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Péptidos antimicrobianos

Article  in  Infectio · March 2010

DOI: 10.1016/S0123-9392(10)70093-X

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4 authors, including:

German Alberto Tellez Jhon Carlos Castaño

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 Péptidos antimicrobianos

REVISIÓN DE TEMA

Péptidos antimicrobianos

Antimicrobial peptides

Germán Alberto Téllez1, Jhon Carlos Castaño1

Resumen Palabras clave: péptidos catiónicos anti-

microbianos, péptidos de defensa del hués-
Los péptidos antimicrobianos son las molé- ped, defensinas, antibióticos, cecropinas,
culas efectoras del sistema inmune innato, catelicidinas.
cuyas familias se encuentran en casi todos
los organismos, desde bacterias hasta ma- Abstract
míferos. Son una familia de sustancias po-
lifacéticas con complejos mecanismos de The antimicrobial peptides (AMP) are the
acción relacionados con la interacción con effectors molecules of the innate immune
el patógeno a través de su membrana, o system, finding groups of this kind of subs-
afectando blancos internos, como la repli- tances in almost all living organisms from
cación del ADN y la síntesis de proteínas, e bacteria to mammals. They are a family of
interactuando con el huésped con funciones versatile substances with complexes action
inmunomoduladoras de la regulación del mechanisms in the pathogen they interact
proceso inflamatorio y de la cicatrización. with membrane, DNA synthesis and protein
synthesis and folding, and also with the host
Aunque la generación de resistencia a los
showing immunomodulatory functions in
péptidos antimicrobianos es mucho me-
wound healing and inflammation process.
nor si se compara con la generada por los
Even though the generation of resistance to
antibióticos convencionales, existen meca-
the AMP is lower compare with conventional
nismos de resistencia ya descritos, como
antibiotics there are resistance mechanism
la degradación por proteasas, la liberación
already describe to this kind of substances
de proteínas inhibidoras o los cambios en la
conformación de la membrana externa del like degradation by proteases, releasing of
patógeno. El estudio de estas sustancias ha inhibitory substances or conformational
permitido evidenciar sus usos potenciales changes in the external membrane of the
en el ámbito clínico para contrarrestar los in- pathogen. Actually the study of this group
convenientes de la resistencia a los antibió- of substances has make them see as poten-
ticos; sin embargo, a pesar de los grandes tial tools for clinical use helping to coun-
avances logrados en este campo, aún que-
Correspondencia:
dan puntos controversiales por dilucidar. Jhon Carlos Castaño, Grupo de Inmunología Molecular,
Universidad del Quindío, Carrera 15 calle 12 norte. Armenia,
Quindío, Colombia. [email protected].
1 Grupo de inmunología molecular, Universidad del Quindío,
Armenia, Colombia. Recibido: 05/02/2009; Aceptado: 25/01/2010

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 Téllez GA, Castaño JC.

teract the problem of antibiotic resistance, Los péptidos antimicrobianos pueden clasi-
but even great progress had been made in ficarse según su estructura secundaria y su
this field there still exist some controversial composición (4), como lineales, de hélice alfa
issues for future study. (tales como cecropinas, magaininas y melli-
tinas), caracterizados por el enriquecimiento
Key words: antimicrobial peptides, ca- de uno o dos aminoácidos, que contienen
tionic antimicrobial peptides, host defense puentes disulfuro (defensinas, protegrinas) y
peptides, defensins, antibiotics, cecropins, fragmentos de otras proteínas más grandes
cathelicidins con actividad antibacteriana (tabla 1).

Introducción La mayoría de los péptidos antimicrobianos

descritos son codificados por genes y se
Los organismos vivos son sistemas abiertos sintetizan en los ribosomas, aunque existen
que se encuentran constantemente expues- otros que son el resultado de metabolitos
tos al ambiente, lo cual implica afrontar el secundarios (por ejemplo, la lactoferricina).
riesgo constante de adquirir infecciones; para
defenderse de este tipo de amenazas han El espectro de actividad de los péptidos
desarrollado mecanismos de defensa que antimicrobianos es amplio. Se encuentra
conforman el sistema inmune, clasificados actividad antiviral, antifúngica, antibacteria-
de forma didáctica como los sistemas innato na e, incluso, en algunos casos, antitumoral.
y adaptativo. Los péptidos antimicrobianos Sus mecanismos de acción son múltiples
hacen parte de los efectores más importantes e incluyen interacciones con la membrana
de la respuesta inmune innata. Generalmen- celular, inhibición de la síntesis proteica y de
te, estos péptidos, o polipéptidos, contienen ácidos nucleicos, con funciones inmunomo-
menos de 200 aminoácidos y son producidos duladoras, quimiotácticas y en el proceso
por diferentes tipos de células, se expresan de de cicatrización (5, 6). Existen en el momento
forma constitutiva o inducible dependiendo varios productos en estudio clínico de fase
del organismo y del tejido en el que estén II y III, que se utilizan de forma tópica o
presentes al momento de la infección, y tienen intravenosa para el tratamiento de infec-
un amplio espectro antimicrobiano y múltiples ciones localizadas y sistémicas; por lo tanto,
mecanismos de acción (1). es importante para la futura práctica clínica
conocer los aspectos más relevantes de este
La situación actual de resistencia de los nuevo grupo de medicamentos, desde sus
microorganismos a los antibióticos conven- mecanismos de acción, y algunos puntos
cionales ha llevado a la búsqueda de nuevas esenciales para su uso clínico (7, 8).
alternativas. Los péptidos antimicrobianos
han surgido en los últimos 25 años como Se hizo una búsqueda de información en
una familia de sustancias con gran potencial la base de datos del National Center for
para uso clínico, debido a sus múltiples me- Biotechnology Information (NCIB) (http:
canismos de acción, amplio espectro de acti- //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) con el
vidad y bajo potencial de resistencia (2). Estos descriptor principal: péptido catiónico anti-
péptidos antimicrobianos se han encontrado microbiano (cationic antimicrobial peptide),
en casi todos los seres vivos, desde los pro- de acuerdo con el MeSH (Medical Subjet Hea-
cariotas, con las bactericinas, a los eucariotas, dings) en los últimos cinco años y se obtuvie-
como mamíferos, anfibios, insectos y plantas ron 4.746 referencias, de las cuales se hizo una
con una familia diversa de péptidos (3). selección de acuerdo con la lectura de los re-

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 Péptidos antimicrobianos

Tabla 1. Clasificación de los péptidos antimicrobianos

Tipos de PAM Ejemplos y origen

Péptidos aniónicos Maximin de anfibios (1)

Pequeños péptidos aniónicos ricos en ácido glutámico y aspártico, provenientes de ovejas, ganado
y humanos

Péptidos catiónicos lineales Cecropinas (A), andropín (2), moricín, ceratotoxina y mellitín de insectos
de hélice alfa Cecropín P1 de nematodos Ascaris spp. (3)
Magainín (4), dermaseptín, bombinín (5), brevinín-1, esculentinas y buforín II de anfibios
Pleurocidín de la secreción mucosa de la piel de peces
Plasmina seminal, BMAP, SMAP (SMAP29, ovispirín), PMAP del ganado, ovejas y cerdos (6)
LL37 de humanos (7)

Péptidos catiónicos enriquecidos Péptidos que contienen prolina, incluyendo la abaecina de las abejas (8)
para aminoácidos específicos Péptidos que contienen prolina y arginina, incluyendo apidaecinas de las abejas, drosocín de
Drosophila sp., pirrocoricín del chupasavia europeo, bactenicinas del ganado (Bac7), ovejas y cabras,
y PR-39 de cerdos (9)
Péptidos que contiene prolina y fenilalanina, incluyendo profenina del cerdo (10)
Péptidos que contienen glicina, incluyendo a himenoptaecina de las abejas (11)
Péptidos que contienen glicina y prolina, incluyendo coleoptericín y holotripcina de escarabajos (12)
Polipéptidos salivales pequeños ricos en histidina, incluyendo histatinas del hombre y algunos
primates mayores (13)

Péptidos aniónicos y catiónicos que Péptidos que contienen un puente disulfuro, incluyendo brevinina (14)
contienen cisteína y forman puentes Péptidos con dos puentes disulfuro, incluyendo protegrinas del cerdo y taquiplesinas del cangrejo
disulfuro cacerola (15)
Péptidos con 3 puentes disulfuro incluyendo alfa defensinas de humanos (HBD1, DEFB118), ganado,
ratón, rata, cabra y aves de corral; y la 0-defensina rhesus del mono rhesus (16)

Péptidos aniónicos catiónicos Lactoferricina de la lactoferrina I (17)

que son fragmentos de proteínas Casodicina I de la caseína humana
mayores Dominios antimicrobianos de la alfa lactoalbúmina bovina, hemoglobina humana, lisosima y
ovoalbúmina

súmenes. Se escogieron los que mejor cubrían de estos péptidos, además de destruir direc-
los aspectos de los mecanismos de acción, tamente microorganismos, parecen capaces
producción y uso clínico, y se obtuvieron los de reclutar y promover otros elementos de
artículos completos de éstos. la inmunidad, particularmente de la inmu-
nidad innata, lo que genera el concepto de
Características físico-químicas péptidos de defensa del huésped y pépti-
y evolutivas de los péptidos dos antimicrobianos, estos últimos descritos
antimicrobianos como aquéllos cuya función primaria es la
destrucción de los microorganismos (9,10).
Desde hace tres décadas, aproximadamen-
te, se ha encontrado que la linfa de los La mayoría de los péptidos antimicrobianos
insectos, los gránulos de los neutrófilos son catiónicos, lo que significa que tienen
humanos y la piel de las ranas contenían una carga positiva a un pH fisiológico, debi-
péptidos que podían matar bacterias en cul- do al gran contenido de arginina y lisina (re-
tivo. Desde entonces se han observado más siduos cargados positivamente) en relación
de 600 péptidos catiónicos con propiedades con el de ácido aspártico y ácido glutámico
antimicrobianas en casi todas las especies, (residuos cargados negativamente), gene-
desde bacterias hasta vertebrados. Algunos ralmente, con una carga neta entre +2 y

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+9 y una proporción substancial (≥30%) de aún, se ha desarrollado una amplia varie-

residuos hidrofóbicos. Además, este carác- dad de péptidos antimicrobianos sintéticos
ter catiónico puede ser reforzado por una utilizando síntesis por combinaciones o
amidación en el extremo C terminal. Fre- mediante modificaciones de péptidos an-
cuentemente, los péptidos antimicrobianos timicrobianos existentes en la naturaleza.
adoptan estructuras anfipáticas con extre- Éstos incluyen péptidos como el KSL con
mos hidrofóbicos que encaran otros hidro- potente actividad bactericida y fungicida (2),
fílicos, lo que les confiere propiedades para el lipopéptido basado en ornitina MSI-843
interaccionar con las membranas, como se (13)
y péptidos cíclicos que contienen combi-
describirá en los mecanismos de acción (7). naciones de amino ácidos D y L. Igualmente,
se han sintetizado péptidos antimicrobianos
La gran diversidad de los péptidos anti- por mimetismo molecular utilizando pep-
microbianos no sólo se debe a que se han toides, que difieren de los péptidos en que
encontrados en todos los animales, sino la cadena lateral está unida a la estructura
a su variada estructura química y com- amídica nitrogenada en vez del carbono, lo
posición. Evolutivamente, estos péptidos que los hace resistentes a las proteasas (14).
se han desarrollado por procesos de du-
plicación, divergencia y presión selectiva, La inducción del proceso de síntesis de los
dada la interacción de cada especie con péptidos antimicrobianos es prevalente en
su ambiente y patógenos específicos (11). insectos, se ha estudiado particularmente en
Actualmente, existen bases de datos con la mosca de la fruta, Drosophila melanogas-
más de 800 secuencias descritas de pép- ter, y se ha observado en vertebrados y plan-
tidos antimicrobianos nativos y sintéticos, tas (15).Las vías de señalización que median
disponibles para el estudio de los péptidos la respuesta de los péptidos antimicrobianos
antimicrobianos, ya sea contenidas en bases son similares para los animales invertebra-
de datos generales, como GenBank, Euro- dos y vertebrados, y emplean reguladores
pean Molecular Biology Laboratory (EMBL) de la transcripción similares a la familia de
y Swiss-Prot, o en bases de especializadas rel/NF-KB (nuclear factor kappa beta).
en este tipo de moléculas, como Antimicro-
bial Sequences Database (AMSDb) (http:// En los vertebrados, la síntesis de los pép-
www.bbcm.univ.trieste.it/~tossi/pag1.htm), tidos antimicrobianos es constitutiva o se
peptaibol (http://www.cryst.bbk.ac.uk/ puede inducir por respuestas inflamatorias
peptaibol/home.shtml), ANTIMIC, SAPD mediadas por citocinas y macromoléculas
(Synthetic Antibiotic Peptide Database), microbianas. Por ejemplo, la B-defensina
APD (Antimicrobial Peptide Database) (http: de la tráquea bovina (tracheal antimicrobial
//aps.unmc.edu/AP/main.php) (12). peptide, TAP) es sintetizada cuando se expo-
ne la vía aérea a bacterias o lipopolisacári-
Sin embargo, también existe un amplio dos inhalados (16). Esta respuesta, iniciada
número de péptidos con potente actividad por los receptores de lipopolisacáridos, se
antimicrobiana que son sintetizados por traduce en reguladores de la transcripción
fuera de los ribosomas o que contienen que incluyen el complejo de NF-KB y actúan
substanciales modificaciones posteriores en los motivos de unión NF-KB en el pro-
a la traducción, por ejemplo, lipopéptidos motor de gen TAP. Además de la regulación
(polymixina, dermaseptina) y lantibióticos (3), por síntesis de la transcripción, un nivel adi-
los cuales contienen aminoácidos no nativos cional de control y especificidad se da en la
o estructuras principales no peptídicas. Más acumulación de estos péptidos en células

58 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA REVISTA INFECTIO

 Péptidos antimicrobianos

efectoras, como granulocitos, neutrófilos y muchos años el dogma ha sido que los pép-
macrófagos, en mamíferos y hemocitos en tidos antimicrobianos interaccionan con las
insectos. Estas células tienen mecanismos membranas bacterianas aumentando la per-
que controlan la liberación de gránulos de meabilidad, actualmente se han descubierto
este tipo de sustancias, dependiendo de los blancos adicionales a éstas (figura 1) (20).
estímulos específicos (17).

En los invertebrados, los péptidos anti-

microbianos se caracterizan por su rápida
síntesis y secreción hacia la hemolinfa des-
pués de una infección microbiana y se ha
encontrado que sus genes se encuentran
principalmente activos en el cuerpo graso y
los hemocitos (18).

En los mamíferos se ha encontrado que las

células de Paneth, ubicadas en el fondo de
las criptas del intestino delgado, liberan sus
gránulos ricos en defensinas en respuesta a
una estimulación colinérgica o un estímulo
bacteriano (19).

Mecanismos de acción

Aunque su carácter catiónico, asociado con

Figura 1. Mecanismo de acción de los péptidos antimicrobianos.
su tendencia a ser amfipáticos, facilita su 1. Interacción de membrana; 2. Funciones inmunomoduladoras;
interacción e inserción en las paredes celu- 3. Formación de poro en forma anular; 4. Mecanismo de
agregado; 5. Forma de poro en forma de barril; 6. Interacciones
lares aniónicas y membranas de fosfolípidos con el ADN y proteínas relacionadas; 7. Mecanismos que alteran
de los microorganismos, se han propuesto la síntesis y plegamiento de proteínas.
varios mecanismos que explican su modo
Interacciones con la membrana
de acción, como: promover por sí mismo
la captación, ejercer una acción detergente
sobre la membrana celular y funcionar como La interacción inicial de los péptidos antimi-
poros de la membrana celular. crobianos con las bacterias, generalmente,
es producida por su carga positiva y su
Los mecanismos de acción de este tipo de atracción electrostática hacia las superficies
sustancias son variados y están relacionados polianiónicas de las paredes, ya sea por los
con complejas interacciones moleculares, lo ácidos teicoicos y lipoteicoicos en los Gram
que ha llevado a llamarlas “medicamentos positivos o los lipopolisacáridos en los Gram
sucios”, debido a la diversidad de sus me- negativos. Después de esta interacción, los
canismos de acción, su naturaleza anfifílica péptidos antimicrobianos generan áreas de
y su carga catiónica, en comparación con inestabilidad en la membrana externa, per-
los antibióticos convencionales, como los mitiendo la translocación de estos mismos
beta-lactámicos, con un único mecanismo a través de la bicapa externa; una vez loca-
de acción. Esto hace a los péptidos antimi- lizados en la membrana, pueden sufrir mo-
crobianos difíciles de estudiar, pero al mis- dificaciones en su conformación y producir
mo tiempo, más interesantes. Aunque por daños en la membrana o internamente.

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Mecanismo de barril estructuras parecidas a los micelios que

se extienden en la bicapa en un complejo
Luego de interactuar con la membrana y al- péptido lipídico. Estos agregados aleatorios
canzar un nivel crítico entre péptido y lípido, transmembrana de lípido péptido y agua,
los péptidos se reorientan de forma perpen- forman un canal por el cual se liberan iones,
dicular formando una empalizada con sus causando la muerte celular por pérdida del
cadenas laterales hidrofóbicas que encaran contenido citoplasmático, o pueden des-
el centro hidrofóbico de la membrana y integrarse espontáneamente, lo que lleva
sus cadenas polares, y enfrentan el centro a la translocación de los péptidos hacia el
creando un poro hidrofílico. La formación citoplasma donde pueden afectar blancos
de este tipo de poros es irregular en tamaño de acción interna.
y duración, lo que genera, finalmente, una
pérdida del equilibrio osmótico y del poten- Funciones relacionadas con los ácidos
cial de membrana (figura 1). nucleicos, síntesis, translocación y
plegamiento de proteínas
Mecanismo forma anular
Se ha encontrado que algunos péptidos
Los péptidos se unen a la membrana al al- antimicrobianos, como el buforín II –derivado
canzar una concentración límite que hace del sapo Bufo bufo gargarizans– no tienen su
que los lípidos se doblen formando un ca- función sobre la membrana y son capaces de
nal delimitado por la cabeza de los grupos
traspasarla, acumularse internamente y unirse
lipídicos asociados a los péptidos que, a
al ADN mediante motivos de unión relacio-
diferencia del anterior, forma un canal mixto
nados con las histonas (23). En otros péptidos,
del péptido con los lípidos de la membrana.
como la indolicina derivada de los neutrófilos
Este tipo de mecanismo se ha encontrado
bovinos y microcín J25, pueden alterar la per-
en péptidos como magainina y mellitina (21).
meabilidad de la membrana; también, tienen
mecanismos alternativos al unirse al ADN o
Mecanismo de alfombra
a algunas enzimas asociadas a éste, como la
topoisomerasa I y la ARN polimerasa, encon-
En este mecanismo, los péptidos no se
insertan en la membrana, sino que perma- trándose que estos péptidos pueden inhibir
necen asociados con la cara externa y, al al- el crecimiento bacteriano mediante la inte-
canzar un punto crítico, forman una especie racción con los ácidos nucleicos (24).
de alfombra capaz de debilitar la membrana
y causar su colapso en una configuración de Otros péptidos son capaces de alterar la
micelio; eventualmente, se produce la muer- síntesis proteica, al interrumpir la incorpo-
te celular por pérdida del citoplasma. Este ración de histidinas y alterar las enzimas
tipo de mecanismos se ha encontrado en involucradas en la síntesis proteica. Algunos
péptidos como latarcín Ltc2a, derivado del de los péptidos que han mostrado este tipo
veneno de la araña Lachesana tarabaevi (22). de actividad son PR-39 (péptido derivado
de los neutrófilos del cerdo), dermaseptín,
Mecanismo de agregado pleurocidín y péptido-1 (B defensina huma-
na). Otros péptidos, como el pirrocoricín y
En este modelo, similar a la función de los el drosocín, actúan sobre el plegamiento de
detergentes, el péptido se une a la mem- las proteínas mediante la inhibición de cha-
brana y, a una concentración suficiente, se peronas específicas de las bacterias, como
reorienta, lo que permite la formación de DnaK en Escherichia coli (25, 26).

60 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA REVISTA INFECTIO

 Péptidos antimicrobianos

En otros péptidos, como PR39 e indolicín, se inhibir la actividad de la oxidasa de los neu-
han descrito indicios de actividad mediante la trófilos e inducir sindecans, proteoglucanos
alteración de la formación del tabique, lo que y heparansulfato, moléculas importantes en
lleva a la formación de bacterias filamentosas el proceso de cicatrización (33,34).
(27)
. Se ha encontrado que el péptido nisín de
la categoría de las bacteriocinas es capaz de Algunas de estas funciones podrían conside-
inhibir la síntesis de la membrana y, por lo rarse proinflamatorias, pero de hecho, estos
tanto, la división celular, al unirse al lípido II, un péptidos pueden suprimir las respuestas de
precursor del peptidoglucano. la vía de señalización dependiente de recep-
tores TLR (toll-like receptors), la producción
En péptidos, como el microcín j25, se ha de citocinas proinflamatorias como el FNT-α
encontrado que, incluso, son capaces de al- (factor de necrosis tumoral) y el choque sép-
terar la cadena respiratoria al inhibir el con- tico en algunos modelos animales (35).
sumo de oxígeno y estimular la producción
de especies reactivas de oxígeno (28). Mecanismos de resistencia

Funciones inmunomoduladoras Los péptidos antimicrobianos han sido utili-

zados por la naturaleza por billones de años
Los péptidos de defensa del huésped tienen y no hay duda de que su uso eventualmente
un amplio rango de funciones inmunomo- podría generar resistencia, aunque con una
duladoras, como controlar de alguna forma mayor dificultad comparado con los antibió-
la expresión de cientos de genes en monoci- ticos convencionales. Es importante tener en
tos y células epiteliales, como quimiotáctico cuenta que las connotaciones de resistencia
sobre las células del sistema inmune, y en en este tipo de sustancia, en cuanto a la gene-
la inducción de citocinas y diferenciación ración de resistencia cruzada con los péptidos
celular, promoviendo la angiogénesis, la utilizados por el sistema inmune, pueden ser
curación de las heridas y la resolución de las más graves (36). Algunas cepas resistentes a los
infecciones (29, 30). péptidos antimicrobianos se han relacionado
con la enfermedad; por ejemplo, Staphylococ-
Uno de los péptidos más estudiados es la cus aureus resistente a estos péptidos tiende
catelicidina LL37, con capacidad quimiotác- a causar endocarditis bacteriana (37).
tica sobre monocitos, neutrófilos y células
CD4, y capaz de unirse a los lipopolisacári- La resistencia de las bacterias a los péptidos
dos, inhibiendo la respuesta celular inducida antimicrobianos está determinada por un
por estos últimos, como la liberación de fac- número de propiedades en la bacteria que
tor de necrosis tumoral alfa, de óxido nítrico incluyen carga y estructura de los compo-
y de otros factores tisulares (31). nentes de la membrana externa, como lipo-
polisacáridos, composición de los lípidos y
Algunos fragmentos de péptidos antimicro- presencia de un potencial electroquímico en
bianos que, a pesar de no tener actividad la membrana citoplasmática, y la respuesta
sobre las bacterias, exhiben mecanismos de la bacteria a cambios ambientales y bajo
inmunomoduladores sobre el proceso de estrés, así como mecanismos de transpor-
cicatrización, al inducir la expresión de in- te, flujo y degradación del péptido (38). Por
terleucinas como la IL8, estimular la prolife- ejemplo, en Staphylococcus aureus se reduce
ración de queratinocitos y aumentar la infil- la carga neta negativa al introducir aminoá-
tración leucocitaria (32). Otros son capaces de cidos básicos como d-alanina, desde el cito-

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plasma hacia la superficie del ácido teicoico; rectamente a los péptidos antimicrobianos,
también, modifica sus membranas por la vía o por inducción de moléculas del huésped
de MprF con L-lisina, incrementando la car- que se unan a los péptidos antimicrobianos;
ga neta positiva. En otras bacterias, los poli- por ejemplo, en Staphylococcus aureus se
sacáridos de la cápsula limitan la interacción produce una proteína llamada estafilocina-
de los péptidos antimicrobianos con sus sa, la cual es capaz de unirse directamente
objetivos de membrana, lo que demuestra a las α-defensinas humanas, logrando una
que los mutantes sin cápsula de Klebsiella inhibición del efecto bactericida (43).
pneumoniae son más sensibles a la muerte
por los péptidos antimicrobianos (39,40). Al igual que con los antibióticos conven-
cionales, existen algunos transportadores
En algunas bacterias Gram negativas, por
transmembrana capaces de bombear los
ejemplo, Yersinia enterocolitica, las altera-
péptidos antimicrobianos junto con algunos
ciones en la producción de proteínas de
antibióticos convencionales y ser factores de
la membrana externa se relacionan con la
resistencia contra múltiples sustancias (41).
resistencia. Asimismo, tienen la capacidad
de modificar el lípido A, que es uno de los
principales responsables de la interacción Inquietudes para el uso clínico
con el sistema inmune innato, ya que activa
la respuesta de los TLR4 y su fosfato genera Los péptidos antimicrobianos se plantean
una carga negativa que interacciona con los como un grupo de sustancias que entrarían
péptidos antimicrobianos; por lo tanto, al mo- al arsenal clínico, ya que tienen ventajas con
dificar su carga es capaz de resistir la acción respecto a los antibióticos convencionales;
bactericida de los péptidos antimicrobianos y una de las principales es la poca resistencia
evitar una respuesta inmune (41). Algunas es- producida por los péptidos antimicrobianos,
pecies de Salmonella reducen la fluidez de la a pesar de pases consecutivos de bacterias
membrana externa por un incremento de las a concentraciones inferiores a la inhibitoria
interacciones hidrofóbicas; se cree que este (tabla 2) (44,45).
incremento retarda o suprime la inserción de
los péptidos antimicrobianos en la membra- Una de las principales preguntas para llevar
na y la formación de poros en ella (4). este tipo de moléculas a la aplicación clínica,
se refiere a su toxicidad. Hasta el momento,
En varios organismos se ha descrito la pro-
la mayoría de los estudios clínicos se enfo-
ducción de enzimas proteolíticas capaces de
can en el uso tópico. Aunque muchos pép-
degradar los péptidos antimicrobianos; se han
tidos tienen actividad sobre las membranas
encontrado elastasas, gelatinasas, metalopro-
eucariotas, esta actividad es mucho menor
teinasas, metaloproteasas, proteasas de cis-
teína y proteasas de superficie, en diferentes en comparación con las procariotas; esto
organismos como Pseudomonas aeruginosa, puede deberse a la ausencia de lípidos car-
Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Strep- gados negativamente en la superficie de las
tococcus spp. y Staphylococcus spp. (42). membranas eucariotas, el menor potencial
de membrana en la mayoría de las células y
Otro mecanismo de resistencia es la neutra- la presencia de colesterol en las eucariotas.
lización de los péptidos antimicrobianos, ya Junto con esto, es importante destacar los
sea por producción de moléculas unidas a posibles efectos colaterales de este tipo de
la membrana o secretadas, que se unen di- sustancias; por ejemplo, se ha encontrado

62 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA REVISTA INFECTIO

 Péptidos antimicrobianos

actividad embriotóxica y paralizante sobre son resistentes a las proteasas, que utilizan
los espermatozoides, en algunos péptidos, aminoácidos modificados que les confieren
como la nisina y la magainina, y se ha eva- dicha resistencia (48, 13).
luado su posible uso como un anticoncepti-
vo de aplicación vaginal (46,47). Conclusiones

Aunque la interacción con las membranas Los péptidos antimicrobianos constituyen

es uno de los principales mecanismos de un grupo de sustancias desarrolladas por la
acción de los PAM es importante recordar naturaleza a través del proceso evolutivo, por
que no es el único. A esto se agrega que la compleja interacción entre el huésped y el
puedan tener funciones inmunomodulado- patógeno, con un espectro de actividad amplio
ras en la migración de los leucocitos y la ac- y mecanismos de acción complejos. El entendi-
tivación de las vías de señalización; incluso, miento de este tipo de sustancias nos enseña
algunos péptidos han demostrado proteger una fuente prácticamente inagotable de pép-
contra infecciones y daño tisular in vivo, a tidos antimicrobianos en la naturaleza, para ser
pesar de no tener actividad directa contra evaluados en busca de potenciales medica-
las bacterias (34). mentos para tratar de contrarrestar la resisten-
cia microbiana a los antibióticos actuales.
Otro de los puntos importantes es la degra-
dación de estos péptidos por proteasas, tan- La variedad de propiedades antimicrobianas,
to del torrente sanguíneo como del sistema sus propiedades físicas y el éxito evolutivo,
gastrointestinal, así como su unión con otras hacen de los péptidos catiónicos sustancias
proteínas, la cual lleva a su inactivación; ésta ideales para el desarrollo de futuras aplicacio-
es una de las principales razones para el uso nes terapéuticas. Sin embargo, a pesar de la
clínico de forma tópica. Sin embargo, tam- gran cantidad de conocimiento adquirido en
bién se han desarrollado análogos sintéti- la descripción de los péptidos, existen muchas
cos, como peptoides y otros análogos, que áreas que permanecen controversiales.

Tabla 2. Comparación de los antibióticos convencionales con los péptidos antimicrobianos

Propiedad Antibióticos convencionales Péptidos antimicrobianos

Espectro de actividad Bacterias (selectividad) Bacterias, hongos, virus; tumores

Objetivo Usualmente uno específico de clase (PBP, Relativamente no específicos, múltiples objetivos
topoisomerasa, ribosomas)

Resistencia Después de pocos pases a concentraciones sub Generalmente, no se puede seleccionar

concentraciones sub MIC (concentración inhibitoria directamente, se requieren múltiples pases a
mínima) concentraciones sub MIC (concentración inhibitoria
mínima), proteasas específicas.

Actividades relacionadas Generalmente pocas Incluyen mecanismos anti-endotóxicos y de

incremento de la respuesta inmune innata.

Farmacocinética Varía. Vida media corta por degradación proteolítica

Toxicología Tienden a ser seguros. No se conocen toxicidades del uso tópico,

Costo de producción Pueden ser baratos. Generalmente caros, por procesos de síntesis
química

Infectio. 2010; 14(1): 55-67 63

 Téllez GA, Castaño JC.

Tabla 3. Péptidos en desarrollo clínico

Compuesto Compañía Característica Especie Indicación

biotecnológica estructural

Pexiganan (MSI-78) Magainin Hélice alfa Piel de xenopus Impétigo y úlcera de pie
Pharmaceuticals diabético- fase III

Iseganan (IB-367) Intrabiotics Péptidos con puentes Leucocitos de Mucositis inducida por terapia
Pharmaceuticals disulfuro cerdo anti-cancerígena- fase III

Péptidos MBI (MBI-226) Mocrobiologix Hélice alfa Infecciones relacionadas con

Biotechnology catéter- fase III
Acné agudo y portadores nasales
de Staphylococcus aureus - fase I

Variantes de histatina Periondotix Hélice alfa Humano Gingivitis infecciones orales

- fase II
Candidiasis oral e infecciones
pulmonares por Pseudomonas
aeruginosa - fase I

Variante de heliomocin Entomed SA Péptidos con puentes Insectos: Infecciones micóticas sistémicas
(ETD151) disulfuro Heliothis e invasivas en pacientes
Virescens inmunocomprometidos -
desarrollo preclínico

Neuprex (RBPI 21) Xoma Ltd. Hélice alfa Humano Meningococemia pediátrica -
fase II (fármaco huérfano)

Mycoprex (XMP 366) Xoma ltd Hélice alfa Humano Infecciones micóticas sistémicas

hLF-1-11 AM-Pharma Péptido derivado de Humano Fase II Infecciones asociadas a

lactoferrina humana trasplante de células madre de
médula ósea

BL2060 BioLineRx Compuesto sintético sintético Optimización como fármaco

que utiliza ácidos antiinfeccioso
grasos y copolímeros
de lisina

CSA-13 (ceragenin) Ceragenix Esteroide catiónico Sintético Fase preclínica como

que mimetiza antiinfeccioso
péptidos de defensa
del huésped

HB-50 Helix biomedix Péptido sintético Sintético Fase preclínica como

natural derivado de antiinfeccioso
cecropinas

HB-107 Helix Biomedix Fragmento de 19 insectos Fase preclínica como fármaco

aminoácidos de la para la curación de heridas
cecropina B

IMX942 Inimex Péptido de 5 Fase de optimización

aminoácidos Inmunomodulador

64 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA REVISTA INFECTIO

 Péptidos antimicrobianos

Tabla 3. Péptidos en desarrollo clínico (Continuación)

Compuesto Compañía Característica Especie Indicación

biotecnológica estructural

Omiganan Migenix Análogo de bactolisin Fase 3b prevención de las

pentahidroclorhidro CP-22/ infecciones relacionadas
MX-226/CLS001 con catéter, infecciones
dermatológicas relacionadas

Mersadicin Novacta Biosystems Bacteriocina Bacterias Fase preclínica en infecciones por

Gram positivos

Plectasin Novozymes A/S Defensina Hongos Fase preclínica en infecciones

sistémicas contra Gram positivos,
especialmente pneumocócicas y
estreptocócicas

PAC113 Pacgen Péptido sintético Saliva humana Candidiasis oral

basado en el
segmento activo de
histatina 5

PTX002, PTX005, PTX006, PepTx Péptidos sintéticos Sintéticos Antiendotoxinas con amplio
PTX007 por mimetismo espectro antimicrobiano
molecular

CZEN-002 Zengen Derivado de la Fase 2, candidiasis vulvovaginal

hormona estimulante
de melanocitos alfa

Los péptidos antimicrobianos pueden entrar a Agradecimientos:

la terapéutica por medio de varias estrategias: A COLCIENCIAS Y a la vicerrectoría de Investigaciones
de la Universidad del Quindío por la cofinanciación
como monoterapia, para el tratamiento de del proyecto código: 111340820432. Dentro del cual
infecciones, en combinación con los antibió- se se pudo escribir este artículo.
ticos convencionales, con el fin de promover
un efecto sinérgico o aditivo a estos últimos; Referencias
como agentes inmunomoduladores que
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