A REALIZAT:

BUDEANU CAMELIA
GR.M1723
CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC:
BABARĂ ELENA

TEMA:
MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM
 CHIȘINĂU 2020
DEFINIȚIE:
Boala Waldenstrom este o afecţiune care
rezultă în urma proliferării maligne a unor
celule cu caracter limfoplasmocitoid, limfocite
B cu memorie secretoare de IgM
(macroglobulină) cu caracter monoclonal.

reprezintă corespondentul  -boală relativ rară

-uşoară predispoziţie
leucemic al limfomului pentru sexul masc.
limfoplasmocitoid (formă -mai frecventă în
jurul vârstei de
indolentă de limfom malign 60 – 65 ani.
non – Hodgkin) - afectează aproximativ 3
la un milion de oameni
în fiecare an în SUA.
 ETIOLOGIE:
 Cauza bolii Waldenstrom nu este definitiv cunoscută

În apariția acesteia sunt incriminaţi factori genetici, factori toxici

(azbestul) şi factori virali (HTLV-I, virusul uman limfotropic T)și
familiali.

Gammopatiile monoclonale IgM de semnificatie nedeterminata

sunt considerate un precursor al macroglobulinemiei Waldenstrom

S-a sugerat si un posibil rol al factorilor genetici prin

raportarea aglomerarii familiale a bolii.

 Rapoartele de cazuri familiale sugereaza o predispozitie genetica.

Hepatita C si virusul uman herpes tip 8 au fost implicate dar nu

exista inca date de sustinere
 FACTORI FACTORI FACTORI
FIZICI CHIMICI BIOLOGICI

●
Săruri de metale ●
Infecții virale
●
Radiații ionizante grele ●
Mycobacterium
●
Variații ale ●
Substanțe chimice
tuberculosis
temperaturii,umidități toxice ●
Agenți patogeni ai
i aerului,curenții de ●
Medicamente(antibio
infecțiilor intestinale
aer,zgomot etc. tice, săruri de aur) ●
Stresul
●
Diferiți coloranți

Există un risc crescut de două până la trei ori de WM la

persoanele cu antecedente personale
de boli autoimune cu autoanticorpi și un risc deosebit
de ridicat asociat cu inflamația ficatului,
virusul imunodeficienței umane și rickettsioza.
ETEROGENITATEA GENETICĂ A
MACROGLOBULINEMIEI WALDENSTROM
Cele mai frecvente mutații asociate, bazate pe secven țierea
genomului întreg a 30 de pacienți, sunt o mutație somatică
a genei MYD88 (90% dintre pacienți) și o mutație somatică
în CXCR4 (27% dintre pacienți).
- Există factori genetici, rudele de gradul întâi ale
pacienților cu WM arătând că prezintă un risc crescut de a
dezvolta și boala.
- Celulele WM prezintă doar modificări minime în studiile
citogenetice și de exprimare a genelor.
-Hibridizarea genomică comparativă a identificat
următoarele anomalii cromozomiale: deleții de 6q23 și
13q14 și câștiguri de 3q13-q28, 6p și 18q.
-Studiile au constatat că anumite regiuni ale ADN-ului sunt
șterse sau adăugate la unele persoane cu această afecțiune
- Mutațiile ce cauzează MW sunt dobândite în timpul vieții unei
persoane și sunt prezente numai în celulele sanguine anormale
.
-Proteinele produse din genele MYD88 și CXCR4 sunt ambele
implicate în semnalizarea din interiorul celulelor.
-Proteina MyD88 transmite semnale care ajută la prevenirea
autodistrugerii (apoptozei) celulelor, ajutând astfel la
supraviețuirea lor.
-Proteina CXCR4 stimulează căile de semnalizare din interiorul
celulei care ajută la reglarea creșterii și diviziunii celulare
(proliferării) și supraviețuirii celulare.
- Mutațiile acestor gene duc la producerea de proteine ​care
funcționează constant (hiperactive).
-Semnalizarea excesivă prin intermediul acestor proteine
​hiperactive permite supraviețuirea și proliferarea celulelor
anormale care ar trebui să fie supuse apoptozei, ceea ce
contribuie la acumularea celulelor limfoplasmatice în MW.
- Aproximativ 20% dintre persoanele cu macroglobulinemie au
un membru al familiei cu afecțiune sau o altă tulburare care im
plică celule B anormale.
TRANSMITERE-AUTOSOMAL DOMINANTĂ
GENA MYD88
Această genă codifică o proteină adaptor
citosolică care joacă un rol central în
răspunsul imun înnăscut și adaptativ.
Proteina funcționează ca un traductor de
semnal esențial în interleukina-1 și căile de
semnalizare ale receptorilor de tip Toll.
Aceste căi reglementează activarea a
numeroaselor gene proinflamatorii. Proteina
codificată constă dintr-un domeniu
N-terminal și un domeniu receptor C-terminal
Toll-interleukin1. Pacienții cu defecte ale
acestei gene au o susceptibilitate crescută la
infecțiile bacteriene piogene. Splicingul
alternativ are ca rezultat mai multe variante
de transcriere.
LOCALIZARE:3p22.2
Dimensiune: 4.545
GENA CXCR4

Această genă codifică un receptor de

chemokină CXC specific pentru factorul
1 derivat din celule stromale. Proteina are
7 regiuni transmembranare și e localizat ă
pe suprafața celulei. Acționează cu proteina
CD4 pentru a susține intrarea în celule.
Au fost caracterizate variante alternative
de îmbinare transcripțională, care codific ă
diferite izoforme. Bolile asociate cu CXCR4
includ sindromul Whim și
macroglobulinemia.
LOCALIZARE:2q22.1 
Dimensiune:3,801 bases
PATOGENIA:

se bazează pe înmulțirea celulelor clonate maligne ale

elementelor plasmatice capabile să producă imunoglobuline
de clasa M. Aceste celule pătrund în măduva osoasă, ficat,
splină, unde încep să prolifereze în mod activ și s ă secrete
macroglobulina patogena.
 LA BAZA PATOGENIEI SUNT 2 FACTORI
IMPORTANȚI:

Primul, secretia de Al doilea, celulele
paraproteina M conduce la limfoplasmocitare neoplazice 
hipervascozitate si complicatii infiltreaza maduva osoasa,
vasculare datorita proprietatilor splina si nodulii limfatici. Mai rar
fizice, chimice si imunologice a
aceste celule pot infiltra
paraproteinelor. IgM
plamanii, ficatul, tractul
monoclonal determina sindrom gastrointestinal, rinichii, pielea,
de hipervascozitate, ochii si sistemul nervos central.
crioglobulinemie de tip 1 si 2, Infiltrarea acestor organe
anomalii ale coagularii, determina numeroase simptome
neuropatie periferica senzitiv clinice si semne. Ocazional
motorie, boala de coagulare si paraproteina IgM are si
anemie, amiloidoza primara si activitate de factor reumatoid,
depozitare tisulara a IgM activitate antimielinica care
contribuie la neuropatia
amorf in piele, tract
periferica si activitate
gastrointestinal, rinichi si alte anticoagulanta lupica.
organe.
TABLOUL CLINIC:
Debutul bolii este insidios, cu astenie, scădere ponderală,
paloare,anorexie

În evoluţia bolii, apar fenomene hemoragipare (epistaxis,

gingivoragii, purpură).
Adesea este prezentă intoleranţa la frig, tulburări de vedere,
manifestări neurologice (radiculite, nevralgii) şi poliartralgii mimând

poliartrita reumatoidă.
Polineuropatia are caracter progresiv şi este cauzată de depunerea
de IgM în tecile mielinice sau de leziuni în „vasa nervorum”. 

Precipitarea intravasculară de crioglobulină se va manifesta clinic

prin acrocianoză, fenomene Raynaud, urticarie „a frigore”, purpură,
artralgii sau chiar accidente vasculare cerebrale. 

Când vâscozitatea serului este foarte crescută apar manifestări clinice

ale sindromului de hipervâscozitate similare cu cele din mielomul
multiplu şi care pot merge până la coma „paraproteinemică”.
 Aproximativ 25% din cazuri pot evolua cu un
tablou clinic atenuat sau pot fi asimptomatice.

Modificarile vizuale cum este diplopia,

vederea incetosata si sangerarea sponatana
cu trauma minora pot reprezenta
manifestarile de debut. Pacientii prezinta
adesea istoric de sangerare abdominala.
Manifestarile gastrointestinale cuprind 
malabsorbția,sangerarea si diareea.

proliferare neoplazică a limfocitelor, a celulelor plasmatice și a

limfocitelor plasmacitoide.
EXAMENUL FIZIC:
Elementele fizice descrise rezulta prin infiltrarea tisulara de
catre clonele maligne, hipervascozitatea cauzata de reactiile
antigen-anticorp declansate de paraproteina si dereglarea
sistmului homeostatic.

Elementele descrise la examenul fizic cuprind:

hepatomegalia - 20%

splenomegalia - 19%

limfadenopatia - 15%

purpura - 9%

manifestări hemoragice - 7%
Statusul mental include letargie, stupor si chiar coma.
Infiltrarea creierului de catre clonele maligne poate cauza

sindrom de confuzie, pierderi de memorie, dezorientare s

i
anomalii motorii denumite sindromul Bing-Neel.
-Papiloedemul si hemoragii pot fi evidente la examenul
fundoscopic.
-Neuropatia este lent progresiva, distala, simetrica si
senzomotorie.
- Sindromul POEMS (poilneuropatie, organomegalie,
endocrinopatie, proteinaM si modificari ale pielii-skin)
este de asemenea asociat cu macroglobulinemia
Waldenstrom
- Hepatosplenomegalia si limfadenopatia sunt comune. 
-Manifestarile cutanate includ purpura, boala buloasa
a pielii, papule la extremitati, placi cutanate si
noduli, urticarie cronica-sindrom Schnitzler,
fenomen Raynaud, livedo reticularis si acrocianoza.
-  Afectarea pulmonara este rara, cu noduli, mase,
infiltrate parenchimatoase si pleurezie.
- Insuficienta cardiaca congestiva este o manifestare
neobisnuita
-Masele periorbitale rezultand din infiltrarea in
structurile retro-orbitale si a glandelor lacrimale sunt
descrise,determinand proptoza, paralizii ale nervilor
oculari.
-Leziunile osoase si amiloidoza sunt rare.
DIAGNOSTIC:
EXAMENUL SÎNGELUI PERIFERIC
  Acesta detectează, în cele mai multe cazuri, anemia
moderată cu eritrocite dispuse în rulouri. Numărul
leucocitelor este normal,adesea însă este prezentă o
leucocitoză cu caracter
subleucemic. Trombocitopenia, relativ frecventă, este urmarea

insuficienţei medulare şi a distrugerii autoimune.

În cazurile cu anemie hemolitică, testul Coombs este pozitiv

EXAMENUL MĂDUVEI OSOASE

Acesta pune în evidenţă o măduvă hipercelulară, cu

predominanţa celulelor limfoplasmocitare ce au incluzii
intracitoplasmatice PAS pozitive (formate din Ig), un procent
uşor crescut de plasmocite. Examinarea biopsiei osteo –
medulare relevă un infiltrat tumoral predominant de tip
intertrabecular.
DISPROTEINEMIA

Explică accelerarea VSH-ului ,creşterea titrului proteinelor

plasmatice, cu hipergamaglobulinemie de tip monoclonal
prin creşterea IgM , scăderea titrurilor IgG şi IgA, test Sia
pozitiv, uneori caracterul de crioglobulină al IgM.

Examenul imunofenotipic al celulelor leucemice

circulante şi a celor medulare
Acesta permite diagnosticul pozitiv şi cel diferenţial (de alte
limfoproliferări B): pozitivitate pentru markerii pan-B (CD19,
CD20, CD22, CD79), IgM membranare, negativitate pentru
CD10, CD23, CD103, CD138, pozitivitate slabă, rară pentru CD5.
EXAMINĂRI IMAGISTICE
Se recomandă tomografia computerizată a toracelui,
abdomenului şi pelvisului, în scopul cuantificării
determinărilor ganglionare, a splenomegaliei, eviden ţierea
altor localizari
extramedulare de boală. Rezonanţa magnetică nucleară 
poate fi utilizată pentru evaluarea extensiei determinărilor
osteo-medulare.

EXAMENUL FUNDULUI DE OCHI

Apar modificările datorate hipervâscozităţii (vase tortuoase,

cu aspect de „cârnăciori”, edem papilar,
microhemoragii), mai
ales dacă valorile IgM depăşesc 3000 mg / dl.
 EXAMENUL CITOGENETIC

la circa jumătate dintre pacienţi se

poate observa deleţia 6q fără a fi însă
clarificat încă impactul diagnostic sau
prognostic al acestei anomalii. Studiul
citogenetic nu este indicat de rutină.

Valorile scăzute ale albuminemiei (sub 3,5 – 4 g / dl) şi cele crescute

ale 
beta-2-microglobulinei (peste 3 – 3,5mg/l) sunt considerate elemente
de prognostic negativ.

Funcţiile hepatice şi renale  – sunt deseori alterate, prin infiltrat de

boală sau depunere de amiloid.
DIAGNOSTICUL POZITIV SE BAZEAZĂ
PE 4 GRUPE DE CRITERII:
Suspiciunea clinică: vârsta peste 50 de ani,
hipertrofia organelor limfoide, prezenţa
sindromului anemic, hemoragic şi a celui de
hipervâscozitate
serică (tulburări neurologice).
Examene de orientare: VSH mult accelerată,
rulouri eritrocitare, hiperproteinemie cu
hipergamaglobulinemie, test Sia pozitiv,
hipervâscozitate serică.
Examene de prezumpţie: proliferare
limfoplasmocitară (peste 20 – 25%) în măduva
osoasă.
Elemente de confirmare: creşterea titrului IgM
peste 1.000 mg / dl cu scăderea titrului IgG şi IgA,
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL:

-alte boli în care poate să apară IgM cu

caracter monoclonal cum ar fi leucimia
limfatică cronică şi limfomul malign
non – Hodgkin;

-afecţiuni evoluând cu creşteri anormale de

IgM, cel mai adesea policlonale: cancere
viscerale (plămân, piele, prostată), boli de
colagen (lupus eritematos sistemic,
sclerodermie sistemică), infecţii cronice
(toxoplasmoza), ciroza hepatică.
EVOLUȚIA:

Evoluția bolii este variabilă, cel mai adesea progresivă, 

cu supravieţuiri de la 2 – 3 ani la peste 10 ani.
Decesul se produce în urma complicaţiilor: infecţii (îndeosebi
pulmonare), hemoragii, complicaţii neurologice legate de
sindromul de hipervâscozitate (cu comă paraproteinemică),
mai rar insuficienţă renală.
TRATAMENT:
A) TRATAMENTUL SUPORTIV
Se face pentru tratamentul infecţiilor, tratamen
tul hiperuricemiei, tratamentul insuficienţei renal
e. În prezenţa sindromului de hipervâscozitate,
transfuziile de masă eritrocitară se vor administ
ra cu prudenţă, existând pericolul creşterii la val
ori
critice ale vâscozităţii sanguine
B) PLASMAFEREZA
Aceasta reduce simptomele asociate sindromulu
i de hipervâscozitate, manifestările datorate
polineuropatiei
C) TRATAMENTUL ANEMIEI
Anemia hipocromă, microcitară prin tulburarea

metabolismului fierului (utilizare neeficientă) nu

CHIMIOTERAPIA CITOSTATICĂ
Citostatice utilizate în terapia bolii Waldenstrom sunt:
a) Agenţi alkilanţi: Clorambucil ,Ciclofosfamida, Melphalan (Alkeran), si
nguri sau în asociere cu cortizonice (Prednison, Metilprednisolon sau Dex
ametazonă).
b) Analogi purinici – Fludarabina , mai rar Cladribina . Pentru creştere
a eficienţei se utilizează asocierea Fludarabin ă cu Ciclofosfamid ă sau
Rituximab cu Fludarabină cu Ciclofosfamidă.
c) Anticorpi monoclonali:
anti – CD20 (Rituximab, Ofatumumab) – la pacienţii cu citopenii severe,
neuropatii simptomatice; se pot administra în monoterapie sau în asocier
e
cu analogi purinici sau / şi alkilanţi. Ofatumumab este un anticorp
munoclonal total umanizat, ce se poate utiliza şi la pacienţii cu intoleranţ
ă la Rituximab.
anti – CD52 (Alemtuzumab) – mai puţin utilizaţi datorită incidenţei ridicat
e a infecţiilor oportuniste severe (reactivare citomegalovirus, aspergiloza)
d) Cazurile refractare sau cu recădere de boală
inhibitor de proteasom (Bortezomib) – în scheme similare celor utilizat
e în mielomul multiplu;agenţi imunomodulatori (Thalidomida, Lenalido
mid);inhibitor al căii mTOR 
e) Chimioterapia “high – dose” urmată de transplant de celule stem he
BIBLIOGRAFIE:
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=
MYD88&keywords=macroglobulinemia,waldenstrom

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=
CXCR4&keywords=macroglobulinemia,waldenstrom

https://www.cancer.org/cancer/waldenstrom-macroglo
bulinemia/detection-diagnosis-staging/survival-rates.h
tml

https://vsearch.nlm.nih.gov/vivisimo/cgi-bin/query-me
ta?v%3Aproject=medlineplus&v%3Asources=medlinepl
us-bundle&query=macroglobulinemia+waldenstrom&_
ga=2.35429028.483149031.1604415494-2021803085.1
604317722
 VĂ
MULȚUMESC
PENTRU
ATENȚIE!!!