Idi na sadržaj

Aromataza

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
CYP19A1
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

3EQM, 3S79, 3S7S, 4GL5, 4GL7, 4KQ8

Identifikatori
AliasiCYP19A1
Vanjski ID-jeviOMIM: 107910 MGI: 88587 HomoloGene: 30955 GeneCards: CYP19A1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 15 (čovjek)
Hrom.Hromosom 15 (čovjek)[1]
Hromosom 15 (čovjek)
Genomska lokacija za CYP19A1
Genomska lokacija za CYP19A1
Bend15q21.2Početak51,208,057 bp[1]
Kraj51,338,601 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 9 (miš)
Hrom.Hromosom 9 (miš)[2]
Hromosom 9 (miš)
Genomska lokacija za CYP19A1
Genomska lokacija za CYP19A1
Bend9 A5.3|9 29.49 cMPočetak54,073,221 bp[2]
Kraj54,175,394 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija iron ion binding
oxygen binding
vezivanje iona metala
monooxygenase activity
heme binding
GO:0050602 oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen
electron transfer activity
oxidoreductase activity
aromatase activity
oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen, reduced flavin or flavoprotein as one donor, and incorporation of one atom of oxygen
steroid hydroxylase activity
Ćelijska komponenta endoplasmic reticulum membrane
Endoplazmatski retikulum
membrana
integral component of membrane
Biološki proces estrogen biosynthetic process
androgen metabolic process
negative regulation of chronic inflammatory response
prostate gland growth
sterol metabolic process
negative regulation of macrophage chemotaxis
steroid biosynthetic process
female gonad development
female genitalia development
mammary gland development
uterus development
testosterone biosynthetic process
androgen catabolic process
positive regulation of estradiol secretion
Lanac transporta elektrona
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)
NM_000103
NM_001347248
NM_001347249
NM_001347250
NM_001347251

NM_001347252
NM_001347253
NM_001347254
NM_001347255
NM_001347256
NM_031226

NM_007810
NM_001348171
NM_001348172
NM_001348173

RefSeq (bjelančevina)
NP_000094
NP_001334177
NP_001334178
NP_001334179
NP_001334180

NP_001334181
NP_001334182
NP_001334183
NP_001334184
NP_001334185
NP_112503

NP_001335100
NP_001335101
NP_001335102
NP_031836

Lokacija (UCSC)Chr 15: 51.21 – 51.34 MbChr 9: 54.07 – 54.18 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aromataza, također zvana i estrogen-sintetaza ili estrogen-sintaza, je enzim odgovoran za ključni korak u biosintezi estrogena. To je CYP19A1, član superporodice citohrom P450 (EC broj | 1.14.14.1), u kojoj su monooksigenazekatalizatori mnogih reakcije, uključenih u steroidogenezu. Aromataza je posebno odgovorna za aromatizaciju androgena u estrogene. Enzim aromataza može se naći u mnogim tkivima, uključujući gonade (granulozne ćelije, mozak, masno tkivo, placenta, krvni sudovi, koža i kosti, kao i u tkivima endometrioze, mioma maternice, raka dojke i raka endometrija. Važan je faktor u seksualnom razvoju.

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Aromataza je lokalizirana u endoplazmatskom retikulumu, gdje se regulira tkivno specifičnim promotorima koje zauzvrat kontroliraju hormoni, citokini i drugi činitelji. Katalizira posljednje korake biosinteze estrogena iz androgena (konkretno, pretvara androstenedion u estron i testosteron u estradiol). Ovi koraci uključuju tri uzastopne hidroksilacije 19-metilne grupee androgena, nakon čega slijedi istodobno uklanjanje metilne grupe, kao formata i aromatizacija A-prstena.

Androstenedion + 3O2 + 3NADPH + 3H+ Estron + Format + 4H2O + 3NADP+
Testosteron + 3O2 + 3NADPH + 3H+ 17β-estradiol + Format + 4H2O + 3NADP+
Opća reakcija za pretvorbu testosterona u estradiol, katalizirana aromatazom. Steroidi se sastoje od četiri spojena prstena (označeni A-D). Aromataza pretvara prsten s oznakom "A" u aromatsko stanje.
Katalitski mehanizam aromataze. Metil grupa je oksidirana, a zatim eliminirana.[5]

Ispoljavanje

[uredi | uredi izvor]

Aromataza se izražava u gonadama, posteljici, mozgu, masnom tkivu, kostima i drugim tkivima. Gotovo se ne može otkriti u jetri odraslog čovjeka.[6]

Genomika

[uredi | uredi izvor]

Odgovarajući gen eksprimira dvije varijante prijepisa (transkripta).[7] U ljudi, gen CYP19, koji kodira aromatazu, smješten na hromosomu 15, dugi krak: q21.1.[8] Gen ima devet kodirajućih egzona i niz alternativnih nekodirajućih prvih egzona koji reguliraju tkivno specifičnu.[9]

CYP19 prisutan je u rano divergirajućim hordatima, cefalohordatima amfioksusu (floridske Lanceleolata, Branchiostoma floridae ), ali ne i u ranijim divergentnim tunikatima Ciona intestinalis. Dakle, gen aromataze pojavio se rano u evoluciji hordata i čini se da nije prisutan kod nehordata beskičmenjaka (npr. Insekti, mehkušci, bodljošošci, morske spužve, koral i). Međutim, estrogeni mogu se sintetizirati u nekim od ovih organizama, drugim nepoznatim putevima.

Aktivnost

[uredi | uredi izvor]

Aktivnost aromataze smanjuje se za prolaktin, antimüllerov hormon i uobičajeni herbicid glifosat.[10] Aktivnost aromataze pojačana je u određenim estrogen-ovisnim lokalnim tkivima uz tkivo dojke, rak endometrija, endometrioze i mioma maternice.

Uloga u određivanju spola

[uredi | uredi izvor]

Aromataza je općenito vrlo prisutna tokom diferencijacije jajnika.[11][12] Također je osjetljiva na utjecaje okoline, posebno na temperaturu. U vrsta s određivanjem spola ovisnog o temperaturi, aromataza se izražava u većim količinama na temperaturama koje daju žensko potomstvo.[11] Unatoč činjenici da podaci sugeriraju temperaturnu kontrolu količine aromataze, druge studije su pokazale da aromataza može nadjačati učinke temperature: ako je izložen većem broju aromataze na temperaturi kod mužjaka, organizam će postati ženka i obratno, ako je izložen manjoj količini aromataze na temperaturama koje proizvode ženke, organizam će razviti mužjaka (vidi reverzija spola).[11] U organizmima koji se razvijaju genetičkim određivanjem spola, temperatura ne utiče na ekspresiju i funkciju aromataze, što sugerira da je aromataza ciljna molekula temperature za vrijeme TSD [11]. Razlikuje se od vrste do vrste da li je to protein aromataza koji ima različitu aktivnost na različitim temperaturama ili je količina transkripcije koju prolazi gen aromataze ono što je osjetljivo na temperaturu, ali u oba slučaja, na različitim temperaturama, opaža se različit razvoj.[13]

Uloga u neurozaštiti

[uredi | uredi izvor]

U mozgu, aromataza izražava se obično samo u neuronima. Međutim, nakon penetrativne ozljede mozga i miša i zebraste zebe, pokazalo se da je izražena i u astrocitima.[14] Također se pokazalo da smanjuje učestalost apoptoza nakon ozljede mozga u zebrastih zeba.[15] Smatra se da je to posljedica neuroprotektivnog djelovanja estrogena, uključujući estradiol. Istraživanje je pokazalo da su dva proupalna citokina, interleukin-1β (IL-1β) i interleukin-6 (IL-6) odgovorna za indukciju ekspresije aromataze u astrocitima, nakon penetrativne ozljede mozga kod zebrastih zeba.[16]

Poremećaji

[uredi | uredi izvor]

Sindrom viška aromataze

[uredi | uredi izvor]

Brojni istražitelji izvijestili su o prilično rijetkom sindromu prekomjerne aktivnosti aromataze. Kod dječaka stvara ginekomastiju, a kod djevojčica prijevremeni pubertet i gigantomastiju. U oba spola, rano zatvaranje epifize dovodi do niskog rasta. Ovo stanje posljedica je mutacija gena CYP19A1 koji kodira aromatazu.[17] Nasljeđuje se kao autosomno dominantno svojstvo.[18] Pretpostavlja se da su faraon Akhenaten i drugi članovi njegove porodice mogli patiti od ovog poremećaja,[19] ali novije genetičko testiranje sugerira suprotno.[20] To je jedan od uzroka porodičnog prijevremenog puberteta – stanja koje je prvi put opisano 1937.[21]

Sindrom nedostatka aromataze

[uredi | uredi izvor]

Ovaj sindrom je posljedica mutacije gena CYP19 i nasljeđuje se kao autosomno recesivno obilježje. Akumulacije androgena tokom trudnoće mogu dovesti do virilizacije ženke pri rođenju (to ne utiče na muškarce). Žene će imati primarnu amenoreju. Osobe oba spola bit će visoke, jer nedostatak estrogena ne dovodi do zatvaranja epifiznih linija.

Inhibicija aromataze

[uredi | uredi izvor]

Inhibicija aromataze može uzrokovati hipoestrogenizam (niska razina estrogena). Utvrđeno je da sljedeći prirodni proizvodi imaju inhibirajući učinak na aromatazu.

Inhibicijsko djelovanje ekstrakta nekih gljiva na aromatazu

Ekstrakti nekih pčečurki (varijeteti „bijelog dugmeta“: Agaricus bisporus), gljiva pokazali su da inhibiraju aromatazu in vitro .[32]

Farmaceutski inhibitori aromataze

[uredi | uredi izvor]

Inhibitori aromataze, koji zaustavljaju proizvodnju estrogena u postmenopauzi žena postali su korisni u liječenju pacijenata s karcinomom dojke za koje je utvrđeno da su pozitivne za receptor estrogena.[33] Inhibitori koji se sada koriste u kliničkoj primjeni uključuju anastrozol, eksemestan i letrozol. Inhibitori aromataze također se počinju propisivati za muškarce u nadomjesnoj terapiji testosteronom, kao načinom da se razina estrogena ne povisi nakon uvođenja doza testosterona u njihov sistem.

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137869 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032274 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Vaz AD (2003). "Chapter 1: Cytochrome activation by cytochromes P450: a role for multiple oxidants in the oxidation of substrates". u Fisher M, Lee JK, Obach RE (ured.). Drug metabolizing enzymes: cytochrome P450 and other enzymes in drug discovery and development. Lausanne, Switzerland: FontisMedia SA. ISBN 978-0-8247-4293-5.
  6. ^ Hata S, Miki Y, Saito R, Ishida K, Watanabe M, Sasano H (juni 2013). "Aromatase in human liver and its diseases". Cancer Med. 2 (3): 305–15. doi:10.1002/cam4.85. PMC 3699842. PMID 23930207.
  7. ^ "Entrez Gene: CYP19A1 cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 1".
  8. ^ Toda K, Shizuta Y (april 1993). "Molecular cloning of a cDNA showing alternative splicing of the 5'-untranslated sequence of mRNA for human aromatase P-450". European Journal of Biochemistry. 213 (1): 383–9. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x. PMID 8477708.
  9. ^ Czajka-Oraniec I, Simpson ER (2010). "Aromatase research and its clinical significance". Endokrynologia Polska. 61 (1): 126–34. PMID 20205115.
  10. ^ Gasnier C, Dumont C, Benachour N, Clair E, Chagnon MC, Séralini GE (august 2009). "Glyphosate-based herbicides are toxic and endocrine disruptors in human cell lines". Toxicology. 262 (3): 184–91. doi:10.1016/j.tox.2009.06.006. PMID 19539684.
  11. ^ a b c d Duffy TA, Picha ME, Won ET, Borski RJ, McElroy AE, Conover DO (august 2010). "Ontogenesis of gonadal aromatase gene expression in atlantic silverside (Menidia menidia) populations with genetic and temperature-dependent sex determination". Journal of Experimental Zoology Part A. 313 (7): 421–31. doi:10.1002/jez.612. PMID 20623799.
  12. ^ Kohno S, Katsu Y, Urushitani H, Ohta Y, Iguchi T, Guillette LJ (2010). "Potential contributions of heat shock proteins to temperature-dependent sex determination in the American alligator". Sexual Development. 4 (1–2): 73–87. doi:10.1159/000260374. PMC 2855287. PMID 19940440.
  13. ^ Gilbert SF (2010). Developmental biology. Sunderland, Mass: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-384-6.
  14. ^ Garcia-Segura LM, Wozniak A, Azcoitia I, Rodriguez JR, Hutchison RE, Hutchison JB (mart 1999). "Aromatase expression by astrocytes after brain injury: implications for local estrogen formation in brain repair". Neuroscience. 89 (2): 567–78. doi:10.1016/s0306-4522(98)00340-6. PMID 10077336.
  15. ^ Saldanha CJ, Rohmann KN, Coomaralingam L, Wynne RD (august 2005). "Estrogen provision by reactive glia decreases apoptosis in the zebra finch (Taeniopygia guttata)". Journal of Neurobiology. 64 (2): 192–201. doi:10.1002/neu.20147. PMID 15818556.
  16. ^ Duncan KA, Saldanha CJ (juli 2011). "Neuroinflammation induces glial aromatase expression in the uninjured songbird brain". Journal of Neuroinflammation. 8 (81): 81. doi:10.1186/1742-2094-8-81. PMC 3158750. PMID 21767382.
  17. ^ Fukami M, Shozu M, Ogata T (2012). "Molecular bases and phenotypic determinants of aromatase excess syndrome". International Journal of Endocrinology. 2012: 584807. doi:10.1155/2012/584807. PMC 3272822. PMID 22319526.
  18. ^ Fukami M, Shozu M, Soneda S, Kato F, Inagaki A, Takagi H, Hanaki K, Kanzaki S, Ohyama K, Sano T, Nishigaki T, Yokoya S, Binder G, Horikawa R, Ogata T (juni 2011). "Aromatase excess syndrome: identification of cryptic duplications and deletions leading to gain of function of CYP19A1 and assessment of phenotypic determinants". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 96 (6): E1035-43. doi:10.1210/jc.2011-0145. PMID 21470988.
  19. ^ Braverman IM, Redford DB, Mackowiak PA (april 2009). "Akhenaten and the strange physiques of Egypt's 18th dynasty". Annals of Internal Medicine. 150 (8): 556–60. doi:10.7326/0003-4819-150-8-200904210-00010. PMID 19380856.
  20. ^ Seshadri KG (maj 2012). "The breasts of Tutankhamun". Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 16 (3): 429–30. doi:10.4103/2230-8210.95696. PMC 3354854. PMID 22629513.
  21. ^ Ziora K, Oświecimska J, Geisler G, Broll-Waśka K, Szalecki M, Dyduch A (2006). "[Familial precocious puberty -- a variant of norm or pathology?]". Endokrynologia, Diabetologia I Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego (jezik: poljski). 12 (1): 53–8. PMID 16704862.
  22. ^ a b c d Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW, Kinghorn AD (august 2008). "Natural products as aromatase inhibitors". Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 8 (6): 646–82. doi:10.2174/1871520610808060646. PMC 3074486. PMID 18690828.
  23. ^ Satoh K, Sakamoto Y, Ogata A, Nagai F, Mikuriya H, Numazawa M, Yamada K, Aoki N (juli 2002). "Inhibition of aromatase activity by green tea extract catechins and their endocrinological effects of oral administration in rats". Food and Chemical Toxicology. 40 (7): 925–33. doi:10.1016/S0278-6915(02)00066-2. PMID 12065214.
  24. ^ Kapiszewska M, Miskiewicz M, Ellison PT, Thune I, Jasienska G (maj 2006). "High tea consumption diminishes salivary 17beta-estradiol concentration in Polish women". The British Journal of Nutrition. 95 (5): 989–95. doi:10.1079/BJN20061755. PMID 16611391.
  25. ^ Le Bail JC, Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Chulia AJ, Habrioux G (januar 2001). "Chalcones are potent inhibitors of aromatase and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase activities". Life Sciences. 68 (7): 751–61. doi:10.1016/S0024-3205(00)00974-7. PMID 11205867.
  26. ^ Ye L, Chan FL, Chen S, Leung LK (oktobar 2012). "The citrus flavonone hesperetin inhibits growth of aromatase-expressing MCF-7 tumor in ovariectomized athymic mice". The Journal of Nutritional Biochemistry. 23 (10): 1230–7. doi:10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. PMID 22209285.
  27. ^ Doering IL, Richter E (april 2009). "Inhibition of human aromatase by myosmine". Drug Metabolism Letters. 3 (2): 83–6. doi:10.2174/187231209788654045. PMID 19601869.
  28. ^ Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, Fowler JS (april 2010). "Nicotine blocks brain estrogen synthase (aromatase): in vivo positron emission tomography studies in female baboons". Biological Psychiatry. 67 (8): 774–7. doi:10.1016/j.biopsych.2010.01.004. PMC 2904480. PMID 20188349.
  29. ^ Wang Y, Lee KW, Chan FL, Chen S, Leung LK (juli 2006). "The red wine polyphenol resveratrol displays bilevel inhibition on aromatase in breast cancer cells". Toxicological Sciences. 92 (1): 71–7. doi:10.1093/toxsci/kfj190. PMID 16611627.
  30. ^ Siler U, Barella L, Spitzer V, Schnorr J, Lein M, Goralczyk R, Wertz K (juni 2004). "Lycopene and vitamin E interfere with autocrine/paracrine loops in the Dunning prostate cancer model". FASEB Journal. 18 (9): 1019–21. doi:10.1096/fj.03-1116fje. PMID 15084515.
  31. ^ Om AS, Chung KW (april 1996). "Dietary zinc deficiency alters 5 alpha-reduction and aromatization of testosterone and androgen and estrogen receptors in rat liver". The Journal of Nutrition. 126 (4): 842–8. doi:10.1093/jn/126.4.842. PMID 8613886.
  32. ^ Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, Shrode GE, Belury M, Adams LS, Williams D (decembar 2006). "Anti-aromatase activity of phytochemicals in white button mushrooms (Agaricus bisporus)". Cancer Research. 66 (24): 12026–34. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2206. PMID 17178902.
  33. ^ "Aromatase Inhibitors". Breastcancer.org.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Steroidne hidroksilaze Šablon:Citohrom Šablon:Oksigenaze