슈도우리딘

Pseudouridine
슈도우리딘
Pseudouridine.svg
이름
IUPAC 이름
5-(β-D-리보푸라노실)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
우선 IUPAC 이름
5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
기타 이름
psi-우리딘, 5-리보실루라실, β-D-Pseudouridine, 5-(베타-D-리보푸라노실)우라실
식별자
3D 모델(JSmol)
32779
체비
첸블
켐스파이더
케그
유니
  • InChI=1S/C9H12N2O6/c12-2-4-5(13)6(14)7(17)3-1-10-9(16)11-8(3)15/h1,4-7,12-14H,2H2,(H2,10,11,165/t)
    키: PTJWiQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N checkY
  • InChI=1/C9H12N2O6/c12-2-4-5(13)6(14)7(17)3-1-10-9(16)11-8(3)15/h1,4-7,12-14H,2H2,11,15,165-4)
    키: PTJWiQPHWPFNBW-GBNDHIKLBY
  • InChI=1S/C9H12N2O6/c12-2-4-5(13)6(14)7(17)3-1-10-9(16)11-8(3)15/h1,4-7,12-14H,2H2,(H2,10,11,165/t)
    키: PTJWiQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N
  • O=C1N\C=C(/C(=O)N1)[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]2o
특성.
채널91226
몰 질량 244.20 g/g
외모 백색 입상 분말
물에 잘 녹는다.
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

Pseudouridine(그리스어 psi-δ로 [1]줄임말)은 질소-탄소 글리코시드 결합 대신 탄소-탄소 결합을 통해 유라실이 결합되는 뉴클레오시드 우리딘의 이성질체이다.(이 구성에서는 우라실을 '의사유라실'이라고 부르기도 합니다.)

슈도우리딘은 세포 [2]RNA에서 가장 풍부한 RNA 변형이다. 전사 후 합성 후 RNA는 화학적으로 구별되는 100개 이상의 변형으로 변형될 수 있다.이것들은 4개의 표준 뉴클레오티드와 더불어 전사 후 RNA 발현을 잠재적으로 조절할 수 있으며, RNA의 번역, 국재화 및 안정화를 포함한 다양한 역할을 할 수 있다. Pseudouridine은 리보스와 설탕의 C1을 포함하는 우리딘의 C5-글리코시드 이성질체이다.우리딘에서 발견되는 일반적인 C1-N1 결합이 아닌 우라실의 C5.C-C 결합은 회전의 자유도와 구성상의 [3]유연성을 높입니다.또한 N1 위치에 여분의 수소 결합 공여체를 가진다.

또한 5-리보실루라실로 알려진 슈도우리딘은 구조 RNA(전달체, 리보솜, 소형 핵(snRNA) 및 소형 핵극)의 흔하지만 수수께끼 같은 구성 요소이다.최근에는 RNA 코드화에도 관여하고 있으며, 가장 풍부하게 존재하며, 생명체의 3가지 계통 발생 영역 모두에서 최초로 발견되었다.슈도우리딘은 효모 tRNA에서 [citation needed]뉴클레오티드의 4%를 차지한다.이 염기 변형은 RNA의 여분의 이미노기를 [4]통해 물과 수소 결합을 추가로 형성함으로써 RNA를 안정시키고 염기 스택을 개선할 수 있다.대장균 rRNA에는 11개, 효모 세포질 rRNA에는 30개, 미토콘드리아 21S rRNA에는 단일 변형이 있으며 인간 rRNA에는 약 100개의 유사유리지린이 있어 유기체의 복잡성에[citation needed] 따라 유사유리지화 정도가 증가함을 나타낸다.

rRNA 및 tRNA의 의사우리딘은 국소 구조를 미세 조정 및 안정화하며 mRNA 디코딩, 리보솜 조립, 처리 및 [3][5][6]번역에서 이들의 기능을 유지하는 데 도움을 주는 것으로 나타났다.snRNA의 의사우리딘은 스플라이싱 [7]조절을 용이하게 하기 위해 스플라이싱 RNA-pre-mRNA 상호작용을 강화하는 것으로 나타났다.

푸도우리딘은 δ합성효소의 작용을 통해 우리딘으로부터 생합성된다.

다른 RNA에 대한 영향 및 수정

tRNA

S. 세레비시아에 있는 tRNA.
Pseudouridine = δ

δ는 이러한 종류의 RNA에 어디에나 있으며 일반적인 tRNA 구조 모티브를 촉진한다.그러한 구조적 모티브 중 하나는 δ55를 포함하는 TδC 스템 루프이다.δ는 각 도메인의 TRNA의 D줄기, 안티코돈줄기 및 루프에서 흔히 볼 수 있다.각각의 구조 모티브에서 δ의 고유한 물리화학적 특성은 표준 [3]U에서는 불가능한 구조를 안정화시킨다.

번역 중 δ는 tRNA 분자와 rRNA 및 mRNA의 상호작용을 조절한다.δ 및 기타 변형된 뉴클레오티드는 RNA의 전체 접힘에 영향을 주지 않고 발견된 tRNA 도메인의 국소 구조에 영향을 미친다.안티코돈 스템 루프(ASL) δ는 리보솜에 대한 tRNA의 적절한 결합에 매우 중요한 것으로 보인다.δ는 ASL의 동적 구조를 안정시키고 30S 리보솜과의 결합을 더욱 강하게 촉진합니다.ASL의 안정된 설정은 변환 중에 올바른 안티코돈-코돈 쌍을 유지하는 데 도움이 됩니다.이러한 안정성은 펩타이드 결합 형성 속도를 감소시키고 잘못된 코돈-안티코돈 쌍이 거부되는 시간을 더 허용함으로써 번역 정확도를 높일 수 있다.국소 구조 안정화에 있어 δ의 역할에도 불구하고, tRNA의 유사유도화는 세포 생존에 필수적이지 않으며 아미노아실화에 [3]일반적으로 필요하지 않다.

mRNA

δ는 단백질 합성을 위한 템플릿인 mRNA에서도 발견된다.mRNA의 δ 잔류물은 정지 코돈 UAA, UGA, UAG의 부호화 특이성에 영향을 미칠 수 있다.이러한 정지 코돈에서 U→Ω 수식 및 U→C 돌연변이는 모두 넌센스 [8]억제를 촉진한다.바이오의 SARS-CoV2 백신에서BNT162b2, Tozinameran 또는 Comirnaty라고도 알려진 NTech/Pfizer는 모든 U를 N1-methylpseudouridine으로 [9]치환하였다. N1-methylpseudoidine은 N1 원자에 첨가된 메틸기를 포함하는 δ와 관련된 뉴클레오시드이다.

rRNA

δ는 생명체의 모든 영역과 그 소기관들의 크고 작은 리보솜 서브유닛에서 발견된다.도메인 II, IV 및 V의 리보솜 δ 잔기 클러스터에서 RNA-RNA 및/또는 RNA-단백질 상호작용을 안정화한다.δ에 의해 제공되는 안정성은 rRNA 폴딩 및 리보솜 조립에 도움이 될 수 있습니다.δ는 번역 [3]중 디코딩 및 교정의 속도와 정확도에 영향을 미치는 로컬 구조의 안정성에도 영향을 미칠 수 있습니다.

snRNA

δ는 진핵생물의 주요 스플라이소좀 snRNA에서 발견된다.snRNA의 δ 잔류물은 종종 계통학적으로 보존되지만 분류군과 유기체에 따라 다소 차이가 있다.snRNA의 δ 잔기는 일반적으로 스플라이세오솜의 조립 및 기능과 관련된 RNA-RNA 및/또는 RNA-단백질 상호작용에 참여하는 영역에 위치한다.snRNAS의 δ 잔류물은 mRNA [3]전 처리에 필수적인 스플라이세오솜의 적절한 접힘 및 조립에 기여한다.

슈도우리딘합성효소단백질

Pseudouridine은 RNA가 형성된 후에 전사 후에 이루어지는 RNA 변형이다.이 수정을 하는 단백질은 PUS라고 불립니다.PUS 단백질은 모든 생명의 왕국에서 발견됩니다.대부분의 연구는 PUS 단백질이 tRNA를 어떻게 변형시키는지에 대해 이루어졌기 때문에, snRNA와 mRNA를 포함하는 메커니즘은 명확하게 정의되지 않았다.PUS 단백질은 RNA 특이성, 구조 및 이성질화 메커니즘에 따라 달라질 수 있습니다.PUS의 다른 구조는 5개의 패밀리로 나뉩니다.가족들은 활동적인 순서와 중요한 구조적 [1]모티브를 공유합니다.

TruA

TruA 도메인은 tRNA, snRNA 및 mRNA의 다양한 위치를 변경합니다.우리딘의 이성화 메커니즘은 아직도 이 [6][10]패밀리에서 논의되고 있다.

pseudouriidin synthase는 tRNA에 결합되어 있다.

PUS 1은 핵에 위치하여 U2 snRNA의 U44 및 U6 snRNA의 U28 등 다른 위치에서 tRNA를 수정하고, 환경적 스트레스 중에 PUS 1의 발현이 증가하여 RNA의 스플라이싱을 조절하는 데 중요하며, 또한 핵에서 만들어진 TRNA를 핵으로 가져가서 [6]세포질로 보내는 데 PUS 1이 필요하다.

PUS 2는 PUS 1과 매우 유사하지만 미토콘드리아에 위치하며 mito-tRNA의 U27과 U28만 수정한다.이 단백질은 다른 tRNA에 비해 적은 양의 의사우리딘 변형을 가진 미토콘드리아 tRNA를 수정한다.대부분의 미토콘드리아에 위치한 단백질과 달리, PUS 2는 미토콘드리아 표적 신호 또는 [6]MTS를 가지고 있지 않은 것으로 밝혀졌다.

PUS 3은 PUS 1과 상동성이지만 세포질과 미토콘드리아에서 tRNA(U38/39)의 다른 위치를 수정한다.이 단백질은 TruA 계열 중 가장 보존이 잘 된 단백질입니다.부적절하게 접힌 tRNA 구조에서 PUS3에 의한 변형이 감소하였다.단백질은 tRNA와 함께 ncRNA 및 mRNA를 대상으로 하며, 이 수정의 중요성에 대한 추가 연구가 여전히 필요하다.PUS 3은 PUS 1과 함께 사람의 [6]스테로이드 활성제 수용체를 수정합니다.

TruB

TruB 계열은 미토콘드리아와 핵에 위치한 PUS 4만을 포함하고 있다.PUS 4 수정은 tRNA의 팔꿈치 부분에 있는 U55에 많이 보존되어 있습니다.인간 형태의 PUS 4는 실제로 PUA 또는 의사우리딘 합성효소 및 시큐오신 트랜스글리코실라아제라고 불리는 결합 도메인을 결여하고 있다.PUS 4는 tRNA의 T-loop 부분에 대한 배열 특이성을 가지고 있으며, mRNA를 수정하는 PUS4의 예비 데이터이지만, 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.또한 식물에 감염되는 RNA 바이러스인 특정 브로메 모자이크 바이러스에도 [6][11]결합합니다.

트루디

TruD는 다양한 RNA를 수정할 수 있으며, 이러한 다른 RNA 기질이 어떻게 인식되는지는 불분명합니다.PUS 7은 위치 35에서 U2 snRNA를 수정하며, 셀이 열충격 상태일 때 이 수정이 증가합니다.또 다른 변형은 위치 13의 세포질 tRNA이고,Tyr pre-tRNA의 위치 35이다. PUS 7의 변형은 mRNA가 PUS 7에 의해 의사유리지일을 나타내기 때문에 RNA의 유형에 의존하지 않는다. 두 번째 U가 변형되는 RNA, UGUAR의 염기서열을 인식한다.단백질이 핵에서 세포질로 이동하기 때문에 PUS 7에 의한 mRNA의 유사유도화는 열충격 동안 증가한다.이 수정은 RNA가 핵이나 미토콘드리아로 가기 전에 열 쇼크 동안 mRNA의 안정성을 높이는 것으로 생각되지만, 더 많은 연구가 필요하다.[6][10]

루아

이들 단백질의 RluA 도메인은 기질에 대한 다른 단백질 결합과 RluA [1][10]도메인에 대한 특정 결합을 통해 기질을 식별할 수 있다.

PUS 5는 잘 연구 및 위치 결정되지 않았으며 Pus 2와 유사하게 미토콘드리아 신호 표적 배열을 가지고 있지 않다.단백질은 미토콘드리아 21S rRNA의 U2819를 수정한다.또한 Pus 5가 mRNA의 일부 우리딘을 수정한다고 의심했지만, 다시 한 번 확인하기 위해서는 더 많은 데이터가 필요합니다.

PUS 6은 세포질 및 미토콘드리아 tRNA의 U31만을 수정하는 것을 가지고 있다.고름 6은 또한 mRNA를 [6]수정하는 것으로 알려져 있다.

PUS 8은 Rib2라고도 하며 U32 위치에서 세포질 tRNA를 수정한다.C 말단에는 리보플라빈의 생합성과 관련된 DRAP-탈아미나아제 도메인이 있다.리보플라빈 합성효소와 관련된 RluA와 DRAP 또는 탈아미나아제 도메인은 단백질에서 완전히 다른 기능을 가지고 있으며, 그것들이 서로 상호작용하는지 여부는 알려지지 않았다.효모에는 PUS 8이 필요하지만, 이는 리보플라빈 합성과 관련된 것으로 의심되며, 의사우리딘 변형과는 [6]관련이 없다.

PUS 9와 PUS 8은 세포질 대신 미토콘드리아 tRNA에서 동일한 위치를 촉매한다.N 말단에 미토콘드리아 표적 신호 도메인을 포함하는 유일한 PUS 단백질이다.연구에 따르면 PUS 9는 mRNA를 수정할 수 있으며, 이는 기질 특이성이 [6]낮다는 것을 의미합니다.

RSuA

슈도우리딘 게놈 배열 기술

의사우리딘은 여러 가지 다른 기술을 통해 식별될 수 있다.RNA와 DNA의 변형을 식별하는 일반적인 기술은 질량분석 또는 LC-MS를 사용한 액체 크로마토그래피입니다. 질량분석법은 질량과 전하로 분자를 분리합니다.반면 우리딘과 슈도우리딘은 질량은 같지만 전하가 다르다.액체 크로마토그래피는 [12]기둥을 떠나는 것과 관련이 있는 유지 시간으로 작동합니다.Pseudouridine을 식별하는 화학적 방법은 CMC 또는 N-시클로헥실-N--β-(4-메틸모르폴리늄) 에틸카르보디이미드라고 불리는 화합물을 사용하여 Pseudouridine과 Pseudouridine을 특이적으로 구분하고 구별한다.CMC는 Pseudouridine 및 Uuridine과 모두 결합하지만 수소 결합을 형성할 수 있는 세 번째 질소 때문에 전자와 더 단단하게 결합합니다.다음으로 시그널링 분자에 태그를 붙임으로써 의사우리딘에 결합된 CMC를 촬영할 수 있다.이 방법은 높은 throughput이 [13]되도록 아직 작업 중입니다.

의사우리딘의 의학적 관련성

슈도우리딘은 인근 당-인산 골격에 미묘하지만 유의한 영향을 미치고 염기 쌓기를 강화한다.이러한 영향은 RNA의 대부분의 생물학적 역할의 기초가 될 수 있지만, 아마도 전부는 아닐 것이다. tRNA 또는 rRNA에 특정한 pseudouridine 잔기가 결여된 특정 유전자 돌연변이는 번역에 어려움을 보이고, 느린 성장률을 보이며, 혼합 배양에서 야생형 변종과 효과적으로 경쟁하지 못한다.슈도우리딘 변형은 또한 미토콘드리아 미오파시와 사이더아구성 빈혈(MLASA)과 선천성 각화장애와 같은 인간의 질병에도 관련된다.[6]선천성 각화증 및 호예라알-흐리다르손 증후군은 의사우리딘 합성효소 디스카린을 코드하는 유전자인 DKC1의 돌연변이에 의해 발생하는 두 가지 희귀 유전 증후군이다.의사우리딘은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)[14] 감염에서 바이러스 지연 과정의 조절제로 알려져 있다.의사유전성 당뇨병 및 난청(MIDD)의 병인과도 관련이 있다.특히 미토콘드리아 tRNA의 점 돌연변이는 하나의 뉴클레오티드의 의사유리지화를 방지하고, 이에 따라 tRNA 3차 구조를 변화시키는 것으로 보인다.이는 높은 tRNA 불안정성으로 이어져 미토콘드리아 번역과 [14]호흡에 장애를 일으킬 수 있다.

백신

합성 mRNA에서 우리딘 대신 의사우리딘이 사용될 때, 수정된 mRNA 분자는 mRNA가 환영받지 못하는 것으로 식별되는 인간 면역 시스템의 일부인 톨 유사 수용체로부터 더 적은 반응을 일으킨다.이는 mRNA COVID-19 백신을 포함한 mRNA 백신에서 의사우리딘을 유용하게 만든다.이 [15]유사우리딘의 성질은 2005년 카탈린 카리코와 드류 와이즈만에 의해 발견되었다.

N1-메틸프사우리딘은 δ에 비해 선천적인 면역반응이 훨씬 적을 뿐만 아니라 번역능력을 [16]향상시킨다.화이자-바이오 둘 다따라서 NTech 및 Moderna mRNA 백신은 [16]δ 대신 N1-메틸피사우리딘을 사용한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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