Degradarea hemului

Molecula de hem ce intra in alcatuirea diferitelor hemoproteine (hemoglobina, mioglobina, citocromi)

este degradata intr-un proces ce implica mai multe etape si tesuturi diferite. O mare parte din hem
provine din eritrocitele imbatranite, care dupa aproximativ de 120 zile de viata sunt preluate si degradate
de macrofagele sistemului reticulo-endotelial in special ale ficatului si, splinei astfel: globina este
degradata la aminoacizii componenti, fierul este recuparat si depozitat iar hemul este degradat intr-un
proces ce parcurge urmatoarele etape:
1. etapa prehepatica care se desfasoara in macrofagele sistemului reticulo-edoplasmatic si la finalul
careia este generata bilirubina indirecta (neconjugata, insolubila)
2. etapa de transport: in care bilirubina indirecta este fixata pe albumina in vederea transportului la
ficat
3. etapa hepatica: care consta in conjugarea bilirubinei indirecte cu acid glucuronic rezultand
bilirubina directa (conjugate, solubila)
4. etapa posthepatica sau intestinala: in care bilirubina directa este secretata pe cale biliara in intestin
unde este convertitta la urobilina (eliminata in urina) si stercobilina (eliminata in materiile
fecale).

1. Etapa prehepatica consta intr-o succesiune de 3 reactii. In reactia de debut hemul este oxidat sub
actiunea unei hemoxigenaze in prezența NADPH și O2 in urma careia la puntea metenil dintre
inelele I si II este introdusa o grupare hidroxil concomitent cu oxidarea Fe 2+ la Fe 3+. In a doua
reactie sub actiunea aceluiasi sistem enzimatic inelul porfirinic este scindat iar fierul feric și
monoxidul de carbon (provenit de C apartinand puntii oxidate) sunt eliberati, rezultând
biliverdina. In ultima reactie biliverdina este redusa generand bilirubina.

2. Etapa de transport. Bilirubina formata in splina este insolubila; ea este transportata la ficat
incarcata pe albumina. Capacitatea de fixare a albuminei este limitata si in cazul unui surplus de
bilirubina aceasta difuzeaza in tesuturi. Legarea de albumina este inhibata de: sulfamide,
antiiflamatoare si acisii grasi.
3. Etapa hepatica. Ajunsa la ficat bilirubina se desprinde de pe albumina si este preluata de celulele
hepatice printr-un transportor specific (dupa unii autori). Intracelular bilirubina este fixata pe o
proteina numita ligandina. Fixarea pe ligandina are ca scop impiedicarea atat a reintoarcerii
bilirubinei in sange cat si a patrunderii ei in organitele celulare.
In hepatocit bilirubina este conjugata cu acidul glucuronic provenit de la UDP-glucuronat
rezultand bilirubina conjugata (directa sau solubila). Reactia de conjugare are loc la gruparea
propionil sub actiunea unei enzime numita UDP-glucuronil transferaza. In urma reactiei pot fi
introduse una sau doua molecule de acid glucuronic rezultand un mono sau diglucuronid. Reactia
are ca scop marirea solubilitatii bilirubinei.
Bilirubina conjugata este secretata activ in canaliculele biliare, etapa limitanta de viteza a procesului.
4. Etapa intestinala. In intestin bilirubina conjugata ajunge prin intemediul bilei. Aici sufera fenomenul
de deconjugare prin care gruparile glucuronil sunt indepartate sub actiunea β-glucuronidazei. Sub
actiunea bacteriilor intestinale bilirubina este redusa convertindu-se la urobilinogen (compus incolor)
si ulterior la stercobilinogen (de asemenea incolor). Stercobilinogenul si o mica parte de urobilinogen
sunt oxidati in prezenta O2 la stercobilina respectiv la urobilina si excretati in materiile fecale.
Majoritatea urobilinogenului este reabsorbit in circulatia portala de unde intra in circuitul
enterohepatic. O mica parte a urobilinogenului este trimis la rinichi unde este oxidat la urobilina
(compus colorat in galben) si eliminat in urina.

Icterele
Prin icter se intelege colorarea in galben a sclerelor si tegumentelor cauzata de acumularea de bilirubina.
Icterele nu sunt o boala in sine ci un simptom care indica existenta unei afectiuni. Icterele pot fi
clasificate functie de cauza care le provoaca, astfel :
- ictere cu bilirubina indirecta crescuta (ictere de retentie) cauzate de :
hemoliza masiva
deficit de captare la nivel heptic
deficit de glucuronoconjugare
- ictere cu biliruiba directa crescuta (de regurgitare) cauzate de :
obstructie biliara
deficit de flux biliar
deficit de excretie
O caractere mai generala clasifica icterele in:
a. icter hemolitic
b. icter de obstructie
c. icter hepatocelular
a. Icterul hemolitic apare in cazul distructiei masive a eritrocitelor (cauzata de administrarea unor
medicamente, defect genetic, afectiuni ca malaria). Prin urmare capacitatea de preluare a ficatului este
depasita si bilirubina indirecta se acumuleaza in sange. In aceste conditii ficatul raspunde la acest exces
prin cresterea conjugarii si excretiei. Mai multa bilirubina conjugata va fi excretata in bila ceea ce va
duce la cresterea cantitatii de urobilinogen ce intra in circulatia enterohepatica. Astfel va creste cantitatea
de urobilinogen respectiv urobilina in urina.
b. Icterul de obstructie poate fi cauzat atat de obstructia, intrahepatica a canaliculelor biliare sau de cea
extrahepatica, care impiedica deversarea bilei in intestin. In aceasta situatie bilirubina directa
regurgiteaza in sange, urobilinogenul nu se mai formeaza deci va fi absent in urina si materii fecale. Prin
urmare in icterul de obstructie materiile fecale sunt decolorate, dar urina intens colorata ca urmare a
prezentei crescute a bilirubinei directe. Prelungirea obstructiei duce la afectarea hepatica cu cresterea
bilirubinei indirecte.
c Icterul hepatocelular
Afecteaza atat procesele de preluare a bilirubinei indirecte cat si cele de conjugare si excretie a
bilirubinei. Raportul dintre BI/BD este diferit de la o afectiune la alta si depinde de gravitatea bolii.
Cele mai mari valori sunt intilnite in hepatita virala si sunt insotite de cresteri ale TGP, TGO, GlDH.
Daca hepatita este insotita de fenomene colestatice scaunele devin palide si urobilinogenul dispare din
urina. Reaparitia urobilinogenului in urina indica reluarea fluxului biliar si inceputul vindecarii.

Deficite enzimatice in calea de degradare a hemului.

Icterului cu bilirubina indirecta crescuta poate fi cauzat de deficite enzimateice. Cele mai intalnite
cazuri sunt: a. icterul neonetal, b. boala Crigler -Najjar (de tip I sau II) si c. boala Guilbert.

a.Nou nascutii prezinta in mod curent hiperbilirubinemie cu bilirubina indirecta crescuta. Aceasta atinge
valori de 10mg/dl in a treia a patra zi de la nastere si este cauzata de incapacitatea ficatului imatur de a
prelua, conjuga si excreta bilirubina. Cel mai des deficitul de conjugare este determinat de cantitatea
insuficienta de UDP-glucuronat sintetizata, de ficatul imatur. Revenirea la normal se face in circa doua
saptamani, timp in care ficatul devine ”matur”. Nou nascutul este in pericol atunci cand bilirubina
depaseste 20mg/dl, situatie numita kernicter. Cresterea bilirubinei mult peste capacitatea de captare a
albuminei face ca acest surplus sa difuzeze in tesuturi si la nivel SNC, depasind bariera hematoencefalica,
produce encefalopatie toxica (kernicter) si moarte. De aceea nou nascutii cu nivele crecute de bilirubina
sunt tratati prin expunerea la UV* care converteste BI in BD solubila si usor excretabila sau prin
administrare de fenobarbital care induce sinteza enzimei UDP-glucuronil transferaza.

Boala Crigler -Najjar si boala Guilbert sunt cauzate de defecte enzimatice aparute ca urmare a mutațiilor
genei care codifică UDP-glucuronil transferaza si care au ca rezultat absenta sau diminuarea activitatii
enzimei si implicit a conjugarii.
b. In boala Crigler -Najjar de tip I defectul genetic este sever deoarece activitatea UDP-glucuronil
transferazei este total absenta. Nivele bilirubinei indirecte depasesc 20mg/dl, este afectat SNC si apare
decesul in primul an de viata. In boala Crigler -Najjar de tip II defectul genetic este partial, nivele
bilirubinei indirecte nu depasesc 20mg/dl, iar tabloul clinic este mai putin sever.
c. boala Guilbert este cauzata de un grup de disfunctii atat ale preluarii cat si a conjugarii bilirubinei.
Valorile bilirubinemiei nu depasesc 3mg/dL, afectarea fiind minora.

Icterului cu bilirubina directa crescuta poate fi cauzat de deficite enzimatice. Un exemplu este
mutatia suferita de gena care codifică proteina implicata în secreția bilirubinei din hepatocite in
canaliculele biliare intalnita in boala Dubin-Johnson.

*Desi prezinta grupari carboxil bilirubina este nepolara si lipofila, aceasta deoarece molecula de
bilirubina adopta o configuratie in care se formeaza sase legaturi de hidrogen interne, intre gruparile
HN/O si OH/O, ceea ce impiedica formarea legaturilor de hidrogen cu apa. Conjugarea (esterificare)
radicalilor propionil cu acidul glucuronic rupe legaturile de hidrogen interne, permitand formarea
acestora cu apa si crescand solubilitate moleculei.
In icterul fiziologic al nou-nascutului, in care ficatul este imatur, razele UV actioneaza rupand legaturile
de H interne si gruparile polare propionil pot interactiona cu moleculele apei determinand solubilizarea
bilirubinei indirecte, ceea ce faciliteaza eliminarea ei.

Structura bilirubinei neconjugate