Universitatea ’’Aurel Vlaicu’’ din Arad

Facultatea de Inginerie Alimentara Turism si Protectia Mediului

Domeniul : Ingineria Produselor Alimentare

Program de studiu : Protectia Consumatorului si a Mediului

Forma de Invatamant : cu frecventa

An de Studiu : III

Capsule operculate

INDRUMATOR STIINTIFIC : STUDENT :

Ş.l.dr.ing. Dicu Anca Bredicean Orlando

1.Generaliti.

Capsulele reprezinta preparate farmaceutice solide, formate dintr-un invelis tare sau moale,
de forma si de capacitate variabile, continind, in general, o doza unitara de substanta activa ;

Sunt destinate administrarii, in principal, pe cale orala ( Capsule, capsulae, FR X, supl.2004 si

6th Ph. Eur) dar si pe alte cai : vaginala, rectala, oftalmica ( unguent oftalmic).

Capsulele operculate au fost pentru prima data produse in masa in Statele Unite in secolul al
19-lea. Capsulele sunt ușor acceptate de către consumatori datorită aspectului atractiv iar
structura sa este proiectată astfel încât este ușor de înghițit. In principiu capsula poate conditiona
o varietate de materiale, incepind de la pulbere, lichid sau baza de ulei.

Capsule-clasificare ( F.R X si 6th Ph. Eur.) :

 Capsule cu invelis tare (operculate) ;

 Capsule cu invelis moale (perle) ;
 Capsule gastrorezistente ( enterosolubile) ;
 Capsule cu eliberare modificata ;
 Casete ( capsule amilacee).

Aparitia capsulelor tehnologie sau Hazard ?

La inceput, in 1830- Hazard !!!

 Fab MOTHES- student la facultatea de farmacie facea bule dintr-o solutie de
gelatina ;
 S-a experimentat umplerea cu substante si sudarea acestora cu o picatura din
aceeasi solutie ;
 Primul mod de preparare a capsulelor, patentat de Mothes si Dublanc,
farmacist, in 1834 :
 Imersia unor saculeti de piele umpluti cu mercur in solutie de
gelatina ;
 Eliminarea mercurului → stringerea saculetului→ indepartarea
filmului de gelatina→ uscarea la aer→ capsula ;
Ulterior – TEHNOLOGIE !!!
 1838, Delron preparat primele capsule dintr-un amestec de guma arabica
si zahar → gustul gumei de mestecat ;
  1873, farmacistul Taetz a introdus glicerolul in formularea capsulelor →
capsule mai moi si mai elastice ( capsule gelatinoase moi);
 1846, farmacistul J.C. Lehuby a patentat capsula dura din doua bucati ‘’
invelisuri medicinale ‘’→ perechi de cilindri obtinuti din gelatina,
amestecuri carrageen: gelatină sau amidon:sirop:carrageen, cu capetele
deschise care se adaptau perfect unul la altul;
 1874, fabricarea la scară industrială a capsulelor dure de gelatină:
Farmacistul Hubel, Detroit → mulaje din fier cu diametre diferite,
montate in lemn, → introduse in solutia de gelatina → capsula ( corp +
capac) ;
 1875, compania farm. Hubel se afiliaza companiei Park DAVIS → detin
brevetul de fabricare a capsulelor;
 1900, Park DAVIS Comp. Si Eli LYLLY Comp. – lideri mondiali in
productia de capsule → prezent ;
 1920, introducerea de masini de umplere automate → expansiune a
fabricarii capsulelor ;

Prezent
 O forma farmaceutica foarte utilizata ;
 Anual industria farmaceutica mondiala fabrica 25-30 miliarde de capsule →
diverse formulari si cai de administrare ( fig.1).

comprimate capsule alte forme farmaceutice

5%

15%

80%

Fig.1
Capsulele operculate sunt utilizate pentru ambalarea diferitelor medicamente sub forma de
pulberi sau granule. Utilizarea acestor capsule prezinta urmatoarele avantaje:

 Se pot fabrica usor ;

 Protejeaza substantele active fata de factorii externi ( lumina, oxigen, umiditate etc.) ;
 Permit mascarea gustului neplacut al unor substante medicamentoase ;
 Utilizind diferiti coloranti se pot distinge diferite tipuri de capsule;
 Dezagregare corespunzatoare ;
 Se poate dirija absorbtia in functie de materialul utilizat la preparearea invelisului.

2. Clasificarea capsulelor operculate :

2.1 In functie de marime :

Capsulele operculate utilizate sunt de diferite dimensiuni si în functie de capacitate au fost

numerotate de la 000 la 5 (cele cu numarul 5 au capacitatea cea mai mica). Dimensiunile
capsulelor operculate utilizate sunt prezentate în tabelul 1.

Capacitatea medie a capsulelor operculate (cm3)

Numarul capsulei Capsugel ( Parke- Elanco ( Eli

Davis) Lilly)
000 1.37 1.42
00 0.95 0.92
0 0.68 0.67
1 0.50 0.48
2 0.37 0.37
3 0.30 0.27
4 0.20 0.20
5 0.13 0.13
Tab.1

2.2 In functie de culoare :

  Capsule transparente incolore ;
 Capsule transparente colorate ;
 Capsule opace ;
 Capsule bicolore.

 Asociere de culoare : grup terapeutic :

 Alb → analgezice ;
 Mov → halucinogene ;
 Galben sau portocaliu → antidepresive.
 Asociere culoare : doza S.M. ( optiunea producatorului)

3. Prepararea capsulelor operculate :

Pentru prepararea acestui tip de capsule se utilizeaza gelatina amestecata cu apa in raport ½
alaturi de alte substante auxiliare.

Gelatina : principalul component al invelisului capsulei.( fig.2)

Gelatina este un produs natural, o substanță solidă, fără gust, incolora și transparenta obținuta
din hidroliza parțială a colagenului. Gelatina este o proteină solubilă care se poate comporta ca
un agent de gelifiere (material de-a face cu gel) sau ca agent de negelatinizată.

Fig.2

Pentru prepararea gelatinei se foloseste indeosebi materia prima ce contine colagen.

Acestea sint oasele, ligamentele, cartilajele vitelor mari cornute si pielea de porc. Virsta
animalelor trebuie sa fie optima : 1.5 ani pentru porci, 2-3 ani pentru bovine. Cu marirea virstei
animalelor randamentul, viscozitatea si temperatura de topire a gelatinei se micsoreaza.

Dupa aspectul exterior gelatina reprezinta niste placi sau granule incolore sau punti galbui,
stravezii fara gust si miros.

Gelatina este un produs al colagenului hidrolizat partial. La baza moleculei proteice este
catena polipeptida, alcatuita din 19 aminoacizi, principalii dintre care sint glicina, prolina,
oxiprolina, glutamina, lizina. Aminoacizii sint legati cu legatura peptida CO-NH.

Gelatina se caracterizeaza prin continutul procentual al cenusei, azotului total si cel amid,
hidroxiprolina, prolina si glicina. Continutl hidroxiprolinei se poate considera indicele puritatii
gelatinei care determina proprietatile tehnologice : viscozitatea si taria gelului. Cesti indici
depind unul de altul : cu cit mai mare este taria gelului, cu atit mai mare este viscozitatea si
temperatura de topire si, deasemenea proprietatile gelatinei de a absorbi apa prin turgesciere. De
mentionat ca viscozitatea, spre deosebire de temperatura de topire, depinde de masa moleculara a
gelatinei. Continutul cenusei probelor de gelatina si transparenta relativa sint invers
proportionale.

La prepararea capsulelor se acosda o mare atentie calitatii gelatinei. Foarte insemnati sint asa
indici ca : viscozitatea si micsorarea viscozitatii, taria gelului, pH-ul, marimea particulelor de
gelatina, transparenta, substantele reducatoare, impuritatile anorganice, puritatea bacteriologica,
etc.

Taria gelului determina duritatea membranei capsulei. Culoarea gelatinei influenteaza

culoarea capsulelor, calitatile cele mai inalte sint colorate in slab galbui. Un indice insemnat este
pH-ul gelatinei, deoarece in dependenta de acesta se schimba stabilitatea nuantei culorii si
viscozitatea gelului. Substantele reducatoare trebuie strict limitate, deoarece reactioneaza cu
colorantii schimbind culoarea.

Cerinte si indicii mai insemnati ai gelatinei sint: viscozitatea nu mai mica de 3.3˚E ;
micsorarea viscozitatii nu mai mult de 20% la temperatura de 40˚C timp de 24 ore ; taria gelului
nu mai putin de 1500g, marimea optima a pH-ului 5.2-5.7 ; marimea si omogenitatea particulelor
de la 0.5-3.5 ( nu mai mari de 5mm) ; lipsa impuritatilor si a diferitor fragmente metalice ;
invazia microbiana redusa.

Etapele de preparare a capsulelor operculate :

Capsulele gelatinoase tari se prepara prin imersie sau stantare.

1. Înainte de a începe fabricare a unei capsule, toate materialele prime sunt verificate,
trecind controlul calitatii. (fig.3)

fig.3

2. Primul pas este de a face soluție de gelatină 25-30%: gelatină și apă caldă
demineralizată sunt amestecate sub vid în Sistemul de topire a gelatinei.(fig.4)

Fig.4

3. După aceasta , soluția de gelatină este transferată în vasele de alimentare din otel
inoxidabil.
4. Coloranți, conservanți, opacifiantii și apa necesară se adaugă peste gelatina în
rezervoarele de alimentare. (fig.5)
 Fig.5
5. De la rezervorul de alimentare, gelatina este transportata prin gravitatie la o alta
sectiune.
Aici, capsulele sunt turnate pe oțel inoxidabil, si sunt scufundate în soluția de gelatină.
Apoi trece prin cuptoare superioare și inferioare si prin masina de uscare. ( fig.6)

Fig.6
6. Se monitorizeaza permanent temperatura, lumina si umiditatea cu ajutorul contoarelor
pe tot parcursul procesului de productie (fig.7)

Fig.7

7. Odată ce uscarea este completă, acestea intra în secțiunea de masă care poziționează
jumătățile de capsulă pentru îndepărtarea din pinii din secțiunea Automatic. În secțiunea
Automatic, jumătăți de capsulă, sunt eliminate în mod individual.( fig.8)
 Fig.8

8. Lungimile capului și corpului sunt precis tăiate cu o toleranță 0,15 mm. Organele
capsulă și capacele sunt unite în mod automat în blocurile de tamplarie.(fig.9)

Fig.9

9. Capsule finite sunt împinse pe o bandă transportoare care le aranjeaza într-un

recipient.

10. Calitatea capsulelor este monitorizat pe tot parcursul procesului de producție, inclusiv
dimensiunea, conținutul de umiditate, grosimea peretelui singur, și culoare.

11. Capsule sunt sortate și inspectate vizual.( fig.10)

Fig.10
12. Din întreaga lume, procesul de producție gelatină se face în conformitate cu
standardul ISO 9001 Sistemul de Management al Calității pentru a asigura calitatea de
gelatină rezultata.

4. Utilizarea excipienților :

Numărul mediu de excipienti in comprimate, comprimate acoperite cu zahăr și

capsule gelatinoase tari sunt prezentate în Tabelul 3. Capsulele gelatinoase operculate
necesita, de obicei, intre unu si patru excipienti.

Numarul de Capsule Comprimate Comprimate

excipienti acoperite
1-4 18 3 -
5-8 5 15 -
9 si mai mult - 5 6
Tab.3 Numărul de excipienți necesare pentru fabricarea de capsule, comprimate învelite în
zahăr și comprimat.

Pe lângă diluanți și lubrifianți, alti excipienti utilizati la fabricarea capsulelor

include gelatină tare, dioxid de siliciu coloidal pentru îmbunătățirea caracteristicilor,
inclusiv si dezintegranti pentru a facilita eliberarea substantei active.
Unii excipienti pot indeplini mai multe functii : talcul de exemplu serveste ca
lubrefiant in concentratii mai mici de 5%. De asemenea unii excipienti folositi la
prepararea comprimatelor, in capsule indeplinesc alte functii.

4.1Diluantii :

→ Improved plug formation and compression

 Lactoza face parte din categoria dizaharidelor, şi este alcătuită dintr-o o moleculă
de d- galactoză şi o moleculă de d-glucoză, cele două molecule sunt legate în
poziția β-1,4- printr-o legătură glicozidică. Lactoza este o substanță cristalină
incoloră şi inodoră cu gust dulceag care conţine între 25 şi 60 % zaharoză. În
forma anhidră lactoza este higroscopică, este mai greu solubilă în apă ca maltoza.
Este excipientul cel mai utilizat în formularea comprimatelor în calitate de
diluant, având totodată şi proprietăţi aglutinante.
  Amidon de porumb este frecvent utilizat ca diluant la fabricarea comprimatelor si
capsulelor având rolul de reglare a umidităţii şi totodată conferă elasticitatea
corespunzătoare. Amidonul mai îndeplineşte funcţia de aglutinant şi dezagregant.
În amidonul oficinal umiditatea poate fi de la 11 până la 14%, dar în amidonul
obţinut cu metode speciale de uscare, este de la 2 până la 4%.

 Celuloza microcristalina
 Celuloza monohidrat
 Amidon 1500
 Amidon pregelatinizat
 Carbonat de calciu
 Manitol

4.2Lubrifianti :

→ proprietati de curgere, reduce aderenta prafului de piesele metalice

 Stearat de magneziu, de asemenea, numit si acid octadecanoic, sare de magneziu,
este o substanță albă, solidă la temperatura camerei cu formula chimică Mg
(C18H35O2) 2. Aceasta este o sare care conţine două echivalente de stearat
(anion de acid stearic ) şi una de magneziu (cation) (Mg 2 +). Stearatul de
magneziu se topeşte la aproximativ 88°C, nu este solubil în apă. Stearatul de
magneziu este adesea folosit ca lubrifiant la fabricarea comprimatelor, capsulelor
şi pulberilor.

 Acid stearic- in formele farmaceutice acidul stearic este folosit in calitate de agent
de emulsionare, in capsule este utilizat ca agent de lubrefiere. Continutul de acid
stearic din capsule se determina prin extractia cu tetrahidrofuran si ulterior prin
cromatograma.
 Glicerol monostearat
 Lauril sulfat de sodiu
 Parafina lichida
 Talc

4.3Agenti de alunecare :

→Imbunatateste proprietatile de curgere

 Aerosoli
  Talcul

4.4Dezintegrantii :

→ Pentru a asigura dezintegrarea amestecului de pulbere

 Amidon de porumb
 Amidon 1500
 Acidul alginic
 Glicil sodiu amidon

4.5 Agenti de umectare :

→ imbunatateste penetrarea apei in amestecul de pulbere

 Lauril sulfatul de sodiu

 Tween 80

4.6 Coloranti :

→se utilizeaza doar coloranti admisi de Ministerul Sanatatii si anume

 galben de tartrazina,
 rosu de amarant,
 eritrozina etc ;

4.7 Conservanti :
 parabeni ;
 p-hidroxibenzoat metil de sodiu ;
 p-hidroxibenzoat propil de sodiu

4.8 Agenti tensioactivi,

 glicerina, etc ;

4.9 Opacifianti :
 bioxid de titan care este suspendat in solutia apoasa de gelatina incalzita la 57˚ C;

Caracteristicile multor excipienti depind de conditiile de pastrare : temperatura,

lumina, umiditate etc.
Gelatina utilizata la preparearea capsulelor trebuie sa corespunda unor norme severe de puritate
si anume :

 Sa nu aiba miros sau gust neplacut ;

 Continutul in metake grele sa fie sub limitele admise ;
 Sa nu contina agenti patogeni etc.

O formulare corespunzatoare porneste de la cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale

substantei active ( punct de topire, solubilitate, forma cristalina, etc).

S-a demonstrat ca, pentru numeroase substante medicamentoase introduse in capsula,

viteza de absorbtie este dirijata de marimea particulelor.

De regula, viteza de dizolvare este direct proportionala cu marimea particulelor substantei

active.

Cu cit particula este mai mica, cu atit marimea relativa a suprafetei este mai mare.

5. Factorii de formulare care pot influenta biodisponibilitatea medicamentelor

din capsule operculate :

 Marimea si suprafata totala a particulelor substantei medicamentoase;

 Utilizarea preferentiala a sarurilor substantelor medicamentoase fata de bazele sau acizii
lor;
 Forma cristalina a medicamentelor;
 Stabilitatea chimica a substantelor in forma dozata si in lichidul gastrointestinal;
 Natura si cantitatea diluantului, lubrefiantului si agentului de umectare;
 Interactiunea medicamnt-excipient ( adsorbtie, complexare) ;
 Tipul si conditiile procesului de umplere ;
 Densitatea de compactare a continutului capsulei ;
 Compozitia si proprietatile peretelui capsulei ( inclusiv capsulele enterosolubile) ;
 Interactiunea dintre continutul si peretele capsulei.
 Bibliografie

1. http://technopharm.ucoz.com/_ld/0/49_PREL_biofarm_6_.pdf
2. http://biblioteca.regielive.ro/cursuri/farmacie/farmacie-284517.html
3. http://ro.scribd.com/doc/75892838/90/Tipuri-de-capsule-utilizate-in-practica-
farmaceutic
4. http://technopharm.ucoz.com/_ld/0/68_Excipieni_CLasi.pdf
5. http://www.srif.eu/fisiere/8017_IcLl_Tehnologii%20%20inovatoare%20in%20domeniul
%20capsulelor%20operculate_POPOVOCO_COJOCARU_OCHIUZ).pdf
6. http://capsugel.com/media/library/hard-gelatin-capsules-today-and-tomorrow.pdf
 Cuprins:
1. Generalitati;
2. Clasificarea capsulelor operculate;
3. Prepararea capsulelor operculate;
4. Utilizarea excipienților ;
5. Factorii de formulare care pot influenta biodisponibilitatea
medicamentelor din capsule operculate
6. Etapele fluxului tehnologic de fabricare a capsulelor cu insulina ( Insulin
Capsules) ;
7. Capsule de ibuprofen cu eliberare prelungita.
 Universitatea ’’Aurel Vlaicu’’ din Arad
Facultatea de Inginerie Alimentara Turism si Protectia Mediului
Domeniul : Ingineria Produselor Alimentare
Program de studiu : Protectia Consumatorului si a Mediului
Forma de Invatamant : cu frecventa
An de Studiu : III

AMBALAJ SI DESIGN

INDRUMATOR STINTIFIC : STUDENT :

Ş.l.dr.ing. Dicu Anca Bredicean Orlando