키누레닌 경로

Kynurenine pathway
키누레닌 경로

키누레닌 경로는 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 생성하는 대사 경로입니다.[1] 키누레닌 경로에 관여하는 대사산물로는 트립토판, 키누레닌, 키누레닌산, 크산투렌산, 퀴놀린산, 3-하이드록시키누레닌 등이 있습니다.[2] [3] 키누레닌 경로는 트립토판의 전체 이화작용을 약 95%[4] 담당합니다. 경로의 장애는 특정 유전 및 정신 질환과 관련이 있습니다.[5][2][6][7][8]

키누레닌 경로 기능 장애

키누레닌 경로에 영향을 미치는 장애는 1차(유전적 기원) 또는 2차(염증성 상태로 인해)일 수 있습니다.[9] 말초 염증은 뇌에 키뉴레닌이 축적될 수 있으며, 이는 주요 우울증,[5][6] 양극성 장애,[1] 조현병과 관련이 있습니다.[5][7][6] 경로의 기능 장애는 퀴놀린산과 키누렌산과 같은 대사산물의 양을 증가시킬 뿐만 아니라 세로토닌과 멜라토닌의 합성에도 영향을 미칩니다.[10] 운동된 근육 세포의 키누레닌 제거는 뇌의 축적을 억제할 수 있습니다.[11][12]

히드록시키누레닌뇨증

키누레닌분해효소 결핍증으로도 알려진 이 극히 드문 유전 질환은 트립토판에서 나이아신(니코틴산)으로 가는 경로를 차단하는 결함이 있는 효소 키누레닌분해효소에 의해 발생합니다. 결과적으로 트립토판은 더 이상 나이아신의 공급원이 아니므로 펠라그라(나이아신 결핍증)를 유발합니다. B6 반응형과 B 반응형6 모두 알려져 있습니다. 이 장애를 가진 환자는 트립토판 로딩 후 크산투렌산, 키누렌산, 3-하이드록시키누레닌, 키누레닌을 과다하게 배출하며 빈맥, 불규칙한 호흡, 동맥 저혈압, 소뇌 운동실조, 발달 지체, 혼수, 신세뇨관 기능 장애, 신장 또는 대사성 산증 등을 겪는다고 합니다. 죽음까지도. 영향을 받은 환자에게서 관찰된 유일한 생화학적 이상은 혼수 기간 또는 정맥 단백질 로딩 후에만 나타나는 거대한 고키누레닌뇨증이었습니다. 이 장애는 비타민 B를6 다량 섭취함으로써 일시적으로 교정되었습니다. 간에서 키누레닌분해효소의 활성이 현저하게 감소했습니다. 피리독살 인산염의 첨가로 활성이 눈에 띄게 회복되었습니다.[13][14][15][16]

후천적 및 유전적 효소결함

키누레닌 3-모노옥시게나제(KMO)의 하향 조절은 유전적 다형성, 사이토카인 또는 둘 다에 의해 발생할 수 있습니다.[17][18] KMO 결핍은 키누레닌의 축적과 트립토판 대사 경로 내에서 키누레닌산과 안트라닐산으로의 이동을 초래합니다.[19][20][21][22][23][24]

키누레닌 경로에 하나 이상의 효소가 결핍되면 중간 대사 생성물이 축적되어 농도, 기능 및 다른 대사 생성물과의 상호 관계에 따라 효과를 유발할 수 있습니다.[19] 예를 들어, 키누레닌 3-모노옥시게나제 결핍은 뇌의 장애(조현증 및 틱 장애와 같은) 및 간의 장애와 관련이 있습니다.[22][20][21][23][24] 이러한 관찰의 배경이 되는 메커니즘은 일반적으로 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO) 및 트립토판 2,3-다이옥시게나제(TDO)의 영향 및/또는 특정 유전자를 괴롭히는 유전적 다형성으로 인한 키누레닌 경로 상의 하나 이상의 효소의 차단 또는 병목 상황입니다.[19][18][25][21] 키누레닌 경로의 다른 단계의 역기능 상태(키누레닌, 키누레닌산, 퀴놀린산, 안트라닐산, 3-하이드록시키누레닌 등)가 여러 장애에 대해 설명되었습니다.[26]

조사.

인간 생리학에서 키누레닌 경로의 역할에 대한 연구가 진행 중입니다.[1]

신경퇴행성질환 및 정신장애

과학자들은 노화, 신경퇴행성질환, 정신장애, 신체증상장애, 만성피로증후군(CFS)에서 이 경로의 조절장애의 역할을 조사하고 있습니다.[30][31][32][33][2][1]

키누레나인/트립토판비율

키누레닌 대 트립토판 비율의 변화는 관절염, HIV/AIDS, 신경정신병,[1][6][2] 암 및 염증과 같은 많은 질병에 대해 보고되고 있습니다.[34][35][36][37] 키누레닌/트립토판은 또한 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO)의 활성을 나타내는 지표입니다.[38][39]

방법들

키누레닌 대사산물은 질량 분석법과 결합된 액체 크로마토그래피를 사용하여 정량화할 수 있습니다.[40]

관련기판

일부 종에서 키누레닌 경로는 또한 6-브로모트립토판을 처리하여 유사한 일련의 브롬화 대사 생성물로 이어집니다. 이들 및 후속 유도체들은 팽윤상어와 체인 캣샤크의 피부에서 관찰되는 생체형광의 원인으로 여겨집니다.[41]

참고문헌

  1. ^ a b c d e f Bartoli, F; Cioni, RM; Cavaleri, D; Callovini, T; Crocamo, C; Misiak, B; Savitz, JB; Carrà, G (11 November 2022). "The association of kynurenine pathway metabolites with symptom severity and clinical features of bipolar disorder: An overview". European Psychiatry. 65 (1): e82. doi:10.1192/j.eurpsy.2022.2340. PMC 9724221. PMID 36366795.
  2. ^ a b c d e f Bartoli, F; Misiak, B; Callovini, T; Cavaleri, D; Cioni, RM; Crocamo, C; Savitz, JB; Carrà, G (July 2021). "The kynurenine pathway in bipolar disorder: a meta-analysis on the peripheral blood levels of tryptophan and related metabolites". Molecular Psychiatry. 26 (7): 3419–3429. doi:10.1038/s41380-020-00913-1. PMID 33077852. S2CID 224314102.
  3. ^ Savitz, J (25 January 2020). "The kynurenine pathway: a finger in every pie". Molecular Psychiatry. 25 (1): 131–147. doi:10.1038/s41380-019-0414-4. PMC 6790159. PMID 30980044.
  4. ^ Thomas, Sunil; Laury-Kleintop, Lisa; Prendergast, George C. (2019-01-01), "Chapter Twelve - Reliable detection of indoleamine 2,3 dioxygenase-1 in murine cells and tissues", in Galluzzi, Lorenzo; Rudqvist, Nils-Petter (eds.), Tumor Immunology and Immunotherapy – Molecular Methods, Methods in Enzymology, vol. 629, Academic Press, pp. 219–233, doi:10.1016/bs.mie.2019.08.008, PMID 31727242, S2CID 208037565, retrieved 2022-04-12
  5. ^ a b c d e f g h Marx, Wolfgang; McGuinness, Amelia J.; Rocks, Tetyana; Ruusunen, Anu; Cleminson, Jasmine; Walker, Adam J.; Gomes-da-Costa, Susana; Lane, Melissa; Sanches, Marsal; Diaz, Alexandre P.; Tseng, Ping-Tao (August 2021). "The kynurenine pathway in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: a meta-analysis of 101 studies". Molecular Psychiatry. 26 (8): 4158–4178. doi:10.1038/s41380-020-00951-9. ISSN 1359-4184. PMID 33230205. S2CID 227132820.
  6. ^ a b c d e Bartoli, F; Cioni, RM; Callovini, T; Cavaleri, D; Crocamo, C; Carrà, G (17 May 2021). "The kynurenine pathway in schizophrenia and other mental disorders: Insight from meta-analyses on the peripheral blood levels of tryptophan and related metabolites". Schizophrenia Research. 232: 61–62. doi:10.1016/j.schres.2021.04.008. PMID 34015557. S2CID 235074432.
  7. ^ a b c Morrens, Manuel; De Picker, Livia; Kampen, Jarl K.; Coppens, Violette (September 2020). "Blood-based kynurenine pathway alterations in schizophrenia spectrum disorders: A meta-analysis". Schizophrenia Research. 223: 43–52. doi:10.1016/j.schres.2020.09.007. ISSN 1573-2509. PMID 32981827. S2CID 221883723.
  8. ^ a b c d Arnone, Danilo; Saraykar, Smita; Salem, Haitham; Teixeira, Antonio L.; Dantzer, Robert; Selvaraj, Sudhakar (September 2018). "Role of Kynurenine pathway and its metabolites in mood disorders: A systematic review and meta-analysis of clinical studies". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 92: 477–485. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.05.031. ISSN 1873-7528. PMC 6686193. PMID 29940237.
  9. ^ Davis, Ian; Liu, Aimin (2015). "What is the tryptophan kynurenine pathway and why is it important to neurotherapeutics?". Expert Review of Neurotherapeutics. 15 (7): 719–721. doi:10.1586/14737175.2015.1049999. ISSN 1744-8360. PMC 4482796. PMID 26004930.
  10. ^ Zoga, Margarita; Oulis, Panagiotis; Chatzipanagiotou, Stylianos; Masdrakis, Vasilios G.; Pliatsika, Paraskevi; Boufidou, Fotini; Foteli, Stefania; Soldatos, Constantin R.; Nikolaou, Chryssoula; Papageorgiou, Charalampos (July 2014). "Indoleamine 2,3-dioxygenase and immune changes under antidepressive treatment in major depression in females". In Vivo (Athens, Greece). 28 (4): 633–638. ISSN 1791-7549. PMID 24982234.
  11. ^ Pedersen, BK (July 2019). "Physical activity and muscle-brain crosstalk". Nature Reviews. Endocrinology. 15 (7): 383–392. doi:10.1038/s41574-019-0174-x. PMID 30837717. S2CID 71143821.
  12. ^ Cervenka, I; Agudelo, LZ; Ruas, JL (28 July 2017). "Kynurenines: Tryptophan's metabolites in exercise, inflammation, and mental health". Science. 357 (6349): eaaf9794. doi:10.1126/science.aaf9794. PMID 28751584.
  13. ^ Cheminal R, Echenne B, Bellet H, Duran M (1996). "Congenital non-progressive encephalopathy and deafness with intermittent episodes of coma and hyperkynureninuria". Journal of Inherited Metabolic Disease. 19 (1): 25–30. doi:10.1007/BF01799345. PMID 8830173. S2CID 810814.
  14. ^ Komrower GM, Westall R (January 1967). "Hydroxykynureninuria". American Journal of Diseases of Children. 113 (1): 77–80. doi:10.1001/archpedi.1967.02090160127016. PMID 6015911.
  15. ^ Salih MA, Bender DA, McCreanor GM (November 1985). "Lethal familial pellagra-like skin lesion associated with neurologic and developmental impairment and the development of cataracts". Pediatrics. 76 (5): 787–793. doi:10.1542/peds.76.5.787. PMID 4058988. S2CID 11014655.
  16. ^ Tada K, Yokoyama Y, Nakagawa H, Yoshida T, Arakawa T (October 1967). "Vitamin B6 dependent xanthurenic aciduria". The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 93 (2): 115–124. doi:10.1620/tjem.93.115. PMID 5586569.
  17. ^ "Neurobiochemie und Psychopharmakologie" (in German). Klinikums der Universität München. Retrieved 26 May 2014.
  18. ^ a b Müller N, Myint AM, Schwarz MJ (February 2011). "Inflammatory biomarkers and depression". Neurotoxicity Research. 19 (2): 308–318. doi:10.1007/s12640-010-9210-2. PMID 20658274. S2CID 3225744.
  19. ^ a b c Wonodi I, Stine OC, Sathyasaikumar KV, Roberts RC, Mitchell BD, Hong LE, Kajii Y, Thaker GK, Schwarcz R (July 2011). "Downregulated kynurenine 3-monooxygenase gene expression and enzyme activity in schizophrenia and genetic association with schizophrenia endophenotypes". Archives of General Psychiatry. 68 (7): 665–674. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.71. PMC 3855543. PMID 21727251.
  20. ^ a b Holtze M, Saetre P, Engberg G, Schwieler L, Werge T, Andreassen OA, Hall H, Terenius L, Agartz I, Jönsson EG, Schalling M, Erhardt S (January 2012). "Kynurenine 3-monooxygenase polymorphisms: relevance for kynurenic acid synthesis in patients with schizophrenia and healthy controls". Journal of Psychiatry & Neuroscience. 37 (1): 53–57. doi:10.1503/jpn.100175. PMC 3244499. PMID 21693093.
  21. ^ a b c Campbell BM, Charych E, Lee AW, Möller T (2014). "Kynurenines in CNS disease: regulation by inflammatory cytokines". Frontiers in Neuroscience. 8: 12. doi:10.3389/fnins.2014.00012. PMC 3915289. PMID 24567701.
  22. ^ a b Hoekstra PJ, Anderson GM, Troost PW, Kallenberg CG, Minderaa RB (June 2007). "Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients". European Child & Adolescent Psychiatry. 16 (Suppl 1): 71–77. doi:10.1007/s00787-007-1009-1. PMID 17665285. S2CID 39150343.
  23. ^ a b Buness A, Roth A, Herrmann A, Schmitz O, Kamp H, Busch K, Suter L (2014). "Identification of metabolites, clinical chemistry markers and transcripts associated with hepatotoxicity". PLOS ONE. 9 (5): e97249. Bibcode:2014PLoSO...997249B. doi:10.1371/journal.pone.0097249. PMC 4023975. PMID 24836604.
  24. ^ a b Hirata Y, Kawachi T, Sugimura T (October 1967). "Fatty liver induced by injection of L-tryptophan". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. 144 (2): 233–241. doi:10.1016/0005-2760(67)90153-1. PMID 4168935.
  25. ^ Maes M, Verkerk R, Bonaccorso S, Ombelet W, Bosmans E, Scharpé S (September 2002). "Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation". Life Sciences. 71 (16): 1837–1848. doi:10.1016/s0024-3205(02)01853-2. PMID 12175700.
  26. ^ Stone TW (June 2001). "Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance". Progress in Neurobiology. 64 (2): 185–218. doi:10.1016/s0301-0082(00)00032-0. PMID 11240212. S2CID 6446144.
  27. ^ Cavaleri D, Crocamo C, Morello P, Bartoli F, Carrà G (January 2024). "The Kynurenine Pathway in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Blood Concentrations of Tryptophan and Its Catabolites". Journal of Clinical Medicine. 13 (2): 583. doi:10.3390/jcm13020583. PMC 10815986. PMID 38276089.
  28. ^ Lucette, A. Cysiq (2022). "Post-acute COVID-19 cognitive impairment and decline uniquely associate with kynurenine pathway activation: a longitudinal observational study". medRxiv 10.1101/2022.06.07.22276020v1.
  29. ^ Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ (2023). "Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations". Nature Reviews Microbiology. 21 (3): 133–146. doi:10.1038/s41579-022-00846-2. PMC 9839201. PMID 36639608.
  30. ^ Dogrul, Bekir Nihat (2022-03-01). "Indolamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors as a potential treatment for somatic symptoms". Medical Hypotheses. 160: 110777. doi:10.1016/j.mehy.2022.110777. ISSN 0306-9877. S2CID 246354945.
  31. ^ Blankfield, Adele (2013-07-21). "Article Commentary: Kynurenine Pathway Pathologies: Do Nicotinamide and Other Pathway Co-Factors have a Therapeutic Role in Reduction of Symptom Severity, Including Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and Fibromyalgia (FM)". International Journal of Tryptophan Research. 6s1 (Suppl 1): 39–45. doi:10.4137/IJTR.S11193. PMC 3729338. PMID 23922501.
  32. ^ van der Goot AT, Nollen EA (June 2013). "Tryptophan metabolism: entering the field of aging and age-related pathologies". Trends in Molecular Medicine. 19 (6): 336–344. doi:10.1016/j.molmed.2013.02.007. PMID 23562344.
  33. ^ Schwarcz R, Bruno JP, Muchowski PJ, Wu HQ (July 2012). "Kynurenines in the mammalian brain: when physiology meets pathology". Nature Reviews. Neuroscience. 13 (7): 465–477. doi:10.1038/nrn3257. PMC 3681811. PMID 22678511.
  34. ^ Huengsberg M, Winer JB, Gompels M, Round R, Ross J, Shahmanesh M (April 1998). "Serum kynurenine-to-tryptophan ratio increases with progressive disease in HIV-infected patients". Clinical Chemistry. 44 (4): 858–862. doi:10.1093/clinchem/44.4.858. PMID 9554499.
  35. ^ Schroecksnadel K, Kaser S, Ledochowski M, Neurauter G, Mur E, Herold M, Fuchs D (September 2003). "Increased degradation of tryptophan in blood of patients with rheumatoid arthritis". The Journal of Rheumatology. 30 (9): 1935–1939. PMID 12966593.
  36. ^ Suzuki Y, Suda T, Furuhashi K, Suzuki M, Fujie M, Hahimoto D, Nakamura Y, Inui N, Nakamura H, Chida K (March 2010). "Increased serum kynurenine/tryptophan ratio correlates with disease progression in lung cancer". Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands). 67 (3): 361–365. doi:10.1016/j.lungcan.2009.05.001. PMID 19487045.
  37. ^ Millischer, Vincent; Heinzl, Matthias; Faka, Anthi; Resl, Michael; Trepci, Ada; Klammer, Carmen; Egger, Margot; Dieplinger, Benjamin; Clodi, Martin; Schwieler, Lilly (2021-07-17). "Intravenous administration of LPS activates the kynurenine pathway in healthy male human subjects: a prospective placebo-controlled cross-over trial". Journal of Neuroinflammation. 18 (1): 158. doi:10.1186/s12974-021-02196-x. ISSN 1742-2094. PMC 8286561. PMID 34273987.
  38. ^ Widner B, Werner ER, Schennach H, Wachter H, Fuchs D (December 1997). "Simultaneous measurement of serum tryptophan and kynurenine by HPLC". Clinical Chemistry. 43 (12): 2424–2426. doi:10.1093/clinchem/43.12.2424. PMID 9439467.
  39. ^ Fuchs D, Möller AA, Reibnegger G, Stöckle E, Werner ER, Wachter H (1990). "Decreased serum tryptophan in patients with HIV-1 infection correlates with increased serum neopterin and with neurologic/psychiatric symptoms". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 3 (9): 873–876. PMID 2166783.
  40. ^ Midttun, Øivind; Hustad, Steinar; Ueland, Per M. (2009). "Quantitative profiling of biomarkers related to B-vitamin status, tryptophan metabolism and inflammation in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry". Rapid Communications in Mass Spectrometry. 23 (9): 1371–1379. Bibcode:2009RCMS...23.1371M. doi:10.1002/rcm.4013. ISSN 1097-0231. PMID 19337982.
  41. ^ Park, Hyun Bong; Lam, Yick Chong; Gaffney, Jean P.; Weaver, James C.; Krivoshik, Sara Rose; Hamchand, Randy; Pieribone, Vincent; Gruber, David F.; Crawford, Jason M. (2019). "Bright Green Biofluorescence in Sharks Derives from Bromo-Kynurenine Metabolism". iScience. 19: 1291–1336. Bibcode:2019iSci...19.1291P. doi:10.1016/j.isci.2019.07.019. PMC 6831821. PMID 31402257.