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Bia. Paulina Lagos Roa
Anestesiologa CSN


Caua ao , millones ue pacientes son expuestos a anestesia geneial, con uiogas que
iemueven el ms pieciauo atiibuto humano: la conciencia. La capaciuau uel anestesiologo
ue piovocai una piuiua ue conciencia seguia y ieveisible es ue un valoi inestimable, sin
embaigo, ha ueiivauo en el estuuio ue un enigma uificil ue uescifiai. Como un giupo ue
uiogas estiuctuialmente tan uiveisas uesue simple gases ineites como el xenon a
complejos baibituiatos y esteioiues piouucen un efecto final comn. Bay un mecanismo
comn paia touos los anestsico geneiales que pueua explicai como ellos causan un sbito
cambio ue estauo ue conciencia a inconciencia. Los mecanismos neuionales y moleculaies
ue este incieible fenomeno son ue intenso estuuio hoy en uia.
El concepto "!"#$%#$&!", lo intiouujo 0livei Wenuell Bolmes paia uefinii la abolicion
uel uoloi quiiigico que se caiacteiiza poi inmoviliuau, analgesia, amnesia e inconciencia,
efectos piovocauos poi el uso ue agentes anestsicos que afectan uifeientes zonas uel
Sistema Neivioso Cential (SNC) ue foima ieveisible. Estas conuiciones se cumplieion
exitosamente poi piimeia vez, el 16 ue octubie ue 1846, en el Bospital ue Nassachusetts
cuanuo el Bi. William Noiton

auministio tei poi via inhalatoiia a un paciente, paia la
extiipacion ue una masa en el cuello, maicanuo un hito paia la meuicina moueina
especialmente en el iea quiiigica. Besue entonces se han uesaiiollauo nuevos
anestsicos, intentanuo conocei el mecanismo poi el cual consiguen el estauo anestsico.
Besue 18Su, vaiios compuestos voltiles no ielacionauos estiuctuialmente como
tei, cloiofoimo y oxiuo nitioso son conociuos poi poseei piopieuaues analgsicas y
anestsicas poi lo que Clauue Beinaiu piopuso que stos agentes actuaban a tiavs ue un
mecanismo moleculai comn. Ns taiue, alieueuoi ue 19uu, Neyei y 0veiton
inuepenuientemente uescubiieion una coiielacion fueite entie potencia y solubiliuau
lipiuica. Estos hallazgos piomovieion la %#'()! +&,)-&.!, la cual establece que los anestsicos
geneiales actan a tiavs ue un mecanismo comn y no especifico, poi uisolucion en la
membiana ue las clulas neiviosas, causanuo cambios estiuctuiales en la bicapa lipiuica.
Sin embaigo, estuuios posteiioies han uemostiauo que el aumento ue la tempeiatuia y
sustancias como los "/alcoholes y los "/alkanos piovocan los mismos cambios en la
membiana sin piouucii anestesia. Auicionalmente, se obseivo que isomeios opticos ue
vaiios agentes anestsicos con la misma liposolubiliuau, uifieien en potencia, lo cual no se
explica sino es a tiavs ue una accion especifica, lo que uesestimo la teoiia lipiuica.
En investigaciones sucesivas, Fianks y Lieb mostiaion que los anestsicos geneiales
inteiactuaban uiiectamente con pioteinas.
En las ltimas ucauas, la investigacion sobie los mecanismos ue accion ue los
anestsicos se ha centiauo piincipalmente en los canales ionicos que se encuentian en la
membiana ue las clulas neiviosas. Los anestsicos geneiales, a concentiaciones
clinicamente ielevantes, alteian las piopieuaues ue uescaiga ue las neuionas centiales, sin
afectai picticamente la conuuccion axonal ue los potenciales ue accion. 0na ievision
ieciente, iuentifica ms ue Su tipos ue canales ionicos que se ven afectauos en este iango ue
concentiacion ue uiogas. Sin embaigo, touavia no est claio cul ue estas molculas son
ms ielevantes paia meuiai las acciones clinicamente ueseauas, y cules son iesponsables
ue los efectos secunuaiios no ueseauos.

$//01234 52346740/54 32 8093:32634 :3;01234 83< 40463=5 23:>0141 /326:5< ?'%#@

La asociacion entie las funciones ue los anestsicos geneiales y los sitios especificos
ue SNC se ha iuo uescubiienuo iecientemente. Aunque no hay piuebas suficientes paia
uemostiai la asociacion claia entie los sitios especificos uel ceiebio y ue los sitios
funcionales ue los anestsicos geneiales, hay algunos casos en que se ievelan poco a poco.
La funcion ue inmoviliuau fiente a estimulos nocivos ue los anestsicos inhalatoiios acta
piincipalmente en la muula espinal y no est conectauo con el ceiebio. La amnesia
geneiaua poi los anestsicos geneiales est estiechamente ielacionauo con el hipocampo .
La seuacion se ielaciona con la neocoiteza y el tlamo y la hipnosis, piesumiblemente, con
el hipotlamo.

0! !1"#$&! se concibe como la piuiua paicial o completa ue la memoiia . Buiante
un pioceuimiento quiiigico, es ueseable, que los pacientes sean incapaces ue iecoiuai lo
que suceuio. En este contexto , la posibiliuau ue foimacion ue la memoiia implicita y
explicita es ielevante . La memoiia explicita se iefieie a la infoimacion que se peicibe
conscientemente , que peimanece y , posteiioimente, se pueue infoimai . Los pacientes
que uespieitan acciuentalmente ue la anestesia uuiante la ciiugia con fiecuencia sufien ue
una expeiiencia uesagiauable que se iecueiua uuiante mucho tiempo . La memoiia
implicita se iefieie a la infoimacion que se peicibe inconscientemente, y que no se pueue
infoimai . Poi ej. supongamos que un paciente asustauo peicibe inconscientemente
uuiante la ciiugia, el nombie ue pila uel muico: Robeito. La palabia "Robeito" se asocia
con una expeiiencia uaina y est caigauo ue emociones negativas , y uespus ue la ciiugia
el paciente no le gusta la gente que se llama Robeito . En este caso , la infoimacion se ha
manteniuo e influye en el compoitamiento uel paciente , peio no se pueue iecupeiai
concientemente.
La amnesia inuuciua con la anestesia afecta, poi lo geneial, el iecueiuo ue los
acontecimientos que se piouujeion uespus ue la apaiicion ue la anestesia (amnesia
anteiogiaua).
0! $#-!.&2"3 se iefieie a una uisminucion uel nivel ue ieactiviuau, que se caiacteiiza
poi pacientes enlenteciuos, con uisminucion ue la activiuau motoia y algn giauo ue
uificultau paia hablai. Existen vaiias uefiniciones ue seuacion : a veces se utiliza como
sinonimo ue hipnosis o paia inuicai hipnosis incompleta . Sin embaigo , estuuios iecientes
inuican que la seuacion y la hipnosis ue los anestsicos geneiales se piouucen poi
mecanismos uifeientes , y hay piuebas ue los ieceptoies que meuian especificamente los
efectos ue los meuicamentos seuantes.
0! 4&,"'$&$ o piuiua uel conocimiento es un timino que se utiliza con fiecuencia
paia uenotai el ueteiioio ue las funciones neuionales ,inuuciuo poi fimacos, que se
iequieie paia iesponuei a oiuenes veibales y peicibii conscientemente los estimulos
ambientales.
0! &"1'5&+&-!- se iefieie a la falta ue movimientos en iespuesta a los estimulos
nocivos .

'0601 83 5//0A2 =1<3/B<5: 83 <14 52346740/14 ;323:5<34

Las clulas uel ceiebio se comunican entie si utilizanuo una amplia vaiieuau ue
neuiotiansmisoies quimicos. Estos neuiotiansmisoies se libeian en la sinapsis en
iespuesta a seales elctiicas y se unen a los ieceptoies yo canales ionicos paia contiolai
el flujo ue iones a tiavs ue la membiana. Bepenuienuo ue la funcion ejeiciua, se clasifican
como neuiotiansmisoies excitatoiios o neuiotiansmisoies inhibitoiios. Los
neuiotiansmisoies excitatoiios, poi ejemplo glutamato y acetilcolina, causan la
uespolaiizacion ue la membiana, poi el contiaiio, neuiotiansmisoies inhibiuoies, tales
como el ciuo y-aminobutiiico (uABA) y glicina, ieuucen la activiuau post sinptica.
El contiol ue la activiuau elctiica ue clulas poi los canales ionicos est
estiechamente vinculaua con la accion fisiologica ue los anestsicos y los uiveisos pationes
ue iespuesta a ellos (Tabla 1) . Entie los piincipales canales ionicos que muestian
sensibiliuau a los anestsicos geneiales estn: uABAA, glicina, acetilcolina nicotinico, y N-
metil-B-aspaitato (NNBA) . Algunos ue los anestsicos voltiles tambin actan sobie los
canales ue potasio y canales uepenuientes ue voltaje (souio, calcio) . Tipicamente, los
anestsicos geneiales potencian la activacion ue los canales postsinpticos inhibitoiios o
ue lo contiaiio, inhiben la activacion ue los canales sinpticos excitatoiios.


Tabla 1. Rol fisio-faimacologico ue algunos canales ionicos ielacionauos con anestesia


Nouificauo ue Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology Vol. 19, No. 3, pp. 349364, 2005

Estiuctuia y fisiologia ue los ieceptoies uABAA #$%$+ &(%&#( CD%#&(% #"+D+$. "C"#,(
C&'&(+(-&#(EC$.!$#(+(-&#(
.3/3F61: -$G$$ Aumenta peimeabiliuau al Cl
-
,
hipeipolaiizacion ue membiana
Inhibicion ue excitabiliuau

Ansiolisis, seuacion , amnesia, accion
anticonvulsiva, ielajo musculai
.3/3F61: 83 -<0/025 Aumenta peimeabiliuau al Cl
-
,
hipeipolaiizacion ue membiana
Inhibicion ue excitabiliuau

Reflejos espinales, ieflejo mieuo
Piincipal ieceptoi inhibitoiio en meuula
espinal
.3/3F61: 83 $/H 20/16I20/1 Aumenta peimeabiliuau ue cationes
monovalentes y calcio
Nouula libeiacion ue neuiotiansmisoies
Nemoiia, nocicepcion, funciones
autonomicas
.3/3F61: 83 -<B65=561 Neuiotiansmision excitatoiia ipiua
Aumento ue peimeabiliuau ue calcio, souio y
Inhibicion poi magnesio
Peicepcion, apienuizaje y memoiia,
nocicepcion
Receptoies uABAA

uABA es el piincipal neuiotiansmisoi inhibiuoi en el ceiebio ue los mamifeios, y
hasta una teiceia paite ue touas las sinapsis son uABAigicas . La mayoiia ue la inhibicion
est meuiaua poi los ieceptoies uABAA, que son canales ionicos activauos poi liganuo
peimeables a cloiuio. La activacion ue los ieceptoies uABAA geneialmente conuuce a un
influjo ue cloiuio, hipeipolaiizacion ue la membiana celulai, y la ieuuccion ue la
excitabiliuau ue las neuionas . El ieceptoi uABAA es un complejo heteiopentamiico
compuesto poi cinco subuniuaues uifeientes. La combinacion ue subuniuaues 63 73 y 8 es la
ms comn, con una ielacion ue 2: 2: 1. La subuniuau 8 pueue sei sustituiua poi una
subuniuau 9 o :, uepenuienuo ue la iegion uel ceiebio. La composicion ue las subuniuaues
pueue alteiai las piopieuaues biofisicas ue los ieceptoies y la sensibiliuau a fimacos.
Los ieceptoies uABAA se encuentian agiupauos en los teiminales post sinpticos y
son activauos poi una concentiacion ceicana a la satuiacion ue uABA tiansmitienuo
infoimacion a la sinapsis meuiante la geneiacion ue coiiientes post sinpticas inhibitoiias
ipiuas y tiansitoiias ( CPI ) (Fig. 1 ) . Buiante muchos aos , el aumento ue la inhibicion
sinptica ipiua fue ampliamente consiueiauo como el piincipal mecanismo ue accion ue
muchos fimacos uABAigicos .
Sin embaigo, uuiante la ltima ucaua, una foima peisistente ue inhibicion tonica ha
siuo iuentificaua en vaiias iegiones uel ceiebio . Las coiiientes tonicas son geneiauas
como accion uABA, peio en ieceptoies uABAA extiasinpticos, vale uecii que no se
encuentian en la sinapsis. ( fig. 1 ) . Esta coiiiente inhibitoiia tonica es geneiauo poi un
ieceptoi uABAA con alta afiniuau y lenta uesensibilizacion, que se activa con una baja
concentiacion ambiental ue uABA y es iesponsable ue iegulai la excitabiliuau neuional y el
piocesamiento ue infoimacion.








C0; J. Activacion ue ieceptoies uABAA sinpticos y
extiasinpticos. uABAA activa ieceptoies ue la
membiana postsinptica, lo cual geneia coiiiente
postsinaptica inhibitoiia (CPI). Los ieceptoies uABAA
extiasinpticos son activauos poi baja concentiacion ue
uABAA en el espacio extiacelulai geneianuo una
coiiiente tonica o coiiiente continua.
Bay eviuencia, que en las subuniuaues uel ieceptoi uABA, existen sitios uifeientes,
que ieconocen especificamente meuicamentos como: baibitiicos, benzouiacepinas
agonistas (miuazolam, uiazepam) y antagonistas (flumacenil) piincipalmente en la
subuniuau u; el piopofol acta piincipalmente a nivel ue la subuniuau , 2 y S
iespectivamente, utilizauo en los tiabajos expeiimentales con animales ue laboiatoiio.
Touas esas sustancias pueuen mouulai la accion uel uABA (Fig. 2)



El uso ue las benzouiacepinas, los baibitiicos y los anestsicos inhalauos eviuencio
en la clinica que el oigano blanco paia esos fimacos eia el SNC, no obstante, es impoitante
uestacai que el uesaiiollo ue estas uiogas fue anteiioi al entenuimiento ue la uiveisiuau ue
subtipos ue ieceptoies uABA existentes. Seguiamente nuevas investigaciones nos
peimitiin un mejoi entenuimiento ue los ioles que caua una ue las subuniuaues uel
ieceptoi uABA
A
tienen iespecto a las acciones ue los anestsicos.
Receptoies ue glicina
El ieceptoi ue glicina es conociuo como un objetivo impoitante ue los anestsicos
inhalatoiios en la muula espinal. Este ieceptoi est compuesto poi cuatio subuniuaues
! y una subuniuau ". Ejeice su funcion inhibitoiia poi aumento uel flujo ue iones cloiuio
uentio ue las clulas al igual que el ieceptoi uABAA. Se sabe que el ieceptoi ue glicina es
paiticulaimente impoitante en la piuiua ue la iespuesta al estimulo uoloioso, el cual
paiece sei ueteiminauo pieuominantemente poi accion a nivel ue muula espinal.


Fig. 2. Receptoi uABAA y sitios ue union ue los
anestsicos. Auaptauo ue Natuie Reviews
Neuioscience 6, S6S-S7S (}uly 2uuS)
Receptoies ue glutamato
El glutamato es el piincipal neuiotiasmisoi excitauoi uel sistema neivioso cential,
ejeicienuo sus acciones a tiavs ue ieceptoies pie y post sinpticos.
El ieceptoi post sinptico a glutamato cae en uos amplias categoiias, uenominauos
asi poi sus liganuos exogenos, ofiecienuo caua uno uifeientes peimeabiliuaues paia el Na+
y el Ca++:



NNBA (N-metyl-B-aspaitato) se
iequieie union ue glutamato y
glicina simultnea paia activai
los ieceptoies ue NNBA , que
noimalmente estn bloqueauos
en potencial ue ieposo ue la
membiana poi Ng2+ extiacelulai
No NNBA (ANPA y Kainato) este
giupo meuia el componente
ipiuo ue coiiiente excitatoiia
post sinptica y muestia poca
sensibiliuau anestsica.


La mayoiia ue los anestsicos inhalatoiios inhiben los ieceptoies NNBA en algn giauo,
aunque la piopoicion vaiia consiueiablemente. Ba siuo ue paiticulai inteis el 0xiuo Nitioso
y Xenon , puesto que estos uos anestsicos tienen poco o ningn efecto en ieceptoies uABAA y
especialmente poique piesentan algunas caiacteiisticas en comn con antagonistas uel
ieceptoi NNBA como la Ketamina (como la capaciuau ue ejeicei analgesia piofunua y efecto
psicomimtico). Poi otia paite, el 0xiuo Nitioso y Xenon potencialmente ieuuce la
tiansmision sinptica meuiaua poi ieceptoi NNBA en la muula espinal y piopoiciona
neuiopioteccion (otia caiacteiistica ue los antagonistas ue ieceptoies NNBA)

Canales ue Potasio voltaje-uepenuientes
Bentio ue los canales ionicos, los ue potasio son lo que tienen mayoi uiveisiuau
filogentica. El flujo ue potasio a tiavs ue estas pioteinas foimauoias ue poios juega un
papel ielevante en la fisiologia celulai; poi ejemplo la alta peimeabiliuau en ieposo a este ion
geneia el potencial ue accion en ieposo y contiibuye a la iegulacion uel volumen celulai en
este estauo.

Existen ties gianues familias ue canales ue potasio ue acueiuo a la homologia ue sus
secuencias ue aminociuos:
a- Familia ue un poio y seis segmentos tiansmembiana
b- 0n poio y uos segmentos tiansmembiana.
c- Bos poios y 8 segmentos, peitenecienuo a esta ultima familia los canales TREK y
TASK, fueitemente implicauos en la accion ue los anestsicos. Poi ej. los canales TREK1 se
ielacionan con la inmoviliuau ocasionaua poi los anestsicos inhalauos a nivel meuulai y los
canales TASK piesentes en los ganglios basales se ielacionan con la inmoviliuau poi piopofol.
Receptoies nicotinicos ue acetilcolina
Los ieceptoies nicotinicos ue ACh son canales ue cationes no especificos que
tipicamente se uifeiencian en 2 giupos : el subtipo ue msculo que se encuentia en el
msculo esqueltico y el subtipo neuional encontiauo en el SNC y los ganglios autonomicos.
Ambos ieceptoies neuionales colinigicos nicotinicos y muscaiinicos se encuentian en el
ceiebio y la muula espinal. Algunos uefectos colinigicos coiticales estn asociauos con
alteiaciones en la conciencia, alucinaciones , y algunas enfeimeuaues uegeneiativas uel
ceiebio . El sueo N0R , o estauo ue sueo activo, se asocia con la activacion uel sistema
colinigico.
Los subtipos ue ieceptoies ue ACh neuionales especificos son inhibiuas poi anestsicos
voltiles e intiavenosos en un giauo mucho mayoi que los ieceptoies ue ACh musculaies. La
accion ue fimacos anestsicos en los ieceptoies ue ACh neuionales son conociuos hace
mucho tiempo. La escopolamina, antagonista muscaiinico, se utilizo paia inuucii "sueo
ciepusculai" y piuiua ue memoiia . La fisostigmina , un inhibiuoi ue la colinesteiasa que
aumenta la concentiacion ue ACh en la henuiuuia sinptica ACh , se utilizo paia piomovei el
ietoino a la conciencia tias la anestesia geneial. La ketamina es un potente inhibiuoi ue los
ieceptoies ACh nicotinicos neuionales lo cual contiibuye a sus piopieuaues anestsicas. El
uiopeiiuol inhibe el ieceptoi ACh nicotinico neuional y se piensa que es el lugai implicauo en
la accion ue la neuioleptoanestesia.
#<54090/5/0A2 83 <14 52346740/14 43;K2 40601 83 5//0A2
Los mecanismos ue accion ue los anestsicos sobie uifeientes ieceptoies en el sistema
neivioso cential ha ocasionauo que se pueua iealizai una clasificacion ue los anestsicos
segn su sitio ue accion, coiielacionanuo sus caiacteiisticas clinicas esenciales y su blanco
moleculai. (Tabla 2)



,5L<5 M
Clasificacion ue los anestsicos segn su sitio ue accion
-:BF1 J -:BF1 M -:BF1 N
$2346740/1 Etomiuato, piopofol.
pentobaibital
0xiuo nitioso,
Ketamina, Xenon
Anestsicos
inhalatoiios
O:1F0385834 /<I20/54 Fueite hipnotico,
fueite amnsico,
vaiiable inmoviliuau
Leve hipnosis,
amnesia, analgesia
vaiiable inmoviliuau

Fueite hipnosis,
Fueite amnesia,
Fueite inmoviliuau
G<52/1 =1<3/B<5: uABA NNBA; ANPA; Ach uABA, R ulicina,
NNBA, ANPA, Ach

.34B=32 P /1=3265:014
Los anestsicos intiavenosos e inhalatoiios, ejeicen sus efectos en una vaiieuau ue
objetivos, facilitanuo la tiansmision inhibiuoia o bloqueanuo la tiansmision excitatoiia.
Biveisas uiogas como Piopofol, baibitiicos, etomiuato y benzouiazepinas son agonistas uel
ieceptoi uABAA y piovocan uiveisos giauos ue seuationhypnosis , ielajo musculai y
ansiolisis.
La ketamina , oxiuo nitioso, y el xenon, inhiben el ieceptoi NNBA excitatoiio como un
mecanismo ue accion con ningn efecto sobie la sistema uABAigico. Auems , la ketamina y
el oxiuo nitioso son potentes agonistas en los ieceptoies opioiues y pueue ieuucii la
tiansmision excitatoiia glutamaigica poi la inhibicion piesinptica ue libeiacion ue
neuiotiansmisoi.
El uiopeiiuol ha uemostiauo que ejeice efectos bifsicos sobie el ieceptoi uABA : a
bajas concentiaciones , inhibe la activacion ue uABA poi un mximo ue 2S % , mientias que a
altas concentiaciones, pueue activai el ieceptoi uABAA .Este efecto bifsico pueue sei
iesponsable ue la ansieuau y uisfoiia que limitan su utiliuau clinica . El mecanismo ue accion
uel uiopeiiuol en anestesia geneial incluye tanto la facilitacion uABAigica como la
inhibicion ue los ieceptoies nicotinicos ue ACh .
La uexmeuetomiuina y cloniuina , agonistas alfa 2 no selectivos , piopoicionan seuacion
faimacologica ieveisible y analgesia con uepiesion iespiiatoiia minima. Estos agentes se han
sugeiiuo en el uso como coauyuvante uuiante la anestesia geneial, en la seuacion
peiiopeiatoiia , como complemento a la anestesia iegional, y paia sinuiomes ue uoloi
cionico.
A pesai ue que el aumento ue la tiansmision uABAigica poi los anestsicos voltiles,
es consiueiauo poi muchos investigauoies como el factoi uominante en la piouuccion ue la
anestesia, los uatos iecientes sugieien que los anestsicos voltiles ejeicen sus efectos sobie
uiveisos ieceptoies neuionales en el ceiebio y la muula espinal incluyenuo uABA, glicina,
glutamato, canales ue K +, y los ieceptoies ue ACh.


#(%#+D'&Q%
En iesumen, uesue la teoiia unitaiia ue Neyei- 0veiton hasta los estuuios genticos y
los avances ue la biologia moleculai han siuo touos, piocesos muy impoitantes, paia
uescubiii y llegai a la compiension ue los complejos mecanismos que a nivel moleculai,
ocuiien en el SNC poi el uso ue fimacos anestsicos inhalauos o intiavenosos.
Fisiologicamente las acciones son muy uiveisas y compiometen uifeientes iegiones ue SNC,
inmoviliuau a nivel ue la muula espinal, amnesia e inconsciencia a nivel ceiebial y
iespuestas autonomicas en zonas especificas uel bulbo y la piotubeiancia. Touas estas
acciones, son mouulauas en foima muy especifica y en giauo uifeiente poi uistintos
ieceptoies (con sus uistintos subtipos).
En base a lo anteiioi, estuuiai y conocei las bases moleculaies ue la anestesia es ue vital
impoitancia en la compiesion ue los fenomenos fisiologicos que piouucen los anestsicos y
su aplicabiliuau en la pictica clinica. En un futuio ceicano los fimacos que afectan el SNC,
sein uiseauos ue foima ms iacional, con acciones ms especificas, efectivas y con menos
efectos colateiales. Si se uesconoce la biologia moleculai sei imposible en el futuio valeise
ue los nuevos uescubiimientos ue la faimacologia anestsica paia su utilizacion en la pictica
anestsica.
Los anestesiologos que ieconozcan la impoitancia ue estas implicaciones moleculaies y
biologicas ue los anestsicos tenuin a su uisposicion el conocimiento ue una amplia gama ue
meuicamentos, paia pouei seleccionai ue una maneia ms ciitica las uiogas ms confiables
paia caua paciente, lo que contiibuii a hacei ms seguia y apasionante la pictica en
anestesiologia.














G0L<01;:59I5

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