Дикумарин
 | |
|---|---|
Дикумарин
| |
| Систематизована назва за IUPAC | |
| 2-гідрокси-3-[(2-гідрокси-4-оксохромен-3-ил)метил]хромен-4-он | |
| Класифікація | |
| ATC-код | B01 |
| PubChem | |
| CAS | 66-76-2 |
| DrugBank | DB00266 |
| Хімічна структура | |
| Формула | C19H12O6 |
| Мол. маса | 336,29 г/моль |
| Фармакокінетика | |
| Біодоступність | |
| Метаболізм | гепатичний |
| Період напіввиведення | |
| Екскреція | кал, сеча |
| Реєстрація лікарського засобу в Україні | |
Дикумарин або дикумарол (INN; англ. Dicoumarol) — природний антикоагулянт, що виснажує запаси вітаміну К (подібно до варфарину). Він також використовується в біохімічних експериментах як інгібітор редуктаз.
Дикумарин — природна хімічна речовина комбінованого рослинного та грибкового походження. Є похідним кумарину — речовини з гірким смаком, але солодким запахом, що виробляється рослинами, і яка сама по собі не впливає на згортання крові, але (класично) перетворюється низкою видів грибів у запліснявілих кормах чи силосах на активний дикумарол. Дикумарол впливає на згортання крові і був виявлений у запліснявілому вологому сіні з буркуном як причина природних кровотеч у великої рогатої худоби.[1]
Визначений у 1940 році дикумарол став прототипом класу антикоагулянтів 4-гідроксикумарину. Сам дикумарол протягом короткого часу застосовувався як лікарський антикоагулянт, але з середини 1950-х років його замінили простішим похідним варфарином та іншими 4-гідроксикумариновими препаратами.
Дикумарин використовували разом з гепарином для лікування тромбозу глибоких вен. На відміну від гепарину, цей клас препаратів може застосовуватися місяцями або роками.
Як і всі 4-гідроксикумаринові препарати, він є конкурентним інгібітором епоксидредуктази вітаміну К, ферменту, який переробляє вітамін К, викликаючи тим самим виснаження запасів активного вітаміну К у крові. Це запобігає утворенню активної форми протромбіну та ряду інших ферментів коагулянта. Ці сполуки не є антагоністами вітаміну К безпосередньо — як вони застосовуються у фармацевтичних цілях — а швидше сприяють виснаженню вітаміну К у тканинах організму, дозволяючи вітаміну К потужно протидіяти токсичності дикумаролу. Механізм дії вітаміну К, а також токсичність дикумаролу вимірюють за допомогою аналізу крові на протромбіновий час (ПТ).
Передозування призводить до серйозних, часом смертельних неконтрольованих крововиливів.[2]
Дикумарин був виділений у лабораторії Карла Лінка в Університеті Вісконсіна через шість років після того, як фермер привіз до сільськогосподарського підрозділу університету мертву корову та банку молока, наповнену некоагульованою кров'ю. Корова померла від внутрішньої кровотечі після поїдання запліснявілого силосу із буркуном; спалах таких смертей розпочався у 20-х роках під час Великої депресії, оскільки фермери не могли дозволити собі викидати зіпсоване сіно.[3] Робота Лінка призвела до розробки щурячого отрути варфарину, а потім до антикоагулянтів, які все ще застосовуються в наш час.
- ↑ Nicole Kresge; Robert D. Simoni; Robert L. Hill (25 лютого 2005). Sweet clover disease and warfarin review. Journal of Biological Chemistry. 280 (8): e5. Архів оригіналу за 10 березня 2014. Процитовано 26 вересня 2012.
- ↑ Duff, I. F.; Shull, W. H. (1949). Fatal Hemorrhage in Dicumarol® Poisoning. Journal of the American Medical Association. 139 (12): 762—6. doi:10.1001/jama.1949.02900290008003. PMID 18112552.
- ↑ Wardrop, Douglas; Keeling, David (2008). The story of the discovery of heparin and warfarin (PDF). British Journal of Haematology. 141 (6): 757—763. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x. PMID 18355382.
- Cullen J, Hinkhouse M, Grady M, Gaut A, Liu J, Zhang Y, Weydert C, Domann F, Oberley L (2003). Dicumarol inhibition of NADPH: quinone oxidoreductase induces growth inhibition of pancreatic cancer via a superoxide-mediated mechanism. Cancer Res. 63 (17): 5513—20. PMID 14500388.
- Mironov A, Colanzi A, Polishchuk R, Beznoussenko G, Mironov A, Fusella A, Di Tullio G, Silletta M, Corda D, De Matteis M, Luini A (2004). Dicumarol, an inhibitor of ADP-ribosylation of CtBP3/BARS, fragments golgi non-compact tubular zones and inhibits intra-golgi transport. Eur J Cell Biol. 83 (6): 263—79. doi:10.1078/0171-9335-00377. PMID 15511084.
- Abdelmohsen K, Stuhlmann D, Daubrawa F, Klotz L (2005). Dicumarol is a potent reversible inhibitor of gap junctional intercellular communication. Arch Biochem Biophys. 434 (2): 241—7. doi:10.1016/j.abb.2004.11.002. PMID 15639223.
- Thanos C, Liu Z, Reineke J, Edwards E, Mathiowitz E (2003). Improving relative bioavailability of dicumarol by reducing particle size and adding the adhesive poly(fumaric-co-sebacic) anhydride. Pharm Res. 20 (7): 1093—100. doi:10.1023/A:1024474609667. PMID 12880296.]