S4.

Bazele biologice ale psihiatriei – neurotransmitatori, neuroanatomie functionala

Neurotransmitatorii (NT) – subst. biologic active purtatoare de informatii pe care le transmit altor celule cu
receptori (R) specifici; sunt secretati de cel. nervoase si eliberati in spatiul sinaptic.
Neurohormoni – eliberati in sange.
Neuromodulatori – eliberati in spatiul extrasinaptic.
Compusi:
1. metaboliti ai acizilor aromatici:A, NA, DA, 5HT, HyS;
2. aminoacizi cu rol - excitator - ac aspartic, ac glutamic, ac homocistic;
- inhibitor – GABA, glicina, taurina, β alanina;
3. acetilcolina
4. purine
5. peptide – subst P, somatostatina (SS), colecitokinina (KK), peptidul vasoactiv intestinal (VIP).
Receptorii – structuri proteice membranare specializate, care constau dintr-un situs de recunoastere si un
efector; din interactiunea NT cu R => cascada de modificari biochimice ce are ca rezultat transmiterea
mesajului neuronal.
O subst care se ataseaza de R si activeaza efectorul = agonist;
O subst care se ataseaza de R, dar nu produce activare = antagonist.
Receptorii de pe suprafata celulara – 2 clase:
 cls I = canale ionice cu poarta – ligand, activarea lor produce cresterea tranzitorie rapida a
permeabilitatii mb => excitatia/inhibitia mb postsinaptice; ex: R Ach nicotinici – excitatori; R GABA –
inhibitori;
 cls II = produc efecte mai lente; alcatuiti dintr-un lant de peptide de 2 subunitati membranare si o bucla
intracelulara care leaga prot G.
Sinapsa = conformatie biochimica spectrala cu neurotransmitatori, receptori, canale ionice, mesageri secunzi;
este locul unde au loc interferentele biochimice.
Neurotransmitatorii (NT) sunt eliberati in fanta sinaptica si se fixeaza pe R postsinaptici => depolarizare
celulara => transmitere impuls nervos. Fixarea NT de receptorii presinaptici reprezinta mecanismul de
autoreglaj (feed-back) al eliberarii NT => scade eliberarea de noi cantitati de NT in fanta sinaptica.
DOPAMINA
- relativ ubicuitara; cu varsta, scade nr de neuroni DA-ergici, scade sinteza de DA, dar n. postsinaptici
devin mai sensibili → creste DA elib. postsinaptic;
- este produsa din tirozina; stocata in vezicule sinaptice, este degradata de MAO si COMT; recaptarea se
face printr-o structura specifica proteica, transportorul DA = DAT; disfunctia DA : b. Parkinson, b.
Alzheimer, b. Wilson, b. Lesch-Nyhan, sdr. Tourette, ADHD, Sch, TOC, coreea Huntington, migrena,
depresie, addictie.
Caile dopaminergice (cortico – subcorticale):
a) calea nigrostriata ( subst neagra – corpii striati) – controleaza motilitatea si regleaza extrapiramidal
miscarile;
↑DA la acest nivel – misc. involuntare;
↓ DA – hipokinezie, tremor, rigiditate.
b) calea mezolimbica (aria tegmentala ventrala - nc accumbens) - controleaza activitatea neuroendocrina,
comportamentul instinctual, senzatiile de placere, euforie din consumul de droguri, iluziile, halucinatiile si
delirul din psihoze.
c) calea mezo-cortico-frontala (aria tegmentala ventrala - cortexul limbic) - controleaza fct. cognitive (atentie,
memorie, stare de veghe); rol in medierea simpt. poz. si neg. psihotice sau ef. sec. cognitive din tratamentul
cu antipsihotice; motilitate.
Exista un cuplaj functional intre caile a, b si c.
d) calea tubuloinfundibulara (hipotalamus - glanda hipofiza) - controleaza secretia de Prl si H de crestere,
termoreglare.

1
e) calea diencefalo-spinala – rol in nociceptie, vasodilatatie renala.
f) Calea incerto – hipotalamica – reglarea TA, senzatia de foame si sete.
Receptorii dopaminergici
D1 si D2 prezenti in toate ariile dopaminergice, in special in nc striat a carui fctie principala e controlul fctiei
voluntare.
D1 like – D1A, D1B, D1C, D5.
D2 like - D2, D3, D4.
R D1 – stim AC; simpt + si – din Sch; control misc voluntare – b. Pk; afin pe AP tipice
RD2 – si in adenohipofiza – regl secr de PRL; afin pt AP tipice si atipice; 60 – 65% ocupare RD2 – efect AP;
Ocupare > = EPS; se gasesc pre si postsinaptic.
RD3 – in sist limbic (accumbens); controlul emotional si procesele cognitive din patogenia sch, anormalitatea
lor influentand expresia clinico-evolutiva a formelor clinice de sch; pre si postsinaptic.
RD4 – in CPF, mezencefal, amigdala, ggl striati, inima – implicat in mec aparitiei sch (clozapina pe D4).
RD5 – in hipocamp, hipotalamus.
Functiile DA : implicare →→ efecte adverse
- Termoreglare → hipertermia maligna si sdr neuroleptic malign
- motricitate: b. Parkinson
- reglarea emotiilor: depresia si mania, motivatia si recompensa
- fctiile cognitive: b. Alzheimer, sch
- reglarea TA: hTA ortostatica
- fctia neuroendocrina – regleaza secretia PRL si h de crestere; NL dau ↑PRL=> ginecomastie, galactoree,
scaderea libidoului, amenoree
- Alte fct: fctia vizuala, olfactiva, voma, efect natriuretic, inhibarea peristaltism, transmisie ggl.
DA controleaza elib de ACH, iar 5HT controleaza elib de DA; DA scade firingul prin ↓ glutamat.
Depresie: ↓RD2, D3, D4 din sist limbic; ↓ NA, 5HT
SCH: ↑ DA in c. mezolimbica → simpt + (halucinatii, delir, distorsiune limbaj, comportament dezorganizat,
catatonie sau agitatie psihom); ↓ DA in c. mezocorticale si CPF → simpt – (afect inadecvat, tulb emotionale,
relationare deficitara, apatie, anhedonie, alogie, avolitie) si simpt cognitive (tulb atentie si memorie, capac de
asociere si procesare a inf ↓, incoerenta); antag DA in c. nigrostriata -=EPS iar in hipotalamus = PRL↑.
NORADRENALINA (NA)
Neuronii cu NA organizati in nuclee distincte in trunchiul cerebral cu originea in bulb si punte (nuclei A1, 2, 3,
7); la nivelul locus coeruleus (LC) e cel mai important nucleu NA de unde trimite proiectii spre neocortex, sist
limbic, talamus, hipotalamus,formatiunea reticulata, cerebel.
S-a sugerat ca rolul NA este acela de a scadea rata descarcarilor spontane ale neuronilor, crescand astfel
responsivitatea la stimuli exteriori.La nivelul tractului mezencefalic se realizeaza jonctiunea functionala NA /
DA. Lobotomia frontala distruge transmisia noradrenergica => compensator, apare pe termen lung o
hiperactivitate dopaminergica cu acutizari piramidale si agresivitate.
Excesul de NA la nivelul zonei centrale a LC determina agitatia psihomotorie din psihozele endogene. Deficitul
de NA din zona ventrala poate realiza 2 tablori clinice:
- inhibitia catatonica
- depresia inhibata
Deficitul de NA in zona dorsala -> alterarea cognitivo-motorie => mobilitatea motorie din sdr hiperkinetic,
deficitul de atentie in sch (disprosexia prin neimplicarea afectiva -> marker clinic de diagnostic).
Sistemul NA paraventricular e implicat in perturbarile grave din catatonie.
Fascicolul NA descendent este responsabil, prin deficit de NA, de tendintele antisociale si hiperstenie.
Dezaferentarea cailor NA bulbospinale poate explica moartea subita in terapia cu neuroleptice (NL).
Metabolitul principal al NA este MHPE . Activitatea NA poate fi stabilita prin dozarea MPHE urinari, care insa
poate proveni si de la alte surse periferice. MPHE scade in depresie, in special cea bipolara, si creste in manie.
SISTEMUL ADRENERGIC
Are originea in 2 grupe celulare: C1 – caudal si lateral in complexul olivo-bulbar
C2 – in subst reticulata bulbara
2
Amfetaminele si derivatii simpatomimetici cresc cantitatea de A si NA si scad recaptarea, atat central, cat si
periferic.
Hiperactivitatea adrenergica determina:
 stimulare cu agitatie psiho-motorie;
 efecte anorexigene prin implicarea hipotalamo-hipofizara cu promovarea unei hiperactivitati tiroidiene.
Receptorii adrenergici: α1, β1(postsinaptici), α2, , β2(presinaptici)
α1, β – cuplati cu prot G stimulatoare si fofolipazaC => ↑AMPc si Ca2+ i-celular;
α2 – cuplati cu prot G inhibitoare => ↓AMPc.
Prin interferenta jonctionala NA/Ach sunt influentate
- Efectele α1 adrenergice: vasoconstrictie, relaxare ms netezi, scaderea secretiei insulinei, favorizarea
agregarii plachetare.
- Efectele stimularii β1: HTA; stim fct cardiace; creste lipoliza si cresterea acizilor grasi serici; excitatie
centrala (cardiotoxicitate si risc de moarte subita in terapia cu NL).
- Efectele stimularii β2: bronhoconstrictie, contractura ms, anxietate, ↓ tonusului ms netede gastro-int, tremor,
↑ K i-celular => ↓ K e-celular => tulb de ritm cardiac, atacuri de panica (subst betablocante - propranolol –
efecte anxiolitice)
Implicarea NA: cognitie (atentie, memorie, invatare), ciclu somn – veghe, afectivitate, agresiviatate.
E.A.: ADHD, depresie inhibata, Sch, B Alzheimer.
SEROTONINA (5 hidroxitriptamina – 5HT)
Structurile cerebrale unde exista nr crescut de neuroni ce contin 5HT sunt:
 nc rafeului median si dorsal;
 sist limbic;
 nc caudat;
 scoarta cerebrala si cerebeloasa;
 subst cenusie medulara
Struct noncerebrale cu cant importante de 5HT:
 tubul digestiv;
 mastocite, trombocite;
 glanda pineala
Sinteza: triptofan -> 5HT; 5HT inhiba eliberarea de DA din n. DA-ergici
5HT participa la controlul si reglarea unor functii fiziologice:
 comportamentul alimentar;
 termoreglare;
 controlul CDV;
 comportamentul emotional;
 activit sexuala;
 ciclu somn-veghe (considerat hormonul somnului, actiune potentiala pe catecolamine);
 mec. fiziologice cognitive ( invatare);
 senzoriale;
 autonome;
 neuro-endocrine.
In patologie, perturbarea 5HT e implicata in:
 tulb de panica;
 anxietate;
 depresie;
 TOC;
 alcoolism(addictie);
 Sch;
 tulb alim;
3
  demente ;
 abuz de substante;
 tulb de stress;
 agresivitate;
 suicid;
 impulsivitate
Tipuri de receptori 5HT:
- 5HT1 cu 5HT1A, B, C, D, E, F
- 5HT2 cu 5HT2A, B, C
- 5HT3 cu 5HT3A, B, C
- 5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7
5HT1A – sist limbic; presinaptic (autoR) si postsinaptic; agonistii 5HT1A = efect AP (Leponex, Zeldox,
Seroquel); implicat in depresie , anxietate, TOC, fobie, bulimie.
5HT1D – in axonii terminali ↓ elib de 5HT;
5HT1E – in striat si cortexul entorinal;
5HT1F – in nc rafeului dorsal, hipocamp, cortex si striat.
5HT1D si 5HT1F exprimati in vasele cerebrale si stimulati de sumatriptan (antimigrenos).
5HT2A – in neocortex ,trombocite, ms neted; blocarea lor (Leponex, Zyprexa, Rispolept, Zeldox) se coreleaza
cu efectul AP, ↓glutamat, ↓simpt (-) si cognitive (↑DA si ACH in CPF), lipsa EPS.
5HT2C – hipocamp, cortexul prefrontal, amigdala, striatul, hipotalamus; efecte anxiogene si anorexice;
5HT3 – in hipocamp, neocortex, amigdala, hipotalamus si nc motori din trunchi, gl pituitara, ggl simpatici
enterici si ggl senzoriali; efecte rapide excitatorii in neuronii postsinaptici;
5HT4 – in hipocamp, striat, subst neagra; in reglarea serotoninergica a cognitiei si anxietatii;
5HT5 – 5HT5A si 5HT5B, in neocortex, hipotalamus, nucleii rafeului si cerebel;
5HT6 – par a contribui la act mai multor antidepresive sau halucinogene; in neocortex, striat si amigdala
5HT7 – in hipotalamus si talamus; contribuie la modularea serotoninergica a ritmului circadian
5HT este implicata in:
1) depresie: admin de antidepresive triciclice sau SSRI;
2) sch: NL selective (ex clozapina);
3) tulb de personalitate
4) stari anxioase: subst partial agoniste pt 5HT1A (buspirona); TOC,
5) alcoolism;
6) tulb alim, tulb de comportament
7) deficite cognitive, demente, .
Metabolitul principal al 5HT – 5HIAA - dozat in LCR, plasma, urina -> scade in depresie. Scaderea cu 30% a
HIAA fata de normal -> factor predictiv pentru tentativa autolitica.
Presin NA- elib 5HT, postsin NA+ elib 5HT.
MEDIATIA COLINERGICA
- origine in mezencefal de unde pornesc cai spre talamus, hipotalamus, corpi striati, nucleii amigdalieni, cortex
limbic;
- exista 2 tipuri de receptori pt Ach:
1. R muscarinici cuplati cu prot G (M1 – M5);
2. canale ionice poarta-ligand nicotinice (α, β, γ, ∂);
M1 – implicati in procesele de invatare si memorare;
M2 - regleaza ritmul cardiac;
M3 - mediaza contractia muschilor netezi si secretia glandulara.
M4 - implicati ca tinte probabile pentru anticolinergicele folosite ca agenti antiparkinsonieni.
R nicotinici se gasesc in nr mare in hipocamp, neocortex, s neagra, aria tegmentala ventrala, nc rafeului dorsal,
subst cenusie periapeductala si complexul colinergic bazal cortical.
In sistemul hipocampic, jonctiunea Ach/DA pare sa raspunda de psihozele colinergice sau atropinice.

4
↓ ACH in CPF →b. Parkinson, b. Alzheimer.
Anticolinergia det de unele AD (ANTIDEPRESIVE) poate produce „blocada colinergica” si fenomene
deteriorative cognitive. Anticolinergicele scad tremorul si rigiditatea, dar influenteaza putin ataxia.
Anticolinergicele accentueaza fenomenele deteriorative si negative prin blocarea colinergica prelungita dar pot
produce si fenomene psihotice corelate cu stimularea hipercolinergica ce apare compensator la blocare DA
indusa de NL.
ACH implicata in cognitie, memorie, afectivitate, somn, motricitate. ACH este inactivata de ACH-esteraza ;
E.A. ale anticolinergicelor: gura uscata, constipatie, retentie urinara.
ACIZI AMINATI
GABA – la nivelul tuturor struct cerebrale, dar mai mult in subst neagra si nc cerebelosi profunzi, si mai putin in
trunchi si maduva. Are actiune inhibitoare. Se gaseste in unele struct endocrine incluzand insulele β pancreatice
si ovare
Caile GABA-ergice:
1. nigrostriata si palidonigrala (in ggl bazali),
2. nigrocerebeloasa,
3. interneuronala,
4. cortico-nucleara,
5. striato-corticala.
Hipofunctia GABA: in epilepsie, sdr extrapiramidale (Parkinson, coreea Huntington); creste glutamatul.
In schizofrenie, GABA controleaza jonctiunea DA/NA. Scaderea activitatii GABA duce la cresterea eliberarii
de DA si NA -> favorizeaza aparitia fenomenelor psihotice si agitatiei psihomotorii.
Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA e raspunzatoare pentru simptomatologia pozitiva, iar cea
secundara pt simptomatologia negativa. Sdr extrapiramidal indus precoce de NL este indicator clinic de risc ptr
vulnerabilitate secundara. GABA-B este implicata in depresie prin deficit de NA, formele rezistente putand
raspunde la agonisti GABA.
R GABA sunt postsinaptici, blocarea? lor produce efecte anxiolitice, sedative si antiaritmice.
Exista 2 tipuri de rec: GABA A si GABA B.
R GABA au mai fost implicati in:
 anestezie,
 anxietate si tulb ale somnului,
 bAlz, b Pc,
 epi temp,
 abuzul etanolic creste functia rec GABA,
 BZD si barbituricele active pe GABA A sunt cunoscute ca dezvoltand toleranta si dependenta in
folosirea pe termen lung
Pt fiecare molec de GABA consumata se produce o molec de glutamat. S-au evid unele BZD in creier sau sange
cu toate ca nu a fost adm niciodata BZD. Se presup exist unor BZD in alim, cu ef predom sedativ. Exista si
BZDlike (h steroizi, alcool, barbiturice), se pare ca exista si un deter gen care det rasp la trat cu BZD.
NEUROMEDIATORI PEPTIDICI (NP)
- sunt lanturi de AA din care doar anumite zone sunt „portiuni active”;
- sunt inhibati de diferite subst ce blocheaza sinteza proteica;
- au roluri multiple, putand modifica: TA, metab hidric, perceptia durerii, foamea, setea, temp, respiratia,
comport sexual si social;
- sunt reprezentati de: subst K, subst P, angiotensina, TRH, oxitocina, vasopresina, VIP, receptorii opioizi,
glutamat
Angiotensina: implicata in diverse mec neuro-endocrine centrale: generarea ritmului i-celular, nictemeral,
neurosecretia si focaliz transmisiei sinaptice adrenergice, aparitia senzatiei de sete, reglarea echilibrului hidro-
electrolitic cerebral.
Substanta P: are actiune neurala de tip polarizant, excitator; implicata in etiopatog unor afect neurologice (b
Parkinson, b. Huntington) si psihoze.

5
Enkefalinele: pot fi utilizate in sch; Nalotanul, prin efect agonist D1 poate fi antipsihotic in trat sch.
TRH – efecte bine in depresiile endogene.
ACTH – util in tratamentul unor demente.
Peptide opiacee endogene:
 clasa de NP legate de R membr ptr morfina si reproduc o serie de efecte agoniste cu acestea;
 dispun de R specifici;
 actiunea lor asupra SNC e similara cu a morfinei;
 vulnerab sist endorfinic si absenta enz de degradare constituie defect endogen primar ce poate fi
implicat in patogeneza sch.
Glicina: neurotransmisia glicinergica imp in controlul inhibitor in maduva spinarii.
Defectele genetice sunt cauze pentru reflexele hipersenzitive si spasticitate.
Modulatori + ai R glicinei includ etanolul si propofolul (anestezic).
Glutamatul si Aspartatul: funct ca neurotransm excitatori ; sunt rapid metabolizati dar doar intracelular
a) neurodegenerarea indusa de ischemie apare prin ↓ molec de stocare a energiei (ATP, fosfocreatina) cu
depolariz cel => inhib metaboliz glutamatului din spatiul e-celular si activarea canalelor Ca2+ voltaj dep in
terminalele sinaptice => elib in exces a gluatmatului -> activ R NMDA si AMPA => acumul ↑ a Ca2+
intracelular => moartea celulara; mec apare si in hipoglicemie, TCC, status epilepticus, abuz de drog sau
intoxicatii alimentare (glutamat monosodic, intoxicatia cu scoici)
b) tulb neurodegenerative cronice prin dereglarea gluatmatului si aspartatului si supra-activarea R apar in
dementele din SIDA, b. Parkinson, sdr de neuron motor (incluzand scleroza laterala amiotrofica)
c) epilepsia s-a identificat ca in majoritatea crizelor o caracteristica importanta este activarea anormala si
excesiva a cailor glutaminergice
h)schizofrenia – au fost facute o serie de observatii care implica anomalii in transmiterea glutaminergica
- ipoteza s-a bazat pe administrarea de fenilciclidina (PCP), un antagonist necompetitiv al rec NMDA care
declanseaza comportamente psihomimetice similare celor din sch; in plus, studiile post-mortem au aratat o
crestere consistenta a densitatii rec glutamatului (NMDA si non- NMDA) in cortexul frontal si temporal,
impreuna cu probe ale scaderii productiei si eliberarii glutamatului
e)durerea neuropata – antagonistii NMDA, ketamina si acidul D-amino-propil-valeric reduc activitatea
nociceptorilor in cornul dorsal
f)Abuz de substante – unul din efectele consumului acut etanolic este de a inhiba functia rec glutamatului =>
scaderea transmisiei sinaptice => deficitele cognitive induse de etanol
g) depresie.