Aplasia Medular

El trmino aplasia medular designa la desaparicin de los precursores hematopoyticos y su sustitucin por clulas grasas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. La insuficiencia medular cuantitativa es la aplasia medular. Incidencia y epidemiologa: La incidencia as como la distribucin por edad y sexo varan notablemente de un pas a otro. En Occidente, la incidencia se sita en 2-3 nuevos casos por ao y milln de habitantes. La afeccin no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Etiologa: En la mayora de las ocasiones esta relacin etiolgica no se puede establecer con firmeza, sino slo sospechar con mayor o menor verosimilitud. Es idioptica o sin causa conocida en ms del 50% de los casos. Causas: #Radiaciones ionizantes. (perxidos y radicales libres que atacan el DNA, sobre todo de los tejidos con gran actividad mittica, entre ellos la mdula sea) #Medicamentos: citostticos (su efecto se ejerce directamente sobre el DNA son alquilantes o en alguna fase de la sntesis). Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrsico. Aunque algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro) son capaces de causar depresiones medulares dependientes de la dosis, el desarrollo de una autntica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia. Otros grupos de frmacos que probablemente son responsables de algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipaldicos de sntesis, sulfamidas, tirostticos y dpenicilamina. #Benceno y otros txicos industriales. Benceno la exposicin a este txico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho, tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tambin por uso domstico indiscriminado (como disolvente). #Otras causas: Trastornos inmunolgicos, el embarazo y la anorexia mental. #infecciones vricas: hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV y parvovirus B19 #Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) el 25% de los pacientes con HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los aplsicos adquieren durante la reconstitucin hematopoytica una clona de HPN Patogenia. Reconocer tres mecanismos principales: a) lesin de la clula pluripotencial (stem cell); b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la clula pluripotencial. La gran mayora de las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesin de la clula pluripotencial por los agentes etiolgicos especificados. Cuadro clnico. El comienzo suele ser insidioso. Los sntomas son consecuencia de la pancitopenia. El sndrome anmico, traduccin de la hipoxia tisular, suele ser bien tolerado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad a la disminucin lentamente progresiva de la concentracin hemoglobnica. La trombocitopenia se manifiesta habitualmente por ditesis hemorrgica cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en ocasiones, por

hemorragias retinianas con el consiguiente trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones debidas a la granulocitopenia: lceras mucosas o infecciones bacterianas. En la mayora de los casos la pancitopenia y su traduccin clnica se instauran simultneamente. La exploracin fsica permite comprobar la anemia (palidez cutaneomucosa), la ditesis hemorrgica y, raras veces, las lceras granulocitopnicas. La aplasia medular no cursa con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnstico ante una esplenomegalia palpable. Pruebas complementarias. La anemia es normoctica o macroctica. Habitualmente es intensa (6-8 mg/L de hemoglobina). Hay tambin leucopenia. Linfocitosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrfilos suman en la frmula slo el 5-15% o menos y no se hallan eosinfilos ni basfilos. Plaquetopenia, en general por debajo de 50000/L. Reticulocitos bajos, aunque hay casos con cifras relativamente poco reducidas. La sideremia se halla constantemente elevada como expresin de la escasa utilizacin del hierro. La transferrina no presenta desviaciones caractersticas, pudiendo ser normal, alta o baja. El ndice de saturacin de transferrina propende a incrementarse. Los depsitos de hierro estn aumentados, lo cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcalina granuloctica aumenta. El aspirado de mdula sea (mielograma) suele mostrar un producto sin grumos y pobre en clulas hematopoyticas, observndose slo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasiones se descubre cierta conservacin hematopoytica o incluso una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis, metstasis carcinomatosa, leucemia aguda en particular las variedades M 3 y M 7 o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser "blanco" o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia junto a zonas totalmente aplsicas se hallan otras hiperplsicas y otras normales con todos los grados intermedios ("mdula en damero"). Por tanto, el cuadro citolgico obtenido por puncin puede depender de la zona de la mdula sea aspirada. Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminucin de la celularidad hematopoytica, con aumento de las clulas grasas y, a veces, edema, hemorragia e infiltracin linfo-plasmocitaria, hallazgos que entraan peor pronstico. Los criterios de aplasia grave ms empleados son los siguientes: presencia de un mnimo de los criterios hemoperifricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el hematrcito); b) menos de 5000/L de granulocitos neutrfilos, y c) menos de 2000/L de plaquetas, y 2) intensa disminucin de la hematopoyesis en la biopsia medular. Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronsticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperifricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha definido una forma moderadamente grave y otra muy grave, segn que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a 2000/L, respectivamente.

Aplasia Medular GUIAPARAEL DIAGNOSTICO Y TRA TAMIENTO DE LAAPLASIAMEDULAR: CONGNITAy ADQUIRIDA La aplasia medular es una insuficiencia medular que se caracteriza por la desaparicin total (aplasia grave) o parcial (aplasia moderada) de los precursores hematopoyticos en mdula sea, lo que da lugar a una pancitopenia en sangre perifrica (con la trada clsica de sndrome anmico, infeccioso y hemorrgico). Hay raras formas congnitas (anemia de Fanconi) pero la mayora son adquiridas (por txicos, radiaciones, frmacos ..) si bien en el 50% de los casos no se llega a conocer el origen (idiopticas). El pronstico y tratamiento (desde trasplante a inmunosupresores) depende de la severidad de la aplasia. En este tema tambin incluimos la insuficiencia medular selectiva de precursores de la serie roja (eritroblastopenia) que puede ser congnita (anemia de Blackfan-Diamond) o adquirida (con frecuencia asociada a timoma). 1. Concepto En qu consiste la aplasia medular? La Aplasia Medular AM es una insuficiencia Medular cuantitativa que afecta en mayor o menor medida a las tres series hematopoyticas. Es la desaparicin de tejido hematopoytico en la mdula sea, que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia perifrica: anemia, leucopenia y trombopenia. La alteracin puede ser tanto de la clula stem como del micromedioambiente que la sustenta. La afeccin no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. 2. Patogenia La AM es generalmente de origen autoinmune: linfocitos T aloreactivos que ocasionan destruccin de la celularidad hematopoytica. Se ha encontrado asociacin entre la AM y el HLA de clase II DR2 (DRB1 15), algunos polimorfismos nucleotdicos en genes de citocinas (como el IFN-y) y mutaciones hereditarias en genes del complejo de la telomerasa. Estos y otros, podran ser factores predisponentes para el desarrollo de AM, al favorecer la lesin autoinmune del tejido hematopoytico. 3. Epidemiologia Estudios retrospectivos, antiguos y metodolgicamente cuestionables, reportaban incidencias de 13 (Suecia), 5-12 (EEUU) u 8 (Israel) casos/10e6 habitante/ao. Sin embargo, actualmente se considera que la incidencia de la AM en nuestro medio esta en el rango de 1,5 -4,5 casos/10e6 habitantes/ao. En esta lnea, un estudio reciente reporta una incidencia de 2,3 casos/10e6 habitantes/ao en el rea metropolitana de Barcelona. En ciertas zonas geogrficas del extremo oriente y del sudeste asitico, como Japon o China, y en pases de menor grado de desarrollo socioeconmico, como Mexico, la incidencia parece ser de dos a tres veces superior a la referida. Estas diferencias parecen atribuirse a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos procedentes de estos pases que residen en Europa o Estados Unidos presentan la misma incidencia que la poblacin nativa. La AM tpica es una enfermedad del adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia en mayores de 60 aos, y afecta por igual a ambos sexos. 4. Etiologa y Clasificacin a. Congnita Anemia de Fanconi. Sndrome de Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia pancretica, displasia metafisaria y neutropenia hipoplsica. Aplasia asociadada a disqueratosis congnita (muy poco importante). b. Adquirida Idioptica (sin causa que la justique) (>70% de los casos).

Secundaria (<30% de los casos). Atribuible a: Radiaciones ionizantes:Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difcilmente superable sin rescate hematopoytico. Pequeas dosis de forma prolongada: exposicin laboral, tratamiento de la espondiloartritis anquilopoytica, etc. Dan lugar a una pancitopenia de tipo crnico. Frmacos: Dosis/tiempo dependientes: citostticos, udarabina, cloranfenicol .Dosis independientes (mecanismo idiosincrsico): cloranfenicol, butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes, antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina. Productos qumicos:Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.), algunos insecticidas (DDT, lindane, pentaclorofenol). Hepatitis seronegativas (no A - no B - no C):5-10% de los pacientes con AM adquirida. An no se ha identicado un agente infeccioso causal. Otros Virus:VIH, VEB, HHV-6 (en especial en el post-trasplante hematopoytico). El CMV y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias lneas hematopoyticas, pero no suelen producir verdaderas AM. Los virus de las hepatitis A B pueden ocasionar, excepcionalmente, AM. No parece existir relacin entre el VHC y la AM. Otras causas:se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tmica, fascitis eosinoflica (10%), artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra husped y gestacin (entidad conocida como AM asociada a la gestacin). En conjunto, un 25% de los pacientes diagnosticados de AM despus de los 50 aos de edad, presenta una enfermedad autoinmune concomitante. NOTA: En general, no existen diferencias en el comportamiento clnico, ni en la respuesta teraputica entre los pacientes con AM idioptica y los portadores de AM secundaria. Por hemoglobinuria paroxstica nocturna. Anemia de Fanconi Es un cuadro congnito (autosmico recesivo) definido por la trada: pancitopenia, roturas cromosmicas y anomalas fsicas (60% casos: malformaciones en huesos del carpo (pulgar hipoplsico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo, anomalas renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), hiperpigmentacin cutnea, etc). Puede transformarse en leucemia aguda, y el tratamiento de eleccin es el trasplante alognico de precursores hemopoyticos cuando el paciente tiene un hermano histocompatible que no exprese la enfermedad. El trasplante de progenitores de un donante no emparentado cuando no se dispone de donante familiar es otra alternativa terapeutica y la fuente de celulas a utilizar en el trasplante puede ser medula osea, sangre periferica o cordn umbilical. Si no hay donante pueden emplearse andrgenos, factores de crecimiento hemopoytico, antioxidantes como betacarotenos, vitamina C, E aunque tienen dudosa eficacia y ademas debe de utilizarse el soporte transfusional solo ante requerimientos clinicos. Otras ERITROBLASTOPENIAS Aplasia Pura de Celulas Rojas Es un sndrome raro que se define por anemia, reticulocitopenia y gran disminucin o ausencia de precursores eritroides en la mdula sea, siendo la celularidad en lo que respecta a las otras series hematopoyticas normal. Adems, la eritropoyetina est elevada para tratar de compensar este dficit eritroide. Cmo se clasifican las eritroblastopenias? a. Congnitas a. Anemia de Blackfan - Diamond (eritrognesis imperfecta). b. Adquiridas a. Idiopticas b. Secundarias i. Timoma (del 30-50% de las secundarias). ii. Neoplasias.

Conectivopatas (lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea, etc). Infeccion por Parvovirus B19 (afecta especialmente a pacientes con anemia hemoltica; ver 4[6]). v. Frmacos (antiepilpticos, isoniazida, sulfamidas, azatioprina, etc). Cmo se clasifican las eritroblastopenias? iii. iv. Es una disminucin de precursores eritroides (anemia y reticulocitopenia) con aumento de eritropoyetina. Hay muerte eritroide acelerada (apoptosis). Es posible que intervenga un mecanismo autoinmune. Se manifiesta antes de los 18 meses de vida, y al igual que la anemia de Fanconi, se asocia a alteraciones cromosmicas y a trastornos fsicos (aunque en menor grado). La clnica es de sndrome anmico ms hepatoesplenomegalia compensadora. El tratamiento inicial es a base de esteroides y transfusiones (Ojo con la hemocromatosis: hay que administrar quelantes del hierro). En los enfermos resistentes a esteroides (20%) debe plantearse el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos. Eritroblastopenia asociada a timoma Es la causa ms frecuente de aplasia pura de clulas rojas en el adulto (30 -50% casos) pero en cambio slo el 1% de los enfermos con timoma desarrollan eritroblastopenia. El mecanismo es inmune (auto-anticuerpos IgG frente a los eritroblastos o frente a la eritropoyetina). El tratamiento es timectoma (25% de respuestas), esteroides o inmunosupresores. En el resto de eritroblastopenias adquiridas se tratar la enfermedad de base y se darn esteroides o inmunosupresores. 5. Sistemtica para el Diagnstico Historia clnica: Antecedentes patolgicos familiares. Exposicin a txicos/medicamentos/infecciones. Sintomatologa de sndrome anmico, ditesis hemorrgica y/o infecciones. Exploracion Fisica: Anomalias/Malformaciones Semiologia de Sindrome anmico, ditesis hemorrgica y/o infecciones Anlisis de sangre y orina: Hemograma, frotis de sangre perifrica, reticulocitos, VSG, test de Coombs directo. Estudio bsico de coagulacin. Bioqumica: perl heptico y renal, iones, LDH, haptoglobina, estudio del hierro (sideremia, transferrina, CFT, ferritina), vitamina B12, cido flico. Proteinograma e inmunoglobulinas. Serologas de: VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, VIH, parvovirus B19.lEstudio de VHA y VHB por mtodos moleculares (RNA, DNA) en el caso de AM post -hepatticas. Test de embarazo (en mujeres en edad frtil). Hemoglobina fetal (en nios). EPO srica basal. Sistemtico y sedimento de orina. Opcionalmente: subpoblaciones linfocitarias, tipaje de antgenos eritrocitarios, ndice FAG. Aspirado y Biopsia de Medula Osea: Mielograma. Estudio de los depsitos del hierro medular. Cariotipo. Biopsia sea. Citometria de Flujo: Anlisis de expresin de protenas unidas a la membrana por grupos glucosil fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55) en leucocitos (identicacin de clonas decientes en GPI-AP). Radiologia: Radiografia de torax

Ecografa de abdomen. Valorar: ecocardiograma, radiografa de senos paranasales, serie sea, RMN de MO. Esta ltima permite, en manos expertas, distinguir entre MO hematopoytica y grasa.

Otros: Test de fragilidad cromosmica espontnea y provocada (con diepoxibutano o mitomicina C). Est indicada en pacientes jvenes (< 50 aos) y/o con presencia de malformaciones caractersticas, con el n de descartar una anemia de Fanconi. Estudio de Autoinmunidad. Electrocardiograma. Test de Mantoux. Hemosiderinuria (si existe clona decitaria en GPI - AP en el estudio de CMF). Medicin de la longitud de los telmeros (FISH) y screening de las mutaciones caractersticas de disqueratosis congnita (TERC y TERT) si existe sospecha clnica y/o ausencia de respuesta al tratamiento inmunosupresor. Tambin se debe valorar su estudio en caso de antecedentes familiares de brosis pulmonar, cirrosis heptica, carcinoma escamoso de lengua, LAM o SMD. Algunos autores recomiendan realizar dichos estudios en los familiares potencialmente donantes de mdula sea de los pacientes afectos. Valorar estudio HLA de clase II del paciente (el DRB1 15, sobretodo el 01, se ha relacionado con buena respuesta a tratameinto inmunosupresor). Valorar estudio HLA completo de paciente, hermanos y, eventualmente padres, si el paciente es candidato a trasplante. El test de Ham se considera poco til en la actualidad, habiendo sido desplazado por la CMF para despistaje y diagnostico de HPN. 6. Diagnostico Diferencial con otras causas de Pacitopenia Sndromes mielodisplsicos. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Anemia de Fanconi. Leucemias agudas. Sndromes Linfoproliferativos: tricoleucemia, leucemia linftica crnica, Linfoma de Hodgkin, mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldestrm. Anemia megaloblstica. Mielofibrosis Carcinomatosis medular. Lupus eritematoso sistmico. Enfermedades de deposito. Artritis reumatoide. Hiperesplenismo. Hepatopatia crnica. Tuberculosis Medular. Sepsis. 7. Criterios bsicos para el diagnostico Clnica 1. Sndrome anmico 2. Sndrome infeccioso, por bacterias generalmente. A veces es difcil de localizar el foco (p.e. no habr condensacin en una neumona, porque no hay leucocitos para ello). 3. Sndrome hemorrgico, variable (desde petequias hasta hemorragia cerebral). HemogramaAnemia (hiporegenerativa, normo o macrocitica, normo o hipocromica) trombocitopenia y/o neutropenis (de intensidad variable) Biopsia Osea (BO) 1. Descenso de la celularidad hematopoytica en BO. Ocasionalmente, en el AMO puede observarse celularidad normal o incluso aumentada ya que la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (MO en damero). Por ello, es fundamental la valoracin de la BO. 2. Incremento del tejido graso y de los depsitos de hierro. En ocasiones se observa un

infiltrado linfoplasmocitico (dato de aparente mal pronostico) 3. Ausencia de infiltracin de MO (neoplasia, fibrosis, sustancias de deposito) CitogeneticaEl cariotipo es anormal hasta en un 12% de los casos pero la presencia de marcadores citogeneticos caracteristicos de mielodisplasia excluye el diagnostico de AM. Test de fragilidad cromosmica espontanea y provocada (con diexibutano o mitomicina C)Negativo. Citomeria de flujoEstudio de clonas deficientes en GPI-AP, caractersticas de HPN. Pequeas cantidades de clulas con dicho fenotipo son muy frecuentes y no excluyen al diagnostico. OtrosAusencia de hemolisis significativa.Suelen observarse incrementos de la ferritihemia, del ndice de saturacin de la transferrina, de la fosfatasa alcalina granulocitica y de la hemoglobina fetal(HbF). 8. Criterios de aplasia medular a. En mdula sea: < 25 % de tejido hematopoytico en la celularidad medular total (que estar sustituido por adipocitos, fibroblastos, etc). b. Criterios hemoperifricos AM grave: (al menos 2 de los 3) Neutrfilos < 0,5 x 109/L Plaquetas < 20 x 109/L Reticulocitos absolutos < 20.000/ l AM muy grave: AM grave con: Neutrfilos < 0,2 x 109/L AM menos grave (moderada): Cumple criterios de AM pero v c. Hoy en dia se considera que el pronostico a largo plazo de la AM menos grave con requerimentos transfusionales (de hematies y/o plaquetas) es similar al de la AM grave. 9. Tratamiento 1. Suprimir la causa, siempre que se pueda (ya que como hemos visto, un 50% de los casos son idiopticos). Ante el diagnstico de una AM, la primera maniobra teraputica consiste en eliminar el/los agente/s potencialmente causal/es, si lo/s hubiera. En concreto, cualquier droga que pudiera ser rsponsable de la enfermedad, debe ser suspendida de forma indefinida. Cualquier prueba de provocacin ulterior con la misma est proscrita. 2. Por otra parte sea cual fuere la alternativa teraputica empleada, es importante iniciar el tratamiento lo antes posible desde el diagnostico ya que la terapia precoz ha demostrado un claro impacto favorable en la respuesta y la supervivencia de los pacientes. Ello podra deberse a que, cuanto mas precozmente detengamos el ataque, el dao del tejido hematopoytico podra ser mas reversible. Las principales alternativas teraputicas se repasan a continuacin: 9.1. Trasplante de medula sea de hermano/a HLA-idntico/a: 1. Indicacin:Como tratamiento de 1 lnea en pacientes: Menores de 40 aos con AM grave o muy grave Menores de 18 aos con AM menos grave con requerimientos transfusionales y/o infecciones graves o de repeticin. 2. Como tratamiento de 2 lnea en pacientes: Mayores de 40 aos que no hayan respondido en el dia +120 de un primer bloque de tratamiento inmunosupresor (TIS). El trasplante seria una opcin alternativa a un segundo bloque de TIS; la decisin de una u otra actitud, debe tomarse en base individual. 3. Edad mxima para alotrasplante depende de cada centro 4. Eleccin del sexo del donante (en el caso de existir varias alternativas): se basa en el conocimiento de que las donantes femeninas dan lugar a mas EICH (particularmente si

han tenido gestaciones o han sido transfundidas) y que los donantes masculinos dan lugar a mas fallo de injerto en pacientes femeninas con AM. Ambos efectos podran minimizarse o desaparecer con el empleo de ATG en el acondicionamiento. As pues, caso de igualdad para otros factores entre los potenciales donantes, la recomendacin seria la siguiente: Paciente masculino: elegir donante masculino. Paciente femenina: elegir en base individual, segn predominen en la paciente los factores de riesgo de EICH o de fallo del injerto y segn el historial de los potenciales donantes (gestaciones, transfusiones). 5. Fuente de los progenitores hematopoyticos: medula sea no manipulada. Dado que la AM no es una enfermedad neoplsica, la EICH crnica (ms frecuente cuando la fuente de los progenitores es la sangre perifrica) no aporta ninguna ventaja. De hecho, se ha demostrado menor supervivencia de los casos sometidos a alotrasplante usando PHSP frente a aquellos en los que se ha empleado MO, independiente de la edad del paciente. As pues no deben emplearse PHSP, salvo dentro de un ensayo clnico controlado o como rescate de un fallo del injerto tras alo-TMO. 9.2. Trataminto Inmunosupresor (TIS) a. Indicaciones:Como tratamiento de 1 lnea, se considera de eleccin en pacientes: Mayores de 40 aos con AM grave o muy grave. Menores de 40 aos con AM grave o muy grave sin hermano HLA idntico disponible. Mayores de 18 aos con AM menos grave con requerimientos transfusionales y/o infecciones graves o de repeticin. b. Descripcion del tratamiento:La combinacin de ATG y CSPA, se considera el gold standard del TIS en AM. Respecto al tipo de ATG, en la mayora de los estudios publicados se empleaba Linfoglobulina (ATG de caballo), la cual ya no se fabrica. Nuestro grupo ha aprtado informacin de inters respecto al uso de Timoglogulina (ATG de conejo) en este contexto, facilitando a la comunidad cientfica el transito de una a la otra. c. Respuestas al TIS El grado de respuesta no parece depender de la etiologa de la enfermedad (idioptica, toxica, vrica, complejo AM -HPN...) La mediana de respuesta al TIS se sita en torno al da +120, aunque en ocasiones la mxima respuesta es aun mas tarda. Por ello, como norma general, se recomienda no asumir el fallo teraputico y someter al pacientes adicionales antes del da +120. El porcentaje de respuestas teraputicas al 1 bloque de TIS oscila entre el 40 y el 80%, la mitad de las cuales son RC y la otra mitad RP. Los Los principales factores favorables son: Menor edad. Menor intervalo diagnstico-tratamiento (precocidad del tratamiento). Entre los pacientes que reciben un 2 bloque de TIS por NR o RP tras el 1, el porcentaje de respuestas es an considerable (25 -75%), la mitad de las cuales son RC. Entre aquellos que reciben un 2 bloque de TIS por recada, el porcentaje de respuestas es an mayor (50-75%). Parece pues que un porcentaje de pacientes requieren mayor intensidad de inmuno -supresin. El empleo de un 3er bloque de TIS puede ser de utilidad en caso de recada tras respuesta previa, pero no parece til en caso de refractariedad a dos bloques previos. Hasta en un 5% de los adultos con aparente AM adquirida, en ausencia de las anomalas fsicas caractersticas, se encuentran mutaciones de los genes del complejo de la telomerasa (TERC y TERT). Estos casos, considerados portadores de disqueratosis congnita crptica, tpicamente alcanzan nula o pobre respuesta al TIS. d. Desventajas del TIS respecto al trasplante: Mayor incidencia de recadas (25-35% a largo plazo). Las recadas son ms frecuentes en los casos que alcanzaron solamente respuesta parcial con el

TIS. Gran parte de ellas acontecen durante el primer o segundo ao desde el inicio del tratamiento, a veces tras el descenso de la dosis o la supresin de la CsA, sobre todo cuando el descenso es precoz y/o rpido. Un porcentaje muy significativo de las recadas (> 50%) responden a la restitucin o el incremento de la dosis de CsA o a un nuevo bloque de TIS. Existen algunos pacientes que requieren tratamiento mantenido con CsA (AM -CsA dependientes). Mayor incidencia de eventos clonales (SMD, LAM, HPN, alteraciones cromosmicas)(15-20% a largo plazo). Las ms frecuentes son las alteraciones en los cromosomas 7 y 8. La monosoma del 7 es la alteracin de peor pronstico y se asocia, a menudo, a sndrome mielodisplsico o leucemia aguda mieloblstica. La persistencia de plaquetas < 50.000/L en el da + 90 del TIS parece correlacionarse con evolucin a monosoma 7. La trisoma 8 se asocia frecuentemente a recada de la AM sensible a retratamiento y a casos dependientes de tratamiento mantenido con CsA. En general, la mayor edad del paciente se asocia con mayor riesgo de evolucin clonal. La supervivencia a largo plazo se sita entre el 55-90%, globalmente inferiores a las del alo-trasplante. Sin embargo, los pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (prximas a las del alo -trasplante). e. Otras consideraciones respecto al TIS de la AM: La presencia de fiebre/infeccin o sangrado no son contraindicaciones absolutas para iniciar TIS, sino que depende de cada caso particular. Los pacientes > 70 aos pueden ser tratados con ATG -CsA, aunque la respuesta y la supervivencia esperables son menores. Con el fin de reducir toxicidades, algunos autores recomiendan emplear dosis de timoglobulina inferiores (vg, 2.5 mg/kg/da/x 5 das) y mantener niveles de ciclosporina inferiores (150 25 ng/mL). Las mujeres que hayan recibido TIS por una AM pueden quedar embarazadas, pero hay que tener en cuenta que existe hasta un 20% de posibilidades de recada de la AM durante el embarazo, particularmente si se encontraban en situacin de RP. 9.3. Otros tratamientos Ciclosporina A ( Andrgenos)Indicado en las siguientes situaciones: Mayores de 18 aos con AM menos grave sin requerimientos trasfusionales, ni infecciones graves o de repeticin. AM grave o muy grave en ancianos con mal estado general. Andrgenos Tipos: Oximetolona: iniciar con 50 mg/da e ir ascendiendo hasta 150 mg/da ( 2 mg/kg/da). Otros (danazol, estanozonol, metil-testosterona, noretandrolona, fluoximesterona, menadienona, mesterolona,...). Empleo: A diferencia de la CsA (que puede emplearse en monoterapia), los andrgenos, suelen emplearse asociados a otros tratamientos (generalmente CsA; menos frecuentemente ATG). Slo deben emplearse en monoterapia si otros tratamientos estn contraindicados. Respuesta: La respuesta a andrgenos, de existir, suele ser tarda (tras 3-6 meses de tratamiento). Existe ms posibilidad de respuesta en: mujeres, pacientes jvenes y formas menos graves. Existen casos de AM andrgeno-dependientes. Efectos secundarios potenciales: virilizacin (acn, hipertrofia del cltoris, distribucin del vello y timbre de voz viriles, etc.), nuseas/vmitos, calambres, hepatotoxicidad, adenomas hepticos. No est claro si los andrgenos pueden favorecer el desarrollo de fenmenos tromboemblicos y de carcinoma de prstata. Otros tratamientos inmunosupresoresNo han demostrado superioridad a la combinacin

ATG-CsA o se encuentran en fase experimental. Algunos ejemplos son: Micofenolato mofetilo. Ciclofosfamida (altas dosis). Inhibidores de la kinasa mTOR: sirolimus (rapamicina). AcMo: Anti-CD52 (alemtuzumab). Anti-IL2R (anti-CD25) (daclizumab). Anti-TNF. Alo-TPH de donante alternativo al hermano/a HLA-idntico/aTPH de donante no emparentado: Indicacin: fracaso teraputico tras 1-2 bloques de TIS. La edad mxima para el alo-TPH de DNE depende de cada centro.