수질흉선상피세포

Medullary thymic epithelial cells
흉선에서 T세포/흉선세포의 양성 및 음성선택 과정을 나타낸 그림. 주황색으로 표시된 mTEC.

수질흉선상피세포(mTEC)는 중심내성 확립에 필수적인 역할을 하는 흉선의 독특한 간질세포 집단을 나타낸다.따라서 mTEC는 기능성 포유동물 면역체계의 발달과 관련된 세포 중 하나이다.

T세포 전구체는 골수에서 상승하여 혈류를 통해 흉선으로 이동하여 더욱 발달합니다.흉선에서 성숙하는 동안, 그들은 T세포 수용체(TCR)의 발달을 수행하는 V(D)J 재조합이라고 불리는 과정을 거친다.이 확률적 과정의 메커니즘은 한편으로는 TCR의 방대한 레퍼토리의 생성을 가능하게 하지만, 다른 한편으로는 TCR을 통해 자기 항원을 인식하는 소위 "자극적 T 세포"의 기원을 야기하기도 한다.자가반응성 T세포는 자가면역성 발현을 방지하기 위해 체내에서 제거되거나 T Regulatory cells(TRegulatory cells, TRegs) 계통에 치우쳐져야 한다.mTEC는 각각 중심내성(clonal deletion) 또는 T regulation cells 선택 과정을 매개하여 이러한 자가반응성 클론을 처리할 수 있는 능력을 가지고 있다.

주의: 아래 인용된 모든 참조는 마우스를 모델 유기체로 활용했습니다.

자기 안티겐 생성 및 프레젠테이션

1989년, 두 과학 그룹은 흉선이 특정 조직에 의해 엄격하게 발현되는 말초 유전자를 발현한다는 가설을 내놓았다(예: 췌장의 β세포에 의해 생성된 인슐린)은 어떤 TCR이 자가발병을 인식하고 따라서 [1]신체에 해로울 수 있는지를 테스트하기 위해 신체의 거의 모든 부분에서 발달하는 T세포로 소위 "조직 제한 항원(TRA)"을 제시한다.10년 이상 후에 이 현상이 흉선의 mTEC에 의해 특별히 관리된다는 것이 밝혀졌고 Promiscuous 유전자 발현(PGE)[2]으로 명명되었다.

자가면역조절기

AIRE는 자가면역조절기(Aire)[3]라고 불리는 단백질로 mTEC에 의해서도 발현되며, 그 발현은 NF-kappa B 시그널링 [4]경로에 완전히 의존합니다.Aire는 특정 메틸화[5][6] 마크를 통해 TRA의 표적 유전자를 인식하고 [7]발현 활성화를 위해 약 50개의 파트너 분자를 필요로 한다.또한 TRA 유전자 발현의 AIRE 의존적 활성화는 DNA 이중사슬 [8]절단을 수반한다.이로 인해 mTEC의 수명이 2~3일[9] 정도로 매우 짧아질 수 있습니다.

인간의 AIRE 유전자의 돌연변이는 자가면역다분비증 칸디다증(APECED)이라 불리는 희귀한 자가면역 장애를 유발하며, 이는 보통 당뇨병 타입 1과 같은 다른 자가면역 질환과 함께 나타난다.[10][11]쥐의 AIRE 유전자의 기능 장애는 유사한 시나리오를 낳기 때문에 마우스가 APECED 연구의 모델 유기체로 사용된다.

mTEC 수

집단으로서의 mTEC는 19000개 이상의 유전자(쥐 게놈의 약 80%)를 발현할 수 있으며, 그 중 약 4000개가 AIRE 의존성 TRA에 속한다.단일 mTEC는 약 150개의 Aire 의존 TRA와 약 600개의 [12]Aire 독립 TRA를 나타내며, 이는 아직 알려지지 않은 다른 PGE 조절기가 존재함을 나타낸다.실제로, Fezf2라고 불리는 또 다른 단백질이 PGE의 [13]두 번째 조절제로 제안되었다.

각 mTEC는 확률적으로 TRA [14]풀의 1-3%를 발현하는 것으로 나타났다.그러나, 보다 최근의 연구는 근접하게 국소화된 TRA 유전자 사이의 안정적인 공동 발현 패턴을 발견하여 "이 확률적 과정의 순서"[15][16]를 시사했다.

자가반응성 T세포에 대한 조직 보호

T세포 전구체는 피질-수질 접합부의 혈류에서 혈관 밖으로 나와 먼저 흉선 피질로 이동하며, TCR의 구축을 거쳐 MTEC 관련 세포인 피질 흉선 상피 세포에 의해 매개되는 T세포 양성 선택이라고 불리는 과정을 거친다.이 프로세스에서는 새로 생성된TCR이 [17]기능하고 있는지 여부를 확인합니다.약 90%의 T세포가 잘못 재배열된 TCR을 나타내며, 양성 선택에 도달하지 못하고 [18]피질에서 방치되어 죽는다.나머지는 mTEC 생성 케모카인 CCL21의 수용체인 CCR7을 발현하기 시작하고 농도 구배를 거쳐 흉선수질로 이동하여 mTEC를 [19]만난다.

중앙 공차의 두 가지 모드

MTEC는 PGE와 "TRA의 요소"의 매개자일 뿐만이 아닙니다.그들은 또한 높은 수준의 MHC II와 늑장 자극 분자 CD80/CD86을 발현하며 효율적인 항원 제시 세포(APCs)[2]에 속합니다.게다가, 그들은 MHCII [20]분자에 자기 항원을 로드하기 위해 매크로 오토파지를 이용한다.따라서 mTEC는 MHC 분자에 자가 생성 TRA를 제시하여 잠재적 자가 반응 T 세포를 선택할 수 있다.그것은 출판되었다는 mTECs 간접적인 클론 결손(열성 관용),을 통해 발표의 TRAs는 것은 세포autoreactive Tcells,[21][22][23]뿐만 아니라 그들은 유능한에 기울이autoreactive T세포로 TRegs, 또한을 통해 발표의 TRAs이 이주한다에 주변을 보호하기 위해 조직에 autoreacti.ve T세포간혹 흉선의 선택 과정을 피하기도 한다([24][25]내성).

mTEC는 이 두 가지 허용치 모드를 어떻게 구별합니까?사전 TRegs는 복제적으로 [17]삭제된 TRA보다 낮은 친화력으로 제시된 TRA와 상호작용하는 것으로 나타났다.또한 특정 TRAs가 자기반응성 T세포를 복제 [26]결실의 경우보다 훨씬 더 높은 효율로 TRegs로 스큐한다는 사실도 밝혀졌다.

흉선내 항원전달

주요 기사:흉선내 항원전달

MTEC는 생후 2주 된 [27]생쥐의 흉선 당 약 10만 개의 세포로 구성된 희귀 집단을 형성한다.따라서 자동반응형 T셀과 mTEC의 조우 가능성은 낮다.TRA를 발현할 수 없는 mTEC에서 흉선 수상 세포(DCs)로의 단방향 항원 이동은 TRA 제시 네트워크를 확장하고, 다른 미세 환경에 의한 TRA 처리를 가능하게 하며, 자기 반응성 T세포와 적절한 자기 [28][29][30]항원 간의 조우 확률을 높인다.또한 DC는 mTEC뿐만 아니라 열성 및 지배적 공차 모두를 능숙하게 유도합니다.[29]

이와는 대조적으로, 또 다른 중요한 연구는 mTEC 자체가 추가 APC의 [31]도움 없이 열성 및 지배적 내성을 모두 확립하기에 충분하다는 것을 보여준다.

발전

서브셋

mTEC 집단은 균질하지 않으며 기본적으로 MHCII와 CD80/CD86의 낮은 수를 나타내는 더 많은 수의 mTEC 집단, 즉 이러한Lo [32]분자의 양을 나타내는 mTEC와 더 적은 수의 MTECHi 집단으로 세분될 수 있다.PGE 레귤레이터 Aire는 mTEC의Hi [9]일부에 의해서만 표현됩니다.단, 이 주장은Lo mTEC가 PGE, mTECHi, 특히 Aire를 표현하는 것이 이 [32]프로세스에서 훨씬 더 효율적이라는 것을 의미하지는 않습니다.

mTEC가Lo 배아 흉선에서[33][34] mTEC의Hi 전구체 역할을 한다는 증거가 있다. 그럼에도 불구하고, mTECLo 풀의 일부만 미성숙한 mTECHi 저장고이고[33] 다른 일부는 위에서 설명한 케모카인 CCL21의 [35]발현에 특화된 성숙한 MTEC로 구성된다.mTECLo 풀의 서브셋은 이미 Aire, MHCII 및 CD80/CD86의 [36]발현을 하향 조정한 Post-Aire mTECs라고 불리는 말단 분화 세포에 의해 형성된다.

전구 세포

TECs(mTECs 및 cTECs)는 [37]내배엽의 산물인 세 번째 인두 주머니에서 유래한다.이들의 공통 기원은 mTEC와 cTEC가 둘 다 하나의 2능성 전구체로부터 상승한다는 사실을 나타낸다.이 개념은 배아 [38][39]흉선에 대한 여러 연구에 의해 확인되었다.그리고 이 두 가지 기능성 전구체들이 cTEC [40][41]마커를 발현한다는 것을 발견함으로써 더욱 발전되었다.그럼에도 불구하고 클라우딘 3과 4(Cld3/4)[42][43]를 발현하는 mTEC 전능 전구체의 존재를 입증하는 또 다른 원천도 있다.이 두 가지 상반된 발견은 이전에 cTEC 마커를 발현하고 동시에 Cld3/[44]4을 발현하는 산후 흉선에서 전능하지 않은 mTEC 전구체를 관찰함으로써 상호 작용했다.반면에, 몇몇 다른 연구들은 산후 [45][46][47][48]흉선에서 이능성 전구체의 출현을 묘사한다.따라서 태아 흉선뿐만 아니라 태아 흉선은 이원성 TEC 또는 전능성 mTEC 전구체를 모두 보호할 수 있다.

Aire 표현과 유사하게, mTEC 개발은 NF-kappa B 신호 [49]경로에 크게 의존한다.

레퍼런스

  1. ^ Linsk R, Gottesman M, Pernis B (October 1989). "Are tissues a patch quilt of ectopic gene expression?". Science. 246 (4927): 261. Bibcode:1989Sci...246..261L. doi:10.1126/science.2799388. PMID 2799388.
  2. ^ a b Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L (November 2001). "Promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells mirrors the peripheral self". Nature Immunology. 2 (11): 1032–9. doi:10.1038/ni723. PMID 11600886. S2CID 20155713.
  3. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (November 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein". Science. 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Sci...298.1395A. doi:10.1126/science.1075958. PMID 12376594. S2CID 13989491.
  4. ^ Haljasorg U, Bichele R, Saare M, Guha M, Maslovskaja J, Kõnd K, Remm A, Pihlap M, Tomson L, Kisand K, Laan M, Peterson P (December 2015). "A highly conserved NF-κB-responsive enhancer is critical for thymic expression of Aire in mice". European Journal of Immunology. 45 (12): 3246–56. doi:10.1002/eji.201545928. PMID 26364592.
  5. ^ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, Maran U, Mollica L, Bottomley MJ, Musco G, Peterson P (April 2008). "The autoimmune regulator PHD finger binds to non-methylated histone H3K4 to activate gene expression". EMBO Reports. 9 (4): 370–6. doi:10.1038/embor.2008.11. PMC 2261226. PMID 18292755.
  6. ^ Koh AS, Kuo AJ, Park SY, Cheung P, Abramson J, Bua D, Carney D, Shoelson SE, Gozani O, Kingston RE, Benoist C, Mathis D (October 2008). "Aire employs a histone-binding module to mediate immunological tolerance, linking chromatin regulation with organ-specific autoimmunity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (41): 15878–83. Bibcode:2008PNAS..10515878K. doi:10.1073/pnas.0808470105. PMC 2572939. PMID 18840680.
  7. ^ Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D (January 2010). "Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance". Cell. 140 (1): 123–35. doi:10.1016/j.cell.2009.12.030. PMID 20085707.
  8. ^ Guha M, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, Liiv I, Haljasorg U, Tasa T, Metspalu A, Milani L, Peterson P (April 2017). "DNA breaks and chromatin structural changes enhance the transcription of autoimmune regulator target genes". The Journal of Biological Chemistry. 292 (16): 6542–6554. doi:10.1074/jbc.m116.764704. PMC 5399106. PMID 28242760.
  9. ^ a b Gray D, Abramson J, Benoist C, Mathis D (October 2007). "Proliferative arrest and rapid turnover of thymic epithelial cells expressing Aire". The Journal of Experimental Medicine. 204 (11): 2521–8. doi:10.1084/jem.20070795. PMC 2118482. PMID 17908938.
  10. ^ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, Krohn KJ, Lalioti MD, Mullis PE, Antonarakis SE, Kawasaki K, Asakawa S, Ito F, Shimizu N (December 1997). "Positional cloning of the APECED gene". Nature Genetics. 17 (4): 393–8. doi:10.1038/ng1297-393. PMID 9398839. S2CID 1583134.
  11. ^ Kisand K, Peterson P (July 2015). "Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy". Journal of Clinical Immunology. 35 (5): 463–78. doi:10.1007/s10875-015-0176-y. PMID 26141571. S2CID 8080647.
  12. ^ Sansom SN, Shikama-Dorn N, Zhanybekova S, Nusspaumer G, Macaulay IC, Deadman ME, Heger A, Ponting CP, Holländer GA (December 2014). "Population and single-cell genomics reveal the Aire dependency, relief from Polycomb silencing, and distribution of self-antigen expression in thymic epithelia". Genome Research. 24 (12): 1918–31. doi:10.1101/gr.171645.113. PMC 4248310. PMID 25224068.
  13. ^ Takaba H, Morishita Y, Tomofuji Y, Danks L, Nitta T, Komatsu N, Kodama T, Takayanagi H (November 2015). "Fezf2 Orchestrates a Thymic Program of Self-Antigen Expression for Immune Tolerance". Cell. 163 (4): 975–87. doi:10.1016/j.cell.2015.10.013. PMID 26544942.
  14. ^ Derbinski J, Pinto S, Rösch S, Hexel K, Kyewski B (January 2008). "Promiscuous gene expression patterns in single medullary thymic epithelial cells argue for a stochastic mechanism". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (2): 657–62. Bibcode:2008PNAS..105..657D. doi:10.1073/pnas.0707486105. PMC 2206592. PMID 18180458.
  15. ^ Brennecke P, Reyes A, Pinto S, Rattay K, Nguyen M, Küchler R, Huber W, Kyewski B, Steinmetz LM (September 2015). "Single-cell transcriptome analysis reveals coordinated ectopic gene-expression patterns in medullary thymic epithelial cells". Nature Immunology. 16 (9): 933–41. doi:10.1038/ni.3246. PMC 4675844. PMID 26237553.
  16. ^ Rattay K, Meyer HV, Herrmann C, Brors B, Kyewski B (February 2016). "Evolutionary conserved gene co-expression drives generation of self-antigen diversity in medullary thymic epithelial cells". Journal of Autoimmunity. 67: 65–75. doi:10.1016/j.jaut.2015.10.001. PMID 26481130.
  17. ^ a b Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA (June 2014). "Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see)". Nature Reviews. Immunology. 14 (6): 377–91. doi:10.1038/nri3667. PMC 4757912. PMID 24830344.
  18. ^ Palmer E (May 2003). "Negative selection--clearing out the bad apples from the T-cell repertoire". Nature Reviews. Immunology. 3 (5): 383–91. doi:10.1038/nri1085. PMID 12766760. S2CID 28321309.
  19. ^ Kurobe H, Liu C, Ueno T, Saito F, Ohigashi I, Seach N, Arakaki R, Hayashi Y, Kitagawa T, Lipp M, Boyd RL, Takahama Y (February 2006). "CCR7-dependent cortex-to-medulla migration of positively selected thymocytes is essential for establishing central tolerance". Immunity. 24 (2): 165–77. doi:10.1016/j.immuni.2005.12.011. PMID 16473829.
  20. ^ Aichinger M, Wu C, Nedjic J, Klein L (February 2013). "Macroautophagy substrates are loaded onto MHC class II of medullary thymic epithelial cells for central tolerance". The Journal of Experimental Medicine. 210 (2): 287–300. doi:10.1084/jem.20122149. PMC 3570095. PMID 23382543.
  21. ^ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (April 2003). "Aire regulates negative selection of organ-specific T cells". Nature Immunology. 4 (4): 350–4. doi:10.1038/ni906. PMID 12612579. S2CID 4561402.
  22. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Chen Z, Berzins SP, Benoist C, Mathis D (August 2005). "The cellular mechanism of Aire control of T cell tolerance". Immunity. 23 (2): 227–39. doi:10.1016/j.immuni.2005.07.005. PMID 16111640.
  23. ^ Taniguchi RT, DeVoss JJ, Moon JJ, Sidney J, Sette A, Jenkins MK, Anderson MS (May 2012). "Detection of an autoreactive T-cell population within the polyclonal repertoire that undergoes distinct autoimmune regulator (Aire)-mediated selection". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (20): 7847–52. Bibcode:2012PNAS..109.7847T. doi:10.1073/pnas.1120607109. PMC 3356674. PMID 22552229.
  24. ^ Aschenbrenner K, D'Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, Rolink A, Klein L (April 2007). "Selection of Foxp3+ regulatory T cells specific for self antigen expressed and presented by Aire+ medullary thymic epithelial cells". Nature Immunology. 8 (4): 351–8. doi:10.1038/ni1444. PMID 17322887. S2CID 21052344.
  25. ^ Malchow S, Leventhal DS, Nishi S, Fischer BI, Shen L, Paner GP, Amit AS, Kang C, Geddes JE, Allison JP, Socci ND, Savage PA (March 2013). "Aire-dependent thymic development of tumor-associated regulatory T cells". Science. 339 (6124): 1219–24. Bibcode:2013Sci...339.1219M. doi:10.1126/science.1233913. PMC 3622085. PMID 23471412.
  26. ^ Malchow S, Leventhal DS, Lee V, Nishi S, Socci ND, Savage PA (May 2016). "Aire Enforces Immune Tolerance by Directing Autoreactive T Cells into the Regulatory T Cell Lineage". Immunity. 44 (5): 1102–13. doi:10.1016/j.immuni.2016.02.009. PMC 4871732. PMID 27130899.
  27. ^ Klein L (August 2009). "Dead man walking: how thymocytes scan the medulla". Nature Immunology. 10 (8): 809–11. doi:10.1038/ni0809-809. PMID 19621041. S2CID 28668641.
  28. ^ Koble C, Kyewski B (July 2009). "The thymic medulla: a unique microenvironment for intercellular self-antigen transfer". The Journal of Experimental Medicine. 206 (7): 1505–13. doi:10.1084/jem.20082449. PMC 2715082. PMID 19564355.
  29. ^ a b Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (September 2014). "Distinct contributions of Aire and antigen-presenting-cell subsets to the generation of self-tolerance in the thymus". Immunity. 41 (3): 414–426. doi:10.1016/j.immuni.2014.08.007. PMC 4175925. PMID 25220213.
  30. ^ Kroger CJ, Spidale NA, Wang B, Tisch R (January 2017). "Thymic Dendritic Cell Subsets Display Distinct Efficiencies and Mechanisms of Intercellular MHC Transfer". Journal of Immunology. 198 (1): 249–256. doi:10.4049/jimmunol.1601516. PMC 5173434. PMID 27895179.
  31. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (June 2010). "Autonomous role of medullary thymic epithelial cells in central CD4(+) T cell tolerance". Nature Immunology. 11 (6): 512–9. doi:10.1038/ni.1874. PMID 20431619. S2CID 33154019.
  32. ^ a b Derbinski J, Gäbler J, Brors B, Tierling S, Jonnakuty S, Hergenhahn M, Peltonen L, Walter J, Kyewski B (July 2005). "Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels". The Journal of Experimental Medicine. 202 (1): 33–45. doi:10.1084/jem.20050471. PMC 2212909. PMID 15983066.
  33. ^ a b Gäbler J, Arnold J, Kyewski B (December 2007). "Promiscuous gene expression and the developmental dynamics of medullary thymic epithelial cells". European Journal of Immunology. 37 (12): 3363–72. doi:10.1002/eji.200737131. PMID 18000951.
  34. ^ Rossi SW, Kim MY, Leibbrandt A, Parnell SM, Jenkinson WE, Glanville SH, McConnell FM, Scott HS, Penninger JM, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G (June 2007). "RANK signals from CD4(+)3(-) inducer cells regulate development of Aire-expressing epithelial cells in the thymic medulla". The Journal of Experimental Medicine. 204 (6): 1267–72. doi:10.1084/jem.20062497. PMC 2118623. PMID 17502664.
  35. ^ Lkhagvasuren E, Sakata M, Ohigashi I, Takahama Y (May 2013). "Lymphotoxin β receptor regulates the development of CCL21-expressing subset of postnatal medullary thymic epithelial cells". Journal of Immunology. 190 (10): 5110–7. doi:10.4049/jimmunol.1203203. PMID 23585674.
  36. ^ Metzger TC, Khan IS, Gardner JM, Mouchess ML, Johannes KP, Krawisz AK, Skrzypczynska KM, Anderson MS (October 2013). "Lineage tracing and cell ablation identify a post-Aire-expressing thymic epithelial cell population". Cell Reports. 5 (1): 166–79. doi:10.1016/j.celrep.2013.08.038. PMC 3820422. PMID 24095736.
  37. ^ Gordon J, Wilson VA, Blair NF, Sheridan J, Farley A, Wilson L, Manley NR, Blackburn CC (May 2004). "Functional evidence for a single endodermal origin for the thymic epithelium". Nature Immunology. 5 (5): 546–53. doi:10.1038/ni1064. PMID 15098031. S2CID 10282524.
  38. ^ Bleul CC, Corbeaux T, Reuter A, Fisch P, Mönting JS, Boehm T (June 2006). "Formation of a functional thymus initiated by a postnatal epithelial progenitor cell". Nature. 441 (7096): 992–6. Bibcode:2006Natur.441..992B. doi:10.1038/nature04850. PMID 16791198. S2CID 4396922.
  39. ^ Rossi SW, Jenkinson WE, Anderson G, Jenkinson EJ (June 2006). "Clonal analysis reveals a common progenitor for thymic cortical and medullary epithelium". Nature. 441 (7096): 988–91. Bibcode:2006Natur.441..988R. doi:10.1038/nature04813. PMID 16791197. S2CID 2358330.
  40. ^ Baik S, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G, Jenkinson WE (March 2013). "Generation of both cortical and Aire(+) medullary thymic epithelial compartments from CD205(+) progenitors". European Journal of Immunology. 43 (3): 589–94. doi:10.1002/eji.201243209. PMC 3960635. PMID 23299414.
  41. ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Zhanybekova S, Murata S, Tanaka K, Holländer GA, Takahama Y (June 2013). "Aire-expressing thymic medullary epithelial cells originate from β5t-expressing progenitor cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (24): 9885–90. Bibcode:2013PNAS..110.9885O. doi:10.1073/pnas.1301799110. PMC 3683726. PMID 23720310.
  42. ^ Hamazaki Y, Fujita H, Kobayashi T, Choi Y, Scott HS, Matsumoto M, Minato N (March 2007). "Medullary thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from cells expressing claudin". Nature Immunology. 8 (3): 304–11. doi:10.1038/ni1438. PMID 17277780. S2CID 7775843.
  43. ^ Sekai M, Hamazaki Y, Minato N (November 2014). "Medullary thymic epithelial stem cells maintain a functional thymus to ensure lifelong central T cell tolerance". Immunity. 41 (5): 753–61. doi:10.1016/j.immuni.2014.10.011. PMID 25464854.
  44. ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Hamazaki Y, Minato N, Hollander GA, Takahama Y (November 2015). "Adult Thymic Medullary Epithelium Is Maintained and Regenerated by Lineage-Restricted Cells Rather Than Bipotent Progenitors". Cell Reports. 13 (7): 1432–1443. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.012. PMID 26549457.
  45. ^ Ucar A, Ucar O, Klug P, Matt S, Brunk F, Hofmann TG, Kyewski B (August 2014). "Adult thymus contains FoxN1(-) epithelial stem cells that are bipotent for medullary and cortical thymic epithelial lineages". Immunity. 41 (2): 257–69. doi:10.1016/j.immuni.2014.07.005. PMC 4148705. PMID 25148026.
  46. ^ Wong K, Lister NL, Barsanti M, Lim JM, Hammett MV, Khong DM, Siatskas C, Gray DH, Boyd RL, Chidgey AP (August 2014). "Multilineage potential and self-renewal define an epithelial progenitor cell population in the adult thymus". Cell Reports. 8 (4): 1198–209. doi:10.1016/j.celrep.2014.07.029. PMID 25131206.
  47. ^ Ulyanchenko S, O'Neill KE, Medley T, Farley AM, Vaidya HJ, Cook AM, Blair NF, Blackburn CC (March 2016). "Identification of a Bipotent Epithelial Progenitor Population in the Adult Thymus". Cell Reports. 14 (12): 2819–32. doi:10.1016/j.celrep.2016.02.080. PMC 4819909. PMID 26997270.
  48. ^ Meireles C, Ribeiro AR, Pinto RD, Leitão C, Rodrigues PM, Alves NL (June 2017). "Thymic crosstalk restrains the pool of cortical thymic epithelial cells with progenitor properties". European Journal of Immunology. 47 (6): 958–969. doi:10.1002/eji.201746922. hdl:10216/111812. PMID 28318017.
  49. ^ van Delft MA, Huitema LF, Tas SW (May 2015). "The contribution of NF-κB signalling to immune regulation and tolerance". European Journal of Clinical Investigation. 45 (5): 529–39. doi:10.1111/eci.12430. PMID 25735405.