Introducere

Blocantele canalelor de calciu, cunoscute de asemenea i ca antagoniti de calciu, sunt, att din punct de vedere chimic ct i farmacologic, un grup eterogen de substane, introduse n terapeutic n anii `60, ce au n comun proprietatea de a inhiba selectiv la nivel celular influxul ionilor de calciu, proces rspunztor de contracia muscular de la nivelul aparatului cardiovascular. Primii pai n descoperirea blocantelor canalelor de calciu au fost fcui nc din 1883 cnd Ringer a observat rolul calciului n meninerea activitii celulare, civa ani mai trziu, Stiles reuind s evidenieze importana ionilor de calciu n declanarea contraciei de la nivelul musculaturii netede. Rolul cheie al calciului nu a fost observat dect dup 70 de ani de Heilbrunn (USA) n 1947 i Kamada (Japonia) n 1943. Astzi este binecunoscut faptul c ionii de calciu, regleaz un numr considerabil de procese fiziologice, fiind elementul considerat mesagerul secund omniprezent la nivel celular. Astfel acesta intervine n mecanisme precum contracia muscular, procesele de exocitoz, chemotaxie, neurotransmisie, metabolism energetic, fiind de asemenea implicat n procese patologice cum ar fi hipertrofia cardiac i vascular. Cercetrile privind farmacologia ionilor de calciu au nceput abia n urm cu 40 de ani, cnd profesorul Albrecht Fleckeinstein, din cadrul Institutului de Fiziologie al Universitii Freiburg Germania, mpreun cu colaboratorii si au observat efectul secundar cardiodeprimant a dou vasodilatatoare coronariene nou sintetizate de dou companii farmaceutice germane. Cele dou substante, prenylamina i verapamilul, pe lng efectul vasodilatator coronarian, aveau i efect inotrop negativ. S-a observat totodat faptul c efectul secundar inotrop negativ al celor dou substane este contracarat de ionii de calciu, de unde s-a ajuns la concluzia c acest inotropism negativ se datoreaz capacitii acestor medicamente de a bloca excitaia indus de influxul de calciu la nivel celular. n 1966, Fleckeinstein introduce conceptul de antagonist de calciu pentru ambele substane ce imita efectul inhibitor al blocrii intrrii calciului n celul. Spre deosebire de alte clase de medicamente, blocantele canalelor de calciu au fost descoperite naintea conceptului de antagonism al canalelor de calciu.

Astzi sunt cunoscute ca ageni farmacologici importani n terapia afeciunilor cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea arterial, angina pectoral, spasmul coronarian i aritmii cardiace, inclusiv fibrilaia atrial. De asemenea mai pot fi utilizate n prevenirea vasculopatiilor, inhibnd dezvoltarea leziunilor aterogene prin blocarea fixrii calciului n peretele arterial, n hipertensiunea pulmonar idiopatic, afeciune rar, progresiv, cu o supravieuire medie de 2,8 ani, mbuntind considerabil simptomatologia i chiar sperana de via, n cardioplegie pentru protejarea cordului n timpul interveniilor de by-pass cardiopulmonar i n boala Raynaud, caracterizat de episoade de vasospasm la nivelul degetelor, care survin n urma expunerii la rece sau stresului emoional. Sunt utilizate i n terapia profilactic a migrenei severe, dar, ntruct administrarea lor este nsoit frecvent de reacii adverse, folosirea lor pentru aceast indicaie este n scdere. Importana terapeutic a blocantelor canalelor de calciu este cu att mai mare cu ct incidena bolilor cardiovasculare a crescut alarmant n ultimii ani, devenind prima cauza de deces i dizabiliate la nivel mondial. Principalele cauze ale bolilor cardiovasculare sunt alimentaia necorespunztoare, sedentarismul i tabagismul, acetia constituind ''factorii de risc modificabili''. Evitarea acestor factori ar putea reduce cu 80% numrul deceselor premature provocate de aceste afeciuni. Conform OMS, n Romania, rata mortalitii din cauza afeciunilor cardiovasculare este de 61% din numrul total de decese, fa de 37% n UE i 53% n statele care au aderat recent la UE. n Romania, situaia este cu att mai grav cu ct astfel de evenimente apar din ce n ce mai frecvent la persoane cu vrsta sub 45 de ani. Hipertensiunea arterial, una din afeciunile n tratamentul creia se utilizeaz frecvent blocante ale canalelor de calciu, sub form de monoterapie sau n asociaie cu alte clase de medicamente, reprezint cea mai rspndit boal cronic, de care sufer mai mult de o treime din populaia unei ri. Suferina hipertensiv este mai frecvent n societile moderne de tip occidental, n care supraalimentaia, inactivitatea fizic i stresul sunt o caracteristic a vieii moderne. Este foarte frecvent, deseori asimptomatic i evolueaz tacit, pentru timp ndelungat, n ciuda consecinelor severe asupra sntii. O alt maladie cardiac ale crei simptome sunt ameliorate de terapia cu blocante ale canalelor de calciu, este angina pectoral, afeciune ce atac preponderent brbaii cu vrst ntre 40 i 50 de ani, incidena fiind de 5/10000. Frecvena creste o dat cu naintarea n vrst pan la

65 de ani, apoi se repartizeaz egal n funcie de sex dup 70 de ani, femeile fiind rar afectate pn la menopauz. A treia mare indicaie terapeutic a blocantelor canalelor de calciu sunt aritmiile cardiace, afeciuni de care sufer aproximativ 5,30% din populaia Statelor Unite i a crei prevalen tinde s creasc o dat cu naintarea n vrst, chiar i n cazul persoanelor ce nu prezint o form de boal cardiac. n ciuda controverselor privind terapia cu antagoniti ai canalelor de calciu, datorit existenei unui presupus risc de infarct miocardic, studiile de pia au artat c rmn printre cele mai prescrise i utilizate medicamente n tratamentul si managementul bolilor cardiovasculare.

Capitolul II Caracterizarea farmacologic a blocantelor selective ale canalelor de calciu

Cel care a introdus pentru prima dat noiunea de antagonism de calciu a fost profesorul Albrecht Fleckenstein alturi de colaboratorii si, descriind astfel mecanismul specific de aciune al verapamilului i ulterior al celorlalte substane ce aparin acestei clase de medicamente, ce imit n mod reversibil efectele blocrii influxului de calciu asupra excitabilitii cardiace. Aceste medicamente inhib componenta calcic a curenilor ionici implicai n declanarea potenialului de aciune, ceea ce le face cunoscute n literatura de specialitate ca blocante ale canalelor lente de calciu, antagoniti ai canalelor de calciu ( = anticalcice ) sau blocante ale intrrii calciului n celule. Agenii farmacologici cunoscui n mod uzual ca blocanii ai canalelor de calciu, cuprind un numr tot mai mare de reprezentanii precum prototipul verapamil (verapamil, galopamil, tiamil), nifedipin (nifedipina, amlodipina, felodipina, fendilina, isradipina, lacidipina, lecardipina, nicardipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina) i diltiazem (diltiazem). Alturi de aceste blocante selective ale canalelor voltaj-dependente de Ca2+, astzi se utilizeaz n terapie i antagonitii neselectivi : prenilamina, perhexilina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, trimetazidina, bepridil i benciclan. Aceste substane sunt, din punct de vedere chimic i farmacologic, un grup eterogen de droguri sintetice, dar care posed ca proprietate comun capacitatea de a antagoniza migrrile ionilor de calciu, ce stau la baza procesului de cuplare excitaie-contracie de la nivelul sistemului cardiovascular. Principale efecte terapeutice ale acestei clase de ageni farmacologici se manifest n afeciuni ca hipertensiunea arterial, angina pectoral i aritmiile cardiace. Vasodilatatoarele blocante de calciu, dei sunt puternic active, prin aciunea pe care o exercit asupra musculaturii netede vasculare, nu posed caracteristicile vasodilatatoarele clasice, de a conduce la acumulri de fluidele n esuturi i a stimula pe cale simpatic axa reninangiotensin-aldosteron. n plus, varietatea proprietilor farmacologice att n interiorul ct i n afara sistemului cardiovascular, sugereaz faptul c pot fi utile din punct de vedere clinic i n tulburrile de echilibru ( vertij ), dar i n disfuncii ale musculaturii netede de la nivel gastrointestinal.

II.1. Caracterizarea farmacologic general a blocantelor canalelor de Calcuiu

4

II.1.1.Definiie
Medicamentele blocante ale canalelor ionice de calciu voltaj-dependente, blocheaz selectiv canalele de calciu lente L, inhibnd specific influxul de calciu extracelular n celul, la apariia potenialului de aciune, deprimnd astfel funciile celulare dependente de influxul de calciu.

II.1.2.Clasificarea blocantelor de calciu

n funcie de structura chimic blocantele canalelor de calciu se clasific astfel: Blocante selective: o Dihidropiridine (tip nifedipin): nifedipin, amlodipin, felodipin, fendilin, isradipin, lacidipin, lecardipin, nicerdipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin; o Benzotiazine (tip diltiazem): diltiazem; o Fenilalchilamine (tip verapamil): verapamil, galopamil, tiamil. Blocantele canalelor de calciu de tip L voltajdependente Strctura chimic

Blocante neselective: o Difenilpropilamine: prenilamina, perhexilina; o Fenilpiperazine: cinarizina, flunarizina, lidoflazina, trimetazidina
o

Alte structuri: bepridil, benciclan.

II.1.3.Farmacocinetica blocantelor canalelor de calciu

Toate cele trei prototipuri de medicamente sunt bine absorbite dup administrare oral. Verapamilul i diltiazemul sufer un efect mai intens al primului pasaj hepatic, comparativ cu nifedipina i celelalte dihidropiridine, ceea ce atrage dup sine o biodisponibilitate mai sczut a acestor dou substane. Metabolizarea nifedipinei este complet i conduce la metabolii inactivi farmacologic, spre deosebire de verapamil i diltiazem, ai cror metabolii nu sunt lipsii de activitate farmacologic. Verapamilul este metabolizat stereoselectiv, n favoarea enantiomerului mai activ, necesitnd astfel concentraii plasmatice mai mari dup administrarea oral. O comparaie a proprietilor farmacocinetice ale acestor medicamente este nfiat n urmtorul tabel. Tabel 2. Proprietile farmacocinetice ale BCCa Farmacocinetica blocantelor canalelor de calciu Verapamil Nifedipin Diltiazem >90 >90 >90 20 60-80 40 90-120 <20 <30 5h 1-2h 3-5h 90 90 90 4-8h 80% matabolii active 70% 15% 5h Metabolii inactivi 90% 10% 5h 60% din prima doz 30% 70%

Absorbia oral % Biodisponibilitate % Latena Efectul maxim Legarea de proteinele plasmatice % Timpul de njumtaire Metabolizarea Excreie renal % Excreie fecal %

II.1.4.Farmacodinamia blocantelor de calciu

II.1.4.1.Mecanismul de aciune Mecanismul de aciune al acestor ageni farmacologici poate fi privit i din perspectiva reglrii Ca2+ celular. Calciul ca i mesager la nivel celular, mediaz excitaia i rspunsul fiziologic de la acest nivel. Astfel, o concentraie citosolic crescut de calciu determin o contracie la nivelul musculaturii netede vasculare i a muchiului cardiac. Ptrunderea Ca2+ din spaiul extracelular are o importan covritoare n iniierea contraciei miocitelor cardiace. De asemenea eliberarea Ca2+ din depozitele intracelulare contribuie la realizarea contraciei musculaturii netede vasculare, n special n anumite paturi vasculare.

Figura 8: Mecanismul de aciune al BCCa Concentraiile citosolice de calciu pot fi crescute de anumii stimuli contractili, astfel muli hormoni i neurohormoni determinnd creteri ale influxului de Ca2+ de-a lungul receptorilor canalelor de calciu, n timp ce concentraii extrem de ridicate ale K+ i stimulilor electrici depolarizani induc un influx ridicat de calciu prin canalele voltaj-sensibile. Antagonitii canalelor de calciu i manifest efectul prin legarea de subunitatea 1 a subtipului L i, n consecin, reducerea influxului de Ca2+ la acest nivel.

7
Blocantele canalelor de calciu Dihidropiridine Generaia III Prima genaraie Generaia II aa Nicardipin Felodipin Nifedipin Amlodipin Isradipin

ine

V e r a p a

i l

Canalele lente de calciu prezint pe subunitatea 1, trei situsuri alosterice, ce fixeaz specific cele trei clase chimice de medicamente blocante ale canalelor de calciu i anume : 1, 4-dihidropiridinele (tip nifedipin); benzotiazepine (tip diltiazem); fenilalchilamine (tip verapamil). Fenilalchilamin e Benzotiazepine Blocantele canalelor de calciu Generaia I Verapamil Diltiazem Nifedipina Isradipina Generaia a IIa Dihidropiridine Generaia a IIIa Nicardipina Felodipina Amlodipina

n funcie de situsul alosteric al subunitii 1 de care se cupleaz, profilul farmacologic al celor trei clase de blocante ale canalelor de calciu difer foarte mult n funcie de specificitatea de organ i tesut i aciunea dominat. Situsurile de fixare pentru antagonitii calcici:

situsul 1A sau N, pentru DHP - spre partea extracelular la nivel SS1-SS2 i S6 a domeniului IV; situsul 1B sau D, pentru Diltiazem - la nivelul SS1 a domeniului IV; situsul 1C sau V, pentru Verapamil - pe poriunea intracelular, n apropierea captului C-terminal i a helixului S6.

II.1.4.2. Efectele farmacodinamice ale BCCa Tabel 3. Proprietile farmacodinamice ale BCCa Vasodilataie periferic +++++ +++ ++++ Efect negativ + ++ ++++ Deprimarea nodului SA + +++++ +++++ Deprimarea nodului AV 0 ++++ +++++

coronarian i inotrop Nifedipin Diltiazem Verapamil

II.1.4.2.1. Predominant vasodilatatoare arteriolare periferice (antihipertensive): tip nifedipin Cele mai utilizate clinic substane din clasa 1, 4-dihidropiridenelor sunt: nifedipina, amlodipina, felodipina, nitrendipina, nicardipina, isradipina, lacidipina i lecardipina. Ele se leag direct de subunitatea 1 i determin inactivarea canalului, fr a necesita o activare a acestuia n vederea atarii la nivelul situsului de legare. Se pare ca acest tip de canale inactivate se gsesc preponderent la nivelul musculaturii netede arteriale i vasculare, ntruct acestea permit o depolarizare mai lent dect cea de la nivelul muchiului cardiac. Mai mult, canalele prezente n musculatura neted arterial difer puin de izoforma cardic. n consecin, dihidropiridinele antagonizeaz canalele de calciu de tip L, de la nivelul musculaturii netede arteriolare, la concentraii mult mai sczute comparativ cu manifestarea aceluiai efect, dar la nivel cardiac. Prin urmare, utilizarea lor este strns relaionat cu proprietile lor vasodilatatoare arteriolare, inclusiv cele coronarodilatatoare i mai puin cu efectele manifestate la nivel cardiac i asupra sistemului de conducere. HIPERTENSIUNE ARTERIAL

DIHIDROPIRIDINE
ANGIN PECTORAL

II.1.4.2.2. Predominat vasodilatatoare coronariene ( antianginoase ) : tip diltiazem Singura benzotizepin utilizat clinic este diltizemul. Mecanismul molecular de aciune, precum i efectele sale farmacologice seamn foarte mult cu cele ale fenilalchilaminelor. II.1.4.2.3. Predominat deprimante cardiace, pe miocardul contractil i esutul nodal ( antiaritmice) : tip verapamil. Verapamilul este substana cea mai utilizat din aceast subclas a medicamentelor blocante ale canalelor de calciu. Mult mai activ dect acesta, metoxiverapamilul ( gallopamilul ), beneficiaz de licen pentru uz clinic n unele ri. Verapamilul se poate ataa de situsul allosteric doar atunci cnd canalul este deschis i doar dup ce s-a realizat aceast legare la nivelul subunitii 1 devine posibil modificarea strii conformaionale, acesta fiind inactivat. Verapamilul, de asemenea, ncetinete trecerea canalelor voltaj-dependente de calciu inactive la starea activ, respectiv la depolarizarea sistolic dependent de calciu la nivelul esutului nodal, ceea ce determin implicit prelungirea perioadei refractare. Toate cele trei clase, de asemenea, inhib depolarizarea indus de contracia musculaturii netede venoase in vitro. Cu toate acestea, relaxarea venoas nu contribuie la aciunile hemodinamice ale blocantelor canalelor de calciu.

Fibrilaie atrial Aritmii supraventriculare Flutter atrial Tahicardie supraventricular paroxistic

Diltiazem i Verapamil

Hipertensiune Angin

10

II.1.4.3.Aciuni farmacodimanice
II.1.4.3.1. Efecte la nivelul vaselor de snge Dei exist o oarecare implicare asupra depolarizrii celulelor de la nivelul musculaturii netede vasculare a curenilor de Na+, rolul determinant l deine influxul ionilor de Ca2+. Cel puin trei mecanisme distincte pot fi responsabile pentru contracia celulelor musculare netede vasculare. n primul rnd, canalele voltaj-dependente se deschid ca rspuns al depolarizrii membranare i calciul extracelular nregistreaz scderi ale gradientului electrochimic de la 1,5 la aproximativ 120 nm n celul. Dup nchiderea canalelor de calciu, este necesar o perioad finit de timp pentru ca acestea s se poat din nou deschide ca rspuns la un nou stimul. Pe de alt parte, contracia indus de agoniti fr o prealabil depolarizare a membranei celulare, este determinat prin stimularea cii PLC-IP3, ce conduce la eliberarea intracelular din reticulul endoplasmatic, acest receptor putnd genera n continuare influxul extracelular de calciu. i nu n ultimul rnd, ca urmare a saturrii receptorilor de calciu de la nivelul canalelor voltaj-dependente, acetia pot permite influxul de calciu extracelular ca rspuns al suprasaturrii. O cretere a concentraiei citosolice de Ca2+, determin legarea acestuia de Calmodulin. Complexul Ca2+-Calmodulin, activeaz la rndul su o kinaz cu rol n fosforilarea lanurilor uoare de miozin, ceea ce determin interaciunea dintre actin i miozin i implicit contracia muscular. Antagonitii canalelor de calciu inhib selectiv canalele de Ca2+, de la nivelul musculaturii netede vasculare la concentraii semnificativ mai mici dect sunt necesare pentru a interfera cu mecanismul de eliberare a calciului intercelular sau pentru a bloca receptorii calcici de la nivelul canalelor voltaj-dependente. Toate blocantele canalelor de calciu relaxeaz musculatura neted arterial, dar au efect redus asupra multor paturi vasculare i prin urmare nu influeneaz n mod semnificativ presarcina cardic. Efectele blocantelor canalelor de calciu la nivelul vaselor de snge se concretizeaz n primul rnd prin vasodilataia coronarian ( coronarodilataie ) cu creterea debitului sanguin coronarian i aportului de oxigen cu reducerea ischemiei cardiace, mbuntirea circulaiei cerebrale i efect antianginos, consecin a creterii perfuziei miocardului i aportului de oxigen prin coronarodilataie, precum i scderea travaliului cardiac. Vasodilataia arteriolelor sistemice produs de aceti ageni farmacologici are, de asemenea, o mare importan n managementul bolilor cardiovasculare, avnd consecin direct diminuarea rezistenei periferice i scderea TA, cu efect antihipertensiv.

11

Intensitatea efectelor vasculare scade n ordinea : nifedipin > diltizem > verapamil. II.1.4.3.2. Efecte la nivelul inimii Mecanismele implicate n cuplarea contraciei-excitaiei de la nivel cardiac, difer de cele de la nivelul musculaturii netede venoase, n sensul c depolarizarea n fibrele rapide ce intereseaz miocardul contractil arterial i ventricular, precum i miocardul excitoconductor reprezentat de sistemul His-Purkinje se datorez influxului rapid al ionilor de Na+, iar depolarizarea fibrelor lente din miocardul excitoconductor nodal : nodul sinusal i nodul A-V, este determinat de influxul lent al ionilor Ca2+. n cadrul miocitelor, calciul se leg de troponina C, scznd efectul inhibitor al acesteia asupra aparatului contractil i permind totodat interaciunea dintre actin i miozin, ceea ce conduce la apariia contraciei miocardice. Astfel blocantele de calciu pot aveau un efect inotrop negativ. Dei acest lucru este valabil pentru toate clasele de blocante ale canalelor de calciu, un efect vasodilatator periferic mai pronunat s-a observat n cazul dihidropiridinelor, nsoit i de o mediere baroreflex a tonusului simpatic pentru a combate efectul inotrop negativ. Diltiazemul s-a dovedit a avea capacitatea de a inhiba i schimburile mitocondriale Na+-Ca2+. La nivelul nodurilor SA i AV, depolarizarea depinde n mare msur de circulaia ionilor de Ca2+ prin canalele lente. Efectul unui blocant al canalelor de calciu asupra conducerii AV i ratei pacemakerului nodului sinusal, este influenat de agentul ce ntrzie reactivarea canalului lent de calciu. Astfel, dei nifedipina reduce intensitatea curenilor leni de calciu direct proporional cu doza administrat, nu afecteaz rata de recuperare a acestora, iar la doze utilizate clinic att nifedipina ct i dihidropiridinele nrudite nu au efecte asupra conducerii nodale. n contrast cu efectele acestora, verapamilul i ntr-o masur mai mic diltiazemul, nu doar reduce intensitatea curenilor leni, dar prelungete depolarizarea i reduce frecvena sinusal i conducerea AV, fapt ce justific utilizarea acestora n tratamentul tahiartmiilor supraventriculare. Bepridilul, asemenea verapamilului inhib att canalele lente de calciu ct i pe cele rapide dependente de sodiu, manifestnd un efect inotrop negativ, proprietile sale electrofizice contribuind la ncetinirea ritmului cardiac, prelungirea perioadei refractare la nivelul nodului AV i a intervalului QTc. Efectele blocantelor canalelor voltaj-dependente de calciu la nivel cardiac se concretizeaz prin : aciunea inotrop negativ cu diminuarea debitului-btaie i efect antihipertensiv, aciunea cronotrop negativ, ns fr a modifica frecvena cardiac, datorit interveniei simpaticului ca

12

mecanism reflex al hipotensiunii i dromotrop negativ, exclusiv manifestat la nivelul nodului atrio-ventricular. Scderea postsarcinii este o consecin a arteriodilataiei, iar diminuarea travaliului cardiac i a consumului de oxigen sunt determinate de efectul inotrop negativ, cu manifestarea efectului antianginos. Creterea aportului de oxigen, rezultat al coronarodilataie, le recomand ca ageni farmacologici deosebit de importani n managementul afeciunilor cardiovasculare, diminund ischemia cardiac i riscul fibrilaiei ventriculare datorit deprimrii esutului nodal. Intensitatea aciunilor farmacologice deprimante la nivel cardiac scade n ordinea : verapamil > diltiazem > nifedipin. II.1.4.3.3. Efecte hemodinamice Toate blocantele canalelor de calciu, avizate pentru uz clinic, scad rezistena vascular coronarin i fluxul sanguin coronarian. Dihidropiridinele s-au dovedit a fi vasodilatatoare mai puternice att in vitro ct i in vivo dect verapamilul i diltiazemul, efectele acetora variind n funcie de calea de administrare i de gradul de disfuncie ventricul stang. Nifedipina administrat intravenos provoac o dilatare preponderent la nivel arteriolar, cu scderea tensiunii arteriale i intervenia simpaticului prin mecanism reflex cu apariia tahicardiei i efect inotrop pozitiv. Nifedipina are de asemenea, direct efecte inotrop negativ in vitro. Cu toate acestea, nifedipin relaxeaz musculatura neted vascular la concentraii semnificativ mai mici dect cele necesare pentru efecte predominante directe asupra inimii. Astfel, rezistena arteriolar i tensiunea arterial sunt coborte, contractilitatea i funcia segmental ventricular sunt mbuntite, iar frecvena cardiac i debitului cardiac sunt crescute moderat. Dup administrarea oral de nifedipin, dilatarea arterial crete fluxul de snge periferic, ns tonusul venos rmne neschimbat. Alte dihiropiridine precum amlodipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipina, mprtesc multe din efectele cardiovasculare ale nifedipinei. Verapamil este un vasodilatator mai puin potent in vivo dect sunt dihidropiridinele, avnd un efect redus asupra rezistenei venoase la concentraii capabile s produc dilatarea arteriolelor. La doze ce induc vasodilataie periferic arterial, efectele deprimante la nivelul miocardului excitoconductor, respectiv cronotrop i dromotrop negative, precum i cel inotrop negativ ce intereseaz miocardul contractil sunt mult mai pregnante dect n cazul dihidropiridinelor.

13

Administrat intravenos, verapamilul scade tensiunea arterial datorit diminurii rezisteei vasculare, iar tahicardia reflex este anulat de efectul cronotrop al acestuia. Inotropismul negativ este parial compensat de scderea postsarcinii ct i de tonusul simpatic crescut pe cale reflex. Astfel, la pacienii fr insuficien cardiac congestiv, performana ventricular nu este afectat ci din contr poate fi chiar mbuntit. n schimb la cei afectai de insuficien cardiac congestiv, verapamilul administrat pe cale intravenoas poate produce o scdere marcant a contractilitii i alterarea funciei ventricului stng. Administrat per os, verapamilul scade rezistena vascular periferic i tensiunea arterial, de cele mai multe ori cu modificri minime ale frecvenei cardiace. n principal aciunea antianginoas a verapamilul se datoreaz n principal diminurii necesarului de oxigen al miocardului. Administrarea intravenoas de diltiazem poate duce iniial la o scdere marcat a rezistenei vasculare periferice i a presiunii arteriale, care provoac o cretere reflex a ritmului cardiac i a debitului cardiac. Ritmul cardiac apoi scade sub nivelul iniial, din cauza efectului negativ direct cronotrop al agentului. Administrarea oral de diltiazem scade att ritmulul cardiac i tensiunea arterial. n timp ce diltiazemul i verapamilul produc efecte similare asupra nodurilor SA i AV, efect inotrop negativ indus de diltiazem este mai modest. Bepridilul reduce tensiunea arterial i frecvena cardiac la pacienii cu angin stabil de efort, mbuntete de asemenea performanele ventricolului stng, dar efectele sale secundare i limitez utilizarea doar la pacienii refractari la alte substane ce aparin aceleai clase. Pe lng toate aceste efecte, pe care blocantele canalelor de calciu le manifest la nivelul sistemului cardiovascular, acestea au i efect antiaterogen, deprimnd procesele implicate n formarea plcilor de aterom, precum acumularea calciului i lipidelor n peretele arterial. Acest lucru ncetinind evoluia leziunilor aterosclerotice coronariene i avnd efecte benefice n tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice.

14

II.1.5 Farmacoterapia blocantelor canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu reprezint un grup de substane medicamentoase avizate pentru un numr neobinuit de mare de aplicaii clinice. Verapamilul s-a dovedit a fi eficient n tratamentul cardiomiopiei hipertrofice, datorit mbuntirii funciei diastolice. Proprietile vasodilatatoare ale acestor ageni farmacologici le fac utile n tratamentul afeciunilor periferice vasoconstrictive (boala Raynaud) i ameliorarea vasospasmului consecutiv hemoragiei subarahnoidian. Exist un real interes n cercetarea efectelor protectoare asupra funciei renale i diminurii modificrilor vasculare maligne n cazul diabetului zaharat. n mod similar, beneficiul potenial conferit de aciunea vasodilatatoare selectiv, n special a medicamentelor ce aparin celei de-a doua generaii de blocante ale canalelor de calciu, n gestionarea insuficienei cardiace, reprezint de asemenea o zon de real interes. Dei aceste substane s-a dovedit eficiena ntr-o serie de afeciuni noncardiovasculare, caracterizate de hiperactivitatea musculaturii netede (ex. acalazia) principalele lor aplicaii rmn hipertensiunea arterial, angina pectoral si aritmiile cardiace. II.1.5.1. Hipertensiunea arterial Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente antihipertensive eficiente, ce se bucur de o larg utilizare, att sub form de monoterapie ct i asociate cu alte substane. Eficacitatea lor este relaionat cu scderea rezistenei periferice vasculare, nsoit de creteri ale indicelui cardiac. Eficacitatea maxim a aciunilor farmacologice se face resimit dup aproximativ 3-4 sptmni de la instituirea tratamentului medicamentos cu blocante de calciu. Aceste substane posed unele avantaje relativ distincte fa de alte vasodilatatoare : efectul relaxant exercitat asupra marilor artere este mai evident la persoanele mai n vrst, toleran asociat cu retenia de lichide renal nu apare, un efect natriuretic iniial este de multe ori observat, n special la grupul blocantelor de tip nifedipin, nu s-au constatat efecte semnificative cu privire la eliberarea de renin sau la nivel de metabolism lipidic sau glucidic, iar hipotensiunea postural, efectul primei doze i efectul rebound nu au fost evideniate. Eficacitatea lor antihipertensiv este comparabil cu cea a -blocantelor i a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei ( IECA ). Alegerea unui blocant de calciu, n special pentru terapia combinat este n mare parte influenat de patologia cardiovascular i de afeciunile coexistente.

15

II.1.5.2. Boala cardiac ischemic Eficiena i utilizarea blocantelor canalelor de calciu n managementul anginei pectorale sunt bine cunoscute, mai puin beneficiul postinfarct miocardic. Eficacitatea lor n tratamentul anginei deriv n mare parte din efectele hemodinamice, ce permit echilibrarea balanei cerereaport, prin creterea fluxului sanguin, scderea postsarcinii i diminuarea necesarului de oxigen, toate aceste trei efecte fiind utile n gestionarea anginei de efort stabile. Rspunsul pacientului poate varia n funcie de statusul cardiac. Toi agenii sunt de asemenea eficienii n tratamentul anginei Prinzmetal, unde principalul factor generator este spasmul arterelor coronariene. Utilitatea lor n angina instabil ( preinfarct miocardic ), este mai puin cert n funcie de starea hemodinamic i susceptibilitatea de infarct a pacientului. II.1.5.3. Aritmiile cardiace Aciunea deprimant a verapamilului i a diltiazemului asupra sistemului excitoconductor nodal le recomand n terapia antiaritmic. Au eficacitate dovedit n controlul i gestionarea pe termen lung a tahicardiilor supraventriculare paroxistice. Abilitatea blocantelor de calciu de a inhiba conducerea la nivelul nodului AV, confer protecia ventriculilor fa de tahiaritmiile atriale, de multe ori n asociere cu digitalice sau propranolol.

II.1.6. Farmacotoxicologia blocantelor canalelor de calciu

Efectele adverse frecvent observate n cadrul tratamentului cronic cu blocante de calciu sunt legate n special de vasodilataie dureri de cap, ameeli, nroirea feei, hipotensiune arterial, edeme periferice i la nivel pulmonar. Nimodipina poate produce crampe musculare la doze eficace la pacienii cu hemoragie subarahnoidian. Reaciile adverse mai puin frecvente includ eruii cutanate, somnolen, creteri ocazionale minore ale funciilor hepatice. Aceste reacii sunt de obicei benigne i se diminueaz cu timpul i cu ajustarea dozelor. Agravarea ischemiei cardiace observat la administrarea dihidropiridinelor la pacienii cu circulaie coronarian colateral demonstrat angiografic. Agravarea anginei pectorale poate fi rezultatul hipotensiunii arteriale excesive, scderea perfuziei la nivel coronarian i al vasodilataiei coronariene n zonele nonischemice miocardice n care vasele sanguine au fost deja dilatate la maxim sau datorit creterii necesarului de oxigen ca urmare a tonusului simpatic ricat i tahicardiei reflexe. Administrarea intravenos de verapamil poate provoca bradicardie, asistole tranzitorii, exacerbarea
16

insuficienei cardiace la pacienii cu afeciuni la nivelul nodului SA, tulburri de conducere AV sau la cei sub tratament medicamentos cu blocante adrenergice. Utilizarea intravenoas a verapamilului este contraindicat n cazul administrrii concomitente de i blocante datorit riscului crescut de apariie a blocului AV sau deprimarea sever a funciei ventriculare. Pacienii cu disfuncii ventriculare, tulburri de conducere la nivelul nodurilor SA i AV i cu valori ale presiunilor arteriale sistolice sub 90 mHg nu ar trebui s li se administreze verapamil i diltiazem n special pe cale intravenoas. Dozele mari de verapamil administrate la pacienii vrstnici pot cauza constipaie. Reacii adverse grave au fost raportate n urma administrrii intravenoase de verapamil, precum efectul inotrop negativ marcant, disfuncii la nivelul nodului AV i potenarea efectelor cardiodeprimante ale medicaiei asociate. Utilizarea lor este n general contraindicat n caz de afeciuni obstructive (exemplu, stenoz aortic ) i de asemenea exist precauii n ceea ce privete administrarea de nifedipin la pacienii hipertensivi, datorit efectul rebound manifestat pe cale simpatic reflex ce ar putea agrava o insuficien ventricul stng preexistent. Nu au fost raportate pn n prezent modificri la nivel de metabolism glucidic i lipidic. Unele blocante ale canalelor de calciu pot provoca creteri ale concentraiei de digoxin n plasm. Bepridilul datorit proprietilor sale antiaritmice i capacitatea de a prelungi intervalul QTc poate produce grave efecte secundare aritmice. Agranulocitoza este unul din efectele negative ce au fost raportate n urma administrrii acestuia, fapt datorit cruia utilizarea bepridilului ar trebui limitat doar la pacienii refractari la celelalte forme de terapie. Mai multe studii au exprimat ingrijorarea cu privire la siguranta administrrii pe termen lung a nifedipinei datorit vasodilataei brute pe care o provoac i activarea simpaticului pe cale reflex.

17

Tabel 4. Reaciile adverse ale BCCa Efectele adverse ale blocantelor canalelor de calciu Verapamil Nifedipin Tahicardie 0 0 Deprimarea ritmului cardiac + + Deprimarea nodului AV +++ ++ Inotropism negativ ++ + Vasodilataie ( nroirea + +/0 feei, edeme, hipotensiune) Constipaie, grea ++ + Diltizem + 0 0 0 +++ +/0

II.1.7. Farmacoepidemiologia blocantelor canalelor de calciu II.1.7.1. Contraindicaiile antagonitilor de calciu

Blocantele canalelor de calciu nu comport contraindicaii majore, ns tratamentul trebuie instituit n conformitate cu starea pacientului i patologia asociat. Astfel, acestea sunt contraindicate pacienilor cu disfuncii ale nodului sinusal, celor ce prezint bloc AV de gradul II sau III ( cu excepia situaiei n care se folosete un stimulator cardiac ), precum i n cazul unei hipotesiuni arteriale, atunci cnd cea sistolic nregistreaz valori sub 90 mm Hg. De asemenea disfuncia ventricular, ocul cardiogen, stenoz aortic sever i insuficina cardic congestiv reprezint contraindicaii pentru instituirea unei terapii cu blocanii de calciu. Cardiomiopatiile dilatative, cu sau fr antecedente de infarct miocardic, precum i sindroamele pre-excitaie, cum ar fi Wolf-Parkinson-White sunt afeciuni ce nu permit administrarea substanelor medicamentoase ce aparin acestei clase farmacoterapeutice. Blocantele canalelor de calciu trebuie utilizate cu pruden n timpul sarcinii sau alptrii i n cazul insuficinei hepatice i renale, iar dozele ce ar putea fi prescrise n condiii de siguran copiilor mai mici de 6 ani nu au fost nc determinate. Totodat un factor de risc l poate constituii i vrsta naintat, n special persoanele trecute de 60 de ani. Cu toate acestea, riscurile unei terapii cu antagonii de calciu pot fi minimalizate prin respectarea cu strictee a indicaiilor terapeutice ale acestora i prin utilizarea cu prioritatea a celor cu aciune de lung durat, precum verapamilul, noii antagoniti calcici cu aciune prelungit i dihidropiridinele din a doua generaie, gen amlodipin i felodipin, agenii eficieni n terapia afeciunilor cardiovasculare, ale cror efecte secundare sunt minime.

18

II.1.7.2. Interaciunii medicamentoase ale blocantelor canalelor de calciu

Efectele blocantelor de calciu sunt potenate de administrarea concomitent a cimetidinei i ranitidinei, iar eficacitatea acestora s-a dovedit a fi diminuat de asocierea cu fenobarbital i fenitoin. Antagonitii de calciu sunt agenii cu efect antiplachetat n prezena acidului acetilsalicilic cauznd sngerri uoare i peteii. Asocierea blocantelor de calciu cu beta-adrenoliticele produce o potenare a deprimrii ventriculare, conducnd la instalarea blocului AV, motiv pentru care este strict contraindicat. De asemenea administrarea unui antagonist de calciu alturi de digoxin, duce la creterea toxicitii digitalicului. Sucul de grapefruit administrat pe parcursul unui tratament cu antagonist de calciu, sporete semnificativ biodisponibilitatea oral a drogului, reducnd considerabil efectul primului pasaj hepatic, ceea ce poate conduce la supradozri ale blocantului de calciu. Utilizarea corespunztoare a blocantelor canalelor de calciu, innd cont de caracterul farmacologic al fiecrei substane medicamentoase coroborat cu un diagnostic corect, reprezenta n continuare un tratament benefic n terapia cardio-vascular. poate

II.1.8.Farmacografia blocantelor canalelor de calciu

Farmacografia blocantelor canalelor de calciu difer n funcie de particularitile farmacologice i va fi dezbtut pe larg n cadrul fiecrei clase de substane.

19

II.2. Clasa dihidropiridinelor

II.2.1.Nifedipina
Structura chimic:

Dimetil-1,4-dihidro-2,6-dimetil- 4-(2-nitrofenil)piridin-3,5-dicarboxilat Farmacocinetic Dup administrarea oral, nifedipina se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal, motiv pentru care substana devine detectabil n ser la 10 minute dup ingerare, iar nivelele sanguine maxime apar la aproximativ 30 de minute. Are o difuziune foarte bun la nivel tisular i o distribuie larg. La nivel hepatic sufer o transformare intens, cu un efect nalt al primului pasaj hepatic, ceea ce conduce la o biodisponibilitatea redus per os, aproximativ 50%, procentul fiind influenat i de varietatea interindividual. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 95%, are o laten de 2 ore, timpul efectului maxim variaz ntre 1-2 ore, iar timpul de njumtire fluctueaz n jurul valorii de 5 ore. Metaboliii rezultai n urma biotransformrii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic i sunt excretai n procent de 90% la nivel renal, iar restul prin fecale n form metabolizat, cel mai probabil ca urmare a excreiei biliare. Farmacocinetica nifedipinei nu este n mod semnificativ influenat de gradul de insuficien renal. Pacienii n hemodializ sau dializ peritoneal ambulatorie cronice nu au raportat modificrii farmacocinetice semnificative ale nifedipinei. Farmacocinetica poate fi ns modificat la pacienii cu boal hepatic cronic. La pacienii cu insuficien hepatic ( ciroz hepatic ), timpul de njumtire este mai lung, iar

20

biodisponibilitatea are valori mai mari dect la voluntarii sntoi. Legarea de proteine poate fi de asemenea mult redus la pacienii cu insuficien renal sau hepatic. Farmacodinamie Mecanism de aciune: nifedipina este un inhibitor selectiv ale canalelor lente de calciu, ce inhib influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muchilui cardiac i musculaturii netede. Procesele contractile ale miocardului i musculaturii netede vasculare sunt dependente de ptrunderea ionilor calcici din mediul extracelular n interiorul celulelor prin intermediul canalelor ionice. Nifedipina inhib selectiv influxul de ioni de calciu de-a lungul membranei celulare a muchiului cardiac i musculaturii netede vasculare, fr a schimba concentraiile serice de calciu. Aciuni farmacodimanice: nifedipina este n principal un vasodilatator arteriolar periferic cu efect antihipertensiv prin scderea rezistenei periferice vasculare ( postsarcina ) i antianginos, datorit coronarodilataiei intense. Mecanismul prin care nifedipina reduce tensiunea arterial implic vasodilataie periferic arterial i reducerea rezistenei vasculare periferice. Rezistena vascular periferic crescut, cauza hipertensiunii arteriale, este determinat de o cretere a tensiunii active n musculatura neted vascular. Studiile au demonstrat c aceast cretere a tensiunii active reflect o cretere a calciului liber citosolic. Simultan, reducerea rezistenei periferice ( reducerea post-sarcinii ) determin scderea efortului miocardului i astfel, scderea necesarului de oxigen. Nifedipina dilat n special arterele coronare mari i reduce tonusul muscular al acestora, crescnd astfel aportul de oxigen. Nifedipina este un vasodilatator periferic arterial, care acioneaz direct asupra musculaturii netede vasculare. Legarea nifedipinei de subunitatea 1 a canalelor voltaj-dependente de la nivelul musculaturii netede vasculare conduce la o inhibare a influxului de calciu prin intermediul acestor canale. Depozitele de calciu intracelular din musculatura neted vascular sunt limitate i astfel contracia este dependent de aportul extracelular de calciu. Reducerea influxului de calciu de ctre nifedipin determin vasodilataie arterial i scderea rezistenei vasculare periferice, ceea ce conduce n final la presiune redus arterial. Reducerea presiunii arteriale diminueaz consumul de energie i necesarul de oxigen al miocardului, ceea ce explic efectele benefice ale nifedipinei n tratamentul anginei pectorale stabile. Relaxarea vascular i prevenirea spasmelor arterelor coronare sunt consecinele dilatrii arterelor coronare principale i arteriolelor, att n regiunile normale ct i n regiunile ischemice,

21

i este un inhibitor puternic de spasm coronarian, proprietate responsabil pentru eficacitatea pe care o manifest nifedipina n angina pectoral vasospastic (Prinzmetal). Dei, ca i ceilali membri din clasa sa, nifedipin scade funcia nodul sinoatrial i de conducere atrioventricular, deprimarea cardiac fiind redus, datorit aciunii slab inotrop nagative i fr influen asupra conducerii AV. n studiile electrofiziologice formale, n special la pacienii cu sisteme de conducere normale, nifedipin nu a avut tendina de a prelungi conducerea atrioventricular sau perioada refractar. Astfel, ntruct nu are efecte asupra sistemului nodal, nu este contraindicat n caz de bradicardie i bloc AV gradul I. Tahicardia reflex, consecutiv hipotensiunii i consecina reflexelor simpatice compensatoare, este mai frecvent comparativ cu diltiazemul i verapamilul, fiind posibil chiar i o cretere reflex a contractilitii cu creterea debitului cardiac. Alte aciuni farmacodinamice au fost observate la nivelul tractului respirator, determinnd o slab bronhodilataie i la nivelul uterului gravid, scznd contractilitatea miometrului. Farmacoterapie Nifedipina este indicat ca antianginos n tratamentul anginei cronice stabile, anginei vasospastice sau atunci cnd angina este refractar la nitrai sau doze adecvate de beta blocani. n angin cronic stabil (angin pectoral de efort), nifedipin a fost eficient n cadrul studiilor clinice controlate cu durata de pn la 8 sptmni n reducerea frecvenei anginei pectorale i creterea toleranei la efort, ns datele privind susinerea eficacitii i evaluarea siguranei pe termen lung la aceti pacieni sunt incomplete. Ca antihipertensiv, nifedipina poate fi utilizat cu succes n tratamentul tuturor formelor de hipertensiune arterial, sub form de monoterapie sau n asociere cu ali ageni hipertensivi. De asemenea, insuficiena cardic nsoit de hipertensiune arterial necesit tratament vasodilatator i deoarece nifedipina nu afecteaz sistemul nodal de la nivelul aparatului cardiovascular poate fi utilizat cu succes pentru tratarea ambelor afeciuni. Boala Raynaud, reprezint o alt indicaie terapeutic a nifedipinei, reducnd vasospasmul de la nivelul membrelor declanat n principal de temperaturi sczute, arterele contractndu-se spasmodic, cauznd durere i tulburare senzorial. Nifedipina reprezint agentul farmacologic de elecie n hipertensiunea arterial asociat cu boala coronarian sau astmul bronic, datorit efectelor vasodilatatoare i relaxrii musculaturii netede de la nivelul aparatului respirator. Este recomandat n tratamentul hipertensiunii arteriale
22

induse de sarcin deoarece prezint urmtoarele avantaje: nu scade fluxul sanguin uterin, nu afecteaz hemodinamica fetal, nu are efect teratogen i scade contractilitatea miometrului. Farmacotoxicologie Majoritatea reaciilor adverse sunt consecine ale efectelor vasodilatatoare ale nifedipinei i n general dispar la ncetarea terapiei. n studiile clinice s-au raportat urmtoarele reacii adverse frecvente (cu o inciden 1% i <10%): cefalee, palpitaii i vasodilataie, care apar cel mai frecvent la nceputul tratamentului, letargie, astenie, constipaie, ameeal i edem, n special edeme periferice neasociate insuficienei cardiace sau creterii n greutate. Pe lng acestea, s-a raportat i alte reacii adverse:

23

Tabel 5. Reaciile adverse ale nifedipinei Mai puin frecvent ( 0,1% i < 1%): Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: dureri abdominale, dureri toracice, dureri la nivelul gambelor, dureri, Tulburri cardiace: stare general de ru sincop, tahicardie , palpitaii ( consecina reflexelor simpatico Tulburri vasculare: compensatorii ) hipotensiune arterial, ameeli, cefalee, bufeuri vasomotorii, Tulburri gastro-intestinale: Tulburri musculoscheletice i ale esutului conjunctiv: Tulburri ale sistemului nervos: Tulburri respiratorii: Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Urogenitale: hipotensiune arterial ortostatic diaree, xerostomie, dispepsie, flatulen, grea contracii musculare la nivelul gambelor insomnie, nervozitate, parestezie, somnolen, vertij dispnee prurit, erupie cutanat tranzitorie nicturie, poliurie

24

Rare ( 0,01% i < 0,1%)

Tulburri generale

reacii alergice, dureri retrosternale, frisoane, edem facial, febr, icter de hipersensibilitate afeciuni cardiovasculare anorexie, eructaii, tulburri gastro-intestinale, gingivit, hiperplazie gingival, creterea valorilor concentraiilor plasmatice ale GGT, tulburri ale funciei hepatice, vrsturi artralgie, afeciuni articulare, mialgie hiperestezie, tulburri de somn, tremor, tulburri afective epistaxis edem angioneurotic, erupii cutanate maculopapulare, pustulare i veziculobuloase, transpiraie, urticarie perturbarea vederii, afeciuni oculare, dureri oculare disurie impoten

i la nivelul locului de administrare:

Tulburri cardiace: Tulburri gastrointestinale:

Tulburri musculoscheletice i ale esutului conjunctiv: Tulburri ale sistemului nervos: Tulburri respiratorii: Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Tulburri oculare: Tulburri renale i ale cilor urinare: Tulburri ale aparatului genital i al snului:

Similar altor dihidropiridine, n cazuri rare poate aprea o exacerbare a anginei pectorale la nceputul tratamentului cu nifedipin. Au fost raportate cazuri de infarct miocardic, dei nu se poate face o distincie ntre reacia advers i cursul natural al bolii cardiace ischemice. Urmtoarele reacii adverse au fost raportate spontan dup punerea pe pia: reacie anafilactic, bezoar, disfagie, esofagit, probleme gingivale, obstrucie intestinal, ulcer duodenal, icter, creterea valorilor concentraiilor plasmatice ale ALT, leucopenie, purpur, hiperglicemie, scdere ponderal, contracii musculare, dermatit exfoliativ, dermatit fotosensibil i nceoarea vederii. De asemenea, s-au raportat cazuri de ginecomastie.

25

n caz de supradozaj poate s apar hipotensiune arterial sever, bradicardie sau tahicardie, tulburri metabolice (hiperglicemie, acidoz metabolic i hipo- sau hiperkaliemie), hipoxie, oc cardiogen, edem pulmonar acut i tulburri ale strii de contien pn la com. Tratamentul const n lavaj gastric, administrarea de crbune activat i msuri simptomatice i de susinere a funciilor vitale, n principal administrarea de lichide intravenos. Dac aceste msuri nu sunt suficiente, se poate lua n considerare administrarea de dopamin sau dobutamin. Ca antidot se poate folosi gluconatul de calciu intravenos. Farmacoepidemiologie Contraindicaii: principalele contraindicaii ale nifedipinei sunt: hipersensibilitate la nifedipin, sarcin, oc cardiogen, stenoz aortic sever, angin pectoral instabil, infarct miocardic acut sau ntr-un interval de mai puin de o lun de la un infarct miocardic, administrare concomitent cu rifampicin. Interaciuni medicamentoase: nifedipina este metabolizat n principal de izoenzima CYP 3A4 a citocromului P450. Prin urmare, cel puin teoretic, medicamentele care inhib sau stimuleaz CYP 3A4 pot afecta semnificativ concentraia plasmatic a nifedipinei i implicit eficacitatea acesteia. Inductoarele enzimatice: rifampicina este un inductor potent al CYP 3A4. La administrarea concomitent a nifedipinei cu rifampicina, biodisponibilitatea nifedipinei este redus semnificativ (reducere cu 95% a ASC) i prin urmare aceast asociere este contraindicat. La administrarea concomitent cu fenitoin, biodisponibilitatea nifedipinei este redus ( reducere cu 70% a ASC ), n consecin scade eficacitatea acesteia. La administrarea concomitent a acestor dou medicamente, se va monitoriza rspunsul clinic la nifedipin i, dac este necesar, se va considera creterea dozei de nifedipin. Dac doza de nifedipin este crescut n timpul administrrii concomitente acestor dou medicamente, la ntreruperea tratamentului cu fenitoin se va lua n considerare reducerea dozei de nifedipin. Inhibitoarele enzimatice: administrarea nifedipinei concomitent cu suc de grapefruit, determin o cretere a concentraiilor plasmatice ale acesteia prin reducerea metabolizrii presistemice. n consecin, efectul nifedipinei de scdere a tensiunii arteriale poate fi accentuat. n cazul unui consum regulat de suc de grapefruit, acest efect poate dura cel puin trei zile de la ultima ingerare a sucului de grapefruit. La administrarea concomitent de nifedipin i cimetidin, efectul antihipertensiv al nifedipinei poate fi potenat. Dei nu s-au efectuat studii in vivo asupra
26

interaciunilor cu medicamente care sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A4 ( eritromicina, ketoconazolul, itraconazolul, fluconazolul, fluoxetina, indinavirul, nelfinavirul, ritonavirul, amprenavirul i saquinavirul ) se poate anticipa c administrarea concomitent duce la creterea concentraiilor plasmatice ale nifedipinei. De aceea, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale i, dac este necesar, reducerea dozei de nifedipin. Alte interaciuni: la administrarea concomitent de nifedipin i: Chinidin - s-a constatat o scdere a concentraiei plasmatice a acesteia. n timpul tratamentului concomitent, se recomand monitorizarea concentraiei plasmatice a chinidinei i, dac este necesar, ajustarea dozelor acesteia. i farmacocinetica nifedipinei poate fi modificat la utilizarea n asociere cu chinidina. De aceea, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale i, dac este necesar, reducerea dozei de nifedipin.

Blocante beta-adrenergice i alte antihypertensive - efectul antihipertensiv se poate cumula. Digoxin - clearance-ul digoxinei scade, determinnd creterea concentraiei plasmatice a acesteia. Se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice ale digoxinei i, dac este necesar, reducerea dozei acesteia

Ciclosporina - crete concentraia plasmatic a acesteia. Diltiazemul - scade clearance-ul nifedipinei, determinnd creterea concentraiilor plasmatice ale nifedipinei. De aceea, se recomand precauie n administrarea concomitent a celor dou medicamente i se poate impune necesitatea reducerii dozei de nifedipin.

Nifedipina poate crete n mod fals valorile spectrofotometrice ale acidului vanilmandelic urinar. Totui, msurtorile cu cromatografia lichid de nalt performan nu sunt afectate. Administrarea concomitent a cisapridei i nifedipinei sau quinupristinei/dalfopristinei i nifedipinei poate determina creterea concentraiilor plasmatice ale nifedipinei. De aceea, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale i, dac este necesar, reducerea dozei de nifedipin. Sa demonstrat c tacrolimus este metabolizat prin intermediul sistemului citocrom P450 3A4. La administrarea simultan a acestor dou medicamente, se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice ale tacrolimusului i, dac este necesar, reducerea dozei de tacrolimus. Dei nu s-au efectuat studii oficiale privitoare la interaciunile nifedipinei cu carbamazepina, fenobarbitona sau

27

acidul valproic, s-a demonstrat c aceste medicamente determin modificarea concentraiilor plasmatice ale unor blocante ale canalelor de calciu similare din punct de vedere structural. Nu poate fi exclus o scdere (carbamazepin, fenobarbiton) sau o cretere (acidul valproic) a concentraiilor plasmatice ale nifedipinei, determinnd alterarea eficacitii acesteia. S-a demonstrat c urmtoarele medicamente nu au nici un efect asupra farmacocineticii nifedipinei la administrarea concomitent cu aceasta: acid acetil salicilic, benazepril, candesartan cilexetil, debrisoquin, doxazosin, irbesartan, omeprazol, orlistat, pantoprazol, ranitidin, rosiglitazon, talinolol i triamteren hidroclorotiazid. Farmacografie n hipertensiunea arterial uoar pn la moderat, doza zilnic iniial per os

recomandat este de 10 mg de 3-4 ori / zi, iar dozele de ntreinere ncadrndu-se ntre 10-30 mg x 3-4 / zi. n urgene hipertensive se poate administra sublingual 10 mg o dat pentru efect rapid, cu posibilitatea de a repeta doza la 30 de minute. n profilaxia anginei pectorale, doza zilnic iniial recomandat este de 30 mg / zi de nifedipin, iar dac este necesar, doza poate fi crescut n funcie de necesitile individuale pn la maximum 90 mg / zi. La pacienii vrstnici i cei cu insuficien hepatic se impune monitorizarea atent, n unele cazuri fiind necesar reducerea dozelor. Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal. Nifedipina nu este recomandat pentru utilizare la copii i adolesceni datorit insuficienei datelor privind sigurana i eficacitatea.

28

II.2.2. Amlodipina
Structura chimic: Farmacocinetic

Biodisponibilitatea absolut a amlodipinei este de aproximativ 80% att la pacienii tineri ct i la cei vrstnici. Absorbia dup administrarea pe cale oral de la nivelul tractului gastrointestinal, se produce mai lent dect n cazul nifedipinei, iar concentraiile maxime n ser se nregistreaz dup un interval de 6-8 ore de la ingerare. Starea de echilibreu este atins dup 7-8 zile de la debutul tratamentului. Este distribuit larg n diferite esuturi i procentul de legare de albuminele serice situndu-se n jurul valorii de 92-95%. Metabolizarea amlodipinei se realizeaz n principal n ficat i, prin urmare, nu este afectat la pacienii cu insuficien renal. n urma biotransformrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic. Timpul de njumtire al amlodipinei este de 40-60 de ore, considerabil mult mai lung dect n cazul celorlali antagonisi de calciu, a cror valoare medie a T oscileaz ntre 3-15 ore . De remarcat, este de asemenea faptul c la pacienii vrstnici timpul de eliminare este mai lung, 58 11 ore dect n situaia celor de vrst medie, respective 42 8 ore, ceea ce impune individualizarea farmacografiei. Se elimin preponderent sub form de metabolii: 59 62% prin rinichi, 20 25% prin intestin. Modificrile concentraiei de amlodipin nu sunt corelate cu gradul de insuficin renal, prin urmare este recomandabil doza uzual. Amlodipina nu este dializabil. La pacienii cu insuficien hepatic, timpul de njumttire este prelungit.

29

Farmacodinamie Asemenea nifedipinei, amlodipina este un inhibitor selectiv al canalelor ionice de calciu, avnd efecte vasodilatatoare asupra celulelor musculare netede de la nivelul arterelor coronare i muchiului cardiac, mecanismul aciunii antihipertensive datorndu-se unui efect relaxant direct asupra muchiului neted vascular. Prin relaxarea coronarian, amlodipina este util n tratamentul anginei determinate de vasospasmul coronaroian, ceea ce mrete i aportul de oxigen la nivelul muchiului cardiac la pacienii cu angin Prinzmetal. Datorit dilatrii arteriolare periferice, este redus i rezistena periferic total ( postsarcina ), ceea ce conduce la scderea efortului inimii, efect ce determin diminuarea consumului de energie miocardic i cerinelor de oxigen, amlodipina ajutnd astfel la prevenirea crizelor de angin pectoral la pacienii cu boal coronarian. Prin urmare, indicaiile terapeutice ale amlodipinei sunt hipertensiunea arterial, angina cronic stabil ( sau de efort ) i angina vasospastic. Amlodipina exercit efecte minime asupra conducerii cardiace, contraciei i ritmului cardiac. Farmacotoxicologie Profilul farmacotoxicologic al amlodipinei este asemntor nifedipinei, cu particularitatea c, datorit absorbiei mult mai lente, debutului mult mai ntrziat al aciunii terapeutice, precum i timpul de njumtire mult mai lung, face ca instalarea tahicardiei reflexe prin macanism simpatic este mai puin evident dect n cazul acesteia, iar hipotensiunea arterial brusc nu apare. Farmacoepidemiologie Amlodipina prezint contraindicaiile dihidropiridinelor. Asemenea nifedipinei, amlodipina este metabolizat de izoenzima CYP 3A4 a citocromului P450, inhibitorii acesteia determinnd creteri ale concentraiilor plasmatice chiar i pn la 50% i implicit potenarea efectului, aa cum este cazul diltiazemului. Ketoconazolul, itraconazolul i ritonavirul, considerai cei mai puternici inhibitori ai acestei izoenzime, administrai concomitent cu amlodipina pot conduce la creteri ale concentraiei plasmatice ale antagonistului de calciu ntr-o masur chiar mai mare dect diltiazemul. n schimb inhibitorii CYP 3A4, precum rifampicina, suntoarea pot duce la concentraii plasmatice sczute ale amlodipinei.

30

Amlodipina poteneaz efectele altor subsntane antihipertensive, cum sunt blocantele receptorilor beta-adrenergici, inhibitorii IECA, alfa-1 blocante i diuretice. La pacienii ce au suferit un infarct miocardic, asocierea unui blocant al canalelor de calciu cu un beta-blocant poate duce la instalarea insuficienei cardiace, hipotensiunii arteriale sau chiar producerea unui nou infarct. n studii clinice referitoare la interaciuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei. Studiile de interaciune clinic privind asocierea cu cimetidin, medicamente ce conin aluminiu i magneziu ( antiacide ), sucul de grapefruit, sildenafilul nu au afectat farmacocinetica amlodipinei. Farmacoterapie i farmacografie Att n tratamentul hipertensiunii arteriale, ct i n angin pectoral, doza iniial este de 5 mg / zi n priz unic. Dac efectul terapeutic dorit nu poate fi obinut n decurs de 2-4 sptmni, doza poate fi crescut la 10 mg / zi o dat, n funcie de rspunsul individual al pacientului. Amlodipina poate fi utilizat ca monoterapie sau n asociere cu alte antianginoase la pacienii cu angin pectoral.

31

II.2.3. Felodipina
Structura chimic:

Farmacocinetic Biodisponibilitatea sistemic a felodipinei este de aproximativ 15 % i n limitele dozei terapeutice, este independent de doz. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de aproximativ 99% i este intens metabolizata la nivel hepatic, toi metaboliii identificai fiind inactivi. Clearance-ul sanguin al felodipinei este crescut i are valorii n medie de 1200 ml / min, iar timpul de injumtire este de 24 ore. La vrstnici i la pacientii cu funcie hepatic alterat, valorile medii ale concentraiei plasmatice a felodipinei sunt mai crescute dect la pacienii tineri. Cinetica felodipinei nu este afectat la pacienii cu funcie renal alterat, inclusiv cei hemodializati. Aproximativ 70% din doza administrat este excretat sub form de metabolii pe cale urinar, iar fraciunea restant este eliminat prin materii fecale. Mai puin de 0,5 % din doz se regsete nemodificat n urin. Farmacodinamie Felodipina este un blocant selectiv al canalelor de calciu care determin scderea presiunii sanguine arteriale prin scderea rezistenei vasculare sistemice. Ca urmare a gradului nalt de selectivitate asupra musculaturii netede arteriolare, dozele terapeutice de felodipin nu au efect direct pe contractilitatea sau conducerea cardiac. Deoarece felodipina nu are efect asupra musculaturii netede venoase sau asupra controlului vasomotor adrenergic, nu se va produce hipotensiune ortostatic. Felodipina are un uor efect natriuretic/diuretic astfel c nu produce retenie de fluide. Felodipina este eficient n toate gradele de hipertensiune. Aceasta reduce att presiunea sanguina sistolic ct i pe cea diastolic, putnd fi utilizat n cazurile de hipertensiune sistolic
32

izolat. Efectul antihipertensiv al felodipinei se menine pe perioada tratamentului concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene. Felodipina are un efect antianginos i antiischemic prin imbuntirea raportului dintre necesarul i aportul de oxigen la nivel miocardic, scade rezistena vascular coronarian, iar debitul sanguin coronarian i aportul de oxigen miocardic vor crete ca urmare a dilataiei arterelor i arteriolelor epicardice. Felodipina combate eficient vasospasmul coronarian, iar reducerea presiunii sanguine arteriale determinat de felodipina duce la scderea ncrcrii ventriculare stngi i a necesarului de oxigen la nivel miocardic. mbuntind toleranta la efort, reduce numrul de atacuri anginoase la pacienii cu angin pectoral stabil indus de efort. Farmacotoxicologie Reaciile adverse pe care le manifest felodipina sunt comune clasei dihidropiridinelor, mai puin tahicardia declanat pe cale reflex i hipotensiunea marcant la debutul tratamentului datorit absorbiei mai lente i timpului de njumtire mai lung fa de profilul farmacocinetic al nifedipinei. De asemenea, retenia hidrosalin este mai puin semnificativ dect n cazul celorlali reprezentani ai clasei, consecin a unui uor efect natriuretic / diuretic. Majoritatea reaciilor adverse sunt dependente de doz i apar la nceputul tratamentului sau la creterea dozei. Farmacoepidemiologie Felodipina respect contraindicaiile clasei farmacoterapeutice din care face parte. Administrarea concomitent de substane care interfer cu sistemul enzimatic al citocromului P 450 poate afecta concentraia plasmatic a antagonitilor canalelor de calciu de tipul dihidropiridinelor cum este felodipina. Inhibitorii enzimatici (ca de ex. cimetidina, eritromicina, itraconazol i anumite flavonoide coninute n sucul de grapefruit) au determinat creteri ale concentraiei plasmatice a felodipinei. Inductorii enzimatici (ca de ex. fenitoina, carbamazepina, barbiturice) au determinat scderi ale concentraiei plasmatice a felodipinei. Felodipina nu afecteaz concentraia plasmatic a ciclosporinelor. Fraciunea mare de felodipin legat de proteinele plasmatice nu va afecta fraciunea nelegat a altor medicamente cu grad crescut de legare plasmatic cum este warfarina.

33

Farmacoterapie i farmacografie Dozele uzuale att pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ct i pentru cel al anginei pectorale se ncadreaz ntre 5-20 mg / zi fragmentat n 2-4 prize, doza fiind ajustat individual n funcie de rspunsul pacientului.

II.2.4. Isradipina
Structura chimic:

Farmacocinetic Dup ce se absoarbe n proporie de 90-95 % din tractul gastro-intestinal, isradipina sufer un efect nalt al primului pasaj hepatic, n final rezultnd o biodisponibilitate de 16 pn la 18 %. Substana devine detectabil n plasm dup 20 de minute de la ingerare, iar concentraiile plasmatice maxime sunt atinse n aproximativ 2 ore. Se leag de proteinele plasmatice n aproximativ 95 % , iar timpul de njumtire este de 8-9 ore. Se metabolizeaz complet i este eliminat n proporie de 65% la nivel renal, iar restul prin fecale. Studiile clinice nu au artat o corelaie clar ntre farmacocinetica isradipinei i funcia renal, observndu-se att o cretere ct i o scdere a biodisponibilitii acesteia la pacienii cu funcia renal alterat. ns o biodisponibilitate mare a fost observat la vrstnici i la cei cu disfuncii hepatice. Farmacodinamie Isradipina este un puternic antagonist de calciu, cu o mare afinitate pentru canalele de calciu din muchiul neted arterial i mai puin activ pe esutul nodal i miocardul contractil, motiv
34

pentru care produce dilatarea paturilor vasculare arteriale n special de la nivelul inimii, creierului i muchilor scheletici, dar fr a deprima funcia cardiac. Experienele de laborator au demonstrat c, isradipina are aciune inhibitoare selectiv asupra nodului sinusal, dar nu afecteaz funcia atrio-ventricular i contractilitatea miocardic i prin urmare tahicardia reflex este moderat, ceea ce reprezint un avantaj vis--vis de alte dihidropiridine. Isradipina s-a dovedit a avea o moderat activitate natriuretic, dar semnificativ i efect antiaterogen. Farmacotoxicologie De regul, efectele adverse dup administrarea de isradipin sunt uoare i n general dependente de doz i legate de proprietile vasodilatatoare ale dihidropiridinelor, manifestnduse prin: ameeal, dureri de cap, nroirea feei, tahicardie, palpitaii, edem periferic de origine noncardiac. Un avantaj al isradipinei fa de ali reprezentani ai acestei clase l constituie faptul c hipotensiunea arterial, instalat la dubutul tratamentului cu dihidropiridine i datorat vasodilataiei, este mai puin fracvent, iar cazuri de hipotensiune arterial ortostatic nu au fost raportate. A fost observat creterea transaminazelor serice, n cteva cazuri izolate, ns aceste modificri au fost reversibile n timpul tratamentului sau dup ntreruperea acestuia. Farmacoepidemiologie Contraindicaiile isradipinei nu fac abateri de la cele ale clasei din care face parte. La fel ca i celelalte dihidropiridine, ale cror metabolizare este intermediat de izoenzima CYP 3A4 a citocromului P450, biodisponibilitatea isradipinei este influenat de asocierea cu inhibitori ai acestei izoenzime, precum cimetidina, eritromicina, antifungice de tipul ketoconazol, itraconazol, flavonoide coninute de sucul de grapefruit, ce pot determina creteri ale biodisponibilitii blocantelor de calciu de pn la 50% , respectiv inductori ai acesteia ( rifampicin, fenobarbital, fenitoin ), ce reduc semnificativ concentraiile plasmatice de isradipin. Farmacocinetica isradipinei nu interfer cu administrarea concomitent a dogoxinului, propranolului sau hidroclorotiazidei i nu influenteaz la rndul su biodisponibilitatea acestora cu

35

excepia propranololului, ale crei concentraii plasmatice cresc n prezena isradipinei. ntruct se leag n proporie mare de proteinele plasmatice, se recomand pruden la utilizarea simultan a isradipinei cu antigoagulante. Farmacoterapie i farmacografie Avnd n vedere profilul farmacodinamic al isradipinei, aceasta este utilizat n principal pentru tratamentul hipertensiunii arteriale i anginei pectorale stabile. Dozele uzuale se ncadrez ntre 2,5-10 mg, administrate n dou prize. Este recomandat s se individualizeze dozele la pacienii cu disfuncie renal sau hepatic, cu insuficien cardiac cronic, i persoanele n vrst.

II.2.5. Lacidipina
Structura chimic:

Farmacocinetic Dup adiministrarea oral, lacidipina este rapid, dar slab absorbit din tractul gastrointestinal i sufer un intens prim pasaj hepatic, avnd o biodisponibilitate abosolut de 10%. Concentraiile maxime plasmatice sunt atinse dup 30 de minute de la ingerare i se menin timp de aproximativ 3 ore i jumtate. Se leag de proteinele plasmatice n proporie mare (>95 %). Timpul de njumtire plasmatic a lacidipinei, la starea de echilibru, este cuprins ntre 1319 ore. Pentru lacidipin nu exist date cu privire la efectele inductoare sau inhibitoare asupra enzimelor hepatice. Medicamentul este eliminat n principal prin metabolizare hepatic. Au fost
36

identificai 4 metabolii principali, care, probabil, au o slab activitate farmacodinamic. Aproximativ 70% din doza administrat se elimin sub form de metabolii n fecale, restul prin urin. Farmacodinamie Lacidipina este un antagonist potent al canalelor de calciu, cu selectivitate asupra musculaturii netede vasculare, aciunea principal a acesteia fiind concretizat prin dilatarea arteriolelor periferice, diminuarea rezistenei periferice i, n consecin, scderea tensiunii arteriale. n urma a patru ani de studiu ELSA ( European Lacidipine Study on Atherosclerosis ) s-a demonstrat ca acesta are efecte anti-aterogene. Farmacotoxicologie Lacidipina este n general bine tolerat, ns poate cauza uneori efecte adverse minore legate de efectul farmacodinamic al dihidropiridinelor, vasodilataia periferic ce poate produce : tulburri ale sistemului nevos, precum cefalee i ameeli, tulburri la nivel cardiac, cele mai frecvente fiind palpitaiile, dar au fost raportate i cazuri de agravare ale anginei pectorale preexistente, n special dup ntreruperea tratamentului. De asemenea, tulburrile vasculare concretizate prin nroirea feei i cele gastro-intestinale apar destul de frecvent la administrarea lacidipinei. Farmacoepidemiologie Ca i alte dihidropiridine, lacidipin este contraindicat la pacienii cu stenoz aortic sever, oc cardiogen, angin pectoral instabil, infarct miocardic acut. Interaciuni: este cunoscut faptul c lacidipina, asemenea celorlalte dihidropiridine este metabolizat de ctre izoenzima CYP 3A4 i astfel, inhibitorii enzimatici ai acesteia, la fel ca i substanele inductoare ce interfer cu aciunea izoenzimei, administrate concomitent, pot interaciona cu metabolismul i excreia de lacidipinei. Asocierea cu alte antihipertensive precum diuretice, beta-blocante, inhibitori de enzime de conversie, pot potena efectul hieprtensiv.

37

Farmacoterapie i farmacografie Doza iniial recomandat n tratamentul hipertensiunii arteriale este de 2 mg o dat pe zi, ns poate fi ajustat n funcie de gradul de severitate al fiecrui caz i n funcie de rspunsul individual. Astfel aceasta poate fi mrit la 4 mg sau chiar pan la 6 mg pe zi n cazul pacienilor cu insuficien renal uoar sau moderat i vrstnicilor nu a fost necesar modificarea dozelor.

II.2.6. Lercandipina
Structura chimic

Farmacocinetic Dup administrarea oral, lercanidipina este complet absorbit, concentraiile plasmatice maxime fiind atinse n aproximativ 1,5 3 ore de la momentul administrrii, avnd o distribuie de la nivel plasmatic la nivelul esuturilor i organelor larg i rapid. Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depete 98%. Deoarece valorile proteinelor plamatice sunt reduse la pacienii cu insuficien renal sever sau insuficien hepatic sever, fracia liber a medicamentului poate fi crescut la aceste grupe speciale de pacieni. Biodisponibilitatea lercandipinei dup administrare oral este de aproximativ 10 %, ns ea poate atinge valori de 4 ori mai mari dac este administrat la aproximativ dou ore dup mas. Nu a fost identificat prezena substanei active netransformate n urin sau fecale. Ea este transformat n principal la metabolii inactivi i aproximativ 50 % din doz este excretat n urin.

38

Administrarea oral a lercanidipinei determin concentraii plasmatice ale acesteia care nu sunt direct proporionale cu doza administrat (cinetic neliniar), sugernd o saturare progresiv a metabolizrii la nivelul primului pasaj hepatic. n mod corespunztor, biodisponibilitatea crete proporional cu creterea dozei. Lercandipina are un timp de njumtire de aproximativ 8-10 ore i o durat de aciune de cel puin 24 de ore, datorit gradului mare de legare de lipidele membranare. Eliminarea sa se realizeaz n principal prin metabolizare. La pacienii vrstnici i la cei cu insuficien renal sau hepatic, forme uoare pn la moderate, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s-a dovedit a fi similar cu cel observat la populaia general de pacieni; pacienii cu insuficien renal sever sau pacienii care efectueaz edine de dializ au prezentat concentraii plasmatice mai mari ale medicamentului (cu aproximativ 70%). La pacienii cu insuficien hepatic, forma moderat pn la sever, biodisponibilitatea sistemic a lercanidipinei este probabil crescut, datorit faptului c, n mod normal, medicamentul este metabolizat n proporie mare la nivelul ficatului. Farmacodinamie Similar celorlali reprezentani ai clasei dihidropiridinelor, lercandipina este un antagonist al canalelor de calciu, inhib influxul transmembranar de calciu la nivelul miocardului i musculaturii netede. Mecanismul aciunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede vasculare, care determin scderea rezistenei periferice totale. Dei prezint un timp de njumtire plasmatic mic, lercanidipina are o aciune antihipertensiv prelungit, datorit coeficientului mare de partiie membranar i nu prezint efecte inotrop negative determinate de selectivitatea sa vascular crescut. Deoarece vasodilataia indus de lercanidipin se realizeaz treptat, hipotensiunea arterial acut cu tahicardie reflex a fost rareori observat la pacienii hipertensivi. Farmacotoxicologie Profilul farmacotoxicologic al lercandipinei este asemntor clasei farmacoterapeutice din care face parte, ns hipotensiunea arterial i tahicardia declanate pe cale reflex sunt mult mai puin frecvente. Farmacoepidemiologie Contraindicaiile lercandipinei nu prezint abateri de la cele comune dihidropiridinelor.
39

Interaciunile medicamentoase sunt similare clasei din care face parte n ceea ce privete asocierea cu inhibitori sau inductori ai izoenuimei CYP 3A4 a citocromului P450. Asemntor altor dihidropiridine, lercanidipina este sensibil la aciunea sucului de grapefruit de inhibare a metabolizrii, cu o cretere consecutiv a biodisponibilitii sale i o accentuare a efectului de scdere a tensiunii arteriale. Lercanidipina nu trebuie administrat cu suc de grapefruit. Pacienii tratai concomitent cu digoxin trebuie monitorizai clinic atent, n ceea ce privete semnele de intoxicaie digitalic. Lercanidipina poate fi administrat n condiii de siguran cu diuretice, beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Farmacoterapie i farmacografie Lercandipina este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale, forme uoare pn la moderate. Dozele administrate pot varia ntre 5 mg i 10 mg pe zi, n funcie de rspunsul individual al fiecrui pacient. Stabilirea dozei se face treptat, deoarece pot fi necesare aproximativ 2 sptmni pn cnd efectul antihipertensiv maxim devine evident. Dei datele de farmacocinetic i experiena clinic arat c nu este necesar ajustarea dozei zilnice, se recomand precauie special la iniierea tratamentului la vrstnici. Trebuie acordat o atenie deosebit n perioada de iniiere a tratamentului la pacienii cu insuficien renal sau hepatic, forme uoare pn la moderate. Efectul antihipertensiv poate fi amplificat la pacienii cu insuficien hepatic i, n consecin, trebuie luat n considerare o ajustare a dozei.

40

II.2.7. Nicardipina
Structura chimic Farmacocinetic

Nicardipina este complet absorbit per os, substana devenind detectabil n plasm dup 20 de minute de la administrare, iar nivelele maxime plasmatice pot fi observate n decurs de 30 de minute pn la dou are de la ingerare. Datorit efectului primului pasaj, biodisponibilitatea absolut este de aproximativ 35 %. Se leag n proporie de 95 % de proteinele plasmatice. Nicardipina este metabolizat intens la nivel hepatic, cnd rezult metabolii inactivi din punct de vedere farmacologic, 60 % eliminai pe cale renal i 35 % prin fecale. Deoarece nicardipin este metabolizat de ctre ficat, concentraiile plasmatice ale medicamentului sunt influenate de modificri ale funciei hepatice. Nivelele plasmatice ale nicardipinei fiind mai mari la pacienii cu boli hepatice severe dect la subiecii normali. De asemenea la cei cu insificien renal uoar, concentraiile plasmatice s-au dovenit a fi crescute fa de pacienii cu funcie renal normal. Farmacodinamie Nicardipina, blocant al canalelor lente de calciu, inhib influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede i muchiului cardiac, fr a schimba concentraiile serice ale calciului, efectele vasodilatatoare fiind mai selective pe musculatura neted vascular, iar aciunea inotrop negativ este mai puin evident. Nicardipina produce o scdere semnificativ a rezistenei vasculare periferice, vasodilataia i hipotensiunea rezultate fiind mai pronunate la pacienii hipertensivi. Dei exist dovezi c

41

nicardipin mreste fluxul sanguin coronarian, nu exist dovezi c aceast proprietate joac un rol n eficacitatea sa in angina stabil. Nu are efecte asupra sistemului de conducere cardiac. Farmacotoxicologie Cele mai frecvente reacii adverse ale nicardipinei sunt consecine ale efectele vasodilatatoare i nu difer de cele comune celorlalte dihidropiridine. Farmacoepidemiologie Contraindicaii: principala contraindicaie a nicardipinei o constituie stenoza aortic, datorit reducerii postsarcinii, ce poate dezechilibra i mai mult balana de oxigen a inimii. Interaciuni medicamentoase: nicardipina nu face abateri n ceea ce privete interaciunile medicamentoase de la clasa dihidripiridinelor. Farmacoterapie i farmacografie n caz anginei pectorale stabile, doza trebuie ajustat n funcie de rspunsul fiecrui pacient, ncepnd cu 20 mg de 3 ori pe zi i putnd fi crescut pn la 40 mg de trei ori pe zi. n hipertensiune arterial, dozele eficace variaz ntre 20-40 mg de trei ori pe zi. n situaia pacienilor cu funcie renal i hepatic alterat, nicardipina trebuie administrat cu precauie i monitorizate permanent concentraiile plasmatice.

42

II.2.8. Nitrendipina
Structura chimic

Farmacocinetic Absorbia nitredipinei dup administrarea per os este complet i se realizeaz ntr-un mod linear, este uniform i rapid distribuit la nivelul ntregului organism i se leag de propteinele plasmatice ntr-un procent de 97-99 %. Sufer un efect nalt al primului pasaj hepatic, avnd o biodisponobilitate ce variaz ntre 5 % i 40 %, cu o medie de 20 %. n urma metabolizrii rezult metabolii inactivi, ce se elimin n proporie de 45 % renal i 55 % la nivel biliar. Valoarea timpului de njumtire se ncadreaz n intervalul 8-23 de ore. n cazul insuficienei hepatice cronice, metabolizarea este mult mai lent, iar biodisponibilitatea substanei este mult sporit. Farmacodinamie Nitrendipina, un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinice, asemnatoare structural cu nifedipina, este un vasodilatator cu proprietai antihipertensive. Nitrendipina acioneaz prin blocarea eliminrii ionilor de calciu n muschiul neted cardiac i vascular inhibnd, astfel, activarea ATP-azei n contracia miofibrilei. Nitrendipina are o mare selectivitate pentru musculatura neted vascular.

43

Aciunea principal a nitrendipinei este de a scdea rezistena vascular periferic avnd ca rezultat scderea tensiunii arteriale. Studiile de farmacologie experimental au eviden c nitrendipina are efecte antihipertensive, coronarodilatatoare, antispastice coronariene i miocardoprotectoare. Nitrendipina nu are efecte semnificative asupra SNC, asupra activitii motorii relative sau asupra tranzitului gastro-intestinal. Farmacotoxicologie Reaciile adverse sunt cele specifice clasei dihidropiridinelor. Farmacoepidemiologie Contraindicaiile nitredipinei se rezum la: oc cardiogen, stenoz aortic i subaortic stng, infarct miocardic acut recent, angin pectoral instabil. Efectul antihipertensiv al nitrendipinei poate fi potenat de beta blocante, iar n asociere cu alfa-adrenolitice poate duce la apariia hipotensiunii arteriale severe. Administrarea concomitent a nitrendipinei cu antiaritmice ( amiodaron, chinidin ), poate determina oprirea activitii nodulului sinusal i bloc atrio-ventricular. Fiind metabolizat n principal de izoenzima CYP 3A4 a citocromului P450, astfel c inhibitorii (cimetidina, ranitidine, ketoconazolul, itraconazolul, fluconazolul, sucul de grapefruit,acidul valproic, eritromicin) sau inductorii (fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul) acestuia, pot influena metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau clearance-ul nitrendipinei, cu posibilitatea creterii biodisponobilitii i accentuarea efectului hipotensor, respective scderea biodisponibilitii sistemice i aciunii terapeutice. Farmacoterapie i farmacografie Utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, limitele zonei terapeutice ale nitredipinei se ncadreaz ntre 20-40 mg, administrate n una sau dou prize pe zi, n funcie de rspunsul fiecarui pacient.

44

II.2.9. Nimopidina
Structura chimic

Farmacocinetic Nimodipina este rapid absorbit dup administrarea oral, concentraiile plasmatice maxime nregistrndu-se ntr-un interval de o or de la ingerare. Are o biodisponibilitate de aproximativ 13 %, datorit unui nalt efect al primului pasaj hepatic, iar procentul de legare de proteinele plasmatice se ridic la 95 %. Este metabolizat la nivelul ficatului, proces n urma cruia rezult compui inactivi ce sunt eliminai pe cale renal. La pacienii cu ciroz hepatic, biodisponibilitatea este semnificativ crescut, cu o concentraie maxim dubl fa de subiecii normali, motiv pentru care acetia necesit ajustarea dozelor i monitorizarea atent a concentraiilor plasmatice. Farmacodinamie Nimodipina este un antagonist de calciu dihidripiridinic, eficient n dilatarea arteriolelor cerebrale i mbuntirea fluxului sanguine cerebral, avnd potenial terapeutic ntr-o serie de afeciuni cerebrovasculare. Nimodipina are o aciune vasodilatatoare i antiischemic preponderent la nivel cerebral, vasoconstricia provocat in vitro de diferite substante vasoactive (de ex. serotonina, prostaglandine si histamina), poate fi prevenit sau inlturat de ctre nimodipina. Cercetrile la pacienii cu tulburri acute ale fluxului cerebral au artat c nimodipina dilat vasele cerebrale i mbuntete irigaia cerebral. Creterea perfuziei este de regul mai mare n zonele cerebrale lezate sau neperfuzate dect n cele sntoase. Leziunile neurologice ischemice la pacienii cu

45

hemoragie subarahnoidian (SAH) i rata mortalitii sunt considerabil reduse de nimodipin. Nimodipina are un efect neuroprotector i stabilizeaz funciile neuronale, mbunttete fluxul cerebral i crete tolerana la ischemie prin aciunea pe receptorii neuronali i receptorii cerebrovasculari ai canalelor de calciu. Alte cercetri au demonstrat c aceasta nu conduce la fenomenul de furt vascular. Clinic, s-a demonstrat ca nimodipina amelioreaz tulburrile de memorie i concentrare la pacienii cu tulburri ale funciilor cerebrale. Alte simptome tipice au fost de asemenea influenate favorabil, dup cum s-a demonstrat prin evaluarea impresiei clinice globale, evaluarea tulburrilor individuale, observarea comportamentului i a testelor performanei psihometrice. Farmacotoxicologie Pn n prezent, nimodipin a fost bine tolerat, singurele efecte adverse raportate ar fi reduceri ale tensiunii arteriale la unii pacieni i creteri reversibile ale enzimelor hepatice n timpul terapiei intravenoase. Farmacoepidemiologie Contraindicaii: nimodipina nu trebuie administrat pacienilor cu o alterare sever a funciilor hepatice (de ex.: ciroza hepatic). Administrarea anterioar cronic a medicamentelor antiepileptice, cum ar fi fenobarbitalul, fenitoina sau carbamazepina scade substanial biodisponibilitatea nimodipinei administrate oral. De aceea administrarea orala a acestor medicamente mpreun cu nimodipina nu este recomandat. Interaciunile medicamentoase se rezum la cele conume dihidropirinelor. Farmacoterapie Principala indicaie terapeutic a nimodipinei o reprezint prevenirea i tratamentul deficienelor ischemice neurologice cauzate de spasme vasculare cerebrale, ca urmare a hemoragiilor subarahnoidiene de origine anevrismal, prevenirea deficienelor ischemice neurologice, ca urmare a hemoragiilor subarahnoidiene de origine traumatic. Tratamentul tulburrilor funciilor cerebrale la vrstnici cu simptome pronunate cum ar fi pierderea memoriei, alterarea capacitii de efort i concentrare i labilitate psihic. Farmacografie Att n hemoragia subarahnoidian de origine anevrismal ct i n cea de origine traumatic: se recomand administrarea de nimodipin de la 30 pn la 80 de mg pe zi n 4 prize, dup ce n prealabil a fost urmat un tratament cu nimodipin sub form de soluie perfiuzabil.

46

II.2.10. Nisoldipina
Structura chimic

Farmacocinetic Nisoldipina este absorbit relativ repede n circulaia sistemic, avnd o biodisponibilitate de aproximativ 5 %, ce se datoreaz n mare parte metabolismului pre-sistemic de la nivelul peretelui intestinal. Concentraiile maxime plasmatice sunt atinse dup 6-12 ore de la administrare, iar timpul de njumtire variaz ntre 7-12 ore. Ca i n cazul celorlalte dihidropiridine, citocromul P 450 joac un rol important n metabolizarea nisoldipinei, n urma creia rezult matabolii lipsii de activitate farmacologic, dintre care 60-80 % sufer excreie renal. Farmacodinamie Nisoldipina ca reprezentant al clasei dihidropiridinelor, inhib influxul transmembranar de calciu att la nivelul musculaturii netede vasculare ct i la nivelul muchiului cardiac. Deoarece procesul de contracie a musculaturii netede vasculare depinde de micarea calciului extracelular prin canale ionice specifice, efectele inhibrii acestui proces conduce la dilatare arteriolar. Studiile in vitro arat c efectele nisoldipinei asupra proceselor contractile sunt selective, cu o eficien mai mare asupra musculaturii netede vasculare dect asupra muschiului cardiac. Dei, ca i alte blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, nisoldipina are efecte inotrop negativ in vitro, studii realizate pe animale au demonstrat c efectul vasodilatator apare la doze mai mici dect cele care este afectat contractilitatea cardiac. Efectul nisoldipinei asupra tensiunii arteriale este n principal o consecin a scderii rezistenei vasculare periferice. n timp ce nisoldipina, ca i alte dihidropiridine, prezint un uor
47

efect diuretic, cea mai mare parte a activitii antihipertensive este atribuit efectului su asupra rezistenei vasculare periferice. Farmacotoxicologie Profilul farmacotoxicologic se ncadreaz n cel ale clasei farmacoterapeutice din care face parte. Farmacoepidemiologie Nisoldipinei dihidropiridinelor. Farmacoterapie i farmacografie Utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dozele de nisoldipin trebuie adaptate nevoilor fiecrui pacient. Iniial este recomandat administrarea a 20 mg pe zi ntr-o singur priz, dup care doza poate fi crescut pn la 40 de mg pentru atingerea unui control adecvat al tensiunii arteriale. La pacienii cu insuficien hepatic sau la cei vrstnici, concentraiile plasmatice trebuie atent supravegheate pentru c se pot nregistra niveluri crescute ale acesteia datorit unei metabolizri mai deficitare i unui volum de distribuie mai mic. respect contraindicaiile dihidropiridinelor. Interaciuni similare

48

II.3. Clasa benzotiazepinelor

II.3.1. Diltiazem
Structura chimic

Farmacocinetic Diltiazemul are o absorbie bun i rapid dup administrare per os, absorbindu-se din tractul gastro-intestinal n proporie de 70-90 %. Dup ingerare sufer un efect intens al primului pasaj hepatic, ceea ce determin o biodisponibilitate de 45 %. Diltiazemul realizeaz concentraii plasmatice detectabile dup aproximativ 30-60 de minute de la administrare, iar concentraiile maxime plasmatice sunt atinse n 2-3 ore. Studiile in vitro demonstreaz c diltizemul se leag n proporie de 70-80 % de proteinele plasmatice. Studii de legare competitiv de situsuri au mai artat c legarea nu este afectat de concentraiile terapeutice de digoxin, hidroclorotiazid, fenilbutazon, propranolol, acid salicilic sau warfarin. Concentraiile plasmatice terapeutice de diltiazem se situeaz n intervalul de 50200 mg/ml. Diltiazemul sufer o metabolizare hepatic intens, de aceea doar 2-4 % din substana nemetabolizat apare n urin. O-dezacetil-diltiazem este unul dintre metaboliii diltiazemului cu aciune farmacologic i se regsete n plasm n proporii de 10-20% din medicamentul de origine, cu o poten coronarodilatatoare de 25-50% din cea a substanei active.

49

Se elimin preponderent renal, iar timpul de njumtire plasmatic prin eliminare dup doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5 ore. Farmacodinamie Diltizemul aparine clasei de blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte directe cardiace, subclasa benzotiazepinelor i aciunile sale farmacologice se pare c se datoreaz capacitii sale de a inhiba influxul ionilor de calciu n timpul depolarizrii membranei celulare de la nivelul musculaturii cardiace i al celei netede vasculare. Mecanism de aciune: diltiazemul are un profil farmacodinamic intermediar ntre blocantele de calciu de tip dihidropiridinic ( nifedipin ) i cele de tip fenilalchilamine ( verapamil ), cu efecte deprimate cardiace, att la nivelul esutul nodal ct i la nivelul miocardului contractil, dar mai slabe dect cele manifestate de verapamil. Aciunea vasodilatatoare, concretizat prin coronarodilataie i arteriodilataie priferic este mai intens comparativ cu aciunea deprimant cardiac, ns arteriodilataia periferic este mai puin intens, fa de nifedipin. Tahicardia instalat pe cale reflex simpatic este diminuat vis--vis de cea indus de nifedipin. Aciuni farmacodimanice: s-a demonstrat c diltiazemul este un dilatator puternic al arterelor coronare epicardice i subendocardice, n consecin este util n tratamentul anginei pectorale induse de spasmul coronarian. De asemenea, crete tolerana la efort datorit capacitii sale de a reduce necesarul de oxigen al miocardului, fapt ce se realizeaz prin reducerea frecvenei cardiace i a tensiunii arteriale sistemice la efort submaximal i maximal, ceea ce l recomand n terapia anginei de efort. Efectul antihipertensiv al diltiazemului se datoreaz n primul rnd relaxrii musculaturii netede vasculare i diminurii consecutive a rezistenei vasculare periferice. Gradul reducerii tensiunii arteriale este dependent de nivelul hipertensiunii arteriale; astfel, la persoanele hipertensive se produce un efect antihipertensiv, pe cnd la persoanele normotensive se produce doar o scdere uoar a tensiunii arteriale. Pe modelele experimentale animale, diltiazemul interfer cu influxul intracelular lent (depolarizarea) de la nivelul esuturilor excitabile. Diltiazemul mpiedic realizarea legturii dintre excitaie i contracie n diferite esuturi miocardice, fr a modifica potenialul de aciune. Diltiazemul produce relaxarea musculaturii netede coronariene i dilatarea arterelor coronare mici

50

i mari la concentraii ale medicamentului cu efect inotrop negativ mic sau absent. Rezult creterea fluxului coronarian (la nivel epicardic i subendocardic), att n modelele ischemice, ct i n cele non-ischemice, cu scderea dependent de doz a tensiunii arteriale sistemice i a rezistenei vasculare periferice. Diltiazemul diminu conducerea sinoatrial i atrioventricular n esuturile izolate i are un efect inotrop negativ asupra preparatelor izolate. La animalele de laborator, la doze mari, poate fi observat prelungirea intervalului AH. La om, diltiazemul previne spasmul coronarian spontan i pe cel indus de ergonovin. El determin scderea rezistenei vasculare periferice i scderea uoar a tensiunii arteriale, iar n cadrul studiilor privind tolerana la efort la pacienii cu boal cardiac ischemic reduce produsul frecven cardiac tensiune arterial pentru orice tip de efort. Studiile efectuate pn n prezent, mai ales la pacieni cu funcie ventricular normal nu au relevat un efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracia de ejecie i presiunea telediastolic la nivelul ventriculului stng nu au fost afectate. Frecvena cardiac de repaus este de obicei neinfluenat sau uor redus de ctre diltiazem. Diltiazemul administrat intravenos n doze de 20 mg prelungete timpul de conducere AH i perioadele funcional i refractar efectiv ale nodului AV cu aproximativ 20%. Prelungirea intervalului AH datorat diltiazemului nu este mai pronunat la pacienii cu bloc cardiac de gradul I. La pacienii cu sindrom sinusal, diltiazemul prelungete n mod semnificativ durata ciclului sinusal (cu pn la 50% n unele cazuri). Administrarea oral cronic de doze de pn la 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, a dus la prelungiri uoare ale intervalului PR, dar de obicei n limite fiziologice. Hipotensiunea arterial ortostatic este rar raportat, i anume la trecerea brusc din poziia decliv n ortostatism. Efectelor antihipertensive cronice nu li se asociaz tahicardia reflex. Diltiazemul scade rezistena vascular periferic, crete debitul cardiac (prin creterea volumuluibtaie) i diminu uor sau nu influeneaz deloc frecvena cardiac. n timpul efortului fizic dinamic, creterea tensiunii diastolice este inhibat, iar tensiunea sistolic maxim posibil este, de obicei, redus. Frecvena cardiac din cadrul efortului fizic maxim nu se modific sau este uor redus. Tratamentul cronic nu modific sau crete concentraia plasmatic a catecolaminelor. Nu a fost observat intensificarea activitii sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Farmacoterapie

51

Diltiazemul este indicat n tratamentul anginei pectorale vasospastice, ntruct a demonstrat eficacitate n tratamentul spasmului coronarian spontan din angina variant Prinzmetal (angin de repaus cu supradenivelarea ST n timpul crizelor acute). O alt utilizare a diltiazemului o constituie, angina pectoral cronic stabil ( angina clasic de efort ), la pacienii ce nu tolereaz medicaia cu beta-blocante i/sau nitrai organici sau cu simptomatologie persistent n ciuda tratamentului corect administrat cu aceste substane. Diltiazemul poate fi administrat att sub form de monoterapie ct i n asociere cu alte substane medicamentoase ( diuretice ) n terapia hipertensiunii arteriale i poate constituii o alternativ, dar cu utilizare limitat, n tahicardiile supraventriculare, pe cale intravenoas. Alte aciuni mai puin specifice mecanismului farmacodinamic sunt reprezentate de prevenirea rejeciei de gref dup trasplantul renal i diminuarea nefrotoxicitii ciclosporinei A n cadrul terapiei imunosupresoare dup un transplant renal. Farmacotoxicologie n studiile efectuate pn n prezent, reaciile adverse grave din timpul tratamentului cu diltiazem au fost rare i n cea mai mare parte se regsesc n profilul farmacotoxicologic al verapamilului i nifedipinei, dar cu o frecvent mai mic, n sensul c cele de tip cardiac au o intensitate i o frecven mai redus fa de verapamil, la fel cum i cele de la nivel circulator sunt mai atenuate comparativ cu cele determinate de nifedipin. Diltiazemul prelungete perioada refractar a nodului atrio-ventricular, fr prelungirea semnificativ a timpului de repolarizare a nodului sinusal, cu excepia pacienilor cu boal de nod sinusal. Acest efect poate duce rar la bradicardie (mai ales la pacienii cu boal de nod sinusal) sau la bloc atrio-ventricular de gradul II sau III. Se recomand pruden n cazul pacienilor cu bloc atrio-ventricular de grad I sau cu bradicardie. Folosirea concomitent a diltiazemului cu betablocante sau digitalice poate duce la efecte aditive asupra funciei de conducere cardiace. Dei diltiazemul are un efect inotrop-negativ asupra esuturilor izolate de animale, studiile hemodinamice efectuate la oameni cu funcie ventricular normal nu au demonstrat reducerea indicelui cardiac i nici afectarea negativ important a contractilitii (dp/dt). Experiena privind monoterapia cu diltiazem sau terapia asociat cu beta-blocante la pacienii cu insuficien ventricular este foarte limitat. De aceea, administrarea medicamentului la aceti pacieni trebuie fcut cu pruden.

52

Scderea tensiunii arteriale asociat tratamentului se poate uneori manifesta ca hipotensiune arterial simptomatic. Astfel la pacienii cu hipertensiune arterial cele mai frecvente reacii adverse s-au manifestat la nivel cardiac i includ: bloc atrio-ventricular de gradul I i bradicardie sinusal precum i tulburri ale sistemului nervos: cefalee i ameeli. Cei ce sufereau de angin pectoral pe lng reaciile adverse de origine cardic i nervoas, au prezentat tulburri digestive (grea), la nivel cutanat i subcutanat (erupii cutanate) i vasculare ( nroirea feei). Farmacoepidemiologie Diltiazemul este contraindicat la pacienii cu: hipersensibilitate la diltiazem sau la oricare dintre excipienii medicamentului; boala nodului sinusal, cu excepia situaiei n care exist un implant de pacemaker ventricular funcional; bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, cu excepia unui implant de pacemaker ventricular funcional; hipotensiune arterial (tensiunea sistolic sub 90 mmHg); infarct miocardic acut; congestie pulmonar la internare, diagnosticat radiologic. Interaciuni medicamentoase: datorit riscului de efecte aditive, se recomand pruden i stabilire gradat, atent a dozei n cazul administrrii concomitente cu alte medicamente ce acioneaz asupra contractilitii i/sau conducerii cardiace. Biotransformarea diltiazemului este catalizat de oxidaza cu funcii mixte a citocromului P450 (CYP 3A4). Administrarea concomitent cu alte medicamente care urmeaz aceeai cale de biotransformare poate inhiba competitiv metabolizarea acestora, ducnd astfel la creterea concentraiei lor plasmatice. Amploarea interaciunilor i potenarea efectelor depind de variabilitatea efectului asupra CYP 3A4. Administrarea diltiazemului concomitent cu propranololul la voluntarii sntoi a dus la creterea concentraiilor plasmatice ale propranololului la toi subiecii, iar biodisponibilitatea propranololului a crescut cu aproximativ 50%. Dac se iniiaz sau se ntrerupe terapia combinat cu propranolol, trebuie avut n vedere ajustarea dozei de propranolol. Un studiu la voluntari sntoi a demonstrat creterea semnificativ a concentraiilor plasmatice maxime de diltiazem (58%) i a ASC (53%) dup o sptmn de tratament cu
53

cimetidin. Ranitidina induce o cretere mic, nesemnificativ. Pacienii tratai cu diltiazem trebuie monitorizai cu atenie pentru a se urmri modificrile efectului farmacologic la iniierea i ntreruperea tratamentului cu cimetidin. n aceste situaii, poate fi necesar modificarea dozei de diltiazem. Se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice ale digoxinei la iniierea, ajustarea i ntreruperea tratamentului cu diltiazem, pentru a evita posibila supra- sau sub-digitalizare. Deprimarea contractilitii, funciei de conducere i a automatismului cardiac, precum i vasodilataia asociat cu administrarea de anestezice, pot fi accentuate de blocantele canalelor de calciu. Dac se folosete o terapie asociat, dozele de anestezice i de blocante de calciu trebuie stabilite gradat, cu atenie. La pacienii cu transplant renal tratai concomitent cu cele dou medicamente, diltiazemul determin creterea concentraiei plasmatice de ciclosporin cu pn la 30%. De aceea, dozele de ciclosporin trebuie reduse atunci cnd se recurge la un tratament concomitent cu diltiazem i ciclosporin. Administrarea concomitent de diltiazem i carbamazepin poate duce la creterea concentraiilor plasmatice ale carbamazepinei i, consecutiv, la risc toxic. n literatur, au fost raportate interaciuni ntre diltiazem i warfarin, rifampicin i litiu. Farmacografie n boala cardiac ischemic (angin pectoral de efort datorat coronaropatiei aterosclerotice sau angin pectoral de repaus datorat spasmului coronarian), doza iniial recomandat este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi administrat fracionat n prize egale, de preferin naintea meselor i seara nainte de culcare; doza va fi crescut treptat la intervale de 1-2 zile i administrat fracionat n prize egale (de 2-4 ori pe zi), pn la obinerea unui rspuns satisfctor. Doza optim se situeaz n intervalul 180-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. n anumite situaii, se pot administra pn la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. n cazul hipertensiunii arteriale, dozele trebuie ajustate n funcie de fiecare pacient n parte. Doza iniial recomandat este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrat fracionat n prize egale, de preferin naintea meselor i seara nainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se observ de obicei dup 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustat n mod corespunztor. Doza uzual este cuprins ntre 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
54

Dac diltiazemul se administreaz concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obine un efect antihipertensiv aditiv. De aceea, n cazul administrrii concomitente de diltiazem i altor medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustat.

II.3.2. Clentiazem
Structura chimic:

Farmacocinetic Un studiu comparativ realizat pe animale de laborator, privind proprietile farmacocinetice ale benzotiazepinelor, diltizem i clentizem, ilustreaz faptul c cel din urm, are un volum de distribuie mai mare, 33 + / - 6 l, fa de 15 + / - 9 l pentru diltiazem. n cazul timpului de njumtire, diferenele ntre valorile medii nu sunt att de mari, 55 + / - 21 minute pentru clentiazem, respectiv 59 + / - 23 minute pentru ditiazem. Profilul de dispunere cinetic al ambelor medicamente a fost analizat prin raporturi de concentraie miocard / plasm. n faza de distribuie (0-15 minute), acest raport a fost similar (26 + / - 2 pentru clentiazem vs 18 + / - 5 diltiazem), sugernd c miocardul nu reprezint un esut preferenial de distribuie pentru nici unul dintre medicamente. Datele colectate n cadrul fazei de eliminare indic retenie semnificativ la nivel miocardic pentru clentiazem, la sfritul perioadei de studiu, raportul miocard/concentraie plasmatic a fost de dou ori mai mare pentru cletiazem.

55

Farmacodinamie Dei profilul farmacodimanic nu este pe deplin elucidat, n urma determinrii concentraiilor plasmatice i de la nivel miocardic ale clentiazemului i diltizemului prin cromatografie lichid de nalt performant ( HPLC ), reiese faptul c derivatul clorurat al ditiazemului genereaz o reducere mai pronunat a tensiunii arteriale (-17% pentru clentiazem fa de -12% pentru diltiazem), nsoit de o atenuare a rspunsului cronotrop reflex. Efectele hipotensive i cardioinhibitoare au fost evidente la concentraii plasmatice mai mici dect n cazul diltiazemului, ceea ce demonstreaz o poten farmacoterapeutic mai mare pentru clentiazem.

56

II.4. Clasa fenilalchilaminelor

II.4.1. Verapamil
Structura chimic

Farmacocinetic Verapamilul este rapid i aproape complet absorbit din tractul gastro-intestinal, avnd o biodisponibilitate global ce variaz ntre 22-25 %, datorit un efect nalt al primului pasaj hepatic i o distribuie larg. Concentraiile plasmatice eficace sunt egale cu o valoare situat ntre 0,1-0,15 g / ml, iar cele maxime sunt atinse dup una sau dou ore de la administrare. Dei exist o corelaie ntre concentraiile plasmatice ale verapamilului i prelungirea intervalului PR, n timpul administrrii cronice acestea ar putea s dispar. Verapamilul are un timp de njumtire ce oscileaz ntre 2,8-7,4 h, iar legarea de proteinele plasmatice se realizeaz n procent de 90 %. La nivel hepatic sufer o metabolizare intens, n urma creia au fost identificai n plasm 12 metabolii ai verapamilului. Dintre acetia, norverapamilul pare s aibe o activitate la nivel cardiovascular de aproximativ 20 % din cea manifestat de substana activ. 70 % din doza administrat este excretat sub form de metabolii n urin i 16 % sau chiar mai mult prin fecale n termen de 5 zile. La pacienii cu insuficien hepatic, timpul de njumtire poate fi prelungit pn la 14-16 ore, volumul de distribuie crescut, iar clearence-ul plasmativ redus cu pn la 30 % , ceea ce sugereaz c pacienii cu disfuncii hepatice pot atinge concentraiile plasmatice eficace doar cu o treime din doza zilnic necesar pentru cei cu funcia hepatic normal. De asemenea un profil farmacocinetic modificat a fost observat i la pacienii vrstnici, unde timpul de njumtire prezint valori crescute.

57

Studii clinice au demonstrat faptul c dup patru sptmni de administrare oral 120 de mg / zi de a fost constatat prezena verapamilului i norverapamilului n lichidul cefalorahidian, fiind estimat un coeficient de partiie de 0,06 pentru verapamil, respectiv 0,04 pentru norverapamil. Farmacodinamie Verapamilul este un antagonist al canalelor de calciu voltaj-dependente, care i exercit efectele farmacodinamice prin modularea influxului de ionii de calciu de-a lungul membranelor celulare att de la nivelul musculaturii netede arteriale ct i de la nivelul miocardului contractil i excitoconductor, ceea ce explic multiplele utilizri terapeutice. Mecanismul de aciune Verapamilul are aciune deprimant cardiac, cu efecte de o intensitate mai mare asupra esutului nodal, dar i asupra miocardului contractil ntr-o mai mic masur, ceea ce conduce la scderea debitului cardiac. Activitatea electric la nivelul nodului A-V depinde, ntr-o masur semnificativ de influxul de calciu prin canalele lente voltaj-dependente. Prin scderea influxului de calciu, verapamilul prelungete perioada efectiv refractar de la acest nivel i ncetinete conducerea AV. Verapamilul nu modific potenialul de aciune de la nivel atrial sau timpul de conducere intraventricular, dar deprim amplitudinea, viteza de depolarizare i de conducere de-a lungul fibrelor atriale. n consecint, inhibarea procesului de depolarizare dependent de calciul extracelular din esutul miocardic excitoconductor nodal, cu potenial de aciune lent ( nodul sinusal i nodul A-V ), micoreaz frecvena sinusal i ncetinete conducerea atriovetricular. Totodat efectul antiaritmic este datorat i reducerii nevoii de oxigen a miocardului ca urmare a aciuniii deprimate cardiace. Verapamil i exercit efectele antihipertensive, prin scderea rezistenei vasculare sistemice, de obicei, fr scderi ale tensiunii arteriale ortostatice sau tahicardie reflex, consecin scderii debitului cardiac i mai puin a arteriodilataiei. Bradicardia (mai putin de 50 rata de bti / min) este mai puin frecvent (1,4%) i nu afecteaz funcia sistolic cardiac la pacienii cu funcie ventricular normal. Efectele coronarodilatatoare ale verapamilului, att n regiunile normale ct i la nivelul celor ischemice, l recomand ca un puternic inhibitor al spasmului coronarian spontan sau indus de ergonovin. Acest calitate crete aportul de oxigen miocardic la pacienii cu spasm coronarian i este responsabil pentru eficacitatea verapamilul n angina vasospastic ( Prinzmetal ), precum i

58

n angina instabil. Verapamilul reduce rezistena sistemic total ( postsarcina ), mpotriva creia lucreaz inima att n stare de reapus, ct i la un anumit nivel de excitare prin dilatarea arteriolelor periferice. Verapamilul nu modific nivelurile calciului seric total, dar cu toate acestea studii au artat ca valori ale calciului peste limitele normale pot modifica efectul terapeutic al acestuia. Verapamil este un vasodilatator mai puin potent in vivo dect sunt dihidropiridinele, avnd un efect redus asupra rezisteei venoase la concentraii capabile s produc dilatarea arteriolelor. La doze ce induc vasodilataie periferic arterial, efectele deprimante la nivelul miocardului excitoconductor, respectiv cronotrop i dromotrop negative, precum i cel inotrop negativ ce intereseaz miocardul contractil, sunt mult mai pregnante dect n cazul dihidropiridinelor. Farmacoterapie Ca antiaritmic, verapamilul este utilizat n aritmii supraventriculare ( tahicardie atrial, flutter i fibrilaie atrial, tahicardie paroxistic supraventricular ), datorit aciunii deprimante asupra miocardului excitoconductor nodal, dar i reducerii nevoii de oxigen a miocardului ca urmare a aceluiai efect cardiodeprimant. Aciunea antianginoas face ca verapamilul sa fie folosit profilactic n angina cronic stabil i instabil, angina vasospastic ( Prinzmetal i variabil ), angina de efort i post-infarct de miocard la pacienii fr insuficien cardiac, dac beta-blocantele sunt contraindicate datorit n principal tot efectelor cardiace deprimante i mai puin coronarodilataiei. O alt indicaie farmacoterapeutic se refer la hipertensiunea arterial uoar sau medie, verapamilul constituind medicaia de elecie n hipertensiunea arterial nsoit de tahiaritmie supraventricular sau cardiopatie ischemic. Pe lng efectele manifestate la nivel cardiovascular, verapamilul are i o uoar aciune anestezic local, asemntoare procainei. Farmacotoxicologie Printre reaciile adverse cele mai frecvente, raportate n urma tratamentului cu verapamil, n funcie de segmentul afectat, se numr: tulburrile cardiace, care devin evidente n special la doze mari sau n cazul unei leziuni cardiace preexistente, cnd anumite efecte cardiovasculare sunt mai intense

59

dect este necesar din punct de vedere terapeutic putnd produce : bradicardia marcant, bloc A-V, insuficina cardiac, aritmii; efectele adverse circulatorii, ce includ hipotensiune arterial, ameeli, cefalee, edeme periferice; evenimente cerebrovasculare, manifestate prin nervozitate, astenie, confuzie tulburri de echilibru, insomnie, spasme muscular, parestezii; tulburrile gastro-intestinale, printre cele mai frecvente enumerndu-se : diaree, gur uscat, disconfort gastro-intestinal, hiperplazie gingival, vrsturi. Rareori, s-au raportat: palpitaii i bti rapide ale inimii (tahicardie), senzaie de zgomot n urechi (tinnitus), sindrom Parkinson, coreoatetoz, distonie i scdere semnificativ a toleranei la glucoz. Foarte rar, pot s apar senzaie de slbiciune muscular sau durere muscular i articular. Au existat cazuri izolate de agravare a miasteniei gravis, sindromului Eaton-Lambert i a distrofiei musculare progresive Duchenne, de sngerare cutanat sau a mucoaselor sub form de peteii sau purpur. Ocazional, au fost raportate reacii alergice cum sunt: nroirea pielii (eritem), mncrimi ale pielii (prurit), urticarie, erupie cutanat, durere la nghiire i nroirea limbii (eritromialgie). Bronhospasmul a aprut rar. La administrarea pe cale intravenoas a verapamilului, exist riscul producerii de accidente cardiocirculatorii grave, precum aritmii i fibrilaie ventricular, asistole i colaps cardiovascular. Farmacoepidemiologie Contraindicaiile stricte ale verapamilului se rezum la: infarct miocardic acut, insufiecin cardiac congestiv i / sau sever, disfuncie ventricular stng, oc cardiogen, hipotensiune arterial sever, bloc A-V de gradul doi sau trei, boala sinusului nodal, bradicardie marcant, flutter sau fibrilaie atrial. La administrarea verapamilului trebuie avute n vedere urmtoarele interaciuni:

60

Tabel 6. Interaciuni ale verapamilului

Antiaritmice, blocante, inhalatorii beta- Accentuarea reciproc a efectelor cardiovasculare (agravarea BAV, anestezice accentuarea scderii frecvenei cardiace, apariia insuficienei cardiace, exacerbarea efectului antihipertensiv).

Antihipertensive, diuretice, Exacerbarea efectului antihipertensiv. vasodilatatoare Digoxin Creterea concentraiilor plasmatice de digoxin datorit scderii excreiei renale (medicul trebuie s fie atent la simptomele care indic supradozajul cu digoxin). Dac este posibil, se determin concentraia Chinidin plasmatic a digoxinei i se reduce corespunztor doza acesteia. Este posibil accentuarea scderii tensiunii arteriale. La pacieni cu cardiomiopatie hipertrofic obstructiv poate s apar edemul pulmonar. De asemenea, poate s apar creterea concentraiilor plasmatice de Carbamazepin Cimetidin Litiu Rifampicin, fenobarbital Teofilin Prazosin Ciclosporin Midazolam Miorelaxante Acid acetilsalicilic Etanol (alcool etilic) chinidin. Accentuarea efectului carbamazepinei; de asemenea, cresc efectele neurotoxice. Este posibil creterea concentraiilor plasmatice de clorhidrat de verapamil. Diminuarea efectului litiului i creterea neurotoxicitii acestuia. fenitoin, Scderea concentraiilor plasmatice i atenuarea efectelor clorhidratului de verapamil. Creterea concentraiilor plasmatice de teofilin. Creterea concentraiilor plasmatice de prazosin. Creterea concentraiilor plasmatice de ciclosporin. Creterea concentraiilor plasmatice de midazolam. Este posibil accentuarea efectului de ctre verapamil. Tendin crescut de sngerare. Verapamil ntrzie metabolizarea etanolului, crete concentraiile plasmatice de etanol i accentueaz efectului alcoolului etilic.

n timpul tratamentului cu verapamil, trebuie evitat administrarea intravenoas de betablocante (excepie fcnd administrarea ntr-o secie de terapie intensiv).

61

Alimentele sau buturile care conin suc de grapefruit trebuie evitate n timpul tratamentului cu verapamil, deoarece sucul de grapefruit poate crete concentraia plasmatic a verapamilului. Farmacografie Doza de verapamil trebuie ajustat individual i n concordan cu gravitatea bolii. Experiena clinic de lung durat arat c doza medie pentru toate indicaiile este ntre 240 - 360 mg verapamil, administrate n trei- patru prize. Doza zilnic nu trebuie s depeasc 480 mg verapamil n cazul tratamentului de lung durat; n cazul tratamentului de scurt durat se poate folosi o doz mai mare. Acestea trebuie ajustate corespunzator n cazul vrstnicilor, pacienilor cu insuficient hepatic i renal sau n situaia unui tratament cu cimetidin. Dozele administrate pe cale intravenoas, i.v. lent sau perfuzie sunt cu mult mai mici dect cele per os, variind ntre 5-20 mg / h ( max. 100 mg / zi )

II.4.2. Galopamil
Structura chimic

Farmacocinetic n ciuda absorbiei orale aproape complete, biodisponibilitatea sistemmic este de doar 15 % dup administarea unei singure doze i aproximativ 23 % dup doze repetate, ca urmare a unei metabolizri extensive la nivelul primului pasaj hepatic. Legarea galopamilului de proteinele plasmatice se realizeaz n procent de 93 %, independent de concentraia plasmatic, dar este influenat de pH. Galopamilul este n mare parte eliminat prin metabolizare hepatic, metabolitul principal fiind norgalopamilul, inactiv din punct de vedere farmacologic. Valorile raportate pentru timpul de njumtire s-au ncadrat n intervalul 4 i 8 ore pentru formele cu eliberare conveional.

62

Studii preliminare la pacienii cu ciroz hepatic au demonstrat c dup administrarea unei singure doze de galopamil pe cale oral, clearance-ul plasmatic total a fost redus, biodisponibilitatea absolut a crescut, iar timpul de njumtire a fost prelungit ntr-o msur care sugereaz necesitatea unei reduceri a dozei la aceast categorie de pacieni. Farmacodinamie Galopamilul este un antagonist de calciu de tipul fenilachilaminelor, ce acioneaz asupra sistemului cardiovascular, inimii i structurilor sale nodale. Atunci cnd este administrat n doze terapeutice nu induce modificri ale frecvenei cardiace de repaus, n schimb diminu ritmul cardiac n timpul exerciiilor fizice, reduce presiunea arterial sistolic i diastolic la pacienii cu boal coronarian, n special la cei care au dezvoltat ischemie att n repaus ct i n timpul efortului. Studiile clinice au artat faptul c acesta inbih constricia arterelor principale i periferice, indus de potasiu, acetilcolin i epinefrin, precum i constricia autoreglatoare a rezistenei periferice vasculare, avnd o poten terapeutic intermediar ntre cea a verapamilului i nifedipinei. La pacienii cu artere coronare normale, administrarea intracoronarian a unei doze de 1,5 sau 3 g / kg corp de galopamil conduce la vasodilataie coronarian, n timp ce o cretere de 26 % a calibrului arterelor stenozate este consecina administrrii intravenoase a unei doze de 2 mg. Cnd se administreaz oral sau intravenos, galopamil, acesta nu influeneaz semnificativ funcia normal sau uor alterat a ventriculului stng la pacienii cu boal coronarian, dar mbuntete relaxarea i umplerea ventricular stng la pacienii cu infarct miocardic acut sau cu cardiomiopatie hipertrofic, ceea ce denot imbuntirea funciei diastolice a ventriculului stng. Modificri ale nivelelor de calciu intracelular, pot reprezenta un prim eveniment n succesiunea de perturbri metabolice i ionice ce caracterrizeaz ischemia acut. n urma studiilor clinice efectuate pe animale, galopamilul s-a dovedit a fi capabil sa atenueze eliberarea fosfat creatininei i noradrenalinei, proces ce se desfoar n timpul perfuziei, menine funcia mitocondrial, reduce modificrile microcirculatorii induse de ischemia repetat i limiteaz gradul de necroz miocardic. Galopamilul mbuntete perfuzia miocardic i utilizarea acizilor grai. Farmacotoxicologie

63

Profilul farmacotoxicologic este caracterizat de cele mai multe ori de reacii adverse precum bradicardie, bloc atrio-ventricular, hipotensiune arterial, insuficien coronarian sau ventricular stng. Ocazional pot aprea tulburri digestive, ca dureri epigastrice, grea sau constipaie, cefalee, astenie, ameeli, edeme ale gleznei i foarte rar, eruptii alergice cu flush, prurit, eczeme, urticarie. Izolat, n urma tratamentului cu galopamil, au fost nregistrate creteri reversibile ale transaminazelor serice i/sau fosfatazei alkaline, dar poate conduce i la apariia colestazei alergice, hiperplaziei gingiilor, ginecomastie la pacienii n vrsta dup tratament prelungit cu antagonisii de calciu, fenomene ce se remit la ntreruperea tratamentului. Farmacoepidemiologie Contraindicaii: tratamentul cu galopamil este contraindicat n caz de infarct miocardic acut complicat ( hipotensiune, bradiaritmii, insuficien ventricular stng ), oc cardiogen, insuficien coronarian, tulburri de formare i conducere a impulsului cardiac ( boala nodului sinusal, bloc S-A de gradul II sauIII, bloc A-V de gradul II sau III ), sindrom WPW, insuficien hepatic sever i disfuncie renal. Interaciuni: administrarea concomitent a galopamilului i a altor medicamente cu aciune asupra inimii, cum ar fi beta-blocante i alte antiaritmice asemenea anestezicelor inhalatorii, poate determina efecte cardiodeprimante accentuate (bloc AV, bradicardie, hipotensiune si chiar insuficien cardiac). La pacientii cu cardiomiopatie obstructiv hipertrofic, n cazul asocierii cu chinidin, au fost descrise cazuri singulare de lipotonie si edem pulmonar acut. n timpul tratamentului cu galopamil trebuie oprit administrarea de beta-blocante intravenos. Au fost descrise creteri ale nivelului de digoxin n plasm, odat cu administrarea concomitent de galopamil, de aceea este necesar ca n mod preventiv s se urmreasca apariia unor simptome de supradozaj ale digoxinei i dac este cazul s se determine concentraia digitalicului, iar la nevoie se va reduce doza de glicozid. n literatura de specialitate au fost descrise interaciuni la administrarea concomitent a galopamilului i carbamazepinei, actiunea antiepilepticului fiind potenat, cu exacerbarea efectelor secundare neurotoxice. Rifampicina, fenitoina i fenobarbitalul produc scderea concentraiei plasmatice i diminuarea efectului galopamilului, iar cimetidina conduce la creterea concentraiei plasmatice a acestuia. Farmacoterapie i farmacografie

64

Ca urmare a profilului farmacodinamic, galopamilul este utilizat n tratamentul anginei pectorale, hipertensiunii arteriale i tulburarrilor de ritm cardiac. Doza uzual este de 50 de mg de trei ori pe parcursul unei zile n cazul comprimatelor cu eliberare convenional i de 100 mg ntr-o singur priz dac se utilizeaz forme cu eliberare prelungit.

II.4.3. Tiapamil
Structura chimic

Farmacocinetic Asemenea verapamilului, tiapamilul att dup administrare intravenoas ct i pe cale oral, este absorbit rapid i complet. Ambii compui sunt metabolizai pe ci similare prin reacii de O i N dezalchilare, rezultnd metabolii cu activitate farmacologic redus. Analiza dozelor unice administrare intravenos de 10 i 50 de mg, au artat c parametrii farmacocinetici ai tiapamilului sunt similari celor ai substanei prototip ai clasei fenilachilaminelor, clearance-ul total plasmatic pentru ambii compui fiind de aproximativ 800 ml/min. Datorit volumului su oarecum mai mic de distribuie, tiapamil are un timp mai scurt de njumtire, aproximativ 2,5 h, fat de verapamil 4 h. Dup administrarea oral, ambele substane au o biodisponibilitate 20%, acest lucru datorndu-se unui nalt efect al primului pasaj hepatic. Dei att tiapamil ct i verapamil sunt metabolizai extensiv i doar o mic parte din doz se excret nemodificat, exist diferene mari n ceea ce privete traseul de excreie. n timp ce metaboliii verapamilului sunt excretai n mare msur (70% din doz) n urin dup administrarea intravenoas ct i pe cale oral, metaboliii tiapamilului sunt excretai n mare msur n materiile fecale: 66% dup administrare intravenoas i 90%, dup dozele orale. n timp ce metaboliii verapamilului intr n circulaia sistemic i sunt excretai n principal de ctre rinichi, metaboliii tiapamilului sunt direct secretai n bil i excretai n fecale, ocolind astfel

65

circulaia sistemic. Acest lucru poate avea consecine clinice cu privire la toleran i sigurana terapiei cu tiapamil. Farmacodinamie Profilul farmacodinamic al tiapamilului este similar clasei blocantelor de calciu din care face parte i substanei prototip a subclasei fenilalchilamine creia aparine. Efectele hemodinamice ale tiapamilui au fost de asemenea analizate ntr-un studiu comparativ cu cele ale verapamilului. Astfel, creterea progresiv a dozelor intravenoase de tiapamil au condus la urmtoarele reacii hemodinamice : creterea fluxului coronarian, scderea rezistenei vasculare coronariene, diminuarea frecvenei cardiace, tensiunii arteriale i rezistenei totale periferice, n schimb nu a fost observat scderea contractilitii miocardice pentru un interval de doze destul de larg, lucru evident n schimb n cazul administrrii verapamilului. Cu toate acestea, tiapamilul s-a dovedit a fi mai eficient privind creterea fluxului coronarian dect verapamilul.

Concluzii Dei introduse relativ recent n terapeutic, nceputul anilor `80 reprezentnd momentul de start al utilizrii lor clinice (unii dintre agenii farmacologici ce aparin acestei clase aflndu-se nc n faz experimental ), blocantele canalelor de calciu ocup un segment important pe piaa

66

farmaceutic, avnd n vedere prevalena i incidena maladiilor cardiace, vnzrile acestora ridicndu-se la peste 3,2 miliarde de dolari anual. Utilizate n special n managementul tulburrilor cardiovasculare datorit mecanismului de aciune i efectelor preponderent selective la nivelul musculaturii netede vasculare i miocardice, spectrul farmacoterapeutic al antagonitilor de calciu tinde s devin tot mai complex, indicaiile cardiovasculare reflectnd doar ntr-o mic masur importana real a blocantelor calcice n fiziopatologia uman. Avnd n vedere distribuia larg a diferitelor tipuri de canale calcice la nivelul multor segmente anatomice i medierea unui numr considerabil de procese celulare, cel puin teoretic blocantele acestora au capacitatea de a interveni n funcie de selectiviatea fa de subtipul de canal voltaj-dependent, restabilind echilibrul acolo unde exist disfuncionaliti i dovedind un profil farmacologic extrem de vast ce le recomnad, pe lng binecunoscutele afeciuni cardiovasculare la care s-a fcut referire pe parcursul lucrrii, n patologii precum : tulburri retiniene, neuroendocrine, dureri cronice i degenerri neuronale cauzate de accidente ischemice cerebrale, dureri neuropate refractare la aciunea opioidelor, n transplant renal graie proprietilor imunosupresoare pe care le posed, n boli neurodegenerative asemenea Parkinsonului i maladiei Alzhaimer i n tratamentul migrenelor. Una dintre descoperirile deosebit de importante ale ultimelor dou decenii pentru lumea medical o reprezint rolul blocantelor canalelor de tip T n restabilirea homeostaziei calciului la nivel neuronal, substane frecvent utilizate n tratamentul epilepsiei, ce s-au dovedit a fi eficiente n stoparea declinului cognitiv i funcional, indus de creteri anormale ale concentraiei de ioni de calciu la nivelul astocitelor. Acelai mecanisme par s stea i la baza declanrii bolilor neurodegenerative precum Parkinsonul i Alzhaimer, motiv pentru care Jianxin Bao i colegii si, de la Universitatea Washington, Missouri, Statele Unite ale Americii, au constituit una dintre primele echipe care au luat n calcul studiul posibilelelor efecte protectoare ale antagonitilor calcici de tip T la nivel neuronal. Referitor tot la acest subiect, n urma unui studiu realizat n ianuarie 2010, a fost lansat o ipotez potrivit creia utilizarea blocantelor canalelor de calciu, n special a dihidropiridinelor ar putea ajuta n prevenirea dezvoltrii Parkinsonului, datele experimentale aratnd o reducere cu 27 % a riscului de dezvoltare a acestei maladii.

67

Blocantele canalelor de calciu au devenit medicaie de prim intenie n hipertensiunea arterial consecutiv trasplantului renal datorit efectelor sale vasodilatatoare ce atenueaz creterile presiunii arteriale i crete fluxul renal sanguin. Proprietile imunosupresoare determinate prin modularea influxului de calciu, determin inhibarea proliferrii limfocitelor T cu suprimarea reaciilor imune ale organismului, ns aceste efecte au fost demonstrate doar in vitro, iar concentraia blocantelor calcice necesar inducerii imunosupresiei este de aproape 100 de ori mai mare dect dozele terapeutice administrate in vivo. Noile date patologice ncadreaz migrena n familia canalopatiilor de calciu, justificnd folosirea blocantelor acestor canale n profilaxia migrenei. Conform teoriei clasice, un atac de migren este cauzat de spasm vascular cerebral, urmat de vasodilataie extracranien. Rezultatele studiilor recente sugereaz c fluxul sanguin cerebral n timpul fazei iniiale a simptomelor migrenoase este, de fapt sczut i, probabil aceast scdere conduce la ischemie i hipoxie. Hipoxia celular, la rndul su, poate provoca o cretere a influxului de calciu din lichidul extracelular spre spatiul intracelular, de unde rezult suprancrcare de calciu si disfuncie celular. Deoarece blocante ale canalelor de calciu inhib selectiv influxul de ioni de calciu intracelular, cercettorii au nceput evaluarea eficacitii acestor substane n profilaxia migrenei. Dintre aceti ageni farmacologici, cel mai eficent s-a dovedit a fi verapamilul, n special la pacienii cu hipertensiune arterial sau la care administrarea de beta-blocante este contraindicat. Flunarizina este cel mai activ medicament din aceast clas, ns folosirea ei este limitat datorit simptomelor parkinsoniene pe care le produce prin activitatea sa antidopaminergic. Nimodipin, un blocant al canalelor de calciu, care prezint efectele selective asupra vaselor cerebrale, pare sa ofere protecie mpotriva ischemiei cerebrale i presupusei hipoxii, dovedind eficacitate n timpul atacurilor migrenoase. Un alt subiect destul de controversat se refer la blocantele selective de tip N, cu potenial farmacologic n tratamentul sindromului dureros sever, inclusiv n durerile de natur neuropat rezistente la aciunea opioidelor, un exemplu n acest caz fiind zinecotidul a crui utilizare s-a dovedit eficeint n cadrul studiilor experimentale, dar clinic este limitat din cauza efectelor secundare severe. Cu toate acestea, utilizarea blocantelor canalelor de calciu nu este lipsit de controverse, nu de puine ori sigurana terapiei cu aceste substane fiind pus la ndoial, ceea ce pe la mijlocul anilor `90 a generat o adevrat isterie i a determinat numeroi pacieni sa renune la aceste

68

medicamente. Studiile clinice efectuate n acest sens, ns nu au fost destul de elocvente i nu au fcut dect s ntreasc ideea c un diagnostic corect, o medicaie adecvat acestuia i adaptat patologiilor asociate, precum i o monitorizare permanent, reduce considerabil riscurile terapiei cu antagoniti de calciu, acetia rmnnd unii dintre cei mai poteni i utilizai ageni farmacologici n managementul afeciunilor cardiovasculare i al cror concept farmacoterapeutic devine din ce n ce mai promitor pentru maladii cu alternative reduse de tratament.

Cuprins
Introducere Capitolul I Rolul calciului i al canalelor de calciu voltajdependente
n organismul uman.... pag.01 I.1. Calciul element indispensabil proceselor fiziologice.... pag.01 I.1.1. Pompele ionce de calciu pag.02 I.1.2. Reglarea concentraiei intracelulare a ionilor de calciu
69

pag.04 I.1.3. Rolul calciului pag.05 I.2. Canalele ionice de calciu voltaj-dependente pag.07 I.2.1. Structura canalelor de calciu ..pag.08 I.2.2. Clasificarea canalelor de calciu...pag.12 I.2.3. Genele implicate in codificarea canalelor de calciupag.15 I.2.4. Canalele ionice de tip L...pag.19 I.2.4.1. Fiziologia canalelor de tip Lpag.19 I.2.4.2. Farmacologia canalelor de tip L.. pag.21 I.2.4.3. Deficiene ale canalelor de tip L..pag.23 I.2.5. Canalele de tip N.pag.24 I.2.5.1. Fiziologia canalelor de tip Npag.24 I.2.5.2. Farmacologia canalelor de tip N..pag.25 I.2.6. Canalele de tip T..pag.27 I.2.6.1. Fiziologia canalelor de tip T.pag.27 I.2.6.2. Faramacologia canalelor de tip T.pag.27 Capitolul II Caracterizarea farmacologic a blocantelor selective ale canalelor de calciu...pag.30 II.1. Caracterizarea farmacologic general a BCCa pag.31 II.1.1. Definiie pag.31 II.1.2. Clasificarea BCCa. pag.31 II.1.3. Farmacocinetica BCCa pag.32 II.1.4. Farmacodinamica BCCa pag.33 II.1.4.1. Mecanism de aciune..pag.33 II.1.4.2. Efectele farmacodinamice ale BCCa. pag.35 II.1.4.2.1Predominant vasodilatatoare arterialepag35 II.1.4.2.1Predominant vasodilatatoare coronariene..pag.35 II.1.4.2.2Predominant deprimante cardiace.... pag.36 II.1.4.3. Aciuni farmacodimanice...pag.37 II.1.4.3.1. Efecte la nivelul vaselor de snge.. pag.37 II.1.4.3.2. Efecte la nivelul inimiipag.38 II.1.4.3.3. Efecte hemodinamice. pag.39 II.1.5. Farmacoterapia BCCa.. pag.41 II.1.5.1. HTApag.41 II.1.5.2. Boala cardiac ischemic pag.42 II.1.5.3. Aritmiile cardiace...pag.42 II.1.6. Farmacotoxicologia BCCa pag.42 II.1.7. Farmacoepidemiologia BCCapag.44
70

II.1.7.1.

Contraindicaiile

BCCa..pag.44 II.1.7.2. Interaciunile medicamentoase ale BCCa...pag.45 II.1.8. Farmacografia BCCa pag.45 II.2. Clasa dihidropiridinelor.pag.46 II.2.1. Nifedipina..pag.46 II.2.2. Amlodipinapag.55 II.2.3. Felodipina..pag.58 II.2.4. Isradipina pag.60 II.2.5. Lacidipina..pag.62 II.2.6. Lercandipina..pag.64 II.2.7. Nicardipinapag.67 II.2.8. Nicardipinapag.69 II.2.9. Nimodipina....pag.71 II.2.10. Nisoldipina..pag.73 II.3. Clasa benzotiazepinelorpag.75 II.3.1. Diltiazemulpag.75

II.3.2.
Clentiazemul..pag.81 II.4. Clasa fenilalchilaminelor... pag.83 II.4.1. Verapamil..pag.83 II.4.2. Galopamilulpag.88 II.4.3. Tiapamil.pag.91 Capitolul III Caracterizarea farmacologic a BCCa neselective...pag.93 III.1. Clasa difenilproprilalchilaminelor...pag.93 III.1.1. Prenilamina .pag.93 III.1.2. Perhexilina.. pag.94 III.2. Clasa fenilperazinelor. pag.97 III.2.1. Cinarizina pag.97 III.2.2. Flunarizina.. pag.99 III.2.3. Lidoflazina. pag.101 III.2.4. Trimatazidina..pag.102 III.3 Alte structuri...pag.104 III.3.1. Bepridil..pag.104 III.3.2. Benciclanpag.106 III.3.3. Mibefradil... pag.109 Capaitolul IV Riscurile terapiei cu BCCa...pag.113 IV.1. Riscul apariiei
71

infarctului miocardicpag.113 IV.2. Riscul de deces...pag.113 IV.3. Riscul de hemoragii gastro-intestinale...pag.113 IV.4. Riscul apariiei cancerului..pag.114 IV.5. Utilizarea BCCa ntre risc i siguran...pag.115

72

73

Bibliografie

1. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML, Romanelli G, et al. Similarities and differences in the antihypertensive effects of two calcium antagonist drugs, verapamil and nifedipine. J Am Coll Cardiol 1986;7:916-924. 2. Amende, I., Simon, R., Hood, W.P., Jr., Hetzer, R., and Lichtlen, P.R. Intracoronary nifedipine in human beings: Magnitude and time course of changes in left ventricular contraction/relaxation and coronary sinus blood flow. J. Am. Coll. Cardiol., 1983, 2:1141-1145. PUBMED 3. Antman, E.M., Anbe, D.R., Armstrong, P.W., et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarctionexecutive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction). Circulation, 2004, 110:588-636. PUBMED 4. Berridge, M.J. Inositol trisphosphate and calcium signalling. Nature, 1993, 361:315-325. PUBMED 5. Bohn M, Schwinger RHG, Erdmann E. Difference in cardiodepressant potency of various calcium antagonists in human myocardium. Am J Cardiol 1990;65:1039-1041. 6. Borchard U. Calcium antagonists in comparison: view of the pharmacologist. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24(suppl 2):S85-S91. 7. Borchard, U., Calcium Antagonists in Comparison : View of the Pharmacologist, J CardiovascPharmacol,1994,24,supl.2,S85-91. 8. Braunwald, E., Antman, E.M., Beasley, J.W., et al. and the American College of Cardiology and American Heart Association. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarctionsummary article: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40:1366-1374. PUBMED 9. Chaitman, B.R., Pepine, C.J., Parker, J.O., et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: A randomized, controlled trial. JAMA 2004, 291:309-316. PUBMED 10.Cummings DM, Amadio P, Belson L, Fitzgerald JM. The role of calcium channel blockers in the treatment of essential hypertension. Arch Intern Med 1991;151:250-259. 11.Dollery CT. Clinical pharmacology of the calcium antagonists. Am J Hypertens 1991;4:88S-95S. 12.Egstrup, K., and Andersen, P.E., Jr. Transient myocardial ischemia during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coronary collateral flow and comparison with metoprolol. Am. J. Cardiol., 1993, 71:177-183. PUBMED 13. Elaine N. Marieb, Katija Hoehn Human Anatomy & Physiology, ediia 7;

74

14.Ferrari R, Cucchini F, Bolognesi R, et al. How do calcium antagonists differ in clinical practice? Cardiovasc Drugs Ther 1994;8:565-575. 15.Fox, K.M., Mulcahy, D., Findlay, I., Ford, I., and Dargie, H.J. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET): Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group. Eur. Heart J., 1996, 17:96-103. PUBMED 16.Frishman WH, Stroh JA, Greenberg S, Suarez T, Karp A, Peled H. Calcium channel blockers in systemic hypertension. Med Clin North Am 1988;72:449-499. 17.Furberg, C.D., Psaty, B.M., and Meyer, J.V. Nifedipine: Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation, 1995, 92:1326-1331. PUBMED 18.Gibbons, R.J., Abrams, J., Chatterjee, K., et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with chronic stable anginasummary article: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. 2002; available at http://www.acc.org/clinical/guidelines/stable/update_index.htm. 19.Gibbons, R.J., Chatterjee, K., Daley, J., et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 33:2092-2197. PUBMED 20.Gobel, E.J., Hautvast, R.W., van Gilst, W.H., et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryl trinitrate for unstable angina pectoris. Lancet, 1995, 346:1653-1657. PUBMED 21.Godfraind, T., Miller, R., and Wibo, M. Calcium antagonism and calcium entry blockade. Pharmacol. Rev., 1986, 38:321-416. PUBMED 22. Godfraind, T., Salomone, S., Dessy, C., et al. Selectivity scale of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20(suppl 5):S34-41. 23. Goodman & Gilman - The Pharmacological Basis Of Therapeutics, ediia 11; 24. H. P. Rang & M. M. Dale - Pharmacology, ediia 6; 25.Heidenreich, P.A., McDonald, K.M., Hastie, T., et al. Meta-analysis of trials comparing betablockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA, 1999, 281:1927-1936. PUBMED 26.Hockerman, G.H., Peterson, B.Z., Johnson, B.D., and Catterall, W.A. Molecular determinants of drug binding and action on L-type calcium channels. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1997, 37:361-396. PUBMED 27. Kelly JG, O'Malley K. Clinical pharmacokinetics of calcium antagonists: an update. Clin Pharmacokinet 1992;22:416-421.

75

28.Kiowski W, Bertel O, Erne P, et al. Hemodynamic and reflex responses to acute and chronic antihypertensive therapy with the calcium entry blocker nifedipine. Hypertension 1983;5(part 2):I-70-I-174. 29.Lehmann, G., Reiniger, G., Beyerle, A., and Rudolph, W. Pharmacokinetics and additional antiischaemic effectiveness of amlodipine, a once-daily calcium antagonist, during acute and longterm therapy of stable angina pectoris in patients pretreated with a beta-blocker. Eur. Heart J., 1993, 14:1531-1535. PUBMED 30. Lippincott Ilustrated Reviews, ediia 4; 31. Lippincott Modern Pharmacology With Clinical Aplications, ediia 5; 32.Materson BJ. Calcium channel blockers: is it time to split the lump? Am J Hypertens 1995;8:325329. 33.Millar JA, McLean KA, Sumner DJ, Reid JL. The effect of the calcium antagonist nifedipine on pressor and aldosterone responses to angiotensin II in normal man. Eur J Clin Pharmacol 1983;24:315-321. 34. Naylor WG. Calcium Antagonists. London: Academic Press, 1988. 35.Opie LH, Buhler FR, Fleckenstein A, et al. International Society and Federation of Cardiology: Working group on classification of calcium antagonists for cardiovascular disease. Am J Cardiol 1987;60:630-632. 36.Opie, L.H., Yusuf, S., and Kubler, W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: A critical analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis., 2000, 43:171-196. PUBMED 37.Parmley WW. New calcium antagonists: relevance of vasoselectivity. Am Heart J 1990;120:1408-1413. 38.Paulus, W.J., Lorell, B.H., Craig, W.E., et al. Comparison of the effects of nitroprusside and nifedipine on diastolic properties in patients with hypertrophic cardiomyopathy: Altered left ventricular loading or improved muscle inactivation? J. Am. Coll. Cardiol., 1983, 2:879-886. PUBMED 39.Piepho RW. Calcium antagonist use in congestive heart failure: still a bridge too far? J Clin Pharmacol 1995;35:443-453. 40.Piepho RW. Heterogeneity of calcium channel blockers. Hosp Pharm 1991;26:856-864. Opie LH. Calcium channel antagonists, Part VI: clinical pharmacokinetics of first and second-generation agents. Cardiovasc Drugs Ther 1989;3:482-497. 41.Raspa RF, Wilson CC. Calcium channel blockers in the treatment of hypertension. Am Fam Phys 1993;48:461-470. 42.Reicher-Reiss H, Barasch E. Calcium antagonists in patients with heart failure: a review. Drugs 1991;42:343-364.

76

43.Schoen RE, Frishman WH, Shamoon H. Hormonal metabolic effects of calcium channel antagonists in man. Am J Med 1988;84:492-504. 44.Schwartz A. Calcium antagonists: review and perspective on mechanism of action. Am J Cardiol 1989;64:3I-9I. 45. Schwartz, A. Molecular and cellular aspects of calcium channel antagonism. Am. J. Cardiol., 1992, 70:6F-8F. 46.Schwinger RHG, Erdmann E. Negative inotropic effects of isradipine, nifedipine, diltiazem, and verapamil in diseased myocardial tissue. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15:892-899. 47.Serruys, P.W., Hooghoudt, T.E., Reiger, J.H., et al. Influence of intracoronary nifedipine on left ventricular function, coronary vasomotility, and myocardial oxygen consumption. Br. Heart. J., 1983, 49:427-441. PUBMED 48. Taira, N. Differences in cardiovascular profile among calcium antagonists. Am. J. Cardiol., 1987, 59:24B-29B. 49. Taylor, S.H. Usefulness of amlodipine for angina pectoris. Am. J. Cardiol., 1994, 73:28A-33A. 50.Todd, P.A., and Faulds, D. Felodipine: A review of the pharmacology and therapeutic uses of the extended release formulation in cardiovascular disorders. Drugs, 1992, 44:251-277. PUBMED 51.Triggle DJ. Calcium-channel antagonists: mechanisms of action, vascular selectivities, and clinical relevance. Cleve Clin J Med 1992;59:617-627. 52.Triggle DJ. Calcium-channel drugs: structure-function relationships and selectivity of action. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(Suppl 10):S1-S6. 53.Tsien, R.W., Lipscombe, D., Madison, D.V., Bley, K.R., and Fox, A.P. Multiple types of neuronal calcium channels and their selective modulation. Trends Neurosci., 1988, 11:431-438. PUBMED 54. van Zwieten, P.A., and Pfaffendorf, M. Similarities and differences between calcium antagonists: Pharmacological aspects. J. Hypertens. Suppl., 1993, 11:S3-11. 55.Waldman, S.A., and Murad, F. Cyclic Rev., 1987, 39:163-196. PUBMED GMP synthesis and function. Pharmacol.

56.Walsh, R.A., and O'Rourke, R.A. Direct and indirect effects of calcium entry blocking agents on isovolumic left ventricular relaxation in conscious dogs. J. Clin. Invest., 1985, 75:1426-1434. PUBMED 57.Waters, D. Proischemic complications of dihydropyridine calcium channel blockers. Circulation, 1991, 84:2598-2600. PUBMED 58.Weiner DA. Calcium channel blockers. Med Clin North Am 1988;72:83-115.

77

59.Wood AJJ. Calcium antagonists: pharmacologic differences and similarities. Circulation 1989;80(suppl IV):IV-184-IV-188. 60.Yusuf, S. Calcium antagonists in coronary artery disease and hypertension: Time for reevaluation? Circulation, 1995, 92:1079-1082. PUBMED

78