유전성비용종결장암

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer
유전성비용종결장암
기타이름린치[1] 증후군
린치 증후군에서 볼 수 있는 MSI-H 종양과 관련된 소견인 종양 침투 림프구(대장암)를 보여주는 현미경 사진.H&E 얼룩.
전문종양학 Edit this on Wikidata

유전성 비용종 대장암(HNPCC) 또는 린치 증후군은 자궁내막암(두 번째로 흔한 암), 난소, 위, 소장, 간담도, 상부 요로, 뇌 및 [2]피부를 포함한 다른 암뿐만 아니라 대장암의 높은 위험과 관련된 상염색체 우성 유전 질환입니다.이러한 암의 위험이 증가하는 것은 DNA 불일치 복구를 손상시키는 유전자 돌연변이 때문입니다.이것은 암 증후군의 한 종류입니다.린치 증후군 환자는 용종을 가질 수 있기 때문에 HNPCC라는 용어는 인기가 없습니다.

징후 및 증상

암의 위험성

린치 증후군 관련[3] 암의 평생 위험도 및 진단 시 평균 연령

암의 종류 수명위험도(%) 진단시 평균연령(년)
대장간 52-58 44-61
자궁내막 25-60 48-62
위 6-13 56
난소 4-12 42.5

위 도표에서 발견된 암의 종류 이외에도 린치 증후군은 소장암, 췌장암, 요관/신장 골반암, 담도암, 뇌암, 피지성 [3]신생물의 위험 증가에도 기여하는 것으로 알려져 있습니다.전립선암과 유방암의 위험 증가는 린치 증후군과도 관련이 있지만, 이 관계는 완전히 [3]이해되지는 않습니다.

대장암의 3분의 2는 근위대장에서 발생하며 흔한 징후와 증상으로는 대변 속의 피, 설사나 변비, 의도치 않은 체중 [4]감소 등이 있습니다.대장암 진단의 평균 연령은 암스테르담 [medical citation needed]기준을 충족하는 가족 구성원의 경우 44세입니다.자궁내막암의 평균 진단 연령은 [medical citation needed]약 46세입니다.대장암과 자궁내막암을 둘 다 가지고 있는 HNPCC를 가진 여성들 중에서, 약 절반이 먼저 자궁내막암을 가지고 있는데, 이것은 자궁내막암을 [5]린치 증후군에서 가장 흔한 감시 암으로 만듭니다.자궁내막암의 가장 흔한 증상은 비정상적인 질 [6]출혈입니다.HNPCC에서 위암 진단의 평균 연령은 56세이며, 가장 흔하게 보고되는 병리는 장형 선암입니다.HNPCC 관련 난소암은 평균 진단 연령이 42.5세이며,[medical citation needed] 약 30%는 40세 이전에 진단됩니다.

관련된 [7][8]돌연변이에 따라 암 발병률에 상당한 차이가 있는 것으로 나타났습니다.75세까지 돌연변이에 의한 다양한 암의 위험은 아래 표에 나와 있습니다.

유전자 대장암의 위험성 자궁내막암의 위험성 난소암의 위험 상부위장관(위장관, 십이지장, 담관 또는 췌장) 암 위험 요로암의 위험성 전립선암의 위험성 뇌종양 위험성
MLH1 46% 43% 10% 21% 8% 17% 1%
MSH2 57% 17% 10% 25% 32% 5% n.a.
MSH6 15% 46% 13% 7% 11% 18% 1%
린치 증후군의 부인암 위험성[9]
유전자 난소암 위험도 자궁내막암 위험도
MLH1 4-24% 25-60%
MSH2/EPCAM 4-24% 25-60%
MSH6 1-11% 16-26%
PMS2 6%(위험 감소) 15%

유전학

HNPCC는 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다.

HNPCC는 상염색체 우성 [10]방식으로 유전됩니다.HNPCC의 특징은 결함이 있는 DNA 불일치 복구이며, 이는 단일 뉴클레오타이드 변화율의 상승과 MSI-H라고도 알려진 미세 위성 불안정성을 유발합니다(H는 "높음").MSI는 병리학 [11]실험실의 암 검체에서 식별할 수 있습니다.대부분의 경우 핵염기인 사이토신과 아데닌(서열: CACACACA...)[12]의 다이뉴클레오티드 반복의 길이에 변화를 초래합니다.

HNPCC와 관련된 4가지 주요 유전자는 일반적으로 이량체를 형성하는 단백질을 암호화하여 기능합니다.

  1. MLH1 단백질은 PMS2 단백질과 이량체화되어 MutLα를 형성하며, 이는 DNA 헬리케이스, 단일 가닥-DNA 결합-단백질(RPA) 및 DNA [13][14]중합효소와 같은 불일치 복구와 관련된 다른 단백질의 결합을 조정합니다.
  2. MSH2 단백질은 MSH6 단백질로 이량체화되는데,[15][16] MSH6 단백질은 오류를 스캔하기 위한 단백질인 슬라이딩 클램프 모델을 통해 불일치를 식별합니다.

단백질 이량체에 대한 두 유전자의 손상은 단백질 [17]기능을 악화시킵니다.이 4개의 유전자는 오류 수정(불일치 복구)에 관여하므로 유전자의 기능 장애는 DNA 복제 오류를 수정하지 못하고 HNPCC를 [18]유발할 수 있습니다.HNPCC는 DNA 불일치 복구 경로에 관련된 유전자의 다른 돌연변이와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.

OMIM이름 HNPCC와 관련된 유전자 HNPCC 계열의 변이 빈도 로커스 초판
HNPCC1 (120435) MSH2/EPCAM 대략 60% 2p22 어셸[16] 1993
HNPCC2 (609310) MLH1 대략 30% 3p21 파파도풀로스[19] 1994
HNPCC5 MSH6 7-10% 2p16 미야키[20] 1997
HNPCC4 PMS2 비교적 드문 7p22[21] 니콜라이데스 1994
HNPCC3 PMS1 증례보고[21] 2q31-q33 니콜라이데스 1994
HNPCC6 TGFBR2 증례보고[22] 3p22
HNPCC7 MLH3 논쟁의 여지가[23] 있는 14q24.3

MSH6 돌연변이가 있는 사람들은 암스테르담 기준 II [24]음성일 가능성이 더 높습니다.MSH6에서의 표현은 MLH1 및 MSH2에서의 표현과는 약간 다르며, 이러한 [25]상태를 설명하기 위해 "MSH6 증후군"이라는 용어가 사용되었습니다.한 연구에서는 [26]베데스다 가이드라인이 암스테르담 기준보다 더 민감하게 검출되었다고 합니다.

HNPCC 유전자에 돌연변이가 있는 가족의 최대 39%가 암스테르담 [citation needed]기준을 충족하지 못합니다.따라서 HNPCC 유전자에서 유해한 돌연변이가 발견된 가족은 가족력의 범위에 관계없이 HNPCC를 가진 것으로 간주되어야 합니다.이것은 또한 암스테르담 기준이 린치 증후군의 위험에 처한 많은 사람들을 찾아내지 못한다는 것을 의미합니다.이 글의 Screening Strategies 섹션에 자세히 나와 있듯이, 심사 기준을 개선하는 것은 활발한 연구 분야입니다.

HNPCC를 사용하는 대부분의 사람들은 부모로부터 상태를 물려받습니다.그러나 불완전한 침투, 암 진단의 다양한 연령, 암 위험 감소 또는 조기 사망으로 인해 HNPCC 유전자 돌연변이를 가진 모든 사람이 암에 걸린 부모를 가지고 있는 것은 아닙니다.어떤 사람들은 유전자를 물려받지 않고 새로운 세대에서 HNPCC 탈노보를 개발합니다.이런 사람들은 종종 조기 대장암에 걸린 후에야 확인됩니다.HNPCC를 가진 부모들은 각각의 아이에게 유전적인 변이를 물려줄 확률이 50%입니다.MMR 유전자 중 하나의 유해한 돌연변이만으로는 암을 유발하기에 충분하지 않지만, 오히려 다른 종양 억제 유전자에서 더 많은 돌연변이가 [27]발생할 필요가 있다는 것도 주목할 필요가 있습니다.

진단.

린치 증후군의 진단은 유전자 [28]검사로 확인된 MMR 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 또는 EPCAM 유전자 중 하나에서 생식선 DNA 돌연변이를 가진 사람에게 적용됩니다.생식선 유전자 검사 후보는 암스테르담 임상 기준 및 베데스다 가이드라인과 같은 임상 기준이나 면역조직화학(IHC) 또는 미세위성 불안정성([28]MSI) 검사를 통한 종양 분석을 통해 확인할 수 있습니다.미국에서는 전문 학회에서 MSI나 IHC에 대해 모든 대장암 검사를 린치 증후군 검진으로 권고하고 있지만 비용과 자원의 [29]한계 때문에 항상 시행되는 것은 아닙니다.유전자 검사는 상업적으로 이용 가능하며 혈액 [citation needed]검사로 구성됩니다.

면역조직화학

면역조직화학(IHC)은 린치 증후군과 관련된 종양에서 비정상적인 불일치 복구(MMR) 단백질 발현을 감지하는 데 사용될 수 있는 방법입니다.린치 증후군의 진단은 아니지만, 생식선 [30]검사를 받아야 하는 사람들을 확인하는 역할을 할 수 있습니다.IHC 테스트의 두 가지 구현 방법에는 연령 기반 테스트와 모든 [31]사람에 대한 보편적 테스트가 포함됩니다.현재 어떤 선별 방식을 [31]사용해야 하는지에 대해서는 광범위한 합의가 이루어지지 않고 있습니다.IHC에 대한 연령 기반 검사는 비용 편익 분석으로 인해 부분적으로 제안된 반면, 모든 대장암 환자에 대한 보편적인 검사는 린치 증후군 환자를 [31]놓치지 않도록 보장합니다.비용 문제를 해결하기 위해 연구원들은 분자 [29]테스트를 하지 않고 종양이 현미경으로 보이는 방식으로 MSI나 IHC를 직접 예측하려고 합니다.

미소 위성 불안정성

DNA 불일치 복구 시스템의 돌연변이는 2개 또는 3개의 뉴클레오티드(마이크로 위성)[32]의 반복 패턴을 포함하는 DNA 내의 영역을 전달하는 데 어려움을 초래할 수 있습니다.MSI는 상관된 생식선 DNA에 존재하지 않는 대체 크기의 반복 DNA 서열과 관련이 있으며 이로 인해 대장암의 [33]15-20%가 발생합니다.MSI는 종양 조직 샘플과 정상 조직 샘플 모두에서 DNA 추출 후 미세 위성 [32]영역의 PCR 분석을 통해 확인됩니다.MSI 분석을 사용하여 린치 증후군을 가진 사람을 식별하고 추가 [32]테스트를 지시할 수 있습니다.한 연구에서는 MSI 대장암의 3분의 1이 낮은 면역 점수를 나타냈으며, 이는 종양 침투 림프구가 이러한 환자들에게 치료를 위한 좋은 선택이 될 수 있음을 시사합니다.종양에 침투한 림프구의 높은 수는 더 나은 생존율과 치료 [34]반응과 관련이 있었습니다.

분류

MSI-H(마이크로위성 불안정성 – MSI) 암의 세 가지 주요 그룹은 조직병리학적 [citation needed]기준으로 인식할 수 있습니다.

  • 오른쪽으로 잘 구분되지 않는 암
  • 우측 점액암
  • 측정 가능한 수준의 상피내 림프구(TIL)를 보여주는 모든 위치의 선암종

조직병리학적 기준은 조직학에서 MSI를 감지할 만큼 민감하지 않지만 연구자들은 인공지능을 이용해 조직학에서 [29]MSI를 예측하려고 합니다.

또한, HNPCC는 Lynch syndrome I (가족 대장암)과 Lynch syndrome II (위장관 [35]또는 생식계의 다른 암과 연관된 HNPCC)로 나눌 수 있습니다.

상영

암스테르담 기준을 충족하는 가족, 가급적 대장암 발병 전 유전자 상담과 유전자 검사가 권장됩니다.

대장암

Lynch syndrome 또는 LS 관련 유전자를 가진 사람들에게 대장내시경 검사는 예방적인 감시 방법으로 권장됩니다.구체적으로, 대장내시경 검사는 MLH1 및 MSH2 돌연변이 전달체의 경우 20-25세에 시작하고 MSH6 및 PMS2 돌연변이 [36]전달체의 경우 35세에 시작하는 것이 좋습니다.그런 다음 Lynch Syndrome [36]환자에 대해 1-2년 간격으로 대장 내시경 감시를 수행해야 합니다.

자궁내막암

난소암과 자궁내막암 [37]검진을 위해서는 자궁내막 생검 유무와 상관없이 매년 경수지 초음파 검사를 권장합니다.린치 증후군을 가진 여성의 경우, 매년 CA-125 혈액 검사를 사용하여 난소암을 선별할 수 있지만,[38] 사망률 감소에 대한 이 검사의 효과에 대한 데이터는 제한적입니다.

기타암

린치 증후군을 가진 사람들이 의사와 상의할 수 있는 다른 암을 조기에 발견하거나 발병 가능성을 줄이는 전략도 있지만,[39][40] 그 효과는 명확하지 않습니다.이러한 옵션은 다음과 같습니다.

암스테르담 기준

다음은 분자 유전자 [41]검사의 고위험 후보를 식별하는 암스테르담 기준입니다.

암스테르담 I 기준(모든 탄환 지점을 충족해야 함):암스테르담 I 기준은 1990년에 발표되었지만,[42] 충분히 민감하지 않은 것으로 느껴졌습니다.

  • 대장암 확진 판정을 받은 3인 이상의 가족 중 1인이 다른 2인의 1촌(부모, 자녀, 형제) 친족인 경우
  • 두 개의 연속적인 영향을 받는 세대
  • 50세 미만으로 진단된 대장암 중 하나 이상
  • 가족선종성 용종증(FAP)이 배제되었습니다

암스테르담 II 기준은 1999년에 개발되었으며 자궁내막, 소장, 요관 및 신장 [43]골반의 암을 포함함으로써 린치 증후군의 진단 민감도를 향상시켰습니다.

암스테르담 기준 II(모든 탄환 지점을 충족해야 함):[43]

  • HNPCC 관련 암을 가진 3명 이상의 가족 구성원, 그 중 1명은 다른 2명의 1급 친척
  • 두 개의 연속적인 영향을 받는 세대
  • 50세 미만으로 진단된 HNPCC 관련 암 중 하나 이상
  • 가족선종성 용종증(FAP)이 배제되었습니다

베데스다 기준은 1997년에 개발되었으며 이후 MSI를 통해 린치 증후군에 대한 추가 검사가 필요한 사람들을 식별하기 위해 국립 암 연구소에 의해 2004년에 업데이트되었습니다. 암스테르담 기준과는 대조적으로,개정된 베데스다 가이드라인은 의료 [42][43]제공자가 고위험자를 식별할 수 있도록 임상 정보 외에 병리학적 데이터를 사용합니다.

개정된 베데스다 가이드라인

사람이 5가지 기준 중 하나를 충족하는 경우 MSI [42]검사를 수행해야 합니다.

1. 50세 이전에 대장암 진단

2. 동시성 또는 이시성 대장암 또는 기타 린치 증후군 관련 암(예: 자궁내막, 난소, 위, 소장, 췌장, 담도, 요관, 신장 골반, 뇌, 피지선, 각화암)의 존재

3. MSI-고병리성 대장암 60세 미만 환자

4. 50세 미만으로 진단된 대장암 또는 린치 증후군 관련 종양을 가진 1급 이상의 친척이 있는 사람에서 진단된 대장암

5. 대장암을 앓고 있는 사람 및 대장암 또는 린치 증후군을 앓고 있는 1급 또는 2급 이상의 친족이 어느 [42][43]연령에서나 진단을 받은 경우.

이러한 임상 기준은 실제로 사용하기 어려울 수 있으며 린치 증후군 [42]사례의 12%에서 68% 사이에서 임상 기준만 누락될 수 있습니다.

수술.

난소암이나 자궁내막암이 [37]발생하기 전에 예방적 자궁절제술과 살핑고-난소배란술(암의 발생을 막기 위해 자궁, 나팔관, 난소를 제거하는 것)을 시행할 수 있습니다.

치료

수술은 HNPCC의 최일선 치료법으로 남아있습니다.대장암이 발생하는 린치 증후군 환자들은 부분 대장 절제술 또는 회맹부 문합술로 치료될 수 있습니다.부분 대장 절제술 이후 대장암의 위험이 증가하고 두 수술 후 삶의 질이 비슷하기 때문에, 특히 젊은 [44]환자들에게서는 대장 절제술이 HNPCC에 바람직한 치료법이 될 수 있습니다.

HNPCC 관련 대장 종양, 특히 단계 Ⅰ 및 [45]Ⅱ에 대한 5-플루오로우라실 기반 보조 요법의 이점에 대해 지속적인 논란이 있습니다.

  • 항PD-1 항체치료가 [46]효과적일 수 있습니다.

항PD-1 요법을 사용하는 체크포인트 차단은 이제 첨단 마이크로위성 불안정성에 대한 1차 요법으로 선호됩니다.높은 대장암.[47]

역학

린치 증후군을 유발하는 돌연변이가 일반 인구에서 정확히 발병하는지는 알려지지 않았지만, 최근의 연구들은 279명 중 1명, 즉 [48][49]0.35%의 유병률을 추정하고 있습니다.프랑스계 캐나다인, 아이슬란드인, 아프리카계 미국인 및 아슈케나지 [48][49]유대인을 포함하지만 이에 국한되지 않는 특정 인구는 설립자 돌연변이의 유병률이 더 높은 것으로 알려져 있습니다.린치 증후군 유발 돌연변이는 진단된 대장암의 약 3%, 자궁내막암의 약 [48][49]1.8%에서 발견됩니다.이 증후군을 가진 환자의 평균 암 진단 연령은 44세인데 비해,[50] 이 증후군이 없는 사람의 암 진단 연령은 64세입니다.

용어.

헨리 T. 크레이튼 대학 의료 센터의 의학 교수인 린치는 [51]1966년에 이 증후군을 특징지었습니다.그의 초기 연구에서, 그는 그 질병 실체를 "암 가족 증후군"이라고 묘사했습니다."린치 증후군"이라는 용어는 1984년에 다른 저자들에 의해 만들어졌고, 린치는 1985년에 HNPCC라고 이름 지었습니다.그 이후로 두 용어들은 서로 교환적으로 사용되어 왔고, 나중에 그 질병의 유전학에 대한 이해의 발전이 HNPCC라는 용어가 [52]인기를 잃게 만들었습니다.

다른 자료들은 알려진 DNA 불일치 복구 결함이 있을 때 "린치 증후군"이라는 용어를 예약하고, 암스테르담 기준에 부합하지만 알려진 DNA 불일치 복구 [53]결함이 없을 때 "가족 대장암 타입 X"라는 용어를 사용합니다.추정되는 "X형" 가족은 DNA 불일치 복구 [54]결핍이 기록된 가족에 비해 전반적인 암 발생률이 낮고 비대장암에 걸릴 위험이 낮은 것으로 보입니다.암스테르담 기준을 충족하는 사람의 약 35%는 DNA 불일치 복구 유전자 [55]돌연변이를 가지고 있지 않습니다.

복잡한 문제는 "베데스다 가이드라인"[56][57][58]으로 알려진 대체 기준 세트의 존재입니다.

사회의

Lynch Syndrome International, AliveAndKickn, Lynch Syndrome[59] UK 및 Boe Cancer [60]UK를 포함한 다수의 비영리 단체가 정보와 지원을 제공하고 있습니다.미국에서 린치 증후군 의식의 날은 3월 [61]22일입니다.

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추가열람

책들

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