히트 투 리드
Hit to lead납 생성으로도 알려진 H2L은 높은 처리량 화면(HTS)에서 나오는 작은 분자 적중량을 평가하고 제한된 최적화를 거쳐 유망 납 화합물을 식별하는 초기 약물 발견의 단계다.[1][2]이러한 납 화합물은 납 최적화(LO)라고 불리는 약물 발견의 후속 단계에서 더욱 광범위한 최적화를 거친다.[3][4]약물 발견 과정은 일반적으로 히트 투 리드 단계를 포함하는 다음과 같은 경로를 따른다.
- 대상 검증(TV) → 검사 개발 → 고투과 스크리닝(HTS) → Hit to Lead(H2L) → Lead 최적화(LO) → Preclinical 개발 → 임상 개발
히트 투 리드 무대는 초기 스크리닝 히트의 확인과 평가로 시작하여 아날로그의 합성(히트 확장)으로 이어진다.일반적으로 초기 선별 적중 시 미세극(10−6 molar 농도) 범위에서 생물학적 표적에 대한 결합 친화력을 나타낸다.제한된 H2L 최적화를 통해 타격의 친화력이 나노극(10M−9) 범위에 몇 차례 정도 향상되는 경우가 많다.또한 히트는 제한된 최적화를 통해 대사 반감기를 개선하여 질병의 동물 모델에서 화합물을 시험할 수 있고 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있는 다른 생물학적 표적 결합에 대한 선택성을 개선한다.
평균적으로 임상 전 발달 단계까지 약물 발견에 들어가는 화합물 5,000개당 1개만이 승인된 약이 된다.[5]
히트 컨펌
높은 처리량 화면에서 히트를 식별한 후 다음 방법을 사용하여 히트를 확인하고 평가한다.
- 확인 시험: 선택한 대상에 대해 활성 상태로 발견된 화합물을 HTS 동안 사용한 동일한 검사 조건을 사용하여 재시험하여 활성도가 재현 가능한지 확인한다.
- 선량 반응 곡선: 이 화합물은 최대 결합 또는 활성(각각 IC50 또는 EC50 값)의 반을 초래하는 농도를 결정하기 위해 농도의 범위에서 시험한다.
- 직교 시험: 확인된 적중 횟수는 대상 생리적 조건에 더 가까운 다른 검사를 사용하거나 다른 기술을 사용하여 분석한다.
- 2차 선별: 확인된 적중 횟수를 기능 세포 검사에서 테스트하여 유효성을 결정한다.
- 합성 추적성: 약용 화학자들은 합성 가능성과 업스케일링 또는 제품의 원가와 같은 다른 매개변수에 따라 화합물을 평가한다.
- 생체물리학적 시험: 핵자기공명(NMR), 등온적정열량측정법(ITC), 동적광 산란(DLS), 표면 플라스몬 공명(SPR), 이중 편광 간섭계측법(DPI), 마이크로스케일 열포레시스(MST)는 일반적으로 화합물이 대상, 운동성, 열역학 및 스타에 효과적으로 결합하는지 여부를 평가하는 데 사용된다.바인딩의 oichometry, 관련 순응적 변화 및 비규칙 바인딩 배제.
- 히트 랭킹 및 클러스터링: 확인된 히트 컴포넌트는 다양한 히트 확인 실험에 따라 순위가 매겨진다.
- 평가 운영의 자유: 명중 구조물은 전문화된 데이터베이스에서 확인하여 특허를 획득할 수 있는지 여부를 판단한다.[6]
히트 익스팬션
적중 확인 후, 앞서 정의한 시험의 특성에 따라 몇 개의 복합 클러스터를 선택한다.이상적인 복합 클러스터는 다음을 포함하는 구성원을 포함할 것이다.
- 대상에 대한 높은 선호도(1μM 미만)
- 선택성 대 다른 대상
- 세포 검사에서 유의미한 효과
- 약물 유사성(일반적으로 나막신피로 추정되는 분자량 및 지방질 함량).친화력, 분자량, 지방질성은 리간드 효율성과 지방질 효율성과 같은 단일 매개변수로 연결될 수 있다.
- 인간 혈청 알부민에 대한 낮은 바인딩에서 적당한 바인딩
- P450 효소 및 P-글리콥터에 대한 낮은 간섭
- 낮은 세포독성
- 신진대사 안정
- 높은 세포막 투과성
- 고수위 용해도(10μM 이상)
- 화학적 안정
- 합성 트랙터블
- 특허성
프로젝트 팀은 보통 3개에서 6개 사이의 복합 시리즈를 선택하여 추가적으로 조사한다.다음 단계에서는 유사한 화합물 시험을 통해 정량적 구조-활동 관계(QSAR)를 결정할 수 있다.아날로그는 내부 라이브러리에서 신속하게 선택하거나 상용 가능한 소스("카탈로그별 SAR" 또는 "구매별 SAR")에서 구입할 수 있다.의약화학자들도 결합화학, 고투과 화학, 또는 보다 고전적인 유기화학 합성과 같은 다른 방법을 사용하여 관련 화합물을 합성하기 시작할 것이다.
리드 최적화 단계
이 약물 발견 단계의 목표는 리드 화합물, 개선된 효력이 있는 새로운 아날로그, 목표 외 활동 감소, 합리적인 생체내 약동학을 암시하는 생리화학/메타볼릭 특성을 합성하는 것이다.이러한 최적화는 타격 구조물의 화학적 수정을 통해 달성되며, 목표물에 대한 구조적 정보를 이용할 수 있는 경우 구조물 기반 설계뿐만 아니라 구조물-활동 관계(SAR)에 대한 지식을 채택하여 수정한다.
납 최적화는 표적 식별 및 표적 유효성 검사에 따르는 동물 효능 모델과 ADMET(체외 및 현장) 도구에 기초한 화합물의 실험 시험 및 확인과 관련이 있다.
참고 항목
참조
- ^ Deprez-Poulain R, Deprez B (2004). "Facts, figures and trends in lead generation". Current Topics in Medicinal Chemistry. 4 (6): 569–80. doi:10.2174/1568026043451168. PMID 14965294.
- ^ Fruber M, Narjes F, Steele J (2013). "Lead Generation". In Davis A, Ward SE (eds.). Handbook of Medicinal Chemistry: Principles and Practice. RSC Books. pp. 505–528. ISBN 978-1849736251.
- ^ Keseru GM, Makara GM (Aug 2006). "Hit discovery and hit-to-lead approaches". Drug Discovery Today. 11 (15–16): 741–8. doi:10.1016/j.drudis.2006.06.016. PMID 16846802.
- ^ Bleicher KH, Böhm HJ, Müller K, Alanine AI (May 2003). "Hit and lead generation: beyond high-throughput screening". Nature Reviews. Drug Discovery. 2 (5): 369–78. doi:10.1038/nrd1086. PMID 12750740. S2CID 4859609.
- ^ Ezekiel J. Emanuel. "The Solution to Drug Prices". New York Times.
On average, only one in every 5,000 compounds that drug companies discover and put through preclinical testing becomes an approved drug. Of the drugs started in clinical trials on humans, only 10 percent secure F.D.A. approval. ...
- ^ Cockbain J (2007). "Intellectual property rights and patents". In Triggle JB, Taylor DJ (ed.). Comprehensive Medicinal Chemistry. Vol. 1 (2nd ed.). Amsterdam: Elsevier. pp. 779–815. doi:10.1016/B0-08-045044-X/00031-6. ISBN 978-0-08-045044-5.
