Recibido el 13 de abril de 2011, aceptado el 15 de julio de 2011 Rev Alergia Mex 2011;58(4):213-218

www.elsevier.es
ALERGIA
REVISTA
MXICO
Artculo de revisin
Sndrome De Wiskott-Aldrich; revisin
actualizada
Lizbeth Blancas-Galicia,
1
Cecilia Escamilla-Quiroz,
2
Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada.
3


1
Investigadora, Unidad de Investigacin en Inmunodeciencias, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico D. F.
2
Inmunloga, Hospital Infantil de Especialidades, Chihuahua, Chih. Mxico.
3
Inmunlogo, Servicio de Inmunologa, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico D. F.
PALABRAS CLAVE:
Sndrome de
Wiskott-Aldrich,
plaquetopenia
congnita, WASP,
Mxico.
Resumen
El sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una inmunodeciencia primaria con pa-
trn de transmisin hereditaria ligada al cromosoma X, es causado por mutaciones
en el gen que codica la Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regulador
clave de la sealizacin y la reorganizacin del cito-esqueleto en las clulas he-
matopoyticas. Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio espectro clnico
que van desde trombocitopenia, inmunodeciencia, eczema y alta susceptibilidad
al desarrollo de tumores y manifestaciones como infecciones incluyendo de piel,
otitis media con drenaje de material purulento, neumona que puede presentarse
desde los primeros seis meses de vida. Afecta de uno a 10 de cada milln de recin
nacidos. El diagnstico se corrobora con la presencia de la mutacin en WASP y
por exmenes de laboratorio como biometra hemtica con evidencia plaquetope-
nia. El tratamiento de estos pacientes se basa en terapia antimicrobiana, uso pro-
lctico de gammaglobulina intravenosa y trasplante de mdula sea. La esperanza
de vida sin tratamiento denitivo originalmente reportada para los nios con SWA
era de 3.5 aos, en la actualidad es de ms de 20 aos.
Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes sur 3700-C, Cuicuilco, C.P. 04530, Mxico, D. F. Telfono: 10840900, ext: 1866.
Correo electrnico: [email protected].
00025151/$ - see front matter 2011 Colegio Mexicano de Inmunologa Clnica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunologa. Publicado por Elsevier Mxico.
Todos los derechos reservados.
KEYWORDS:
Wiskott-Aldrich
syndrome, conge-
nital plaquetopenia,
WASP, Mexico.
Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review
Abstract
The Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is a primary immunodeciency and is in-
herited in an X-linked pattern. Affected patients have mutations in the gene enco-
ding Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), a key regulator of signaling and
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Rev Alergia Mex, Vol. 58, Nm. 4, 2011
Introduccin
El sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una
inmunodeciencia primaria con un patrn de
transmisin hereditaria ligada al cromosoma X, es
causado por mutaciones en el gen que codica la
Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regu-
lador clave de la sealizacin y la reorganizacin
del citoesqueleto en las clulas hematopoyticas.
Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio
espectro clnico que van desde trombocitopenia,
inmunodeciencia, eczema y alta susceptibilidad
al desarrollo de tumores y manifestaciones autoin-
munes.
1
El Experts Committee on Primary Immu-
nodeciencies of the International Union of Im-
munological Societies (IUIS) llev acabo su ltima
reunin en junio de 2009 en donde la enfermedad
de Wiskott-Aldrich se clasic en el grupo de otros
sndromes de inmunodeciencias bien denidos.
2

Historia
En 1937, Wiskott describi tres hermanos con
trombocitopenia congnita, diarrea con sangre, ec-
cema e infecciones recurrentes del odo. Diecisie-
te aos ms tarde, Aldrich identic una familia
con mltiples hombres afectados, lo que demostr
la herencia ligada al cromosoma X.
3

Epidemiologa
El Latin American Group for Primary Immunode-
ciency Diseases (LAGID) en su ms reciente infor-
me revel que de un total de 3321 pacientes regis-
trados en 12 pases de Amrica Latina, entre ellos
Mxico, los sndromes de inmunodeciencias bien
denidos contaron con 22.6% de todas las inmu-
nodeciencias primarias.
4
El registro de inmunodeciencias primarias
en pacientes mexicanos realizado por el grupo de
Garca-Cruz y colaboradores report que de 171
casos de inmunodeciencias primarias registra-
das en el Instituto Nacional de Pediatra (INP), el
nmero total de pacientes con sndromes de in-
munodeciencias bien denidos fue de (36%) y de
stos, hubo siete casos (4%) con Wiskott-Aldrich.
5

El SWA afecta entre uno y 10 de cada milln
de recin nacidos vivos con una esperanza de vi-
da de 15 aos sin tratamiento.
6

Etiologa
La enfermedad se origina cuando existe una al-
teracin molecular en la WASP secundaria a una
mutacin en gen que codica para ella. El gen
WASP se asigna a la regin Xp 11.22-Xp 11.3.41 y
codica una protena de 502 aminocidos que se
expresa exclusivamente en las clulas hematopo-
yticas. WASP es un miembro de las protenas que
participan en la transduccin de seales desde la
supercie celular al citoesqueleto de actina.
7

Estructura y funciones de PWAS
PWAS es un polipptido de 502 aminocidos con
un peso molecular de 65 kDa. PWAS se expresa
nicamente en clulas hematopoyticos como las
clulas progenitoras hematopoyticas de la m-
dula sea (CD34+). Hay evidencia de que PWAS
juega un papel en la regulacin del citoesqueleto
de actina en las clulas hematopoyticas.
7
Otros
homlogos de la familia PWAS incluyen N-WASP
reorganization of the cytoskeleton in hematopoietic cells. Mutations in WASP gene
lead to a wide clinical spectrum ranging from thrombocytopenia, immunodeciency,
eczema and high susceptibility to tumor development and manifestations such as skin
infections, suppurative otitis and pneumonia. Clinical symptoms start around the age
of 6 months. Incidence of this disease is 1-10/millions of births. The laboratory tests
show low platelet count and small size, but denitive diagnosis can only be conrmed
by the demonstration of mutations in WASP gene. Treatment of WAS is based on an-
timicrobial therapy, prophylactic use of intravenous gamma globulin and bone ma-
rrow transplantation. Life expectancy in treated individuals is around 20 years but
without treatment is 3.5 years.
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Blancas-Galicia L. et al.
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(neuronales) y WAVE (verprolin-protena homlo-
ga). Todas las protenas de la familia PWAS con-
tienen una caracterstica del dominio C-terminal
capaz de activar la protena relacionada con ac-
tina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formacin
de nuevos lamentos de actina. Arp 2 es capaz de
mediar la polimerizacin de nuevos lamentos
de actina.
8
PWAS se une a Cdc42 la cual es una
GTPasa necesaria para la formacin de actina que
contiene extensiones lopoidales en los broblas-
tos y macrfagos. WASP tambin puede transducir
seales de receptores de protenas de tirosin qui-
nasa, a travs de la interaccin con Nck y Grb2.
7
La
funcin defectuosa de PWAS da lugar a una de-
ciencia humoral y celular, lo que resulta en mayor
susceptibilidad a infecciones graves potencialmen-
te mortales.
6
La funcin inmunolgica defectuo-
sa incluye linfopenia generalizada, proliferacin
anormal de clulas T y poca respuesta a antgenos
polisacridos.
9
La migracin defectuosa de actina
contribuye a la inmunodeciencia caractersti-
ca del SWA.
8
La funcin alterada de WASP afecta
a las clulas efectoras del sistema inmune innato
como, fagocitos, monocitos y macrfagos. Adems
de altera la activacin de clulas T a travs de CD3
y con ello la activacin de linfocitos.
10

La respuesta inmune efectiva depende de la
correcta cooperacin y funcin de todos los lina-
jes de clulas del sistema inmune. Mientras que la
inmunidad innata es importante para las prime-
ras etapas de una infeccin, la adaptativa permite
mantener la proteccin y memoria a largo plazo.
Tanto las clulas de la inmunidad innata como de
la adaptativa requieren de una funcin adecuada
en el citoesqueleto de actina. La captacin de ant-
genos a travs de endocitosis y pinocitosis por neu-
trlos y macrfagos, requieren la retraccin de la
membrana plasmtica la cual est regulada por el
citroesqueleto. La captacin de antgenos por c-
lulas dendrticas en un ambiente inamatorio
depende de la maduracin y la migracin de s-
tas a travs de los linfticos donde son presenta-
dos a las clulas T. Las clulas T posteriormente
junto con los macrfagos ejercen funciones como
la muerte de patgenos por clulas T citotxicas,
y para estos procesos nuevamente el citoesqueleto
de actina es esencial.
8

Durante la infancia, el nmero de linfocitos
circulantes puede ser normal o estar moderada-
mente disminuidos.
6
En el estudio de Park, Kob y
colaboradores que incluye a 27 pacientes de edades
entre un mes a 54 aos, reporta que el nmero
de linfocitos B y T es bajo en los pacientes con
SWA desde edades tempranas, incluso desde el na-
cimiento, lo que es concordante con el inicio tem-
prano de infecciones recurrentes.
9
Estudios recientes sugieren que la funcin de
clulas B est afectada, lo que induce una mayor
susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos,
el de Epstein Barr.
6
En un estudio multicntrico re-
trospectivo, la respuesta de anticuerpos a una va-
riedad de antgenos proteicos incluyendo toxoide
diftrico y tetnico y la vacuna para Hemophilus
inuenzae tipo b, demostr que no hay una ade-
cuada produccin de anticuerpos en la mayora de
los pacientes SWA.
11
La trombocitopenia asociada a la disminucin
del volumen y tamao de las plaquetas es un ha-
llazgo constante en los pacientes con mutaciones
en PWAS. El nmero de plaquetas puede variar de
un paciente a otro, dentro de una familia, o en pa-
cientes individuales, con un nmero de plaquetas
tan bajo como cinco mil hasta 50 000/mm
3
.
6
La
destruccin acelerada de las plaquetas podra ser
causada por un defecto intrnseco en el citoesque-
leto de plaquetas PWAS decientes o podra estar
mediado por una reaccin de tipo autoinmune con
presencia de anticuerpos antiplaquetarios. La des-
truccin en el bazo de plaquetas en estos pacientes
es debido a una alteracin en su estructura, fun-
cin y metabolismo la cual se ha reportado mejora
posterior a la esplenectoma.
1
La concentracin srica de IgG es general-
mente normal, IgM est ligeramente disminuida
y la de IgA e IgE est normal o aumentada.
6
Lo
que pudiera contribuir al desarrollo de alergias.
Recientemente se ha descrito un desequilibrio en
la produccin de citocinas de Th1 hacia Th2.
1
El
eccema tiende a ser ms severo en familias con
antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequi-
librio hacia Th2 en estos pacientes.
6
Hasta ahora, los mecanismos de autoinmuni-
dad en SWA no estn claros. Una causa posible es
la prdida de la tolerancia central o perifrica a los
auto-antgenos. Se ha descrito recientemente una
produccin defectuosa en las clulas T reguladoras
en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia
tienen mltiples manifestaciones autoinmunes al
mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad
puede tener un valor pronstico. La inmunode-
ciencia, la autoinmunidad y la funcin defectuosa
de las clulas NK pueden contribuir a la gnesis de
tumores.
1

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Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de SWA pueden es-
tar presentes desde el nacimiento y en un inicio
consisten en petequias, hematomas y diarrea con
sangre y un riesgo elevado de hemorragia intra-
craneal durante el parto vaginal, hemorragia pos-
terior a circuncisin, lo cual puede ser una clave
para el diagnstico temprano. Las caractersticas
clsicas del paciente con SWA son el eccema, la
trombocitopenia y plaquetas pequeas, as como
infecciones incluyendo las de piel, otitis media con
drenaje de material purulento, neumona causada
por bacterias las cuales pueden presentarse desde
los primeros seis meses de vida. Se ha reportado
un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmuni-
dad y linfomas en estos pacientes.
6

Debido a la profunda deciencia inmune celu-
lar y humoral, las infecciones son manifestaciones
comunes del SWA. Las infecciones de las vas a-
reas tanto superiores como inferiores son las ms
frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes,
sinusitis en 24%, y neumona en 45%, adems de
la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de in-
fecciones que se han encontrado en estos pacientes
son sepsis 24%, meningitis 7%, infecciones recu-
rrentes por Herpes simple 12% y en raras ocasio-
nes neumona por Pneumocystis jirovenci (9%).
Las infecciones por hongos son relativamente ra-
ras (10%) y en su mayor parte consiste en infec-
ciones por Cndida. Otros agentes fueron Polioma-
virus (7%), Molusco contagioso (4%).
3

Entre las manifestaciones clnicas, de SWA
las hemorragias ocupan 80% y van desde epis-
taxis (16%), petequias y prpura (78%), as como
hematemesis y melena (28%) hemoptisis (6%) y
hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en
riesgo la vida. La muerte en 21% de los casos de
SWA es causada por hemorragias.
1,3,11
El eccema en
los pacientes con SWA desde la etapa de lactante y
la infancia se desarrolla hasta en 80% de los casos,
y es heterognea tanto en severidad como en per-
sistencia. En su forma ms grave puede ser resis-
tente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta
y facilitar infecciones oportunistas en piel.
1,3,11,12
La incidencia de autoinmunidad en los pacien-
tes con SWA es alta, reportndose en los Estados
Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectiva-
mente, mientras que en Japn ocurre en 22%. Las
manifestaciones clnicas ms comnmente repor-
tadas son anemia hemoltica autoinmune (14%),
vasculitis cutnea (13%), artritis (11%) y nefropa-
ta (12%). Menos comn se presentan enfermedad
inamatoria intestinal (3%), prpura de Henoch-
Schonlein (5%), angioedema, trombocitopnica
idioptica, uvetis, vasculitis cerebral y neutrope-
nia (9%).
1,3,11

Aunque pueden presentarse tumores en estos
pacientes, por lo general se desarrollan despus de
los 20 aos, con una incidencia de 13% a 22%,
especialmente mielodisplasias y linfomas. El linfo-
ma de clulas B asociado a virus de EpsteinBarr
es el ms reportado.
1,3
Expresin de WAS y su relacin con las mani-
festaciones clnicas
La expresin de PWAS se correlaciona con las ca-
ractersticas clnicas, pacientes con PWAS positivo
se denen con expresin normal protena detec-
tada por Western Blot. Los pacientes con PWAS
negativo se denen como aquellos con PWAS no
detectable.
13

En el estudio de Imai y colaboradores en el
que introdujeron a 50 pacientes afectados con la
mutacin de PWAS, observaron una correlacin
importante entre la expresin de PWAS y la sus-
ceptibilidad a infecciones, el nmero de infeccio-
nes paciente/ao por bacterias y virus fue cuatro
veces mayor para los pacientes PWAS negativo que
para los positivos. Las infecciones por hongos o
neumona por P. jirovenci se observaron slo en
pacientes PWAS negativo. Adems observaron que
los pacientes con SWA si son inmunizados con
bacterifago X174 tienen una respuesta a anti-
cuerpos deciente secundaria a una alteracin de
switch y falta de desarrollo de memoria inmunol-
gica in vivo.
13
En relacin a las anormalidades en las plaque-
tas la proporcin de pacientes con magacariocitos
indetectables fue mayor en los paciente PWAS
negativos que en los positivos (46% vs. 8%), as
como los episodios de hemorragia intracraneal e
intestinal las cuales ponen en peligro la vida de
estos pacientes.
13

Con respecto a la severidad del eccema se ha
observado que se relaciona con la expresin de
PWAS, tan slo uno de 27 pacientes con PWAS
positivo tenan eccema grave en comparacin 11
de 23 con PWAS negativo. Tambin se encontra-
ron concentraciones altas de IgE srica (ms de
1000 UI/mL) en los pacientes con PWAS negativo,
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comparados con los positivos (62% y 25%, respec-
tivamente).
13

Las manifestaciones autoinmunes e inamato-
rias son similares para los pacientes PWAS negati-
vos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamen-
te), la nefropata por depsitos de IgA se encontr
slo en pacientes PWAS positivo.
13
En este estu-
dio solamente cinco de los pacientes con PWAS
negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y mie-
lodisplasia).
13

Diagnstico
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con
hemorragia, eccema moderado o grave e infeccio-
nes recurrentes, que pueden ocurrir desde el naci-
miento.
6
El diagnstico se corrobora con exmenes
de laboratorio, biometra hemtica, plaquetopenia
y un volumen plaquetario bajo. Por citometra de
ujo el nmero de linfocitos circulantes puede ser
normal, discretamente disminuido o francamente
disminuido a expensas de linfocitos T, los linfo-
citos B pueden estar normales o moderadamente
disminuidos.
14
Los niveles de IgG se encuentran
frecuentemente normales; la IgM puede estar
aumentada o disminuida, y las inmunoglobuli-
nas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia
hemoltica con Coombs positivo es un hallazgo
frecuente. El diagnstico denitivo es mediante la
deteccin de la mutacin en el gen WASP.
6

Tratamiento
Los avances en la nutricin, la terapia antimicro-
biana, el uso prolctico de gammaglobulina in-
travenosa y el trasplante de mdula sea o clulas
de cordn, hacen que los pacientes con SWA ten-
gan una esperanza de vida ms prolongada. De-
bido a las hemorragias presentes en los pacientes,
la anemia por deciencia de hierro es comn, por
lo tanto la suplementacin con hierro es parte im-
portante del tratamiento. La evaluacin oportuna
del tipo de infecciones, tanto por bacterias, virus
u hongos, es esencial para la terapia antimicrobia-
na rpida y oportuna. El tratamiento prolctico
con gammaglobulina intravenosa, est indicado
en todos los pacientes con infecciones bacterianas
frecuentes, adems de que las inmunoglobuli-
nas sricas en estos pacientes se catabolizan ms
rpido, por lo que la dosis prolctica recomendable
es de 400 mg/kg/mes. El eccema especialmente si
es grave puede requerir tratamiento con antibiti-
cos, ungentos y cremas con esteroides. Las trans-
fusiones con plaquetas deben de evitarse a menos
que el sangrado sea grave; es decir, que no pueda
ser manejado con medidas conservadoras, como
las hemorragias del sistema nervioso central.
3

Si se desarrollan fenmenos autoinmunes las
dosis altas de IgG intravenosa y los esteroides sis-
tmicos, as como el uso de anticuerpos monoclo-
nales anti-CD20 (rituximab) pueden corregirlos.
Los productos sanguneos deben ser radiados para
prevenir una enfermedad de injerto contra hus-
ped si el paciente est en espera de trasplante de
mdula sea. La esplenectoma puede disminuir la
tendencia a la hemorragia, pero no mejora los pro-
cesos autoinmunes y aumenta el riesgo a septice-
mia y est contraindicada si se contempla el trata-
miento denitivo con trasplante de mdula sea.
3

En la actualidad el nico tratamiento curativo
es el trasplante de clulas madre hematopoyticas,
de un donador idntico. Si no hay donador dispo-
nible el trasplante clulas madre hematopoyticas
de cordn umbilical es otra opcin teraputica.
6

En los protocolos hasta ahora descritos todos los
pacientes han recibido tratamiento mieloablativo
previo a la realizacin del trasplante con globulina
antitimocito, busulfan o bien irradiacin corporal
total. Un trasplante con quimerismo completo con-
duce a la restauracin completa de las funciones
inmunolgicas y hemostticas.
1

El International Bone Marrow Transplant Re-
gistry (IBMTR) y el National Marrow Donor Pro-
gram (NMDP) han registrado 170 pacientes con
SWA sometidos a trasplante de mdula sea entre
1986 y 1996, 45 de los cuales fueron de donador
no relacionado. La mayora de los nios recibie-
ron trasplante antes de cumplir cinco aos (79%).
Los mejores resultados obtenidos post-trasplante
fueron obtenidos en los pacientes que tenan como
donante un hermano con HLA compatible. La
enfermedad de injerto contra husped fue la res-
ponsable del fracaso de al menos una cuarta parte
en estos pacientes y se observ slo en los pacien-
tes con donador no relacionado.
15

En relacin a la terapia gnica, se han utiliza-
do los vectores retrovirales basados en el virus de
la leucemia murina para el tratamiento de SWA.
Recientemente se inici en Alemania un ensayo
de terapia gnica en pacientes con SWA, usando
MLV-derivado, vector retroviral que codica del
cDNA de PWAS. Los resultados de los primeros dos
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pacientes 18 meses despus de terapia gnica han
mostrado mejora en el fenotipo clnico, correccin
de la trombocitopenia y resolucin del eccema y la
autoinmunidad.
1

Pronstico
La esperanza de vida sin tratamiento denitivo
para los nios con SWA era de 3.5 aos. En la ac-
tualidad con las nuevas teraputicas utilizadas la
esperanza de vida es de ms de 20 aos. Las cau-
sas de muerte se han mantenido a lo largo de los
aos: infecciones, hemorragia y neoplasias.
3

Conclusin
El sndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunode-
ciencia primaria ligada al cromosoma X, debido
a mutaciones en el gen WASP. Su prevalencia es
de un caso por cada milln de nacidos vivos. El
cuadro clnico se caracteriza por trombocitopenia,
anemia, eczema, infecciones tempranas y graves
en diversos rganos, lo cual se asocia a un riesgo
elevado de desarrollar tumores. El diagnstico es
clnico, con la ayuda de los estudios de laborato-
rio, y se conrma con la identicacin de la muta-
cin gnica. El diagnstico y el inicio temprano de
tratamiento, basado en el uso de antimicrobianos,
IgGIV y el trasplante de mdula sea, pueden pro-
longar la esperanza de vida a 20 aos.
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