Particularitati clinice si psihofarmacologice ale tratamentului cu antipsihotice in schizofrenie

Timisoara, 26 septembrie 2012

Informatiile prezentate in cadrul acestui eveniment se pot referi la indicatii care nu sunt aprobate in Romania. Datele sunt prezentate in scop educational si in spiritul dreptului comunitatii stiintifice si medicale de a avea acces la informatie completa cu privire la progresul stiintific, asa cum se stipuleaza in codul etic international al producatorilor de medicamente. (IFPMA Code) Informatia prezentata nu trebuie sub nicio forma privita ca recomandare/indicatie de prescriere.

Cursul Educational este sponsorizat de AstraZeneca

Mecanismul biochimic in schizofrenie

Structurile nervoase implicate: - sistemul limbic, ganglionii bazali, talamusul, trunchiul cerebral

Ipoteze: - dopaminergica - serotoninergica - noradrenergica - gabaergica - glutamatergica

Mecanismul biochimic in schizofrenie Ipoteza dopaminergica

Hiperdopaminergie mezolimbica = simpt POZITIVE
- sinteza excesiva, eliberare crescuta, metabolizare deficitara
nr.Rc DA

Hipodopaminergie in cortexul prefrontal = simpt NEGATIVE

Argumente farmacologice indirecte:

- agonistii Rc DA: cresc neurotransmisia DA-ergica & agraveaza

simpt.psihotice - antagonistii Rc DA: blocheaza neurotransmisia DA-ergica & amelioreaza simpt. psihotice

Substratul neuro-biochimic al tulburarilor din schizofrenie

AFECTAREA BALANTEI FUNCTIONALE
DA prefrontala / DA subcorticala Subcortical DA Substratul biochimic al formei POZITIVE Scaderea nivelului DA Cresterea nivelului DA

Prefrontal

DA

Substratul biochimic al formei NEGATIVE

Obiectivele tratamentului schizofreniei

Reducerea simptomelor pozitive Eficacitate la pacientii refractari Reducerea simptomelor negative Ameliorarea functiei cognitive Reducerea simptomelor afective Reactii adverse absente sau minime O mai mica afectare functionala

Prevenirea recaderilor
Prevenirea deteriorarii
Adaptat dupa Liebermann 1996

Ce ne recomanda ghidul NICE pentru terapia episodului acut de schizofrenie ?

In tratamentul schizofreniei la pacientii cu exacerbari sau recurente se ofera medicatia orala

Trebuie avute in vedere raspunsul clinic si efectele secundare ale medicatiei actuale dar si anterioare Alegerea medicatiei ar trebui facuta in colaborare, medic & pacient, pe baza urmatoarelor criterii: - potentialul fiecarui antipsihotic de a determina reactii adverse (SEP, sindrom metabolic, inclusiv crestere in greutate)

Monitorizarea si inregistrarea sistematica a urmatorilor parametri, pe durata tratamentului si in mod special in timpul perioadei de titrare : - eficacitate, reactii adverse, aderenta la tratament, examen fizic
NICE clinical guideline 82 , March 2009 ,Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care This is an update of NICE clinical guideline 1

Ce ne recomanda ghidul NICE pentru terapia episodului acut de schizofrenie ?

Inregistrarea motivelor continuarii, schimbarii sau opririi medicatiei

Mentinerea medicatiei la doze optime timp de 4-6 saptamani

Evitarea initierii de rutina a unor asocieri antipsihotice, cu exceptia perioadelor scurte (ex.cazul schimbarii unui medicament cu altul)

Ocazional pacientii cu episod acut de schizofrenie pot reprezenta un risc pentru ei insisi sau pentru alte persoane si pot necesita tranchilizare rapida

Dupa tranchilizarea rapida se recomanda a se oferi pacientului oportunitatea de a discuta despre experienta sa dar si explicatia cu privire la decizia de utilizare a medicatiei tranchilizante de urgenta
NICE clinical guideline 82 , March 2009 , Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care This is an update of NICE clinical guideline 1

Tratamentul medicamentos al schizofreniei

Antipsihotic conventional/standard

Antipsihoticele atipice clozapina

Alte atipice

Exemple de antipsihotice conventionale / standard

Fenotiazine clorpromazina tioridazina trifluoperazina flufenazina pipotiazina Tioxantines flupentixol zuclopentixol

Butirofenone
droperidol haloperidol

Dibenzoxazepine
loxapina Benzamide substituite

sulpirid

Antipsihotice conventionale / standard

Toate blocheaza receptorii D2 Control eficace al simptomelor pozitive la 2/3 din pacienti Efect redus asupra simptomelor negative Reactiile adverse extrapiramidale sunt frecvente la antipsihoticele conventionale Alte efecte secundare pot fi Disfunctie endocrina si sexuala Disfunctie cognitiva si sedare Efect anticolinergic Efecte cardiovasculare Scaderea pragului convulsivant Fotosensibilitate

Pot duce la intoleranta tratamentului si la nonaderenta

NB. Reactiile adverse pot varia intre produse

Ce este atipicitatea?

Atipicul este adesea definit ca un medicament

antipsihotic care, in comparatie cu antipsihoticele tipice, este terapeutic eficace atat in simptomele pozitive ale schizofreniei cat si in cele negative, si determina foarte putine simptome extrapiramidale (SEP) acute si cronice.

Lehmann HE, Ban TA. Can J Psychiatry 1997;42:152162.

Antipsihotice atipice
Antagonismul Rc D2 - la nivelul tuturor tracturilor dopaminergice

Actiunea terapeutica: blocarea D2 in aria de hiperactivitate mezolimbica ameliorarea simptomelor pozitive

Aparitia efectelor secundare nedorite:

Simptomele extrapiramidale (SEP) & diskinezia tardiva blocarea D2 in tractul nigrostriat Cresterea nivelului prolactinei (prin reducerea tonusului dopaminergic in area tuberoinfundibulara unde dopamina este normala in schizofrenia netratata si in mod normal inhiba prolactina) Blocada colinergica Rc M1 cu xerostomie, vedere neclara, constipatie, confuzie

Ce caracterizeaza un antipsihotic atipic?

Actiunea combinata pe transmisia serotoninergica si dopaminergica

Actiunea pe Rc 5 HT1A & Rc 5 HT2A; acesti Rc. au efecte opuse asupra secretiei de dopamina

Antagonismul Rc 5 HT2A creste secretia de dopamina

Agonismul partial al Rc 5 HT1 A creste secretia de dopamina

Disocierea rapida de pe Rc D2

Agonismul partial al Rc D2 efect terapeutic insotit de efecte secundare mai putine

Antipsihoticele: diverse mecanisme de actiune

AA - clasa cu un profil distinct de legare receptoriala: D2, 5-HT2A & 5-HT1A 1 Diferentele in caracteristicile de legare in clasa AA impact asupra eficientei si tolerabilitatii2
In urma terapiei, realizarea unei balante cat mai corecte intre secretia dopaminergica si cea serotoninergica poate oferi o eficienta mai buna3 Disocierea mai rapida de pe Rc poate reduce efectele secundare ale terapiei (ex, SEP si cresterea prolactinemiei)4

1. Goldstein JM, 2000; 2. Tandon R, 2000; 3. Horacek J et al, 2006; 4. Kapur S & Seeman P, 2001.

Disocierea rapida de pe Rc dopaminergici D2

Antipsihotic tipic
receptor D2 Legare stransa

Ideal, un antipsihotic ar trebui sa se lege de Rc D2

Suficient de mult timp pt. a exercita efectul antipsihotic
Suficient de putin timp pt a nu determina efecte secundare Neuron Postsinaptic

Antipsihotic Atipic
receptor D2 Legarea lejera Disociere rapida

Neuron Postsinaptic
Roth 2003

Eficacitatea atipicelor se extinde dincolo de simptomele pozitive ale tulburarii

Pozitiv Antipsihotice conventionale

Antipsihotice atipice

Negativ

Cognitiv

Afectiv

Circuitele dopaminegice din SNC

Cinci tracturi neuronale (4 dintre ele cu functii

binecunoscute)

Neuroanatomia lor si variatiile nivelului neuromediatorilor la nivelul sinapselor explica:

Simptomatologia in schizofrenie Efectele terapeutice Efectele secundare ale medicatiei
Stahl 2003

Principalele 4 circuite dopaminegice la nivelul SNC

Limbic cortex

Dopamine pathways
1 2 3 4 Nigrostriatal Mesolimbic Mesocortical Tuberoinfundibular

Adaptat - Stahl 2003

Rolul principalelor 4 circuite dopaminergice din SNC

Tractul nigrostriat: responsabil de controlul motor Tractul mesolimbic: responsabil de controlul comportamental (senzatia de placere, euforia determinata de abuzul de droguri) Tractul mesocortical: responsabil de functia cognitiva & de executie (tulburarile cognitive si afective ale tabloului simptomatic in schizo) Tractul tuberoinfundibular: moduleaza secretia de prolactina

Targetarea nespecifica a celor 4 circuite dopaminergice

determina efectele secundare

de tip extrapiramidal si cresterea prolactinemiei
Al V lea circuit neuronal - conecteaza substanta gri periapeductala si nucleii hipotalamici cu talamusul rolul sau nu este bine cunoscut

Stahl 2003

Circuitele dopaminergice in schizofrenia netratata

Tractul nigrostriat activitate dopaminergica normala in schizofrenia netratata Tractul mesolimbic hiperactivitate dopaminergica - delir si halucinatii in schizofrenie Tractul mesocortical hipoactivitate dopaminergica - tulburarile cognitive si afective in schizofrenia netratata) Tractul tuberoinfundibular activitatea dopaminergica normala in schizofrenia netratata

Adaptat - Stahl 2003

Ce caracterizeaza un antipsihotic tipic ?

Antagonismul Rc D2 - la nivelul tuturor tracturilor dopaminergice Actiunea terapeutica: blocarea D2 in aria de hiperactivitate mezolimbica - ameliorarea simptomelor pozitive Aparitia efectelor secundare nedorite:
Simptomele extrapiramidale (SEP) & diskinezia tardiva blocarea D2 in tractul nigrostriat Cresterea nivelului prolactinei (prin reducerea tonusului dopaminergic in area tuberoinfundibulara unde dopamina este normala in schizofrenia netratata si in mod normal inhiba prolactina) Blocada colinergica Rc M1 cu xerostomie, vedere neclara, constipatie, confuzie

Adaptat - Stahl 2003

Ce caracterizeaza un antipsihotic atipic ?

Actiunea combinata pe transmisia serotoninergica si dopaminergica Actiunea pe Rc 5 HT1A & Rc 5 HT2A; acesti Rc. au efecte opuse asupra secretiei de dopamina Antagonismul Rc 5 HT2A creste secretia de dopa

Agonismul partial al Rc 5 HT1 A creste secretia de dopa

Disocierea rapida de pe Rc D2 Agonismul partial al Rc D2 efect terapeutic insotit de efecte secundare mai putine

Adaptat - Stahl 2003

Agentii antipsihotici atipici

Clozapina
singurul antipsihotic cu eficacitate dovedita in schizofrenia refractara Utilizare limitata din cauza agranulocitozei
Necesita monitorizare sanguina regulata

Alti agenti atipici

Olanzapina
Quetiapina Risperidona

Ziprasidona
Amisulprid Aripiprazol

Recaderile dupa oprirea neurolepticului

Meta-analiza a 66 de studii pe 4365 pacienti cu schizofrenie cronica:
Rata recaderilor dupa 10 luni de la intrerupere: 53% Rata recaderilor la pacientii aderenti la tratament: 16%

Gilbert et al (1995) Arch Gen Psychiatry 52:173-88

Natura recaderii

Non-aderenta
Instalare treptata Simptome psihotice proeminente Adesea necesita tratament non-voluntar Spitalizari mai lungi

Aderenta
Instalare rapida a simptomelor (adesea cu componenta afectiva proeminenta) Asociata cu un stresor din mediu Internare voluntara, scurta

Recuperare rapida cu modificari minime ale medicatiei

McEvoy et al, (1984) J Nerv Ment Dis 172:412-416

Switch aspecte practice (I)

Schimbarea tratamentului antipsihotic cu un alt medicament reprezint o practic clinic frecvent. Succesul este limitat de cele mai multe ori. Totui, rezultatele bune par s apar mai degrab la pacienii crora li s-a schimbat medicaia pentru diminuarea reaciilor adverse cu meninerea beneficiului terapeutic. Cel mai frecvent, o procedur de succes a schimbrii tratamentului implic creterea rapid a dozei medicamentului cu care se iniiaz tratamentul la doza terapeutic (dar fr a o depi), n acelai timp cu reducerea dozei antipsihoticului administrat iniial pn la ntreruperea complet a acestuia, ntr -o perioad de aproximativ 2 sptmni. Iniierea schimbrii antipsihoticului cu o doz prea mic sau administrarea acestuia la o doz subterapeutic, precum i ntreruperea brusc a medicaiei iniiale pot determina complicaii ale schimbrii tratamentului.

Perioada pe care se face modificarea tratamentului reprezint un interval de risc crescut pentru un pacient nestabilizat. Medicii clinicieni trebuie s urmreasc mai des pacienii n timpul perioadei de switch i s se asigure c au date de contact actualizate att pentru pacient, ct i pentru ngrijitor, pentru a putea verifica starea pacientului.

Newcomer J: Switch strategies in patients with schizophrenia what works best? APA 2011

Switch aspecte practice (II)

Ajustarea tratamentului farmacologic se poate realiza ori de cte ori este nevoie. De exemplu, dac un agent antipsihotic cu aciune sedativ care este administrat seara, la culcare este ntrerupt, pot apare tulburri de somn care ns se corecteaz rapid (de ex., prin administrarea unei benzodiazepine seara, la culcare), ceea ce permite ca schimbarea tratamentului antipsihotic s decurg cu succes.

Medicii i pacienii acord cea mai mare atenie beneficiului terapeutic care poate fi obinut cu o medicaie antipsihotic. Chiar dac un pacient i medicul lui decid c, dei schimbarea tratamentului este complet, ea este urmat de un declin n rspunsul terapeutic i sunt de acord s revin la antipsihoticul iniial, acest proces este rareori asociat cu recdere sau respitalizare. n acest caz, pacientul reprimete doza terapeutic a medicaiei antipsihotice iniiale i ntrerupe noul antipsihotic.

Newcomer J: Switch strategies in patients with schizophrenia what works best?, APA 2011

4 verigi ale eficientei clinice

Eficacitate
Ameliorarea simptomelor
Rata recaderilor Tratamentul comorbiditatilor
Strans legata de dozarea corecta

Tolerabilitate si siguranta
Reactii adverse
Siguranta Usurinta utilizarii

Functionare
Activitatile vietii zilnice

Calitatea vietii
Starea subiectiva de bine

Acceptabilitate
Aderenta Satisfactie
Lalonde et al. 2003

Eficacitatea atipicelor se extinde dincolo de simptomele pozitive ale tulburarii

Pozitiv Antipsihotice conventionale

Antipsihotice atipice

Negativ

Cognitiv

Afectiv

Disocierea rapida de pe Rc dopaminergici D2

Antipsihotic tipic
receptor D2 Legare stransa
Ideal, un antipsihotic ar trebui sa se lege de Rc D2

Suficient de mult timp pt. a exercita efectul antipsihotic Suficient de putin timp pt a nu determina efecte secundare

Neuron Postsinaptic

Antipsihotic Atipic
receptor D2 Legarea lejera Disociere rapida

Neuron Postsinaptic
Roth 2003

Quetiapina : afinitate si ocupare moderata a Rc D2 comparativ cu celelalte antipsihotice

100

Ocuparea Rc D2

80

60

40

20

0
Tipice Risperidona Olanzapina Clozapina Quetiapina

Farde et al. 1992; Nyberg et al. 1995, 1996; Nordstrm et al. 1995; Kapur et al. 1998, 2000.

Quetiapina si norquetiapina interactioneaza cu un spectru larg de neuroreceptori

Actiuni farmacologice multiple: dopamina, serotonina, noradrenalina 1,2

Dopaminergic

Quetiapina & norquetiapina afinitate moderata - mare pt.Rc D2 & 5-HT2A 1,2
Norquetiapina inhibitor potent al transportorului de noradrenalina (NET)1,2,3

Serotonergic

Noradrenergic

1Goldstein

et al 2008; 2McIntyre et al 2007; 3Jensen et al 2008

Norquetiapina, principalul metabolit al Quetiapinei are actiune farmacologica

O O N N N N S S
N-dealkylation CYP3A4

N N

Quetiapina

Norquetiapina
(N-desalkylquetiapine)

DeVane CL, et al. 2001.

Norquetiapina inhiba transportorul noradrenalinei (NET)

Norquetiapina mediaza inhibitia NET contribuind la inhibarea recaptarii noradrenalinei1,2,3 Inhibitia NET poate constitui o veriga esentiala care contribuie la efectul antidepresiv* al quetiapinei si nu este intalnita la celelalte antipsihotice 3

Inhibitia NET este o proprietate comuna a antidepresivelor triciclice (ex. imipramina) si SNRI (ex. duloxetina si venlafaxina)3

1Jensen

et al 2008; 2Goldstein et al 2008; 3McIntyre et al 2007

Quetiapina- efectele mediate de dopamina

Receptorii D2 target principal pentru AA antagonizarea Rc D2 determina efectul antipsihotic si antimaniacal (aria mezolimbica) Quetiapina & norquetiapina - afinitate moderata pt Rc D2. Quetiapina se disociaza rapid de pe Rc D2 potential redus de efecte secundare ( SEP, prolactinemiei) Quetiapina & norquetiapina - afinitate moderata pt Rc D1 Quetiapina determina cresterea eliberarii de dopamina in aria cortexului prefrontal prin actiunea de agonist partial al Rc 5HT1A (ameliorarea simptomelor negative, functiei cognitive si afectului)

Freedman 2003; Bloom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; McIntyre 2007; Roth 2003; Goldstein 2008

Quetiapina- efectele mediate de serotonina

Quetiapina moduleaza transmisia serotonergica prin actiunea pe Rc 5HT :

Rc 5HT1A autoreceptori
( acceleratori ai secretiei de dopa )

Norquetiapina - agonist partial al Rc 5HT1A cu o afinitate mai mare decat quetiapina pe aceeasi Rc Stimularea (agonismul) Rc 5HT1A determina cresterea eliberarii de dopamina in zona cortexului prefrontal (amelioreaza simpt.depresive, funct.cognitiva) Activitatea de agonist partial al receptorilor 5HT1A poate determina in timp o desensibilizare a acestor Rc si consecutiv cresterea eliberarii de serotonina.

Goldstein 2008; Yatham et al 2005.

Quetiapina- efectele mediate de serotonina

Receptorii 5HT2A ( inhibitori ai secretiei de dopa )
Quetiapina & norquetiapina antagonisti ai 5HT2A cu afinitate moderata/ mare pt Rc 5HT2A - stimuleaza eliberarea de dopa (amelioreaza simpt.negative; putine efecte secundare tip SEP )

Receptorii 5HT2C - Modulatori ai eliberarii DA & NA influenteaza functia cognitiva, dispozitia si greutatea corporala Norquetiapina - antagonist puternic al 5HT2C ; quetiapina are afinitatea slaba pentru acesti Rc Antagonizarea 5HT2C- efectul antidepresiv si de ameliorare a functiei cognitive

Goldstein 2008; Tarzi 2002; Yatham 2005, Stahl 2008

Efectele mediate de norepinefrina (noradrenalina)

Quetiapina creste transmisia noradrenergica prin inhibarea recaptarii noradrenalinei datorata inhibitiei transportorului noradrenalinei (NET) Inhibitia NET - mediata de norquetiapina (afinitate mare pentru NET) efect antidepresiv, ameliorarea functiei cognitive Celelalte AA nu au demonstrat o inhibitie a NET la doze relevante clinic ( terapeutice) Quetiapina antagonist al Rc 2 - afinitate moderata Blocada 2 adrenergica creste eliberarea de noradrenalina (si serotonina)

Goldstein et al 2008

Quetiapina alte interactiuni receptoriale

Rc histaminici blocada H1 sedare si crestere in greutate

( abilitatea de a trata insomnia)

Rc 1 - blocada 21 sedare

Rc M1- blocada sedare, xerostomie, vedere neclara, constipatie, confuzie

Rc X mecanism farmacologic inca neelucidat - TG a jeun, rezistenta la insulina in special la doze moderate/mari

McIntyre 2007; Jensen 2007, Stahl 2008