MEDICAMENTE

CHIMIOTERAPICE


Derivai de nitrofuran
Derivai halogenai ai 8-
hidroxichinolinei
Chinolone- Fluorochinolone
Sulfamide antibacteriene

Chimioterapicele sunt substane naturale, semisintetice sau
sintetice cu efecte inhibitoare selective asupra agenilor
biologici patogeni pentru om i animale (microorganisme
bacterii, virusuri, spirochete, rickettsii, ciuperci, protozoare, -
viermi, parazii, insecte) i contra celulelor atipice (neoplazice)
Valoarea unui medicament chimioterapic poate fi evaluata prin
urmatorii parametrii:
CMT = cantitatea maxima tolerate de organismal uman
c.m.e. = cantitatea minima eficienta therapeutic
I = Indicele chimioterapic
I = CMT/c.m.e.
Cu cat I are o valoare mai mare ca 1 I > 1 substanta
medicamentoasa este mai putin nociva asupra organismului
uman.
Substantele cu I = 1 , au doza terapeutica = doza tolerabila si
se vor utiliza cu precautie si numai daca nu exista alternative
terapeutica mai buna
Substantele cu I < 1 nu pot fi utilizate pe cale interna si nu se
incadreaza in grupa medicamentelor chiomioterapice.

Factori in evaluarea unei substante
medicamentoase chimioterapice :
Spectrul de activitate
Mecanismul de actiune si relatia structura chimica
activitate in organismul uman de care depinde:
Eliberearea substantei medicamentoase
Absorbtia
Distributia
Metabolizarea
Eliminarea
Reactiile secundare

Absorbtia SM si distributia la nivelul organelor si tesuturilor este dependenta de :
Structura, proprietatile fizico-chimice
Solubilitatea la pH-ul fiziologic
Penetrarea prin membrane
Legarea de proteinele plasmatice
Administrarea:
Pe cale orala: comprimate, capsule, granule, suspensii, solutii, siropuri
Injectabila: solutii, suspensii, perfuzii, grefe de microtablete, preparate transdermice
(patch-uri)
Domeniul de utilizare:
Infectii localizate sau sistemice
Infectii localizate la nivelul tegumentelor sau mucoaselor
Forme farmaceutice:
Preparate oftalmice
Picaturi otice, nazale
Cpr. pt. supt
Colutorii
Aerosoli
Preparate dermatologice
Ovule si unguente vaginale /preparate uretrale


I. DERIVATI DE NITROFURAN

Au in comun prezenta grupei nitro in pozitia 5, care
imprima actiunea antibacteriana, iar in pozita 2 au o
grupare enamina in care un atom de hidrogen de la
atomul de azot este substituit cu diferiti radicali
importanti pt. propr. farmacocinetice. Au fost obtinuti
astfel numerosi compusi din aceasta serie, dar astazi
se utilizeaza foarte putini; toti derivatii din aceasta
clasa se obtin prin condensarea 5 nitro-furaldehidei
cu derivatii functionali cu azot: amine heterociclice,
hidrazide, semicarbazida.

RELATIA STRUCTURA CHIMICA -
ACTIVITATE

Prezenta substituientilor in pozitiile 5 si 2 a inelului furanic
este responsabila de actiunea antimicrobiana a acestor
compusi. Inlocuirea cu alti substituienti (halogeni, metil,
carboxil) a condus la compusi inactivi
Gruparea azometinica: - CH = N din pozitia 2 este
indispensabila pt. actiunea antibacteriana; scindarea ei prin
hidroliza sau reducere determina disparitia efectului
antibacterian
Natura radicalului R este importanta, determinand
proprietatile farmacocinetice si utilizarea acestor derivati:
Nitrofurantoin, Nifurantel, Nifurtoinol se absorb la nivel
intestinal, creeaza concentratii mari la nivelul cailor urinare,
eliminandu-se pe aceasta cale si se utilizeaza in special in
infectii urinare
Furazolidona, Nifuroxazid, Nifurzid au absorbtie intestinala
redusa fiind utilizati ca antiseptic intestinale
SPECTRUL DE
ACTIVITATE
In general au spectrul de activitate larg cuprinzand aproape toti
germenii implicati in infectii intestinale sau urinare.
ACIUNE ANTIBACTERIAN - Efect bactericid
-coci Gram pozitiv: stafilococi, streptococi, enterococi
-bacili Gram negativ: E. coli, Salmonella, Shigela, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus
-anaerobi: Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium,
Campylobacter jejuni
-ACIUNE ANTIPROTOZOIC
-Amoebe (Entamoeba)
-Giardia intestinalis
-Trichomonas sp. (Furazolidona, Nifuroxazidul)
-ANTITRICHOMONAZIC I ANTIMICOTIC: Nifuratel
Nu sunt activi pe: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter i
Providencia

MECANISM DE ACTIUNE

Mecanismul de aciune antimicrobian a nitrofuranilor
a fost studiat extensiv , dar nc nu este pe deplin ineles. n
plus fa de aciunile lor antimicrobiana, nitrofurani sunt
cunoscuti ca fiind mutageni i cancerigeni n anumite condiii.
Se presupune c deteriorarea ADN-ului cauzat de acesti
compusi prin reacii metabolice poate fi implicata n
aceste efecte celulare .

In general Nitrofuranii sunt redusi de catre enzime specifice,
reductaze care actioneaza prin intermediul cofactorilor NADH
si NADPH cu aparitia unor compusi foarte reactivi (radicali
liberi, ioni peroxide, superoxide) care se leaga nespecific de
proteinele plasmatice microbiene determinand denaturarea
structurii si functiilor nucleotidelor si enzimelor bacteriene
implicate in metabolismul celular bacterian
1. NITROFURANI CU
ABSORBIE INTESTINAL
REDUS


Oral - aciune local gastro-intestinal
Local piele i mucoase (Nifuroxazid)
FURAZOLIDONA, NIFUROXAZID
Infecii microbiene la nivel digestiv
antiseptice intestinale n infecii bacteriene cu E. coli
toxiinfecii alimentare
diaree estivala bacteriena i provocata de protozoare
enterite infecioase
Furazolidon - FURAZOLIDON comp. 100 mg, 1 cp la 6 ore
Nifuroxazid ERCEFURYL
caps. 100, 200 mg, (1 caps la 6 ore), suspensie pentru copii
(218mg/5ml)
unguente 0,2%, pulbere diluat cu talc sau oxid de titan 0,2%


EFECTE SECUNDARE
-tulburri digestive
-accidente de tip alergic (rare) - erupii cutanate, urticarie,
fotosensibilizare
-anemie hemolitic
CONTRAINDICAII
-la femeile gravide n special n ultimele luni de sarcin
-nou-nscui cu vrsta sub 30 de zile
-FURAZOLIDONA nu se utilizeaz la copii < 12 ani
-pacieni cu deficit G-6-PDH
Nu se asociaz cu:
-Acid Nalidixic sau alte antiseptice urinare din clasa
chinolonelor
-Alcool
-Alimente ce conin tiramin

I.1. FURAZOLIDONA (DCI)

3 (5 nitrofurfuriliden-amino)-2-oxazolidona
Proprietati:
Substanta cristalina de culoare galbena, insol. In apa
si alcool. In solutie alcalina si in prezenta luminii se descompune.
Este foarte activ in infectiile cu Trichomonas vaginalis si Candida
albicans
SPECTRU LARG DE ACTIVITATE FIIND ACTIV PE:
GRAM POZITIV CLOSTRIDIUM PERFRINGENS PYOGENES CORYNEBACTERIUM
STREPTOCOCI, STAFILOCOCII
GRAM NEGATIV
ESCHERICHIA COLI
SALMONELLA DUBLIN
SALMONELLA TYPHIMURIUM
PROTOZOARE
GIARDIA LAMBLIA
SPECII DE EIMERIA
HISTOMONAS MELEAGRIDIS
Mecanism de actiune: se presupune ca
actioneaza asupra structurii reticulare din ADN

Furazolidona
DOZA UZUAL ESTE :
ADULT : 100 MG DE 4 ORI PE ZI . DURATA DE OBICEI : 2-5
ZILE , PN LA 7 ZILE LA UNII PACIENTI SAU 10 DE ZILE
PENTRU GIARDIOZA .
COPIL : 1,25 MG / KG DE 4 ORI PE ZI , DE OBICEI, DAT DE 2-5
ZILE SAU PN LA 10 ZILE PENTRU GIARDIOZA .
Doar o mic parte din doza administrat oral de
furazolidon este absorbita . Aproximativ 5 % din doza
oral este detectabil n urin , sub forma mai multor
metabolii.
Unele probleme gastrointestinale au fost raportate cu
utilizarea acestuia .
Alcoolul trebuie evitat la administrarea furazolidonei
deoarece medicamentul poate inhiba dehidrogenaza -
aldehida.

Furazolidona nu mai este disponibila n Statele
Unite. Dei este un agent antibacterian eficient
impotriva infectiilor rezistente la alti agenti
antibacterieni , are multe efecte secundare, ca i cu
alti nitrofurani n general la concentraiile minime
inhibitorii produce toxicitate sistemic (tremor,
convulsii, nevrite periferice, tulburri gastro-
intestinale, depresie spermatogenezei).
Nitrofurani sunt recunoscuti in general de catre FDA
ca mutageni / cancerigeni, i nu mai sunt folositi din
1991 in SUA.

I.2. NIFUROXAZID (DCI)
ANTINAL, ERCEFURYL
Derivat de
4-Hydroxy-N'-
[(5-nitrofuran-2-yl)
methylene]benzohydrazide




Capsule 100 si 200 mg
Suspensie pt. copii 220 mg
Utilizare: in colite si in boli diareice fiind active asupra
germenilor: Shigella, Escherichia
coli , Salmonella , Stafilococi , Klebsiella, Yersinia

II. NITROFURANI CU ABSORBTIE
INTESTINALA BUNA
II.1. NITROFURANTOINA (DCI), FURADANTIN
R
,
MACRODATIN
R

Mecanismul de aciune
este unic i complex: actioneaza prin
deteriorarea ADN-ului micobian , forma sa redus
fiind extrem de reactiva; are loc reducerea rapid a
nitrofurantoinei in interiorul celulei bacteriene
prin intermediul flavoproteinelor (nitrofuranului
reductaza) si a mai multor intermediari reactivi care
ataca proteinele ribozomale din AND microbian.
Nitrofurantoin
Actiune terapeutica:
Nitrofurantoin este activ la o concentraia minim inhibitoare (MIC)
de 32 ug / ml sau mai puin. Concentraia maxim sanguina dup o
doz oral de 100 mg nitrofurantoin, este mai mic de 1 ug / ml i
pot fi nedetectabile; penetrare n esuturi este neglijabil si
medicamentul este concentrat n urin: 75% din doz este rapid
metabolizat de ctre ficat, dar 25% din doz este excretat n
urin.
La concentraii atinse n urin nitrofurantoin
este bactericid . Este bacteriostatic mpotriva organismelor cele mai
sensibile la concentraii mai mici de 32 de micrograme pe mililitru.
Nitrofurantoina i chinolone antibioticele sunt antagoniste in
vitro . Nu se tie dac acest lucru are importanta clinica, dar
asociere trebuie evitat.
Nitrofurantoina i metaboliii si sunt excretai n principal prin rinichi
Dozele pentru aduli de nitrofurantoina pentru infectii ale tractului
urinar sunt de 100 mg de dou ori pe zi, sau 50 mg de patru ori pe
zi, timp de apte zile.

Nitrofurantoin
Este recomandat pentru tratarea de infectii ale
tractului urinar determinate de tulpini sensibile de E.
coli , enterococi , S. aureus , Klebsiella ,
Enterobacter , i Proteus spp.
Cele mai frecvente efecte secundare sunt gastro-
intestinale (anorexie , grea i vrsturi) , cu toate
acestea , hipersensibilitate reacii (pneumonie ,
erupii cutanate , hepatit, i anemia hemolitic) au
fost observate ocazional .

II.2. NIFURTOINOL

Hidroxi-metilen nitrofurantoina antiseptic urinar
Hidroximetil nitrofurantoina, este formulat pentru
administrare oral avand activitatea similar cu cea
a nitrofurantoinei. Comportamentul farmacocinetic
este mai putin cunoscut.
Este absorbit mai rapid dect nitrofurantoina i
excretat n urin ntr-o msur mai mare.

II.3. NIFURANTEL (DCI)
MACMIROR
R
, TYDANTIL
R

Nifuratel are spectru de actiune
antibacterian larg i este eficient
mpotriva Chlamydia trachomatis i
Mycoplasma spp.. precum i infecii fungice la Candida spp..
Este eficient si asupra colibacili, enterobacili, streptococci, stafilococi
si Proteus.
Administrarea orala, sau supozitor vaginal, fiind utilizat n
tratamentul unei game largi de infecii ale tractului genito-urinar, mai
ales n cazul n care nu exist nici un diagnostic precis disponibil. De
exemplu, acesta poate fi utilizat n tratamentul femeilor care prezint
scurgeri vaginale unde exist o incertitudine cauzala cu Trichomonas
vaginalis sau tulpini de Candida.
Administrarea orala: in timpul mesei, 10 zile sau chiar 20 zile.
Poate fi administrat si topic.
Efectele secundare par a fi minime i rare avand un profil toxicologic
sigur:
Greata, voma, diaree, eruptii cutanate alergice.
In timpul tratamentului cu Nifuratel se va evita consumul de bauturi
alcoolice deorece pot sa apara reactii caracteristice Disulfiramului.

III. NITROFURANI CU
UTILIZARE TOPICA
NITROFURALUM (DCI), NITROFURAZONA
R
,
NITROFURAN
R
, FURACIN
R
, Semicarbazona 5
nitro- fural
Acetilnicotinic 5 nitro
- 2 - furaldehid (Furacin)

Pulbere microcristalin, galben sau galben-verzuie, fr miros, sensibil la
actiunea luminii
Foarte puin solubil n ap (1:4200), puin solubil n alcool 95% (1:600),
solubil n alcali. Solutia apoasa este stabila putand fi sterilizata la
temperaturi ridicate.Nitrofuralul (furacilina) posed n soluii proprieti acide
(grupa imid) i se dizolv n alcali mai bine ca alte preparate.

Modul de actiune al acestui compus nu este deplin cunoscut,
se presupune ca blocheaza temporar transferal de energie
necesar pt. a avea loc divizarea celulara. Gruparea Nitro se
reduce partial la hidroxilamina cu pierderea totala a culorii
sale.
Actiunea antibacteriana poate rezulta si in urma proceselor de
inhibare a enzimelor bacteriene respiratorii. Deoarece
gruparea nitro poate fi redusa, substanta poate actiona ca
acceptor de Hidrogen.
Studiile efectuate asupra compusilor modulati structural,
pornind de la structura g-rala, evidentiaza ca nicio alta
substitutie in pozitia 5 sau 2 a furanului nu va conduce la
obtinerea de rezultate mai bune decat a nitrofurazonei, ea fiind
unica in ceea ce priveste efectul asupra bacteriilor. Totusi,
utilizarea sa in medicina a devenit mai puin frecventa fiind
inlocuit cu produse mai sigure i mai eficiente i a fost
ntrerupt n SUA.
Experimentele pe animale au adus dovezi de efecte
embriotoxice/ teratogene.

NITROFURAZONA
Utilizare topica n tratamentul arsurilor , n special
cnd este prezenta rezistena bacteriana la ali ageni.
Pentru a preveni infecia bacterian asociat cu grefe de
piele. Nitrofurazona are un spectru larg de activitate
mpotriva bacteriilor Gram - pozitive i gram-negative, dar
nu este activ mpotriva fungilor.
Este bactericid fata de cele mai multe bacterii care
cauzeaz frecvent infectii de suprafata, inclusiv S. aureus
, Streptococcus sp. , E. coli, Clostridium perfringens,
Enterobacter (Aerobacter) aerogenes, i Proteus spp. ,
cu exceptia tulpinilor de P. aeruginosa care sunt
rezistente.
Nitrofurazona este comercializat sub forma de soluii,
unguente i supozitoare n concentraie uzual de 0,2 % .


II.
DERIVATI DE 8
HIDROXICHINOLINA -
OXINA sau
OXICHINONA

Structura generala
8-hidroxichinolina sau oxina se prezinta ca o pulbere
amorfa, slab galbena, greu solubila in apa si eter, solubila
in alcool, hidroxizi alcalini si acizi. Prezinta miros
caracteristic de fenol. Are punctul de topire 75
0
C. Nu este
oficinala.






R
2
= H derivati de 8 hidroxi-chinolina
R
2
= CH
3
derivati de 8 hidroxi-chinaldin


OH
R
5
R
7
N
R
2
Reprezentanti
R
2
R
5
R
7
DCI Spectru/Utilizari
H Cl I CLIOCHINOL Antibacterian,
antitrichomonazic;
Topic (piele si mucoase)
H Cl H CLOROXIN Crema, sampon antiseboreic
H Br Br BROXICHINOLINA Antibacterian, antiamoebian;
Oral cpr.
H CH
3
Br TILBROCHINOL Antibacterian, antiamoebian;
Oral capsule 100 mg
CH
3
Cl Cl CLORCHINALDOL (FR X) Antibacterian, antiamoebian,
antitrichomonazic, antimicotic;
Oral cpr.
Local
CH
3
Br Br BROXICHINALDINA Antiamoebian
Obtinere
Sinteza Skraup:
- condensarea unei aldehide nesaturate aciclice cu o amina aromatica
primara;
- materii prime: glicerina, o-aminofenol, acid sulfuric si o-nitrofenol ca
oxidant;
- glicerina in prezenta acidului sulfuric se transforma in acroleina care prin
reactie cu o-aminofenolul conduce la obtinerea 1,2-dihidro-8-hidroxichinolina;
- se foloseste o-nitrofenol ca oxidant deoarece nu impurifica reactantii si se
poate transforma in p-nitrofenol;
- temperatura de 140
0
C se mentine pana cand tot o-nitrofenolul a intrat in
reactie;
- precipitarea oxinei prin turnare peste gheata si apa pana la 25
0
C;
- pentru precipitarea rasinilor se adauga NaOH 25% pana la pH 3
centrifugare si se precipita si oxina cu aceeasi solutie pana la pH 7.
Fabricarea 8-hidroxichinolinei:
- sinteza Skraup (138-142
0
C):
- precipitarea oxinei;
- prelucrarea rasinilor;
- antrenarea oxinei;
- filtrare;
- uscare


Obtinerea Oxinei
Schema fluxului de obtinere a Oxinei

RELATIE STRUCTURA CHIMICA
ACTIVITATE


Derivatii cei mai activi asupra bacteriilor sunt cei
halogenati (Clor, Brom si Iod) care cresc constanta de
ionizare a gruparii fenolice si lipofilia moleculei, pozitia 5
fiind cea mai favorabila pt. derivatii monohalogenati si
pozitiile 5 si 7 pt. deriv. dihalogenati, care sunt cei mai
activi.
Natura halogenului:
Iodul creste actiunea antifungica
Bromul creste afectul impotriva protozoarelor - utilizare
in special in amoebiaza
Substituirea cu gr. Nitro (Nitroxolin) sau SO
3
H creste
actiunea, dar si toxicitatea
Substituirea cu gr. Alchil cea mai favorabila fiind substit.
cu gr. Metil si in poz. 2 (R
2
= CH
3
) derivati de chinaldina
sau in poz. 5 (R
5
= CH
3
) Tiliquinol si Tilbroqinol

Actiune terapeutica
Activitate antibacterian
-coci gram pozitivi: stafilococi, streptococi, foarte activi pe enterococ
(Streptococcus faecalis)
-majoritatea bacililor gram negativi care produc infecii intestinale
-vibrionul holerei.
Activitate antiprotozoaric - antiamoebian (derivaii bromurai)
Activitate antitrichomonazic (clorchinaldolul).
Activitate antimicotic (infecii cu Candida sp., dermatofii) (exceptnd
derivaii bromurai)
AVANTAJE:
Nu infl. dezv. florei intestinale normale
Nu produc rezistenta germenilor patogeni
La aplicate pe piele si mucoase lezate efectul nu este diminuat de
secretii patologice
Datorita acestor avantaje sunt utilizati preventiv si curativ in infectii
intestinale, diaree acuta bacteriana, amoebiaza


Efecte secundare

Efectele secundare au determinat limitarea
administrarii interne
Tulburri digestive: greuri, vrsturi
Ameeli, cefalee, neuropatie mielopatic subacut
Nevrite ale membrelor superioare i tulburri de
vedere care pot duce la atrofie optic (SMON =
sindrom motor oculo-neuropatic)

Proprietati fizico - chimice
Cu exceptia derivatului Broxichinaldina care are in
molecula o gr. OH esterificata si este de culoare alba, toti
ceilalti derivati sunt colorati bej sau galben, sensibili la
lumina conservarea in vase etanse, colorate, ferit de
lumina
Greu solubili in apa, solubili in solvent organici
Au caracter amfoter
Identificarea se realizeaza cu FeCl
3
cu care formeaza in
sol.alcoolice, coloratii verzi.
Identificarea halogenului se realizeaza prin proba
Lassaigne mineralizare cu sodiu metalic, reactia cu
azotat de argint/HNO
3

Clorchinaldol (FR X) identificare spectrofotometric in UV

Derivatul 5-cloro-7-iodo-8-hidroxi chinolina
Mecanismul de actiune este de
inhibare a unor enzime implicate
in replicarea AND microbian
Este un derivat cu actiune antifungica si impotriva
protozoarelor. Este neurotoxic in doze mari.
Utilizarea Clioquinolul ca o antiprotozoic a fost
restricionat sau ntrerupt n unele ri, ca urmare
a unui eveniment n Japonia, unde peste 10.000 de
oameni dezvoltat SMON( neuropatie mielo-optic
subacuta) ntre 1957 i 1970

II.2. CLORCHINALDOL

Apartine grupei hidroxichinolinelor
dihalogenate, cu proprietati antibacteriene
mai ales fata de germenii grampozitivi
(stafilococi, streptococi), trichomonas,
giardia, fungi. Produsul se caracterizeaza printr-o
buna toleranta.Chiar la administrarea indelungata,
nu se produc fenomene de iritare locala sau
generala sau sensibilizare.
Spre deosebire de antibiotice, Clorchinaldolul nu
distruge flora intestinala saprofita si nu creeaza
rezistenta.
Efectul bactericid al Clorchinaldolului nu este
inactivat de secretii purulente si de substante
organice.

Clorchinaldol
Indicatii: Disbacterioze intestinale, enterocolite
recidivante sau trenante, dispepsii, tulburari intestinale
consecutive folosirii antibioticelor, schimbarii alimentatiei
sau climei; pemfigusul nou-nascutului si alte piodermite
ale varstei copilariei, plagi de decubit, abcese infectate,
micoze ale pielii.
CLORCHINALDOL - CLORCHINALDOL, SAPROSAN
comprimate filmate - 100 mg (copii - 10 mg/kg corp/zi,
aduli - 1-2 x3/zi dup mas, timp de 7 zile) - infecii
intestinale, disbacterioze, candidoze orale
SAPROSAN - pulbere 3% - clorchinaldol diluat cu talc -
aplicaii locale. Nu se aplic pe mucoase.
COLPOSEPTINE ovule vaginale (clorchinaldol 200 mg
+ promestriene 10 mg) atrofii vaginale infecioase

Alti derivati de hidroxi-chinolina
CLOROXIN ampon 2% - antipelicular
-INTETRIX - capsule 50 mg, 200 mg amoebiaz
intestinal, 4-6 capsule/zi, 10 zile
2.4 BROXICHINOLINE + BROXICHINALDINE
(esterul mixt cu acidul benzoic)
-INTESTOPAN comprimate - diaree estival,
amoebiaz intestinal acut i cronic 2-2,5 g/zi
divizat n 3 prize, 10-20 zile - medicament
suspendat


III.

CHINOLONE -
FLUOROCHINOLONE
CLASIFICARE
Chinolone de generaia I: Acid nalidixic;
Chinolone de generaia a-II-a: Acid oxolinic, Acid
pipemidinic, Rosoxacilina
Cinoxacin nu se mai foloseste n terapie;
Chinolone de generaia a-III-a : Ciprofloxacin,
Pefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Temafloxacin,
Sparfloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin,
Moxifloxacin, Acrosoxacin, Enoxacina,
Grepafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin.
Chinolone de generatia a-IV-a: Trovafloxacin,
Clinafloxacin, Gemifloxacin, Sitafloxacin,
Prulifloxacin, Garenofloxacin, Ecinfloxacin,
Delafoloxacin

I. Structura generala a chinolonelor
R indic posibile site-uri pentru modificri structurale.
Pozitiile marcate cu un chenar pot fi modificate
Acidul nalidixic 1 are mai multe
caracteristici structurale reinute de
compui noi , fiind derivat 4-oxo al
acidului 8 - naftiridin - 3 - carboxilic.
Evolutia modularilor structurale
Chinolone i naftiridonele au fost modulate structural n
continuare prin adugarea de grupari functionale la
N - 1 , C - 5 , C - 6 i C 7, poziiile moleculelor de
baz.
Pn la dezvoltarea flumequin, primul
monofluoroquinolon n 1976 , nici unul dintre compuii
anteriori nu au oferit mbuntiri semnificative fa de
acidul nalidixic
Flumequine a fost primul compus dezvoltat cu o
grupare de fluor n poziia 6 i a dat primele indicii c
modificrile structurii chimice de baz ar putea
mbunti activitatea Gram pozitiva bacteriana.

II. Mecanismul de aciune

Chinolonele sunt substante antibacteriene de sintez
care acioneaz asupra biosintezei AND
microorganismului.
ADN giraza are rol n procesul de replicare a moleculelor
de ADN prevenind supranfurarea catenelor n cursul
separrii.
A doua int de atac, unic pentru fluorochinolone este
reprezentat de topoizomeraza de tip IV. Enzima
intervine n separarea celulelor n cursul replicrii.
Efectul chinolonelor este iniial bacteriostatic, dar
devine bactericid pe msur ce bacteriile sunt
incapabile s repare leziunile ADN.
Chinolonele inhiba rapid sinteza ADN prin promovarea
clivajului ADN bacterian n complexele ADN structuri
enzimatice ale ADN giraza i topoizomeraza tip IV ,
ducnd la distrugerea rapid bacteriana.

Conform unui model, patru molecule de chinolone se
leaga ca dou perechi de dimeri necovalente
asociate AND -ului deschis de aciune
topoizomerazei.
Bazat pe un alt model, afinitatea chinolonelor pentru
ionii metalici pare a fi o condiie important a
activitii antibacteriene: probabil, chinolonele se
leaga de ADN - enzim - complex printr-un ion de
magneziu (Fig. 7).
Ca regul general, activitatea bacterian Gram
negativa se coreleaz cu inhibarea ADN girazei i
activitatea bacteriene gram- pozitiv corespunde cu
inhibarea de tip ADN topoizomerazei IV
Mecanism de actiune
III. Relatia structura chimica activitate
antibacteriana. Modificari structurale

Farmacoforul necesar pentru o activitate
antibacterian semnificativ este dat de inelul 4-
piridona, cu o grupare de acid 3-carboxilic (Fig. 8).
Structural Chinolonele au un inel biciclic in care
exista o substituie la poziia N-1, cu diferiti radicali.
Majoritatea agenilor actuali au un atom de fluor n
poziia 6, precum i un fragment heterociclu cu azot
n poziia C-7

Poziia 1
N-1 substituent
Activitate antimicrobiana optima:
Ciclopropil > etil > fenil > fluorosubstituit > t-butil
Activitate antibacterian este influentat in mare masura de
configuratia steric a N-1 substituent , gruprile optime n
ordinea activitatii fiind ciclopropil, etil, urmat de fenil
fluorosubstituted i t-butil .
Se constat c substituenti de tipul fluoretil (fleroxacin ,
Fig. 9), 2, 4-difluorofenil (tosufloxacin i temafloxacin , Fig.
9) au mbunttit activitatea mpotriva bacteriilor
anaerobe.
Aceast poziie este parte a complexului enzim - ADN , si
are o interactiune hidrofob .
Un substituent ciclopropil este acum considerat cea mai
puternica modificarea, urmat de adugarea unui 2,4-
difluorfenil

Poziia 2

Pozitia C - 2 este lsata de obicei nesubstituita din
cauza apropierii sale de locul de legare al enzimei
Se stie foarte putin despre SAR (structural action
relationship) chinolonelor cu substituenti in pozitia
C - 2 , cum ar fi pierderea bioactivitatii prin
substitutia cu metil, substituenti hidroxil sau metiltio.
Totusi un inel ntre C - 1 si C - 2 a fost dovedita a
avea activitate biologic .

Poziiile 3 i 4

Aceste dou pozitii pe nucleul chinolonelor sunt
considerate critice pentru legare la ADN-ul microbian
si totusi nu au fost raportate substitutii utile.
Prin urmare, substitutiile 3-carboxilate si 4-carbonil
sunt considerate esentiale pentru activitatea
antimicrobian

Poziia 5
Substituii in aceast poziie studiate pentru
potenarea activitatii mpotriva microorganismelor
gram-pozitive i activitate mpotriva
microorganismelor anaerobe.
Substituienti: halogen , nitro , amino , hidroxi i
grupri alchil la C 5
Influena 5 - amino determina si tipul de substituie
la C - 8 i N - 1 i ctiva analogi puternici din
aceast serie sunt sparfloxacin i PD 124816 30 (
fig. 11) ; avnd activitate mbuntit Gram -
pozitive, precum i activitate anaerob.
Mai mult dect att, grepafloxacin cu un grup de
metil la C - 5 determina o activitate crescut

Poziia 6
A fost introdusi n poziia 6 mai muli substitueni, n
afar de fluor
Recent , fluor la C - 6 se nlocuiete cu gruparea
NO2 pentru a obine nitroquinolone extrem de
puternice
Acestea sunt inhibitori puternici pentru speciile de
Streptococcus i Staphylococcus
Adugarea unei molecule de fluor a mbuntit
semnificativ activitatea antimicrobian fa de
chinolonele initiale, i a dat natere la compui de
fluorochinolone utilizate pe scar larg i cu succes
clinic.
Noi 6-H-chinolone sunt n prezent n curs de
dezvoltare fiind cu o activitate foarte promitoare.

Poziia 7
Substitutia in poziia 7 este strns asociata cu proprietile
esentiale ale chinolonelor :
- spectrul antibacterian,
- biodisponibilitatea,
- efecte secundare.
Introducerea unui grup de baz la C - 7 al inelului chinolonei a
marit activitatea antibacterian , deoarece aceasta substitutie
influeneaz foarte mult proprieti antibacteriene i
farmacocinetice
Substitutia cu nucleul de piperazin este deosebit de frecventa
(de exemplu Norfloxacin, Ciprofloxacin, Pefloxacin,
Ofloxacin, Sparfloxacin, Lomefloxacin, Levofloxacin,
Enoxacin i Fleroxacin ) - confer potenta impotriva bacteriilor
Gram - negative.
Adaugarea de grupari metil poate mbunti absorbia oral i ac
Au fost descrisi astfel un numr de N substitutii piperazinil
chinolone (fig. 12), cu alti substitueni n unitatea de piperazin
chinolone 7 - piperazinil . tivitatea in vivo


Aceast poziie este considerat a fi una care
interacioneaz direct cu ADN-giraza, sau
topoizomerazei IV. Substituenii optimi la aceast
poziie s-au dovedit a fi grupe care conin cel putin
un heterociclu cu azot in pozitiile 5 - sau 6.
Cele mai frecvente dintre acestea sunt
aminopyrrolidinele i piperazinele. Plasarea unei
grupari aminopirolidin mbuntete activitatea
gram-pozitiva, n timp ce o piperazin mbuntete
n general activitatea mpotriva bacteriilor gram-
negative

Substitueni i selectai, care au fost adugati ca fiind utili in molecula
chinolonelor sunt prezentate n figura urmatoare.
Modificri ale moleculei de baz:
- in pozitiile 3 la 4 a condus la imbunatatiri in activitatea
antimicrobian.
- Substitutia cu ciclopropil in poziia 1, i un metoxi sau metil la poziia
8 sunt substitutii optime, indiferent de modificrile fcute la alte site-uri.
- Substituirea cu azot a carbonului din poziia 8 rmne o posibila
substitutie utila. Se pare c oricare dintre aceste trei schimbri la poziia
8 mrete numrul de inte intracelulare pe topoizomeraze tip II
- nlocuirea carbon dintre poziiile 4 i 5 cu un azot, adugnd un
substituient metil sau metoxi n poziia 5, i nlocuirea fluorului n
poziia 6 cu o grupare amino sau hidrogen toate sunt modificri utile
care extind numrul de compusi benefici n cadrul clasei chinolone.
Mai multe modificri la poziia 7 sunt de importanta n dezvoltarea
viitoare de compusi noi.
Unele tipuri de substitutii voluminoase (5 - sau 6) cu heterociclu cu
azot ofer cea mai bun sporirea a activitii.

Beneficiile acestor compui noi:
- Administrare oral sau parenteral, un spectru mult
mai larg de activitate antibacterian,
- Distribuie tisular buna,
- Imbuntite profilurile farmacocinetice care
favorizeaz o dozare de o dat sau de dou ori pe
zi,
- Stabilitate bun i o inciden relativ sczut a
efectelor adverse.
Progrese majore au rezultat dintr-o semnificativ de
buna intelegere a structurii moleculare i modul n
care acesti compusi interactioneaza cu bacteriile.

IV. Spectrul de activitate
Chinolonele din generaia ntia au activitatea limitat
pe bacteriile Gram negativ. Acidul nalidixic i
cinoxacina nu au efecte antibacteriene sistemice, fiind
restricionate pentru tratamentul infeciilor urinare cu
E.coli, KlebsIella i Proteus spp. Dei acioneaz
bactericid, apariia rezistenei a redus mult utilizarea
lor.
Generaia a doua de chinolone acioneaz de
asemenea pe germeni Gram negativ, inclusiv
Enterobacteriaceae. Sunt active de asemenea pe
Haemophilus spp. pe Neisseria gonorrhoeae,
Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum i
Moraxella catarrhalis
Chinolonele din generaiile trei i patru au efecte
evidente i pe germenii Gram pozitivi si pe anaerobi

Structura molecular a chinolonelor s-a dezvoltat in dou
direcii paralele pornind de la nucleul naftiridinic din acidul
nalidixic: grupul naftiridonelor care pstreaz nucleul de
baz al acidului nalidixic i grupul fluorochinolonelor (FQ), la
care in poziia C8 din nucleul de baz, atomul de carbon a
fost inlocuit cu unul de azot, iar in poziia C6 s-a introdus un
atom de fluor.
Fluorochinolonele au un spectru larg de activitate, care nu
este identic pentru toi membrii acestei clase.
Spectrul de activitate s-a lgit pe msur ce au fost
sintetizate noi generaii de fluorochinolone.
Primele fluorochinolone (ciprofloxacina, ofloxacina,
norfloxacina) au activitate crescut asupra bacililor gram
negativi aerobi i activitate moderat asupra unor germeni
gram pozitivi. Generaiile urmtoare de fluorochinolone
(levofloxacina, trovafloxacina, moxifloxacina,
gatifloxacina) au activitate net superioara

V. Rezistena bacterian

Aciunea chinolonelor este dependent de concentraie i au
un post-efect chimioterapic ndelungat.
Rezistena ncruciat ntre chinolone este evident.
Moxifloxacina este implicat mai rar n aceast rezisten
ncruciat.
S-au descris trei mecanisme de rezisten la fluorochinolone:
mutaii cromozomiale la nivelul genelor care codific cele
dou enzime int DNAgyraza i topoizomeraza IV
(modificarea intei);
reducerea ptrunderii intracelulare;
eflux activ.
Nu s-a demonstrat existena unor enzime specifice care s
inactiveze fluorochinolonele.
Rezistena prin modificarea enzimelor int - Enzimele int
de aciune ale fluorochinolonelor pot suferi modificri
structurale
VI. Farmacocinetica fluorochinolonelor

Fluorochinolonele administrate pe cale oral se absorb bine din tractul
gastro-intestinal superior,
Noile FQ au biodisponibilitate superioar ciprofloxacinei, fiind rapid i
aproape complet absorbite din tractul gastro-intestinal.

Concentraia seric de varf (Cmax) se atinge de obicei la 1-3 ore dup
administrarea dozei la persoane sntoase.
Fluorochinolonele noi (levofloxacina, moxifloxacina) au Cmax
semnificativ crescut.

Comparativ cu fluorochinolona standard = ciprofloxacina, se poate
efectua administrarea in doz unic zilnic pt. levofloxacina,
trovafloxacina, moxifloxacina, grepafloxacina i gatifloxacina .

Legarea de proteinele serice este minima, variind intre 2-40%; Volumul
de distribuie este mare, incat majoritatea ptrund rapid i eficient in
organism, atingand in esuturi i fluide concentraii in general mai mari
decat concentraiile plasmatice.

Fluorochinolonele difuzeaz foarte bine in esutul pulmonar,
prostat, bil i vezica biliar, sfera ORL, tractul genital, realizand
concentraii superioare concentraiilor serice, iar cele care se
elimin preponderant pe cale renal ptrund foarte bine in urin i
rinichi (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina).
Se concentreaz intracellular foarte bine in neutrofile i macrofage.

Ptrunderea in lichidul prostatic, saliva, os i LCR este mai slab.
Ofloxacina i ciprofloxacina ptrund slab prin meningele
neinflamat realizand concentraii de 20-30% din concentraia seric,
dar trecerea barierei hematoencefalice poate crete cand
meningele este inflamat. Dintre florochinolonele noi trovafloxacina
se pare c atinge 40 pan la 90% din nivelele serice.

Fluorochinolonele sunt eliminate din organism predominant prin
mecanisme renal dar i hepatic i gastrointestinal. Cile de
eliminare principal difer: ofloxacina, gatifloxacina se elimin
predominant renal. Eliminarea renal se face prin secreie tubular
i prin filtrare glomerular. Ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina i
clinafloxacina sunt puin metabolizate in organism eliminarea
urinar sub form neschimbat fiind peste 60%.

VII. Farmacodinamica FQ


FQ administrate pe cale oral se absorb bine din tractul
gastro-intestinal superior, noile FQ avand
biodisponibilitate superioar.
FQ noi au Cmax i AUC crescute semnificativ comparativ
cu ciprofloxacina, iar T1/2 mai lung permite administrarea
in doz unic zilnic.
Legarea de proteinele serice este joas, FQ atingand in
esuturi i fluide concentraii in general mai mari decat
concentraiile plasmatice.
FQ au activitate bactericid dependent de
concentraie, astfel incat valoarea AUC/CMI ( raportul
dintre concentraiilor serice i CMI) poate fi crescut prin
creterea dozei administrate, crescandu-se astfel
activitatea bactericid.
Cunoaterea farmacocineticii, dar mai ales a
farmacodinamiei FQ permite o bun utilizare clinic

VIII. Indicatii Terapeutice. Utilizri
clinice

Chinolonele se administreaz n infecii urinare, respiratorii, ale
tractului digestiv, ale tegumentelor i ale esuturilor moi, ale
oaselor i ale articulaiilor.
Acidul nalidixic se utilizeaz n infeciile urinare minore, dar au
aprut numeroase bacterii rezistente pe msura utilizrii
ndelungate a medicamentului. n aceste infecii sunt eficace
chinolonele de generaia a doua, care au efecte comparabile cu
ale co-trimoxazolului. De asemenea au fost utilizate n
tratamentul prostatitelor.
FQ au un spectru extins de activitate i farmacocinetica
mbuntite comparativ cu compusii anteriori.
La dou decenii dupa descoperirea lor , chinolone au evoluat de
la un grup relativ mic si neimportant de medicamente utilizate n
principal pentru tratamentul ITU , la molecule cu activitate
puternic mpotriva unui spectru larg de agenti patogeni
bacterieni semnificativi.
Recent, a existat o crestere considerabil a numrului de agenti
care sunt n dezvoltare , si pn n prezent au fost brevetate
peste 10 000 de molecule .
FQ se indic n sinusite bacteriene acute i cronice, fr a fi ns
medicamente de prim alegere. n pneumoniile comunitare cu
Str. pneumoniae, chinolonele de generaia a doua sunt relativ
ineficace, mult mai utile sunt fluorochinolonele din generaiile III
i IV, active pe aceast bacterie. Fluorochinolonele sunt utilizate
i n pneumoniile nosocomiale, exacerbrile acute din bronita
cronic i n otita medie cronic.
Fluorochinolonele se indic n numeroase infecii
gastrointestinale, cum ar fi diareea prin E. coli, dizenterie i
febr tifoid.
La pacienii cu SIDA sunt eficace n tratamentul bacteriemiei i a
eradicrii strii de purttor cu salmonele. Fluorochinolonele sunt
contraindicate n tratamentul infeciilor enterohemoragice cu E.
coli, deoarece induc biosinteza toxinei citotoxice.
Cervicitele, uretritele i boala inflamatorie pelvian cu N.
gonorrhoeae i C. trachomatis sunt influenate favorabil de
fluorochinolone n special de ciprofloxacin i ofloxacin.
Acestea acioneaz i pe Haemophilus dar sunt ineficace pe
Treponema palidum.
Fluorochinolonele au efecte bune n infeciile osteoarticulare
administrate chiar pe cale oral.

IX. Administrare. Doze terapeutice

Acid nalidixic: 1 g la fiecare 6 ore
Acidul Pipemidic: 400-800 mg la fiecare 12 ore
Norfloxacina: 400 mg la fiecare 12 ore
Ciprofloxacin: p.o.: 250 pn la 750 mg la fiecare
12 ore; i.v : 100-400 mg la fiecare 12 ore
Ofloxacina: 200 pn la 400 mg pe zi
Levofloxacin: 500 mg pe zi
Enoxacin: 200 mg la fiecare 12 ore
Gatifloxacin: 400 mg pe zi
Moxifloxacina: 400 mg pe zi
Nadifloxacina: numai pentru uz topic
Lomefloxacin: numai pentru uz topic

X. Reactii adverse

Digestiv: greuri , vrsturi, diaree i dureri abdominale.
SNC : ameeli, slbiciune, somnolen, cefalee i uneori
convulsii i psihoze toxice.
Fotosensibilitatea apare la chinolonele substituite cu
halogeni n poziia 8, cum ar fi Lomefloxacina i
Sparfloxacina;
6 -7% - hipotensiune arterial, insuficien cardiac i
tromboembolii.
Trovafloxacina a fost implicat n producerea hepatitelor
acute fulminante.
Chinolonele afecteaz dezvoltarea osoas i troficitatea
ligamentelor.
Reaciile alergice (eozinofilie, erupii cutanate) pot aprea la
toate chinolonele.
Alte efecte adverse rare: icterul colestatic, discrazii sanguine,
anemie hemolitic, nefrotoxicitate, hipoglicemie
n general chinolonele sunt utilizate n tratamente
oculare fr s produc reacii adverse. Toxicitatea
ocular pare s fie dependent de doz i de clasa
din care face parte structural chinolona. Au fost
raportate fototoxicitate i neurotoxicitate, efect toxic
asupra colagenului ocular
Chinolonele prezint risc de condrotoxicitate la oameni n
condiii terapeutice. Acest risc la unele chinolone poate fi
chiar crescut, deoarece leziunile cartilagilor nu sunt asociate
ntotdeauna cu simptome clinice. Cteva cazuri de artralgie
acut au fost raportate n cazul chinolonelor din primele
generaii n care relaia de cauzalitate a rmas neclar. Cea
mai mare inciden de artropatie a fost raportat dup
tratamentul cu pefloxacin .

Fluorochinolonele pot cauza tendinite i ruptura tendonului
lui Ahile chiar dup o perioad scurt de tratament. Cele
mai multe cazuri au aprut n timpul tratamentului cu
pefloxacin. O inciden mai sczut a tendinitelor s-a
raportat n cazul tratamentului cu ciprofloxacin,
ofloxacin, levofloxacin, norfloxacin i enoxacin.
Dearece chinolonele chelateaz ioni metalici divaleni i
trivaleni cum ar fi Ca
2+
, Mg
2+
, Zn
2+
Cu
2+
si Al
3+
pare a fi
posibil o tulburarea a echilibrului electrolitic care crete
riscul acestor reacii adverse.

XI. Relaia Efecte adverse Structura
chimica

Fototoxicitatea este unul dintre cele mai clare exemple ale
efectului structurii chimice asupra activitii biologice.
Introducerea unui atom de halogen (fluor sau clor) n poziia
C-8 a nucleului chinolonelor a crescut tendina de a induce
fotosensibilitatea att la oameni ct i la animale.
S-au sintetizat noi compui n care atomul de halogen de la
C-8 a fost substituit cu o grupare metoxi, care s-au dovedit a
fi lipsii de fototoxicitate (moxifloxacina i gatifloxacina).
Reacii fototoxice au fost descrise n cazul tratamentului cu
majoritatea chinolonelor, pentru prima dat fiind semnalate
n cazul tratamentului cu acid nalidixic. Riscul fototoxic
este variabil de la un risc mare, n cazul lomefloxacinei,
fleroxacinei, sparfloxacinei, clinafloxacinei, mediu n
cazul ciprofloxacinei, la un risc sczut, de exemplu n
cazul moxifloxacinei, gemifloxacinei i gatifloxacinei. n
general, exist recomandarea ca pacienii care sunt sub
tratament cu fluorochinolone s evite expunerea la soare.
XII. Contraindicaii


Chinolonle sunt contraindicate la sugari, copii n faza
de cretere, nainte de nchiderea epifizelor.
Excepie fac copii sub 15 ani cu fibroz chistic/
pielonefrite , care vor fi permanent supravegheai.
Pot produce leziuni ale ligamentelor.
Sarcina si perioada de alaptare, - risc de anemie
hemolitica si acidoza metabolica
Pacienii cu bradicardie, IC, aritmii, convulsii.
Persoanele in varsta datorita riscului hemolitic
crescut
Evitarea expunerii excesive la soare.
1. ACIDUL NALIDIXIC
1 - etil - 1 ,4 - dihidro - 7
metil - 4 - oxo
1 ,8 - naftiridin - 3 -
carboxilic ( NegGram )
Pulbere cristalin de culoare galbena , putin solubil
n ap si eter, solubila n majoritatea solventilor
organici polari.
CT de sinteza, cu activitate n principal mpotriva
bacteriilor Gram negative.
Bactericid, se leaga de enzima AND-girazei (topoizomeraza), esential pentru
replicarea ADN-ului.
Indicatii
infectii urinare (cistita, uretrite, pielonefrite acute si cronice, litiaza si tuberculoza
renala suprainfectata cu germeni gram negativi, sensibili la acid nalidixic).
Profilactic, inainte si dupa interventii in sfera urogenitala (adenomectomii de
prostata, uretero- si uretroplastii, nefrectomii, cistectomii).
Specialitati:
Negram
Nevigramon
Nalixid capsule 500 mg acid nalidixic

2. CIPROFLOXACIN
Generatia a-II-a fluorochinolone CT .
Clorhidrat de ciprofloxacin monohidrat este
1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7
-(1piperazinyl)-3-chinolincarboxilic clorhidrat
Este o substan cristalin de culoare galben

Spectrul de activitate: include cele
mai multe tulpini ale bacteriilor patogene
ale tractului respirator, urinar,
gastrointestinal inclusiv Gram-negative (Escherichia coli, Haemophilus
influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella
catarrhalis, Proteus mirabilis, i Pseudomonas aeruginosa), i Gram-
pozitive (Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis,
i Streptococcus pyogenes)
Ciprofloxacina i alte fluorochinolone sunt evaluate pentru acest spectru
larg de activitate, de penetrare eficienta a tesuturilor i de
disponibilitatea lor n formulri orale i intravenoase.

Mecanismul de aciune const n blocarea ADN-girazei microorganismelor
sensibile i a replicrii ADN-ului. Fluorul este responsabil de lrgirea spectrului
antibacterian pentru gram-negativi i extinderea spectrului la gram-pozitivi. Ciclul
piperazinic face preparatul activ contra Pseudomonadelor.
Indicaii
Infeciile cilor respiratorii inferioare (pneumonii, bronite cronice acutizate,
fibroza chistic), tractului urinar, pelviene (anexit, salpingite, endometrite,
prostatit, gonoree), pielii i esuturilor moi cu bacili gram-negativi sau stafilococi,
osteo-articulare, intestinale cu diveri ageni patogeni, ORL (otit medie acutizat,
faringit, laringit, sinusite, mastoidite), ale vezicii biliare i cilor bilifere,
septicemia, peritonita. Profilaxia i tratamentul infeciilor la bolnavii
imunodeficicieni.
Utilizare terapeutic
n infeciile tractului urinar cte 250 mg de 2 ori pe zi, n celelalte cte 500 mg de
2 ori pe zi, n infeciile severe 750 mg de 2 ori pe zi. n gonoreea acut 250-500
mg p.o. sau 100 mg n perfuzie i.v. o singur dat. n gastroenterite 250-500 mg
de 2 ori pe zi, n infeciile pulmonare i osoase 500-750 mg de 2 ori pe zi, n alte
infecii 250 mg de 2 ori pe zi. Administrarea continu cel puin 2 zile dup
dispariia simptomelor clinice. Profilaxia infeciilor chirurgicale 500-750 mg p.o.
sau 200-400 mg i.v. cu 30-60 min nainte de operaie. n insuficiena renal doza
se reduce la jumtate, iar pacienilor vrstnici cu 1/3.

Specialiti

Cifran (Ranbaxy Laboratories, India)
Prezentare: Comprimate filmate 250 mg i 500 mg
Ciprinol (KRKA, Slovenia)
Prezentare: Concentrat pentru perfuzii 100mg/10ml n fiole N5.; Soluie
perfuzabil 100 mg/50 ml i 100 mg/100 ml ; sol.perfuzabila 400 mg/200
ml flaconTermen de valabilitate: 2 ani si 5 ani; Comprimate filmate 250
mg i 500 mg N 10. Termen de valabilitate: 3 ani.
Ciprobay (Bayer, Germania)
Prezentare: Comprimate filmate 100 mg, 250 mg i 500 mg N10.
Termen de valabilitate: 5 ani.; sol. perfuzabila 100 mg/50 ml, 200
mg/100 ml
Ciprofloxacin (Natur Produkt France, Frana)
Prezentare: Comprimate filmate 250 mg i 500 mg N 10 i N 20 n
blister. Termen de valabilitate: 3 ani.
Cipro Qiun (Antibiotice Romania)
Compr.fil. 500 mg
Euciprin (Europharm , Romnia)
Prezentare: Capsule 250 mg. Termen de valabilitate: 2 ani.
Proquin XR 500 mg cpr. cu eliberare prelungita
Ciplox picaturi oftalmice/auriculare 0,3% (Cipla India)



Ofloxacin este un amestec racemic,
din 50% levofloxacin
(componentul activ biologic) i 50%
din "imaginea n oglind" a acestuia
sau enantiomerul
dextrofloxacin.
Ofloxacin a fost dezvoltata ca un
analog cu spectru mai larg al
norfloxacinei ,primul FQ
Ofloxacina a fost patentata pentru
prima dat n 1982 i a primit aprobarea FDA in a 1990.
Una dintre primele reacii adverse majore ale Ofloxacinei au fost
de natur psihiatrica.
Ofloxacina poate provoca reacii adverse psihice grave la pn la
25% dintre pacieni.
Indicatii:
Exacerbri bacteriene acute ale bronsitei cronice
Pneumonii comunitare
Infectii necomplicate ale pielii
Uretrita nongonococice i cervicit
Infecii mixte ale uretrei i colului uterin
Boala inflamatorie pelvina acuta
Infecii ale tractului urinar
Prostatita
Septicemii
Endocardite
Infectii ORL
Contraindicatii:
Este contraindicat pentru tratamentul anumitor boli cu
transmitere sexual datorit rezistenei bacteriene
In cadrul populaiei pediatrice, sarcinii, mamele care alpteaz,
pacienii cu boli psihice i la pacienii cu epilepsie sau alte
tulburri convulsive.
Reactii adverse:

Neuropatie periferic ( leziuni ireversibile ale nervilor),
Leziuni ale tendoanelor,
Probleme cardiace,
Colita pseudomembranoasa,
Rabdomioliz (atrofie muscular),
Utilizarea concomitent de AINS contribuie la gradul de
severitate al acestor reactii
n 2007, s-au emis avertismente privind diaree fatala datorita
germenului Clostridium, asociat cu administrarea Ofloxacinei
Reacii severe de fotosensibilitate / fototoxicitate i insuficien
hepatic (inclusiv cazuri letale), necroliz epidermic toxic

Reaciile adverse se pot manifesta n timpul , ct i dup
tratamentul cu fluorochinolone .

Specialitatii:
Ofloxacin (Laropharm, Romania) : compr.fil. 200 mg
Ofloxin (Zentiva): comr.fil.200mg
Zanocin (Ranbaxy, UK): compr. Fil. 200 mg
Mod de prezentare:
Ofloxacin pentru uz sistemic - tablete, soluie oral
(250 mg / ml), i soluie injectabil ; picturi pentru
ochi i ureche.


Levofloxacin este L-enantiomerul
ofloxacinei i este FQ de generaia
a treia.
Ca i alte fluorochinolone, levofloxacina
este activa mpotriva unui spectru larg de microorganisme
gram-pozitive i gram-negative aerobe.
Levofloxacina este utilizat pentru infecii uoare pn la
moderate i este disponibil att n formulri orale i
parenterale.
A fost aprobat pentru utilizare in Statele Unite n 1996 i
rmne n uz larg.
Indicaii : sinuzita, bronsita, pneumonie dobndit n
comunitate, infecii ale pielii, infecii ale tractului urinar,
pielonefrita, prostatita, ciuma i antrax.

Mod de prezentare. Doze terapeutice. Reactii
adverse:

Levofloxacin este disponibil n formulri de 250, 500 i
750 mg; doza uzual fiind 250-750 mg o dat pe zi, n
funcie de indicaia i gravitatea infeciei.
Se administreaza si i.v. in infecii severe, dozele
uzuale fiind de 500 mg pe zi.
Terapia orala este de obicei timp de 7 pn la 14 zile.
Levofloxacina, ca i alte fluorochinolone, este n
general bine tolerat, dar efectele adverse frecvente pot
include tulburri gastro-intestinale, dureri de cap,
erupii pe piele i reacii alergice. Reacii adverse rare,
dar mai severe includ prelungirea intervalului QT,
convulsii, halucinaii, ruptur de tendon, reacii de
hipersensibilitate, angioedem i fotosensibilitate.

Specialitati:
Cenomar (Stada, Germania): sol.perfuzabila 50-100
ml
Evolox (Teva, Romania): sol.perf. 5 mg/ml, fl. 50
100 ml
Fleraday (DrReddy, Romania): compr.fil. 250 500
mg
Levofloxacina Kabi (Fresenius Kabi, Romania):
sol.perf. 5 mg/ml
Levofloxacina Teva (Teva, Romania): sol.perf. 5
mg/ml
Levotor (Torrent, Germania): compr.fil. 250 500 mg
Tavanic (Aventis Pharma, Germania): compr.fil. 250
500mg; sol.perf. 5 mg/ml

5.Norfloxacin
Norfloxacin este FQ :
4-dihidro-4-oxo-7-
(1-piperazinil)-3 quinoline-
carboxylic acidul 1-etil-6-fluoro-1.
Pulbere cristalin de culoare alb pn la galben
pal, un punct de topire de aproximativ 221 C.
Este solubil n acid acetic glacial, i foarte puin
solubil n etanol, metanol i ap.
Norfloxacin difer de chinolone nefluorurate avnd
un atom de fluor n poziia 6 i un fragment
piperazin n poziia 7.

Mecanism de actiune:
inhibarea ADN-girazei , o topoizomeraza tip II , i
topoizomerazei IV , Enzimele necesare pentru replicarea
ADN bacterian , astfel inhiband diviziunea celulare

Dei chinolone sunt extrem de toxice pentru celulele
mamiferelor n cultur , mecanismul su de aciune citotoxic
nu este cunoscut. Deteriorarea ADN-ului a fost semnalat
pentru prima dat n 1986
Unele fluorochinolone, inclusiv Norfloxacin, pot
provoca leziuni la cromozomului celulelor eucariote.

In prezent contiuna cercetarile pentru a demonstra
daca deteriorarea ADN-ului poate fi considerata unul
dintre mecanismele de aciune privind reaciile
adverse grave in terapia cu unele fluorochinolone.


Administrarea orala a Norfloxacinului este limitat la tratamentul
infeciilor bacteriene dovedite . Aprobarea iniial data de FDA in 1986
cuprindea urmtoarele indicaii :
- Infectii necomplicate ale tractului urinar ( inclusiv cistit )

- Infectii ale tractului urinar complicate (utilizare limitat )

- Infectii uretrale necomplicate i gonoree cervical ( ns aceasta
indicatie nu mai este considerat a fi eficienta ca urmare a rezistenei
bacteriene )
- Prostatita cauza Escherichia coli .
- In oftalmologie , utilizarea Norfloxacin este limitat la tratamentul
infeciilor cauzate de bacterii conjunctivale sensibile .

Agenia European a Medicamentului n anul 2008 a recomandat
restricionarea utilizrii de norfloxacin oral pentru a trata infectiile
urinare . CHMP a concluzionat c autorizaiile de introducere pe pia
pentru norfloxacin , atunci cnd este utilizat n tratamentul pielonefritei
acute sau cronice complicate , ar trebui s fie retrase , deoarece
beneficiile nu depesc riscurile lor n aceast indicaie .
Norfloxacin este utilizat pentru prevenirea peritonitei bacteriene
spontane la pacienii cu ciroz hepatic .
Reactii adverse:
Evenimentele adverse grave au loc mai frecvent in clasa FQ dect in
oricare clasa de medicamente antibiotice.

Probleme articulare i tendinoase , aa cum se vede n cazul tuturor
medicamentelor din aceast clas, au fost asociate cu norfloxacina
din 1983.
Artrita si artralgia induse de norfloxacina
In cazurile de Tendinopatie raportate la FDA 1987-1997, au fost
asociate cu norfloxacin mai multe cazuri dect pentru oricare alt
FQ.

Reacii de hipersensibilitate : eritem polimorf, necroliz epidermic
toxic, sindromul Sweet (dermatoz neutrofilic acuta), erupii
medicamentoase, dermatita de contact sistemic, erupii precum i
erupii pustuloase au fost asociate cu norfloxacin la introducerea sa
.

La data de 23 septembrie 2008 , FDA a cerut productorului de a
aduga un avertisment suplimentar la prospect prin care se afirma
:" reaciile grave i ocazional letale de hipersensibilitate
(anafilactice) , unele dup prima doz, au fost raportate la pacienii
tratai cu chinolone, inclusiv Norfloxacin. "

Specialitati:
Epinor (Eipico, Egipt): cpr.fil. 400 mg
H-Norfloxacin (Helcor, Romania): cpr.fil. 400 mg
Norflox (Cipla, India): cpr.fil. 400 mg
Nor Quin (Natibiotice, Iasi): cpr. 400 mg
Nolicin (KRKA, Slovenia): cpr.fil. 400 mg


1 - etil - 6 - fluoro - 7
( 4-metil - 1 - il ) - 4
oxochinolina - 3 carboxilic
Farmacologie : pefloxacina este FQ care posed o
activitate excelent mpotriva bacteriilor gram-
negative aerobe, cum ar fi E. coli i Neisseria gonoree,
precum i bacterii gram-pozitive, inclusiv S.
pneumoniae i Staphylococcus aureus
Are activitate eficienta pe Shigella , Salmonella,
Pseudomonas rezistente la medicamente multiple i
Enterobacter .

Pefloxacina este metabolizat n ficat (85 % -90 %)
Calea principal de eliminare este renala - 9-16 %


Indicatii terapeutice:
Uretrita gonococica necomplicata la barbati

Infecii bacteriene ale sistemului gastro-intestinal; tractului genito-urinar;
tractului respirator inferior; Infecii osoase i articulare; Infectii renale i
abdominale
Infecii ale pielii i esuturilor moi
La adulti, in infectii severe cu bacili gram-negativ si cu stafilococi: septicemie
si endocardita; meningita; infectii respiratorii si din sfera orl, renale,
ginecologice, abdominale si hepato-biliare, osteo-articulare, cutanate; uretrita
gonococica si nespecifica.
Contraindicat la copii i adolesceni (din cauza riscului de artropatii), sarcina,
mamele care alpteaz, precum i la pacienii cu epilepsie sau alte tulburri
convulsive.
Se va evita expunerea la radiatii solare sau UV. Se reduce efortul fizic, se
prefera repausul la pat pe durata trat.; miastenia gravis; varstnici;
predispozitie la tendinite induse de chinolone; pacientii sub tratament cronic cu
corticosteroizi si cei cu predispozitie la convulsii.
Specialitati:
Pefacine (Rhone Poulenc, Franta) compr. 400 mg, sol.inj.
Pefloxacine (Laropharm, Romania) cpr. Fil. 400 mg



7. Moxifloxacin
Moxifloxacina, FQ de generatia a IV- a este sub
form de sare monoclorhidrat de 1-ciclopropil-7-[(S,
S) -2,8-diazabiciclo [4.3.0] non-8-il]-6-fluor-8-metoxi
-1,4-dihidro-4-oxo-3 14 carboxilic chinolin. Este o
substan uor glbuie spre galben cristalin,

Moxifloxacina a fost dezvoltata de Bayer AG.
Este comercializat la nivel mondial (sub form de
clorhidrat), sub nume de marca Avelox , Avalox , i
Avelon pentru tratamentul oral.
n majoritatea rilor este disponibil n form
parenteral pentru perfuzie intravenoas si soluie
oftalmic sub brandul Vigamox , Moxeza pentru
tratamentul de conjunctivita.


A fost lansat n Statele Unite n 1999 i este n prezent
comercializat n mai mult de 80 de tari din intreaga lume.

n 2011, FDA a adugat dou avertismente cutie pentru acest
medicament cu referire la rupturi de tendon spontane i de
faptul c moxifloxacina poate provoca agravarea simptomelor
de miastenia gravis, inclusiv slabiciune musculara si
probleme de respiratie care pot pune in pericol viata.
Indicatii terapeutice:
Tratamentul sinuzitei acute bacteriene,
exacerbare acuta bacteriana a bronsitei cronice, pneumonie
dobndit n comunitate
Infectii ale pielii i infecii intra- abdominale complicate
Sinuzita acuta bacteriana.
Pe baza rapoartelor de cazuri rare, dar severe de toxicitate
hepatic i reacii cutanate, Agenia European pentru
Medicamente a recomandat n 2008 c utilizarea orala (dar
nu i i.v.) a moxifloxacinei sa fi limitat la infecii n care ali
ageni antibacterieni nu pot fi utilizati.


IV.

SULFAMIDE
ANTIBACTERIENE
Istoric

Prontozil Rosu = sulfamido-crisoidina Sulfanilamida = Prontozil Alb (activ in vitro si in vivo)
1,2,4 triamino benzene (compus inactiv)
STRUCTURA CHIMICA




Acidul p-amino-benzoic (PABA)
Din punct de vedere structural sunt impartite in 3
clase:
1. Sulfamide aniline-substituite, numite sulfanilamide
2. Medicamente care in organism, prin metabolizare,
produc sulfanilamide, respectiv sulfasalazine
3. Sulfamide non-anilinice, cum este de ex. Mafenidul:
H
2
N H
2
C C
6
H
4
SO
2
NH
2

Sulfamide non-antibacteriene: Tolbutamid, utilizat in
diabet, Furosemid sau Clortalidona, medicamente
diuretice.

R SO
2
NH
2

R - SO
2
N R
1

R
2

SO
2
Sulfonil
SO
2
NH
2
Sulfanil
H
2
N C
6
H
4
- SO
2
NH Sulfanilamino (4-
aminobenzen-sulfanilamino-)
H
2
N C
6
H
4
- SO
2
NH
2
Sulfanilamida (4-amino-
benzen-sulfonamida)
Sulfamida este formata dintr-un ciclu benzoic care la o
extremitate se leaga de o grupare - SO
2
NH
2,
iar la
cealalta extremitate (in pozitia para) se leaga de o
amina primara.


R1 (amina) = H pt. toate sulfamidele active in vitro
si care au o absorbtie buna la nivel intestinal
R4(sulfonamida) = radical acil sau heterociclic
pentatomic:
R(sulfonamidic) DCI IUPAC
-CO CH
3
Sulfacetamida 4-amino-benzensulfonamido-N-acetil
(Sulfanilacetamida)
-CO-C
6
H
5
Sulfabenzamida 4-amino-benzensulfonamido-N-benzoil
( Sulfabenzamid)
-CO-CH=C(CH
3
)
2
Sulfadicramida 4-amino-benzensulfonamido-N(-
metilbutenoil-2)
-CO-NH
2
Sulfacarbamida 4-amino-benzensulfonamido-N
(aminocarbonil)
(Sulfanilureea)
-CS- NH
2
Sulfatioureea 4-amino-benzensulfonamido-N
(aminocarbonil)

H
2
N= CH (R) -NH
2



Sulfaguanidina 4-amino-benzensulfonamido-N
(amino-imino-metil)
(Sulfanilguanidina)

Nucleu pentatomic R( sulfonamida)

Nucleu pentatomic R( sulfonamida)

Tiazol
Sulfatiazol 2-sulfanilamino-tiazol Cibazol, Eleudron

Tiadiazol
Sulfametizol 5-metil-2-sulfanilamido-
1,3,4-tiadiazol
Tiosulfil, Ultrasul
Oxazol

Izoxazol
Sulfizoxazol 5-sulfamido-3,4-dimetil-
izoxazol
Neoxazol,
Sulfafurazol,
Gantrisin, Sulfalar
Pirazol



Nucleu hexaatomic R( sulfonamida)



Piridina


Pirimidina
Sulfametina 2-sulfanilamido-5-
metoxi-pirimidina

Pirazina
Dulana,
Sulfametoxidiazina
Piridazina
sulfametoxipirida
zina
3-sulfanilamido-6-
metoxi-piridazina

Laderkyn, Kinex
Modulari structurale
A. Substituiri la gruparea sulfamidica. Aceste modificari au
dus la obtinerea unor preparate utilizabile in tratamentul
infectiilor generalizate. Din acest grup fac parte sulfatiazolul,
sulfadiazina, sulfamerazine, precum si sulfamidele
retard (sulfametazina, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina).
B. Substituiri la gruparea amino. Aceste substituiri au dus
la aparitia unor sulfamide de o deosebita eficienta terapeutica in
infectiile tractului urinar.
C. Substituiri la ambele capete ale moleculei. Aceste
modificari au dus la aparitia unor sulfamide care au pierdut
capacitatea de absorbtie din intestin ramanand insa deosebit de
eficiente in tratamentul infectiilor intestinale Din cadrul acestui
grup amintim: succinilsulfatiazolul, formosulfatiazolul.
Prin nlocuirea la gruparea sulfamidic (SO
2
NH
2
),cu radicali, s-
au obtinut alte sulfamide mai eficace, mai putin toxice si mai
solubile n ap.
Astzi sunt aproximativ 15.000 de sulfamide, sinteza lor chimic
pornind de la anilin (benzil amin).

Proprietati fizico-chimice

Substante cristalizate/pulberi albe sau glbui,cu exceptia
salazosulfamidelor colorate in rosu-brun inodore, insipide.
Sunt sensibile la actiunea luminii de aceea se conserva in
flacoane de culoare inchisa.
Sunt stabile la temperatura peste 150
o
C - pot si sterilizate prin
incalzire la etuva (pt. pulberi sterile care se aplica pe rani sau
dupa operati).
Nu sunt solubile n ap dect sub form de sruri sodice, sau n
mediu alcalin.
Au caracter amfoter (acid, prin gruparea sulfamidic si bazic,
datorita gruprii aminice). Sunt solubile in methanol si
acetone;cu acizii minerali diluati formeaza saruri stabile numai in
mediu acid
Cele mai multe sulfamide se absorb usor din intestin, absorbtie
favorizat de pH-ul alcalin si de cantitti mari de lichide.
In general, sulfamidele se comporta ca acizii slabi care au
posibilitatea de a forma saruri (utilizata mai frecvent este sarea
sodica deoarece este solubila si serveste la prepararea
produselor injectabile).

Caracter amfoter
Obtinere
1. Reactia de azotare a benzenului urmata de
aminarea nitroderivatului, acetilare, clorosulfonare in
pozitia para:
2. Cea mai utilizata metoda de obtinere foloseste ca
materie prima clorura acidului p-acetil-amino
benzensulfonic (CAS) care se condenseaza cu o
amina in mediu apos:

3. O metoda mai putin utilizata foloseste clorura
acidului p-nitro-benzensulfonic care se condenseaza
cu amine primare hetrociclice in mediu de piridina
anhidra sau intr-un amestec de baze piridinice care
au rolul de a retine HCl degajat in timpul reactiei:

RELATIA STRUCTURA CHIMICA -
ACTIVITATE BACTERIOSTATICA

Majoritatea sulfamidelor N
1
substituite (exceptand sulfaguanidina) au
o absorbtie buna la nivel intestinal, dupa adm.orala si se elimina prin
urina, in procentul cel mai mare.
Absorbtia, actiunea si eliminarea sunt dependente de natura
substituientului din pozitia R
4
de la azotul sulfamidic, care
influenteaza 3 parametrii importanti:
Lipofilia molecule, sulfamidele avand caracter predominant lipofil,
dar sunt si hidrofile ceea ce imbunatateste penetrarea prin
membranele caelulei bacteriene
Constanta de disociere a sulfamidelor (pK
a
) la pH-ul fiziologic,
depinde de natura R
4
:
Echilibrul relatiei = Sulfamida disociata[A
-
] : sulfamida
nedisociata [AH]
Forma activa care interactioneaza cu enzima (dihidropteroat-
sintetaza) este forma disociata [A
-
], dar penetrarea sulfamidei prin
membrane bacteriana este asigurata de [AH] prin caracterul sau
lipofil/hidrofil adecvat. Pt. o actiune optima cele 2 forme trebuie sa fie
in echilibru, la pH-ul fiziologic: [A
-
] = [AH], deci pt. un effect maxim
sulfamida trebuie sa aiba pK
a
= 6-7

Legarea de proteine se realizeaza prin legaturi Wan
der Waals, electrostatic sau legaturi de hydrogen.
Stabilitatea acestor legaturi este dependent de
natura R
1
(sulfonamidic), astfet ca prezenta gr.
Metoxi, de exemplu, plasata pe nucleul heterociclic,
in vecinatatea pozitiei de substitutie a sulfamidei,
favorizeaza toate tipurile de legaturi cu proteinele
plasmatice si prelungeste timpul de remanenta al
compusului in organism.


7 cazuri de modelari structurale

1. Inlocuirea nucleului benzenic cu alt nucleu aromatic sau cu
un lant alifatic = compusi cu activitate apreciabila
2. Pozitia para dintre cei 2 substituienti este absolute necesara;
compusii cu aceleasi grupari in poztiile meta sau orto sunt
inactive
3. Substituirea pe nucleul benzenic cu alti substituienti,
indiferent in ce pozitii, scade activitatea compusului
4. Gruparea amino este foarte importanta; inlocuirea ei cu alte
grupari: nitro = compusi mai putin active si mai toxici. Acesti
compusi pot deveni active daca gruparea nirto este redusa in
organism la gruparea amino. Substituirea gruparii amino
conduce la compusi inactivi. Compusii N
4
acetilati (gruparea
amino legata de benzen) ai sulfamidelor sunt inactive.
Substituiri la gruparea amino (N
4
) da compusi activi numai
atunci cand in organism are loc scindarea pentru refacerea
gruparii amino. De aceea derivatii N
4
substituiti sunt activi numai
in vivo si nu in vitro. Daca la gruparea amino (N
4
) se
introduce grupari alchilice mai mari, arilice sau heterociclice care
nu pot fi scindate in organism, activitatea bacteriostatica
dispare, dat pot sa apara alte actiuni.

5. Cei mai interesanti compusi sunt prin substituiri la atomul
de azot N
1
(sulfanilamida), dependent de natura
substituientului:
Alchil/fenil = activitatea bacteriostatica scade
Heterocilcu: tiazol, piridina, pirimidina = compusi foarte
active
Gruparea metoxil pe radicalul heterocyclic, in special la
sulfamidele diazinice (piridazinice, pirimidinice, pirazinice)
intarzie eliminarea lor din organism, avand o actiune prelungita
6. Gruparea sulfonil SO
2
nu poate fi inlocuita cu nicio
grupare
7. Acilarea gruparii sulfanil conduce la obtinerea de sulfamide
cu actiune selective fata de unii germeni patogeni.

Studiile efectuate pe un numar mare de sulfamide au arata ca
forma activa a sulfamidelor este cea ionizata, mai exact sarea
N
1
ionizata.
Activitatea cea mai favorabila apare atunci cand exponentul de
aciditate (pK
a
) sulfamidei este apropiat de concentratiile
minime bacteriostatice, concentratia in ioni a tuturor sufamidelor
este de aproximativ acelasi ordin de marime, cu valori ale pK
a
=
6,6 7,4.
SPECTRU DE ACTIUNE A
SULFONAMIDELOR


Sulfamidele sunt agenti chimioterapici cu spectrul larg de actiune.
Asocierea cu potentiatori de tipul Trimetoprimului contribuie la cresterea
actiunii, avnd efect bactericid.
Sulfonamidele inhib:
coci gram-pozitivi: Stafilococus sp., Streptococus pyogenas,
Streptococus faecalis
Coci gram-negativi: Neisseria menigitidis (meningococ), Neisseria
gonorhoeae (gonococ)
Bacili gram-pozitivi: Clostridium, Mycobacterium
Bacil garam-negativi: E.Coli, Haemophylus pertusis, H. influenza;
Klebsiella pneumonia, Proteus Brucella, Salmonella, Shigella
Actinomicete: Nocardia (nocardioze), Pasteurela pestis (ciuma), Vibrio
Cholerae, Chlamydia
Nu sunt active pe:
Spirochete (treponema palladium), Ricketsii (tifos exantematic),
majoritatea anaerobelor, virusuri, fungi.
Se utilizeaza ca atare sau associate cu trimetoprim in infectii date de
actinomicete (in special in nocardioza care beneficiaza de putine
medicamente pt. tratare), in ciuma, holera.

Spectru de actiune
Utilizare generala
Infectii urinare Sulfametoxazol, Sulfizoxazol,
Sulfadiazina, Trisulfopirimidine,
Trimetoprim
Prevenirea si tratamentul infectiilor
bacteriene dupa arsuri
Mafenid, Sulfadiazina argentica
Infectii oculare Sulfacetamida sodica
Malarie (rezistenta la clorochina) Sulfadoxina, Sulfalena
Infectii mai putin comune

Nocardioza Sulfizoxazol, Sulfadiazina
Toxoplasmoza Sulfizoxazol
Enterocolite severe Sulfametoxazol Trimetoprim
Infectii meningococice Sulfizoxazol sau Sulfadiazina, numai
in cazurile in care cocii respectiivi se
dovedesc sensibili la sulfamide
Infectii mai putin sigure (actiune incerta a
sulfamidelor)

Infectii streptococice Majoritatea infectiilor de acest gen sunt
rezistente la sulfamide
Profilaxia febrei periodice reumatice Majoritatea sunt rezistente la sulfamide
Alte infectii bacteriene Sunt utilizate pe scara larga in unele tari, dar
rezistenta bacteriana la sulfamide si pretul
scazut al antibioticelor au determinat in
general utilizarea lor din ce in ce mai rar
Infectii vaginale Sulfamidele sunt foarte rar utilizare deoarece
nu au o eficacitate accentuata
Afectiuni intestinale Ftalilsulfatazol
Colite ulceroase Ftalilsulfatiazol, Salicilazosulfapiridina (apar
recidive dupa acest tratament)
MECANISMUL DE ACTIUNE


Teoria metabolitului esential: elaborat in 1940 de D.D.
Woods si P. Fildes, bazat pe similitudinea structurala a
sulfamidelor cu acidul para-aminobenzoic, component
indispensabil procesului normal de crestere si inmultire al
celuleor vii (metabolit essential), sau cu unele substante
cu structura asemanatoare PABA:
H
2
N C
6
H
4
COOH (R) H
2
N C
6
H
4
SO
2
NH
R
Astfel, sulfamidele pot inlocui PABA in unele reactii
enzimatice, inhiband formarea acidului folic (acidul
pteroilglutamic), factorul principal de crestere pt.
majoritatea microoorgaismelor, acesta intervenind in
reactiile de formare a acizilor nucleic, indispensabili
oricarei celule

Componenta pteridinica Acid p-aminobenzoic Acid amino
glutamic:
COOH-(CH
2
)
3
-COOH
Sulfamidele, prin combinare cu component pteridinica, formeaza compusi
care nu nu se pot combina cu acidul glutamic, oprind astfel sinteza acidului
folic:










R
R = SO
2
NH R
1

Compusi rezultati stopeaza sinteza acidului folic, impiedica in continuare
sinteza acizilor nucleic, explicandu-se astfel actiunea lor bacteriostatica si
bactericida.
Aceasta actiune a sulfamidelor poate fi anulata de PABA sau alti compusi cu
structura asemanatoare (anestezina, procaina), care sunt considerate din
acest motiv antisulfamide.

Actiunea bacteriostatica a sulfamidelor poate fi explicate si prin
blocarea folacoenzimelor din bacteria, oprind astfel cresterea si
diviziunea celulara. Aceste coenzyme se formeaza din acidul folic,
luat din alimentative, iar la bacteria si protozoare se formeaza din
PABA. Bacteriile nu pot folosin in sinteza acestor enzime, acidul
folic, probabil deoarece acidul folic nu poate traversa membrane
celulara.
Prin blocarea biosintezei folacoenzimei (care intervine in mai multe
etape ale metabolismului bacterian), rezulta un efect antibacterian
sinergic - avantaj in actiunea sulfamidelor - bacteria nu mai este
capabila sa dezvolte asa de repede o rezistenta ca in cazul blocarii
unei singure etape. Aceasta teorie este din ce in ce mai mult
acceptata in terapia antibacteriana, alaturi de aceea a utilizarii
polipragmaziei de 3 sau 4 sulfamide (polisulfamidoterapie),
realizand-se astfel concentratii sanguine ridicate, care ar putea fi
periculoase in cazul administrarii unei singure sulfamide, dar care
sunt bine tolerate la administrarea unui amestec de sulfamide,
fiecare dintre ele avand doza toxica mult sub limita dozei
terapeutice in combinatie.
S-au obtinut rezultate bune in cazul asocierii sulfamidelor cu
Trimetoprim, datorita actiunii sinergice a trimetoprimului cu
sulfamidele.

Eficacitate terapeutica
Mecanismul de actiune si eficacitatea terapeutic a
sulfamidelor const n proprietatea acestora de a
mpiedica microorganismele (prin competitie) s utilizeze
acidul paraaminobenzoic (PABA, APAB , vitamina H1), un
metabolit necesar sintezei acidului folic (vitaminei B9). n
lipsa acidului folic este grav afectat cresterea si
nmultirea bacteriilor, ele fiind astfel o prad usoar pentru
fagocite. Sulfamidele, dat fiind structura stereochimic
forate asemntoare cu a APAB-ului, se substituie
acestuia din urm, nselnd bacteriile, cu alte cuvinte ele
ptrund n celula microbian n locul APAB-ului. Din
fericire pentru bacterii, afinitatea microorganismelor fat
de APAB este mult mai mare dect fat de sulfamide; se
ntelege c pentru a avea loc substituirea sa este
necesar o concentratie mai mare de sulfamid dect de
APAB. Dac dozele de sulfamide sunt insuficiente, atunci
bacteriile devin rezistente, ntruct ajung s-si produca
singure APAB.

FARMACOCINETICA


Cu exceptia preparatelor pentru uz intestinal, celelate
sulfamide se absorb bine la nivel intestinal, 80-90% din
substanta ajungand in sange
La nivel hepatic sulfamidele sufera un proces de
acetilare, proces care este in functie de preparatul
sulfamidic.
Derivatii acetilati a caror solubilitate in apa este foarte
mica pot precipita in caile urinare in conditiile unei
diurese scazute (cristalurie). Acest neajuns se poate
preveni prin alcalinizarea urinii si ingestia suficienta
de apa. Sulfamidele prezinta si un ciclu enterohepatic, un
mic procent eliminandu-se si prin fecale. De asemenea,
sulfamidele se mai pot elimina prin saliva, transpiratie,
lapte.
Farmacocinetica - biotransformare
Reprezentare schematic a ciclului (profilului)
farmacocinetic al sulfamidelor. Consecutiv absorbtiei
sulfamidele sufer n organism transformri, cele mai importante
fiind combinarea lor cu proteinele serice si acetilarea.

MOD DE ADMINISTRARE

In general se administreaza oral, sub forma de comprimate.
In cazuri grave sau atunici cand din diferite motive nu se pot administra
oral, se adm. solutiile sarurilor sodice sub forma inj. i.m. profund. Adm.
i.v. este rar intalnita din cauza pH-ului alcalin al solutiilor sodice, care pot
provoca scleroza venelor.
Adm. sub forma de ovule,unguente si pulberi in aplicatii locale,
sulfamidoterapia topica fiind foarte eficienta in prevenireacomplicatiilor
septice ale plagilor infectate.
Nu se recomanda utilizarea pe cale rectala din cauza coeficientului de
absorbtie foarte redus pe aceasta cale.
Nu pot fi administrate intrarahidian din cauza alcalinitatii solutiilor sodice
care poate provoca aparitia unor accidente grave.
Dozele, pro die, se divizeaz n 2 4 reprize. Cele per os sunt cu 30
50 % mai mari dect cele injectabile.
Sulfamidele reprezint singura grup de medicamente la care doza (pro
die) se reduce sistematic n cursul tratamentului. Primele doze sunt
doze maximale (de atac) tratamentul durnd 3 6 zile cu doze
regresive si apoi continundu-se 1 2 zile dup disparitia
simptomelor.

TOXICITATE. REACTII ADVERSE
Majoritatea reactiilor adversela administrarea
sulfamidelor se datoreaza dozelor administrate:
Supradozare
Pacienti varstnici
Stari de deshidratare
Tulburari ale functiei renale
Reactiile de hipersensibilitate la sulfamide:
Cefalee, stari de ameteala
Eruptii cutanate
Miocardite alergice
Fotosensibilizare
Tulburari gastro-intestinale: greata, voma, etc.
Efecte secundare hematolgice: anemie hemolitica,
agranulocitoza, anemie apastica, etc.

Reactii adverse
Cristalurie la adm. chiar la doze terapeutice si cu cele mai
actuale sulfamide, atunci cand nu se consuma cantitati
suficiente de lichide. Aceasta reactie apare - sulfamidele au
o solubilitate in g-ral scazuta in apa ceea ce determina
aparitia unor manifestari acute la nivelul aparatului renal din
cauza cristalelor formate la nivelul rinichilor cand nu se
consuma suficiente lichide la adm.sulfamidelor. Explicatia:
pH-ul urinei = aprox.6-7 iar sub valoarea pH-ului sub 6, care
apare in cazul infectilor urinare, sulfanilamide se afla in forma
neionizata, relative insolubila:
pH= pKa

(pH= 10,4 pentru sulfanilamide) exista un amestec
de 1:1 intre cele 2 forme (ionizata: neionizata)
pH 1 6 10,4 pH
14

Sulfanilamida aproape in totalitate neionizata Sulfanilamida, sare ionizata,
solubila
Evitarea cristaluriei
Pentru inlaturarea inconvenientului de cristalurie sulfanilamide se
poate solubiliza in urina prin:
Cresterea cantit. de urina prin adm.unor cantitati mari de lichid,
chiar in lipsa senzatiei de sete
Cresterea pH-ului urinar - cu cat pH-ul tinde spre valoarea de
10,4 se va forma sarea corespunzatoare, solubila in apa. Este
indicat sa se adm.concomitent carbonat acid de sodium care va
favoriza cresterea valorii pH-ului urinar.
Ajustarea pH-ului derivatilor de sulfanilamide care au pK
a
mic, la
valori cat mai apropiate de cel al urinei. Aceasta este metoda
utilizata cel mai frecvent.
Utilizarea unui amestec de sulfamide pentru atingerea dozei
terapeutice necesare in infectia respective; solubilitatea
sulfanilamidelor este diferita iar amestecul lor imbunatateste
solubilitatea in apa la un anumit pH, decat ar avea o singura
sulfamida.
Toxicitatea sulfamidelor poate fi mult diminuat n urma asocierii
mai multor sulfamide, lucru care va determina scderea dozei
fiecrei sulfamide n parte, cresterea solubilittii n urin a
acestora, ceea ce face ca riscul cristaluriei si blocajului renal s
scad.



Utilizarea fr discernmnt a sulfonamidelor a dus la
apariia a numeroase tulpini bacteriene rezistente la
sulfamide.
Rezistena este cel mai probabil rezultatul unei creteri
compensatorii n biosinteza de PABA a bacteriilor
rezistente dei sunt si alte mecanisme, cum ar fi
alterarea caii de legare a sulfonamidelor cu enzime , prin
care a sczut permeabilitatea membranei celulare iar
efluxul activ de sulfonamid poate juca un rol important.
Ca o regul, dac un microb este rezistent la o
sulfonamid , este rezistent la toate.
De notat c rezistena sulfonamidelor poate fi transferata
rapid de la o tulpin bacterian rezistent la una sau
dou generaii. Aceasta propagare a rezistenei este cel
mai probabil rezultatul factorului de conjugare genetic.

SINERGISM DE ACTIUNE


In urma blocarii coenzimei folat-reductazei, care
determina blocarea biosintezei microbiene, se obtine
un efect sinergic la asocierea sulfamidelor cu
Trimetoprim iar microorganismul nu va dezvolta usor
rezistenta la tratamentul aplicat. Acelasi efect se
obtine prin combinarea sulfamidei cu Pirimetamina si
chinina in tratamentul malariei.
Sunt in studiu combinatii de Trimetoprim cu
Rifampicina bazat pe acelasi sinergism de actiune in
blocarea enzimatica a bacteriilor.

I. SULFAMIDE USOR ABSORBABILE SI
CU ELIMINARE RAPIDA

Aceste sulfamide au durata de actiune scurta sau
intermediara (4-6 ore)
I.1. SULFACETAMIDA (DCI), ALBUCID
Timp de injumatatire: 7 ore
Substanta cristalina alba, sensibila la lumina,
putin solubila in apa si in alcool; este solubila in apa la
fierbere formand solutii acide (pKa = 5,4)
Prin neutralizare cu NaOH se obtine sarea de sodium,
foarte solubila in apa formand solutii apoase neutre
(pH=7,4), putin solubila in alcool si acetone.
Sarea de sodiu se utilizeaza:
in oftalmologie: antiinflamator colir- infectii ale conjunctivei,
blefarite
Solutie 10% - dermatologie: keratolitic - topic in acenee si
dermatite seborice

I.2. SULFAMIDE HETEROCICLICE


I.2.1. SULFAMIDE TIAZOLICE
I.2.1.1. SULFATIAZOL (DCI), CIBAZOL,
ELEUDRON
2-sulfanilamido-tiazol

Sulfatiazol sarea sodica
Sulfamida cu actiune sistemica de scurta durata.
A fost una dintre cele mai active sulfamide fiind utilizata
in meningite acute, pneumonii, otite ; dezvolta rapid
rezistenta.
Sulfatiazolul, ntrebuinat sub form de comprimate
(0,500 g), se administreaz n doz de 6-8 g, repartizate
n 6-8 prize, n raport cu tolerana i natura bolii.
Foarte activ, se elimin rapid, dar este greu tolerat,
producnd greuri i vrsturi, dup administrarea oral
i iritaii locale dup cea i.m., soluia fiind puternic
alcalin, solutia apoasa are pH=11,5.
Se poate aplica local sub form de pulberi, simple sau
compuse, solutii (colire 10%), unguente (10 20%), iar pe
plgi sub form de hemopansament sulfamidat.
Este rar utilizat, fiind depit. Sarea de sodiu, usor
solubila in apa se foloseste pentru administrare
parenterala

I.2.1.2. SULFAMETIZOL (DCI),
TIOSULFIL, ULTRASUL
5-metil-2-sulfanilamido-1,3,4-tiadiazol


Pulbere cristalina alba, solubila in apa 1:1 cu timpul de injumatatire de
2,5 h.
Datorita solubilitatii sale crescute se utilizeaza in special in infectii
urinare, cistite, pielonefrite
I.2.2. SULFAMIDE IZOXAZOLICE
I.2.2.1. SULFIZOXAZOL (DCI), SULFAFURAZOL,
NEOXAZOL, GANTRISIN, SULFALAR
5-sulfanilamido-3,4-dimetilizoxazol

Sulfizoxazolul, Neoxazol (Sulfizol, Gantrisin) are aceleasi utilizari ca si
alte sulfamide, fiind o sulfamid activ cu eliminarea medie, bine
suportat, avnd toxicitate redus, reacii adverse i complicaii renale
mai rare, din cauza solubilitii n urin.
Este indicat n infecii urinare, meningite, pneumonii,
otite, amigdalite, gonoree. Se prezint sub form de
comprimate (0,500 g), fiole (2 g/fiol) i suspensie
oral pentru uz pediatric. Se administreaz 4-6 g/zi,
cu doz de atac i 2-3 g/zi, ca doz de ntreinere. In
tratamentul infeciilor urinare se alcalinizeaz
obligatoriu urina (cu bicarbonat de sodiu per os) i
se asigur o bun diurez (cu lichide abundente).
Se absoarbe rapid si difureaza usor in tesuturile si
umorile din organism, inclusive in LCR. Este f.solubil
in urina la pH=5-8, de aceea nu este riscul de
cristalurie. Nu produce leziuni renale si hepatice
chiar la administrare indelungata si in doze mari.

I.2.2.2. ACETILSULFIZOXAZOL (DCI),
N
1
acetil-N
1
(3,4-dimetil-5-izoxazil) sulfanilamida

Este derivatul N1-acetil
sulfizoxazolul i trebuie s se fac
distincie fata de sulfizoxazolul
N4-acetil, care este un metabolit al
sulfizoxazolul.
Are aceleasi utilizari ca si sulfizoxazol, fiind f.activ.
Acest derivat acetilat nu are gustul amar al
sulfizoxazolului, din care cauza se adm. si copiilor.
La nivelul tractului gastrointestinal este scindat si
absorbit ca sulfizoxazol, fiind un promedicament al
acestuia.
Specialitati:
GANTRISIN, suspensie pt. Adm. Pediatrica

Sulfizoxazol Diolamina
Se obtine prin adaugarea in exces de
dietanolamina unei solutii de sulfizoxazol pt. a
se aduce la pH=7. Acest compus este foarte
solubil in apa, formand solutii neutre (pH=
6,5-7,5) care pot fi adm. injectabil: i.v., i.m.
sau s.c., atunci cand nivelul sanguine nu
poate fi mentinut prin adm.orala. Este utilizat
in oftalmologie: colire sau ungv.

Sulfametoxazol
I.2.2.4. SULFAMETOXAZOL (DCI), GANTANOL, N
1

(5-metil-2-izoxazolil)-sulfanilamida; 2-
Sulfanilamido-5-metil-izoxazol
Este o sulfamida cu structura si
activitatea antimicrobiana
asemanatoare sulfizoxazolului.


Substanta sub forma de pulbere de culoare alba, fara
gust si miros; solubilitatea In apa este mica la
pH=5,5-7,4, comparativ cu sulfizoxazol, dar mai mare
ca a sulfadiazinei, sulfamerazinei sau sulfametazinei.

I.2.3. SULFAMIDE PIRIMIDINICE

I.2.3.1. SULFADIAZINA (DCI), SULFAPIRIMIDINA, 2-
sulfanilamido-pirimidina
Pulbere cristalina alba,
fara miros, solubila in apa
1:8 la 37
o
C si 1:13 la 25
o
C,
putin solubila in alcool si
acetona, sol. in acizi minerali dil.
si in sol.alcaline, avand pKa= 6,3.
Este utilizata in infectii
meningococice, streptococice, stafilo si pneumococice.
Conc. sang. se realizeaza in scurt timp si se mentine mult timp,
fiind necesare cinci zile pt. eliminarea in totalitate.
Eliminarea din organism se face sub forma acetilata si pt. a
preintampina cristaluria se indica administrarea asociata cu
carbonat acid de sodiu si cu ceaiuri diuretice.
Specialiati:
Lantrisul; Neotrizine; Sulfadiazine; Sulfaloid, etc.

Sulfadiazina sodica
Pulbere cristalina, alba, solubila in apa 1:1, putin
solubila in alcool. Sol.apoase sunt alkaline (pH=9-
10) si absorb dioxidul de carbon din atmosfera cu
precipitarea sulfadiazinei.
Se ad. i.v. sub forma de sol. 5%, la pacientii care
necesita cresterea rapida a nivelului sulfamidei
respective in sange.


Sulfamerazina
I.2.3.3. SULFAMERAZINA (DCI),
METILSULFADIAZINA, 4-metil-2-sulfonamido-
pirimidina
Are aceleasi indicatii terapeutice
ca si sulfadiazina, dar absorbtia
sa este mai rapida,
eliminarea mai lenta.

Poate provoca reactii toxice mai intense ca sulfadiazina:
eruptii cutanate, febra, complicatii renale
Este f.activa in pneumonii si meningite meningococice.
Solutia de suzotril se injecteaz intravenos sau
intramuscular profund, o singur dat pe zi.

Sulfametazina
I.2.3.4. SULFAMETAZINA (DCI), SULFADIMIDINA,
SULFADIMERAZINA, 2-sulfanilamido-4,6-dimetilpirimidina
Are propr.chimice similare cu
sulfamerazina,
sulfadiazine, dar solubilitatea sa
in apa este mai mare decat a fiecareie
dintre ele,
avand pKa=7,2.
Deoarece este mai
solubila in urina acida decat sulfamerazina,
scade probabilitatea afectarii renale.
Administrarea: orala, se absoarbe rapid realizand in scurt timp
concentratia sanguina
optima
Dat. act. sale bacteriostatice este indicate in afectiuni acute cu
pneumococ
si in infectii ale cailor urinare.

Sulfapiridina
I.2.3.5. SULFAPIRIDINA (DCI), DAGANAN, EUBAZIN,
N
1
- 2-piridil-sulfonamida
Este activa asupra pneumo-,
gono si meningococilor, dar
din cauza toxicitatii sale
ridicate este inlocuita cu
sulfadiazine si sulfamerazina.
Poate provoca cristalurie intensa, urmata de blocaj renal.
Provoaca de asemenea tulb. Gastro-intestinale si accidente
sanguine. Din acest motiv sulfamida se utilizeaza in prezent
numai in dermatite herpetiforme.
Timpul de injumatatire este de 9 ore.
Sulfapiridina este primul medicament utilizat curativ in
pneumonii.



Pericolul formarii cristalelor prin precipitarea sulfamidelor la un
anumit pH renal poate fi diminuat prin administrarea asociata a
unor sulfamide.
La asocierea unor sulfamide actiunea bacteriostatica reprezinta o
insumare a activitatii, dar solubilitatea este dependent de prezenta
compusilor similari. Astfel, prin adminstrarea unui amestec de
Sulfadiazina, sulfamerazina si sulfacetamida, nivelul therapeutic
corespunzator poate fi mentinut cu un risc mic de cristalurie, deoarece
amestecul contine numai o treime din fiecare compus.
Exemple de amestecuri de sulfamide, utilizate pe scara larga in terapie:
TRISULFAPIRIMIDINE suspensie orala: parti egale de sulfadiazine,
sulfamerazina si sulfametazina
TRISULFAPIRIMIDINE tablete; acelasi amestec
CETAZINA, BUFFONAMIDA, PLURISULFAN tablete; sulfacetamida,
sulfadiazine, sulfamerazina in proportie egala; suspensie orala. Nu mai
este necasara alcalinizarea urinei
DUOSULF, MERDISUL, SULFONAMIDA DUPLEX; ameste de 2
sulfamide in parti egale: sulfadiazine si sulfamerazina, avand sau nu un
agent pentr u cresyterea pH-ului urinei.

II. SULFAMIDE USOR ABSORBABILE SI
CU ACTIUNE DE LUNGA DURATA


Datorita toxicitatii si hipersensibilitatii intalnite la
majoritatea sulfamidelor, utilizarea lor timp
indelungat este contraindicate, cu exceptia
asocierii de sulfamide.
Multe sulfamide au fost retrase de pe piata SUA,
ramanad numai 2 sulfamide: Sulfamerazina si
sulfametina.
Dintre sulfamidele cu actiune de lunga durata
exemplificare:

II.1.Sulfametina
II.1. SULFAMETINA (DCI), SULFAMETOXIDIAZINA,
DULANA, SULFAMETIN BAYRENA, SULFAMETER,
2-sulfanilamido-5-metoxi-pirimidina
Farmacocinetica:
Absorbitie rapida, difuzia ridicata, spectru larg de activitate si o actiune
prelungita datorita prezentei pe nucleul pirimidinic a unei grupari metoxi
care se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 80%, formand
combinatii din care se elibereaza lent, asigurand astfel o concentratie
sanguina de 8 12 mg%, in aprox. 2 h si se mentine in plasma aprox. 96 h
dupa administrare.
Farmacoterapie: infectii cu germeni sensibili la nivelul aparatului
respirator, excretor, biliar, in sfera O.R.L.
Tulburarile renale produse de cristalurie sunt aproape inexistente, nu
influenteaza formula sanguina
Contraindicat in insuficienta renala si afectiuni hepatice grave.
Farmacografie: adulti si copii peste 14 ani: prima doza (de atac) 30-40
mg/Kg (1-2 g), apoi doza de intretinere egala cu jumatate din cea initiala.
Copii 6-10 ani: initial un comprimat, intretinere comprimat. Copii 10-
14 ani: initial 1 comprimat, intretinere comprimat.
Se adm oral in doza zilnica unica, preferabil dimineata dupa mancare,
fiind una dintre cele mai active sulfamide cu actiune prelungita.
Forma de prezentare: comprimate de 500 mg, suspensie 5% pentru uz
pediatric.

II.2.Sulfametoxipiridazina
II.2. SULFAMETOXIPIRIDAZINA (DCI), LADERKYN,
KINEX, 3-sulfanilamido-6-metoxi-piridazina
Prezenta gruparii metoxi pe nucleul heterociclic
de piridazina determina o actiune prelungita,
stabilindu-se legaturi cu proteinele plasmatice,
din care se desprind lent.
Are act. Antibacteriana puternica, este absorbita in totalitate
in tractul gastro-intestinal asigurand o conc. ridicata in
plasma care se mentine mult timp.
Eliminarea se face lent si nu exista pericolul aparitiei
cristaluriei.
Actioneaza eficient in infectii ale cailor
respiratorii:rinofaringite; furunculoze, infectii urinare.
Spre deosebire de alte sulfamide este activa si in lepra si
trahom.

II.3. Sulfadoxina
II.4. SULFADOXINA (DCI), FANASIL, FANZIL,
4,5-dimetoxi-6-sulfanilamido-pirimidina



Este izomerul de pozitie al Sulfadimetoxinei.
Se adm. 1-2 g/sapt.in infectii datorate unor germeni
sensibili la sulfamide.
Eliminarea din organism se face mult mai lent decat
la celelalte sulfamide retard.


II.4. Sulfametoxipiridazina
II.5. SULFAMETOXIPIRAZINA (DCI),SULFALEN,
KALFIZINA, 2-sulfanilamido-3-metoxi-pirazina
Difuzeaza foarte bine in
organism fiind foarte activa
in infectiile cu pneumo, strepto, stafilococi,
salamonele, etc.
Se elimina lent iar toxicitatea este redusa. Spre
deosebire de alte sulfamide depozit, poate fi
administrate I doza unica o data /sapt.
Actiunea de lunga durata se datoreaza gruparii
metoxil de pe nucelul heterociclic de pirazina.

II.6. Sulfafenazol
Sulfamid retard cu spectru larg, bine tolerat, se
elimin prin urin, nu cristalizeaz la nivel renal.
Este activ n special fa de Proteus i
Pseudomonas. n comparaie cu sulfametazina, este
mai activ fa de stafilococi i streptococi.
Indicaii de utilizare: septicemii neonatale,
pneumopatii,enterite, infecii
mamare,adenite,limfangite, infecii urinare (dar nu n
fazele de oligourie sau anurie). Se indica atat in
infectii usoare cat si grave, in care dozele se
dubleaza.

Se poate administra pe cale oral sau parenteral
(i.m.sau i.v.).
Doza obinuit de atac este de 1-2 ml sol.20 % /5 kg-
corp n prima zi, dup care dozele se micoreaz
progresiv, pentru a evita efectele toxice cumulative
(deoarece sulfamidemia se menine mai mult de 24 ore,
uneori pn la 72 ore).
Tratamentul dureaz 6 zile i se asociaz cu bicarbonat
de sodiu, vit.K,B-complex i multe lichide.
Aceasta sulfamida face trecerea de la sulfamidele cu
eliminare rapida la cele cu eliminare intarziata si
actiune prelungita.
Efectele secundare sunt mult atenuate si apar mai rar
ca la celelalte sulfamide.




III.1. Mafenid
III.1. MAFENID (DCI), MARFANIL,
HOMOSULFANILAMIDA, SULFAMILON, p-(aminometil)-
benzen-sulfonamida

Omologul sulfanilamidei prin introducerea
unei grupari metilenice intre functia aminica si
nucelul aromatic facandu-se trecerea de la o amina
aromatica la una alifatica. Aceasta modulare structurala
prezinat unele avantaje fata de compusul omolog:
Cresterea bazicitatii
Aparitia de modificari ale spectrului de activitate
Nu este o sulfamida tipica din cauza mecanismului de
actiune: nu este antagonizata de PABA.Mafenid acioneaz
prin reducerea populaiei de bacterii prezente n esuturile
avasculare din arsuri i permite o vindecare spontana a
arsurilor profunde.

III.2. Sulfadiazida argentica
III.2. SULFADIAZINA-ARGINT, SILVADEN, DERMAZIN
Este sarea de argint a sulfadiazinei.
Este un agent antimicrobian eficient
cu administrare topica, locala,
in tratarea infectiilor provocate de Pseudomonas sp., ca
urmare a complicatiilor care apar dupa arsuri.
Sarea de argint este putin solubila si nu patrunde prin
peretele celular, dar actioneaza extern, fiind bine tolerat
si usor de aplicat fata de tratamentul standard, cum sunt
solutiile diluate, proaspat preparate de azotat de argint
sau mafenid ungv.
Forme farmaceutice: ungv. 1%, suspensie apoasa 1%

III.3. Sulfatolamida
III.3. SULFATOLAMIDA (DCI), MARBADAL




Este sarea pe care o formeaza Mafenidul
cu Sulfatioureea si se prezinta ca o pulbere alba,
cristalina, sensibila la lumina, solubila in apa, formand
solutii neutre.
Se utilizeaza in infectii cu germeni anaerobi si aerobi,
care apar datorita complicatiilor determinate de arsuri.
Se adm. local, 5-15 g/zi.



IV. SULFAMIDE IN TERAPIA
INFECTIILOR GASTRO-
INTESTINALE

Sulfamide enterice

Compusii N acilati (gr.aminica) ai Sulfatiazolului;
Sunt f.greu solubili si greu absorbabili in organism, fiind
utilizati din acest motiv in terapia infectiilor gastro-
intestinale.
Cei mai importanti reprezentanti ai acestui grup sunt:
sulfaguanidina
ftalilsulfatiazolul
ftalilsulfacetamida
succinilsulfatiazolul
Sunt sulfamide cu solubilitate foarte mic i sunt foarte
putin absorbite, cu exceptia sulfaguanidinei, care este
absorbit n proportie de 50%, dup administrri unice si
astfel nu va mai avea activitate strict intestinal.
IV.1. Ftalilsulfatiazol
IV.1. FTALILSULFATIAZOL, FTALAZOL, 2-(N
4
-ftalil-sulfamido)-tiazol
Dat. insolubilitatii sale se absoarbe in cantit.redusa la
nivelul tubului digestiv - prin hidroliza elibereaza
Sulfatiazol in intestinal gros - sulfamida foarte
eficienta in infectii ale tubului digestiv
Indicatii: gastroenterite acute, entero-colite,
toxiinfectii alimentare, diaree de vara, sindroame
dispeptice, dizenterie bacteriana,
rectocolita ulcero-hemoragica.


Mod de administrare : La adulti se administreaza 5-8 g pe zi (6-16 comprimate)
cate 2 comprimate la 4 ore. La copii se administreaza 1,5-3 g pe zi, iar
la sugari 0,12-0,15 g/kilecorp/24 ore, din 6 in 6 ere.
- Contraindicatii : Este contraindicat in aiergiile la sulfamide, obstructii
intestinale, insuficienta hepatica sau renala si in discraziile sanguine.
Nu se administreaza in primul trimestru si ultimele saptamini de sarcina si la nou-
nascut.

IV.2. Succinilsulfatiazol
IV.2. SUCCINILSULFATIAZOL (DCI), 2-(N
4
-
succinilsulfamido)-tiazol
Este clasificata ca ultra
medicament cu aciune ndelungat,
avand actiune bactericida puternica.
Aproximativ 95% din medicamentul
rmne n intestin i numai 5% este hidrolizat ncet
la sulfatiazol i se absoarbe.
Este utilizat pentru activitatea antibacterian n
tractul gastro-intestinal.
Doza este de 10g - 20g pe zi n doze divizate.


IV.3. Sulfasalazina
IV.3. SULFASALAZINA (DCI),
SALAZOSULFAPIRIDINA, SALAZOPIRINA, acidul 5-
[4-(2-piridilsulfamoil)-fenilazo]-2-hidroxibenzoic

Pulbere galben-bruna, fara miros,
f.putin sol.in apa, greu sol.in alcool,
solubila in sol. de hidroxizi alcalini.
In organism se scindeaza in acidul
m-aminosalicilic (5-amino salicylic, 5-ASA) si
sulfapiridina.
Este un derivat de mesalazin ( acid 5-aminosalicilic , 5-
ASA ) fiind utilizat n principal ca anti-inflamator in
tratamentul bolii inflamatorii intestinale
si artritareumatoida, datorit efectului
su imunomodulatoare asupra sistemului imunitar .
Acest medicament nu este considerat un analgezic.

Nu se indica la copii sub 2 ani.
Datorit incidenei mai mare a efectelor secundare,
utilizarea sulfasalazinei a sczut n favoarea
medicamentului, 5-ASA i a altor derivai.


V. INHIBITORI AI
FOLATREDUCTAZEI
SULFAMIDE POTENTATE
nc din 1954 este stiut c derivatii diaminopirimidinici
(trimetoprim, metoprim, ormetoprim,aditoprim,
pirimetamina, diaveridina) potenteaz actiunea
antibacterian a sulfamidelor.
Mecanismul de actiune al acestor combinatii potentate
este dublu:
Faza I sulfamida se opune utilizrii de ctre microbi a
APAB-lui necesar acestora pentru sintetizarea acidului
hidrofolic.
Faza II potentiatorul blocheaz dehidrofolat reductaza,
enzim responsabil de reducerea acidului dihidrofolic n
acid tetrahidrofolic activ biochimic, necesar la rndul su
sintetizrii proteinelor microbiene (baze purinice, acizi
nucleici), fr de care cresterea si nmultirea microbilor
nu este posibil.
Mecanism de actiune a inhibitorilor de
folareductaza
V.1. Trimetoprim
V.1. TRIMETOPRIM derivat de 2,4-diamino-
pirimidina: 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-
pirimidina

Este un agent bacteriostatic foarte activ
care inhib enzima dihidrofolat
reductaza i mpiedic formarea acidul tetrahidrofolic,
adic acioneaz pe aceeai cale metabolic ca
sulfonamidele, dar ntr-o reacie enzimatic ulterioar.
Trimetoprim nu se utilizeaza niciodat singur si cnd se
combina cu sulfonamide activitatea bactericida este
mbuntita, astfel nct se reduce posibilitatea de a
genera i de a crete rezistena microbiana:

Acid Para Amino Benzoic


SULFAMIDE

Acid dihidrofolic


dihidrofolat reductaza


TRIMETOPRIM

Acid tetrahidrofolic



ADN

Initial a fost introdus in terapeutica in combinatie cu
Sulfametoxazol (Septrin), din 1980 este utilizat ca agent
unic in tratamentul infectiilor urinare cronice.
Trimetoprimul prima diaminopirimidin descoperit, cu
activitate antibacterian, fr a avea neajunsurile
sulfamidelor, fr efecte secundare i care are
capacitatea de a se potenta reciproc cu sulfamidele.
Asocierea dintre sulfametoxazol i trimetoprim =
Cotrimoxazol
Din 1979 s-a studiat efectul trimetoprimului in comparatie
cu asocierea trimethoprim-sulfametoxazol, in tratamentul
infectiilor cornice ale tractului urinar, evidentiindu-se ca
nu sunt diferente relevante intre cele 2 tratamente

Inconvenientul principal al utilizarii Trimetoprimului ca
agent unic este ca bacteriile sensibile dobandesc foarte
repede rezistenta la el, pe cand o combinatie cu o
sulfamida reduce foarte mult acest risc, bacteriile nu vor
supravietui timp suficient pt.a dezvolta rezistenta la
ambele medicamente asociate.
La asocierea trimetoprimului cu sulfametoxazol s-a
constatat actiunea sinergica a celor 2 medicamente, fapt
ce explica utilizarea larga in infectii ale tractului urinar, in
otite acute, infectii meningococice, prostatite cronice si
alte infectii bacteriene.
actiune bacteriostatic, spectru apropiat de al
sulfamidelor
bolile tractului: respirator, urinar, gastro-intestinal,
genital.

Asocieri Trimetoprim + Sulfamide
Combinatiile sulfamido-diaminopirimidinie au spectru larg, sunt active fat de
germenii Gram negativi si Gram pozitivi, incluznd germeni ca: Actinomyces,
Bordettella, Clostridium, Corynebacterium, Fusobacterium, Haemophilus,
Klebsiella, Pasteurella, Proteus, Salmonella, Shigella, Campilobacter spp.,
Escherichia coli, streptococii si stafilococii. Nu sunt active fat de
Pseudomonas si Micobacterium spp.
Sulfadoxin + Trimetoprim (Borgal, Trifadoxin)
Este o combinatie ntre sulfamida ultraretard Sulfadoxin (SDX) si derivatul
diaminopirimidinic Trimetoprim (TM), n raport de 5:1
Se administreaz i.v., i.m., s.c., per os (n infectii ale tubului digestiv), de
obicei o singur dat. Doza se poate repeta dup 48 de ore dac nu se
sesizeaz ameliorri.
Sulfametoxazol + Trimetoprim (Sumetrolim)
Comprimate, suspensie pt. adm.pediatrica
1 ml solutie 24% contine 40 mg TM si 200 mg
Sulfametoxazol care se administreaz n doz de 10 ml/kc/zi, trei zile
consecutiv

Sulfadiazin + Trimetoprim (T.S.O. suspensie)
Aceast combinatie contine 80 mg TM si 400 mg de Sulfadiazin per ml.
Este bactericid fat de Gram pozitivi si Gram negativi

Trimetoprim + Sulfadiazina (Tribrisen)
Compozitie: fiecare 1 g contine trimetoprim 20 mg si
Sulfadiazin 100 mg.
Aceast combinatie este activ fat de germenii Gram
pozitivi si Gram negativi, respectiv Escherichia coli,
Streptococcus, Salmonella, Proteus, Bordetella,
Staphilococcus si Nocardia.
Tratamentul cu aceast sulfamid potentat trebuie
continuat nc 1 2 zile dup disparitia simptomelor.

Sulfaclorpiridazin + Trimetoprim (Consumix
plus)
Compozitie; 1 g pulbere solubil ce contine
Sulfaclorpiridazin sodic 100 g si Trimetoprim 20 mg.


SULFONE
Unele sulfone au fost studiate pentru tratarea leprei,
dar studierea lor a fost limitata de imposibilitatea
cultivarii pe medii artificial a bacteriei
Mycobacterium leprae, precum si din cauza
dificultatii de a efectua pe animale experiente
susceptibile da a controla lepra.
Recent s-a descoperit o metoda de a creste si izola
M. leprae in labele inferioare ale soarecilor, care
poate creea posibilitatea de selectare a unor posibili
agenti antileprosi. Introducerea sulfonelor in
tratamentul leprei s-a realizat dupa ce s-a constatat
ca glucosulfonatul de sodium este eficient in tratarea
tuberculozei experimentale la porcii de guinea
(cobai).

Lepra (boala Hansen, engl. leprosy) este o boal
infecioas grav cunoscut din antichitate. Agentul cauzal al bolii
- bacteria Mycobacterium leprae, azi poate fi tratat printr-o
combinaie de mai multe antibiotice, tratament care nu poate fi
aplicat din motive economice n rile n curs de dezvoltare.
Boala se transmite prin contact ndelungat cu persoana bolnav,
se presupune c pentru aceasta e necesar contactul cu secreiile
sau excreiile bolnavului de lepr.
In Romnia mai exist boala n delta Dunrii, n Tichilesti o
localitate n judetul Tulcea, Dobrogea - singurul sanatoriu (spital)
unde mai conveiuesc cei bolnavi de lepr.
Primul pas important n combaterea bolii - n 1873 de medicul
Gerhard Armauer Hansen prin descoperirea agentului cauzal.
Descoperirea sulfamidelor (Gerhard Domagk), urmat de terapia
cu sulfonamida, Dapson (DDS) (1947) este un pas important n
tratamentul acestei infecii.
Rezultatele tratamentului sunt influenate de starea imun a
bolnavului, de forma i evoluia bolii. n funcie de diagnostic
(lepromintest) durata tratamentului poate fi de o lun sau poate
dura ani ntregi.

1. DAPSONA (4,4\'- diaminodifenilsulfona)
AVLOSULFON, DDS

Inhiba sinteza acidului folic bacterian. Este considerat drogul
de prima alegere in majoritatea cazurilor de boala Hansen
datorita disponibilitatii, pretului
scazut, toxicitatii reduse si
sensibilitatii tulpinilor netratate
de M. leprae la concentratii
foarte mici ale medicamentului.
Farmacologie: se absoarbe bine oral si se distribuie in tot
corpul. Pentru adulti, doza uzuala zilnica este de 100 mg, iar
pentru copii este de 0,9-l,4 mg/kg.
Dapsona este inactivata in ficat prin acetilare, cu variatii
genetice similare cu cele ale acetilarii izoniazidei.
Se utilizeaza in lepra lepromatoasa si tuberculoida

Modulari structurale
Pornind de la structura dapsonei s-au obtinut 4 tipuri de
compusi:
Substituirea ambelor grupari amino din pozitiile 4 si4
Substituirea uneia din cele 2 grupari amino
Substitutia nucleara pe unul din cele 2 nuclee bezenice
Inlocuirea unui nucleu benzenic cu un heterociclu
Disubstituire : GLUCONOSULFONA SODICA

R NH C
6
H
4
SO
2
C
6
H
4
NH - R

R = HO CH2 (CHOH)
4
CH

SO
3
-

Na
+

Derivati monosubstituiti si nuclear substituiti:
SULFOXONA SODICA (DCI), DIASONA SODIUM,
sulfonil-bis-(p-fenileamino)-dimetan-sulfinat disodic

R NH C
6
H
4
SO
2
C
6
H
4
NH R
R = Na
+
SO
2
-
- CH
2

Pulbere alba sau slab galbuie, cu miros caracteristic,
putin solubila in alcool, foarte solubila in apa, se
descompune in prezenta luminii.
Se utilizeaza in tratamentul leprei, chiar daca raspunsul
la acest agent un este intotdeauna favorabil, leziunile nu
se mai extend.

ACETOSULFONA SODICA (DCI),
PROMACETIN, derivate de N-(6-sulfanil-
metanilil)-acetamida sodica


Substituire la unul dintre nucleele benzenice cu o
grupare in pozitia meta
de acetamida sodica:
-SO
2
N
-
- COCH
3
. Na
+

Acest derivat de sulfona se utilizeaza in
tratamentul leprei lepromatoase si cea
tuberculoida, fiind eficient si in dermatitele
herpetiforme.