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Methemoglobinemia
AUTHOR: Josef T Prchal, MD
SECTION EDITORS: Michele M Burns, MD, MPH, Clifford M Takemoto, MD
DEPUTY EDITOR: Jennifer S Tirnauer, MD

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.

Literature review current through: Sep 2023.

This topic last updated: Nov 08, 2022.

INTRODUCTION

Methemoglobin is a form of hemoglobin that has been oxidized, changing its heme iron
configuration from the ferrous (Fe2+) to the ferric (Fe3+) state. Unlike normal hemoglobin,
methemoglobin does not bind oxygen and as a result cannot deliver oxygen to the tissues.

Methemoglobinemia can be congenital or acquired:

● The majority of people with congenital methemoglobinemia are asymptomatic except for
cyanosis (only of cosmetic significance), but some forms may have serious morbidity.

● Acquired methemoglobinemia can be severe or even fatal, depending on the proportion of

methemoglobin.

This topic discusses the pathogenesis, causes, epidemiology, clinical presentation, diagnosis,
differential diagnosis, and management of methemoglobinemia.

Separate topic reviews discuss other causes of cyanosis:

● Newborn – (See "Approach to cyanosis in the newborn".)

● Child – (See "Approach to cyanosis in children".)
● Adult – (See "Approach to the adult with dyspnea in the emergency department", section
on 'Emergency stabilization of patients with danger signs' and "Measures of oxygenation
and mechanisms of hypoxemia", section on 'Mechanisms of hypoxemia'.)
PATHOPHYSIOLOGY

What is methemoglobin? — In normal hemoglobin, iron is in the ferrous (Fe2+) state, which
allows binding of oxygen gas (O2) in the lungs and its release to the tissues.

Methemoglobin is an altered state of hemoglobin in which the heme iron is oxidized from the
ferrous (Fe2+) to the ferric (Fe3+) state. Oxidation differs from oxygenation in that it changes the
redox state of heme (causes removal of an electron), whereas oxygenation involves reversible
binding of O2 without a redox change.

Los hemos férricos de la metahemoglobina no se unen al O 2 . El hemo férrico en el tetrámero

de hemoglobina también hace que los hemo ferrosos normales restantes dentro de la misma
molécula de hemoglobina tetramérica tengan una mayor afinidad por el O 2 [ 1 ]. Esto produce
un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina
y, a su vez, disminuye aún más el suministro de O 2 a los tejidos ( figura 1 ). Como resultado
de estos dos cambios (incapacidad para unir oxígeno y desplazamiento hacia la izquierda de la
curva oxígeno-hemoglobina), la metahemoglobina causa anemia funcional (consulte
"Estructura y función de las hemoglobinas normales", sección sobre "Afinidad por el oxígeno" ).

Las consecuencias de la metahemoglobina dependen de si aumenta de forma crónica o aguda:

● Los niños y adultos con niveles de metahemoglobina aumentados crónicamente y anemia

funcional asociada pueden desarrollar eritrocitosis compensatoria y son asintomáticos,
excepto por cianosis (que es principalmente una preocupación cosmética). Sin embargo,
algunas formas congénitas de metahemoglobinemia se asocian con anomalías graves del
desarrollo y otras patologías no eritroides [ 2 ]. (Consulte 'Metahemoglobinemia
congénita' a continuación).

● Las personas con metahemoglobinemia tóxica aguda pueden enfermarse gravemente y

morir por hipoxia grave a pesar de la administración de oxígeno suplementario. (Consulte
'Metahemoglobinemia adquirida' a continuación).

¿Cómo se regulan los niveles? — La formación de metahemoglobina y su conversión de

regreso al estado ferroso normal (por reducción [adición de un electrón]) ocurre en niveles
bajos durante el metabolismo normal de los glóbulos rojos (RBC). Normalmente, la formación y
reducción de metahemoglobina están equilibradas y el nivel de metahemoglobina en estado
estacionario es aproximadamente el 1 por ciento de la hemoglobina total.
● Formación de metahemoglobina : los siguientes procesos contribuyen a la oxidación del
hemo (eliminación de un electrón) y la formación de metahemoglobina [ 3 ]:

• La autooxidación convierte una pequeña porción (aproximadamente el 3 por ciento) de

la hemoglobina disponible en metahemoglobina por hora [ 4,5 ]. El proceso ocurre
durante la desoxigenación de la hemoglobina (liberación fisiológica de oxígeno
molecular) e implica la formación de un complejo de anión superóxido férrico (Fe 3+ -O
- ) seguido de la liberación del radical superóxido (O 2 - ), dejando el hierro hemo. en
2
estado férrico (Fe 3+ ) [ 6 ].

• Las reacciones con radicales libres endógenos y compuestos como peróxido de

hidrógeno (H 2 O 2 ), óxido nítrico (NO) , O 2 - y radical hidroxilo (OH•) también generan
metahemoglobina [ 7,8 ].

• Las sustancias químicas exógenas pueden aumentar la metahemoglobina, ya sea

directamente o mediante un derivado metabólico o generando O 2 - y H 2 O 2 durante
su metabolismo.

● Reducción de la metahemoglobina : los niveles de metahemoglobina se mantienen

bajos (aproximadamente 1 por ciento) gracias a la enzima citocromo b5 reductasa (Cyb5R)
de los glóbulos rojos, que reduce (agrega un electrón) el hemo en la hemoglobina,
convirtiéndolo nuevamente al estado ferroso (Fe 2+ ) . ( figura 2 ).

• Cyb5R : la única vía fisiológicamente importante para la reducción de la

metahemoglobina es a través de Cyb5R (anteriormente llamada metahemoglobina
reductasa, NADH metahemoglobina reductasa y metahemoglobina diaforasa). Cyb5R
es una enzima de mantenimiento, un miembro de la familia de flavoenzimas de
deshidrogenasas-transferasas de electrones presentes en todas las células; Reduce el
hemo férrico a hemo ferroso en los glóbulos rojos y tiene funciones adicionales en las
células no eritroides [ 9 - 13 ]. Esta reacción está acoplada a la transferencia de
electrones de NADH a FAD y, a su vez, al citocromo b5 [ 14 ].

- La deficiencia congénita de Cyb5R es la principal forma de metahemoglobinemia

hereditaria. (Consulte 'Deficiencia de citocromo b5 reductasa' a continuación).

- Ciertas exposiciones agudas/tóxicas pueden anular la capacidad de Cyb5R para

reducir la metahemoglobina. Los heterocigotos para variantes patogénicas en
Cyb5R pueden tener un mayor riesgo de metahemoglobinemia después de estas
exposiciones. (Consulte 'Causas adquiridas' a continuación).
 • NADPH metahemoglobina reductasa y G6PD : una vía alternativa para la reducción
de la metahemoglobina, que no es fisiológicamente activa, utiliza NADPH
metahemoglobina reductasa. En esta vía, los electrones se derivan del NADPH que es
generado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en la derivación de hexosa
monofosfato (pentosa fosfato) ( figura 2 ). Sin embargo, normalmente no hay
ningún aceptor de electrones presente en los glóbulos rojos para interactuar con el
NADPH. Como resultado, la vía sólo se activa mediante aceptores de electrones
extrínsecos como el azul de metileno (MB) y la riboflavina [ 15 - 17 ]. Este es el
mecanismo por el cual la terapia con MB revierte la metahemoglobinemia en
individuos gravemente afectados. (Consulte 'Azul de metileno (MB)' a continuación).

El requisito de G6PD para generar NADPH explica por qué la terapia con MB es ineficaz
en personas con deficiencia de G6PD. Se debe evitar el MB en personas con
deficiencia de G6PD porque también puede actuar como oxidante y causar
hemólisis grave [ 18 ]. En su lugar, se puede utilizar ácido ascórbico. (Consulte 'Ácido
ascórbico (vitamina C)' a continuación).

Dado que MB y riboflavina normalmente no están presentes en los glóbulos rojos, esta
fuente de transferencia de electrones no es significativa en condiciones normales, y la
deficiencia de NADPH metahemoglobina reductasa no causa metahemoglobinemia
congénita [ 19 ].

• Otras vías : otros compuestos que pueden promover la reducción de la

metahemoglobina incluyen donantes de electrones como el ácido ascórbico, el
glutatión reducido, la riboflavina, la tetrahidropterina, la cisteína, la cisteamina , el
ácido 3-hidroxiantranílico y la 3-hidroxiquinurenina [ 7 ].

La metahemoglobinemia clínicamente significativa ocurre cuando hay un desequilibrio entre

dos procesos, una mayor producción de metahemoglobina o una disminución de la reducción [
20 ]. Las causas adquiridas de metahemoglobinemia son más comunes que las causas
congénitas. En algunos casos, una predisposición genética subyacente a la formación de
metahemoglobina puede exacerbar en gran medida la metahemoglobinemia después de una
exposición a un oxidante.

Mecanismos de la cianosis : la cianosis (coloración azulada de la piel y las membranas

mucosas) es una característica común de la metahemoglobinemia aguda/tóxica y puede estar
presente o no en la metahemoglobinemia congénita.

La cianosis no es específica de la metahemoglobinemia; puede ser causada por niveles

elevados de hemoglobina desoxigenada (>4 g/dL), sulfhemoglobina (>0,5 g/dL) o
metahemoglobina (>1,5 g/dL). En la tabla se presenta una comparación de las características de
la metahemoglobinemia, la sulfhemoglobinemia y la carboxihemoglobinemia ( tabla 1 ).

En la metahemoglobinemia, el desarrollo de cianosis se correlaciona con la cantidad total de

metahemoglobina (hemoglobina total x porcentaje de metahemoglobina = metahemoglobina
total), no con el porcentaje. La metahemoglobina total >1,5 g/dl causa cianosis.

● Un individuo con una hemoglobina total de 10 g/dL que tiene un 10 por ciento de
metahemoglobina tendrá una metahemoglobina total de 1 g/dL y no estará cianótico.

● Un individuo con una hemoglobina total de 18 g/dL que tiene un 10 por ciento de
metahemoglobina tendrá una metahemoglobina total de 1,8 g/dL y estará cianótico.

Dicho de otra manera, para el mismo porcentaje de metahemoglobina, la eritrocitosis

acentuará la cianosis y la anemia puede enmascarar la cianosis. Los individuos con eritrocitosis
desarrollarán cianosis con un porcentaje más bajo de metahemoglobina, mientras que los
individuos con anemia desarrollarán cianosis con un porcentaje más alto de metahemoglobina.

Sin embargo, los individuos anémicos tienen una capacidad reducida de transporte de oxígeno
al inicio del estudio. Esta es la razón por la que algunos individuos con metahemoglobinemia
adquirida en el contexto de una anemia inicial pueden estar bastante enfermos a pesar de la
falta de cianosis. (Ver 'Presentación clínica (adquirida/tóxica)' a continuación).

La aparición de cianosis también puede verse afectada por la pigmentación de la piel y el

grosor dérmico, que afectan la visibilidad de los capilares dérmicos superficiales [ 21,22 ].

CAUSAS DE LA METEMOGLOBINEMIA

Causas hereditarias/genéticas : existen tres causas genéticas de metahemoglobinemia

hereditaria.

● La mayoría de los individuos afectados tienen deficiencia de la enzima citocromo b5

reductasa (Cyb5R) debido a variantes patogénicas en el gen CYB5R3 ; Este es un trastorno
autosómico recesivo. (Consulte 'Deficiencia de citocromo b5 reductasa' a continuación).

● Con menos frecuencia, la metahemoglobinemia puede ser causada por una enfermedad
de la hemoglobina M (Hb M), debido a una variante patogénica que afecta uno de los tres
genes de la globina (que codifican la globina alfa, beta o gamma); este es un trastorno
autosómico dominante. (Consulte 'Enfermedad de hemoglobina M y deficiencia de
citocromo b5' a continuación).
 ● Deficiencia de citocromo b5 (el aceptor de electrones), que es rara. (Consulte 'Enfermedad
de hemoglobina M y deficiencia de citocromo b5' a continuación).

El primer informe de metahemoglobinemia congénita probablemente se produjo en una

descripción de 1845 de cianosis congénita crónica sin enfermedad cardíaca o pulmonar
evidente [ 23 ]. Posteriormente, en 1932, se describió una forma familiar de "cianosis
autotóxica" y metahemoglobinemia [ 24 ]. Se encuentran disponibles relatos históricos de los
primeros trabajos sobre este trastorno [ 25 - 27 ].

Deficiencia de citocromo b5 reductasa : la deficiencia de Cyb5R representa la mayoría de

los casos de metahemoglobinemia hereditaria. Esta es una condición autosómica recesiva; Los
individuos afectados son homocigotos o heterocigotos compuestos para una variante
patogénica en la citocromo b5 reductasa 3 (codificada por el gen CYB5R3 ).

Aunque se requieren variantes bialélicas en CYB5R3 para que se manifieste la enfermedad, los
heterocigotos pueden ser más susceptibles a la metahemoglobinemia adquirida (tóxica) debido a sus
niveles basales más bajos de la enzima Cyb5R. (Consulte 'Causas adquiridas' a continuación).

La mayoría de las variantes deficientes en CYB5R3 , denominadas tipo I, solo afectan la actividad
de la enzima en los glóbulos rojos (a través de una estabilidad reducida de la enzima). Otras
variantes, denominadas tipo II, afectan la función enzimática en las células de todos los tejidos
del cuerpo y están asociadas con una alta morbilidad y mortalidad.

● Tipo I (tipo RBC) : la enfermedad de tipo I está restringida a los glóbulos rojos
(metahemoglobinemia sola). Esto representa aproximadamente el 90 por ciento de las
variantes de la enfermedad CYB5R3 .

La enfermedad de tipo I es causada por variantes en la isoforma CYB5R3 específica de los

glóbulos rojos que afectan la estabilidad de la forma soluble, que se degrada fácilmente y
no se puede reponer fácilmente porque los glóbulos rojos maduros carecen de la
capacidad de sintetizar nuevas proteínas. La mayoría de estas variantes afectan la
estabilidad de la enzima Cyb5R, no su actividad catalítica. Se han informado muchas
variantes en pacientes con deficiencia de tipo I; todas son mutaciones sin sentido que dan
como resultado una sustitución de un solo aminoácido [ 2,21,28,29 ].

La isoforma específica de RBC de Cyb5R es una proteína truncada generada mediante

corte y empalme alternativo que inicia la transcripción del gen CYB5R3 en el exón 2. Como
resultado, la mayor parte de la isoforma específica de RBC de la enzima Cyb5R carece de
una secuencia dirigida a la membrana y es soluble en el citoplasma de los glóbulos rojos [
30 - 34 ].
 También hay un componente más pequeño de un Cyb5R unido a una membrana en los
eritrocitos de función desconocida que constituye aproximadamente el 20 por ciento de la
actividad enzimática en los eritrocitos adultos (más en los lactantes) y otra forma unida a
la membrana en el retículo endoplásmico y la membrana mitocondrial de los reticulocitos;
Se desconoce la función de estas formas de Cyb5R en los glóbulos rojos y los reticulocitos [
30,35,36 ].

Los homocigotos o heterocigotos compuestos con enfermedad de tipo I generalmente

tienen concentraciones de metahemoglobina del 10 al 35 por ciento, y muchos, pero no
todos, son cianóticos, pero generalmente son asintomáticos, incluso con niveles de
metahemoglobina de hasta el 40 por ciento [37-39 ] .

● Tipo II : la enfermedad de tipo II causa metahemoglobinemia junto con retraso en el

desarrollo y manifestaciones neurológicas relacionadas con la pérdida de la función Cyb5R
en tipos de células no eritroides. Esto representa aproximadamente el 10 por ciento de las
variantes de la enfermedad CYB5R3 . Estas variantes afectan la actividad catalítica o
disminuyen la transcripción de la enzima Cyb5R en los glóbulos rojos (forma soluble) y
otras células (forma unida a membrana).

La isoforma de Cyb5R en otras células (no RBC) es una proteína unida a la membrana; el
péptido dirigido a la membrana está codificado por el exón 1 [ 40 - 42 ]. Se desconoce la
función de Cyb5R en el sistema nervioso central; puede implicar una elongación y
desaturación anormal de los lípidos o alteraciones redox en otras proteínas celulares [
43,44 ].

Las personas con enfermedad de tipo II tienen retraso en el desarrollo, discapacidad

intelectual y retraso del crecimiento [ 45 ]. A menudo se presentan otros signos
neurológicos, como microcefalia, opistótonos, movimientos atetoideos, estrabismo,
convulsiones y cuadriparesia espástica. La esperanza de vida se reduce significativamente;
la mayoría muere en la infancia [ 46 ].

Una variante común encontrada en >40 por ciento de los afroamericanos (T116S) no parece ser
patógena según estudios in vitro y es uno de los polimorfismos genéticos específicos de África
más frecuentes [47 ] .

Enfermedad de hemoglobina M y deficiencia de citocromo b5

● La enfermedad de la hemoglobina M (Hb M, para metahemoglobina) es causada por

variantes seleccionadas en los genes de globina alfa, beta o (raramente) gamma [ 48-51 ].
Se han descrito al menos 12 variantes de la enfermedad por Hb M [ 50 ]. La mayoría
 resulta en la sustitución de histidina por tirosina en el sitio proximal o distal de la bolsa
hemo. Esto lleva a la formación de un complejo de hierro con fenolato. Este complejo de
hierro-fenolato resiste la reducción del hierro hemo Fe 3+ al estado divalente. Las personas
con enfermedad por Hb M tienen metahemoglobinemia crónica y pueden tener cianosis,
pero por lo demás suelen ser asintomáticas. La transmisión es autosómica dominante.

● La deficiencia de citocromo b5 es la forma más rara de metahemoglobinemia congénita

que también puede estar asociada con genitales ambiguos; sólo se ha descrito en unas
pocas familias [ 52, 53 ]. El citocromo b5 es un sustrato de la enzima Cyb5R. Sirve como
donante de electrones en la conversión de metahemoglobina en hemoglobina y
desempeña funciones en el metabolismo de los ácidos grasos en las células con
mitocondrias, transfiriendo electrones a estearil-CoA en la membrana mitocondrial
externa y el retículo endoplásmico [54 ] .

Un informe de caso describió a un individuo nacido de un matrimonio consanguíneo que

era homocigoto para una variante que afectaba el empalme del citocromo b5 y producía
una proteína truncada [ 52,55 ]. Otra familia con probable deficiencia de citocromo b5 fue
descrita antes del reconocimiento de esta entidad; Aunque el patrón de herencia fue
autosómico dominante, el diagnóstico no pudo confirmarse [ 56 ].

El fenotipo, aparte de la cianosis, está mal descrito, pero en una familia china, se describió
hipogonadismo hipergonadotrópico e infertilidad en una mujer afectada, pero no en
hombres con la misma variante CYB5A [ 57 ] .

Causas adquiridas : la mayoría de los casos de metahemoglobinemia son adquiridos y

resultan del aumento de la formación de metahemoglobina inducida por diversas sustancias
exógenas ( tabla 2 ). Estos pueden incluir sobredosis de medicamentos o envenenamiento en
algunos casos, pero la hemólisis puede ocurrir con medicamentos administrados en dosis
estándar.

Los medicamentos más comúnmente implicados incluyen agentes anestésicos tópicos (p. ej.,
benzocaína , lidocaína , prilocaína ) [ 48,51,58-60 ]. Estos agentes se añaden comúnmente a la
heroína, la cocaína y otras "drogas callejeras" y pueden ser una causa de metahemoglobinemia
adquirida que de otro modo sería inexplicable [ 61,62 ]. Se han notificado casos
extremadamente raros de metahemoglobinemia con sobredosis/toxicidad de paracetamol ,
aunque la causalidad no se ha demostrado claramente y no se ha definido un mecanismo [
63,64 ]. Una sustancia desencadenante puede estar presente en un producto químico pero no
figura en la hoja de datos de seguridad. (Consulte 'Tintes de anilina y otros productos químicos'
a continuación).
Las personas con mayor susceptibilidad son aquellas con actividad Cyb5R basal inferior al
promedio [ 65,66 ]:

● Los bebés, especialmente los prematuros, tienen una actividad inicial de

aproximadamente el 50 al 60 por ciento de la de los adultos [ 67 - 69 ].

● Los heterocigotos para una variante patogénica en CYB5R3 tienen aproximadamente la

mitad de actividad normal. (Ver 'Deficiencia de citocromo b5 reductasa' más arriba).

Dapsona : la dapsona es una causa común de metahemoglobinemia adquirida.

● En una serie de 138 casos de metahemoglobinemia, la dapsona representó el 42 por

ciento, con un nivel medio de metahemoglobina del 7,6 por ciento (rango de 2 a 34 por
ciento) [ 59 ].

● En una serie de 167 niños con neoplasias hematológicas o anemia aplásica que recibieron
dapsona para la profilaxis contra Pneumocystis (PCP), 32 (19 por ciento) desarrollaron
metahemoglobinemia (nivel medio: 9 por ciento, rango de 3,5 a 22 por ciento) [70 ] . El
niño con un 22 por ciento de metahemoglobina también tenía deficiencia de G6PD.

● La dapsona tópica (p. ej., un tratamiento para el acné, el síndrome del dulce y otras
afecciones) se ha asociado con niveles de metahemoglobina de hasta el 20 por ciento [ 71
].

● (Consulte 'Causas adquiridas' más arriba).

La dapsona sufre recirculación enterohepática y, como resultado, tiene una vida media larga (30
horas o más) [ 72 ]. Se deben seguir los niveles seriados de metahemoglobina y puede ser
necesario repetir el tratamiento (con MB o ácido ascórbico) si los síntomas persisten. (Ver
'Manejo (adquirido/tóxico)' a continuación.)

La cimetidina se puede utilizar para reducir la producción de metahemoglobina durante el uso

crónico de dapsona . (Consulte 'Decisiones de tratamiento inicial' a continuación).

Agentes antipalúdicos : algunos medicamentos antipalúdicos, incluidos la cloroquina , la

primaquina y la diaminodifenilsulfona, se han asociado con el desarrollo de
metahemoglobinemia en reclutas militares [ 65 ].

La metahemoglobinemia debida a la cloroquina y la hidroxicloroquina se produjo durante las

primeras etapas de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) [ 73,74 ].
 Anestésicos tópicos : los anestésicos tópicos, especialmente el aerosol de benzocaína , son
una causa común de metahemoglobinemia [ 60,75,76 ]. Estos agentes se utilizan durante la
broncoscopia, la endoscopia, la ecocardiografía transesofágica (ETE) y otros procedimientos. En
2006, la Administración de Salud de los Veteranos de los Estados Unidos anunció su decisión de
dejar de usar aerosoles de benzocaína.

Los productos para el cuidado de la salud bucal de venta libre y los productos para la dentición
infantil también pueden contener benzocaína ; Estos suelen comercializarse con diferentes
marcas (Hurricaine, Anbesol, Topex). Esto se destacó en un Aviso de Salud Pública de la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. de 2006 y en un Anuncio de
Seguridad de la FDA de 2011 ( Comunicación de Seguridad de Medicamentos de la FDA de
2011 ).

La incidencia de metahemoglobinemia por benzocaína es relativamente baja en adultos:

● Una serie retrospectiva de 28.478 estudios ETE documentaron 19 casos de

metahemoglobinemia inducida por benzocaína (0,067 por ciento) [ 60 ]. El nivel medio de
metahemoglobina fue del 32 por ciento. En comparación con una muestra aleatoria de
190 pacientes sometidos a ETE que no desarrollaron metahemoglobinemia, aquellos con
metahemoglobinemia tenían más probabilidades de ser pacientes hospitalizados (90
versus 58 por ciento), anémicos (84 versus 45 por ciento) y mostrar signos de infección
sistémica activa (68 versus 45 por ciento). 7 por ciento).

● Un estudio retrospectivo de casos y controles que incluyó 94.694 procedimientos

(broncoscopia, colocación de sonda nasogástrica, esofagogastroduodenoscopia, ETE y
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) documentó 33 casos de
metahemoglobinemia (0,035 por ciento) [77 ] . El nivel medio inicial de metahemoglobina
fue del 32 por ciento. En el análisis multivariado, sólo el uso de anestésicos que contienen
benzocaína y el estado de internación se asociaron significativamente con un mayor
riesgo de metahemoglobinemia.

● Los informes de casos han descrito que bebés y niños desarrollan metahemoglobinemia
después de una única pulverización de benzocaína , especialmente aquellos con
enfermedades respiratorias o cardíacas subyacentes, que pueden absorber una dosis más
alta [ 78-80 ]. También se han notificado casos de resultados adversos importantes y
niveles muy altos de metahemoglobina en adultos por lo demás sanos [ 81,82 ].

The mechanism by which topical anesthetics cause methemoglobinemia is unclear. Benzocaine

does not directly oxidize hemoglobin. Hypothesized explanations include an inconsistently
present solvent or alterations in hepatic metabolism that favor production of metabolites with
oxidant potential [60,83-85]. This is supported by observations that subsequent exposure to the
same topical anesthetic in the same individual have not resulted in methemoglobinemia
[50,60].

Inhaled nitric oxide (NO) — Inhaled NO is used as a pulmonary vasodilator to treat

pulmonary hypertension. Methemoglobin can form during the binding and release of NO from
hemoglobin, although methemoglobinemia is unusual when inhaled NO is administered within
the accepted dose range of 5 to 80 ppm [86].

In one study of 163 infants treated with inhaled NO, one had a methemoglobin level >5 percent
and 16 had levels of 2.5 to 5 percent [87]. (See "Inhaled nitric oxide in adults: Biology and
indications for use", section on 'Adverse effects' and "Persistent pulmonary hypertension of the
newborn (PPHN): Management and outcome", section on 'Inhaled nitric oxide (iNO)' and
"Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN): Management and outcome",
section on 'Side effects'.)

It has been alleged that nitrous oxide (N2O), used during dental procedures or as an illicit drug,
can also cause methemoglobinemia. However, in most instances this association has been
poorly documented, and affected individuals were exposed to N2O gas with multiple impurities
[88].

Rasburicase — Rasburicase is a recombinant urate oxidase used for the treatment of

hyperuricemia in patients with malignancy and tumor lysis syndrome [89]. Rasburicase converts
uric acid to allantoin and generates hydrogen peroxide. The formation of this reactive oxygen
species may precipitate hemolysis and methemoglobin.

In clinical trials, methemoglobin has been reported in <1 percent of individuals treated with
rasburicase [90].

In individuals with G6PD deficiency, however, RBCs have decreased capacity to protect against
oxidative damage; there are a number of cases of severe hemolysis with methemoglobinemia
in individuals with G6PD deficiency treated with rasburicase [91-97].

Consequently, rasburicase is contraindicated in individuals with G6PD deficiency due to the

risk of hemolysis and methemoglobinemia [98].

Nitratos y nitritos (de alimentos, medicamentos, conservantes y productos químicos) :

los niveles altos de nitratos y nitritos ingeridos se han asociado con la metahemoglobinemia (
tabla 2 ). Los nitratos no oxidan la hemoglobina directamente, pero las bacterias intestinales
(o en algunos casos, un método de preparación de alimentos) pueden convertir los nitratos en
nitritos, que pueden oxidar la hemoglobina a metahemoglobina.

● Agua de pozo : el agua de pozo puede estar contaminada con nitratos [ 99 ]. En los
Estados Unidos, la fórmula y los alimentos preparados con agua de pozo contaminada con
nitratos presentan el mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia en bebés y niños
("síndrome del bebé azul") [100-102 ] .

Para aquellos que utilizan suministros privados de agua para preparar fórmula y
alimentos para bebés y niños, se deben realizar pruebas anuales o semestrales para
garantizar que los niveles de nitrato sean <10 ppm (<10 mg/L) y los niveles de nitrito sean
<1 ppm (<1 mg). /L) [ 102,103 ].

La metahemoglobinemia no ocurre en bebés amamantados de madres que ingieren agua

contaminada con nitratos porque los nitratos no se concentran en la leche materna.

● Hortalizas de raíz y hortalizas de hojas verdes : se ha informado que algunas hortalizas

de raíz causan metahemoglobinemia, incluidos los jugos de zanahoria, remolacha y
rábano; otros informes citan vegetales de hojas verdes como fuente de nitratos [ 104-108
]. Factores como el uso de fertilizantes, el método de almacenamiento, la contaminación
bacteriana y el método de preparación (p. ej., eliminación de tallos, pelado, escaldado,
exprimido de vegetales crudos) pueden ser responsables [109-112 ] . Un estudio de Italia
que incluyó a 19 bebés con metahemoglobinemia adquirida encontró que 16 de las
intoxicaciones (84 por ciento) fueron causadas por la ingestión de caldo de verduras
casero que había sido mal conservado (por ejemplo, congelado y descongelado en el
refrigerador) u otras fuentes vegetales [ 113 ].

● Hongos : los hongos que contienen giromitrina pueden causar metahemoglobinemia,

aunque esto suele ser de menor importancia que otras manifestaciones de intoxicación
por hongos. (Consulte "Manifestaciones clínicas y evaluación de la intoxicación por
hongos", sección sobre "Inicio tardío de los síntomas (>6 horas después de la ingestión)" .

● Otros alimentos : la metahemoglobinemia puede ocurrir en ciertos alimentos secos

congelados que usan nitritos como conservantes. Un caso de este tipo se informó en una
mujer que comió pescado de barro seco congelado [ 114 ].

● Intoxicación por nitrito de sodio : el nitrito de sodio se utiliza como conservante de

alimentos y los casos de ingestión intencional han provocado metahemoglobinemia grave
[ 115-117 ]. El tratamiento es similar al de otras metahemoglobinemias adquiridas, pero la
transfusión temprana de pRBC puede ser útil en casos graves (p. ej., inestabilidad
 hemodinámica) mientras se espera la administración del antídoto o el inicio del efecto.
(Ver 'Manejo (adquirido/tóxico)' a continuación.)

El nitrito de sodio también forma parte de Nithiodote, un kit de antídoto que se utiliza
para tratar la intoxicación por cianuro. El nitrito de sodio se administra para inducir
terapéuticamente la formación de metahemoglobina, que se une preferentemente al
cianuro. (Ver "Intoxicación por cianuro", sección sobre "Inducción de
metahemoglobinemia" .)

● Drogas : las drogas ilícitas pueden contener nitrito de amilo o nitrito de isobutilo, que se
ha informado que causan metahemoglobinemia [ 118 ]. Los nitritos de amilo inhalados
pueden denominarse "poppers" o comercializarse con nombres como Pig Black, Everest
Brutal, Amyl24, Pur Amyl, Jungle Juice, Extreme Formula, HardWare, Quick Silver, Double
Scorpio, RUSH, Super RUSH y muchos otros. .

● Anticongelante : el anticongelante puede contener nitritos o nitratos. Un informe de caso

describió a un individuo que bebió anticongelante y se encontró que tenía
metahemoglobinemia debido a nitritos o nitratos que se encontraban en el producto
anticongelante específico pero que no figuraban como ingredientes en la hoja de datos de
seguridad porque estaban presentes en concentraciones inferiores al 1 por ciento [ 119 ] .
También se han informado casos de metahemoglobinemia debido a la ingestión
involuntaria de anticongelante (erróneamente pensado que es agua) [ 120 ].

Tintes de anilina y otros químicos : aunque son poco comunes, ciertos solventes, tintes,
pesticidas y otros químicos pueden causar metahemoglobinemia ( tabla 2 ).

La anilina y sus derivados (p. ej., colorantes de anilina, aminofenol, fenilhidroxilamina) son
compuestos oxidantes altamente tóxicos que se utilizan en la industria.

Un informe de caso describió la metahemoglobinemia fatal en una mujer que trabajaba en una
fábrica de pintura y tintes [ 121 ]. Otro informe de caso describió la metahemoglobinemia
debida a la anilina en las drogas recreativas [ 122 ].

Además de la ingestión accidental o deliberada, los tintes de anilina y otras sustancias químicas
pueden absorberse sistémicamente a través de la piel o los pulmones, lo que puede provocar
concentraciones extremadamente altas de metahemoglobina que pueden persistir hasta 20
horas después de la exposición y pueden ser relativamente resistentes al tratamiento. 122 ].

Otro informe de caso describió la metahemoglobinemia en un individuo que bebió clorhexidina

al 0,5 por ciento en un desinfectante para la piel con etanol al 70 por ciento (como medio para
obtener alcohol); Los autores observaron que la clorhexidina se degrada a p-cloroanilina [ 123 ].

EVALUACIÓN INICIAL

Descripción general de la evaluación : se sospecha metahemoglobinemia en un niño o

adulto con cianosis o hipoxia inexplicable que no se resuelve con oxígeno suplementario. La
preocupación por el diagnóstico de metahemoglobinemia aumenta aún más por cualquiera de
los siguientes factores:

● Historia previa de metahemoglobinemia.

● Historia familiar positiva de metahemoglobinemia.
● Prueba genética positiva para una variante de la enfermedad en uno de los genes de la
metahemoglobinemia.
● Exposición conocida a sustancias inductoras de metahemoglobinemia

Otras afecciones que no se resuelven con oxígeno suplementario incluyen derivaciones de

derecha a izquierda debido a enfermedades cardíacas y sulfhemoglobinemia. (Consulte
'Diagnóstico diferencial' a continuación).

Una vez que se sospecha el diagnóstico de metahemoglobinemia, la evaluación se centra en:

● Detectar metahemoglobina : esta prueba debe realizarse de inmediato para confirmar el

diagnóstico y determinar la necesidad de tratamiento. (Consulte 'Cómo detectar (medir) la
metahemoglobina' a continuación).

● Determinar la necesidad de tratamiento : la necesidad de tratamiento se basa en el

estado clínico y el nivel de metahemoglobina. La cianosis crónica por
metahemoglobinemia congénita se puede tratar con fines cosméticos, pero no es una
emergencia. La metahemoglobinemia adquirida puede poner en peligro la vida si es
grave. (Consulte 'Decisiones de tratamiento inicial' a continuación).

● Eliminar exposiciones : se revisan y eliminan las exposiciones potenciales (p. ej.,

medicamentos, productos químicos). (Consulte 'Causas adquiridas' más arriba).

● Evalúe las causas genéticas : las pruebas genéticas llevan más tiempo y se pueden
realizar una vez que el individuo se recupera. Esto es importante para evitar en el futuro
factores precipitantes y realizar asesoramiento y pruebas genéticas a los familiares de
primer grado. (Ver 'Evaluación y diagnóstico (congénito)' a continuación).
Cómo detectar (medir) la metahemoglobina : los conceptos erróneos son comunes en los
aspectos prácticos de la detección de la metahemoglobina. Estos están relacionados con el
comportamiento inusual de la metahemoglobina en diversas pruebas y la evolución de las
tecnologías utilizadas para el análisis de gases en sangre arterial y la oximetría de pulso.

En los Estados Unidos, la mejor primera prueba es un simple análisis de gases en sangre con
revisión del nivel de metahemoglobina. Esto y las opciones de prueba se resumen a
continuación y se enumeran en la tabla ( tabla 3 ).

● Gasometría : la gran mayoría de los analizadores de gasometría que se utilizan en los

Estados Unidos son capaces de detectar la metahemoglobina mediante su espectro de
absorbancia a 631 nm. Se puede utilizar una muestra arterial o venosa. En muchos casos,
esto se informará con los resultados de los gases en sangre, pero en algunos casos es
posible que se requiera una solicitud específica de información. Se debe utilizar una
muestra nueva porque los niveles de metahemoglobina aumentan con el
almacenamiento. Generalmente, el resultado se expresa como porcentaje de
metahemoglobina.

El método para analizar la metahemoglobina en una gasometría es la medición del

espectro de absorción mediante cooximetría [ 124 ]. La metahemoglobina tiene una
absorbancia máxima a 631 nm. Algunos instrumentos interpretan todas las lecturas en el
rango de 630 nm como metahemoglobina; por lo tanto, pueden ocurrir falsos positivos en
presencia de otros pigmentos, incluida la sulfhemoglobina, MB y ciertos fármacos [ 125-
127 ]. Esto dificulta el seguimiento de los pacientes tratados con MB.

La presión parcial del oxígeno arterial (PaO 2 ; también llamada tensión arterial de
oxígeno) sobre los gases en sangre refleja la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre. La
saturación de oxígeno de la hemoglobina (SaO 2 ), que es el parámetro crítico para el
suministro de oxígeno a los tejidos, se calcula utilizando la PaO 2 (ver "Gasometría
arterial", sección "Transporte y análisis" ); esta saturación de oxígeno calculada está
falsamente elevada en la metahemoglobinemia.

Si el analizador de gases en sangre utilizado no puede detectar la metahemoglobina, se

puede utilizar un determinado tipo de oxímetro de pulso que pueda realizar cooximetría o
un ensayo directo de metahemoglobina (el método Evelyn-Malloy) [128 ] . No todos los
tipos de oxímetro de pulso pueden realizar cooximetría para metahemoglobina.

● Oximetría de pulso y cooximetría : la oximetría de pulso de rutina no puede detectar la

metahemoglobina. La razón es que la metahemoglobina absorbe luz en las dos longitudes
de onda del oxímetro de pulso, lo que lleva a errores en la estimación de los porcentajes
 de oxihemoglobina reducida y oxihemoglobina. Una alta concentración de
metahemoglobina hace que la saturación de oxígeno se muestre aproximadamente en un
85 por ciento, independientemente de la verdadera saturación de oxígeno de la
hemoglobina [ 129 ].

El hallazgo de una SaO 2 de aproximadamente el 85 por ciento y la falta de mejora de la

SaO 2 con la administración de oxígeno suplementario son pistas que pueden generar
sospechas de metahemoglobinemia [ 130 ].

La cooximetría (oximetría de longitud de onda múltiple) es una modificación especializada

de la oximetría de pulso estándar en la que también se mide la absorbancia a una
longitud de onda fija de 630 nm. La mayoría de los cooxímetros interpretan todas las
lecturas en el rango de 630 nm como metahemoglobina; por lo tanto, pueden ser
falsamente positivos en presencia de otras hemoglobinas como la sulfhemoglobina, otros
pigmentos como el MB y ciertos fármacos.

El oxímetro de pulso Rad-57 utiliza ocho longitudes de onda de luz en lugar de las dos
habituales y, por lo tanto, se informa que puede distinguir la metahemoglobina de la
carboxihemoglobina y la MB, aunque se ha cuestionado la confiabilidad de este enfoque
[131-133 ] .

● Pruebas especializadas (ensayo directo) : la metahemoglobina se puede cuantificar

mediante una reacción con cianuro (el método Evelyn-Malloy). El cianuro se une a la
metahemoglobina cargada positivamente, eliminando su absorbancia máxima entre 630 y
635 nm. La posterior adición de ferricianuro convierte toda la muestra en
cianometahemoglobina para medir la concentración de hemoglobina total.

Este método puede ser especialmente útil si es necesario volver a medir el nivel de
metahemoglobina después de la administración de MB, ya que los cooxímetros
normalmente leen MB como si fuera metahemoglobina. Sin embargo, la disponibilidad de
este ensayo está disminuyendo en la mayoría de los laboratorios clínicos. En esos casos, la
cuantificación de metahemoglobina mediante el oxímetro de pulso Rad-57 es el método
de detección preferido. Si es necesario, las pruebas se pueden enviar a un laboratorio
especializado, como la Clínica Mayo [ 134 ].

No se requieren resultados exactos (cuantificados) para el diagnóstico y tratamiento de la

metahemoglobinemia; Los resultados de la medición de gases en sangre generalmente
son suficientes. Sin embargo, la cuantificación directa puede resultar útil en casos
seleccionados. Si un individuo está gravemente enfermo debido a metahemoglobinemia,
 no se debe suspender el tratamiento adecuado mientras se esperan los resultados de esta
prueba.

Distinguir lo congénito de lo adquirido : es importante determinar si un individuo tiene una

predisposición genética a la metahemoglobinemia. Sin embargo, para cualquier individuo con
una enfermedad aguda, esta distinción no es necesaria para iniciar el tratamiento, y el
tratamiento de una persona con una enfermedad aguda no debe retrasarse mientras se
investiga la causa de la metahemoglobinemia.

Además, los niños con metahemoglobinemia congénita pueden tener una exposición adquirida
superpuesta, y los adultos con metahemoglobinemia adquirida pueden ser heterocigotos para
una variante de la enfermedad en un gen de la metahemoglobinemia congénita. Por tanto, la
evaluación de un individuo con una enfermedad aguda debe considerar tanto las causas
adquiridas como las hereditarias.

Revisamos completamente los antecedentes familiares y personales de cianosis, policitemia y

episodios previos, y evaluamos cualquier posible exposición (dietética, química, medicamentos).
(Consulte 'Causas adquiridas' más arriba).

En personas con una causa genética sospechada, a continuación se analizan pruebas

adicionales. (Ver 'Evaluación y diagnóstico (congénito)' a continuación).

Los antecedentes familiares y la presencia de eritrocitosis son útiles para evaluar las causas
hereditarias. Por lo general, la herencia de la deficiencia de la enzima Cyb5R es autosómica
recesiva y la enfermedad de hemoglobina M es autosómica dominante. La deficiencia de
citocromo b5 (la proteína que contiene hemo) es autosómica recesiva. (Consulte 'Causas
hereditarias/genéticas' más arriba).

METEMOGLOBINEMIA CONGÉNITA

Epidemiología (congénita) : la prevalencia de la metahemoglobinemia congénita no está bien

definida. Como se analizó anteriormente, la causa más común de metahemoglobinemia
congénita es la deficiencia de citocromo b5 reductasa (Cyb5R) causada por variantes
patogénicas bialélicas en el gen CYB5R3 . (Ver 'Deficiencia de citocromo b5 reductasa' más
arriba).

La deficiencia de Cyb5R se observa típicamente en ciertas poblaciones aisladas como las

siguientes:

● Pueblo Evenk en Yakutia, Siberia [ 135 ]

 ● Pueblos atabascanos de Alaska [ 136,137 ]
● Pueblos navajos [ 138 ]
● Puertorriqueños [ 139 ]

Se sabe que los pueblos navajo y atabasco comparten un ancestro común. Por tanto, la alta
frecuencia de la deficiencia de Cyb5R puede deberse a un efecto fundador temprano; sin
embargo, queda por determinar si la variante Yakut CYB5R3 806C>T también es causante de
metahemoglobinemia tipo I en los pueblos aleutianos y navajos, cuyos antepasados ​emigraron a
América del Norte desde Siberia. Hasta el momento, el autor no ha recibido permiso para
determinar la mutación Navajo CYB5R3 del Consejo de la Nación Navajo.

En otros grupos étnicos y raciales, el defecto ocurre esporádicamente; las uniones

consanguíneas aumentan la probabilidad de homocigosidad para una variante CYB5R3 .

Presentación clínica (congénita) : la presentación más común es en un bebé o niño con

cianosis (color azul pizarra de la piel y las membranas mucosas) causada por
metahemoglobinemia crónica. La cianosis generalmente se observa cuando la concentración
absoluta de metahemoglobina excede 1,5 g/dl, equivalente a entre 8 y 12 por ciento de
metahemoglobina en concentraciones normales de hemoglobina (más bajas en personas con
eritrocitosis) [39,51 ] . (Consulte 'Mecanismos de la cianosis' más arriba).

● Deficiencia de Cyb5R : en la deficiencia de Cyb5R, la presencia o ausencia de otros

hallazgos clínicos depende de si la función de la enzima solo es deficiente en los glóbulos
rojos (RBC; tipo I) o en todos los tejidos (tipo II). (Ver 'Deficiencia de citocromo b5
reductasa' más arriba).

• En la deficiencia de Cyb5R tipo I (únicamente eritrocitos; la más común), la

presentación clínica típica es la de un niño cianótico que se encuentra relativamente
bien. Pueden tener dificultad para respirar, pero a menudo no es así, ya que tienen
eritrocitosis compensatoria. Algunos han informado síntomas inespecíficos de dolor de
cabeza, disnea de esfuerzo y fatiga fácil. La cianosis sólo tiene importancia cosmética,
incluso con niveles de metahemoglobina de hasta el 40 por ciento de la hemoglobina
total [ 39 ]. A menudo hay eritrocitosis leve (compensatoria y apropiada), pero rara vez
se observa eritrocitosis grave. La esperanza de vida es normal y no existe un mayor
riesgo durante el embarazo.

• Los casos raros de enfermedad de tipo II (deficiencia de Cyb5R en todas las células) se
presentan como una enfermedad grave con anomalías neurológicas y del desarrollo
que incluyen microcefalia, opistótonos, movimientos atetósicos, estrabismo, deterioro
cognitivo, retraso en el desarrollo, convulsiones, cuadriparesia espástica, retraso del
 crecimiento; estas anomalías predominan sobre la metahemoglobinemia [ 45,140 ]. La
esperanza de vida se reduce significativamente; en la mayoría de los casos, la
enfermedad es mortal durante el primer año de vida [ 43,141 ].

● Enfermedad de la hemoglobina M : los niños con enfermedad de la hemoglobina M (Hb

M) presentan metahemoglobinemia aislada. La herencia es autosómica dominante.
Aquellos con una variante patogénica que afecta la alfa globina presente al nacer, aquellos
con una variante que afecta la beta globina presente aproximadamente a los seis meses
de edad y aquellos con una variante que afecta la gamma globina presente al nacer y
generalmente se resuelven aproximadamente en seis meses debido al cambio de beta
globina. [ 50 ].

Evaluación y diagnóstico (congénito)

Diagnóstico : se presenta por separado una evaluación general del bebé o niño cianótico.
(Ver "Abordaje de la cianosis en el recién nacido" y "Abordaje de la cianosis en niños" .)

El diagnóstico de metahemoglobinemia congénita se puede sospechar en cualquier bebé o

niño con cianosis inexplicable y/o niveles elevados de metahemoglobina. Una vez que se
sospecha metahemoglobinemia, es apropiada la medición de los niveles de metahemoglobina.
Más arriba se presentan los métodos de prueba, incluida la opción de pruebas prenatales para
la enfermedad de tipo II en embarazos posteriores. (Consulte 'Cómo detectar (medir) la
metahemoglobina' más arriba).

El diagnóstico de metahemoglobinemia se realiza en el contexto clínico apropiado cuando el

nivel de metahemoglobina está elevado (típicamente >5 por ciento). Si procede, se deben
excluir otras hemoglobinas anormales, como la sulfhemoglobina. (Consulte "Oximetría de
pulso", sección sobre 'Sulfhemoglobina' ).

Pruebas para determinar la causa : las pruebas posteriores son importantes para
determinar la causa subyacente. Las pruebas pueden incluir pruebas genéticas para detectar
variantes de enfermedades y pruebas bioquímicas para determinar la actividad enzimática.

Las pruebas genéticas y las pruebas bioquímicas son complementarias. Las pruebas genéticas
pueden ser más complicadas de interpretar (p. ej., si no se ha establecido claramente la
patogenicidad de una variante). Para distinguir la metahemoglobinemia tipo I de la tipo II
(específica de eritroides versus todas las células del cuerpo), el ensayo enzimático debe
realizarse no solo en eritrocitos sino también en células no eritroides, como granulocitos,
linfocitos, células de la mucosa bucal o fibroblastos de piel cultivados.
 ● Pruebas genéticas : las pruebas genéticas son útiles porque facilitan el asesoramiento
(consulte 'Evitar exposiciones precipitantes' a continuación), incluso en heterocigotos para
las variantes CYB5R3 , e informan sobre el tratamiento, porque ciertos tratamientos como
el azul de metileno (MB) y el ácido ascórbico son efectivos en reducir la cianosis en la
deficiencia de citocromo b5 reductasa (Cyb5R), pero no en la enfermedad de Hb M.
Realizamos pruebas genéticas en una serie de ocho casos consecutivos de
metahemoglobinemia y encontramos variantes de CYB5R3 en cinco de ellos [ 20 ].

Para aquellos de una familia que se sabe que tienen metahemoglobinemia familiar, es
apropiado realizar pruebas para detectar la afección familiar. La elección de las pruebas es
individualizada, según el conocimiento de la variante de la enfermedad familiar y puede
incluir pruebas de variantes genéticas ya conocidas para aquellos con una variante
familiar bien caracterizada y/o pruebas bioquímicas. También están disponibles pruebas
genéticas para hemoglobina M, aunque se puede realizar primero un análisis de
hemoglobina si se sospecha hemoglobina M.

Las pruebas genéticas de las cadenas de globina están disponibles en varios laboratorios
de referencia, así como en otros laboratorios que se especializan en anomalías de las
cadenas de globina. (Consulte "Variantes de hemoglobina que alteran la afinidad entre la
hemoglobina y el oxígeno", sección sobre 'Recursos (p50, pruebas genéticas)' ).

● Pruebas bioquímicas : un ensayo para la función enzimática de Cyb5R y pruebas

genéticas para variantes en CYB5R3 (el gen que codifica Cyb5R). Se han utilizado varios
ensayos que varían en sus métodos y dificultad técnica [ 37,38,51,142-150 ].

● Análisis de hemoglobina : el análisis de hemoglobina (electroforesis o cromatografía

líquida de alto rendimiento [HPLC]) se utiliza para detectar hemoglobinas M. Las
hemoglobinas M se diferencian de otras hemoglobinas en su absorbancia
espectrofotométrica, migración en la electroforesis de hemoglobina y reactividad al
cianuro y azida [ 50 ]. Pueden migrar de manera anormal en la electroforesis de
hemoglobina, especialmente si se realiza a pH 7,1, un pH en el que los grupos imidazol de
la histidina tienen una carga neta positiva. Sin embargo, una electroforesis de
hemoglobina normal no descarta la presencia de Hb M.

Es apropiada la participación de un hematólogo, asesor genético o genetista clínico para dirigir

esta prueba. (Consulte "Métodos para el análisis de hemoglobina y pruebas de
hemoglobinopatía", sección sobre "Métodos de química de proteínas" .)

Pruebas prenatales : las pruebas genéticas se pueden realizar prenatalmente en familias

con descendientes anteriores con metahemoglobinemia tipo II. Si es necesario, también se
puede realizar la medición de la actividad de Cyb5R en células amnióticas cultivadas (p. ej., si no
se ha identificado la variante familiar) [ 151,152 ]. (Consulte "Amniocentesis diagnóstica" y
"Muestreo de vellosidades coriónicas" .)

Diagnóstico diferencial : el diagnóstico diferencial incluye otras causas de cianosis, como

hipoxia por afecciones respiratorias o cardiovasculares, vasoconstricción periférica (p. ej., por
temperaturas frías o fenómeno de Raynaud) o afecciones menos comunes como la
sulfhemoglobinemia (que generalmente se observa cuando la concentración de
sulfhemoglobina excede 0,5). g/dL) o eritrocitosis. (Ver "Abordaje de la cianosis en niños",
sección sobre 'Causas que amenazan la vida' y "Abordaje de la cianosis en niños", sección sobre
'Otras causas' .)

Manejo (metahemoglobinemia congénita) : los aspectos importantes del manejo incluyen

los siguientes:

● No realice flebotomía para "normalizar" el nivel de hemoglobina. El aumento de la masa

de eritrocitos es lo que permite a estos individuos proporcionar una oxigenación tisular
normal [ 65 ]. Esto se ejemplifica con la observación de que después de la flebotomía, la
eritropoyetina aumenta, lo que indica hipoxia tisular.

● La cianosis sólo tiene importancia cosmética (consulte 'Mecanismos de la cianosis' más

arriba), pero puede causar malestar significativo.

• Para las personas con deficiencia de Cyb5R, la cianosis se puede tratar con MB oral
después de descartar la deficiencia de G6PD, o ácido ascórbico ( vitamina C ) si hay
deficiencia de G6PD, los cuales facilitan la reducción de la metahemoglobina. Es
probable que ambas terapias sean igualmente efectivas, pero no existe ningún ensayo
formal de comparación.

- MB se administra a razón de 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa o de 100 a 300 mg

por vía oral por día. (Consulte 'Azul de metileno (MB)' a continuación).

- El ácido ascórbico se administra normalmente en dosis de 1000 mg tres veces al

día. (Consulte 'Ácido ascórbico (vitamina C)' a continuación).

La elección del agente y la dosis puede individualizarse. No se han realizado ensayos

controlados y no se ha establecido una dosis eficaz óptima para ninguno de los
agentes.

• Para quienes padecen enfermedad de hemoglobina M, el MB y el ácido ascórbico no

son eficaces y deben evitarse (a menos que se utilicen para tratar la
 metahemoglobinemia adquirida superpuesta). Se debe informar a las personas con
enfermedad de hemoglobina M sobre la naturaleza benigna de su afección y la falta de
un tratamiento eficaz para la cianosis [ 153 ].

● Para las personas con deficiencia de Cyb5R tipo II (actividad enzimática reducida en todos
los tejidos, con defectos neurológicos y retraso en el desarrollo), no existe un tratamiento
eficaz para los defectos neurológicos. En teoría, un trasplante de células madre
hematopoyéticas o un trasplante de hígado podrían aliviar las anomalías del
procesamiento de lípidos, pero estos enfoques no se han probado.

● Es probable que las personas con metahemoglobinemia congénita (así como los
portadores heterocigotos no afectados) tengan una mayor susceptibilidad a la
metahemoglobinemia adquirida cuando se exponen a una sustancia que induce la
formación de metahemoglobina ( tabla 2 ). El asesoramiento es apropiado y se debe
prestar atención a evitar las sustancias implicadas cuando sea posible, mantener un alto
índice de sospecha de metahemoglobinemia adquirida y evaluar y tratar rápidamente la
metahemoglobinemia adquirida superpuesta. (Consulte 'Evitación de exposiciones
precipitantes' a continuación y 'Gestión (adquirida/tóxica)' a continuación).

● Se debe informar a los familiares de primer grado sobre el diagnóstico y ofrecerles la

oportunidad de realizar pruebas y asesoramiento, si corresponde. Aconsejamos a los
heterocigotos con deficiencia de Cyb5R que eviten sustancias que puedan inducir
metahemoglobinemia.

Un informe de caso describió el tratamiento de la metahemoglobinemia congénita con

riboflavina (vitamina B2) en una dosis de 20 a 30 mg/día, pero la experiencia es limitada [ 154 ].
También hemos utilizado este enfoque con sólo una mejora moderada [ 139 ].

METEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA

Presentación clínica (adquirida/tóxica) : la sospecha y la evaluación clínicas inmediatas son

fundamentales para identificar la metahemoglobinemia adquirida, porque la afección es poco
común pero potencialmente mortal. En una serie de 828 pacientes ingresados ​en un hospital
con intoxicación aguda debida a autolesiones deliberadas, sólo siete (0,8 por ciento) tenían
metahemoglobinemia [ 155 ].

La presentación típica es un desarrollo relativamente abrupto de síntomas de hipoxia (bajo nivel

de oxígeno en los tejidos) tras la exposición a una sustancia oxidante que induce la formación
de metahemoglobina ( tabla 2 ). A diferencia de la hipoxia tisular, la hipoxemia puede estar
ausente (la presión parcial de oxígeno en la sangre [PaO 2 ] puede ser normal). (Consulte 'Cómo
detectar (medir) la metahemoglobina' más arriba).

Los síntomas pueden variar desde cianosis, disnea o síntomas inespecíficos (dolor de cabeza,
aturdimiento, fatiga, irritabilidad, letargo) hasta shock, depresión respiratoria grave o deterioro
neurológico (coma, convulsiones) debido a la hipoxia tisular, que puede ser mortal [ 3,58 ].

Normalmente, la gravedad de los síntomas se correlaciona con el nivel de metahemoglobina,

como se resume en la tabla ( tabla 4 ). En algunos casos, la toxicidad puede verse exacerbada
por condiciones preexistentes como anemia, enfermedades cardíacas y pulmonares, o por una
deficiencia coexistente de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y la consiguiente hemólisis.

Los escenarios comunes incluyen los siguientes:

● Una fórmula para bebés alimentada con agua de pozo a la que no se le hicieron pruebas
para determinar los niveles de nitrito. (Consulte 'Nitratos y nitritos (de alimentos,
medicamentos, conservantes y productos químicos)' más arriba).

● Un niño con leucemia y síndrome de lisis tumoral y deficiencia de G6PD no diagnosticada

tratado con rasburicasa . (Ver 'Rasburicase' más arriba).

● Un miembro del ejército a quien se le administra profilaxis contra la malaria. (Ver

'Dapsona' más arriba).

● Un individuo sometido a una endoscopia o broncoscopia que es tratado con un agente

anestésico tópico antes del procedimiento ( benzocaína , lidocaína , prilocaína ) [ 156 ]. (Ver
'Anestésicos tópicos' más arriba).

Pistas adicionales para el diagnóstico incluyen [ 3 ]:

● Cianosis con piel, labios y lecho ungueal de color pálido, gris o azul, en presencia de una
presión arterial de oxígeno (PaO 2 ) normal.

● Síntomas de hipoxia que no mejoran con la administración de oxígeno.

● Decoloración de la sangre (rojo oscuro, chocolate o de color marrón a azul) que no se

resuelve con la oxigenación. Esto se puede ver en el campo videoscópico (durante una
endoscopia o broncoscopia), en el tubo de extracción de sangre ( imagen 1 ) o en un
trozo de papel absorbente ( imagen 2 ) [ 157 ].

Los factores de riesgo de metahemoglobinemia adquirida incluyen:

 ● Heterocigosidad para una variante patogénica en CYB5R3 : las personas que son
heterocigotas para una variante CYB5R3 a veces quedan descubiertas tras la exposición a
uno de los agentes exógenos anteriores [ 139 ]. (Consulte 'Causas adquiridas' más arriba).

En estos individuos, el nivel inicial de metahemoglobina es normal y la exposición a un

agente precipitante puede provocar cianosis y/u otros síntomas. (Ver 'Deficiencia de
citocromo b5 reductasa' más arriba).

● Bebés : la actividad de Cyb5R disminuye en los bebés; los bebés son susceptibles a la
metahemoglobinemia después de la exposición a agentes precipitantes. Además, se han
descrito bebés que han desarrollado metahemoglobinemia en asociación con
enfermedades diarreicas y bajo peso o retraso del crecimiento [ 158-161 ].

El mecanismo de la metahemoglobinemia en estos bebés se desconoce y puede estar

relacionado con una exposición no apreciada a una sustancia precipitante, aumento de la
producción endógena de nitrito, intolerancia a la leche o patógenos bacterianos únicos
[162 ] .

● Deficiencia de G6PD : las personas con deficiencia de G6PD corren riesgo de sufrir
metahemoglobinemia cuando se tratan con rasburicasa . (Ver 'Rasburicase' más arriba).

Las personas con deficiencia de G6PD y metahemoglobinemia pueden desarrollar

hemólisis y empeorar la metahemoglobinemia cuando se tratan con MB. (Consulte 'Azul
de metileno (MB)' a continuación).

Evaluación y diagnóstico (adquirido/tóxico)

Historial y pruebas de laboratorio : como se señaló anteriormente, en cualquier individuo

que esté gravemente enfermo por metahemoglobinemia sospechada o documentada, la
evaluación de causas adquiridas/tóxicas es fundamental para iniciar el tratamiento,
independientemente de si el individuo también tiene una causa genética subyacente. (Consulte
'Distinguir lo congénito de lo adquirido' más arriba).

La historia debe revisar cualquier exposición potencial, incluida la dieta (p. ej., agua de pozo),
medicamentos y productos químicos. (Consulte 'Causas adquiridas' más arriba).

Se deben obtener las siguientes pruebas de laboratorio:

● Observación del color de la sangre (a partir de una gasometría arterial o una muestra de
flebotomía).
 ● Arterial blood gas with methemoglobin level (available at virtually all medical institutions
in the United States). In other jurisdictions, an alternative test may be ordered. (See 'How
to detect (measure) methemoglobin' above.)

• Methemoglobinemia is diagnosed if the methemoglobin level is >5 percent.

• Affected individuals may become symptomatic when methemoglobin comprises more

than 10 percent of total hemoglobin. Those with anemia or lung disease (eg,
emphysema) may become symptomatic at lower percentages as they already have
reduced oxygen delivery.

• Levels of methemoglobin >30 to 40 percent, unless chronic and due to congenital

methemoglobinemia, are associated with severe symptoms and are considered life-
threatening.

● Complete blood count (CBC). Typically, individuals with acquired methemoglobinemia have
a normal hemoglobin level. They do not have time to develop compensatory
erythrocytosis, although they may have relative erythrocytosis if they are severely
dehydrated. The peripheral blood smear is not helpful in diagnosing methemoglobinemia,
although some individuals with G6PD deficiency and dapsone exposure may have Heinz
bodies.

● Results of testing for G6PD activity, if available. MB should not be administered to

individuals with G6PD deficiency. (See 'Initial treatment decisions' below.)

Differential diagnosis — The differential diagnosis of acquired methemoglobinemia includes

other causes of cyanosis and other poisonings, as discussed separately. (See "Approach to
cyanosis in the newborn" and "Approach to cyanosis in children" and "Approach to the adult
with dyspnea in the emergency department".)

Carbon monoxide poisoning (producing carboxyhemoglobin) and sulfhemoglobinemia deserve

special consideration because like methemoglobin, these are both abnormal hemoglobins that
cannot be reliably detected by pulse oximetry and can be potentially life-threatening at high
levels. The table lists distinguishing characteristics between methemoglobin and these other
hemoglobins ( table 1). Sulfhemoglobin can be distinguished from methemoglobin in a
specialty laboratory by virtue of its peak absorption at 620 nm which, unlike methemoglobin, is
not abolished by the addition of cyanide.

Management (acquired/toxic)
 Initial treatment decisions — Acute toxic methemoglobinemia with methemoglobin levels
above 30 percent (or lower if symptomatic from hypoxia) is a medical emergency with
potentially life-threatening complications. Early identification and treatment are crucial.

● Management – The following is appropriate in any individual with suspected or confirmed

methemoglobinemia due to a toxic exposure ( algorithm 1):

• Discontinue precipitating agents – The offending drug or medication should be

discontinued ( table 2).

• Supportive care – Institute appropriate supportive care as needed. This may include
intravenous access, hydration for hypotension, ventilator support for respiratory
compromise, or treatments targeted to neurologic complications (antiseizure
medications). (See "Seizures and epilepsy in children: Initial treatment and monitoring",
section on 'Selection of an antiseizure medication' and "Evaluation and management of
the first seizure in adults", section on 'When to start antiseizure medication therapy'.)

Individuals with concerning symptoms, those who require pressors or ventilation, or

those whose clinical status appears to be deteriorating should be managed in the
intensive care unit.

• Therapies for very high methemoglobin levels – Individuals with methemoglobin

levels >30 percent or those with levels of 20 to 30 percent who are symptomatic require
additional treatment, especially if they have underlying cardiac or pulmonary disease
( algorithm 1).Typical symptoms at different levels of methemoglobin are listed in the
table ( table 4).

- MB – Individuals with any symptoms of concern (eg, more than mild headache or
lethargy) and/or a methemoglobin level >30 percent are usually treated with
methylene blue (MB). MB acts faster than ascorbic acid (vitamin C) and thus is the
treatment of choice for symptomatic acute toxic methemoglobinemia. The
effectiveness of MB is also better established than that of ascorbic acid and its use
more widespread.(See 'Methylene blue (MB)' below.)

- Ascorbic acid – MB should be avoided in individuals with G6PD deficiency (in

whom MB can precipitate hemolysis) and those taking serotonergic medications (in
whom MB can precipitate serotonergic syndrome); in these cases ascorbic acid is
used instead.(See 'Ascorbic acid (vitamin C)' below.)
 MB or ascorbic acid often are not needed for those who are asymptomatic (or only
mildly symptomatic) and have methemoglobin levels <20 percent. However, if
symptoms develop during observation, this decision should be re-evaluated.

• Exanguinotransfusión y oxígeno hiperbárico : según informes de casos, se ha

informado que la exanguinotransfusión y el oxígeno hiperbárico son beneficiosos en
enfermedades graves, pero no existen ensayos controlados de estos enfoques [
163,164 ]. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sugieren
considerar el oxígeno hiperbárico en personas expuestas a tintes de anilina que no
mejoran con MB [ 165 ]. (Consulte 'Tintes de anilina y otros productos químicos' más
arriba).

Para las personas que tienen metahemoglobinemia persistente, se puede utilizar una
transfusión de sangre, especialmente si el paciente está anémico.

● Evidencia de eficacia : el MB y el ácido ascórbico no se han comparado directamente en

un ensayo aleatorio; La evidencia disponible sobre su eficacia relativa proviene de
informes de casos o series pequeñas. MB actúa más rápido que el ácido ascórbico y
generalmente se prefiere debido a su rápido inicio de acción y a las espectaculares
mejoras observadas con el tratamiento, especialmente para aquellos con síntomas
clínicamente preocupantes y/o niveles más altos de metahemoglobina (>30 por ciento)
[59,166-168 ] . Por el contrario, el ácido ascórbico generalmente requiere dosis múltiples y
puede tardar 24 horas o más en reducir los niveles de metahemoglobina [ 155,166,169 ].

● Monitoreo : el estado clínico se monitorea de cerca de acuerdo con la gravedad y el ritmo

de mejora.

La cimetidina puede ser eficaz para aumentar la tolerancia del paciente a la dapsona ,
reduciendo crónicamente el nivel de metahemoglobina en más del 25 por ciento [ 170-172 ].
Dado que actúa lentamente, la cimetidina no es útil para el tratamiento de la
metahemoglobinemia sintomática aguda que surge del uso de dapsona. (Ver 'Dapsona' más
arriba).

Azul de metileno (MB)

● Indicaciones : MB es el tratamiento de elección para la metahemoglobinemia tóxica

aguda con niveles de metahemoglobina >30 por ciento. MB también es apropiado para
quienes presentan síntomas con niveles de metahemoglobina entre 20 y 30 por ciento,
especialmente aquellos con comorbilidades pulmonares o cardíacas. Para pacientes
asintomáticos con niveles de metahemoglobina <30 por ciento, con o sin cianosis, es
 prudente seguir al paciente sin tratamiento después de retirar el fármaco o agente
causante.

MB también se puede utilizar por consideraciones cosméticas para disminuir la cianosis en

personas con metahemoglobinemia congénita (crónica) debido a la deficiencia de
citocromo b5 reductasa (Cyb5R).

● Contraindicaciones : MB no debe usarse en lo siguiente:

• Individuos con deficiencia de G6PD : MB puede precipitar la hemólisis en personas

con deficiencia de G6PD [ 18,91 ]. También se ha informado de un caso paradójico de
metahemoglobinemia causada por MB en un individuo con deficiencia de G6PD [ 173 ].
Si se desconoce el estado de G6PD de un individuo y existe preocupación sobre una
posible deficiencia de G6PD, como en individuos de ascendencia mediterránea,
puertorriqueña, africana o del sudeste asiático ( figura 3 ), es posible comenzar con
una dosis baja de MB ( ej., 100 mg) y controlar de cerca, aunque se prefieren dosis más
altas administradas rápidamente, como se analiza más adelante [ 139,166 ].

MB no es eficaz para el tratamiento de la metahemoglobinemia en personas con

deficiencia de G6PD . Para que MB reduzca la metahemoglobina a hemoglobina,
primero debe reducirse a azul de leucometileno mediante electrones transferidos
desde NADPH. En individuos con deficiencia de G6PD, los glóbulos rojos tienen
reservas agotadas de NADPH y una capacidad deteriorada para generar el metabolito
activo de MB, azul leucometileno ( figura 2 ). El MB en su forma no reducida puede
actuar como agente oxidante y precipitar la hemólisis en individuos con deficiencia de
G6PD.

• Individuos que reciben agentes serotoninérgicos : la MB puede precipitar el

síndrome serotoninérgico (potencialmente mortal) en personas que reciben agentes
serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
y otros antidepresivos serotoninérgicos ( tabla 5 ). Esto se debe a que MB actúa
como un potente inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) [ 174-176 ]. Una revisión
de la literatura de 2018 identificó 50 casos de síndrome serotoninérgico inducido por
MB en personas que recibían antidepresivos serotoninérgicos, uno de los cuales fue
fatal [ 177 ]. (Ver "Síndrome serotoninérgico (toxicidad por serotonina)" .)

● Dosificación

• Grave (exposición tóxica con síntomas preocupantes y/o metahemoglobina >30 por
ciento): 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa, administrado durante cinco minutos [ 178 ]. Se
 desconoce la dosis óptima y se han utilizado otras dosis.

Puede repetirse en una hora si el nivel de metahemoglobina permanece alto (p. ej., >20
por ciento) y/o está aumentando. Sin embargo, generalmente se evita la
administración de más de 2 a 3 dosis (>7 mg/kg) debido a la posibilidad de causar
hemólisis, incluso en personas que no tienen deficiencia de G6PD [179,180 ] .

• Leve (exposición tóxica con síntomas menos preocupantes y metahemoglobina del 20

al 30 por ciento): puede ser razonable comenzar con 1 mg/kg.

• Crónico (trastorno congénito con deseo de reducir la cianosis como preocupación

cosmética) – (Ver 'Manejo (metahemoglobinemia congénita)' más arriba).

● Respuesta esperada : la mayoría de las personas experimentan una rápida mejoría clínica
con MB y una reducción de los niveles de metahemoglobina a <10 por ciento en 10 a 60
minutos (consulte 'Decisiones de tratamiento inicial' más arriba).

Aquellos que mejoran rápidamente (como lo hace la mayoría) y cuya cianosis disminuye
no necesitan volver a controlar su nivel de metahemoglobina, ya que la precisión de la
medición de metahemoglobina se ve afectada por la interferencia de MB en la misma
longitud de onda de absorción. Para aquellos cuya cianosis regresa y los síntomas de
hipoxia reaparecen (probablemente debido a la presencia continua del agente agresor),
pueden ser necesarias dosis repetidas de MB.

Dado que la cooximetría detecta MB como metahemoglobina, esta técnica no se puede

utilizar para seguir la respuesta de los niveles de metahemoglobina al tratamiento con
MB. Si está disponible, el método específico de Evelyn-Malloy discriminará entre
metahemoglobina y MB. (Consulte 'Cómo detectar (medir) la metahemoglobina' más
arriba).

Si no se produce una mejoría rápida, confirme que el diagnóstico original es correcto

(consulte 'Evaluación y diagnóstico (adquirido/tóxico)' más arriba) y considere otras
intervenciones como transfusión, exanguinotransfusión u oxígeno hiperbárico. (Consulte
'Decisiones de tratamiento inicial' más arriba).

Ácido ascórbico (vitamina C) : el ácido ascórbico ( vitamina C ) tiene potencial reductor y

puede ser útil en entornos en los que no se puede utilizar MB. (Consulte 'Decisiones de
tratamiento inicial' más arriba).

● Indicaciones : el ácido ascórbico se puede utilizar para tratar la metahemoglobinemia

grave o sintomática cuando el MB no está disponible o está contraindicado (p. ej., debido a
 una deficiencia sospechada o comprobada de G6PD o en una persona que recibe un
agente serotoninérgico como un ISRS). También se puede utilizar cosméticamente para
disminuir la cianosis en personas con metahemoglobinemia congénita (crónica) debido a
la deficiencia de citocromo b5 reductasa (Cyb5R).

● Dosificación : exposición aguda/tóxica con síntomas preocupantes y/o nivel de

metahemoglobina >30 por ciento; hasta 10 gramos por vía intravenosa, administrados en
una dosis única o en dosis divididas.

Un informe describió una serie de cinco personas en Argentina (donde MB no estaba

disponible) que fueron tratadas con tres o cuatro infusiones de 1,5 a 2 gramos por
infusión [ 169 ]. Un informe describió la administración de múltiples dosis de 10 gramos
de ácido ascórbico a un individuo con un nivel de metahemoglobina del 64 por ciento; la
recuperación tardó 54 horas [ 181 ]. Otro informe describió el uso de 40 gramos por vía
intravenosa tres veces por semana más 20 a 40 gramos por vía oral por día en un
individuo con deficiencia de G6PD e infección por VIH; desarrolló hemólisis grave cuando
la dosis intravenosa se aumentó a 80 gramos [ 182 ].

Trastorno congénito (crónico) con deseo de reducir la cianosis (preocupación cosmética) –

(Ver 'Manejo (metahemoglobinemia congénita)' más arriba).

● Respuesta esperada : los informes de casos han descrito la recuperación en personas con
metahemoglobinemia grave tratadas con ácido ascórbico, pero la mejora parece tardar de
uno a tres días dependiendo de su nivel de metahemoglobina [ 183 ].

● Efectos adversos : se han informado cálculos renales (deposición de cristales de oxalato)

e insuficiencia renal en personas que toman dosis extremadamente altas de ácido
ascórbico, generalmente durante períodos prolongados [ 184-186 ]. Una asociación causal
sigue siendo especulativa. (Consulte "Lesión renal aguda inducida por cristales", sección
sobre "Oxalato" .)

Otras terapias para la refractariedad a MB : si la metahemoglobinemia no responde a las

terapias anteriores, vale la pena reevaluar el diagnóstico. Si bien los datos son limitados, otras
terapias pueden ser apropiadas ( algoritmo 1 ):

● Transfusiones : se han utilizado transfusiones de sangre y/o exanguinotransfusión en

personas con metahemoglobinemia grave que no responde a MB [ 187 ].

● Oxígeno hiperbárico : en estos casos también se ha utilizado oxígeno hiperbárico [ 188 ].

Evitar exposiciones precipitantes : evitar sustancias oxidantes que pueden precipitar la
metahemoglobinemia ( tabla 2 ) es fundamental para la prevención.

Recomendamos evitarlo a cualquier individuo con antecedentes de metahemoglobinemia

congénita o adquirida, así como a individuos que sean heterocigotos para las variantes CYB5R3 .
Los bebés son especialmente susceptibles a la metahemoglobinemia y no deben exponerse a
sustancias precipitantes. Para los bebés y niños alimentados con alimentos o fórmula
preparados con agua de pozo, se debe analizar el agua, como se indicó anteriormente.
(Consulte 'Causas adquiridas' más arriba y 'Nitratos y nitritos (de alimentos, medicamentos,
conservantes y productos químicos)' más arriba).

Los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) de personas con

metahemoglobinemia congénita tienen posibilidades de ser heterocigotos y se les puede
recomendar que se hagan pruebas y/o que eviten estas sustancias.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● Definition and regulation – Methemoglobin is an altered state of hemoglobin in which

the ferrous (Fe2+) iron in heme is oxidized to the ferric (Fe3+) state ( figure 2). Cyanosis
occurs with methemoglobin levels >8 to 12 percent. (See 'What is methemoglobin?' above
and 'How are the levels regulated?' above and 'Mechanisms of cyanosis' above.)

● Causes – Congenital methemoglobinemia can be caused by biallelic pathogenic variants in

the CYB5R3 gene (encodes Cyb5R) or by heterozygosity for a pathogenic variant in a globin
gene (encoding alpha, beta, or gamma chains) that generates an M hemoglobin. Cyanosis
may be present, but clinically significant tissue hypoxia is rare due to compensatory
erythrocytosis. (See 'Hereditary/genetic causes' above.)

Most individuals with pathogenic variants in CYB5R3 have reduced Cyb5R in RBCs only.
Rarely, reduced enzyme activity in other cells (type II disease) causes severe neurologic
and developmental abnormalities. Cytochrome b5 deficiency is a rare cause of congenital
methemoglobinemia.

Acquired methemoglobinemia can occur with dapsone, antimalarial drugs, topical

benzocaine, nitrites, nitrates, rasburicase, and aniline dyes ( table 2). Heterozygosity for
Cyb5R deficiency is likely to confer increased susceptibility to these medications and
compounds. (See 'Acquired causes' above.)
● Evaluation – Methemoglobinemia is suspected in a child or adult with unexplained
cyanosis or hypoxia that does not resolve with oxygen supplementation. (See 'Overview of
evaluation' above.)

• Blood gas – Methemoglobin is detected on the majority of arterial blood gas machines,
or, if not available, by multiple wavelength co-oximetry or the Evelyn-Malloy assay
(typically a send-out test) ( table 3). Routine pulse oximetry (oxygen saturation) and
blood gas (PaO2) cannot be used. (See 'How to detect (measure) methemoglobin'
above.)

• Genetic testing – Cyb5R enzyme assays, hemoglobin analysis, and genetic testing for
pathogenic variants in CYB5R3 or variants in globin that cause M hemoglobins are
important but not required to initiate treatment. (See 'Distinguishing congenital from
acquired' above.)

• Differential diagnosis – A comparison of methemoglobinemia, sulfhemoglobinemia,

carboxyhemoglobinemia and is presented in the table ( table 1). Other causes of
cyanosis are discussed separately. (See "Approach to cyanosis in the newborn" and
"Approach to cyanosis in children" and "Approach to the adult with dyspnea in the
emergency department".)

● Congenital methemoglobinemia treatment – Cyb5R deficiency can be treated for

cosmetic considerations with oral methylene blue (MB) at a dose of 100 to 300 mg daily or
with ascorbic acid (vitamin C) at a dose of 1000 mg orally three times daily. Phlebotomy
should not be used to "normalize" the hemoglobin if elevated. (See 'Congenital
methemoglobinemia' above.)

● Acquired methemoglobinemia – Acquired methemoglobinemia is a medical emergency.

• Diagnostic clues:

- Exposure ( table 2)
- Cyanosis out of proportion to pulse oximetry
- Respiratory or neurologic symptoms; shock if severe
- Dark red or brownish to blue blood that does not turn red with oxygenation
( picture 1 and picture 2)
- Pulse oximetry of approximately 85 percent SaO2 that does not improve with
oxygen
 Symptoms generally occur with methemoglobin levels >10 percent, and levels >30 to 40
percent can be life-threatening ( table 4). (See 'Acquired methemoglobinemia' above.)

• Treatment – Stop the exposure, give supplemental oxygen, and provide supportive
care. Severe symptoms and/or methemoglobin levels >30 percent are treated with MB
or ascorbic acid ( algorithm 1). For asymptomatic methemoglobin levels <30 percent,
we suggest observation (Grade 2C). (See 'Initial treatment decisions' above.)

- For symptomatic or severe methemoglobinemia in individuals without G6PD

deficiency, we recommend MB rather than ascorbic acid (Grade 1B). A common
dose is 1 to 2 mg/kg intravenously; improvement should occur rapidly. (See
'Methylene blue (MB)' above.)

- MB is not used in individuals with G6PD deficiency (causes hemolytic anemia and
worsening of methemoglobinemia) or taking a serotonergic medication (causes
serotonergic syndrome).

- Para las personas con metahemoglobinemia grave o sintomática que no deben

recibir MB, sugerimos ácido ascórbico ( Grado 2B ). Una dosis común es de 1,5 a 2
(hasta 10) g por vía intravenosa. Se necesita criterio para aquellos con sospecha de
deficiencia de G6PD en espera de pruebas. La mejora puede tardar ≥24 horas. (Ver
'Ácido ascórbico (vitamina C)' más arriba).

● Prevención : es fundamental evitar exposiciones precipitantes. Para los bebés y niños que
ingieren agua de pozo, se debe analizar el agua para asegurar niveles bajos de nitrato y
nitrito. (Consulte 'Evitación de exposiciones precipitantes' más arriba).

EXPRESIONES DE GRATITUD

UpToDate agradece a Stanley L Schrier, MD (fallecido), quien contribuyó como editor de sección
en versiones anteriores de este tema y fue editor en jefe fundador de UpToDate en
Hematología.

El personal editorial de UpToDate también reconoce las amplias contribuciones de Donald H

Mahoney, Jr, MD a versiones anteriores de esta revisión del tema.

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .

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187. Singh P, Rakesh K, Agarwal R, et al. Intercambio terapéutico de sangre total en el
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monoterapia de oxigenación hiperbárica. J Emerg Med 2017; 53:685.
Tema 7094 Versión 61.0
GRÁFICOS

Curva de disociación de oxihemoglobina

La curva de disociación oxígeno-hemoglobina correlaciona la saturación de oxígeno de la hemoglobina en u

La línea negra continua muestra la curva de la hemoglobina adulta normal (Hb A). Los puntos notables de la
p50 : p50 es la presión a la que la hemoglobina está saturada al 50% (27 mmHg en el eje X).
Sangre arterial : la hemoglobina está aproximadamente 100% saturada a una presión de oxígeno de
Sangre venosa : la hemoglobina está aproximadamente saturada en un 75%.

Las condiciones que desplazan la curva pueden afectar el suministro de oxígeno a los tejidos; Estos efectos
presiones parciales de oxígeno:
Desplazamiento a la izquierda : las condiciones que desplazan la curva hacia la izquierda (línea roja d
por el oxígeno; La hemoglobina retiene más firmemente el oxígeno y suministra menos oxígeno a los t
oxígeno determinada. La curva desplazada hacia la izquierda para la Hb F es lo que permite la transfer
materna a la fetal.
Desplazamiento a la derecha : las condiciones que desplazan la curva hacia la derecha (línea azul disc
oxígeno; La hemoglobina retiene menos oxígeno y suministra más oxígeno a los tejidos a una presión

Hb: hemoglobina; O2 : gas oxígeno ; Hb F: hemoglobina fetal; Estado R: estado relajado de la hemoglobina;
hemoglobina.
* Los hemo férricos de la metahemoglobina no se unen al oxígeno, pero aumentan la afinidad por el oxígen
tetrámero de hemoglobina, desplazando la curva hacia la izquierda. Con niveles altos de metahemoglobina,
para una PaO 2 fisiológica debido a la incapacidad del hemo férrico para unirse al oxígeno, lo que desplaza l

Gráfico 81216 Versión 16.0

Formación de metahemoglobina e ineficacia de MB en
individuos con deficiencia de G6PD

A small amount of methemoglobin forms when oxygen is released from hemoglobin

and is converted to reactive oxygen species (ROS). ROS oxidizes ferrous iron (Fe 2+ ) to
ferric iron (Fe 3+ ), creating methemoglobin. ROS can also be generated by certain
exogenous substances that cause methemoglobinemia.

Left side panel - Normally, NADH generated in glycolysis acts as a cofactor for
methemoglobin reduction by cytochrome b5 reductase (Cyb5R), keeping
methemoglobin levels low.
Blue-highlighted panel - When Cyb5R activity is low or ROS are high,
methemoglobin can accumulate. Therapy with methylene blue (MB) will reduce
methemoglobin. First, MB must be reduced to leukomethylene blue by electrons
transferred from NADPH. NADPH is produced by the HMP/pentose phosphate
shunt in a pathway that requires G6PD.
Right side panel - In individuals with G6PD deficiency, MB cannot be used
because there is not sufficient NADPH to reduce MB to leukomethylene blue. MB
will be ineffective, and in its unreduced form, MB can act as an oxidizing agent
and precipitate hemolysis in individuals with G6PD deficiency.

Refer to UpToDate for details of management.

MB: methylene blue; G6PD: glucose-6-phosphate dehyrdogenase; NADP:

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (oxidized form of NAD); NADH:
reduced form of NAD; NADPH: reduced form of NADP; Cyb5R: cytochrome b5
reductase; HMP shunt: hexose monophosphate shunt; ROS: reactive oxygen species;
Fe 2+ : ferrous iron; Fe 3+ : ferric iron.
Modified from: Gregg XT, Prchal JT. Red blood cell enzymopathies. In: Hematology: Basic Principles and
Practice, 7th ed, Hoffman R, Benz EJ Jr, Silberstein LE, et al (Eds), Elsevier 2017.

Graphic 134288 Version 2.0

Comparison of carboxyhemoglobin, methemoglobin, and sulfhemoglobin

Carboxyhemoglobin Methemoglobin Sulfhemoglobin

Common Inhaled CO gas from Ingested medication Ingested medication

causes fires, gas-powered (dapsone, (dapsone, phenacetin,
generators, kerosene antimalarials) sulfonamides)
heaters Local anesthetic Nitrites
Smoking Nitrates or nitrites

Typical Neurologic symptoms Cyanosis Cyanosis

presentation* from headache to Neurologic symptoms
coma from headache to
Respiratory coma
Respiratory
depression

Color of the Cherry red Chocolate brown Green

blood

Pulse Inaccurate Inaccurate Inaccurate

oximetry

Arterial blood PaO2 normal PaO2 normal PaO2 normal

gas Carboxyhemoglobin is Methemoglobin is
detected on most detected on most
machines used in the machines used in the
United States United States

Confirmatory Co-oximetry using Blood gas (arterial or Requires specialized

testing arterial blood (in stable venous) laboratory testing
patients, venous (spectrophotometry or
samples are accurate) gas chromatography)

Management High-flow or Methylene blue (MB) Supportive (no

hyperbaric oxygen or ascorbic acid ¶ antidote)
Exchange transfusion
in severe cases
Lack of response to
MB

This table is intended as a quick reference to compare and contrast these three conditions. Some co-
oximeters cannot distinguish between methemoglobin and sulfhemoglobin because of their similar
absorption peaks, and they may falsely report sulfhemoglobin as methemoglobin. Discussion with
laboratory personnel is advised. Refer to UpToDate topics on each of these conditions for details of
evaluation and management.

CO: carbon monoxide; PaO2: arterial partial pressure of oxygen; MB: methylene blue; G6PD: glucose-
6-phosphate dehydrogenase.

* Severity of symptoms depends on the magnitude of the intoxication and the rapidity with which it
develops. Symptoms may range from mild and nonspecific to life-threatening.

¶ MB is preferred; however, it should not be used in individuals with G6PD deficiency or those taking
a serotonergic medication or drug. Refer to UpToDate for details of indications and dosing.

Graphic 127512 Version 4.0

Medications and chemicals that may cause acquired methemoglobinemia

Medications
Amino salicylic acid (also called p-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid)

Clofazimine

Chloroquine

Dapsone

Local anesthetics, topical sprays and creams including benzocaine (in teething rings and
ointments), lidocaine, and prilocaine

Menadione

Metoclopramide

Methylene blue*

Nitroglycerin

Phenacetin

Phenazopyridine

Primaquine

Rasburicase ¶

Quinones

Sulfonamides

Foods and beverages

Frozen or dried foods that use nitrites or sodium nitrate as a preservative

Mushrooms

Root vegetables, leafy-green vegetables, other vegetables

Well water (contains nitrates)

Chemicals and environmental substances

Acetanilide (used in varnishes, rubber, and dyes)

Anilines and aniline dyes (eg, diaper and laundry marking inks, leather dyes, red wax crayons)

Antifreeze

Benzene derivatives (used as solvents)

Chlorates and chromates (used in chemical and industrial synthesis)

Hydrogen peroxide (used as a disinfectant and cleaner)

Naphthalene (used in mothballs)

 Naphthoquinone (used in chemical synthesis)

Nitrates and nitrites (eg, amyl nitrite, farryl nitrite, sodium nitrite, nitric oxide). Sodium nitrate is
used as a food curing salt and has been ingested during suicide attempts.

Nitrogen-based fertilizers (runoff)

Nitrobenzene (used as a solvent)

Paraquat (used in herbicides)

Resorcinol (used in resin melting and wood extraction)

Refer to UpToDate topics on methemoglobinemia for additional details regarding these medications
and chemicals, as well as citations with supporting evidence for their role in causing
methemoglobinemia. Genetic/heritable causes of methemoglobinemia include M hemoglobins and
cytochrome b5-reductase deficiency (the latter is extremely rare).

G6PD: glucose-6-phosphate dehydrogenase.

* While methylene blue is a recognized treatment for methemoglobinemia, it also has oxidant
potential and may worsen the clinical status of individuals with G6PD deficiency because it induces
acute hemolysis that can further decrease oxygen delivery to the tissues. In high doses, methylene
blue can paradoxically increase methemoglobinemia.

¶ Risk of methemoglobinemia with rasburicase is especially high in individuals with G6PD deficiency;
rasburicase should be avoided in these individuals.

Graphic 51406 Version 12.0

Methods for detecting and measuring methemoglobin

Methods that are useful for detecting methemoglobinemia

Blood gas The vast majority of blood gas analyzers in the US will detect
measurement methemoglobin. If methemoglobinemia is suspected and a level is not
(arterial or venous) reported, speak with laboratory personnel to determine if the information
is available.

Co-oximetry Specialized pulse oximeter that uses multiple wavelengths of light and can
detect absorption of methemoglobin at 630 nm.

Evelyn-Malloy assay Assay in which addition of cyanide eliminates absorption peak of

methemoglobin. Considered to be the most accurate but rarely available in
a timely fashion to guide patient care.

Methods that CANNOT be used to detect methemoglobinemia

Routine pulse Unable to distinguish between methemoglobin and normal oxy- and deoxy-
oximetry hemoglobin. High levels of methemoglobin typically result in an SaO2
reading of approximately 85% that does not increase with supplemental
oxygen.

PaO2 and SaO2 These may be normal or falsely elevated despite severe
readings on blood methemoglobinemia.
gases

Refer to UpToDate for additional details of the evaluation and management of methemoglobinemia.
For individuals with suspected congenital methemoglobinemia, additional testing to determine the
cause includes cytochrome b5 reductase enzymatic activity, hemoglobin analysis (eg, electrophoresis
or HPLC), and genetic testing.

US: United States; PaO2: partial pressure of arterial oxygen (also called arterial oxygen tension);
SaO2: arterial oxygen saturation; HPLC: high performance liquid chromatography.

Graphic 127511 Version 2.0

Toxicity in acute acquired methemoglobinemia

Methemoglobin
Symptoms*
level

0 to 3 percent Normal range for adults (mean: 1 percent)

3 to 12 percent Minimal level; may or may not be associated with detectable cyanosis or
skin discoloration

13 to 20 percent Usually asymptomatic unless preexisting condition present

20 to 50 percent Mild to moderate symptoms of hypoxemia ¶

50 to 70 percent Severe, life-threatening symptoms of hypoxemia Δ

>70 percent Usually fatal

Refer to UpToDate for additional information.

* Preexisting conditions such as anemia, heart disease, and lung disease may exacerbate toxicity.

¶ Symptoms of mild to moderate toxicity include lightheadedness, fatigue, tachycardia, dyspnea,

and lethargy.

Δ Symptoms of severe toxicity include respiratory depression, altered sensorium, coma, shock, and
seizures.

Courtesy of Josef T Prchal, MD.

Graphic 99739 Version 4.0

Methemoglobinemia

Note the chocolate brown color of methemoglobinemia. Tube 1 and tube 2 have a
methemoglobin concentration of 70 percent; tube 3, a concentration of 20
percent; and tube 4, a normal concentration.

Image reprinted with permission from: Medscape.com, 2011. Available at:

http://emedicine.medscape.com/article/956528-overview.

Graphic 78013 Version 2.0

Increasing concentrations of methemoglobin cause increasing color
change of the blood

Samples of blood with varying methemoglobin levels displayed on white, absorbent

material.

Reproduced from: Shihana F, Dissanayake DM, Buckley NA, Dawson AH. A simple quantitative bedside test to
determine methemoglobin. Ann Emerg Med 2010; 55:184. Illustration used with the permission of Elsevier Inc.
All rights reserved.

Graphic 58540 Version 8.0

Algorithm for managing acquired/toxic
methemoglobinemia

All individuals should be evaluated for other possible causes of their

symptoms and other possible toxic exposures. Individuals with
congenital methemoglobinemia as well as CYB5R3 heterozygotes are
likely to have increased susceptibility to acquired/toxic
methemoglobinemia. For individuals with severe
methemoglobinemia who require treatment, MB is preferred (when
not contraindicated) due to its rapid and complete reversal of
methemoglobinemia. MB can cause severe hemolysis in individuals
with G6PD deficiency or life-threatening serotonin syndrome in
individuals taking an SSRI or other serotonergic agent; ascorbic acid
is used in these cases. Refer to UpToDate for additional details of
our approach to management.

G6PD: glucose-6-phosphate dehydrogenase; MB: methylene blue;

CYB5R3: cytochrome b5 reductase gene; SSRI: selective serotonin
reuptake inhibitor.
* Symptoms attributable to methemoglobinemia may be
nonspecific (headache, lethargy, irritability); with higher levels,
cyanosis, respiratory failure, neurologic changes (seizures, coma)
may occur.

¶ Ascorbic acid dose: 1.5 to 2 grams intravenously. Some individuals

for whom G6PD status is unknown may be treated cautiously with
MB instead.

Δ Methylene blue dose: 1 to 2 mg/kg intravenously.

◊ Improvement is assessed clinically; the tempo of monitoring

depends on the severity of disease. Routine laboratory monitoring is
not used because MB interferes with methemoglobin
measurements.

Graphic 127918 Version 2.0

Map showing the prevalence of G6PD deficiency throughout the world

The map shows the prevalence of G6PD deficiency variants throughout the world, with darker colors indicat
higher prevalences. It was constructed from several sources; see the source document for details. Refer to
UpToDate for additional information on the epidemiology, clinical presentation, and diagnostic evaluation fo
G6PD deficiency.

G6PD: glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.

Republished with permission of the American Society of Hematology, from: Luzzatto L, Ally M, Notaro R. Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase Deficiency. Blood 2020; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. Copyright © 2020.

Graphic 129472 Version 1.0

Examples of agents that can precipitate serotonin syndrome

Mechanism Agent involved

Increases serotonin Tryptophan, oxitriptan*

formation

Increases release of Amphetamines (including dextroamphetamine, methamphetamine)

serotonin
MDMA (ecstasy)

Amphetamine derivatives (including fenfluramine, dexfenfluramine,

phentermine)

Cocaine

Mirtazapine

Impairs serotonin reuptake Cocaine

from the synaptic cleft into
MDMA (ecstasy)
the presynaptic neuron
Meperidine

Tramadol

Pentazocine

Dextromethorphan

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; citalopram,

escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline)

Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs; desvenlafaxine,

duloxetine, levomilnacipran, milnacipran, and venlafaxine)

Sibutramine

Bupropion ¶

Serotonin modulators (nefazodone, trazodone, vilazodone, and

vortioxetine)

Cyclic antidepressants (amitriptyline, amoxapine, clomipramine,

desipramine, doxepin, imipramine, maprotiline, nortriptyline,
protriptyline, trimipramine)

St. John's wort (Hypericum perforatum)

5-HT3 receptor antagonists (dolasetron, granisetron, ondansetron,

palonosetron)

Cyclobenzaprine

Methylphenidate, dexmethylphenidate

Inhibits serotonin MAO inhibitors, nonselective (isocarboxazid, linezolid, phenelzine,

metabolism by inhibition of
 MAO Syrian rue [Peganum harmala, harmine], and tranylcypromine)

MAO-A inhibitors Δ (methylene blue, moclobemide)

MAO-B inhibitors Δ (rasagiline, safinamide, and selegiline)

Direct serotonin receptor Buspirone

agonist
Triptans (almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan,
sumatriptan, zolmitriptan)

Ergot derivatives (including dihydroergotamine, ergotamine,

methylergonovine)

Fentanyl

Lysergic acid diethylamide (LSD)

Lasmiditan

Lorcaserin ◊

Metaxalone

Increases sensitivity of Lithium

postsynaptic serotonin
receptor

Serotonin syndrome is a potentially life-threatening condition associated with increased

serotonergic activity in the CNS. Serotonin syndrome can occur with therapeutic medication use,
overdose, or as the result of additive or synergistic effects due to drug interaction(s). For additional
information on clinical use and precautions related to serotonergic effects, refer to UpToDate topic
reviews including the serotonin syndrome topic and Lexicomp drug monographs and drug
interactions tool included within UpToDate.

MAO: monoamine oxidase; CNS: central nervous system; OTC: over-the-counter.

* Within the United States, tryptophan (L-tryptophan) and oxitriptan are available as OTC
supplements. In other areas, these agents may be available OTC or by prescription.

¶ Bupropion inhibits neuronal uptake of dopamine and norepinephrine without known effects on
serotonin; however, there have been case reports of serotonin syndrome when co-administered with
other serotonergic drugs (eg, SSRIs); in some cases this may have been due to bupropion's inhibition
of SSRI metabolism by CYP2D6.

Δ MAO selectivity is lost at higher doses and with drug interactions that increase serum drug
concentrations. Inhibition of MAO-A is more likely to result in increased levels of serotonin within the
CNS (ie, increased risk of serotonin syndrome) relative to MAO-B inhibition.

◊ Withdrawn from United States market.

Data from:
1. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. NEJM 2005; 352:1112.
2. Finberg JPM, Rabey JM. Inhibitors of MAO-A and MAO-B in psychiatry and neurology. Front Pharmacol 2016; 7:340.
 3. Lexicomp Online. Copyright © 1978-2023 Lexicomp, Inc. All Rights Reserved.

Graphic 64604 Version 22.0

Contributor Disclosures
Josef T Prchal, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Abbvie [Basic research]; PharmaEssentia
[Polycythemia vera]. All of the relevant financial relationships listed have been mitigated. Michele M
Burns, MD, MPH No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Clifford M
Takemoto, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Daiichi Sankyo [Thrombosis]; Forma Therapeutics
[Sickle cell disease]; Global Blood Therapeutics [Sickle cell disease]. Consultant/Advisory Boards:
Genentech [Hemophilia]; Merck [Anticoagulants]; Novartis [DSMB – Aplastic anemia]. All of the relevant
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