Metahemoglobinemia - UpToDate
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Methemoglobinemia
AUTHOR: Josef T Prchal, MD
SECTION EDITORS: Michele M Burns, MD, MPH, Clifford M Takemoto, MD
DEPUTY EDITOR: Jennifer S Tirnauer, MD
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
INTRODUCTION
Methemoglobin is a form of hemoglobin that has been oxidized, changing its heme iron
configuration from the ferrous (Fe2+) to the ferric (Fe3+) state. Unlike normal hemoglobin,
methemoglobin does not bind oxygen and as a result cannot deliver oxygen to the tissues.
● The majority of people with congenital methemoglobinemia are asymptomatic except for
cyanosis (only of cosmetic significance), but some forms may have serious morbidity.
This topic discusses the pathogenesis, causes, epidemiology, clinical presentation, diagnosis,
differential diagnosis, and management of methemoglobinemia.
What is methemoglobin? — In normal hemoglobin, iron is in the ferrous (Fe2+) state, which
allows binding of oxygen gas (O2) in the lungs and its release to the tissues.
Methemoglobin is an altered state of hemoglobin in which the heme iron is oxidized from the
ferrous (Fe2+) to the ferric (Fe3+) state. Oxidation differs from oxygenation in that it changes the
redox state of heme (causes removal of an electron), whereas oxygenation involves reversible
binding of O2 without a redox change.
El requisito de G6PD para generar NADPH explica por qué la terapia con MB es ineficaz
en personas con deficiencia de G6PD. Se debe evitar el MB en personas con
deficiencia de G6PD porque también puede actuar como oxidante y causar
hemólisis grave [ 18 ]. En su lugar, se puede utilizar ácido ascórbico. (Consulte 'Ácido
ascórbico (vitamina C)' a continuación).
Dado que MB y riboflavina normalmente no están presentes en los glóbulos rojos, esta
fuente de transferencia de electrones no es significativa en condiciones normales, y la
deficiencia de NADPH metahemoglobina reductasa no causa metahemoglobinemia
congénita [ 19 ].
● Un individuo con una hemoglobina total de 10 g/dL que tiene un 10 por ciento de
metahemoglobina tendrá una metahemoglobina total de 1 g/dL y no estará cianótico.
● Un individuo con una hemoglobina total de 18 g/dL que tiene un 10 por ciento de
metahemoglobina tendrá una metahemoglobina total de 1,8 g/dL y estará cianótico.
Sin embargo, los individuos anémicos tienen una capacidad reducida de transporte de oxígeno
al inicio del estudio. Esta es la razón por la que algunos individuos con metahemoglobinemia
adquirida en el contexto de una anemia inicial pueden estar bastante enfermos a pesar de la
falta de cianosis. (Ver 'Presentación clínica (adquirida/tóxica)' a continuación).
CAUSAS DE LA METEMOGLOBINEMIA
● Con menos frecuencia, la metahemoglobinemia puede ser causada por una enfermedad
de la hemoglobina M (Hb M), debido a una variante patogénica que afecta uno de los tres
genes de la globina (que codifican la globina alfa, beta o gamma); este es un trastorno
autosómico dominante. (Consulte 'Enfermedad de hemoglobina M y deficiencia de
citocromo b5' a continuación).
● Deficiencia de citocromo b5 (el aceptor de electrones), que es rara. (Consulte 'Enfermedad
de hemoglobina M y deficiencia de citocromo b5' a continuación).
Aunque se requieren variantes bialélicas en CYB5R3 para que se manifieste la enfermedad, los
heterocigotos pueden ser más susceptibles a la metahemoglobinemia adquirida (tóxica) debido a sus
niveles basales más bajos de la enzima Cyb5R. (Consulte 'Causas adquiridas' a continuación).
La mayoría de las variantes deficientes en CYB5R3 , denominadas tipo I, solo afectan la actividad
de la enzima en los glóbulos rojos (a través de una estabilidad reducida de la enzima). Otras
variantes, denominadas tipo II, afectan la función enzimática en las células de todos los tejidos
del cuerpo y están asociadas con una alta morbilidad y mortalidad.
● Tipo I (tipo RBC) : la enfermedad de tipo I está restringida a los glóbulos rojos
(metahemoglobinemia sola). Esto representa aproximadamente el 90 por ciento de las
variantes de la enfermedad CYB5R3 .
La isoforma de Cyb5R en otras células (no RBC) es una proteína unida a la membrana; el
péptido dirigido a la membrana está codificado por el exón 1 [ 40 - 42 ]. Se desconoce la
función de Cyb5R en el sistema nervioso central; puede implicar una elongación y
desaturación anormal de los lípidos o alteraciones redox en otras proteínas celulares [
43,44 ].
Una variante común encontrada en >40 por ciento de los afroamericanos (T116S) no parece ser
patógena según estudios in vitro y es uno de los polimorfismos genéticos específicos de África
más frecuentes [47 ] .
El fenotipo, aparte de la cianosis, está mal descrito, pero en una familia china, se describió
hipogonadismo hipergonadotrópico e infertilidad en una mujer afectada, pero no en
hombres con la misma variante CYB5A [ 57 ] .
Los medicamentos más comúnmente implicados incluyen agentes anestésicos tópicos (p. ej.,
benzocaína , lidocaína , prilocaína ) [ 48,51,58-60 ]. Estos agentes se añaden comúnmente a la
heroína, la cocaína y otras "drogas callejeras" y pueden ser una causa de metahemoglobinemia
adquirida que de otro modo sería inexplicable [ 61,62 ]. Se han notificado casos
extremadamente raros de metahemoglobinemia con sobredosis/toxicidad de paracetamol ,
aunque la causalidad no se ha demostrado claramente y no se ha definido un mecanismo [
63,64 ]. Una sustancia desencadenante puede estar presente en un producto químico pero no
figura en la hoja de datos de seguridad. (Consulte 'Tintes de anilina y otros productos químicos'
a continuación).
Las personas con mayor susceptibilidad son aquellas con actividad Cyb5R basal inferior al
promedio [ 65,66 ]:
● En una serie de 167 niños con neoplasias hematológicas o anemia aplásica que recibieron
dapsona para la profilaxis contra Pneumocystis (PCP), 32 (19 por ciento) desarrollaron
metahemoglobinemia (nivel medio: 9 por ciento, rango de 3,5 a 22 por ciento) [70 ] . El
niño con un 22 por ciento de metahemoglobina también tenía deficiencia de G6PD.
● La dapsona tópica (p. ej., un tratamiento para el acné, el síndrome del dulce y otras
afecciones) se ha asociado con niveles de metahemoglobina de hasta el 20 por ciento [ 71
].
La dapsona sufre recirculación enterohepática y, como resultado, tiene una vida media larga (30
horas o más) [ 72 ]. Se deben seguir los niveles seriados de metahemoglobina y puede ser
necesario repetir el tratamiento (con MB o ácido ascórbico) si los síntomas persisten. (Ver
'Manejo (adquirido/tóxico)' a continuación.)
Los productos para el cuidado de la salud bucal de venta libre y los productos para la dentición
infantil también pueden contener benzocaína ; Estos suelen comercializarse con diferentes
marcas (Hurricaine, Anbesol, Topex). Esto se destacó en un Aviso de Salud Pública de la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. de 2006 y en un Anuncio de
Seguridad de la FDA de 2011 ( Comunicación de Seguridad de Medicamentos de la FDA de
2011 ).
● Los informes de casos han descrito que bebés y niños desarrollan metahemoglobinemia
después de una única pulverización de benzocaína , especialmente aquellos con
enfermedades respiratorias o cardíacas subyacentes, que pueden absorber una dosis más
alta [ 78-80 ]. También se han notificado casos de resultados adversos importantes y
niveles muy altos de metahemoglobina en adultos por lo demás sanos [ 81,82 ].
In one study of 163 infants treated with inhaled NO, one had a methemoglobin level >5 percent
and 16 had levels of 2.5 to 5 percent [87]. (See "Inhaled nitric oxide in adults: Biology and
indications for use", section on 'Adverse effects' and "Persistent pulmonary hypertension of the
newborn (PPHN): Management and outcome", section on 'Inhaled nitric oxide (iNO)' and
"Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN): Management and outcome",
section on 'Side effects'.)
It has been alleged that nitrous oxide (N2O), used during dental procedures or as an illicit drug,
can also cause methemoglobinemia. However, in most instances this association has been
poorly documented, and affected individuals were exposed to N2O gas with multiple impurities
[88].
In clinical trials, methemoglobin has been reported in <1 percent of individuals treated with
rasburicase [90].
In individuals with G6PD deficiency, however, RBCs have decreased capacity to protect against
oxidative damage; there are a number of cases of severe hemolysis with methemoglobinemia
in individuals with G6PD deficiency treated with rasburicase [91-97].
● Agua de pozo : el agua de pozo puede estar contaminada con nitratos [ 99 ]. En los
Estados Unidos, la fórmula y los alimentos preparados con agua de pozo contaminada con
nitratos presentan el mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia en bebés y niños
("síndrome del bebé azul") [100-102 ] .
Para aquellos que utilizan suministros privados de agua para preparar fórmula y
alimentos para bebés y niños, se deben realizar pruebas anuales o semestrales para
garantizar que los niveles de nitrato sean <10 ppm (<10 mg/L) y los niveles de nitrito sean
<1 ppm (<1 mg). /L) [ 102,103 ].
El nitrito de sodio también forma parte de Nithiodote, un kit de antídoto que se utiliza
para tratar la intoxicación por cianuro. El nitrito de sodio se administra para inducir
terapéuticamente la formación de metahemoglobina, que se une preferentemente al
cianuro. (Ver "Intoxicación por cianuro", sección sobre "Inducción de
metahemoglobinemia" .)
● Drogas : las drogas ilícitas pueden contener nitrito de amilo o nitrito de isobutilo, que se
ha informado que causan metahemoglobinemia [ 118 ]. Los nitritos de amilo inhalados
pueden denominarse "poppers" o comercializarse con nombres como Pig Black, Everest
Brutal, Amyl24, Pur Amyl, Jungle Juice, Extreme Formula, HardWare, Quick Silver, Double
Scorpio, RUSH, Super RUSH y muchos otros. .
Tintes de anilina y otros químicos : aunque son poco comunes, ciertos solventes, tintes,
pesticidas y otros químicos pueden causar metahemoglobinemia ( tabla 2 ).
La anilina y sus derivados (p. ej., colorantes de anilina, aminofenol, fenilhidroxilamina) son
compuestos oxidantes altamente tóxicos que se utilizan en la industria.
Un informe de caso describió la metahemoglobinemia fatal en una mujer que trabajaba en una
fábrica de pintura y tintes [ 121 ]. Otro informe de caso describió la metahemoglobinemia
debida a la anilina en las drogas recreativas [ 122 ].
Además de la ingestión accidental o deliberada, los tintes de anilina y otras sustancias químicas
pueden absorberse sistémicamente a través de la piel o los pulmones, lo que puede provocar
concentraciones extremadamente altas de metahemoglobina que pueden persistir hasta 20
horas después de la exposición y pueden ser relativamente resistentes al tratamiento. 122 ].
EVALUACIÓN INICIAL
● Evalúe las causas genéticas : las pruebas genéticas llevan más tiempo y se pueden
realizar una vez que el individuo se recupera. Esto es importante para evitar en el futuro
factores precipitantes y realizar asesoramiento y pruebas genéticas a los familiares de
primer grado. (Ver 'Evaluación y diagnóstico (congénito)' a continuación).
Cómo detectar (medir) la metahemoglobina : los conceptos erróneos son comunes en los
aspectos prácticos de la detección de la metahemoglobina. Estos están relacionados con el
comportamiento inusual de la metahemoglobina en diversas pruebas y la evolución de las
tecnologías utilizadas para el análisis de gases en sangre arterial y la oximetría de pulso.
En los Estados Unidos, la mejor primera prueba es un simple análisis de gases en sangre con
revisión del nivel de metahemoglobina. Esto y las opciones de prueba se resumen a
continuación y se enumeran en la tabla ( tabla 3 ).
La presión parcial del oxígeno arterial (PaO 2 ; también llamada tensión arterial de
oxígeno) sobre los gases en sangre refleja la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre. La
saturación de oxígeno de la hemoglobina (SaO 2 ), que es el parámetro crítico para el
suministro de oxígeno a los tejidos, se calcula utilizando la PaO 2 (ver "Gasometría
arterial", sección "Transporte y análisis" ); esta saturación de oxígeno calculada está
falsamente elevada en la metahemoglobinemia.
El oxímetro de pulso Rad-57 utiliza ocho longitudes de onda de luz en lugar de las dos
habituales y, por lo tanto, se informa que puede distinguir la metahemoglobina de la
carboxihemoglobina y la MB, aunque se ha cuestionado la confiabilidad de este enfoque
[131-133 ] .
Este método puede ser especialmente útil si es necesario volver a medir el nivel de
metahemoglobina después de la administración de MB, ya que los cooxímetros
normalmente leen MB como si fuera metahemoglobina. Sin embargo, la disponibilidad de
este ensayo está disminuyendo en la mayoría de los laboratorios clínicos. En esos casos, la
cuantificación de metahemoglobina mediante el oxímetro de pulso Rad-57 es el método
de detección preferido. Si es necesario, las pruebas se pueden enviar a un laboratorio
especializado, como la Clínica Mayo [ 134 ].
Además, los niños con metahemoglobinemia congénita pueden tener una exposición adquirida
superpuesta, y los adultos con metahemoglobinemia adquirida pueden ser heterocigotos para
una variante de la enfermedad en un gen de la metahemoglobinemia congénita. Por tanto, la
evaluación de un individuo con una enfermedad aguda debe considerar tanto las causas
adquiridas como las hereditarias.
Los antecedentes familiares y la presencia de eritrocitosis son útiles para evaluar las causas
hereditarias. Por lo general, la herencia de la deficiencia de la enzima Cyb5R es autosómica
recesiva y la enfermedad de hemoglobina M es autosómica dominante. La deficiencia de
citocromo b5 (la proteína que contiene hemo) es autosómica recesiva. (Consulte 'Causas
hereditarias/genéticas' más arriba).
METEMOGLOBINEMIA CONGÉNITA
Se sabe que los pueblos navajo y atabasco comparten un ancestro común. Por tanto, la alta
frecuencia de la deficiencia de Cyb5R puede deberse a un efecto fundador temprano; sin
embargo, queda por determinar si la variante Yakut CYB5R3 806C>T también es causante de
metahemoglobinemia tipo I en los pueblos aleutianos y navajos, cuyos antepasados emigraron a
América del Norte desde Siberia. Hasta el momento, el autor no ha recibido permiso para
determinar la mutación Navajo CYB5R3 del Consejo de la Nación Navajo.
• Los casos raros de enfermedad de tipo II (deficiencia de Cyb5R en todas las células) se
presentan como una enfermedad grave con anomalías neurológicas y del desarrollo
que incluyen microcefalia, opistótonos, movimientos atetósicos, estrabismo, deterioro
cognitivo, retraso en el desarrollo, convulsiones, cuadriparesia espástica, retraso del
crecimiento; estas anomalías predominan sobre la metahemoglobinemia [ 45,140 ]. La
esperanza de vida se reduce significativamente; en la mayoría de los casos, la
enfermedad es mortal durante el primer año de vida [ 43,141 ].
Diagnóstico : se presenta por separado una evaluación general del bebé o niño cianótico.
(Ver "Abordaje de la cianosis en el recién nacido" y "Abordaje de la cianosis en niños" .)
Pruebas para determinar la causa : las pruebas posteriores son importantes para
determinar la causa subyacente. Las pruebas pueden incluir pruebas genéticas para detectar
variantes de enfermedades y pruebas bioquímicas para determinar la actividad enzimática.
Las pruebas genéticas y las pruebas bioquímicas son complementarias. Las pruebas genéticas
pueden ser más complicadas de interpretar (p. ej., si no se ha establecido claramente la
patogenicidad de una variante). Para distinguir la metahemoglobinemia tipo I de la tipo II
(específica de eritroides versus todas las células del cuerpo), el ensayo enzimático debe
realizarse no solo en eritrocitos sino también en células no eritroides, como granulocitos,
linfocitos, células de la mucosa bucal o fibroblastos de piel cultivados.
● Pruebas genéticas : las pruebas genéticas son útiles porque facilitan el asesoramiento
(consulte 'Evitar exposiciones precipitantes' a continuación), incluso en heterocigotos para
las variantes CYB5R3 , e informan sobre el tratamiento, porque ciertos tratamientos como
el azul de metileno (MB) y el ácido ascórbico son efectivos en reducir la cianosis en la
deficiencia de citocromo b5 reductasa (Cyb5R), pero no en la enfermedad de Hb M.
Realizamos pruebas genéticas en una serie de ocho casos consecutivos de
metahemoglobinemia y encontramos variantes de CYB5R3 en cinco de ellos [ 20 ].
Para aquellos de una familia que se sabe que tienen metahemoglobinemia familiar, es
apropiado realizar pruebas para detectar la afección familiar. La elección de las pruebas es
individualizada, según el conocimiento de la variante de la enfermedad familiar y puede
incluir pruebas de variantes genéticas ya conocidas para aquellos con una variante
familiar bien caracterizada y/o pruebas bioquímicas. También están disponibles pruebas
genéticas para hemoglobina M, aunque se puede realizar primero un análisis de
hemoglobina si se sospecha hemoglobina M.
Las pruebas genéticas de las cadenas de globina están disponibles en varios laboratorios
de referencia, así como en otros laboratorios que se especializan en anomalías de las
cadenas de globina. (Consulte "Variantes de hemoglobina que alteran la afinidad entre la
hemoglobina y el oxígeno", sección sobre 'Recursos (p50, pruebas genéticas)' ).
• Para las personas con deficiencia de Cyb5R, la cianosis se puede tratar con MB oral
después de descartar la deficiencia de G6PD, o ácido ascórbico ( vitamina C ) si hay
deficiencia de G6PD, los cuales facilitan la reducción de la metahemoglobina. Es
probable que ambas terapias sean igualmente efectivas, pero no existe ningún ensayo
formal de comparación.
● Para las personas con deficiencia de Cyb5R tipo II (actividad enzimática reducida en todos
los tejidos, con defectos neurológicos y retraso en el desarrollo), no existe un tratamiento
eficaz para los defectos neurológicos. En teoría, un trasplante de células madre
hematopoyéticas o un trasplante de hígado podrían aliviar las anomalías del
procesamiento de lípidos, pero estos enfoques no se han probado.
● Es probable que las personas con metahemoglobinemia congénita (así como los
portadores heterocigotos no afectados) tengan una mayor susceptibilidad a la
metahemoglobinemia adquirida cuando se exponen a una sustancia que induce la
formación de metahemoglobina ( tabla 2 ). El asesoramiento es apropiado y se debe
prestar atención a evitar las sustancias implicadas cuando sea posible, mantener un alto
índice de sospecha de metahemoglobinemia adquirida y evaluar y tratar rápidamente la
metahemoglobinemia adquirida superpuesta. (Consulte 'Evitación de exposiciones
precipitantes' a continuación y 'Gestión (adquirida/tóxica)' a continuación).
METEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA
Los síntomas pueden variar desde cianosis, disnea o síntomas inespecíficos (dolor de cabeza,
aturdimiento, fatiga, irritabilidad, letargo) hasta shock, depresión respiratoria grave o deterioro
neurológico (coma, convulsiones) debido a la hipoxia tisular, que puede ser mortal [ 3,58 ].
● Una fórmula para bebés alimentada con agua de pozo a la que no se le hicieron pruebas
para determinar los niveles de nitrito. (Consulte 'Nitratos y nitritos (de alimentos,
medicamentos, conservantes y productos químicos)' más arriba).
● Cianosis con piel, labios y lecho ungueal de color pálido, gris o azul, en presencia de una
presión arterial de oxígeno (PaO 2 ) normal.
● Bebés : la actividad de Cyb5R disminuye en los bebés; los bebés son susceptibles a la
metahemoglobinemia después de la exposición a agentes precipitantes. Además, se han
descrito bebés que han desarrollado metahemoglobinemia en asociación con
enfermedades diarreicas y bajo peso o retraso del crecimiento [ 158-161 ].
● Deficiencia de G6PD : las personas con deficiencia de G6PD corren riesgo de sufrir
metahemoglobinemia cuando se tratan con rasburicasa . (Ver 'Rasburicase' más arriba).
La historia debe revisar cualquier exposición potencial, incluida la dieta (p. ej., agua de pozo),
medicamentos y productos químicos. (Consulte 'Causas adquiridas' más arriba).
● Observación del color de la sangre (a partir de una gasometría arterial o una muestra de
flebotomía).
● Arterial blood gas with methemoglobin level (available at virtually all medical institutions
in the United States). In other jurisdictions, an alternative test may be ordered. (See 'How
to detect (measure) methemoglobin' above.)
● Complete blood count (CBC). Typically, individuals with acquired methemoglobinemia have
a normal hemoglobin level. They do not have time to develop compensatory
erythrocytosis, although they may have relative erythrocytosis if they are severely
dehydrated. The peripheral blood smear is not helpful in diagnosing methemoglobinemia,
although some individuals with G6PD deficiency and dapsone exposure may have Heinz
bodies.
Management (acquired/toxic)
Initial treatment decisions — Acute toxic methemoglobinemia with methemoglobin levels
above 30 percent (or lower if symptomatic from hypoxia) is a medical emergency with
potentially life-threatening complications. Early identification and treatment are crucial.
• Supportive care – Institute appropriate supportive care as needed. This may include
intravenous access, hydration for hypotension, ventilator support for respiratory
compromise, or treatments targeted to neurologic complications (antiseizure
medications). (See "Seizures and epilepsy in children: Initial treatment and monitoring",
section on 'Selection of an antiseizure medication' and "Evaluation and management of
the first seizure in adults", section on 'When to start antiseizure medication therapy'.)
- MB – Individuals with any symptoms of concern (eg, more than mild headache or
lethargy) and/or a methemoglobin level >30 percent are usually treated with
methylene blue (MB). MB acts faster than ascorbic acid (vitamin C) and thus is the
treatment of choice for symptomatic acute toxic methemoglobinemia. The
effectiveness of MB is also better established than that of ascorbic acid and its use
more widespread.(See 'Methylene blue (MB)' below.)
Para las personas que tienen metahemoglobinemia persistente, se puede utilizar una
transfusión de sangre, especialmente si el paciente está anémico.
La cimetidina puede ser eficaz para aumentar la tolerancia del paciente a la dapsona ,
reduciendo crónicamente el nivel de metahemoglobina en más del 25 por ciento [ 170-172 ].
Dado que actúa lentamente, la cimetidina no es útil para el tratamiento de la
metahemoglobinemia sintomática aguda que surge del uso de dapsona. (Ver 'Dapsona' más
arriba).
● Dosificación
• Grave (exposición tóxica con síntomas preocupantes y/o metahemoglobina >30 por
ciento): 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa, administrado durante cinco minutos [ 178 ]. Se
desconoce la dosis óptima y se han utilizado otras dosis.
Puede repetirse en una hora si el nivel de metahemoglobina permanece alto (p. ej., >20
por ciento) y/o está aumentando. Sin embargo, generalmente se evita la
administración de más de 2 a 3 dosis (>7 mg/kg) debido a la posibilidad de causar
hemólisis, incluso en personas que no tienen deficiencia de G6PD [179,180 ] .
● Respuesta esperada : la mayoría de las personas experimentan una rápida mejoría clínica
con MB y una reducción de los niveles de metahemoglobina a <10 por ciento en 10 a 60
minutos (consulte 'Decisiones de tratamiento inicial' más arriba).
Aquellos que mejoran rápidamente (como lo hace la mayoría) y cuya cianosis disminuye
no necesitan volver a controlar su nivel de metahemoglobina, ya que la precisión de la
medición de metahemoglobina se ve afectada por la interferencia de MB en la misma
longitud de onda de absorción. Para aquellos cuya cianosis regresa y los síntomas de
hipoxia reaparecen (probablemente debido a la presencia continua del agente agresor),
pueden ser necesarias dosis repetidas de MB.
● Respuesta esperada : los informes de casos han descrito la recuperación en personas con
metahemoglobinemia grave tratadas con ácido ascórbico, pero la mejora parece tardar de
uno a tres días dependiendo de su nivel de metahemoglobina [ 183 ].
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Most individuals with pathogenic variants in CYB5R3 have reduced Cyb5R in RBCs only.
Rarely, reduced enzyme activity in other cells (type II disease) causes severe neurologic
and developmental abnormalities. Cytochrome b5 deficiency is a rare cause of congenital
methemoglobinemia.
• Blood gas – Methemoglobin is detected on the majority of arterial blood gas machines,
or, if not available, by multiple wavelength co-oximetry or the Evelyn-Malloy assay
(typically a send-out test) ( table 3). Routine pulse oximetry (oxygen saturation) and
blood gas (PaO2) cannot be used. (See 'How to detect (measure) methemoglobin'
above.)
• Genetic testing – Cyb5R enzyme assays, hemoglobin analysis, and genetic testing for
pathogenic variants in CYB5R3 or variants in globin that cause M hemoglobins are
important but not required to initiate treatment. (See 'Distinguishing congenital from
acquired' above.)
• Diagnostic clues:
- Exposure ( table 2)
- Cyanosis out of proportion to pulse oximetry
- Respiratory or neurologic symptoms; shock if severe
- Dark red or brownish to blue blood that does not turn red with oxygenation
( picture 1 and picture 2)
- Pulse oximetry of approximately 85 percent SaO2 that does not improve with
oxygen
Symptoms generally occur with methemoglobin levels >10 percent, and levels >30 to 40
percent can be life-threatening ( table 4). (See 'Acquired methemoglobinemia' above.)
• Treatment – Stop the exposure, give supplemental oxygen, and provide supportive
care. Severe symptoms and/or methemoglobin levels >30 percent are treated with MB
or ascorbic acid ( algorithm 1). For asymptomatic methemoglobin levels <30 percent,
we suggest observation (Grade 2C). (See 'Initial treatment decisions' above.)
- MB is not used in individuals with G6PD deficiency (causes hemolytic anemia and
worsening of methemoglobinemia) or taking a serotonergic medication (causes
serotonergic syndrome).
● Prevención : es fundamental evitar exposiciones precipitantes. Para los bebés y niños que
ingieren agua de pozo, se debe analizar el agua para asegurar niveles bajos de nitrato y
nitrito. (Consulte 'Evitación de exposiciones precipitantes' más arriba).
EXPRESIONES DE GRATITUD
UpToDate agradece a Stanley L Schrier, MD (fallecido), quien contribuyó como editor de sección
en versiones anteriores de este tema y fue editor en jefe fundador de UpToDate en
Hematología.
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Tema 7094 Versión 61.0
GRÁFICOS
Las condiciones que desplazan la curva pueden afectar el suministro de oxígeno a los tejidos; Estos efectos
presiones parciales de oxígeno:
Desplazamiento a la izquierda : las condiciones que desplazan la curva hacia la izquierda (línea roja d
por el oxígeno; La hemoglobina retiene más firmemente el oxígeno y suministra menos oxígeno a los t
oxígeno determinada. La curva desplazada hacia la izquierda para la Hb F es lo que permite la transfer
materna a la fetal.
Desplazamiento a la derecha : las condiciones que desplazan la curva hacia la derecha (línea azul disc
oxígeno; La hemoglobina retiene menos oxígeno y suministra más oxígeno a los tejidos a una presión
Hb: hemoglobina; O2 : gas oxígeno ; Hb F: hemoglobina fetal; Estado R: estado relajado de la hemoglobina;
hemoglobina.
* Los hemo férricos de la metahemoglobina no se unen al oxígeno, pero aumentan la afinidad por el oxígen
tetrámero de hemoglobina, desplazando la curva hacia la izquierda. Con niveles altos de metahemoglobina,
para una PaO 2 fisiológica debido a la incapacidad del hemo férrico para unirse al oxígeno, lo que desplaza l
Left side panel - Normally, NADH generated in glycolysis acts as a cofactor for
methemoglobin reduction by cytochrome b5 reductase (Cyb5R), keeping
methemoglobin levels low.
Blue-highlighted panel - When Cyb5R activity is low or ROS are high,
methemoglobin can accumulate. Therapy with methylene blue (MB) will reduce
methemoglobin. First, MB must be reduced to leukomethylene blue by electrons
transferred from NADPH. NADPH is produced by the HMP/pentose phosphate
shunt in a pathway that requires G6PD.
Right side panel - In individuals with G6PD deficiency, MB cannot be used
because there is not sufficient NADPH to reduce MB to leukomethylene blue. MB
will be ineffective, and in its unreduced form, MB can act as an oxidizing agent
and precipitate hemolysis in individuals with G6PD deficiency.
This table is intended as a quick reference to compare and contrast these three conditions. Some co-
oximeters cannot distinguish between methemoglobin and sulfhemoglobin because of their similar
absorption peaks, and they may falsely report sulfhemoglobin as methemoglobin. Discussion with
laboratory personnel is advised. Refer to UpToDate topics on each of these conditions for details of
evaluation and management.
CO: carbon monoxide; PaO2: arterial partial pressure of oxygen; MB: methylene blue; G6PD: glucose-
6-phosphate dehydrogenase.
* Severity of symptoms depends on the magnitude of the intoxication and the rapidity with which it
develops. Symptoms may range from mild and nonspecific to life-threatening.
¶ MB is preferred; however, it should not be used in individuals with G6PD deficiency or those taking
a serotonergic medication or drug. Refer to UpToDate for details of indications and dosing.
Medications
Amino salicylic acid (also called p-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid)
Clofazimine
Chloroquine
Dapsone
Local anesthetics, topical sprays and creams including benzocaine (in teething rings and
ointments), lidocaine, and prilocaine
Menadione
Metoclopramide
Methylene blue*
Nitroglycerin
Phenacetin
Phenazopyridine
Primaquine
Rasburicase ¶
Quinones
Sulfonamides
Mushrooms
Anilines and aniline dyes (eg, diaper and laundry marking inks, leather dyes, red wax crayons)
Antifreeze
Nitrates and nitrites (eg, amyl nitrite, farryl nitrite, sodium nitrite, nitric oxide). Sodium nitrate is
used as a food curing salt and has been ingested during suicide attempts.
Refer to UpToDate topics on methemoglobinemia for additional details regarding these medications
and chemicals, as well as citations with supporting evidence for their role in causing
methemoglobinemia. Genetic/heritable causes of methemoglobinemia include M hemoglobins and
cytochrome b5-reductase deficiency (the latter is extremely rare).
* While methylene blue is a recognized treatment for methemoglobinemia, it also has oxidant
potential and may worsen the clinical status of individuals with G6PD deficiency because it induces
acute hemolysis that can further decrease oxygen delivery to the tissues. In high doses, methylene
blue can paradoxically increase methemoglobinemia.
¶ Risk of methemoglobinemia with rasburicase is especially high in individuals with G6PD deficiency;
rasburicase should be avoided in these individuals.
Co-oximetry Specialized pulse oximeter that uses multiple wavelengths of light and can
detect absorption of methemoglobin at 630 nm.
Routine pulse Unable to distinguish between methemoglobin and normal oxy- and deoxy-
oximetry hemoglobin. High levels of methemoglobin typically result in an SaO2
reading of approximately 85% that does not increase with supplemental
oxygen.
PaO2 and SaO2 These may be normal or falsely elevated despite severe
readings on blood methemoglobinemia.
gases
Refer to UpToDate for additional details of the evaluation and management of methemoglobinemia.
For individuals with suspected congenital methemoglobinemia, additional testing to determine the
cause includes cytochrome b5 reductase enzymatic activity, hemoglobin analysis (eg, electrophoresis
or HPLC), and genetic testing.
US: United States; PaO2: partial pressure of arterial oxygen (also called arterial oxygen tension);
SaO2: arterial oxygen saturation; HPLC: high performance liquid chromatography.
Methemoglobin
Symptoms*
level
3 to 12 percent Minimal level; may or may not be associated with detectable cyanosis or
skin discoloration
* Preexisting conditions such as anemia, heart disease, and lung disease may exacerbate toxicity.
Δ Symptoms of severe toxicity include respiratory depression, altered sensorium, coma, shock, and
seizures.
Note the chocolate brown color of methemoglobinemia. Tube 1 and tube 2 have a
methemoglobin concentration of 70 percent; tube 3, a concentration of 20
percent; and tube 4, a normal concentration.
Reproduced from: Shihana F, Dissanayake DM, Buckley NA, Dawson AH. A simple quantitative bedside test to
determine methemoglobin. Ann Emerg Med 2010; 55:184. Illustration used with the permission of Elsevier Inc.
All rights reserved.
The map shows the prevalence of G6PD deficiency variants throughout the world, with darker colors indicat
higher prevalences. It was constructed from several sources; see the source document for details. Refer to
UpToDate for additional information on the epidemiology, clinical presentation, and diagnostic evaluation fo
G6PD deficiency.
Republished with permission of the American Society of Hematology, from: Luzzatto L, Ally M, Notaro R. Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase Deficiency. Blood 2020; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. Copyright © 2020.
Cocaine
Mirtazapine
Tramadol
Pentazocine
Dextromethorphan
Sibutramine
Bupropion ¶
Cyclobenzaprine
Methylphenidate, dexmethylphenidate
Fentanyl
Lasmiditan
Lorcaserin ◊
Metaxalone
* Within the United States, tryptophan (L-tryptophan) and oxitriptan are available as OTC
supplements. In other areas, these agents may be available OTC or by prescription.
¶ Bupropion inhibits neuronal uptake of dopamine and norepinephrine without known effects on
serotonin; however, there have been case reports of serotonin syndrome when co-administered with
other serotonergic drugs (eg, SSRIs); in some cases this may have been due to bupropion's inhibition
of SSRI metabolism by CYP2D6.
Δ MAO selectivity is lost at higher doses and with drug interactions that increase serum drug
concentrations. Inhibition of MAO-A is more likely to result in increased levels of serotonin within the
CNS (ie, increased risk of serotonin syndrome) relative to MAO-B inhibition.
Data from:
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3. Lexicomp Online. Copyright © 1978-2023 Lexicomp, Inc. All Rights Reserved.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante un proceso de revisión de varios niveles y mediante
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los autores tengan contenido con las referencias adecuadas y deben cumplir con los estándares de
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