Cushing Hiperaldo Stud
Cushing Hiperaldo Stud
Cushing Hiperaldo Stud
Frecventa
• Maladie rara
– NIH < 200.000 persoane in US
– Orphanet 1/2000
• Incidenta anuala 0,7-2,4/1milion
• Prevalenta >
– 2-5% DZ, obezitate, osteoporoza
– 5-20% incidentaloame
SINDROMUL CUSHING - clasificare
prevalenta Ponderea
adult/ copil %
ACTH dependente
Hipofizar (boala Cushing) 1,2 – 1,7 / 68 / 35
Ectopic (ACTH, CRH) milion . an 14 - 15
Iatrogen (tratament cu ACTH)
ACTH independente
Adenom de suprarenala 0,6/mil.an 9-10 / 51
Carcinom de suprarenala 0,2/mil.an 8 / 14
Hiperplazie macronodulara bilaterala
ACTH independent (AIMAH)
Afectare nodulara primara pigmentata
asociata cu sd.Carney
Sd.McCune Albright
Iatrogen (tt cu glucocorticoizi)
±
CRH
Cortizol
Ritm circadian pierdut
Boala Cushing 70 % din total
F/B = 3 – 8 / 1
20 – 40 ani
1.HIPOFIZA
• Microadenom
–bazofil sau cromofob, neincapsulat, situat in zona anterioara
–cu granulatii in care imunohistochimic se identifica
• ACTH, LPH, endorfine
–microadenom
• 80 –90 % au < 10 mm
• 50 % < 5 mm (chiar 2 mm)
• Macroadenom
2.CORTICOSUPRARENALA
• Hiperplazia zonei fasciculate si reticulate cu conservarea zonei
glomerulate
–In adenoamele secretante de ACTH suprarenalele ajung de la
8-10 g la 12 –24 g
• Hiperplazia nodulara bilaterala
–macronoduli situati in SR general hiperplazica
–nodulii pot evolua catre autonomizare prin probabile modificari
ale ACTH-R
Sindromul Cushing
prin secreţie ectopică de ACTH
DXM NU inhiba ACTH nici
la concentratii foarte mari
-
CRH
ACTH -
ACTH
Cortizol
Aldosteron
Ritm circadian pierdut
15 % din total
Sindromul Cushing
B/F=3/1
prin secreţie ectopică de ACTH 40 – 60 ani
ACTH
Aldosteron
Cortizol
Ritm circadian pierdut
Sindromul Cushing ACTH independent
Forma Caracteristici
I. confirmarea hipercortizolismului
II. eliminarea hipercortizolismului de altă natură
III. stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial
al etiologiei sindromului Cushing)
IV.localizarea leziunii
” Sindromul Cushing - explorare ”de rutina
HEMATOLOGIE Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie
IONOGRAMA Normala in boala Cushing
Hipokaliemia
tumori ectopice secretante de ACTH si tumori CRS
Hipercalciurie - 40 % din cazuri
•Test de depistare
– CLU 24 h
– Cortizol salivar nocturn
– DXM over-night
– Cortizol diurn seric
Continuat cu testele
Reevaluare daca suspiciunea
pt etiologie
e puternica
CLU lunar
stabilirea etiologiei (diagnosticul
diferenţial al etiologiei sdr Cushing)
1. overnight 8 mg DXM
Cortizolul scade < 30%
ACTH se reduce la valori nedetectabile
Supresie în boala Cushing prin adenom hipofizar secretant de
ACTH. Absenţa supresiei în sindromul Cushing prin secre]ie
ectopică de ACTH sau ACTH independent
2. Testul de supresie “forte” cu DXM 2 x 8
(2 mg de 4 ori pe zi/2 zile) cu determinarea cortizolului plasmatic/
urinar la timpul 0 si 48 ore
Supresia completa a ATH, cortiolul scade > 50%
Normal supresie completă pentru cortizol, ACTH
ACTH –
diagnostic etiologic
Atentie!
– Recoltat pe EDTA pe gheata
– IRMA sau chemo-luminescenta
•Normal
– 10-45 pg/ml
•rezultate
– origine adrenala
• < 10 pg/ml
– hipofizar
• 15-200 pg/ml
– ectopic
• 50 - >200 pg/ml
Sindromul Cushing
diagnostic etiologic
Boala Cushing ++ + ± +
Adenom CSR _ _ _ _
Carcinom CSR _ _ _ _
HIPERCORTIOLISM
CT toraco-abd, Octreoscan,
CT abd
PET-CT
Localizarea tumorii
Boala Cushing
Radiografia selară
• minim interes
Tomografia computerizată
• macroadenoamele (imagine hipodens)
Rezonanţa magnetică (nucleară)
• aceleaşi informaţii privind macroadenoamele ca
şi CT
• substanţa de contrast (gadolinium) permite o
mai bună vizualizare a microadenoamelor
• Totuşi, nici cu această tehnică nu pot fi
vizualizate tumori mai mici de 5 mm
– cca 50% din microadenoame au diametrul
între 5-10 mm
– 40% între 2-5 mm
– iar 10% în jur de 1 mm
Hipofiză normală
Secţiune coronală Secţiune sagitală
Sinus Tija
Chiasma sfenoidal pituitaira
Hipofiza
ACTH ectopic
• Radiografia toracică
– poate fi utilă în cazul unei tumori pulmonare
• Tomografia computerizată (toracică sau
abdominală)
– este obligatorie atunci când se suspicionează o
secreţie ectopică
• Cateterizare periferică
– cateterizarea selectivă a venelor tributare
localizării suspicionate
• vena timică pentru timom
• Octreoscan
• PET-CT
Leziuni suprarenale
Ultrasonografia
• Adenoame - mase rotunde sau ovalare cu echogenitate scăzută
• Hiperplazie - glandele sunt mai mari dar păstrează caracterele
echografice tipice
Tomografia computerizată
•poate detecta marea majoritate a adenoamelor
– cu diametru mai mare de 1,5 cm
Rezonanţa magnetică nucleară
•nu oferă, cel puţin până în prezent, informaţii suplimentare
Incidentalom adrenal
Prevalenta
< 1% la pacienti < 40 ani
7% la pacienti 70 ani
80% to 85% tumori benigne
10% MTS (plaman, san, rinichi, melanom, colon)
2% carcinom adreno-cortical(ACCs)
Tumori secretante
2% secretante de ALD
5%-7% feocromocitoame
5% - 10% secretante de cortisol
Rar: mielolipoame, gangliorinoame, lez chistice
Boala Cushing - tratament
Ideal
Adenomectomie
transfenoidala
Hemihipofizectomie
succese 80 – 85 %
Hipofizectomie totala
DI tranzitor
Insuf. hipofizara
Boala Cushing - tratament
Alternative
Radioterapie
Cu inalt voltaj 60 Co
Cu particule grele
Stereotactica
60 Co Gamma knife Sindrom Nelson
Max. 10 %
Indicatii:
Contraindicatii pt chir.
Dupa suprarenalectomie bilaterala
•pentru evitarea sd.Nelson
Sindromul Cushing - tratament
Leziune suprarenala
Secretie ectopica
Tratament medicamentos
2 strategii:
“block and replace”
“normalization”
Criterii de remisiune
• Rata de remisiune: 70-80%
– Criteriu
• CLU normal
• Index de remisiune
– Valori foarte scazute ale cortizolului
• dupa operatie la 5-14 zile dupa operatie si minim 24 h
de la ultima doza de cortizol
– < 1.8 g/dl (50 nmol/l)
Hiperaldosteronismul
primar
Rolul si reglarea
mineralocorticoizilor
ALDOSTERONUL
Cel epiteliale
• Rinichi
– canalelor Na amilorid sensibile ductul colector
– pompa Na -K -ATPase
– cotransp Na+/Cl- sensibil la tiazide (NCC) tubul
contort distal
• Factori care
cresc sinteza de renina:
– Na (macula densa)
– Hipotensiunea (aparatul juxtaglomerular)
– SNS - stimularea (rasp la ortostatism)
– Fact umorali (K, angiotensina II, fact natriuretic atrial
vasodilatatoarele, kalicreina, opiaceele)
Renina scindeaza angiotensinogenul eliberind Ang I
Enzima de conversie converteste Ang I in Ang II
Renin-angiotensin-aldosterone and potassium-aldosterone negative
feedback loops
Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical
MINERALOCORTICOIZI – actiuni
1. echlibrul hidro-electrolitic
• Reabsorbtia activa de Na prin cresterea expresiei
– canalului epitelial de Na sensibil la amiloride in ductul colector
– cotransportorului de Na-Cl sensibil la tiazide in TCD
• Reabsorbtia H2O
• excretia de K - blocarea reabsorbtiei
• excretia de Mg
• excretia H+
MINERALOCORTICOIZI – actiuni
2. Cardio-vascular
• creste tonusul vascular bazal si reactivitatea vasculara la
vasoconstrictori: epinefrina, norepinefrina, angiotensina II si
Vasopresina
• inhiba vasodilatatia prin scaderea oxidului nitric
• stimuleaza fibroza perivasculara si interstitiala
intracardiaca (ATS, insuf cardiaca)
SNC
• regleaza aportul de sare, setea si are efect presor
• desi se sintetizeaza local necesita o concentratie sistemica
adecvata pentru a-si exercita efectele
Aldosteronul
Stimulat de
angiotensina II (acut si cronic)
potassium,
ACTH - control f redus, doar acut
+ serotonina, vasopresina, endotelina, estrogeni (via GPER-1), urotensin, PTH, leptina
Inhibat de
fact natriuretic atrial
+ somatostatin, heparina, Dopamina, Estrogen (via ER receptor)
Receptori
periferici
SNC
K+
Pierdere
hipotalamus de lichide,
ALDOSTERON suprarenale electroliti
ACTH
hipofiza
Angiotensina III
Legare de Rc de
Amino- suprafata celular
peptidaze Activitatea simpatica
Angiotensina
II Presiune
ECA
rinichi AR scazuta
Angiotensina I
renina
Scadere
angiotensinogen transportului
NaCl in
macula
HIPERALDOSTERONISMUL
PRIMAR
= grup de afecţiuni în care producţia de aldosteron este
inadecvat crescută, relativ autonomă, şi nesupresibilă la
încărcarea cu sodiu
Yang et al 2017
John Wiley & Sons,
Cea mai frecventa cauza de HTA
secundara
• 5-10% din toate HTA
– Pacienti cu HTA si hipopotasemie (K< 3.5)
– HTA rezistenta la 3 antihipertensive
– HTA sevara (TAs>150 si TAd.100)
– Incidentalom SR si HTA
– HTA la o persoana tinara
Clasificare
hiperaldosteronism Adenom glomerular
Hiperplazie solitar
idiopatica (APA)(IHA)
bilaterala
primar Hiperplazie idiopatica
Adenom glomerular bilaterala
solitar (APA)(IHA)
Hiperplazie unilaterala adrenala primara
Carcinom glomerular
Hiperaldosteronism familial (FH)
- Hiperplazie glucocorticoid supresibila (FH tip I)
- FH tip II (APA sau IHA)
alte forme de exces Sindrom adrenogenital - deficit de 11-hidroxilaza
mineralocorticoid - deficit de 17-hidroxilaza
primar Deficit de - congenital
11-OH dehidrogenaza - dobândit (liquoritia)
Sindrom Cushing
Secretie tumorala a altor - tumori suprarenaliene
mineralocorticoizi - tumori ovariene
Clinic
1. SINDROMUL CARDIOVASCULAR
• hipertensiunea arteriala
– constanta, sistolo-diastolica, moderata (200/100 mmHg)
• + hTA ortostatica fara tahicardie reflexa
• ECG: HVS, subdenivelare ST, aplatizare uT, uU, tulb de ritm – EsV, FbA
2. SINDROMUL NEUROMUSCULAR
• astenie musculara (miasteniform)
– predominant diurna
– jena la deglutitie, ptoza palpebrala…
• accese paretice paroxistice
– brusc, revenire spontana
– predominant la membrele inferioare, evolutie ascendenta, 0 ROT
• hiperexcitabilitate neuro-musculara
– crampe, spasme musculare, acroparestezii
– Chvostek / Trousseau (+)
3. SINDROMUL RENO-URINAR
– polidipsie (restrictia hidrica rau tolerata)
– poliurie cu nicturie (nemodificata de ADH)
ALD
alcaloza Hipomagne
hipernatremie hipokaliemie
metabolica zemie
Ca++ Hperexcitabil
Rezistenta astenie itate
HTA
ADH musculara neuromuscul
ara
poliurie
HIPERALDOSTERONISM
=
HTA +
Sdr NEUROMUSCULAR +
Sdr POLIURO-POLIDIPSIC
Forme clinice
Hiperplazie glomerulara bilaterala
– 2/3
Adenom Conn
1/3
– Adenom < 2 cm
– hipersecretie tumorala
Carcinom adreno-glomerular
– voluminos > 3 cm
– hK ++, abundenta precursorilor
Hiperaldosteronism primar gluco-corticoid
frenabil
Dg hiperaldosteronismului
I. Screening
II. Teste de confirmare
III. Determinarea subtipului de hiperaldosteronism
Screening Funder et al JCEM 2016
RENINA inhibata in
Activitatea reninei plasmatice (ARP) hiperaldosteronism
Renina activa primar
5. Test spironolactona
– 100 mg spironolactona x 4 / zi, 5 saptamini
– normalizarea K si a TA in hiperaldosteronism
Screening pentru
hiperaldosteronism primar
Hipertensiune cu hipokaliemie
Hipertensiune rezistenta la tratament
Incidentalom suprarenalian si hipertensiune
Suspiciune de hipertensiune secundara
ARP
AP
AP/ARP 20 ng/dl per ng/ml/h
( 555 pmol/l per ng/ml/h)
si
AP 15 ng/cl ( 416 pmol/l)
IMAGISTICA
Scanner (CT) suprarenalian (sensibilitate 82 %)
• > 5mm
• 2 - 8 % : incidentaloame SR
IRM
• Aceleasi performante, cost >
Cateterismul venelor suprarenaliene (sens 79 %)
• dozaj aldo, cortizol dupa Synacthène
– invaziv (!necroza, hemoragie)
• gradient de secretie in adenom
Scintigrafie suprarenaliana cu iodometil 19-
norcolesterol
• adenom Conn - hiperfixare unilaterala intre 48 si 72 h
• Hiperplazie bilaterala - fixare bilaterala mai tardiva si
moderata
Cateterismul venelor SR
– GOLD STANDARD
– dozare
• Aldosteron & cortizol in venele
adrenale si periferic
• Cortizol
– Indicator al localizarii cateterului
– Evaluarea dilutiei sg. adrenal in
SR stg (vena frenica inf se
uneste cu vena SR stg
T1
• CT cu substanta de
contrast
T2
• Adenom cu densitate
scazuta (sageata)
Hiperaldosteronismul primar -diagnostic
• Clinic
– HIPERALDOSTERONISM =
HTA + Sdr NEUROMUSCULAR + Sdr POLIURO-
POLIDIPSIC
• Biologic
– HIPERALDOSTERONISM PRIMAR =
ALDOSTERON crescut/limita sup + RENINA
(ARP sau reninemie) inhibata, non-stimulabila
(ortostatism)
• Imagistic
– Adenom / hiperplazie (CT)
TRATAMENT
Pacientii cu hiperaldosteronism
Risc mai mare de
– FbA
– infarct miocardic nonfatal
– insuficienta cardiaca
– sdr metabolic si tulburari ale metabolismului glucidic
– alterari ale metabolismului osos (interactiune sistRAA-
PTH)
decit ceilalti hipertensivi
TRATAMENT
Regim igeno-dietetic – dieta hiposodata (mai
putin sodiu de reabsorbit in tubii colectori, mai mica pierderea de K)
Obiectivele tratamentului
• Blocarea actiunii sistemice a
mineralocorticoicilor
– Eradicarea sursei de hipermineralocorticism
(chirugical)
– Inhibarea sintezei (in studiu)
– Blocarea receptorului (Spironolactona,
Eplerenona)
• Normalizarea balantei electrolitice
TRATAMENT
Chirurgical
Adenom
• adenomectomie / suprarenalectomie
unilaterala
• pe cale lombara / celioscopica
Hiperplazie
• ± suprarenalectomie sub-totala
TRATAMENT Indicatii
Hiperplazie
Antagonisti specifici
– Spironolactona – doza unica
• Efecte adverse
– Intoleranta gastrica, alergodermie
– Activitate antiandrogenica
» Femei – perturbarea ciclului menstrual (se leaga de R
progesteron)
» Barbati – ginecomastie, diminuarea libidoului, tulburari de
dinamica sexuala
• Doze
– 50-400 mg/z, 3-4 spt inainte de chirurgie
– 12.5-100 mg/zi tratament de lunga durata
– Eplerenona (Inspra) –2.5 mg x 2/zi
• Fara efecte pe R androgenic si progesteronic
• 50% din efectul spironolactonei
• scumpa
TRATAMENT MEDICAMENTOS
• Antagonisti nespecifici
– Amilorid
• inhibitor al transportului tubular distal transport
• 10-40 mg/day
• IEC
– Captopril
• Cazuri particulare
– Dexametazona
• 0,75 mg/zi
• In hiperaldosteronismul glucocorticoid supresibil
– Cisplatina
• Hiperaldosteronism primar malign
• RA: gastro-intestinale, hematologicale, hipomagnesiemie
ALEGEREA TRATAMENTULUI
LEZUNE TRATAMENT DE EVOLUTIE POSTOPERATORIE
ELECTIE