Per Krohgs virke som billedkunstner spente over et vidt felt, fra avistegninger, illustrasjoner og plakater til scenografi, skulptur og monumentalmalerier. Han var en av de fremste nordiske kunstnere i sin generasjon og hadde en betydelig posisjon innen den internasjonalt pregede Paris-skolens maleri.
Krohg vokste opp i et kunstnermiljø, med foreldre som tidlig stimulerte hans lyst og evner til tegning og lot ham møte tidens mest kjente kunstnere. 1897 flyttet han med foreldrene til Paris, der han ble boende frem til begynnelsen av 1930-årene, med unntak for årene 1905–06 og 1916–18 foruten lange sommeropphold i Norge. 1902–09 mottok han korrektur av sin far sammen med dennes øvrige elever på Académie Colarossi, og 1901 finner vi hans første publiserte tegninger til artikler av faren i Verdens Gang.
Sin utstillingsdebut fikk Per Krohg 1904, da hans tegninger delte plassen med farens malerier i Christiania Kunstforening. Som tegner og illustratør ble han tidlig godt mottatt av kritikere og publikum, og gjennom hele livet hadde han periodevis en rik produksjon som avistegner, i Verdens Gang, Tidens Tegn og særlig Dagbladet. Maleriet han debuterte med på Høstutstillingen 1907, Efter solnedgang, var tydelig påvirket av farens naturalisme. Andre tidlige bilder viser at han også har tatt inntrykk fra morens mer stemningsmettede maleri, fra postimpresjonister og intimister og – som tegner – fra Olaf Gulbransson og Ragnvald Blix.
Et klart omslag i Krohgs maleri kan vi se i tiden på Académie Matisse 1910–11. Lærerens påvirkning viser seg tydeligst i en klarere og renere farge, med bevisst bruk av kontraster og en mer dekorativ flateholdning og tendens til ornamental linjeføring. Samtidig merkes hans interesse for kubismen, f.eks. i bilder som Lucy, ved en viss geometrisering av formen og bruk av brutte plan og fasetter. Andre steder kommer påvirkningen fra kubismen mer frem gjennom en dempet jordfargekoloritt, der forholdet mellom belysning og skygge spiller hovedrollen, som i det poetiske Morgen og det mer dramatiske Skyggen. En nesten futuristisk interesse for bevegelsesmotiver viser seg i bilder som En ulykke og Café Weber.
Krohgs forsøk på å finne sin egen vei i kraftfeltet mellom Matisse og Picasso førte de neste par årene til radikalt eksperimenterende arbeider, bl.a. med en blanding av skulptur og maleri, som han senere for det meste ødela. Perioden munnet ut i flatepregede bilder, som samtidig tok vare både på intensiteten i fargen og det kontrastfylte spillet i lys og skygge, som f.eks. i To søstre og Cabaret.
Ved årsskiftet 1910/11 møtte Krohg i kretsen på Café du Dôme den unge motesyersken Lucy Vidil, som snart ble hans samboer og viktigste modell. Krohg var allerede kjent som en av Montparnasses beste dansere, og sammen perfeksjonerte det elegante paret sine ferdigheter i de siste motedanser så vidt at de i de følgende årene skaffet seg gode inntekter ved opptredener i de skandinaviske hovedstedene. Med stor suksess introduserte de 1913 “den ekte argentinske tango” for publikum på Chat Noir i Kristiania og deretter i København. På Chat Noir, som var etablert av hans tante Bokken Lasson, dekorerte Per Krohg for øvrig lokalene og laget ved flere anledninger oppfinnsomt sceneutstyr.
Senvinteren 1916 deltok Krohg som frivillig i en norsk skiløperambulanse ved fronten i Vogesene, og erfaringene herfra festet seg bl.a. i bildet Fra slagmarken i Vogesene og i enakteren Nervøsitet, eller en stille Nat ved Fronten, der våpnene har de viktigste replikkene. Det siste krigsåret laget han ukentlige kommenterende tegninger til Tidens Tegn, de fleste ble også utgitt i heftet Krigens ansigt.
Tilbake i Paris etter krigen tok Krohg et oppgjør med kubismen og den flatebundne stil som hadde preget hans maleri de siste årene. Det skjedde i en rekke eksperimenterende bilder, som Konstruksjon, der forholdet mellom figurer og rom spilte hovedrollen. I takt med den rådende tendens i Paris-skolens maleri vendte han seg også etter hvert mot mer tradisjonelle, maleriske kvaliteter. Tegningen og fargen møtes i et friere strøk, som samtidig fremhever fargens sensuelle, stofflige kvaliteter og lar figurene forenes med et ofte sceneaktig handlingsrom. Disse kvalitetene virket inn på dekorasjonene han i årene 1922–24 (etter konkurranse 1919) utførte på Sjømannsskolen i Kristiania. De ble møtt med nesten unison begeistring og betydde Krohgs endelige gjennombrudd som maler for det norske publikum, som gledet seg over at han hadde lagt sin tid som eksperimenterende modernist og enfant terrible bak seg. I de nærmeste årene ble den nye, maleriske stilen utviklet med utpreget følsomhet for fargens nyanser og valører, f.eks. i Kamelenes inntog i Nefta, Perlehandleren og Kiki.
Mot slutten av 1920-årene ble Krohg stadig nærmere knyttet til norsk kunstliv, særlig på grunn av en rekke dekorative oppgaver han fikk i Oslo, bl.a. i Frogner kino, Hersleb skole, Grand Café og Ullevål sykehus. Disse oppgavene førte etter hvert til at formspråket ble strammet opp og paletten forenklet i en bevisst streben etter monumentalitet. Dette merkes også i bilder som Malstrømmen og To verdener; sistnevnte har også, tidstypisk, en klar sosial tendens. Selv hevdet Krohg i sine Memoarer at den nye og fastere holdningen i maleriet hadde bakgrunn i det lykkelige samliv han fra 1931–32 etablerte med sin andre hustru Ragnhild, etter en mangeårig turbulens i privatlivet på grunn av Lucys forhold til maleren Jules Pascin. Familielykke og samhold ble i hvert fall et viktig motiv for Krohg, og det fikk en nærmest emblematisk form i bildet Fred, der barna omgir de høytidelig knelende foreldre i en hegnet idyll. Han gav også motivet en sentral plassering i et mandorlaformet felt i dekorasjonen han utførte for Sikkerhetsrådets sal i FN-bygningen i New York 1950–52.
I 1930-årene fikk Krohg flere store dekorative oppgaver i Oslo, bl.a. i Kunstnernes Hus, Universitetsbiblioteket og universitetsanlegget på Blindern. Det hele ble kronet av et hovedverk i Oslo rådhus' østre galleri, utført i årene 1940–49 med et års avbrudd 1942–43, da han først satt fengslet som gissel på Grini og deretter ble sendt på veiarbeid i Kvænangen i Troms. Som staffelimaleriene var hans monumentalarbeider ofte preget av overraskende og ledige scenemessige opptrinn, men holdt sammen i en sikker komposisjonell regi. Med bakgrunn i sin levende interesse for teater i alle former ble han også scenografisk nyskapende i Norge, med forestillinger som Volpone og Guds grønne enger på Nationaltheatret, Jeppe på Berget på Det Norske Teatret og Vold mot Lucretia på Den Nationale Scene.
Krohg hadde virket som lærer allerede i Paris-tiden, og i Norge var han 1934–46 overlærer ved Statens Håndverks- og Kunstindustriskole og 1946–58 professor ved Statens kunstakademi. Selv om han hadde klare meninger om utviklingen i samtidskunsten, gjorde han ingen forsøk på å virke skoledannende. Til det var han, i likhet med sin far, for mye individualist og gjennomført liberal i hele sin personlighet. Men han hadde strenge krav til arbeidsdisiplin og var selv den første til å overholde dem. I tillegg til mange dekorative oppgaver og en lang rekke portrettbestillinger, der bildet av Per Aabel i Holbergs Mascarade bør fremheves, holdt han en høy produksjon av malerier og tegninger helt frem til sin død 1965.
Per Krohg deltok aktivt på mange områder i norsk og skandinavisk kunstliv. Han var formann i Bildende Kunstneres Styre (BKS) 1937–39 og medlem av BKS' faste jury 1918 og 1934–37. 1950 fikk han Kongens fortjenstmedalje i gull, og 1955 ble han utnevnt til kommandør av St. Olavs Orden. Fra 1936 var han medlem av Kungliga Akademien för de fria konsterna i Stockholm, og han ble tildelt Prins Eugen-medaljen 1948.