Disfunción Ejecutiva en La Enfermedad de Huntington
Disfunción Ejecutiva en La Enfermedad de Huntington
Disfunción Ejecutiva en La Enfermedad de Huntington
ORIGINAL
INTRODUCCIN
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo causado por una expansin inestable del triplete CAG,
situado en el gen IT15 del cromosoma 4 [1]. Esta mutacin
origina una huntingtina con un residuo poliglutamnico excesivamente largo, cuyo mecanismo patogentico permanece an
incierto [2]. Aunque en estadios evolucionados es posible encontrar lesiones en extensas regiones cerebrales, en las formas
iniciales existe una selectiva vulnerabilidad de las clulas espinosas de tamao medio estriatales, especialmente en el compartimento estriosomal de la cabeza del ncleo caudado, con una
progresin degenerativa en direccin dorsoventral [3]. Estas
clulas constituyen el 70% de la poblacin neuronal estriatal del
humano y son neuronas de proyeccin dirigidas esencialmente
al plido y la sustancia negra que, tras recambiar en otros ganglios basales, finalizan en el crtex, principalmente en reas
motoras y en el crtex prefrontal dorsolateral, formando los circuitos corticoestriatales [4]. Aunque la tarea mejor estudiada de
estos circuitos tal vez sea su implicacin en las conductas motoras
[5], es indudable que desempean un papel fundamental en numerosas funciones cognitivas, probablemente por su capacidad para
detectar la informacin relevante en un cierto contexto ambiental
y generar una descarga dirigida a ciertas reas corticales capaces
de desencadenar una accin o un plan apropiado [6].
El estudio neuropsicolgico de la EH representa una importante aportacin para el conocimiento de la implicacin de los
ganglios basales en las funciones cognitivas. Considerando la
especfica topografa lesional de esta entidad, al menos en estadios iniciales, se la considera un excelente modelo clnico para
comprender las funciones de estas estructuras y sus reas corticales conectadas. Clsicamente, el deterioro cognitivo de la EH
se ha considerado un paradigma de las demencias subcorticales,
que se caracterizan por presentar dificultad en los procesos de
recuperacin mnsicos, lentitud en el procesamiento de la inforRecibido: 22.09.00. Recibido en versin revisada: 22.12.00. Aceptado: 10.01.01.
a
Department of Psychology. Institute of Psychiatry. London. RU. b Servicio
de Neurologa. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla, Espaa.
Correspondencia: Dr. Luis Redondo Verg. Hospital Virgen de la Macarena. Avda. Dr. Fedriani, 3. E-41009 Sevilla. E-mail: [email protected]
2001, REVISTA DE NEUROLOGA
923
L. REDONDO-VERG, ET AL
150
100
Casos
y = 66,9 - 3,65 x
y = 101 - 0.79 x
R2 = 0,54
UHDRS
UHDRS
75
50
100
R
= 0.54
50
25
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
50
100
125
Casos
y = 45 + 4,4 x
50
R = 0,9
25
0
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
CFT
924
75
75
Escala de Independencia
CFT
25
Escala de independencia
100
el material estndar adecuado para cada test. Sistemticamente se evaluaron los siguientes tests:
Test minimental (MMSE) [14]. Proporciona una valoracin cognitiva
global.
Test de fluencia verbal [15]. Las tres letras utilizadas fueron la F, A y S,
de la versin original, que corresponden a palabras de alta, media y baja
frecuencia en el idioma ingls.
SDMT [16]. Este test es una adaptacin del subtest Digit Symbol del
WAIS (del ingls, Wechsler Adult Intelligence Scale); mientras en este
ltimo el sujeto debe escribir o nombrar smbolos, en el SDMT debe
escribir nmeros.
Test de Stroop. Se utiliz la modificacin del test de Stroop [17] empleada en la UHDRS. El test se administr en el siguiente orden: nominacin
de colores, lectura de palabras y hoja de interferencia. Las respuestas
correctas y el nmero de errores se anotaron. Se efectu un clculo pro
rata en los casos necesarios.
WCST (del ingls, Wisconsin Card Sorting Test) en la versin corta de
Nelson (MCST) [18]. Se recogieron el nmero de categoras completas,
los errores totales, perseverativo y no perseverativo, y el porcentaje de
errores perseverativos.
Span de dgitos. El test administrado es similar al subtest del span de
dgitos de la batera WAIS-R [19]. El mtodo de administracin y puntuacin es el mismo que el del original. El test consta de dos partes: span
directo e inverso. En ambos casos se registraron el mximo nivel superado (span mximo) y la suma de puntuaciones (span total).
Span espacial. Este test constituye una versin computadorizada del test
de los bloques de Corsi [20]. Para ello fue necesario utilizar un ordenador personal y su pantalla correspondiente, tras realizar ciertas modificaciones en el programa informtico. Los estmulos se presentaban en
la pantalla del ordenador con una configuracin en cruz, con los brazos
orientados hacia arriba, abajo, a la derecha y a la izquierda. La respuesta
del sujeto se efectuaba mediante la pulsacin de cuatro teclas, situadas
sobre una plataforma conectada al puerto de entrada del ordenador. Se
determin, tanto para el orden directo como inverso, el span mximo y
la puntuacin total, segn el criterio del span de dgitos previamente
descrito.
Para el anlisis estadstico, las diferentes variables del estudio se recopilaron en una base de datos del programa Excel para PC. Realizaremos una
descripcin general de los parmetros demogrficos, sociolaborales, clnicos y cognitivos, diferenciando las caractersticas analizadas segn fueran
cuantitativas o cualitativas. Para las variables cuantitativas obtuvimos los
valores de la media, la desviacin estndar (DE) y el intervalo. Con el
objeto de establecer la comparacin entre los resultados de los dos grupos
utilizamos el test de la t de Student para datos relacionados, asumiendo una
varianza idntica para la mayora de las variables y diferente en casos
aislados (MMSE y errores perseverativos del WCST). Para la comparacin
de las variables cualitativas empleamos el test de la ji al cuadrado (2). Se
ha estudiado la relacin entre los valores obtenidos en las escalas motoras
y funcionales empleadas mediante el clculo de las rectas de regresin y
los respectivos coeficientes de determinacin.
Se efectu un anlisis de la varianza (ANOVA), con el procedimiento
estadstico GLM, del paquete estadstico SPSS en su versin 9.0 para
Windows (SPSS; Inc., Chicago, IL, 1999), con aquellos tests cognitivos de
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Tabla I. Parmetros demogrficos y clnicos es la del grupo EH y control.
EH
Edad
Controles
EH
Media
42,7 (23-62) DE 12,2
Media
43,7 (23-68) DE 12,6
Test
Aos
educacin
Media
9,3 (1-18) DE 4,8
Media
8,5 (4-16) DE 3,6
NS
Nivel
educacin
Media
0,7 (0-2) DE 0,6
Media
0,6 (0-2) DE 0,7
NS
Sexo
12 H/4M
12H/4M
NS
Antecesor
8P / 7M / 1D
Edad inicio
Media 36 (20-87)
Aos de
evolucin
CAG
Categoras
UHDRS
E. Independencia
Media
Controles
DE
Media
DE
Significacin
NS
2,9
28,4
1,4
MMSE
25,1
Fluencia verbal
13,6
12
25,1
11
SDMT
15,5
11
31,6
11
Colores
37,9
17
57,9
15
Palabras
48,6
24
89,6
19
Interferencia
19
11
31,6
9,8
Stroop
WCST
3,4
1,6
3,8
1,7
NS (p= 0,53)
Errores totales
20,4
9,6
16,1
6,3
NS (p= 0,1)
Errores
perseverativos
8,1
9,9
4,1
2,8
NS (p= 0,13)
CFT
Media 6 (1-13) DE 4
% Errores
perseverativos
33,2
Estadio
27
24,7
16
NS (p= 0,29)
Span de dgitos
EH: enfermedad de Huntington; DE: desviacin estndar, NS> 0,5; P: padre; M:
madre; D: desconocido; UHDRS: escala unificada para la evalucin de la EH; CFT:
escala de capacidad funcional total.
Directo mximo
4,7
0,9
5,2
0,9
NS (p= 0,1)
Directo total
4,3
1,7
5,2
1,5
NS (p= 0,15)
Inverso mximo
2,8
0,6
4,1
0,9
Inverso total
3,1
1,5
Directo mximo
3,1
1,1
4,6
0,7
Directo total
3,2
1,8
5,6
1,8
Inverso mximo
2,3
1,3
4,1
1,2
Inverso total
2,1
2,2
4,6
1,9
Span espacial
EH: enfermedad de Huntington; DE: desviacin estndar; NS: p> 0,5; a p< 0,001;
b
p< 0,01.
925
L. REDONDO-VERG, ET AL
En el test de fluencia verbal el grupo de pacientes slo fue capaz de
nominar la mitad de palabras que los controles. El SDMT demostr asimismo una diferencia significativa (p< 0,001) entre los valores obtenidos por
el grupo de enfermos y el control.
Los controles ejecutaron mejor el test de Stroop en todos sus apartados,
nominacin de colores, lectura de palabras y nominacin de palabras coloreadas. En los tres casos la diferencia es estadsticamente significativa,
con p< 0,01 en los subtests primero y tercero, y p< 0,001 en el segundo. Se
llev a cabo un anlisis de la varianza (ANOVA) con las tres tareas del test
de Stroop, revelando una interaccin significativa grupo por tarea
[F(2,7;38,1)= 12,4, p< 0,001]. Se realiz un anlisis de comparaciones
mltiples posterior de las tareas primera y segunda con la de interferencia.
La primera demostr una interaccin significativa entre el grupo y la tarea
[F(2,28)= 13,95, p< 0,001], pero no as la segunda [F(2,28)= 3,2, p> 0,5].
Por consiguiente, los pacientes mostraban una reduccin global en la ejecucin del test de Stroop, aunque la diferencia era ms marcada en la
lectura de palabras no coloreadas.
En el test WCST no fue posible encontrar diferencias significativas. Sin
embargo, los pacientes mostraron una tendencia a ejecutar el test con
manifiesto deterioro. Los pacientes completaron menos categoras, cometieron ms errores totales y tuvieron un mayor porcentaje de errores perseverativos (33,2 por 24,7%).
El span de dgitos no lleg a demostrar diferencias significativas en la
ejecucin en orden directo, pero s en los resultados del test en orden
inverso. En cambio, el grupo de los pacientes con la enfermedad ejecut
significativamente peor el test de span espacial que el grupo control, tanto
en orden directo como en inverso.
Al igual que en el test de Stroop, se realiz una ANOVA para medidas
repetidas para los tests de span, tanto de dgitos como espacial, con el span
directo e inverso como factores intrasujeto. Ninguna de las interacciones
de dos o tres vas fueron significativas.
Para evaluar el posible impacto de los neurolpticos sobre las determinaciones de los parmetros clnicos y cognitivos comparamos los resultados de los 10 pacientes que los consuman con los de los seis que no lo
hacan. No encontramos diferencias significativas en la edad, aos de
educacin, edad de comienzo ni tiempo de evolucin de la enfermedad. En
cambio, los pacientes tratados tenan una mayor puntuacin en la subescala motora de la UHDRS, estaban ms bradicinticos pero no exista diferencia en los movimientos coreicos, y menor en la CFT. En el aspecto
cognitivo no fue posible hallar diferencia significativa en el MMSE, pero
demostraban estar ms deteriorados en un amplio nmero de tests frontales, que incluan la fluencia verbal, el test de Stroop y los span de dgitos
y espacial en orden inverso.
En resumen, los pacientes afectos de la enfermedad mostraron un significativo deterioro en el resultado de los tests que evalan la funcin ejecutiva, la atencin y la memoria de trabajo. Slo hubo dos excepciones, en
las que los pacientes no obtuvieron resultados significativamente peores
que los controles, el WCST y el span de dgitos en orden directo.
DISCUSIN
Se ha descrito que la discapacidad cognitiva de la EH incluye
principalmente los trastornos en la funcin visuoespacial, en la
memoria aprendizaje y evocacin y, finalmente, la disfuncin
prefrontal atencin, secuenciacin y planificacin [21-27]. La
evidencia actual de la disfuncin de los circuitos corticoestriatales
en la EH aconsejaron escoger un extenso protocolo neuropsicolgico prefrontal, para valorar los resultados obtenidos en este grupo de pacientes del suroeste de Espaa estudiado por nosotros.
El patrn cognitivo general resultante en el grupo de pacientes examinado result ser muy homogneo. La gran mayora de
los tests demostraron la existencia de diferencias altamente significativas entre el grupo con la EH y el grupo control. De los
siete tests utilizados, slo el WCST y la seccin directa del span
de dgitos no mostraron una diferencia con valor estadstico, aun
cuando en ambos tests exista una clara tendencia en el grupo de
los pacientes a manifestar su deterioro.
926
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
cuando sta sea inapropiada, por lo que se considera muy representativo de la disfuncin prefrontal [36]. Las alteraciones en la
ejecucin del test de Stroop de nuestro grupo de pacientes son
similares a las descritas por otros autores [28,33,38,39]. Esta alteracin refleja un dficit en la inhibicin cognitiva. Parece sorprendente que la tarea que hemos encontrado ms alterada sea la
lectura de palabras en blanco y negro, efectuada tras la denominacin de colores. Probablemente la causa sea el cambio perceptivo
en la generacin de la respuesta, que conlleva un cambio categorial al que es muy sensible la disfuncin frontal. Similar observacin se ha hecho en el caso de la fluencia verbal semntica, habitualmente tras la fonmica, donde se ha apreciado un empeoramiento significativo respecto a los casos en los que la exploracin
va precedida de otro ejemplo de fluencia semntica [40].
El WCST, y el MSCT, constituyen una prueba paradigmtica
en el estudio de la integridad funcional del lbulo frontal. Para su
ejecucin se precisa la categorizacin de un estmulo visual, de
acuerdo a unas reglas variables en el tiempo; para ello, el sujeto
debe no slo retener la regla actual de clasificacin, sino tambin
rechazar las utilizadas previamente. Por lo tanto, el WCST no slo
evala la memoria a corto plazo sino tambin la capacidad de
planificacin y de resistencia a la interferencia de memorias inoportunas. Todas estas funciones se encuentran deterioradas en la
disfuncin prefrontal y, por esta razn, el test se encuentra alterado no slo en las lesiones dorsolaterales sino tambin en las que
afectan a las regiones orbitomediales [41]. Los pacientes con lesiones frontales alcanzan menos categoras y cometen un mayor
nmero de errores que los controles [42]. Es una prueba compleja
desde el punto de vista neuropsicolgico, que permite valorar la
capacidad de generacin y de cambio categorial, el abandono y la
perseveracin mental, la atencin y la memoria de trabajo; todo
ello queda englobado bajo la denominacin de pensamiento abstracto. Recientes investigaciones con PET han demostrado que
durante la realizacin de este test se activa preferentemente el
crtex prefrontal dorsolateral; pero no es especfico de l, ya que
tambin participan extensas reas cerebrales, que incluyen regiones parietales, occipitales y cerebelosas [43].
El WCST es un test que se suele mostrar deteriorado en los
pacientes con la EH [44]. Sin embargo, en nuestro estudio los
pacientes no mostraron diferencias estadsticamente significativas con el grupo control, aunque era evidente la obtencin de
resultados ms pobres; as, los sanos eran capaces de generar, en
casi un 15%, ms categoras que el grupo de pacientes, cometan
un 20% menos de errores y la mitad de errores perseverativos. Es
probable que la falta de significacin estadstica encontrada se
deba al tamao de la muestra y a los criterios de inclusin de los
controles, y que con un grupo ms amplio hubisemos obtenido
diferencias significativas. No obstante, resultados similares a
los nuestros no son alarmantes y ya se han descrito con anterioridad [33].
Recientemente, se ha diseado una nueva tarea que descompone el WCST en sus elementos constituyentes y se han estudiado pacientes en estadios presintomticos, incipientes y avanzados de la enfermedad. Las alteraciones encontradas confirman
que el dficit en el control inhibitorio y, por lo tanto, la conducta perseverativa constituye un rasgo esencial de la enfermedad;
en segundo lugar, la existencia de una progresin neuropatolgica en direccin dorsoventral en el ncleo caudado y en sus
reas correspondientes de la corteza cerebral, es decir, desde la
regin prefrontal dorsolateral hacia la orbitofrontal [23,45].
El span de dgitos directo se considera un test de memoria
inmediata o atencin, mediado va verbal y, por lo tanto, inadecuado para evaluar la atencin en sujetos con disfuncin del lenguaje
[42]. En cambio, el span en orden inverso constituye una aproximacin a la memoria de trabajo, y est tambin relacionado con
las funciones lingsticas [36]. Anlogamente, el span espacial
directo es un test que valora la memoria inmediata y la capacidad
de atencin; en cambio, el test en orden inverso evala la memoria
de trabajo y ambas pruebas se encuentran relacionadas con la
integridad de las funciones visuoespaciales [36].
En las pruebas de span, el grupo de pacientes obtuvo unos
resultados inferiores estadsticamente significativos respecto a
los del grupo control, salvo en el span de dgitos en orden directo, aunque la puntuacin del grupo de pacientes con la EH en este
test fuera claramente inferior. Como ya se ha mencionado, los
tests de span en orden directo se consideran como una aproximacin a la memoria inmediata verbal o espacial y constituyen un
mtodo de valoracin de los mecanismos atencionales. En cambio, los tests en orden inverso requieren la secuenciacin y
manipulacin de la informacin en ese momento activa y, por lo
tanto, pueden considerarse una evaluacin de la memoria de
trabajo, tanto verbal como espacial [23].
El subtest del span de dgitos del WAIS-R se ha empleado en
diversos estudios, formando parte del protocolo de estudio de la
funcin prefrontal [28,37,46], y los resultados obtenidos son
similares a los nuestros.
El span espacial y la memoria de trabajo espacial mostraron
en el experimento un deterioro significativo. Resultados parecidos se han descrito con anterioridad [47]. An ms, recientemente se ha descrito que tanto en sujetos portadores presintomticos como en sintomticos se encuentra disminuido el span
espacial, correlacionndose con los niveles de receptores D1 y
D2 en el caudado y el putamen [6].
La memoria de trabajo consta de dos componentes, uno ejecutivo estratgico u organizativo y otro de memoria inmediata. Se considera que los pacientes frontales estn deteriorados
cuando el primer componente es fundamental para la ejecucin
de la tarea. La memoria de trabajo involucra al crtex prefrontal
dorsolateral en su vertiente ejecutiva y al hipocampo en su faceta
mnsica, y su indemnidad es precisa para la realizacin de las
tareas de planificacin, como el paradigma del test de la Torre
de Londres; en general, su preservacin es condicin sine qua
non de toda funcin ejecutiva [48]. Cuando la memoria de trabajo es espacial se activa tambin la corteza parietal posterior,
que desempea un papel esencial en el procesamiento visuoespacial de la informacin. Esta regin, junto con la corteza prefrontal dorsolateral, proyecta a zonas dorsales del ncleo caudado [23]. El span en orden directo, en cambio, activa una regin
diferente, situada en el crtex prefrontal ventral [48].
Si, tal como ha propuesto Lawrence, en la EH existe un
deterioro progresivo en direccin rostrocaudal, anteroposterior
y mediodorsal, es lgico que aquellas funciones relacionadas
con reas dorsolaterales del crtex prefrontal, que conectan con
reas dorsales de la cabeza del ncleo caudado, se afecten antes
que las asociadas a las regiones orbitofrontales corticales, que
establecen conexiones con zonas ms ventrales del estriado [23].
En nuestra opinin, del resultado del impacto de los neurolpticos en los parmetros clnicos y cognitivos de nuestro estudio no es posible extraer conclusiones definitivas. La falta de
aleatorizacin en el diseo y el escaso nmero de pacientes para
valorar la influencia farmacolgica restan informacin para el
anlisis de los datos. Sin embargo, aunque creemos que el dete-
927
L. REDONDO-VERG, ET AL
rioro global en la ejecucin de los tests cognitivos debe ser observado como parcialmente causado por el efecto farmacolgico, es ms probable que sea, en su mayor parte, debido a un
estado ms evolucionado de la enfermedad.
En el momento actual no est completamente aclarado si la
disfuncin cognitiva presente en la EH est correlacionada ms
con la disfuncin estriatal [29,34,49] o con la cortical [50]. En
nuestra opinin, y coincidiendo con Lawrence et al [6], stas
estructuras no se pueden considerar aisladamente, por lo que tal
vez tenga ms sentido intentar adscribir las disfunciones cognitivas y conductuales de la EH al deterioro completo del circuito,
en lugar de a las estructuras individuales que lo componen.
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