Quimioprofilaxis y Resistencia

Microbiana
Luz Arruntegui Ponce

QUIMIOPROFILAXIS

Administracin
de
un
tratamiento
antimicrobiano para prevenir la aparicin de
infecciones o poco despus de la infeccin
antes de los signos clnicos.
Se debe evaluar riesgo - beneficio en el
paciente.

TIPOS DE
QUIMIOPROFILAXIS

Profilaxis en personas
sanas
Indicada en pacientes con sensibilidad normal a un
microorganismo patgeno especfico.

Enfermedad

Agente

Antibitico recomendado

Indicaciones

Enfermedad
meningoccica

Neisseria meningitidis

Infeccin por
Haemophilus
influenzae tipo b

Haemophilus
influenzae tipo b

Rifampicina 20 mg/kg/12 h sin

Contactos familiares
sobrepasar los 600 mg/da durante Compaeros de clase o de jardn de infancia
4 das
de menos de 6 aos de edad

Tuberculosis

Micobacterrium
tuberculosis

Isoniacida 10 mg/Kg sin sobrepasar Quimioprofilaxis primaria

los 300 mg/da. Duracin ptima: Convivientes tuberculinegativos con
12 meses
radiografa de un pacientes pulmonar activabacilfera
Quimioprofilaxis secundaria
Individuos tuberculinpositivos con radiografa
normal:
- Menores de 25 aos.
- Recientes (menos de 2 aos).
- Con factores de riesgo (inmunosuprimidos,
diabetes, neumoconiosis, gastrectomizados,
fibrticos, etc).

Paludismo

Plasmodium sp

Cloroquina
Viajeros a pases endmicos
Mefloquina (reas con resistencia a
la cloroquina)

Fiebre reumtica

Streptococcus
pygenes

Penicilina benzatnica 1,2 millones

de U al mes por va I.M.

Rifampicina 10 mg/kg/12 h sin

Contactos ntimos de un caso ndice, en
sobrepasar los 600 mg/da durante especial si son nios
2 das

Pacientes que han sufrido un brote de fiebre

reumtica

Profilaxis en pacientes
sensibles
Ciertas
anormalidades
anatmicas o funcionales
predisponen
a
algunos
pacientes a sufrir infecciones
graves que pueden ser
prevenidas o controladas
mediante
el
uso
de
antimicrobianos.

Profilaxis en pacientes
sensibles
Pacientes con valvulopatas mayor
riesgo de formacin de trombos
que sirven como medio de cultivo
para
bacterias:
Riesgo
de
Endocarditis bacteriana
Mujeres con ITU recurrente, con
sintomatologa post-coital, uso de
Nitrofurantona
disminuye
el
crecimiento bacteriano.
Leucopenia
marcada
postransplante o en pacientes
inmunodeprimidos,
uso
de
profilaxis hasta recuperar niveles
normales

Profilaxis en ciruga
El uso sistmico de antibiticos en la prevencin de
infecciones post-quirrgicas no fue totalmente
esclarecido, hasta principios de la dcada de los 60s,
cuando Miles y Burke establecieron las bases
experimentales de esta profilaxis, demostrando que si
se administraba penicilina sistemticamente a
hamsters antes o durante la inyeccin intradrmica de
Estafilococo aureus, se reduca drsticamente la
severidad de la infeccin, reducindose la eficacia si el
antibitico se administraba despus de la inyeccin
bacteriana y prcticamente no tenia ningn efecto
cuando el antibitico se aplicaba 4 horas despus.

Profilaxis en ciruga

La profilaxis quirrgica se puede definir como la

administracin de antimicrobianos a pacientes sin
evidencia de infeccin, con el objetivo de reducir las
complicaciones infecciosas que puedan presentarse en el
postoperatorio.

Principios de la profilaxis
en ciruga

ANTIBIOTICOS PROFILACTICOS Y
BACTERIAS SEGN EL TIPO DE CIRUGA

MECANISMOS DE RESISTENCIA
ANTIMICROBIANA

RESISTENCIA BACTERIANA
Principios

del Siglo XX: Descubrimiento de los

(enfermedad relegada)

antibiticos

Muchos

agentes causantes de enfermedad

resistencia a los
antibiticos, Pocos antibiticos
Lucha contra ellos.
Obliga

al desarrollo y utilizacin de nuevos agentes

antimicrobiano (ms costosos y muchas veces ms txicos)
Ha obligado a abandonar y eliminar a muchas drogas que
inicialmente fueron muy tiles.

CONCEPTO
Resistencia microbiana es la prdida de la sensibilidad de
un microorganismo a un antimicrobiano al que
originalmente era susceptible

Involucra
necesariamente
un
cambio permanente en el material
gentico del microorganismo, que
se transmite a sus descendientes.
Tarde o temprano las bacterias
desarrollan resistencia a cualquier
antimicrobiano; a excepcin de
algunas como: Treponema pallidum
a la penicilina G.

RESISTENCIA DE LOS
MICROORGANISMOS

PRIONES (encefalopata espongiforme: vaca loca)

R
E
S
I
S
T
E
N
C
I
A

COCCIDIA (Criptosporidium)
ESPORAS (Bacillus, Clostridium)
MYCOBACTERIAS (Mycobacterium tuberculosis)
CISTOS (Giardia)
VIRUS PEQUEOS NO ENVUELTOS (Polio)

TROFOZOITOS(Acanthamoeba)

BACTERIAS GRAM NEGATIVAS (Pseudomonas)

HONGOS (Candida, Aspergillus)

VIRUS GRANDES NO ENVUELTOS (Adenovirus)

BACTERIAS GRAM POSITIVAS (Staphylococcus aureus)

VIRUS GRANDES ENVUELTOS (HIV)

RESISTENCIA INTRNSECA
Es especie especfica y gnero especfica.
No molcula ni reaccin blanco del antibitico
Antibitico no puede ingresar
Ejs.

Resistencia

a penicilina en enterobacterias
Resistencia E coli a la vancomicina
Klebsiella pneumoniae (penicilinas: ampicilina
amoxicilina)

BACTERIAS INACTIVAS

Acciones de medicamentos requieren multiplicacin

bacteriana.

Bacterias inactivas (no se multiplican): son fenotpicamente

resistentes a la droga.
Su descendencia s muestra sensibilidad.

Ej Micobacterias

RESISTENCIA ADQUIRIDA

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Modificacin de la carga gentica de la bacteria.

Mutacin cromosmica: seleccin de las mutantes
resistentes = rifampicina, macrlidos
Por transferencia: mediada por Plsmidos,
transposones o integrones.
Mutaciones espontneas
Conjugacin
Transformacin
Transduccin
Transposicin
Bacterias inactivas

La

resistencia cruzada:

Microorganismos resistentes a un determinado frmaco

tambin pueden ser resistentes a otros frmacos (con un
mismo mecanismo de accin)
Relacionados

desde el punto de vista qumico o con

modos similares de accin o de unin: Macrolidoslincomicinas.
Oxacilina en los estafilocos se cruza con todos los B
lactmicos.
La resistencia asociada
Afecta

a varios antibiticos de familias diferentes

Asociacin de varios mecanismos de resistencia.
Resistencia de lo estafilococos a la oxacilina asociada a
las quinolonas, aminoglucsidos, macrolidos y ciclinas.

MECANISMOS GENTICOS DE LA
RESISTENCIA MICROBIANA
1. Involucran ya sea al DNA cromosomal, como en la
mutacin.
2. Por la adquisicin de material gentico
extracromosomal, por transduccin, transformacin
o conjugacin.
3. La resistencia puede adquirirse a partir de genes
saltadores

1. MUTACIONES ESPONTNEAS
- Concentraciones crecientes del agente microbiano
- Mutacin de locus que controla su suceptibilidad
- Frecuencia baja; pero si son expuestas a
- Mutaciones en plsmidos:
Mutacin genes para B- lactamasas
B lactamasas de mayor espectro

antimicrobianos slo sobreviven las mutantes.

Poblacin resistente.

Mecanismo por el cual una mutacin del ADN bacteriano

confiere resistencia a ciertos antibiticos debido a la sntesis
de porinas mutantes, que imposibilitan el paso del frmaco

2. CONJUGACIN

3. TRANSFORMACIN

4. TRANSDUCCIN

5. TRANSPOSICIN
Transposones son

Secuencias genticas
especializadas mviles

De un rea del
cromosoma a otra

Entre cromosomas
y plsmidos o ADN
de bacterifagos

MECANISMOS BIOQUMICOS

1. Produccin de enzimas
2. Disminucin de la permeabilidad
3. Alteracin del sitio de ataque
4. Bomba de eflujo
5. Alteracin de rutas metablicas

1. PRODUCCIN DE ENZIMAS

Inactivacin enzimtica de la droga

Por hidrlisis
Por modificacin qumica

Ejemplos

Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas (G+ y G-)

Inactivacin de Cloramfenicol (50S) por CAT (G-)
Inactivacin de aminoglucsidos por N-acetil transferasas, Oadeniltransferasas, O-fosfotransferasa (G-).

a. Inactivacin de los -lactmicos por lactamasas

-lactamasas

Corresponden a una familia

Codificadas en el plsmido o en cromosoma

-lactamasas
Se encuentran en

Gram (+)

Gram (-)

Medio extracelular

Periplasma

Son

Inducibles

Constitutivas

Actividad

Ms activas contra
Penicilinas que
Cefalosporinas

Penicilinas =
Cefalosporinas

Gram (-)
Penicilina (-lactmico)

(-lactamasa)
Espacio periplsmico

Gram (+)
-lactamasas
son secretadas extracelularmente
destruccin -lactmicos
antes que entren en la clula

Ilustracin esquemtica del mecanismo de resistencia de algunas bacterias gram

positivas, mediante la sntesis de b- lactamasas, que rompen el anillo lactmico
de penicilina, formando un compuesto inactivo (cido peniciloico).

b. Inactivacin de Cloramfenicol (50S) por CAT

(Cloramfenicol Acetil Transferasa) (G-)

cloramfenicol

Se une al ribosoma

CAT
Cloranfenicol Acetilado

No se une al ribosoma

C. Inactivacin de Aminoglicsidos (30S) (G-)

Gram (-) producen

Ac

NH2
NH2

Enzimas adenilantes
fosforilantes
acetilantes

OHO O
CH2OH O
O
OHNH2
OH

Modifican los AGs

Los inactivan

CH2NH2
OHOH

OH

Ade

Ac: acetilacin (N-acetil transferasas )

P: fosforilacin (O-adeniltransferasas)
Ade: adenilacin (O-fosfotransferasa)

-Modificacin
-limita

qumica

el ingreso del antibitico.

-Presencia

de grupos OH o NH2

-Hacen

que un determinado aminoglicsido sea

susceptible o no a modificacin por estas enzimas.
-Enzimas

modificadoras

-codificadas

en plasmidios, transposones o integrones.

2. DISMINUCIN DE PERMEABILIDAD
Impermeabilidad P.C.
Disminuye captacin de agentes
Bajo nivel de resistencia

Se

revierte con una mayor concentracin del

antibitico

Gram (-)
M.

E.: Resistencia intrnseca a antibiticos

hidrofbicos
Sntesis de porinas disminuda o porinas alteradas:
Afecta la entrada de antibiticos hidroflicos.

Membrana cel. Externa

Porinas alteradas

No permiten entrada de -lactmicos

PBPs

Si -lactmicos no
alcanzan PBPs

Membrana cel. Interna

La clula es resistente
Resistente: impermeables: tetraciclinas no se acumulan
Suceptible: permeables: se acumulan tetraciclinas

Mecanismo por el cual una mutacin del ADN bacteriano confiere resistencia a ciertos antibiticos debido a la sntesis de porinas
mutantes, que imposibilitan el paso del frmaco a travs de la pared de las bacterias gram negativas.

3. ALTERACIN DEL SITIO DE

ATAQUE

Alteracin PBPs (en G(+) y G(-))

PBPs mutadas
-lactmicos no se les pueden unir
Mutacin ms comn en gram (+)
Resistencia a penicilinas y cefalosporinas
Ej Estreptococcus pneumonie y enterococos: resistentes a la penicilina por
alteracin de PBP

Alteracin en los ribosomas

Metilacin del ARNr: resistencia los macrlidos
M.O. resistentes a la eritromicina
Por alteracin del receptor sobre la unidad 50s del ribosoma como
consecuencia de la metilacin del ARNr en 23s

ADN girasa y topoisomerasa IV

Mutacin de estos genes: resistencia a las quinolonas y rifampicina
Rifampicina: mutuacin puntual en la subunidad de la RNA polimerasa.

Quinolonas (sntesis de ADN, quimioterpicos)

Mutuacin puntual en la subunidad de la DNA girasa.

4. BOMBA DE EFLUJO

Eflujo de la droga

Sirve para que mediante un mecanismo de

transporte activo (dependiente de ATP), se expulse
al antibitico.
Son inducibles
Ej. Tetraciclina

G (+) y G(-)

tienen varias y diferentes bombas de eflujo

protenas transmembrana

G(+)

membrana citoplasmtica

G(-)

membrana interna
periplasma
membrana externa

BOMBAS DE EFLUJO

Resumen
Bombas de
expulsin

Enzimas que
degradan el
antibitico

Enzimas que
modifican el
antibitico

5. ALTERACIONES DE RUTAS
METABLICAS

Desarrollo de una va que pasa por alto la reaccin inhibida por el

frmaco

Ej. Bacterias resistentes a sulfonamida no requieren PABA

extracelular, pueden usar cido flico preformado

1. Cambian varias enzimas de la ruta metablica haciendo que el

antibitico no pueda actuar.

2. Desarrollo de una enzima diferente. Microbios desarrollan vas

que eluden la que est inhibida

Ej.: Sulfas y Trimetoprim

MECANISMOS DE
RESISTENCIA

EJEMPLO DE ANTIBIOTICO

EJEMPLOS DE
ORGANISMOS

No capatacin del antibitico

PENICILINA

Pseudomonas aeuginosa

Permeabilidad alterada
(membrana)

TETRACICLINA

Bacterias entericas

Inactivacion del antibiotico (Blactamasa )

PENICILINA
CLORAMFENICOL
AMINOGLUCOSIDOS

Staphylococcus auereus
Bacterias entericas
Neisseria Gonorrahae
Staphycocus auerus
Staphylococcus aeurus
Bacterias entericas

Alteracin del blanco (sitio

especifico)

ERITROMICINA

Staphyloccocus aeurus

Desarrollo de vas resistentes

SULFANOMIDAS

Bacterias entericas
Staphylococus auereus

IMPLICACIONES CLNICAS DE
LA
RESISTENCIA
A
LOS
FRMACOS

GONOCOCOS
1930- 39 sulfonamidas, aos ms tarde,
gran parte de las cepas ya eran
resistentes
La mayor parte de los gonococos eran
an muy susceptibles a la penicilina,
hubo un incremento gradual de la
resistencia a la penicilina, pero grandes
dosis de este frmaco todava eran
curativas.
1970-79 aparecieron los gonococos
productores de lactamasa, fueron
curadas con espectinomicina, apareci
despus
resistencia
a
la
espectinomicina.
En la actualidad se recomiendan las
cefalosporinas de tercera generacin o
las quinolonas.

MENINGOCOCOS
Hasta 1962, susceptibles a las
sulfonamidas, Subsecuentemente, los
meningococos
resistentes
a
la
sulfonamida
se
propagaron
extensamente
Las penicilinas an son eficaces para el
tratamiento, y se emplea rifampicina
para la profilaxis.
Sin embargo, los meningococos
resistentes a la rifampicina persisten en
casi 1% de los individuos a quienes se
ha administrado rifampicina para
profilaxis.

ESTAFILOCOCOS
En 1944, susceptibles a penicilina G
Estafilococos aislados de hospitales en 1948
fueron productores de lactamasa
Con el desarrollo de penicilinas resistentes a la 3
lactamasa (p.ej., nafcilina) se logr una tregua
transitoria
La vancomicina es el frmaco que se utiliza
principalmente para el tratamiento de infecciones
pro ducidas por S. aureus nafcilina-resistente
Algunas cepas de S. aureus ya muestran in vitro
susceptibilidad intermedia a vancomicina y
podran ser clnicamente resistentes in vivo.

NEUMOCOCOS
El Streptococus pneumoniae
era uniformemente susceptible
a la penicilina G hasta 1963
La resistencia a la penicilina
se debe a alteraciones en las
protenas de unin ala
penicilina, tiende a ser clonal.
Con frecuencia, los
neumococos tambin son
resistentes a trimetoprimsulfametoxazol y algunas
veces a la tetraciclina.

ENTEROCOCOS

Resistencia intrnseca a mltiples antimicrobianos:

penicilina O y ampicilina con MIC altos; cefalosporinas con
MIC muy altos.
Los enterococos tambin han mostrado resistencia adquirida
a casi todos, los antimicrobianos: PBP alterada y resistencia a
las B lactmicos.
Plsmido que codifica para la enzima lactamasa y son
totalmente resistentes a la penicilina y a la ampicilina.
El Enterococus faecium es la especie comnmente ms
resistente a la vancomicina.

BACTERIAS
ENTRICAS GRAM (-)
Transmisin de plsmidos de resistencia
entre los diferentes gneros.
Las salmonelas: resistencia tetraciclinas.
Muchas bacterias gramnegativas de la flora
normal del intestino poseen plsmidos
portadores de genes de resistencia a los
frmacos.
El empleo excesivo de antimicrobianos,
sobre todo en los pacientes hospitalizados,
persistencia y el crecimiento de las bacterias
resistentes, incluso Enterobacter-, Klebsiella,
Proteus, Pseudomonas y Serratia as como
hongos

Mycobacterium
Tuberculosis
10% de M. Tuberculosis aislados: resistencia
primaria a frmacos:
ms comnmente a isoniacida o
estreptomicina.
menos comn la resistencia a rifampicina o
etambutol.
Otros frmacos de primera lnea son :
Pirazinamida, etambutol y estreptomicina.
La falta de cumplimiento con el tratamiento
farmacolgico es el factor principal en el
desarrollo de la resistencia a frmacos.

Pruebas de Susceptibilidad
Cundo?
Agente

frecuentemente resistente

Probabilidad
Necesidad

de mortalidad

Interaccin AB y Bac
in vitro

de eficacia bactericida

Cules?

Pruebas de Difusin:

I
R

Pruebas de Dilucin:
Dilucin de AB
CIM

Observacin
Registra

CBM

En infecciones difciles o en
pacientes q no responden a
tto aparentemente apropiado

Antibiograma por difusin

(Tcnica de Kirby-Bauer)

Es el mtodo ms usado
Es prctico y sencillo de realizar e
implementar
Permite analizar un gran nmero
de antibiticos al mismo tiempo y
bajo las mismas condiciones
Entrega un resultado
cualitativo (bacteria sensible o
resistente)

EVALUACION DE LA
BACTERIOSTTICA: CIM

ACTIVIDAD

Lectura del CIM

Dilucin seriada en caldo

CIM