수소-중수소 교환

Hydrogen–deuterium exchange

수소-중수소 교환(H–D 또는 H/D 교환이라고도 함)은 공유 결합 수소 원자가 중수소 원자로 대체되는 화학 반응이다.이것은 촉매 없이 적절한 중수소 공급원이 있을 때 그러한 변환이 발생하는 교환 가능한 양성자와 중수소에 가장 쉽게 적용될 수 있다.산, 염기 또는 금속 촉매의 사용과 온도 및 압력 상승의 조건은 기질이 사용된 조건과 시약에 견고하다면 교환 불가능한 수소 원자의 교환을 촉진할 수 있습니다.이것은 종종 분자의 모든 교환 불가능한 수소 원자의 수소-중수소 교환을 야기한다.

이러한 방법으로 일반적으로 검사되는 교환성 양성자의 예로는 단백질의 [1][2][3]등뼈에 있는 아미드의 양성자가 있다.이 방법은 분자의 다양한 부분의 용매 접근성, 즉 단백질의 3차 구조에 대한 정보를 제공합니다.단백질의 수소 교환을 이해하기 위한 이론적 프레임워크는 Kaj Ulrik Linderström-Lang에 의해 처음 설명되었고 [4]그는 단백질 연구에 H/D 교환을 적용한 최초의 사람이다.

교환 반응

프로텍션 용액에서 수산화기 또는 아민기와 같은 교환 가능한 양성자는 용매와 양성자를 교환한다.DO가 용매인 경우2, 중수소는 이러한 위치에 통합됩니다.교환 반응은 다양한 방법을 사용하여 추적할 수 있습니다(검출 참조).이 교환은 평형 반응이기 때문에 중수소의 몰 양은 기질의 교환 가능한 양성자에 비해 높아야 한다.예를 들어 중수소는 DO2(예를 들어 10배)로2 HO용액을 희석함으로써 HO단백질에2 첨가된다.일반적으로 교환은 단백질이 가장 본래의 배좌 상태 [5][6]앙상블에 있는 생리학적 pH(7.0~8.0)에서 수행된다.

H/D 교환 반응은 또한 산, 염기 또는 백금과 같은 금속 촉매에 의해 촉매될 수 있습니다.단백질의 골격 아미드 수소 원자의 경우, 최소 환율은 평균 약 pH 2.6에서 발생한다.중성 pH로 교환한 후 pH를 빠르게 변화시킴으로써 백본아미드 수소의 환율을 극적으로 늦추거나 급랭시킬 수 있다.반응이 급랭되는 pH는 분석 방법에 따라 달라집니다.NMR에 의한 검출을 위해 pH는 4.0~4.5 정도로 이동할 수 있다.질량분석에 의한 검출을 위해 pH는 교환곡선의 최소 pH 2.6까지 떨어지며, 가장 기본적인 실험에서는 pH를 담금질하기 전에 일정한 시간 동안 반응이 일어난다.

H/D 교환을 거친 분자의 중수소화 패턴은 비프로톤 환경에서 유지될 수 있습니다.그러나 단백질과 같은 분자에 대한 중수소화 분석 방법은 수용액에서 수행되며, 이는 반응이 급랭된 후에도 교환이 느린 속도로 계속됨을 의미한다.바람직하지 않은 중수소-수소 교환을 역교환이라고 하며 이를 교정하기 위한 다양한 방법이 고안되었다.

검출

H-D 교환은 원래 수소 교환의 아버지인 Kaj Ulrik Linderström-Lang에 의해 밀도 경사관을 사용하여 측정되었다.현대에 H-D 교환은 주로 NMR 스펙트럼 분석, 질량 분석, 중성자 결정학 등의 방법으로 모니터링되었다.이러한 방법에는 각각 장점과 단점이 있습니다.

NMR 분광법

수소와 중수소 원자핵은 자기 특성이 크게 다르다.따라서 NMR 분광법에 의해 이들을 구별할 수 있다.중수소는 H NMR 스펙트럼에서 관찰되지 않으며, 반대로 H NMR 스펙트럼에서 양성자가 관찰되지 않는다.고중수소화 샘플의 H NMR 스펙트럼에서 작은 신호가 관찰되는 경우 이를 잔류 신호라고 합니다.그것들은 분자의 중수소화 수준을 계산하는데 사용될 수 있다.H 분석에 비해 이 기법의 감도가 낮기 때문에 H NMR 스펙트럼에서는 유사한 신호가 관찰되지 않는다.중수소는 일반적으로 유사한 양성자와 매우 유사한 화학적 변화를 보인다.C NMR 분광법을 통한 분석도 가능하다. 수소(/)12와 중수소(1)의 스핀 값이 다르면 서로 다른 분할 배율이 발생한다.NMR 분광법은 분자의 부위 특이적 중수소화를 결정하기 위해 사용될 수 있다.

또 다른 방법은 HSQC 스펙트럼을 사용합니다.일반적으로 HSQC 스펙트럼은 수소가 중수소와 교환하는 동안 일련의 시점에서 기록된다.HSQC 실험은 수소에 특유하기 때문에, 신호는 수소 교환에 따라 기하급수적으로 감소합니다.그런 다음 데이터에 지수 함수를 적합시키고 교환 상수를 얻을 수 있습니다.이 방법은 단백질의 모든 잔류물에 대한 잔류물 특이적 정보를 동시에[7][8] 제공한다. 주요 단점은 해당 단백질에 대한 스펙트럼을 사전에 할당해야 한다는 것이다.이것은 매우 노동 집약적일 수 있으며, 보통 25 kDa 미만의 단백질로 방법을 제한한다.HSQC 스펙트럼을 기록하는 데는 몇 분에서 몇 시간이 걸리기 때문에 교환이 빠른 아미드는 다른 펄스 시퀀스를 사용하여 측정해야 합니다.

질량 분석

An illustration of an experimental workflow in hydrogen/deuterium exchange measured by mass spectrometry.
질량분석(HDX-MS)에 의해 측정된 수소/중수소 교환에 대한 실험 작업 흐름의 그림.검은 꼬불꼬불한 선은 단백질 골격을 나타냅니다.파란색 문자 "H"는 백본 아미드에 결합된 수소 원자를 나타내며, 빨간색 문자 "D"는 백본 아미드에 결합된 중수소를 나타냅니다.위에서부터 수소로 포화된 단백질 용액을 농축된 산화중수소로 희석하여 백본아미드에서 발견되는 수소가 용액에서 나오는 중수소와 교환된다.정기적인 시점(t-t14)에서 교환 반응은 산성화 및 냉각에 의해 냉각됩니다.그 후, 단백질 샘플은 소화 및 담수화되거나 때로는 기상 조각화 될 수 있다.단백질이 소화되면 생성된 펩타이드는 질량분석(MS)에 결합된 액체 크로마토그래피(LC)를 사용하여 분리되며, 비탈환 대조군(t)을0 포함한 각 시점에 대해 각 펩타이드의 평균 질량을 측정한다.그 후, 일반적인 관례는 아니지만, 각 분석물은 수소와 중수소를 아국소화하기 위해 단편화 될 수 있다.해석을 용이하게 하기 위해 MS/MS 스펙트럼에는 c형 이온만 표시되어 있습니다.그러나 다른 형태의 단편 이온을 관찰할 수 있다.

수소-중수소 교환 질량 분석법은 H/D 교환을 거친 분자의 전체 중수소 함량을 결정할 수 있다.필요한 샘플 준비 때문에 일반적으로 비교환성 수소 원자만 정확하게 측정할 수 있는 것으로 간주됩니다.또한[9] 이온화 [3]전 기체상 또는 용액상 교환 시 H/D 교환이 필요할 수 있습니다.H-D 교환 반응 분석과 관련하여 NMR 스펙트럼 분석에는 몇 가지 이점이 있다. 즉, 필요한 물질이 훨씬 적고, 샘플의 농도가 매우 낮을 수 있으며(최대 0.1 uM), 크기 제한이 훨씬 크고, 일반적으로 데이터를 훨씬 [10]더 빨리 수집하고 해석할 수 있다.

중수소핵은 양성자뿐만 아니라 중성자를 포함하고 있기 때문에 수소핵보다 두 배 더 무겁다.따라서 중수소를 포함한 분자는 모든 수소를 포함한 분자보다 무거울 것이다.단백질이 점점 더 중수소화됨에 따라 분자량은 그에 따라 증가한다.중수소화 시 단백질 질량의 변화를 [11]검출하는 것은 Katta와 Chait에 의해 1991년에 처음 보고된 최신 단백질 질량 분석법에 의해 가능해졌다.

질량분석에 의한 부위 특이적 중수소화 측정은 NMR 분광법을 사용하는 것보다 더 복잡하다.예를 들어 교환반응이 급랭된 후 단백질을 단백질 분해함으로써 펩타이드 골격에 따른 중수소 교환 위치 및 상대량을 대략적으로 결정할 수 있다.그런 다음 개별 펩타이드를 분석하여 각 펩타이드 조각의 전체적인 중수소화를 실시한다.이 기술을 사용하여 중수소 교환 분해능은 [12]소화 중에 생성된 펩타이드의 크기에 따라 결정됩니다.펩신은 단백질 분해 반응 동안 담금질 pH가 유지되어야 하기 때문에 일반적으로 단백질 분해에 사용됩니다.역교환을 최소화하려면 단백질 분해 및 후속 질량 분석 분석을 가능한 한 신속하게 수행해야 합니다.펩틱 다이제스트의 HPLC 분리는 역교환을 최소화하기 위해 일렉트로스프레이 질량분석 직전 저온에서 종종 수행됩니다.최근에는 분리 기능이 [13]우수하기 때문에 UPC가 사용되고 있습니다.

1999년 탠덤 질량 분석과 함께 중수소화 펩타이드의 충돌 유도 해리(CID) 단편화를 사용하여 단일 잔류 분해능을 달성하는 것이 가능할 수 있다는 것이 제안되었다.곧 CID가 [14][15]펩타이드 내 중수소 위치의 "스크램블링"을 일으킨다는 것이 밝혀졌다.단, MALDI 인소스 붕괴(ISD), 전자포착 해리(ECD) 및 전자전달 해리(ETD)에 의해 생성된 단편화는 올바른 실험 [16][17][18]조건 하에서 스크램블링이 거의 또는 전혀 진행되지 않는다.동위원소 라벨의 스크램블링은 이온의 해리 전 충돌 가열에 의해 발생하며 CID는 스크램블링을 발생시키지만 충돌 가열은 이온화 및 [19]이온 수송 중에 발생할 수 있다.그러나 이온 가열의 원인이 되는 기기 파라미터를 세심하게 최적화함으로써 스크램블링이 발생하지 [17][18][20][21]않는 방법으로 단편화를 실시할 수 있을 때까지 용액상의 동위원소 표기를 유지하는 정도까지 수소 스크램블링을 최소화할 수 있다.최근에는 자외선 광분해(UVPD)도 펩타이드와 단백질 [22][23]내에서 중수소를 국재시키기 위한 가능한 단편화 기술로 연구되고 있다.이와 관련하여, 결론은 혼합되었으며, 특정 조건에서 스크램블링을 거치지 않은 UVPD 단편을 얻을 수 있는 반면, 다른 결과들은 UVPD 단편화 단계 자체에서 [22][23]펩타이드와 단백질 모두에 스크램블링이 발생할 수 있음을 보여주었다.이러한 명백한 모순을 통합하는 이론은 펩타이드와 단백질의 자외선 조사, 즉 직접적 및 통계적 [24]해리로부터 발생할 수 있는 이중 조각화 경로와 관련이 있다.즉, 실험 조건이 직접 해리를 선호하고 전구체 이온이 조각화 전과 조각화 중에 낮은 내부 에너지로 유지된다면 결과 조각의 중수소 수준은 비 스크램블 [22]전구체에 해당할 것이다.그러나 실험 조건은 특히 긴 조사 시간과 낮은 가스 압력에서 UV 조사 중 통계적 해리를 선호할 수 있으며, 이는 UV [23]광자에 의해 기여되는 전자 들뜸 에너지의 내부 변환을 초래할 수 있다.그 결과 조사된 분자의 진동 들뜸이 발생하며, 이는 스크램블링을 거칩니다.

중성자 결정학

빠르게 변화하는 종(예: 수산기)의 수소-중수소 교환은 중성자 결정학에 의해 정량적으로 원자 분해능으로 측정될 수 있으며, 회절 실험 중에 교환이 이루어지면 실시간으로 측정될 수 있다.

고강도 중성자 빔은 일반적으로 스팔레이션 중성자 선원과 같은 리낙 입자 가속기에서 스팔레이션에 의해 생성된다.중성자는 X선과 유사하게 결정을 회절하며 구조 결정에 사용할 수 있다.생물학적 환경에서 1에서 0 사이의 전자를 가진 수소 원자는 X선을 제대로 회절하지 못하고 정상적인 실험 조건에서는 효과적으로 보이지 않습니다.중성자는 원자핵에서 산란하기 때문에 수소와 중수소 원자를 검출할 수 있다.

수소 원자는 보통 강하고 양의 산란 인자를 도입하는 중수소로 대체된다.종종 증기 확산에 의해 단백질 결정의 용매와 불안정한 수소 원자만 대체하면 충분하다.이러한 구조에서 결정에서 교환 가능한 중수소 원자의 점유율은 0~100%로 미세화되어 교환량을 직접 정량화한다.

적용들

중성자 산란

중수소화 용제를 사용하여 얻은 대비가 [citation needed]불충분한 중성자 산란 실험에 대해 다성분 시스템의 한 구성 요소를 분해하는 것이 대조도를 제공할 수 있다.

단백질 구조

중성자 결정학 이외에 H/D 교환으로 단백질의 구조를 결정하는 것도 불가능하고 2차 구조 요소를 정의하는 것도 불가능하다.그 이유는 단백질 구조가 교환을 느리게 하는 방식과 관련이 있다.환율은 용매 접근성과 수소 결합이라는 두 가지 매개변수의 함수입니다.따라서 분자 내 수소 결합의 일부인 아미드는 천천히 교환되는 반면, 물과 결합된 단백질 수소의 표면에 있는 아미드는 빠르게 교환된다.용매에서 매몰되지만 수소가 결합되지 않은 아미드도 환율이 매우 느릴 수 있습니다.용매 접근성과 수소 결합 모두 교환율에 기여하기 때문에 결정학이나 NMR 구조 데이터가 없으면 특정 환율을 구조 요소에 귀속시키는 것이 어려워진다.

H-D 교환은 교환 조건에서 단백질을 리폴드함으로써 단백질의 접힘 경로를 특징짓는 데 사용되었다.전진 교환 실험(H to D)에서는 다양한 리폴드 시간 후에 중수소의 펄스를 가한다.빠르게 형성되는 구조물의 부분은 보호되므로 교환되지 않으며, 경로에서 늦게 접히는 부분은 교환에 더 오랜 시간 노출된다.따라서 H/D 교환을 사용하여 다양한 폴딩 이벤트의 순서를 결정할 수 있습니다.이 접근법의 시간 분해능을 결정하는 요소는 혼합의 효율성과 라벨링 후 담금질을 얼마나 빨리 수행할 수 있는가이다.

H-D 교환은 단백질 구조와[25] 단백질-단백질 [26]상호작용을 특징짓기 위해 사용되어 왔다.교환 반응은 분리된 단백질과 복합체와 함께 수행되어야 한다.그런 다음 교환 영역을 비교합니다.결합에 의해 영역이 매몰되면 해당 영역의 아미드가 복합체 내에서 보호되어 천천히 교환될 수 있다.그러나 H-D 교환을 사용하여 모든 단백질-단백질 상호작용에 대한 결합 계면을 찾을 수 없다는 점을 명심해야 한다.일부 단백질-단백질 상호작용은 측쇄의 정전기력에 의해 구동되며, 특히 아미드 수소가 알파 나선과 같은 안정적인 구조 요소에 위치한 경우 백본 아미드 수소의 교환 속도를 바꾸지 않을 수 있다.

마지막으로, H-D 교환은 단백질 기능과 관련된 단백질의 구조 변화를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.번역 후 수정, 효소 활성화, 약물 결합 또는 기타 기능적 사건의 결과로 배치가 변경되면 [27]검출할 수 있는 H/D 교환에 변화가 있을 수 있다.

HDX 사이트(온라인 웹 서버)

HDX 사이트는 실험용 HDX 데이터의 해상도를 높이고 개별 [28]잔류물에 대한 보호 계수를 모델링하는 HDX 모델러 등의 애플리케이션을 포함하는 온라인 웹 서버입니다.[29] (https://hdxsite.nms.kcl.ac.uk/)

레퍼런스

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추가 정보

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  • Masson, Glenn R.; Burke, John E.; Ahn, Natalie G.; Anand, Ganesh S.; Borchers, Christoph; Brier, Sébastien; Bou-Assaf, George M.; Engen, John R.; Englander, S. Walter; Faber, Johan; Garlish, Rachel; Griffin, Patrick R.; Gross, Michael L.; Guttman, Miklos; Hamuro, Yoshitomo; Heck, Albert J. R.; Houde, Damian; Iacob, Roxana E.; Jørgensen, Thomas J. D.; Kaltashov, Igor A.; Klinman, Judith P.; Konermann, Lars; Man, Petr; Mayne, Leland; Pascal, Bruce D.; Reichmann, Dana; Skehel, Mark; Snijder, Joost; Strutzenberg, Timothy S.; Underbakke, Eric S.; Wagner, Cornelia; Wales, Thomas E.; Walters, Benjamin T.; Weis, David D.; Wilson, Derek J.; Wintrode, Patrick L.; Zhang, Zhongqi; Zheng, Jie; Schriemer, David C.; Rand, Kasper D. (27 June 2019). "Recommendations for performing, interpreting and reporting hydrogen deuterium exchange mass spectrometry (HDX-MS) experiments". Nature Methods. 16 (7): 595–602. doi:10.1038/s41592-019-0459-y. PMID 31249422.