Carcinognesis

Existe un equilibrio particular en cada rgano o tejido del organismo en lo concerniente a proliferacin y muerte celulares.
Este estado fisiolgico se denomina cintica celular normal la cual est regulada de una manera diferente en cada tejido segn
su funcin. La ruptura de este equilibrio a favor de la acumulacin de clulas, ya sea por mecanismos genticos o epigenticos es la
esencia del origen de las neoplasias. Este procesodurante el cual las mutaciones sucesivas convierten una clula normal en un clon
de clulas neoplsicas se denomina carcinognesis y su carcter escalonado (multistage) ha sido demostrado en
el modelo experimental y epidemiolgico4. El desarrollo de la biologa molecular ha permitido descubrimientos espectaculares en el
esclarecimiento de los procesos que a nivel gentico y molecular provocan el cncer. Actualmente se conocen una gran cantidad de
genes y sus productos as como las funciones de estas molculas en el complejo engranaje intracelular5.
De manera general la gran mayora de las neoplasias se inician por mutaciones o expresin anormal en genes que cumplen las
siguientes funciones1, 4, 5.
1.
2. Proliferacin Celular
3. Apoptosis
4. Reparacin del DNA
5. Envejecimiento Celular
Posteriormente con las divisiones celulares sucesivas de esta poblacin tumoral iniciada se van aadiendo nuevas mutaciones que
alteran otras funciones celulares y otorgan nuevos atributos biolgicos6:
1. Invasin
2. Angiognesis
3. Motilidad Celular
4. Adhesividad Celular
5. Proteccin inmunolgica
6. Metastizacin
La afectacin de cada una de estas funciones celulares vara con el tipo de tumor. La gran mayora de los tumores requieren de inicio
4 a 7 mutaciones en genes claves para que se produzca la progresin neoplsica. El ritmo normal de mutaciones y sus mecani smos
de reparacin as como las vas hacia la apoptosis se ven afectados en el cncer, ya que habitualmente las clulas son capaces de
reparar la gran mayora de sus mutaciones. A esta peculiaridad de las clulas tumorales se le denomina fenotipo mutador (mutator
phenotype) y es considerado un elemento crucial en la progresin de una neoplasia7. Otros autores basados
en datos epidemiolgicos, consideran que existe una mutacin crucial en un solo gen el cual mantiene la estabilidad genotpica y
fenotpica de la clula. Esta sera la iniciadora del resto de la cascada de mutaciones. Este gen no ha sido identificado aun8. Como se
puede evidenciar existen an muchos puntos controvertidos en el tema de la carcinognesis pues al parecer existen aun escalones
por dilucidar.
Las mutaciones, que no son ms que cambios permanentes en el DNA, pueden ser congnitas o adquiridas. Las mutaciones
congnitas pueden ser hereditarias o inducidas por factores mutagnicos durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones adquiridas
son producidas por factores ambientales1 (Tabla2). Estos actan continuamente durante la vida del individuo, y a su vez la adquisicin
de dichas mutaciones depende de factores endgenos que nos dan la susceptibilidad del individuo al cncer. Algunas mutaciones
frecuentes en ciertos tumores se describen en la Tabla 3 1, 9, 10, 11.12, 13, 14.
Las clulas cancerosas poseen todo tipo de mutaciones incluyendo mutaciones puntuales que es la prdida de un pequeo segmento
del DNA lo cual causara un cambio mnimo en la estructura de la protena codificada pero suficiente en ocasiones para alterar su
funcin. Tambin existen mutaciones de estructura como son las delecciones o prdida de un segmento grande del cromosoma, la
amplificacin donde se repiten varias copias del mismo gen dentro del cromosoma y la translocacin donde hay intercambio de
material gentico entre dos cromosomas distintos provocando los llamados genes de fusin.
Otra clase de mutaciones son las que afectan el nmero de cromosomas como son las aneuploidas. La aneuploida, fenmeno tpico
en muchos carcinomas, es considerada hoy un evento dinmico de mutacin cromosmica asociado a la transformacin maligna, ya
que se han encontrado mutaciones en los genes que codifican protenas reguladoras de la segregacin cromosmica y que provocan
inestabilidad del material gentico durante la mitosis lo cual convierte al fenmeno en ms una consecuencia que en una causa del
cncer15.
En el proceso de la carcinognesis las mutaciones se van sucediendo de manera escalonada hasta un punto en el cual la proliferacin
se hace irreversible. La exposicin continua a los agentes carcingenos provoca las variaciones genticas progresivas en las clulas
susceptibles. La mayora de los carcingenos no son activos en su forma inicial, pues requieren de una transformacin metablica en
el organismo mediada por los citocromos P450, cuya expresin vara en cada individuo. Algunos individuos no poseen
las enzimas que metabolizan los pro-carcingenos y esto los protege frente a su efecto mutagnico. Esto explica en parte la diferente
frecuencia de tumores en individuos con el mismo grado de exposicin a agentes qumicos16.
Actualmente el estudio de carcingenos ambientales, ocupacionales y de la dieta son grandes perfiles en la investigacin de la
prevencin del cncer.
1. De la misma forma que existen mecanismos normales de estimulacin de la proliferacin tambin existe la inhibicin. Los
mediadores de ambos procesos estn regulados de manera fisiolgica en los diferentes tejidos. La proliferacin excesiva puede
producirse de dos formas fundamentales: ya sea aumentando o estimulando los factores proliferativos con la activacin de prot o-
oncogenes o disminuyendo o bloqueando los factores inhibitorios con la inactivacin de genes supresores. Ambos fenmenos
pueden estar presentes en el cncer17. Los genes de la estimulacin de la proliferacin en estado normal inactivo se les llaman
proto-oncogenes y sus versiones mutadas se denominan oncogenes.
Existen mltiples mecanismos para la activacin de los proto-oncogenes. Uno de ellos es la mutacin puntual. Este es el caso
especfico del oncogn ras, el cual resulta ser el ms frecuentemente activado en tumores humanos18. La protena ras est
implicada en la transmisin de seales de proliferacin de la membrana al ncleo y su versin mutada no responde a los
mecanismos de regulacin, manteniendo a la clula en una seal constante de proliferacin1, 17. Tanto las radiaciones UV del sol
como determinados compuestos qumicos carcingenos puedes inducir este tipo de mutacin.
Otra mutacin que frecuentemente activa oncogenes es la translocacin la cual es responsable de anomalas en el cariotipo que
pueden encontrarse en muchas clulas tumorales. La presencia de estas anomalas fue por mucho tiempo uno de los mayores
argumentos a favor de la teora gentica del cncer. Las translocaciones presentes en el Linfoma de Burkitt fueron las primeras en
ser analizadas molecularmente y el resultado es la activacin intensa de c-myc cuyo producto impide a la clula salir del ciclo
convirtindola as en maligna19. Otro ejemplo clsico de translocacin es la t(9;22) (q34;q11) llamada Cromosoma Philadelphia
presente en la Leucemia Mieloide Crnica, donde se fusionan una parte truncada del oncogn c-abl situada en el cromosoma 9
con el bcr situada en el cromosoma 22 resultando en una combinacin abl-bcr dotada de una fuerte actividad de tipo tirosin-
quinasa la cual es una protena transductora de seal de divisin celular, originando la mieloproliferacin20. Tambin la
translocacin puede afectar genes de la apoptosis como veremos ms adelante, y originar linfomas y leucemias21.
La amplificacin gentica es otra de las mutaciones causantes de activacin de oncogenes22. Este fenmeno es la multiplicacin
del nmero de copias de un gen. Esto explica por ejemplo la acumulacin del producto del gen myc, el cual tiene un potente efecto
mitgeno en muchos carcinomas de pulmn, ovario y cervix23. Otro gen frecuentemente amplificado es el del receptor de factor
de crecimiento epidrmico (rEGF) el cual esta presente en los carcinomas de cabeza y cuello entre otros24.
Tambin la proliferacin puede ser mediada por los llamados mecanismos epigenticos donde la falta de regulacin no esta
causada por mutaciones en oncogenes o genes supresores sino por alteraciones en otros elementos que indirectamente afectan
la funcin de las protenas reguladoras. Este es el caso de la prdida de la neurofibromina (producto del gen NF-1) en la
enfermedad de Von Recklinhousen o neurofibromatosis donde se describe la aparicin de schwanomas malignos, producto de la
ausencia de esta protena implicada en las vas de regulacin negativa de la transduccin de seales proliferativas.
La p21ras intacta es activada por la ausencia de esta protena endgena lo cual condiciona una desinhibicin de la cascada
proliferativa. Otro mecanismo epigentico es causado por protenas virales como la neutralizacin de la p53 y la RB por
oncoprotenas virales E7 y E8 de los Papiloma Virus tipo 16 y 18 causantes de cncer del cervix uterino25. Tambin el
Helycobacter Pylori puede causar linfoma gstrico de bajo grado (MALToma) sin que medie mutacin alguna. En respuesta a la
presencia del Helycobacter los linfocitos T segregan citoquinas estimulantes de la proliferacin de linfocitos B los cuales se
multiplican provocando linfoma de bajo grado. La simple erradicacin de la bacteria con antibiticos es capaz de provocar
regresin de la enfermedad e incluso curacin26.
Las drogas antiproliferativas convencionales actan saboteando de alguna manera la divisin celular ya sea por alquilacin
del ADN o por mecanismos de bloqueo competitivo entre otros, perjudicando tambin a clulas normales. En el presente se
trabaja en el diseo y ensayo clnico de molculas que acten directamente contra las oncoprotenas que afectan los mecanismos
normales de la proliferacin en las clulas tumorales.
La inactivacin de genes supresores o tambin llamados antioncogenes se produce ya sea por deleccin o por cualquier otro
mecanismo que inactive su funcin. Los genes supresores son recesivos en su mayora, por lo que deben afectarse ambos alelos
para causar una alteracin importante en su funcin reguladora. Estos genes intervienen generalmente frenando de alguna
manera el ciclo celular27. El ms estudiado es el RB-1o antioncogn del retinoblastoma que codifica una fosfoprotena nuclear
capaz de bloquear la progresin del ciclo celular en fase G1 gracias a su capacidad de bloquear los factores de
trascripcin E2F importantes para la replicacin del ADN. La mutacin en ambos alelos de este gen es causa de retinoblastoma y
otros tumores como osteosarcomas y sarcomas de partes blandas. Muchas de estas mutaciones pueden ser adquiridas de forma
hereditaria con transmisin de tipo autosmico dominante28. Otros oncogenes y genes supresores son tambin responsables de
sndromes hereditarios de predisposicin al cncer 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 (Tabla 4).
La inactivacin del gen supresor p53 es un hallazgo frecuente en muchos tumores. Este gen ha sido profundamente estudiado por
sus funciones de regulacin del ciclo celular, reparacin del ADN y la apoptosis1, 36. Los mecanismos de alteracin de la funcin
reguladora pueden ser muy dismiles segn la neoplasia estudiada. En el caso clsico del sndrome de Li-Fraumeni el individuo
nace con una mutacin constitucional hereditaria de un alelo y el segundo es inactivado frecuentemente por una deleccin31.
Tambin existe una gran variedad de mutaciones puntuales sobre el p53 que generan un sinnmero de formas mutantes de esta
protena que se encuentran en forma truncada o que en muchas ocasiones solo difieren de la forma salvaje (wild type) en un solo
aminocido. El tipo de mutacin depende del agente carcingeno que actu sobre las clulas aunque en ocasiones se ha
encontrado mutaciones diferentes del p53 en clulas de un mismo tumor como ha sucedido con los carcinomas de cabeza y
cuello37.
Otra forma especial de inactivacin de la p53 es la "mutacin dominante negativa". La afectacin de un alelo produce una protena
aberrante que forma un complejo con la forma producida por el alelo normal (wild type) y la inactiva adoptando esta ltima la
conformacin de la forma mutante38.
El gen mdm-2 cuyo producto es la protena p90, es un regulador endgeno de la p53 y se encuentra sobre-expresado en muchos
tumores humanos como osteosarcomas, sarcomas de partes blandas y glioblastomas donde la actividad de la p53 est
bloqueada. De esta forma la sobre-expresin de un ligando endgeno de la p53 intacta, inactiva su funcin normal39. Por ltimo
como explicamos en los mecanismos epigenticos, lap53 tambin puede inactivarse formando complejos con oncoprotenas
virales como las del VPH25, 40.
Otro gen recientemente descrito, parece cumplir funciones simultneas en la proliferacin y muerte celulares normales. Se trata
de salvador, el cual pudiera esta involucrado en algn proceso de la carcinognesis41.
1.
2. Apoptosis
2. Proliferacin celular
Apoptosis es un trmino introducido en 1980 por Wyllie, Kerr y Curri para representar la muerte celular programada42. Apoptosis es un
vocablo griego que significa la cada de las hojas de un rbol o de los ptalos de una flor. La apoptosis difiere de la muerte celular
patolgica o necrosis en dos aspectos fundamentales1, 43:
Es un proceso activo que requiere de sntesis proteica y consumo de energa.
Es un mecanismo fisiolgico inherente al desarrollo celular.
En los ltimos aos la apoptosis ha atrado la atencin de muchos investigadores por su participacin en el origen de
muchas enfermedades de tipo autoinmune, infecciones virales incluyendo el SIDA y algunos tipos de cncer. Este proceso est
regulado genticamente y constituye un mecanismo fisiolgico utilizado por el organismo para producir a conveniencia clulas
muertas44, 45. Gracias al estudio de los genes del cncer se han descubierto muchas de las vas normales de crecimiento y muerte
celulares.
Existen dos vas apoptticas fundamentales: una va extrnseca mediada por receptores de membrana de superficie como el de
citoquinas FasL y el resto de la familia de las Factores de Necrosis Tumoral (TNF) y una intrnseca mediada por las mitocondrias que
liberan citocromo c, flavoprotenas inductoras de la apoptosis y activadores de las caspasas que son enzimas que inician la
autodestruccin celular46, 47. Estas vas apoptticas estn reguladas por los productos de determinados genes que rigen
el destino de la clula. Estos genes pueden sufrir mutaciones y originar un desequilibrio en los mecanismos de muerte celular
programada.
Existe una gran familia de genes cuyos productos participan de alguna manera en la muerte celular programada. .Entre ellos hay
genes inductores e inhibidores. Los genes que estimulan la apoptosis actan como genes supresores o antioncogenes, mientras que
aquellos que la inhiben se consideran proto-oncogenes46, 47.
La familia de genes Bcl-2 (B-cell-leukemia-lymphoma) codifica inhibidores de la apoptosis. La sobre-expresin de bcl-2, un producto
bloqueador de la apoptosis, es resultado de la translocacin t(14;18) (q32;q21) en los linfomas no Hodgkin foliculares, y en la leucemia
linftica crnica, lo cual convierte a los linfocitos en inmortales y su acumulacin excesiva genera la enfermedad10.
Pero puede ocurrir lo contrario, es decir, un bloqueo de los inductores de la apoptosis. Esto sucede con la supresin de la funcin de
genes como el bax, bag y el p53 48, 49.
Un gen supresor de tumor que ha llamado la atencin en los ltimos aos por su participacin en la apoptosis, es el p53. Cuando est
mutado en muchos tumores humanos epiteliales y mesenquimatosos, sobre todo cncer de pulmn, mama y colon, la clula maligna
adquiere un comportamiento biolgico particularmente agresivo50, 51.
El p53 normal se expresa cuando la clula es daada por sustancias qumicas mutgenas o radiacin, frenando a la clula en la fase
pre-sinttica del ciclo (G1) para dar tiempo a la accin de los mecanismos reparadores del ADN. El p53 induce la transcripcin de
enzimas reparadoras de ADN. En la clula mutada si el dao no es reparado esta protena induce la apoptosis incrementando la
transcripcin del gen bax. Si el p53 no funciona la clula mutada no muere y continua dividindose y adquiriendo sus clulas hijas
nuevas mutaciones que le proporcionan nuevos atributos de malignidad1, 36, 52.
Recientemente un nuevo gen llamado survivin que se sita en la interfase entre la apoptosis y la proliferacin, se ha encontrado
expresado en la mayora de los cnceres humanos y no en los tejidos normales. El estudio de esta molcula podra revelar nuevas
vas de control en el origen de las neoplasias53.
El factor de transcripcin E2F1 est involucrado tanto en el ciclo celular como en la apoptosis, dos procesos que parecen est ar
ntimamente relacionados. Este pudiera ser el punto en que, en dependencia de la disponibilidad de estmulos procedentes de las
cascadas de seales, se decide el destino de la clula54.
En resumen, las mutaciones en los genes involucrados en la muerte celular programada provocan la inmortalizacin y permiten as
que la clula se divida indefinidamente a pesar de las continuas mutaciones que se trasmiten de generacin en generacin, lo que
origina la enfermedad neoproliferativa.
Reparacin del ADN
La exposicin del ADN a agentes carcingenos (fsicos, qumicos y biolgicos) puede resultar en dao por diferentes mecanismos.
Este dao est constituido por mutaciones que son generalmente reparadas por enzimas pertenecientes a sistemas biolgicos
intrnsecos de la clula. Cuando estos mecanismos fallan las mutaciones persisten y se transmiten a las clulas hijas originndose, en
dependencia de los genes afectados, diferentes enfermedades entre ellas el cncer 1, 6, 7. Gracias a la diseccin molecular de
algunas neoplasias se han logrado identificar genes responsables de la reparacin del ADN y de mantener la estabilidad genmica,
cuyas mutaciones son el origen de condiciones que predisponen al cncer. Revelar los genes implicados en trastornos de la
reparacin del ADN ha sido la parte fcil; la determinacin de sus funciones fisiolgicas normales as como su papel especfico en la
oncognesis ha resultado ser una tarea mucho ms complicada 12, 55, 56. Actualmente existe evidencia clnica y experimental que
prueba el comportamiento de estos genes como supresores o antioncogenes, cuyas mutaciones pueden ser hereditarias, como es el
caso de la Xeroderma Pigmentosa, donde el individuo padece desde una etapa temprana de su vida de cnceres mltiples en
la piel debido a la incapacidad de reparar el dao producido en el ADN por las radiaciones ultravioletas de los rayos solares, como
resultado de la transmisin hereditaria de una copia defectuosa de los genes implicados en la reparacin del ADN.
Los eventos moleculares en la induccin del cncer de la piel por las radiaciones solares estn siendo investigados intensamente, y en
trabajos recientes se ha sealado el papel de la p53 en la carcinognesis cutnea57. La afectacin de los genes XPA y XPD es la
responsable de la acumulacin temprana de mutaciones en las clulas de la piel de los individuos con Xeroderma Pigmentosa, aunque
tambin se han visto tumores en rganos internos en el modelo animal con XPA mutante58, 59, 60.
Otros tumores del colon con carcter hereditario poseen copias defectuosas de genes reparadores (mismatch repair genes). Este es el
caso de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 responsables del cncer colorectal hereditario sin poliposis, un sndrome de predisposicin a
cncer con transmisin autosmico dominante con alta penetrancia y el BRCA-1 y 2 que predisponen al cncer de mama58, 61. En
conclusin, la reparacin del ADN es un sistema de proteccin del organismo contra la acumulacin de mutaciones y por ende contra
la carcinognesis. La capacidad de reparar lesiones en el material gentico es diferente en cada individuo lo cual hace a unos ms
susceptibles al cncer que a otros. La efectividad de este sistema es una de las razones por las cuales el cncer no aparece
generalmente en una etapa temprana en la vida y tenga que pasar muchas dcadas para que la acumulacin de mutaciones logre
generar un tumor en los tejidos expuestos a carcingenos. El conocimiento profundo de estos sistemas de reparacin pudiera servir
para establecer pautas potenciales en la prevencin del cncer62.
Envejecimiento Celular
El envejecimiento celular es un proceso ntimamente ligado a la apoptosis. Todo lo que envejece de forma continua culmina con la
muerte. Envejecimiento y senescencia son trminos que reflejan la limitacin de determinados tipos de clulas en el nmero de
replicaciones. Cuando una clula es capaz de tener una cantidad infinita de replicaciones sin afectar su esperanza de vida, es decir sin
desencadenarse la apoptosis, es lo que se conoce como inmortalizacin. Este fenmeno es bastante comn en el cncer 63, 64.
Las clulas humanas tienen un reloj que cuenta el nmero de divisiones celulares. La estructura que hace la funcin de reloj se llama
telmero y se localiza en la punta del cromosoma. Las puntas de los cromosomas no se replican y en cada divisin celular pierden un
segmento acortndose progresivamente. Este fenmeno es la traduccin molecular de la senescencia o envejecimiento celular.
Cuando el telmero llega a un tamao crtico se dispara el mecanismo de la apoptosis mediante una detencin del ciclo celular65, 66.
Los telmeros son estructuras de nucleoprotenas especializadas y son producidas por una ribonucleoprotena llamada telomerasa. En
las bacterias los cromosomas son circulares y la ausencia de extremos y por ende de telmero les permite ser inmortales. El embrin
del mamfero por su parte resuelve su problema expresando la telomerasa, la cual regenera constantemente los telmeros, por l o cual
la clula del embrin no envejece. En el adulto esta enzima no est activa o solo parcialmente en algunos tejidos como las clulas
germinales, clulas madre de la mdula sea, piel y tracto gastrointestinal, sin embargo en el cncer alrededor del 90% de las clulas
logran expresar telomerasa el otro 10% utilizan otro mecanismo para preservar los telmeros. Esto explica la capacidad de la clula
cancerosa de dividirse indiscriminadamente sin envejecer 67, 68, 69.
Otro trastorno en el mecanismo normal de envejecimiento se produce cuando existen oncoprotenas virales o mutaciones en los genes
inductores de la senescencia. En este caso la clula no obedece al tamao crtico del telmero y en vez de producirse la apoptosis,
esta contina dividindose y su telmero erosionndose hasta un nuevo bloqueo de la divisin celular que se produce ya con un
telmero extremadamente corto. Este momento es denominado crisis de cromosomas (chromosome crisis). Las divisiones que
suceden a las crisis de cromosomas estn propensas a ruptura y fusin de material gentico con reordenamiento de genes lo cual
genera todo tipo de mutaciones en una clula que jams ir a la apoptosis. Algunos autores sugieren que la afectacin de la f uncin
de los telmeros una vez que la clula franquea la crisis de cromosomas, es el paso inicial en la carcinognesis y es responsable de la
cascada de mutaciones que de manera escalonada experimentan las clulas durante la transformacin neoplsica 70. En la actualidad
ya se ha logrado inmortalizar clulas humanas mediante la transfeccin del gen de la telomerasa 64.
El uso de inhibidores de las telomerasas podra ser un perfil de tratamiento biolgico del cncer, pero hay que tener en cuenta los
posibles efectos secundarios sobre los tejidos normales que en el adulto expresan esta protena65.
Otras mutaciones
Gracias a las mutaciones antes explicadas la poblacin de clulas neoplsicas es iniciada en el camino de la progresin tumoral, pero
su comportamiento biolgico futuro va a estar determinado por la expresin de muchos otros factores que nos dan los atributos
particulares en cada enfermedad neoplsica y su evolucin; sin olvidar tampoco la influencia que ejerce el organismo del hospedero
sobre el tumor.
Una vez que la clula adquiere la capacidad de dividirse sin obedecer los mecanismos reguladores, nuevas mutaciones se van
aadiendo en cada divisin, produciendo clulas hijas capaces de expresar nuevas cualidades. Las nuevas clulas estn dotadas con
funciones aberrantes que les permiten incrementar la tasa y velocidad de replicacin (proporcin de clulas en divisin y rapidez de
sucesin de las mitosis) en una poblacin tumoral cada vez ms creciente. Una de estas funciones es la angiognesis la cual es un
fenmeno ntimamente relacionado a la progresin y diseminacin neoplsica 71. Para la clula resulta difcil sobrevivir a ms de 100
micrones de un capilar donde la disponibilidad de oxgeno es muy baja. El rpido crecimiento y el consumo de energa acelerado de la
clula tumoral la obliga a inducir la angiognesis y metabolismo anaerobio para sobrevivir. La regulacin normal de la angiognesis
esta mediada por factores estimulantes como el VEGF (vascular endothelial growth factor) y el FGF (fibroblast growth factor) entre
otros y factores inhibidores como la tromboespondina , el interfern y la angiostatina. Ya se ha comprobado que muchos tumores
liberan factores estimulantes y del alguna manera bloquean los inhibidores 72, 73, 74 .La protelisis del colgeno de
la matrizextracelular producida por enzimas liberadas por las clulas tumorales proporciona muchos de los factores estimulantes de la
vascularizacin contenidos en la estructura proteica del colgeno, lo que hace que la invasin y la angiognesis estn estrechamente
ligadas 75, 76. Muchas drogas antitumorales que se ensayan actualmente, como son interferones, interleukinas y anticuerpos
monoclonales tienen accin antiangiognica por diferentes mecanismos. Entre ellos esta el Marimastat que es un inhibidor de l as
metaloproteinasas, el cual se prueba en casos de cncer de pulmn, mama y gliomas 77. Otros agentes ya conocidos en el
tratamiento de otras enfermedades como la penicilamina, la talidomida y el captopril, se prueban en el cncer por su efecto colat eral
antiangiognico 78, 79, 80, 81.
Otra capacidad adquirida por las clulas cancerosas es la invasin de tejidos vecinos provocando la destruccin incluso de tejido seo.
Este atributo de intensidad variable en cada tumor, est presente gracias a la produccin de enzimas proteolticas como las
metaloproteinasas, entre ellas las colagenasas 1, 5, 76, 82. Actualmente se ensayan muchos inhibidores de las metaloproteinasas en
el tratamiento de la artritis, enfermedad periodontal, lceras corneales y en el cncer. Adems del Marimastat, existen el Ilomastat y el
Metastat tambin llamado COL3 que es un derivado de la tetraciclina que adems de su accin bloqueadora de las metaloproteinasas
es por ende antiangiognico83.
La adhesin celular es un proceso clave en el establecimiento de la diferenciacin y arquitectura tisular. En el cncer la prdida de
estos rasgos morfolgicos se ha visto asociado a su capacidad de invasin y metastizacin. Las uniones moleculares que ensamblan
una clula con otra as como las que las fijan a la matriz extracelular estn ausentes en muchas neoplasias, lo que les permi te
continuar su crecimiento fuera de los lmitesnormales y desprenderse con facilidad para producir mbolos tumorales que propician la
diseminacin regional y a distancia. A este proceso se le denomina "prdida de la inhibicin por contacto"o tambin llamado por otros
"colonizacin independiente de anclaje" (anchorage-independent colonization) ya que son las uniones entre clulas las que intervienen
en cierta forma en el control de la proliferacin76. Una protena implicada en estas funciones es la E-Cadherina cuya expresin
alterada en muchos tumores disminuye significativamente la adhesin celular84. La adhesin celular normal es otra de las funciones
que se intenta restablecer por medios biolgicos como alternativa en la prevencin y tratamiento del cncer.
El incremento en la motilidad celular es un rasgo inherente al potencial maligno de una neoplasia. La superproduccin de fact ores de
motilidad es caracterstica de muchos tumores humanos, lo cual estimula los movimientos de las clulas por los tejidos facilitando su
capacidad de invasin y metastizacin85. Este aumento de la motilidad celular pude producirse por un mecanismo autocrino y
paracrino donde intervienen los factores de crecimiento entre ellos el EGF (epidermal growth factor), HGF (hepatocyte growth factor),
TGF y el TGF 1(transforming growth factors) 86, 87.
Otras protenas implicadas en el proceso de metastizacin son las integrinas las cuales facilitan la adhesin de clulas tumorales en
capilares de rganos y tejidos distantes como hueso, hgado y pulmn entre otros, permitiendo as la diseminacin a distancia con la
formacin de nuevas colonias neoplsicas. La participacin de estas protenas en la progresin del cncer de pncreas, glndulas
salivales, ovario entre otros, ha sido estudiada recientemente atribuyndosele un papel fundamental en la implantacin de col onias
tumorales alejadas del tumor primario88, 89, 90, 91.
Otro gen muy estudiado por su participacin en el proceso metastsico en el nm23 tambin conocido como gen supresor de
metstasis o NDP kinasa. Su sobre-expresin se asocia a una disminucin de la colonizacin independiente de anclaje as como un
incremento en la diferenciacin celular resultando adems en menor invasin, motilidad celular y metastizacin. Al parecer
el nm23 bloquea la seal de transduccin a travs de un receptor especfico involucrndose en la regulacin negativa de genes
asociados a la adhesin celular y motilidad (integrinas alfa 2, 8 y 9, colgeno VIII, fibronectina y catenina) 92. La expresi n
del nm23 es un factor pronstico de mejor supervivencia en pacientes con cncer de esfago 93, mama 94, y mucosa oral 95.
La inmunosupresin, otro fenmeno inherente a la carcinognesis, puede ser una causa y/o una consecuencia del cncer. Muchos
dficit inmunitarios congnitos y adquiridos estn asociados a una alta incidencia de cncer. La infeccin por virus oncgenos es el
mecanismo ms reconocido de produccin de cncer en los pacientes con sndromes de inmunodeficiencia congnitos, donde es
frecuente la presencia del virus de Epstein Barr asociado a linfomas no hodgkinianos96. En el Sndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA) ya no solo se describen los tumores clsicos asociados a VIH (virus de inmunodeficiencia humano) como el Sarcoma
de Kaposi y los linfomas. En estos casos falla tanto la vigilancia inmunolgica a clulas mutadas como a virus oncognicos
oportunistas. Se ha descrito con relativa frecuencia en los enfermos de SIDA la aparicin de cncer de pulmn, ano, cuello de tero,
cabeza y cuello y linfomas de Hodgkin entre otros, donde la historia natural de la enfermedad neoplsica suele ser modificada por una
evolucin ms desfavorable97.
No solo la inmunosupresin es causa de cncer pues tambin con un sistema inmune normal las clulas neoplsicas en su progresin
son capaces de burlar los mecanismos de vigilancia inmunolgica y de esta manera evitar las defensas del organismo. El desarrollo de
un cncer representa una falla en la respuesta inmune antitumoral, ya que la funcin normal de este sistema es la de
reconocer antgenos asociados a tumores y desarrollar respuestas especificas mediadas por linfocitos T. Una forma de evadir este
mecanismo es la no expresin de receptores de membrana a las clulas T, como se ha observado en el cncer de pncreas, donde el
receptor CD3-zeta est ausente implicando esto un mal pronstico para el paciente98. Una posible rea de la investigacin clnica
resulta en reactivar el sistema inmune en el reconocimiento de antgenos tumorales, as como la creacin artificial de anticuerpos
contra blancos especficos de las clulas tumorales. Actualmente estn en curso muchos ensayos clnicos donde se prueban
anticuerpos antitumorales como el rituximab, 90-Y-ibritumomab, y el trastuzumab los cuales no son solo tiles en la teraputica sino
tambin en el diagnostico. El rituximab fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del
cncer especficamente de los linfomas no Hodgkin refractarios, gracias a su accin inductora de la citotoxicidad y apoptosis en las
clulas tumorales99.
Como hemos visto, el origen, la progresin y los atributos biolgicos de la clula tumoral son el resultado de un complejo engranaje de
alteraciones a nivel gentico y molecular, diferentes en cada tipo de neoplasia y a su vez en cada tipo de hospedero100, 101. Sera
interminable disertar al detalle sobre cada uno de estos procesos. La clula normal esta diseada y dotada de mecanismos de control
para la proliferacin que la estimulan o inhiben segn procesos fisiolgicos de su entorno, regulados por factores de crecimiento
autocrinos, paracrinos y endocrinos. Tambin posee mecanismos que regulan la muerte celular programada, inducida ya sea por un
nmero limitado de replicaciones que propician el envejecimiento o por estmulos fisiolgicos o de dao gentico. La clula normal es
tambin capaz de reparar la mayor parte de las mutaciones causadas por suinteraccin con los agentes mutgenos del medio. Una o
varias fallas en cualquiera de estos sistemas biolgicos celulares es el origen de una cascada de eventos que de manera irreversible
conllevan al origen y diversidad biolgica de las neoplasias donde de una poblacin homognea de clulas normales se convierte en
una poblacin heterognea de clulas tumorales. Como revertir este proceso constituye uno de los objetivosprimordiales en la lucha
contra el cncer.
1.
2. Definicin de cncer
Teniendo en cuenta los aspectos bsicos de actualidad podramos definir el cncer de la siguiente forma:
Se trata de un grupo grande y heterogneo de enfermedades neoplsicas cuyo factor comn es un desequilibrio que se produce en la
relacin proliferacin/muerte celular a favor de la acumulacin de clulas, provocado por mecanismos genticos o epigenticos. Las
alteraciones genticas pueden ser congnitas y/o adquiridas y son producidas por mutaciones de etiologa multifactorial en cualquier
clula susceptible del organismo alterando inicialmente el funcionamiento normal de algunos genes involucrados en la proliferacin
celular, apoptosis, envejecimiento celular y reparacin del DNA y posteriormente otros genes relacionados con los procesos de
angiognesis, invasin, motilidad, adhesin y metastizacin entre otros, cuya expresin cuantitativa y cualitativa confiere a dicha clula
caractersticas fenotpicas y biolgicas de malignidad que se traducen morfolgica y evolutivamente por crecimiento y diseminacin en
sus diferentes modalidades y en grado variable segn particularidades biolgicas del tumor, anatmicas de su localizacin y generales
del hospedero (Esquema I). Estas lesiones genticas producen en el paciente la enfermedad cancerosa responsable de la aparici n
de uno o ms tumores en la vida del enfermo, con evolucin y pronstico variables. Esta enfermedad, segn las estadsticas, resulta
incontrolable y fatal en la mayora de los casos.
Esta definicin con aspectos etiolgicos, genticos, histomorfolgicos, clnico-evolutivos, estadsticos y hasta filosficos nos acerca a
una realidad compleja; tanto el conocimiento del cncer como su definicin se irn perfeccionando en la medida en que la ciencia lo
permita.
La amplitud del concepto de cncer nos obliga a los mdicos a emplear con preferencia el trmino neoplasia maligna o sencillamente
el trmino designado por la nomenclatura actual, acompaado de su respectivo apellido el cual debe reflejar su verdadera
extirpe, naturaleza, morfologa y pronstico. Las clasificaciones de tumores, cada vez ms discriminativas y basadas en estudios de
inmunohistoqumica y biologa molecular, son un reflejo evidente del camino hacia la complejidad y de lo infinito que pudieran resultar
las manifestaciones genotpicas y fenotpicas del fenmeno cncer , as como sus implicaciones en la prctica clnica.
Conclusiones
Hace exactamente 60 aos Osvald Avery describe la naturaleza molecular del material gentico. Este fue el comienzo de lo que se
convertira en una ciencia que, aunque aun muy joven, ha hecho grandes aportes al estudio del origen del cncer. Posteriormente en
1953 Watson y Crick descubren la estructura en doble hlice del DNA recibiendo el premio Nobel por tan ingenioso aporte a la biologa
molecular. Otro acontecimiento importante fue el descubrimiento de los oncogenes, el cual marc un hito en la investigacin del cncer
y ha dictado pautas en su tratamiento biolgico102, 103. Sera interminable la lista de premios Nobel y de descubrimientos que en una
mitad de siglo nos condujeron al mapa general del genoma humano en el ao 2000. La biologa molecular ha evolucionado de tal
manera que nuevas disciplinas se van ramificando y de los simplesexperimentos de probeta hemos evolucionado a los grandes
megaproyectos biolgicos dirigidos por poderosos consorcios internacionales, en laboratorios gigantescos con tecnologas de punta
e inversiones millonarias. Como consecuencia de estos progresos conocemos en parte los mecanismos ntimos del cncer y podemos
utilizar estos conocimientos para encontrar una prevencin, diagnstico precoz y curacin de esta terrible enfermedad.
Nuevas ciencias en el futuro abrirn el paso para enfrentar los nuevos desafos en la biologa molecular del cncer. El desciframiento
del genoma aportar un caudal importante de informacin. El conocimiento de la funcin de cada gen y de cada protena codificada,
as como sus interacciones con otros genes y protenas del entorno molecular de la clula son sustrato para nuevas disciplinas, la
genmica funcional, encargada de estudiar la totalidad del genoma y la protemica que se encarga de la totalidad de las protenas
expresadas. Solo sera cuestin de dilucidar que genes y protenas estn alterados en cada tumor y cuales son sus interacciones.
Aunque parezca sencillo, no lo es, pues estamos hablando de muchos miles de genes y protenas. Nuevas tcnicas han evolucionado
a partir de la necesidad de procesar tanta informacin. La creacin de los llamados CHIPS de DNA o tcnica de microconjuntos (micro
arrays) permite observar simultneamente la expresin de miles de genes en un tumor determinado, cosa que antes se hacia gen por
gen. En un solo CHIP se pretende tener todos los marcadores de enfermedades conocidas y as se puede diagnosticar cualquier
enfermedad con certeza y rapidez104. Para poder interpretar tanta cantidad de informacin ya no es suficiente con el trabajo en
equipo pues es necesario auxiliarse de las computadoras. De ah surge otra nueva disciplina que es la Bioinformtica la cual nos
permite crear grandes bases de datos y realizar predicciones con toda la informacin acumulada. Con estas herramientas podremos
enfrentar la era postgenmica de la biologa molecular y dilucidar las bases genticas no solo del cncer sino de muchas otras
enfermedades.
Se podran curar todos los cnceres por medios biolgicos conociendo cada una de las mutaciones y oncoprotenas en una
poblacin tumoral, manipulando gentica y molecularmente a las clulas para revertir a la normalidad los mecanismos afectados?
Es un sueo que algn da se har realidad. Aunque nuestro verdadero sueo es la prevencin, el diseo de un tratamiento biolgico
"multitarget" por as llamarlo, est en camino. Ya existen productos que bloquean receptores a factores de crecimiento, otros que
disparan la apoptosis en las clulas tumorales, antiangiognicos, bloqueadores de enzimas y protenas que participan en la invasin y
metastizacin, en fin un sinnmero de molculas cuya introduccin en la prctica clnica cuesta aos de trabajo e inversin105.
En un reciente taller denominado "Validacin de una relacin causal: criterios para establecer una etiologa" realizado en el
National Cancer Institute donde participaron lderes internacionales en el campo de la
epidemiologa, qumica, bioqumica, microbiologa, virologa, carcinognesis qumica y ambiental, inmunologa, patologa, patologa
molecular, gentica, oncologa y ciruga oncolgica se determin a manera de consenso general , que la mejor forma de combatir el
cncer es mediante la identificacin y eliminacin , siempre que sea posible, de los agentes carcingenos una vez que sea dil ucidado
su papel en el proceso de la carcinognesis. De esta manera la informacin proporcionada por los estudios de epidemiologa en las
poblaciones y de patologa molecular en cada paciente conjuntamente con la evidencia preclnica en animales de experimentacin y
cultivos de tejidos pueden servir para definir pautas de salud en cuanto a prevencin, diagnstico precoz y tratamiento del cncer106.
Un ejemplo de esto es la vacunacin contra la hepatitis B con el objetivo de reducir la incidencia de hepatocarcinoma o el diagnstico
precoz de cncer vesical o de colon con la determinacin de oncogenes o genes supresores en la orina o en las heces fecales de los
pacientes, o la terapia gnica con vectoresvirales para introducir un gen normal del p53 en cncer de pulmn.
Cuanto tiempo transcurrir para que quede desplazada la ciruga oncolgica?
Es una pregunta que nos inquieta a todos los amantes del bistur aunque probablemente no vivamos lo suficiente para ser testi gos de
la extincin de la ciruga oncolgica. No obstante, si es para el beneplcito de los pacientes, con mucho gusto y as los cirujanos del
futuro tendrn la suerte de dedicar ms tiempo a enriquecer su vida espiritual.



La inestabilidad gentica en el cncer: Portero y Gatekeeper Genes
Prescott Deininger , PhD
Datos del autor Informacin de copyright y licencia
Hace ms de dos dcadas, se descubri que la mayora del cncer fue el resultado de mutaciones que ocurren en los genes normales en una sola
clula en el cuerpo del paciente. Este descubrimiento de los "oncogenes" condujo a un esfuerzo masivo para comprender la base gentica detrs de la
neoplasia. Los tipos tpicos de mutaciones asociadas con oncogenes se describen en la Figura 1 . Estas mutaciones dan lugar generalmente a una
mutacin que cambia ya sea la regulacin de la protena codificada por el oncogn o cambia el nivel de expresin de esa protena en uno o ms tipos
de clulas en el cuerpo, generalmente Estas mutaciones conducen a un aumento de la actividad normal de esa protena, lo que resulta en el
crecimiento celular estimulado.

Figura 1.
Mutaciones tpicas transformando un proto-oncogn normales en un oncogn. Los tipos ms comunes de mutaciones asociadas con oncogenes
implican mutaciones puntuales que alteran el control de la oncoprotena hecho a partir del gen (como en la familia de oncogenes ras), ...
No solo oncogen es capaz de convertir una clula normal en una clula neoplsica transformado. Se ha encontrado que la mayora de los cnceres son
el resultado de una serie de mutaciones en un nmero de diferentes genes. Figura 2 presenta un esquema simplificado de algunos de los cambios
genticos especficos que se cree generalmente que se asocia con el cncer de colon. Una clula con slo uno o dos mutaciones genticas en genes
importantes puede tener una tendencia a desarrollar en un plipo o crecimiento benigno. Si una de las celdas dentro de ese plipo sufre mutacin
adicional, puede tener una tendencia a ser maligno y, a medida que ms genes en algunas de las clulas acumulan mutaciones, los aumentos de
potencial maligno. Las mutaciones en varios genes son luego obligados a realizar un aumento en el potencial metastsico del tumor.

Figura 2.
Diagrama simplificado de progresin tpica para el cncer de colon.El APC, DCC y p53 genes representan los genes supresores de tumores que a
menudo son inactivados en esta progresin, resultando en un mal control de crecimiento de las clulas. K-ras representa uno de varios
oncogenes ...
La probabilidad de muchas mutaciones clave que ocurren en una sola celda deber ser normalmente bastante baja. Sin embargo, como se discute ms
adelante, ciertas mutaciones especficas conducen a un aumento en la tasa de mutacin en algunas clulas pre-cancerosas. Este aumento de las tasas
de mutacin aumentan en gran medida la probabilidad de que ms mutaciones se producen en otros genes, lo que parece ser un paso crtico y comn
que conduce a la progresin del cncer.
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Genes Gatekeeper
Tras el descubrimiento de que los genes normales pueden convertirse en oncogenes, el siguiente paso en nuestra comprensin de la gentica del
cncer implicado el descubrimiento de genes "portero" que son responsables para el control de, o inhibir, el crecimiento celular. Estos genes
gatekeeper son generalmente del tipo a que se refiere como los genes supresores de tumores. Cuando ambas copias de un gen supresor de tumores se
daan en una clula, el producto del gen inhibidor ya no puede ser hecho, y las clulas tienen uno menos el control de su crecimiento. Esto ayuda a
conducir a un crecimiento incontrolado asociada a tumores. El proceso bsico de gen supresor tumoral inactivacin se muestra en la Figura 3 . Estas
mutaciones conducen generalmente a la prdida de funcin por el gen supresor de tumores, lo que resulta en un aumento de crecimiento celular.

Figura 3.
La prdida de un gen supresor tumoral. El gen supresor de tumores se representa como un cuadro negro en los brazos cortos de los
cromosomas. El primer paso en la prdida del gen supresor de tumores es a menudo delecin de todo o parte de una copia del gen.Familias con
fuerte ...
Una serie de mutaciones de la lnea germinal en los genes supresores de tumores se han encontrado en las familias que tienen muy alto riesgo
gentico para el cncer. El prototipo de este tipo de supresor de tumores es el gen del retinoblastoma, Rb. Una sola copia del gen puede producir
suficiente tumor supresor de producto gnico para controlar el crecimiento celular. Alguien nacido con una mutacin en uno de las dos copias
de Rb presente en cada clula ser completamente sano hasta que se produce una mutacin en la segunda copia de la Rb gen en una clula. Esa clula
comenzar entonces a proliferar y puede formar un tumor. Este gen supresor de tumor particular parece jugar un papel importante en la retina; por lo
tanto, conducen a defectos de retinoblastoma.
Retinoblastoma tambin puede ocurrir en pacientes de familias sin familiares Rb mutaciones. Sin embargo, la probabilidad de que ambas copias
del Rb gen se convierta en defectuoso en la misma clula es bastante pequea, por lo que la aparicin espordica de retinoblastoma relativamente
raro.
Un nmero de otras predisposiciones familiares a cncer se asocian con mutaciones de lnea germinal en genes supresores de tumores. Estos incluyen
mutaciones en el APC gen, asociados con poliposis adenomatosa familiar, lo que conduce a muy alta incidencia de cncer de
colon. Los BRCA1 y BRCA2genes tambin han sido muy publicitado por su papel en la predisposicin familiar al cncer de mama.
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Genes Caretaker
Por qu la mutacin de una sola copia de un gen supresor de tumor crea un individuo tan propensos al cncer si muchos genes deben ser mutados
para alcanzar el estado totalmente neoplsica? Muchos de los genes supresores de tumores tambin jugar algn papel, directa o indirectamente, como
'cuidadores.'Portero genes son los genes responsables de mantener otros genes sanos (es decir, la supresin de la mutacin). Un buen ejemplo de un
gen supresor de tumor con cierta capacidad cuidador es el p53 gen. Este gen est mutado en ms del 50% de todos los tumores humanos y por lo
tanto es un importante contribuyente a la progresin del cncer. Adems de jugar un papel regulador crecimiento directo, p53juega un papel
secundario en la ayuda del genoma recuperarse de mutaciones perjudiciales. Desempea un papel fundamental en el ciclo celular 'punto de control'
antes de la replicacin del ADN, que, o bien permite a la clula para hacer una pausa y reparar el ADN daado, o las seales de la clula para
destruirse a s misma a travs de una va llamada 'apoptosis' si est muy daado. Por lo tanto, los defectos en p53 gen conducen a una disminucin de
la capacidad de la clula para el cuidado de dao a su propio ADN. Esto lleva a mayores tasas de mutacin, ya sea de forma espontnea o debido a la
exposicin a mutgenos, que conduce a la rpida acumulacin de defectos en otros genes.
Los verdaderos genes 'cuidador', sin embargo, son generalmente ms directamente involucrados con la reparacin del ADN y crear niveles de
mutacin mucho ms altos que los normalmente asociados con p53mutaciones. Adems, pueden causar altas tasas de mutacin incluso en las clulas
que no estn expuestos a mutgenos. Dos de los genes cuidador mejor estudiados son MLH1 y MSH2 , que son genes implicados en la reparacin de
apareamientos errneos de bases de ADN que han sido mal incorporados durante la replicacin del ADN. Por lo tanto, las mutaciones en estos genes
aumentan en gran medida la tasa de mutaciones puntuales en los genes. Con esta mayor tasa de mutacin, es entonces una cuestin de cundo se
producir suficientes mutaciones para causar el desarrollo de tumores, en lugar de si un tumor podra desarrollar.
Hay tipos de inestabilidad de ADN, distintos de desajuste de reparacin, que son incluso ms comn en el cncer. Los mecanismos de este tipo de
inestabilidades son menos conocidos, pero implican la eliminacin o duplicacin de los principales segmentos de cromosomas, translocaciones
cromosmicas, aneuploida, y otras aberraciones cromosmicas. Estas inestabilidades cromosmicas contribuyen a la progresin del cncer en un
nmero de maneras.
Las supresiones de segmentos de ADN pueden resultar en la prdida de genes supresores de tumores ( Figura 3 ), que conduce el tumor crezca ms
agresivamente. Las duplicaciones de segmentos de cromosomas pueden causar aumento de nmero de copias de protooncogenes ( Figura 1 ), que
conduce a niveles ms altos de expresin que llevan estos genes para estimular el crecimiento del tumor. Tambin se han encontrado translocaciones
cromosmicas para contribuir a la tumorignesis haciendo que la fusin de un oncogen con un gen diferente ( Figura 1 ). La translocacin
cromosmica por lo general resulta en la fusin de los proto-oncogen con un gen diferente en el otro cromosoma. El patrn de expresin del gen de
fusin en los tejidos del cuerpo se altera por lo general con relacin a la expresin normal proto-oncogn.Una vez ms, esto puede resultar en tipos de
tumores especficos.
En un nmero de enfermedades genticas, como el sndrome de Bloom y la anemia de Fanconi, el defecto primario parece ser la inestabilidad
cromosmica. Los individuos con estos sndromes son muy susceptibles a la tumorignesis tambin. Por lo tanto, est claro que un nmero de genes
individuales puede contribuir a este tipo de inestabilidad. El gen del sndrome de Bloom parece ser una helicasa que es probablemente involucrados
en algn aspecto de la replicacin del cromosoma. Un nmero de diferentes genes en realidad puede causar la anemia de Fanconi, aunque sus
funciones son desconocidas. Por lo tanto, un nmero significativo de genes individuales es probable que sean capaces de contribuir a la inestabilidad
cromosmica de los tumores si estn daados.
Ir a:
Implicaciones clnicas de la inestabilidad del ADN tumoral
Con el descubrimiento de una serie de defectos genticos comunes asociados con muchos tumores, se est convirtiendo posible refinar la
clasificacin de los tumores sobre una base molecular. Gentica ya se utiliza en algunos casos para el diagnstico de tumores y la predisposicin a los
tumores. Un nmero de marcadores moleculares tambin sirven como importantes indicadores de pronstico para algunos tipos de tumores. Uno de
estos marcadores es la inestabilidad del ADN. Numerosos estudios muestran que los tumores con genomas ms inestables son mucho ms agresivos
y ms propensos a reaparecer despus del tratamiento. Tales indicadores pronsticos pronto pueden ser herramientas tiles para decidir cmo
agresivamente para tratar a un paciente. Adems, cada vez es posible dirigir las terapias individuales en los tumores con defectos genticos
especficos. Un ejemplo es el de los ensayos con los vectores de terapia gnica que llevan p53 genes supresores de tumores. Estos vectores de terapia
gnica se utilizan para reemplazar el gen defectuoso en tumores que tienen defectuosa p53. Definicin de los defectos moleculares asociados a
tumores y su base gentica nos permitir adaptar los tratamientos ms especficos para los subgrupos de tumores con esos defectos
especficos. Cualquiera de estos tratamientos, sin embargo, no va a ser de larga duracin, a menos que afrontar cualquier inestabilidades genticas
subyacentes que se han desarrollado.


There are two main categories of Tumor Suppressor Genes (TSGs): gatekeepers and caretakers. Gatekeepers control cell proliferation
by regulating the cell cycle whereas caretakers maintain the integrity of cellular genetic material. Both types of TSGs are i mportant in
preventing tumorigenesis.


Gatekeepers
Gatekeepers are genes encoding proteins that regulate cell proliferation. They act as guards that prevent cells from passing
through cell cycle checkpoints by countering the progression of cellular growth and encouraging apoptosis. Gatekeepers are cell-type
specific and normally prevent uncontrolled growth and potential progression of cancer. Before considering the effects of a dysfunctional
gatekeeper gene, we must understand the carefully orchestrated regulation of the normal cell cycle.

The cell cycle is a highly regulated process, for which two major players are primarily responsible cyclins and cyclin-dependent
kinases (Cdks). Cyclins are a family of regulatory proteins that are present at varying concentrations throughout the cell cycle (Figure
6.2.1). The binding of cyclin to Cdk creates a cyclin-Cdk complex, which plays a role in the progression of cells through the specific
stages of the cell cycle by regulating cell-cycle checkpoints. For a brief review of these proteins involved in regulating the cell cycle,
watch this video.


Figure 6.2.1. Cyclin levels throughout the cell cycle.

Gatekeepers interact either directly or indirectly with these cyclin-Cdk complexes. Thus, deactivation of gatekeeper genes by
mechanisms mentioned in the previous section, allows cells to bypass the cell cycle checkpoints, leading to unrestricted proliferation,
differentiation, and immortality of tumor cells (1). Mutation of one gatekeeper gene predisposes an individual to cancer, whi le mutation
of two gatekeeper genes often leads to neoplasianew growth in excess of normal tissue. Often, one cell type will have several
gatekeeper proteins (1). Various gatekeeper genes are listed in Table 6.2.1. Specific examples of gatekeeper genes
(Rb,BRCA and APC) will be described in detail later on in this chapter.

Table 6.2.1. Various Tumor Suppressor Genes and their roles. Table adapted from Oliveira et al. 2005 (4).
Tumor Suppressor Gene Category Function
Rb1 Gatekeeper Inhibition of cell cycle
p53 Gatekeeper/Caretaker DNA repair; cell cycle and apoptosis regulator
BRCA1 Caretaker DNA repair
ATM Caretaker DNA repair
MLH1 Caretaker Mismatch repair
CDKN1B Gatekeeper Inhibition of cell cycle
MSH2 Caretaker Mismatch repair
APC Gatekeeper Transcription inhibition of -catenin
STK11 (LKB1) Gatekeeper Serine-threonine kinase signaling
CDH1 Gatekeeper Cell adhesion


Caretakers
Caretaker genes, a second type of tumor suppressor gene, maintain and protect the integrity of the genome and may sometimes be
referred to as "genome maintenance genes." In general, these genes are involved in DNA repair and help prevent accumulation of
mutations. Caretaker mechanisms include DNA base excision repair, nucleotide excision repair, prevention of oncogenic chromosomal
rearrangement, non-homologous end joining, mismatch repair and telomere maintenance (Chapter 3). Two examples are
MLH1/MSH2, which are involved in DNA mismatch repair, and XP-A, which is involved in the nucleotide excision repair pathway (2,3).
Additional examples of caretaker genes involved in cancer formation are listed in Table 6.2.1.

A faulty protein arrising from a mutant caretaker gene can lead to certain genomic instabilities such as microsatellites, point mutations,
or chromosomal instabilities (7). In humans, chromosmal instabilities, brought about by chromosomal rearrangement errors, are the
cause of many hereditary predispositions to cancer. Mutations in caretakers indirectly cause cancer because affected cells easily
accumulates mutations due to impaired genome maintenance. There must be two knockouts in the caretaker gene as well as other
mutations for cells to initiate tumor formation (5).

Other Functions of Gatekeepers and Caretakers
In addition to their anti-cancer functions, gatekeeper and caretaker genes have been known to have an effect on senescence,
especially later in life. Gatekeepers may induce aging, and caretakers are known to maintain telomeres. Dysfunctional gatekeepers and
caretakers may thus lead not only to cancer but also to premature aging.

Overlaps between Gatekeepers and Caretakers
Some genes, such as p53 that will be discussed in the next section, fall into both categories. p53 is most often identified as a
gatekeeper, since it is directly involved in cell cycle regulation and cellular proliferation. However, p53 also has many caretaker
functions and is involved in DNA repair mechanisms.


Figure 6.2.1. Diagram of mutations leading to tumourigenesis. Mutations in both caretaker and gatekeeper cells lead to tumour initiation
through a two-hit model. (Inspired by http://www.els.net/WileyCDA/ElsArticle/refId-a0006048.html).

Landscapers
Recently, a third group of tumor suppressor genes has been proposed. These are called "landscaper genes," and they encode products
that help create environments that control cell growth. Landscapers were first discovered when lesions were found in cells surrounding
tumour tissue in juvenile polyposis syndrome (JPS) (5). It was observed that the initiating lesions occured not in the tumour cells, but
rather in the surrounding stromal cells. Without functional copies of a landscaper gene, the microenvironment may become abnormal
such that it promotes transformation of normal epithelial cells. Predicted mechanisms involving these landscaper genes include
regulation of extracellular matrix proteins, cellular surface markers, cellular adhesion molecules, and growth factors (5). One possibility
is that mutants in landscapers involved in regulating cell membranes may trigger chemokine release, leading to unregulated cellular
proliferation. An example of a landscaper gene is PTEN, although some evidence suggests that Rb can also function as a landscaper
(5,6).
Hay dos categoras principales de genes supresores de tumores (ETG): guardianes y cuidadores.Los controladores de acceso
controlan la proliferacin celular mediante la regulacin del ciclo celular, mientras que los cuidadores mantienen la integri dad del
material gentico celular. Ambos tipos de ETG son importantes en la prevencin de la tumorignesis.


Gatekeepers
Los controladores de acceso son los genes que codifican protenas que regulan la proliferacin celular. Ellos actan como guardias
que impiden el paso de las clulas a travs de los puntos de control del ciclo celular al contrarrestar la progresin del crecimiento
celular y el fomento de la apoptosis. Los controladores de acceso son de tipo celular especfico y normalmente prevenir el crecimiento
incontrolado y el potencial de progresin del cncer. Antes de considerar los efectos de un gen disfuncional gatekeeper, debemos
entender la regulacin cuidadosamente orquestada del ciclo celular normal.
El ciclo celular es un proceso altamente regulado, por el que dos actores principales son los principales responsables -. Ciclinas y
quinasas dependientes de ciclina (CDKs) Las ciclinas son una familia de protenas reguladoras que estn presentes en
concentraciones variables en todo el ciclo celular (Figura 6.2.1 ). La unin de la ciclina a Cdk crea un complejo ciclina-Cdk, que
desempea un papel en la progresin de las clulas a travs de las etapas especficas del ciclo celular mediante la regulacin de los
puntos de control del ciclo celular. Para una breve resea de estas protenas implicadas en la regulacin del ciclo celular, ver
este vdeo .


Figura 6.2.1. Niveles de ciclina largo del ciclo celular.

Los controladores de acceso interactan directa o indirectamente con estos complejos de ciclina-Cdk. Por lo tanto, la desactivacin de
genes gatekeeper por mecanismos mencionados en la anterior seccin , permite que las clulas pasan por alto los puntos de control
del ciclo celular, dando lugar a la proliferacin sin restricciones, la diferenciacin, y la inmortalidad de las clulas tumorales (1). La
mutacin de un gen guardin predispone a un individuo al cncer, mientras que la mutacin de dos genes de gatekeeper a menudo
conduce a neoplasia -new crecimiento en exceso de tejido normal. A menudo, un tipo de clula tendr varias protenas de gatekeeper
(1). Varios genes gatekeeper se enumeran en la Tabla 6.2.1. Ejemplos especficos de genes de gatekeeper ( Rb , BRCA y APC ) se
describirn en detalle ms adelante en este captulo.

Tabla 6.2.1. Varios genes supresores de tumores y sus roles. Tabla adaptada de Oliveira et al. 2005 (4).
Gen supresor tumoral Categora Funcin
Rb1 Gatekeeper La inhibicin del ciclo celular
p53 Gatekeeper / Caretaker La reparacin del ADN; ciclo celular y regulador de la apoptosis
BRCA1 Caretaker La reparacin del ADN
ATM Caretaker La reparacin del ADN
MLH1 Caretaker Desajuste de reparacin
CDKN1B Gatekeeper La inhibicin del ciclo celular
MSH2 Caretaker Desajuste de reparacin
APC Gatekeeper La inhibicin de la transcripcin de -catenina
STK11 (LKB1) Gatekeeper La sealizacin de quinasa serina-treonina
CDH1 Gatekeeper La adhesin celular


Los cuidadores
Genes de vigilancia de inmuebles, un segundo tipo de gen supresor tumoral, mantener y proteger la integridad del genoma y pueden a
veces ser referidos como "genes de mantenimiento del genoma." En general, estos genes estn involucrados en la reparacin del
ADN y ayudan a prevenir la acumulacin de mutaciones.Mecanismos de vigilancia de inmuebles incluyen ADN reparacin por escisi n
de base, la reparacin por escisin de nucletidos, la prevencin de reordenamiento cromosmico oncognico, de extremos no
homlogos unirse, desajuste de reparacin y mantenimiento de los telmeros ( Captulo 3 ). Dos ejemplos son MLH1 / MSH2, que
estn implicados en la reparacin de ADN no coinciden, y XP-A, que est implicado en la va de reparacin por escisin de nucletidos
(2,3). Los ejemplos adicionales de genes implicados en la formacin cuidador cncer se enumeran en la Tabla 6.2.1.

Una protena defectuosa Arrising de un gen mutante cuidador puede dar lugar a ciertas inestabilidades genmicas tales como
microsatlites, mutaciones puntuales, o inestabilidades cromosmicas (7). En los seres humanos, las inestabilidades chromosmal,
provocados por errores de reordenamiento cromosmico, son la causa de muchas predisposiciones hereditarias al cncer. Mutaciones
en cuidadores indirectamente causar cncer porque las clulas afectadas se acumula fcilmente mutaciones debido a mantenimiento
del genoma deteriorado. Debe haber dos nocauts en el gen cuidador as como otras mutaciones para las clulas para iniciar la
formacin del tumor (5).

Otras funciones de porteros y vigilantes
Adems de sus funciones contra el cncer, los genes de gatekeeper y vigilancia de inmuebles han sido conocidos por tener un efecto
en la senectud, especialmente tarde en la vida. Los porteros pueden inducir el envejecimiento, y los cuidadores se sabe que mantener
los telmeros. Porteros disfuncionales y cuidadores pueden as llevar no slo al cncer sino tambin a un envejecimiento prematuro.

Los solapamientos entre porteros y vigilantes
Algunos genes, tales como p53 que se discutirn en la siguiente seccin , se dividen en dos categoras. p53 es ms a menudo
identificado como un guardin, ya que est directamente implicada en la regulacin del ciclo celular y la proliferacin celul ar. Sin
embargo, p53 tambin tiene muchas funciones de vigilancia de inmuebles y participa en los mecanismos de reparacin del ADN.


Figura 6.2.1. Diagrama de mutaciones que conducen a la gnesis tumoral. Las mutaciones en las clulas tanto cuidador y guardin
conducen a la iniciacin del tumor a travs de un modelo de dos hit. (Inspirado en http://www.els.net/WileyCDA/ElsArticle/refId-
a0006048.html).

Paisajistas
Recientemente, se ha propuesto un tercer grupo de genes supresores de tumores. Estos son los llamados "genes paisajista", y que
codifican productos que ayudan a crear ambientes que controlan el crecimiento celular. Paisajistas se descubrieron por primera vez
cuando se encontraron lesiones en las clulas que rodean el tejido tumoral en el sndrome de poliposis juvenil (JPS) (5). Se observ
que las lesiones de iniciacin no se produjeron en las clulas tumorales, sino ms bien en las clulas estromales circundantes. Sin
copias funcionales de un gen paisajista, el microentorno puede llegar a ser anormal tal que promueve la transformacin de cl ulas
epiteliales normales. Mecanismos que implican estos genes predichos landscaper incluyen la regulacin de protenas de matriz
extracelular, marcadores de la superficie celular, molculas de adhesin celular, factores de crecimiento y (5). Una posibilidad es que
los mutantes en los paisajistas que participan en las membranas celulares que regulan pueden desencadenar la liberacin de
quimioquinas, conduce a la proliferacin celular no regulada. Un ejemplo de un gen PTEN es paisajista, aunque algunas evidencias
sugieren que Rb tambin puede funcionar como un paisajista (5,6).




Changes in the genome that allow uncontrolled cell proliferation or cell immortality are responsible for cancer. It is
believed that the major changes in the genome that lead to cancer arise from mutations in tumor suppressor genes.
[1]
In
1997, Kinzler and Bert Vogelstein grouped these cancer susceptibility genes into two classes: "caretakers" and
"gatekeepers".
[2]
In 2004, a third classification of tumor suppressor genes was proposed by Franziska Michor, Yoh Iwasa,
and Martin Nowak; "landscaper" genes.
Caretaker genes encode products that stabilize the genome. Fundamentally, mutations in caretaker genes lead
to genomic instability. Tumor cells arise from two distinct classes of genomic instability: mutational instability arising from
changes in the nucleotide sequence of DNA and chromosomal instability arising from improper rearrangement
ofchromosomes.
[3]

In contrast to caretaker genes, gatekeeper genes encode gene products that act to prevent growth of potential cancer
cells and prevent accumulation of mutations that directly lead to increased cellular proliferation.
[4][5]

The third classification of genes, the landscapers, encode products that, when mutated, contribute to the neoplastic
growth of cells by fostering a stromal environment conducive to unregulated cell proliferation.
[6]

Genes in context[edit]
Pathways to cancer via the caretakers[edit]
The process of DNA replication inherently places cells at risk of acquiring mutations. Thus, caretaker genes are vitally
important to cellular health. Rounds of cell replication allow fixation of mutated genes into the genome.
[5]
Caretaker
genes provide genome stability by preventing the accumulation of these mutations.
Factors that contribute to genome stabilization include proper cell-cycle checkpoints, DNA repair pathways, and other
actions that ensure cell survival following DNA damage.
[1]
Specific DNA maintenance operations encoded by caretaker
genes include nucleotide excision repair, base excision repair, non-homologous end joining recombination pathways,mismatch
repair pathways, and telomere metabolism.
Upon mutation, caretaker genes lead to altered gene products that result in increased conversion of a normal cell to a
cell of neoplasia, a cell that; (1) divides more often than it should or (2) does not die when conditions warrant cell
death.
[1]
Thus, caretaker genes do not directly regulate cell proliferation. In genetic knock-out and rescue experiments,
restoration of a caretaker gene from the mutated form to the wildtype version does not limit tumorigenesis.
[7]
This is
because caretaker genes only indirectly contribute to the pathway to cancer.
Inactivation of caretaker genes is environmentally equivalent to exposing the cell to mutagens incessantly.
[8]
For
example, a mutation in a caretaker gene coding for a DNA repair pathway that leads to the inability to properly repair
DNA damage could allow uncontrolled cell growth. This is the result of mutations of other genes that accumulate
unchecked as a result of faulty gene products encoded by the caretakers.
In addition to providing genomic stability, caretakers also provide chromosomal stability. Chromosomal instability
resulting from dysfunctional caretaker genes is the most common form of genetic instability that leads to cancer in
humans.
[9]
In fact, it has been proposed that these caretaker genes are responsible for many hereditary predispositions
to cancers.
[10]

In individuals predisposed to cancer via mutations in caretaker genes, a total of three subsequent somatic mutations are
required to acquire the cancerous phenotype.
[10]
Mutations must occur in the remaining normal caretaker allele in
addition to both alleles of gatekeeper genes within that cell for the said cell to turn to neoplasia. Thus, the risk of cancer
in these affected populations is much less when compared to cancer risk in families predisposed to cancer via the
gatekeeper pathway.
[10]

Pathways to cancer via the gatekeepers[edit]
In many cases, gatekeeper genes encode a system of checks and balances that monitor cell division and death.
[4]
When
tissue damage occurs, for example, products of gatekeeper genes ensure that balance of cell growth over cellular death
remains in check.
[11]
In the presence of competent gatekeeper genes, mutations of other genes do not lead to on-going
growth imbalances.
Mutations altering these genes lead to irregular growth regulation and differentiation.
[9]
Each cell type has only one, or
at least only very few, gatekeeper genes.
[10]
If a person is predisposed to cancer, they have inherited a mutation in one of
two copies of a gatekeeper gene. Mutation of the alternate allele leads to progression to neoplasia.
[10]

Historically, the term gatekeeper gene was first coined in association with the APC gene, a tumor suppressor that is
consistently found to mutated in colorectal tumors.
[12]
Gatekeeper genes are in fact specific to the tissues in which they
reside.
[2]

The probability that mutations occur in other genes increases when DNA repair pathway mechanisms are damaged as a
result of mutations in caretaker genes. Thus, the probability that a mutation will take place in a gatekeeper gene
increases when the caretaker gene has been mutated.
[13]

Apoptosis, or induced cell suicide, usually serves as a mechanism to prevent excessive cellular growth. Gatekeeper genes
regulate apoptosis. However, in instances where tissue growth or regrowth is warranted, these signals must be
inactivated or net tissue regeneration would be impossible. Thus, mutations in growth-controlling genes would lead to
the characteristics of uncontrolled cellular proliferation, neoplasia, while in a parallel cell that had no mutations in the
gatekeeper function, simple cell death would ensue.
[11]

Pathways to cancer via the landscapers[edit]
A third group of genes in which mutations lead to a significant susceptibility to cancer is the class of landscaper genes.
Products encoded by landscaper genes contribute to the neoplastic growth of cells by fostering stromal environments
conducive to unregulated cell proliferation.
[6]

Landscaper genes encode gene products that control the microenvironment in which cells grow. Growth of cells
depends both on cell-to-cell interactions and cell-to-extracellular matrix (ECM) interactions. Mechanisms of control via
regulation of extracellular matrix proteins, cellular surface markers, cellular adhesion molecules, and growth factors have been
proposed.
[12]

Cells communicate with each other via the ECM through both direct contact and through signaling molecules.
[14]
Stromal
cell abnormalities arising from gene products coded by faulty landscaper genes could induce abnormal cell growth on
the epithelium, leading to cancer of that tissue.
[15]

Biochemical cascades consisting of signaling proteins occur in the ECM and play an important role to the regulation of
many aspects of cell life.
[5]
Landscaper genes encode products that determine the composition of the membranes in
which cells live. For example, large molecular weight glycoproteins and proteoglycans have been found to in association
with signaling and structural roles.
[5]
There exist proteolytic molecules in the ECM that are essential for clearing
unwanted molecules, such as growth factors, cell adhesion molecules, and others from the space surrounding cells.
[5]
It
is proposed that landscaper genes control the mechanisms by which these factors are properly cleared. Different
characteristics of these membranes lead to different cellular effects, such as differing rates of cell proliferation or
differentiation.
[14]
If, for example, the ECM is disrupted, incoming cells, such as those of the immune system, can
overload the area and release chemical signals that induce abnormal cell proliferation.
[14]
These conditions lead to an
environment conducive to tumor growth and the cancerous phenotype.
Gatekeepers, caretakers, and cellular aging[edit]
Because mechanisms that control the accumulation of damage through the lifetime of a cell is essential to longevity, it is
logical that caretaker and gatekeeper genes play a significant role in cellular aging. Increased activity of caretaker genes
postpones aging, increasing lifespan.
[16]
This is because of the regulatory function associated with caretaker genes in
maintaining the stability of the genome. The actions of caretaker genes contribute to increasing lifespan of the cell.
A specific purpose of caretaker genes has been outlined in chromosomal duplication. Caretakers have been identified as
crucial to encoding products that maintain the telomeres.
[17]
It is believed that degradation of telomeres, the ends of
chromosomes, through repeated cell cycle divisions, is a main component of cellular aging and death.
It has been suggested that gatekeeper genes confer beneficial anti-cancer affects but may provide deleterious effects
that increase aging.
[5]
This is because young organisms experiencing times of rapid growth necessitate significant anti-
cancer mechanisms. As the organism ages, however, these formerly beneficial pathways become deleterious by inducing
apoptosis in cells of renewable tissues, causing degeneration of the structure.
[5]
Studies have shown an increased
expression of pro-apoptotic genes in age-related pathologies.
[16]
This is because the products of gatekeeper genes are
directly involved in coding for cellular growth and proliferation.
It is interesting to note, however, that dysfunctional caretaker genes does not always lead to a cancerous
phenotype.
[16]
For example, defects in nucleotide excision repair pathways are associated with premature aging
phenotypes in diseases such as Xeroderma pigmentosum and Trichothiodystrophy. These patients exhibit brittle hair, nails,
scaly skin, and hearing loss characteristics associated with simple human aging. This is important because the
nucleotide excision repair pathway is a mechanism thought to be encoded by a caretaker gene. Geneticists studying
these premature-aging syndromes propose that caretaker genes that determine cell fate also play a significant role in
aging.
[16]

Similarly, gatekeeper genes have been identified as having a role in aging disorders that exhibit mutations in such genes
without an increased susceptibility to cancer. Experiments with mice that have increased gatekeeper function in
the p53 gene show reduced cancer incidence (due to the protective activities of products encoded by p53) but a faster
rate of aging.
[16]

Cellular senescence, also encoded by a gatekeeper gene, is arrest of the cell cycle in the G1 phase. Qualitative differences
have been found between senescent cells and normal cells, including differential expression of cytokines and other
factors associated with inflammation.
[16]
It is believed that this may contribute, in part, to cellular aging.
In sum, although mechanisms encoded by gatekeeper and caretaker genes to protect individuals from cancer early in
life, namely induction of apoptosis or senescence, later in life these functions may promote the aging phenotype.
[16]

Mutations in context[edit]
It has been proposed that mutations in gatekeeper genes could, to an extent, offer a sort of selective advantage to the
individual in which the change occurs. This is because cells with these mutations are able to replicate at a faster rate
than nearby cells.
[4]
This is known as "increased somatic fitness".
[9]
Caretaker genes, on the other hand, confer selective
disadvantage because the result is inherently decreased cellular success.
[4]
However, increased somatic fitness could also
arise from a mutation in a caretaker gene if mutations in tumor suppressor genes increase the net reproductive rate of
the cell.
[9]

Although mutations in gatekeeper genes may lead to the same result as those of caretaker genes, namely cancer, the
transcripts that gatekeeper genes encode are significantly different from those encoded by caretaker genes.
In many cases, gatekeeper genes encode a system of checks and balances that monitor cell division and death.
[4]
In cases
of tissue damage, for example, gatekeeper genes would ensure that balance of cell growth over cellular death remains
in check.
[11]
In the presence of competent gatekeeper genes, mutations of other genes would not lead to on-going
growth imbalances.
Whether or not mutations in these genes confer beneficial or deleterious effects to the animal depends partially on the
environmental context in which these changes occur, a context encoded by the landscaper genes. For example, tissues
of the skin and colon reside in compartments of cells that rarely mix with one another.
[4]
These tissues are replenished
by stem cells. Mutations that occur within these cell lineages remain confined to the compartment in which they reside,
increasing the future risk of cancer.
[4]
This is also protective, however, because the cancer will remain confined to that
specific area, rather than invading the rest of the body, a phenomenon known as metastasis.
In areas of the body compartmentalized into small subsets of cells, mutations that lead to cancer most often begin with
caretaker genes.
[4]
On the other hand, cancer progression in non-compartmentalized or large cell populations may be a
result of initial mutations in gatekeepers.
[4]

These delineations offer a suggestion why different types of tissue within the body progress to cancer by differing
mechanisms.


Carcinognesis

El cncer se produce por la acumulacin sucesiva de mutaciones. Cada mutacin altera en alguna
manera el comportamiento de una clula.
Los trminos carcinognesis u oncognesis hacen referencia literal al proceso por el cual se produce
el cncer. Es el proceso por el cual una clulanormal se convierte en una clula cancerosa. Se
caracteriza por la progresin de varios cambios celulares a nivel del material gentico que finalmente
desemboca en la reprogramacin de la clula provocando que se reproduzca de manera descontrolada,
formando de esta forma una masa maligna.
La divisin celular es un proceso fisiolgico que ocurre en casi todos los tejidos y bajo diversas
circunstancias. Bajo circunstancias normales, el balance entre la proliferacin y la muerte celular
programada, usualmente por medio del mecanismo de apoptosis se mantiene estrechamente regulado
asegurando de esta forma la integridad de rganos y tejidos. Las mutaciones en el ADN que pueden
conducir a una transformacin cancerosa interfieren con este proceso de control interfiriendo con el
programa que lo controla.
El proceso de carcinognesis es causado por estas mutaciones en el material gentico de las clulas
normales, que alteran el balance normal entre proliferacin y muerte celular. Como resultado se produce
una divisin celular descontrolada y un proceso evolutivo de estas clulas por medio deseleccin
natural dentro del organismo. La reproduccin rpida y descontrolada de clulas pueden producir
tumores benignos y algunos tipos de estos tumores pueden convertirse en malignos que es lo que se
conoce como cncer. Los tumores benignos no se esparcen a lugares lejanos del organismo ni invaden
otros tejidos, y por lo general no representan una amenaza para la vida a menos que compriman
estructuras vitales o tengan alguna actividad fisiolgica (por ejemplo, que sean capaces de producir
alguna hormona). Los tumores malignos son capaces de invadir otros rganos, esparcirse a lugares
distantes (proceso conocido como metstasis) y convertirse en una amenaza para la vida.
ndice
[mostrar]
Generalidades[editar]
El cncer es, fundamentalmente, una enfermedad de regulacin del crecimiento de tejidos. Para que una clula normal
se transforme en una clula cancerosa, se deben alterar los genes que controlan el crecimiento y la diferenciacin celular.
1
estos
cambios genticos pueden ocurrir en mltiples niveles, desde la prdida o ganancia de cromosomas completos, a una mutacin
puntual que afecta un nico nucletido en el ADN. Existen sin embargo dos grandes categoras de genes que son afectados por estos
cambios. Los oncogenes pueden ser por ejemplo genes normales que son expresados en niveles anormalmente altos, o genes
alterados que presentan nuevas propiedades. En cada caso, la expresin de estos genes promueve un fenotipo maligno de clulas
cancerosas. Los genes supresores de tumores son genes que inhiben la supervivencia, la divisin celular, u otras propiedades de las
clulas cancerosas. Los genes supresores tumorales a menudo son desactivados por cambios genticos que favorecen la aparicin de
transformaciones malignas. Tpicamente, se requieren cambios en muchos genes para que una clula normal se transforme en una
clula cancerosa.
2

Se requiere ms de una mutacin para que se produzca la carcinognesis. De hecho, se requiere toda una serie de mutaciones en
una cierta clase de genes para que una clula normal se transforme en una clula cancerosa.
3
Slo las mutaciones en aquellos genes
que juegan un determinado papel vital en la divisin celular, en el control de la apoptosis y en la reparacin del ADN pueden causar
que la clula pierda el control de su propia proliferacin.
Existen varios esquemas de clasificacin para aquellos cambios genmicos que pueden contribuir a la generacin de clulas
cancerosas. La mayor parte de estos cambios sonmutaciones, o cambios en la secuencia de nucletidos del ADN. La aneuploida, es
decir, la presencia de un nmero anormal de cromosomas, es un cambio genmico que no es una mutacin, y puede involucrar tanto
la ganancia como la prdida de uno o ms cromosomas debido a errores en la mitosis.
Las mutaciones a gran escala involucran la prdida o la ganancia de un fragmento de cromosoma. La amplificacin gnica se produce
cuando una clula adquiere mltiples copias (a menudo 20 o ms) de una pequea regin cromosmica, que usualmente contiene uno
o mas oncogenes y material gentico adyacente. Las translocaciones cromosmicas se producen cuando dos regiones de
cromosomas separados se fusionan de manera anormal, a menudo en una regin caracterstica. Un ejemplo muy bien conocido de
esto es elcromosoma Filadelfia, o la translocacin de los cromosomas 9 y 22, que ocurre en la leucemia mieloide crnica, y que resulta
en la produccin de la protena de fusin BCR-Abl, unatirosina quinasa oncognica.
Los oncovirus, que son un tipo de retrovirus que contienen oncogenes se han categorizado como oncognicos debido a que son
capaces de gatillar el crecimiento de tejidos tumorales en su husped. Este proceso es a veces referido como transformacin viral.
Las mutaciones a pequea escala incluyen a las mutaciones puntuales, deleciones e inserciones, las cuales pueden ocurrir en
el promotor de un determinado gen y de ese modo afectar su expresin, o puede ocurrir en la regin codificante del gen y alterar la
funcin o estabilidad de su producto proteico. La disrupcin de un nico gen puede ocurrir tambin como resultado de la insercin
de material gentico viral de un virus de ADN o de un retrovirus, y este evento puede provocar la expresin de oncogenes virales en la
clula afectada y en sus descendientes.
Causas[editar]
Es, de momento, imposible determinar la causa inicial de la mayor parte de los cnceres. En un par de casos, slo existe una nica
causa; por ejemplo, el virus HHV-8 causa todos los tipos de sarcoma de Kaposi. Sin embargo, con la ayuda de tcnicas
de epidemiologa del cncer e informacin, es posible obtener una causa estimada o mayormente probable en muchas situaciones.
Por ejemplo, el cncer de pulmn puede tener numerosas causas, entre las que se incluyen la exposicin al gas radn y el uso
de tabaco. Las personas que son fumadoras de tabaco tienen una probabilidad de desarrollar cncer de pulmn que es 14 veces
mayor que la de una persona que nunca fum tabaco, de modo que la probabilidad de que el cncer de pulmn de una persona
fumadora sea provocado por el tabaco es de alrededor del 93%; esto significa que el cncer de pulmn en una persona fumadora tiene
una chance de slo el 7% de ser provocado por alguna otra causa no relacionada con el tabaco, tal como, por ejemplo; el gas
radn.
4
Este tipo de correlaciones estadsticas han hecho posible que los investigadores hicieran inferencias acerca de que ciertas
sustancias o comportamientos predisponen al desarrollo de cncer, o son carcinognicos.
Utilizando tcnicas de biologa molecular es posible caracterizar las mutaciones o aberraciones cromosomales que poseen las clulas
de un determinado tumor, y se ha hecho un rpido progreso en el rea de la prediccin (prognosis) del progreso de determinados tipos
de tumores en base al espectro de mutaciones que lo caracteriza. Por ejemplo, mas de la mitad de todos los cnceres poseen un gen
p53 defectuoso. Este tipo de mutacin se asocia a un pobre pronstico, debido a que es muy poco probable que estas clulas
tumorales entren en un proceso de apoptosis al ser daadas por la terapia. Las mutaciones en el gen de la telomerasa por ejemplo,
aumentan la potencialidad reproductiva de las clulas tumorales, extendiendo el nmero de veces que una clula se puede dividir.
Otro tipo de mutaciones capacitan al tumor a desarrollar nuevos vasos sanguneos, para proveerse de mas nutrientes, o lo capacitan
para metastatizar, esparcindose a diferentes partes del organismo.
Teoras no convencionales[editar]
Hay varias teoras acerca del proceso de carcinognesis y del tratamiento del cncer que caen fuera de la corriente principal de
opiniones de la comunidad cientfica, ya sea debido a la falta de fundamento cientfico, lgica, o evidencia de base. Estas teoras
pueden ser utilizadas para justificar varios tipos de tratamientos alternativos para el cncer. Estas teoras deben ser disti nguidas de
aquellas teoras sobre la carcinognesis que s poseen una base lgica dentro de lo que se considera la biologa del cncer clsica, y
dentro de la cual si pueden establecerse hiptesis contrastables con la evidencia.
Existen, sin embargo, varias teoras no clsicas en cuanto a la carcinognesis que si se basan en evidencia cientfica, y que cada vez
estn cobrando mayor atencin. Por ejemplo, algunos investigadores sostienen que el cncer puede ser causado por algunas
alteraciones epigenticas, es decir por alteraciones heredables y reversibles que no se encuentran explicadas por cambios en la
secuencia de ADN de las clulas,
5
o diferentes tipos de aneuploidas (esto es anormalidades numricas o estructurales en
los cromosomas)
6
que por mutaciones en las mismas. El cncer ha sido considerado tambin como una enfermedad metablica, en la
cual el metabolismo celular del oxgeno ha sido derivado de la ruta que genera energa (fosforilacin oxidativa) hacia la va que
genera especies reactivas de oxgeno (ver la figura). Esto causa una conmutacin de la va principal de obtencin de energa de la
fosforilacin oxidativa a la gliclisis anaerbica (efecto conocido como efecto Warburg) y por consiguiente conlleva la acumulacin de
especies reactivas de oxgeno, lo cual conduce a su vez a estrs oxidativo que puede daar el material gentico de la clula
desembocando finalmente en el cncer (teora del cncer por estrs oxidativo).
7
Todas estas teoras de hecho pueden ser
consideradas complementarias de las teoras clsicas, antes que teoras alternativas.
Otra teora sobre el origen del cncer fue desarrollada por astrobilogos, y sugiere que el cncer es, en realidad, un atavismo; es decir
un retroceso evolutivo hacia una forma mas primitiva de vida pluricelular.
8
Los genes responsables del crecimiento descontrolado de
las clulas cancerosas son muy similares a algunos genes que se encuentran activos en algunos organismos pluricelulares muy
primitivos y que les permitieron a estas primeras clulas agruparse y florecer. Estos genes an existen en lo profundo del genoma de
organismos ms complejos, como los seres humanos; aunque algunos genes de desarrollo ms reciente los mantienen bajo control.
Cuando estos genes ms recientes fallan en su misin de control (sea por la razn que sea), la clula se retrotrae a su programa de
reproduccin mas primitivo y se reproduce fuera de control. Esta teora es una alternativa a aquella teora de que los cnceres
comienzan con algunas clulas rebeldes que luego sufren un proceso de seleccin dentro del organismo. En esta alternativa las
clulas rebeldes poseen tan slo un pequeo nmero de genes primitivos que pueden ser activados progresivamente, por lo que l a
variabilidad posible (los diferentes tipos de cnceres posibles), es relativamente muy limitada.
9

Biologa celular del cncer[editar]
A menudo, los mltiples cambios genticos que desembocan en la aparicin del cncer tardan aos en acumularse. A lo largo de este
tiempo, el comportamiento biolgico de las clulas premalignas cambia suavemente de las propiedades de las clulas normales, a
aquellas que son tpicas de las clulas cancerosas. El tejido pre maligno presenta un aspecto caracterstico bajo el microscopio. Entre
estas caractersticas distintivas se encuentran un aumento del nmero de clulas en divisin, cambios en el tamao y foma del ncleo
celular, variaciones en el tamao y forma de las propias clulas, prdida de aquellas caractersticas que hacen a la diferenciacin y
especializacin celular, y prdida de la normal organizacin del tejido. La displasia por ejemplo, es un tipo anormal de proliferacin
celular excesiva caracterizada por la prdida de la organizacin normal del tejido, y de la estructura celular en clulas pre malignas.
Estos cambios neoplsicos tempranos, pueden ser distinguidos de la hiperplasia, que es un cambio reversible en la divisin celular
causado por un estmulo externo, tal como un desbalance hormonal o una irritacin crnica.
Los casos mas severos de displasia son referidos como carcinomas in situ, es decir refiere a un carcinoma que a pesar de que ya est
experimentando un crecimiento descontrolado, el grupo de clulas neoplsicas an permanece en su ubicacin original y no ha
invadido otros tejidos. Sin embargo un carcinoma in situ puede desarrollar una forma invasiva de malignidad, por lo que si es posible
suele ser removido quirrgicamente.
Evolucin clonal[editar]
Al igual que una poblacin de animales, una poblacin de clulas cancerosas se encuentra sometida a una presin
seleccionadora que eventualmente causar la muerte de aquellas clulas con caractersticas menos favorables para su supervivencia,
este hecho sumado al proceso de mutacin accidental que acompaa a todo proceso de replicacin de material gentico como
generador de variedad; provoca que las clulas cancerosas realmente evolucionen dentro de un organismo por medio de un
mecanismo que es en todo anlogo al deseleccin natural . Este proceso indeseable es llamado evolucin somtica, y es debido a
esto que el cancer se torna mas maligno.
10

La mayor parte de los cambios en el metabolismo que habilita a las clulas a crecer en un patrn desordenado conducen tambin a
la muerte celular. Sin embargo, una vez que el cncer comienza, las clulas transformadas entran en un proceso de seleccin natural,
en la cual aquellas pocas clulas que presentan cambios genticos que aumentan sus posibilidades de supervivencia o reproduccin
continan replicndose, y muy pronto se convierten en el tipo dominante en el tumor en crecimiento; mientras que por otra parte las
clulas con cambios genticos menos favorables quedan fuera de la competencia..
11
Este es un proceso en todo similar a aquel por el
cul algunos patgenos tales como el SAMR se tornan resistentes a los antibiticos (o como el VIH obtiene resistencia a los
antiretrovirales), y es la misma razn por la cual insectos y alimaas se tornan resistentes a los pesticidas. Este proceso de evolucin
somtica es el motivo por el cual las recurrencias del cncer pueden mostrar resistencia a los agentes quimioterpicos, y hasta en
algunos casos, resistencia a la radioterapia.
Propiedades biolgicas de las clulas cancerosas[editar]
Cuando las clulas normales sufren un dao en su material gentico que se encuentra ms all de la posibilidad de reparacin, entran
en un mecanismo de muerte celular programada (apoptosis) (A). Las clulas cancerosa son capaces de evitar el mecanismo de
apoptosis y continan dividindose en una forma descontrolada (B).
En un artculo del ao 2000 escrito por Hanahan y Weingerg, las propiedades biolgicas de los tumores malignos fueron descritas
como sigue::
12

Adquisicin de autosuficiencia en cuanto a seales de crecimiento, conduciendo a un crecimiento descontrolado.
Prdida de sesibilidad a factores reguladores de crecimiento, conduciendo tambin a un crecimiento descontrolado.
Prdida de la capacidad de entrar en apoptosis, pudiendo de esta forma crecer a pesar de daos en el material gentico y de
seales anti crecimiento externas.
Prdida de la capacidad de senescencia, conduciendo esto a un potencial replicativo sin lmites (literalmente a la inmortalidad)
Adquisicin de una capacidad sostenida de angiogenesis, permitindole al tumor crecer ms all de las limitaciones impuestas
por la difusin pasiva de nutrientes.
Adquisicin de la capacidad de invadir los tejidos vecinos, es decir la caracterstica que define a un carcinoma invasivo.
Adquisicin de la capacidad de producir metstasis en sitios distantes, una propiedad clsica de los tumores malignos
(carcinomas y otros tipos de tumores).
El que estos mltiples pasos de desarrollo partiendo de una clula normal hasta llegar a una clula cancerosa sera un evento
extremadamente fortuito sin:
Prdida en la capacidad de reparacin de errores genticos, conduciendo esto a una tasa de mutaciones aumentada (lo que se
conoce como inestabilidad genmica), consiguiendo de este modo acelerar la aparicin de los restantes cambios.
Este tipo de cambios biolgicos son clsicos en los carcinomas; otro tipo de tumores malignos tales como los sarcomas pueden no
necesitar alcanzarlos a todos. Por ejemplo, la invasin de tejidos y la capacidad de colonizar sitios distantes son propiedades normales
de losleucocitos; por lo tanto estas capacidades no son un paso obligado en el desarrollo de la leucemia. Estos diferentes pasos, o
capacidades adquiridas, no tienen que ser necesariamente representativos de mutaciones individuales. Por ejemplo, la inactivacin de
un inco gen, el que codifica para la protena p53, causa inestabilidad genmica, evasin del mecanismo de apoptosis y un incremento
en la capacidad de angiognesis. No todas las clulas en un cncer se encuentran en proceso de divisin, en cambio, un subgrupo de
estas llamadas , son las que se encuentran en proceso de divisin y son las que generan las clulas diferenciadas.
13

Mecanismos[editar]
El cncer es una enfermedad gentica: para que las clulas comiencen a dividirse descontroladamente, se tiene que producir un dao
en los genes que regulan el crecimiento.
14
Los protooncogenes son genes que promueven el crecimiento celular y la mitosis, mientras
que losgenes supresores de tumores desalientan el crecimiento celular; o provocan una parada momentnea en la divisin celular
para llevar a cabo una reparacin del ADN. Tpicamente se requiere una serie de varias mutaciones afectando estos genes antes de
que una clula normal pueda transoformarse en una clula cancerosa. Este concepto es algunas veces referido como oncoevolucin.
Las mutaciones en estos genes proveen a los tumores de las seales necesarias para que las clulas cancerosas comiencen a
dividirse en forma descontrolada. Sin embargo, la divisin celular descontrolada que caracteriza al cncer tambin requiere que las
clulas en divisin sean capaces de duplicar todos los genes y componentes celulares mnimos necesarios para crear clulas hijas
funcionales. La activacin del mecanismo de gliclisis anaerbica (el efecto Warburg), el cual no necesariamente es inducido por
mutaciones ni en los protooncogenes ni en los genes supresores de tumores,
15
provee la mayor parte de los bloques de construccin
necesarios para duplicar los componentes celulares en una clula en divisin y es, por lo tanto, esencial en el proceso de
carcinognesis.
7

Tipos celulares involucrados en el crecimiento tumoral[editar]
Hay varios tipos celulares diferentes que resultan crticos para el crecimiento tumoral. En particular las clulas progenitoras
endoteliales son una poblacin celular muy importante en el crecimiento de los vasos sanguneos asociados a los tumores.
16

17
La
hiptesis de que las clulas progenitoras endoteliales son importantes en el crecimiento tumoral, angiognesis y metstasis ha sido
recientemente apoyada por una investigacin publicada en Cancer Research (de agosto de 2010). Esta publicacin sostiene que las
clulas progenitoras endoteliales pueden ser marcadas utilizando el Inhibidor de Unin del ADN 1 (ID1 por sus siglas en ingls). Este
nuevo hallazgo implica que los investigadores pueden ser capaces de rastrear el movimiento de clulas progenitoras desde su origen
en la mdula sea, su pasaje hacia la circulacin sangunea y de all hacia el estroma del tumor y su vasculatura. Este hallazgo de que
las clulas progenitoras endoteliales son de hecho incorporadas activamente en la vasculatura del tumor brinda evidencia de l a
importancia de este tipo celular en el desarrollo de la vasculatura que soporta al tumor y en la metstasis. Y an mas, la ablacin de
clulas progenitoras endoteliales en la mdula sea conduce a una significativa disminucin en el crecimiento tumoral y en el
desarrollo de vasculatura. La continuacin de investigaciones en relacin a la importancia de las clulas progenitoras endoteliales
puede representar el descubrimiento de nuevos blancos teraputicos en el tratamiento de algunos tipos de cncer.
18

Oncogenes[editar]
Los oncogenes promueven el crecimiento celular a travs de una gran variedad de mecanismos. Muchos son capaces de
producir hormonas, es decir "mensajeros qumicos" que comunican diferentes clulas y que pueden promover la mitosis, siendo el
efecto de las mismas dependiente de la transduccin de seales tpica del tejido que las recibe o de las clulas que lo componen. En
otras palabras, cuando un receptor hormonal presente en la clula receptora es estimulado, la seal recibida en la superficie de la
clula es conducida al ncleo para producir algunos cambios en la regulacin de la transcripcin de genes a nivel nuclear. Algunos
oncogenes forman parte por si mismos del sistema de transduccin de seales, o codifican los receptores encargados de recibirlas en
las clulas y tejidos, controlando de esta manera la sensibildad de los mismos a diferentes hormonas. Muchos oncogenes
producen mitgenos, o se encuentran involucrados en la transcripcin gentica del ADN durante la biosntesis de las protenas
responsables de diferentes productos utilizados por las clulas en su interaccin con otras clulas.
Las mutaciones en los protooncogenes, los cuales son los homlogos normalmente en reposo de los oncogenes, pueden modificar su
nivel de expresin y funcin, aumentando la actividad o la cantidad de producto proteico. Cuando esto ocurre, los protooncogenes se
transforman en oncogenes, y esta transicin altera el balance normal del mecanismo de regulacin del ciclo celular, haciendo posible
un crecimiento descontrolado.
Sin embargo no es posible reducir la chance de que se produzca un cncer removiendo los protooncogenes del genoma de un
organismo, ya que estos genes son crticos para el crecimiento, reparacin y homeostasis del organismo. Y slo cuando se encuentran
mutados es cuando las seales que impulsan el crecimiento se tornan excesivas.
Uno de los primeros oncogenes en ser definidos por la investigacin en el rea del cncer fue el gen Ras. Las mutaciones en los
protooncogenes de la familia Ras (la cual comprende al H-Ras, N-Ras y K-Ras) son muy comunes, siendo encontradas entre el 20 al
30% de todos los tumores humanos.
19
El gen Ras fue originalmente identificado en el genoma del virus del sarcoma de Harvey, y los
investigadores se encontraron con la sorpresa de que este gen no solo se encuentra presente en el genoma humano, sino que
adems, cuando se encuentra ligado a elementos que controlan la estimulacin, es capaz de inducir el cncer en lneas celulares en
cultivo.
20

Protooncogenes[editar]
Los protooncogenes promueven el crecimiento celular en una gran variedad de formas. Muchos de estos genes pueden
producir hormonas -mensajeros qumicos entre clulas- que alientan la mitosis, el efecto de las cuales va a depender del mecanismo
de transduccin de seales y de la bioqumica particular de cada receptor en las clulas y tejidos diana, controlando de esta forma la
sensibilidad a tales hormonas.
Muchos protooncogenes producen mitgenos, o se encuentran implicados en la transcripcin del ADN durante la sntesis de protenas
que es la responsable de producir lasprotenas y enzimas que las clulas utilizan para interactuar entre s y para la maquinaria de
sntesis de compuestos qumicos.
Las mutaciones ocurridas en los protooncogenes pueden modificar su potencial de expresin gnica y funcionalidad, aumentando ya
sea la cantidad o la actividad de la protena producida. Cuando esto ocurre, estos protooncogenes se convierten en oncogenes, y las
clulas que los poseen adquieren una alta probabilidad de dividirse en forma excesiva o descontrolada. La probabilidad de que se
produzca un cncer no puede ser reducida removiendo los protooncogenes del genoma, ya que estos desempean una funcin crtica
en el crecimiento, reparacin y homeostasis del organismo. Y es slo cuando aparece una mutacin en alguno de estos genes que las
seales de crecimiento se tornan excesivas.
Es importante destacar que un gen que posee un rol promotor del crecimiento puede incrementar el potencial carcinognico de una
clula, bajo la condicin de que todos los mecanismos necesarios para permitir el crecimento celular se encuentren activados.
21
Esta
condicin incluye tambin la activacin de genes supresores tumorales especficos (ver ms abajo). Si estas condiciones no se
cumplimentan, la clula puede dejar de crecer y entrar en un proceso que culmina con su muerte. Esto hace que el conocimiento de
los oncogenes que regulan cada una de las etapas y tipos de clulas cancerosas, sea algo crucial para el desarrollo de nuevas
estrategias de tratamiento.
Genes supresores tumorales[editar]

Muchos genes supresores tumorales tienen su sitio de accin en vas de transduccin de seales que regulan la apoptosis,
mecanismo tambin conocido como "muerte celular programada".
Los genes supresores tumorales codifican para protenas y seales antiproliferacin que suprimen la mitosis y el crecimiento celular.
Generalmente, los genes supresores tumorales son factores de transcripcin que se activan por mecanismos de estrs celular o dao
en el ADN. A menudo el dao en el ADN produce la aparicin de material gentico flotando libre en el interior celular y otros signos, lo
cual desencadena la activacin de enzimas y vas metablicas que conducen a la activacin de los genes supresores tumorales. La
funcin de estos genes es detener la progresin del ciclo celular con el objeto de llevar a cabo una reparacin del material gentico,
previniendo de esta forma que las posibles mutaciones sean pasadas a las clulas hijas. La protena p53, producida por uno de los
ms estudiados genes de supresin tumoral, es un factor de transcripcin activado por muchos factores de estrs celular, entre los
que se incluyen la hipoxia, y el dao por radiacin ultravioleta.
A pesar de que aproximadamente la mitad de todos los cnceres posiblemente involucran una mutacin en el gen p53, la funcin
supresora de este gen todava es pobremente entendida. La protena p53 tiene claramente dos funciones: por un lado cumple un rol
en el ncleo celular como factor de transcripcin, y por otro lado cumple una funcin citoplasmtica regulando el ciclo y divisin
celulares y la apoptosis.
La hiptesis de Warburg hace referencia al uso preferencial de la gliclisis como mecanismo de obtencin de energa para sostener el
crecimiento canceroso. El gen p53 ha demostrado regular el cambio entre la va respiratoria y la glicoltica.
22

Sin embargo, una mutacin puede por si misma, daar al propio gen supresor, o a la seal que lo activa, "apagndolo". La invariable
consecuencia de esto es que el mecanismo de reparacin del ADN resulta daado o inhibido. Las mutaciones en el ADN se acumulan
sin reparacin, conduciendo inevitablemente al cncer.
Las mutaciones en los genes supresores tumorales que ocurren en las clulas de lnea germinal son pasadas a la descendencia,
aumentando la probabilidad de aparicin de cncer en las generaciones subsiguientes. Los miembros de estas familias presentan una
incidencia aumentada y una latencia disminuida en la aparicin de tumores mltiples. Los tipos de tumores involucrados son tpicos de
cada tipo de mutacin en cada gen supresor involucrado; con algunas mutaciones causando incluso tipos especficos de cncer.
El modo de herencia de los genes supresores tumorales causa que los miembros que heredan al menos una copia mutada del gen
resultan afectados. Por ejemplo, los individuos que heredan elalelo mutado del gen p53 (y que por lo tanto resultan heterocigotas para
la mutacin) pueden desarrollar melanomas y cncer de pncreas, condicin conocida como sndrome de Li-Fraumeni. Otros
sndromes causados por genes supresores tumorales mutados incluyen las mutaciones en la protena del retinoblastoma (Rb), y la
vinculada a la poliposis adenomatosa familiar que predispone al cncer de colon. El cncer de colon por adenopoliposis se encuentra
asociado a cientos de plipos en el colon cuando el individuo es joven, conduciendo al cncer colorrectal a edades relativamente
tempranas. Finalmente, las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a la aparicin temprana delcncer de
mama.
En 1971 Knudson propuso que el desarrollo del cncer dependa de al menos dos eventos de mutacin, razn por la cual se conoci a
esta hiptesis como hiptesis de Knudson o hiptesis de los dos eventos; sin embargo una mutacin en un gen supresor de lnea
germinal puede causar cncer en las personas que lo heredan con tan slo un evento mas de mutacin ocurrido en forma mas tarda
en la vida del organismo, que inactive el otro alelo de ese gen.
23

Por lo general, los oncogenes son dominantes, ya que suelen presentar mutaciones con ganancia de funcin, mientras que los genes
supresores tumorales son genes recesivo, ya que por defincin suelen contener mutaciones con prdida de funcin. Cada clula
posee dos copias del mismo gen, una de cada progenitor, y en la mayor parte de los casos una mutacin con ganancia de funcin en
tan slo una copia de una protooncogen en particular es suficiente para convertir a ese protooncogen en un verdadero oncogen. Por
otro lado, las mutaciones con prdida de funcin tienen que ocurrir en ambas copias del gen para que la actividad del mismo
desaparezca por completo. Sin embargo existen casos en los cuales una nica copia mutada de un gen supresor tumoral puede
provocar la prdida total de funcin, por un mecanismo que lleva a que la copia silvestre del gen se torne no funcional. Este fenmeno
es conocido como efecto dominante negativo, y puede ser observado en muchas mutaciones del gen p53.
El modelo de dos eventos de Knudson, ha sido recientemente cuestionado por varios investigadores. La inactivacin de un alelo en
algunos genes supresores tumorales es suficiente para causar tumores. Este fenmeno es conocido como haplosuficiencia y ha sido
demostrado por numerosas investigaciones basadas en diferentes enfoques. Los tumores causados por haplosuficiencia tienen, por lo
general, una edad de aparicin tarda al ser comparados por aquellos tumores causados por un proceso de dos eventos.
24

Mutaciones mltiples[editar]

Mutaciones mltiples en clulas cancerosas
En general se requiere que haya mutaciones en ambos tipos de genes para que el cncer pueda ocurrir. Por ejemplo, una mutacin
limitada a un nico oncogen, puede ser suprimida por los genes supresores tumorales y por el proceso de control de la mitosis normal.
Esto fue hipotetizado por primera vez por Knudson.
25
Una mutacin en un nico gen supresor tumoral, tampoco causa cancer, debido
a la presencia de muchos genes de respaldo que duplican sus funciones. Y es solo cuando un buen nmero de protooncogenes han
mutado a oncogenes, y cuando un nmero lo suficientemente grande de genes supresores se han desactivado o daado, que las
seales de crecimiento celular sobrepasan a las seales de regulacin causando el crecimiento descontrolado de la clula. Muy a
menudo, la tasa de mutaciones aumenta a medida que la clula envejece, debido a que los propios genes que previenen las
mutaciones resultan daados; es por esto que el dao al ADN forma un bucle de retroalimentacin.
Por lo general los oncogenes son alelos dominantes, ya que contienen mutaciones con ganancia de funcin, mientras que los genes
supresores tumorales son alelos recesivos, ya que contienen mutaciones con prdida de funcin. Cada clula contiene dos copias de
cada gen, uno proveniente de cada progenitor, y, en la mayor parte de los casos, la ganancia de funcin en solo una copia de algn
protooncogen en particular es suficiente para convertir a uno de estos protooncogenes en un verdadero oncogn; mientras que por lo
general las mutaciones con prdida de funcin tienen que ocurrir en ambas copias de un gen supresor tumoral para que se vea una
prdida total de funcin. Sin embargo, existen algunos casos en los cuales la prdida de funcin de tan slo una copia de un gen
supresor tumoral puede inducir a la otra copia a dejar de funcionar, a esto se le llama efecto dominante negativo. Esto puede ser
observado en muchas mutaciones del gen p53.
Las mutaciones que ocurren en los genes supresores, pero no de cualquier clula, sino de clulas de lnea germinal; pueden causar
un aumento heredable en la probabilidad de sufrir algunos tipos de cncer. Los miembros pertenecientes a estas familias poseen una
incidencia aumentada de estos tipos de cncer y una latencia menor (transcurre menos tiempo hasta que aparecen tumores mltiples).
El modo de herencia que caracteriza a los genes supresores tumorales mutados es que afecta a aquellos miembros que heredan una
copia defectuosa de uno de sus progenitores y una copia normal del otro. Esto es debido a que las mutaciones en los genes
supresores tumorales actan de forma recesiva -hay, sin embargo, algunas excepciones a esta regla-, la prdida de funcin del gen
normal provoca la aparicin del fenotipo canceroso. Por ejemplo, los individuos que son heterocigotaspara las mutaciones del gen p53
a menudo son vctimas del sndrome de Li-Fraumeni, y aquellos que son heterocigotas para el gen Rb desarrollan retinoblastoma. De
forma similar las mutaciones en el gen poliposis adenomatosa familiar se encuentran ligadas a cncer colorrectal con presencia de
mltiples plipos en el colon cuando el paciente an es joven. Mientras que las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a
una aparicin temprana de cncer de mama.
Una versin extrema del proceso de mltiples mutaciones es la hiptiesis llamada cromotripsis (composicin que hace referencia al
proceso de ruptura -tripsis- de un cromosoma). Segn esta hiptesis, en algo as como un 2-3% de todos los casos de cncer y algo
mas de un 25% de los cnceres de hueso, se produce un despedazamiento catastrfico de un cromosoma en decenas o cientos de
pedazos luego de lo cual la maquinaria de reparacin del ADN los recompone pero de forma incorrecta. Este despedazamiento se
produce probablemente mientras los cromosomas se compactan antes de la divisin celular, aunque el detonante de este proceso es
an desconocido. Bajo este modelo, la aparicin del cncer es el resultado de un nico evento aislado, antes que la acumulaci n de
mltiples mutaciones.
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Carcingenos no mutagnicos[editar]
Muchos mutgenos son tambin carcingenos, pero algunos carcingenos no son mutgenos. Entre estos ltimos tenemos algunos
ejemplos tales como el alcohol y el estrgeno. Se cree que estas sustancias promueven la aparicin de cncer a travs del efecto
estimulante en la divisin celular que producen. A mayores tasas de mitosis, se produce una disminucin en las oportunidades que
tienen las enzimas de reparacin del ADN de corregir los errores antes de que se asienten definitivamente luego de replicacin del
ADN, incrementando de esta forma la probabilidad de aparicin de un fallo gentico. De la misma forma un error durante la mitosis
puede conducir a que las clulas hijas reciban un nmero errneo de cromosomas, lo que produce aneuploida y puede provocar
cncer.
Rol de las infecciones[editar]
Bacterianas[editar]
Por ejemplo la bacteria Helicobacter pylori es conocida por causar linfoma MALT. Otros tipos de bacterias han sido implicadas en otros
cnceres.
Virales[editar]
Artculo principal: Oncovirus
Muchos tipos de cancer tienen su origen en una infeccin viral; esto resulta especialmente cierto en algunos animales tales como
las aves, pero resulta algo menos frecuente en humanos. Algo as como un 12% de todos los tipos de cnceres en humanos pueden
ser atribuidos a infecciones virales.
27
Las modalidades de los tumores inducidos por virus pueden dividirse en dos grandes
categoras, transformacin aguda o transformacin lenta. En los virus de transformacin aguda, la partcula viral acarrea un gen que
acta in-vivo como un oncogn hiperactivo llamado oncogen viral (v-onc) y la clula infectada se transforma tan pronto como comienza
la expresin del v-onc. En contraste, los virus de transformacin lenta requieren que el genoma viral sea insertado en el genoma de la
clula hospedadora -este paso de insercin viral es obligado en los retrovirus- en una regin prxima a un protooncogn del genoma
hospedador. El promotor gnico del virus o algn otro elemento de regulacin causa la sobreexpresin del protooncogen presente en
el genoma hospedador, el cual, induce a su vez una proliferacin celular descontrolada. Debido a que la insercin del genoma viral no
es especfica ni tiene tropismo por ningn protooncogen en particular, la chance de que se inserte en una regin cercana a un
protooncogen es baja, por lo que los virus de transformacin lenta tienen un perodo de latencia hasta la aparicin del tumor mucho
ms largo si se lo compara con los virus de transformacin aguda, los cuales de hecho llevan su propio oncogn viral.
Algunos virus que se sabe que son capaces de provocar cncer son el HPV (causante de cncer de cuello de tero) HBV (causante de
cncer de hgado), y el EBV (que puede provocar un tipo de linfoma). Todos ellos son virus de ADN. Se cree que cuando un virus
infecta una clula, inserta una parte de su propio ADN cerca de los genes de crecimiento de la propia clula, causando divisin celular.
El grupo de clulas modificadas se forma a partir de la primera clula en divisin que posee el mismo ADN viral en la regin cercana a
los genes de crecimiento. Este grupo de clulas modificadas, resultan entonces especiales, debido a que al menos uno de sus
mecanismos de control normales se ha perdido.
Dependiendo de su localizacin, las clulas pueden resultar daadas por la radiacin solar, sustancias qumicas provenientes del
humo del cigarrillo, o inflamacin a causa de bacterias o virus. Cada clula que sufre un dao, es un paso mas en la va que conduce
al cncer. Las clulas a menudo mueren si resultan demasiado daadas, ya sea a travs de un fallo en sus procesos vitales o a causa
del sistema inmune; sin embargo a veces, el cambio noquea tan slo a un nico gen causante de cncer. En una persona aosa,
existen cientos, decenas de cientos o miles de clulas noqueadas. La chance de que alguna de ellas se convierta en cancerosa es
muy baja.
Cuando ocurre un dao en cualquier rea de una clula transformada, algo diferente ocurre. Cada una de ellas tiene el potencial de
crecimiento. Las clulas transformadas se dividen mucho ms rpido cuando el rea resulta daada por agentes fsicos, qumicos o
infecciosos. Se establece un crculo vicioso: el dao en el rea causa la divisin de clulas transformadas, causando una mayor
probabilidad de que sufran posteriores daos en genes crticos.
Este modelo de carcionognesis es popular debido a que explica porqu los cnceres crecen. Se podra esperar que las clulas que
resultan daadas debido a radiacin muriesen o al menos tuviesen menos chances de sobrevivir debido que que poseen menos genes
funcionales; los virus incrementan en nmero de genes en funcionamiento.
Una preocupacin es que podramos terminar con cientos de vacunas destinadas a prevenir la infeccin por cada uno de los virus que
pueden modificar nuestras clulas. Sin embargo los virus pueden tener diferentes efectos en diferentes partes del organismo. Por lo
que resulta posible prevenir un cierto nmero de diferentes tipos de cncer inmunizando contra un nico agente viral. Por ejemplo, es
bastante probable que el HPV desempee un rol en el desarrollo de algunos cnceres de la mucosa oral, adems de su capacidad
reconocida sobre la mucosa del crvix uterino.
Helmintiasis[editar]
Ciertos gusanos parasticos son conocidos por tener capacidad carcinognica.
28
These include:
Clonorchis sinensis (el organismo causante de Clonorquiasis) y Opisthorchis viverrini (causante de Opistorquiasis) presentan una
asociacin con la aparicin decolangiocarcinoma.
29

Varias especies de Schistosoma (los organismos causantes de esquistosomiasis) se encuentran relacionados al cncer de vejiga.
Epigentica[editar]
Epigentica es el estudio de la regulacin en la expresin de los genes a travs de modificaciones qumicas, que sin ser mutaciones,
afectan al ADN. La teora epigentica en la patognsis del cncer es que estos cambios no mutacionales en el ADN pueden conducir a
alteraciones en la expresin de los genes. Normalmente los oncogenes son silenciosos, por ejemplo, debido a metilacin del ADN. La
prdida de esa metilacin puede inducir a la expresin aberrante de oncogenes, desembocando en la patognesis del cncer. Los
mecanismos conocidos de control epigentico incluyen a la metilacin del ADN, y la metilacin o acetilacin de las histonas que son
protenas unidas al ADN cromosomal en lugares especficos. ALgunos tipos de drogas tales como los inhibidores HDAC y los
inhibidores de ADN metiltransferasa, pueden contribuir a la regular nuevamente la sealizacin epigentica en la clula cancerosa.
Clulas madre del cncer[editar]
Una nueva forma de ver al proceso de carcinognesis proviene de integrar las ideas del la biologa evolutiva con las de la oncologa.
La hiptesis de la clula madre del cncerpropone que los diferentes tipos de clulas que se encuentran en un tumor heterogneo
provienen de una nica clula, llamada clula madre del cncer. Estas clulas madre cancerosas pueden provenir de la
transformacin de las clulas adultas o diferenciadas del organismo. Estas clulas madre persisten como un subcomponente del tumor
y retienen algunas propiedades clave de de clula madre. Estas clulas pueden producir por diferenciacin una gran cantidad de
clulas diferentes, son capaces de autorrenovacin y controlhomeosttico.
30
Furthermore, the relapse of cancer and the emergence
of metastasis are also attributed to these cells. The cancer stem cell hypothesis does not contradict earlier concepts of carcinogenesis.
Evolucin clonal[editar]
Mientras que los cambios genticos y epigenticos en los genes supresores tumorales cambian el comportamiento de las clulas,
estas alteraciones, al fin, resultan en cncer a travs de sus efectos en la poblacin de clulas neoplsicas y su microambiente.
31
Las
clulas dentro de una neoplasia compiten por espacio y recursos. Por lo tanto un clon con una mutacin en un gen supresor tumoral o
en un oncogen podr expandirse dentro de la neoplasia nicamente si esa mutacin le brinda una ventaja competitiva sobre los dems
clones y clulas normales presentes en su microambiente.
32
Es por esto que el proceso de carcinognesis es, formalmente, un
proceso de evolucin Darwiniana, conocido comoevolucin somtica o clonal.
33
Adems, bajo la luz de los mecanismos Darwinianos
de carcinognesis, se ha teorizado que las diferentes formas de cncer pueden ser categorizadas como puberales y gerontolgicas.
Las investigaciones antropolgicas que estn siendo conducidas actualmente
La investigacin antropolgica que se est realizando actualmente con respecto al cncer como un proceso evolutivo natural, a travs
del cual la seleccin natural destruye aquellos fenotipos que en relacin a su ambiente resultan competitivamente inferiores; mientras
que favorece a otros.
Segn esta teora, el cncer se presenta en dos tipos distintos: Por un lado aquel que se presenta desde el nacimiento hasta el final de
la pubertad (aproximadamente a los 20 aos)teleolgicamente inclinado hacia una dinmica de soporte en grupo, y desde mediados
de la vida hasta la muerte (desde los 40 aos en adelante) teleolgicamente inclinado en direccin contraria a una dinmica de
sobrepoblacin.
MUTACIONES: CONCEPTO Y CLASES

Es todo cambio en la informacin hereditaria. Esto es, ser una mutacin todo cambio que afecte al material gentico: ADN, cromosomas
o cariotipo. Las mutaciones pueden producirse tanto en clulas somticas como en clulasgerminales, en estas ltimas tienen mayor
transcendencia. Las mutaciones slo son heredables cuando afectan a las clulas germinales. Si afectan a las clulas somticas se
extinguen por lo general con el individuo, a menos que se trate de un organismo con reproduccin asexual. Las mutaciones pueden
ser: naturales(espontneas) o inducidas (provocadas artificialmente con radiaciones, sustancias qumicas u otros agentes mutgenos).


Segn la extensin del material gentico afectado se distinguen los siguientes tipos de mutaciones:
1) Gnicas
2) Cromosmicas estructurales
3) Cromosmicas numricas o genmicas

1) Mutaciones gnicas: Son aquellas que producen alteraciones en la secuencia de nucletidos de un gen. Existen varios tipos:


a) Sustituciones de pares de bases. stas pueden ser:

- Transiciones: Es el cambio en un nucletido de la secuencia del ADN de una base prica por otra prica o de una base pirimidnica por
otra pirimidnica.
- Transversiones: Es el cambio de una base prica por una pirimidnica o viceversa.

b) Perdida o insercin de nucletidos. Este tipo de mutacin produce un corrimiento en el orden de lectura. Pueden ser:

- Adiciones gnicas: Es la insercin de nucletidos en la secuencia del gen.
- Deleciones gnicas: Es la prdida de nucletidos.

Las sustituciones provocan la alteracin de un nico triplete y, por tanto, salvo que indiquen un triplete de parada, o un aminocido del
centro activo de una enzima, no suelen tener grandes efectos sobre la protena codificada, pues afectan a un nico aminocido y la
protena seguir pudiendo realizar la misma funcin. Sin embargo, las mutaciones que impliquen un corrimiento en el orden de
lectura,adiciones o deleciones, salvo que se compensen entre s, pueden alterar la secuencia de aminocidos de la protena
codificada a partir del punto donde se produjo la mutacin y sus consecuencias suelen ser graves, pues todos los aminocidos de la
secuencia proteica a partir de dicho punto sern diferentes..







2) Mutaciones cromosmicas estructurales: Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos
tipos:
a) Las que suponen prdida o duplicacin de segmentos o partes del cromosoma:

- Delecin cromosmica: Es la prdida de un segmento de un cromosoma.
- Duplicacin cromosmica: Es la repeticin de un segmento del cromosoma.

b) Las que suponen variaciones en la distribucin de los segmentos de los cromosomas.

- Inversiones: Un segmento cromosmico de un cromosoma se encuentra situado en posicin invertida.
- Traslocaciones: Un segmento cromosmico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma homlogo o no.




ORIGEN DE ALGUNAS MUTACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

Todos los cambios estructurales que se producen en los cromosomas pueden explicarse por la rotura y reunin de sus fragmentos.

Podemos considerar 3 casos posibles, el primero se refiere a un solo cromosoma y los dos ltimos a parejas de cromosomas.

a) Roturas que afectan a un cromosoma:
1er caso.- Si la rotura se produce dentro de un brazo del cromosoma los fragmentos pueden reunirse dando lugar a una delecin o a una
inversin ms un fragmento sin centrmero (acntrico) que se pierde.
b) Roturas que afectan a cromosomas distintos:
2 caso.- Si la rotura afecta a dos cromosomas homlogos simultneamente. Despus de la rotura la reunin de los fragmentos puede
producir una duplicacin ms una delecin.

3er caso.- Afecta a dos cromosomas no homlogos. Despus de la rotura se produce un intercambio de fragmentos dando lugar a una
translocacin entre cromosomas no homlogos: translocacin recproca.

Efecto fenotpico de las mutaciones cromosmicas estructurales: Las deleciones y duplicaciones producen un cambio en la cantidad
de genes y por tanto tienen efectos fenotpicos, por lo general deletreos. Sin embargo las inversiones y translocaciones no suelen tener
efecto fenotpico, pues el individuo tiene los genes correctos, aunque de las translocaciones pueden derivarse problemas de fertilidad por
apareamiento defectuoso de los cromosomas durante la gametognesis o la aparicin de descendientes con anomalas.

"Le cri du chat" (grito de gato) como ejemplo de mutacin cromosmica estructural: En la especie humana, una delecin particular
en el cromosoma 5 provoca el sndrome "cri du chat" (grito de gato) que se caracteriza por microcefalia, retraso mental profundo y
detencin del crecimiento. El nombre alude al tipo de llanto particular de los bebs con este sndrome.
Importancia evolutiva de las mutaciones cromosmicas estructurales.- La delecin apenas tiene importancia evolutiva, mientras que
la duplicacin posee una importancia evolutiva grande. A su vez, las inversiones y translocaciones estn tambin asociadas de una forma
importante a la evolucin de los seres vivos. As,por ejemplo, la fusin de dos cromosomas acrocntricos puede dar lugar a uno
metacntrico, como ha ocurrido con el cromosoma 2 de la especie humana, que es el resultado de la fusin de dos cromosomas de un
mono antepasado antropomorfo. Distintos genes de hemofilia se han adquirido tambin por duplicaciones en el transcurso de la evolucin.

3) Mutaciones cromosmicas numricas: Son alteraciones en el nmero de los cromosomas propios de la especie. Pueden ser:
Euploidas y Aneuploidas

a) Euploida: Cuando la mutacin afecta al nmero de juegos completos de cromosomas con relacin al nmero normal de cromosomas
de la especie. Las euploidas se pueden clasificar por el nmero de cromosomas que se tengan en:

- Monoploida o haploida: Si las clulas presentan un solo juego (n) de cromosomas.
- Poliploida: Si presentan ms de dos juegos; pudiendo ser:triploides (3n), tetraploides (4n), etc.



Tambin se pueden clasificar por la procedencia de los cromosomas en:
Autopoliploida. Si todos los juegos proceden de la misma especie.
Alopoliploida. Si los juegos proceden de la hibridacin de dos especies.

Origen de las euploidas.- Si durante la meiosis se produce en algunas clulas la no disyuncin de todos los cromosomas homlogos se
originarn dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La unin de estos gametos entre s o con gametos n,
puede producir zigotos haploides, triploides o tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n). En las plantas pueden conseguirse tetraploides,
experimentalmente por tratamientos con colchicina.

Efectos fenotpicos de las euploidas.- En general, las anomalas de los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los
efectos fenotpicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes.

b) Aneuploidias: Se dan cuando est afectada slo una parte del juego cromosmico y el zigoto presenta cromosomas de ms o de
menos. Las aneuploidas pueden darse tanto en los autosomas (por ejemplo: el Sndrome de Down), como en los heterocromosomas o
cromosomas sexuales (por ejemplo: elSndrome de Turner o el Sndrome de Klinefelter).








stas alteraciones se denominan:

- Monosomas: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homlogos.
- Trisomas: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales.
- Tetrasomas: si se tienen cuatro, pentasomas si tiene 5, etc.
Ejemplo de trisoma: el Sndrome de Down o trisoma 21. Existe un tipo de trisoma particularmente corriente en la especie humana,
es la llamada trisoma 21 o sndrome de Down (tambin conocida como mongolismo). Las personas que presentan este sndrome se
caracterizan por tener retraso mental, cuerpo corto, dedos cortos y gruesos, lengua hinchada y un pliegue en el prpado parecido al de las
razas monglicas. Parece estar demostrada una cierta relacin entre el sndrome de Down y una avanzada edad en la madre. En ciertos
casos de mongolismo el individuo presenta una placa metafsica normal con 46 cromosomas, pero uno de los cromosomas del grupo 13-
15 es mayor, por lo que se cree que lo que ha sucedido es una translocacin de uno de los cromosomas 21 en exceso a uno de los
cromosomas del grupo 13-15. Parece ser que las trisomas se originan por una no disyuncin (animacinde 240KB) de los cromosomas
en la primera divisin de la meiosis.





Heterogeneidad del cncer y clulas madre del cncer
La diseccin microscpica de tumores en el siglo XIX tambin revel que la morfologa de incluso un slo tumor puede
ser muy heterognea. Un tumor siempre se origina de una sola clula, as que Cmo pueden las clulas hijas variar
tanto? Hay dos razones, en primer lugar, cuando se dividen, en las clulas cancerosas se acumulan mutaciones que
las hacen genticamente diferentes unas de otras y, segundo, el microambiente del tumor vara, esto influye en cmo
cada clula cancerosa se comporta.
Echemos un vistazo a la gentica primero. En ciertos tipos de cncer de piel, por ejemplo, una clula epitelial acumula
mutaciones, a menudo durante muchos aos, y se vuelve cancerosa proliferando hasta forma un grupo de clulas
cancergenas epiteliales. Al igual que en una poblacin animal, esta poblacin de clulas evoluciona a medida que se
acumulan adicionales. Estas mutaciones dan a una clula una ventaja competitiva sobre otras clulas dando un clon
de clulas similares, mientras que otras mutaciones pueden ser desventajosas y quizs matar a la clula. En el
momento en que un tumor es detectado, los diferentes clones de clulas que componen la masa pueden haberse
convertido en parientes lejanos.
La segunda influencia es el microambiente de la clula cancerosa: las clulas, molculas y estructuras a su alrededor.
Como las clulas del cncer epitelial proliferan y el tumor crece, incorpora clulas del tejido que lo rodean, hasta que
consiste no slo en clulas cancergenas, sino tambin de muchos tipos diferentes de clulas no cancerosas. Estos
pueden incluir clulas de soporte del tejido conectivo, vasos sanguneos que irrigan el tumor con nutrientes, y clulas
inmunes que entran en el tumor de la sangre y proporcionan molculas de sealizacin celular y de factores solubles.
Adems, hay clulas epiteliales normales que no son cancerosos, junto con la matriz extracelular fibras estructurales
de protenas que contienen las clulas en su conjunto y los fibroblastos que la sintetizan. Un tumor es por lo tanto
un tejido complejo.
Es esta la historia completa de por qu las clulas del cncer varan tanto dentro de
un solo tumor? Esta variacin se debe exclusivamente a las mutaciones que las
clulas cancerosas que se dividen rpidamente heredan y acumulan, ms la
influencia del microambiente sobre el tumor?. De acuerdo con el modelo estocstico
de la formacin del cncer, lo es. Este modelo predice que todas las clulas
cancerosas de un tumor son iguales en su capacidad para iniciar un nuevo tumor si
se trasplantan a un husped adecuado(Figura 1).
Los experimentos en la mitad del siglo 20, sin embargo, demostraron que a pesar
de que una sola clula puede iniciar un tumor, tiene que ser la clula adecuada, lo
que sugiere que existen diferentes tipos de clulas cancerosas en un tumor, cada
una con diversas funciones. De hecho, en la dcada de 1960, dos grupos distintos
de clulas cancerosas fueron identificados entre las clulas tumorales de pacientes
con leucemia: un subgrupo ms grande que se divida cada 24 horas, y un
subgrupo ms pequeo de ciclo lento que no proliferaba durante semanas o meses.

Frotis de mdula sea de
Leucemia linfoblstica aguda
de clulas T
Imagen cortesa de Hind
Medyouf, German Cancer
Research Center (DKFZ)
Para tener en cuenta estos resultados, un segundo modelo el modelo jerrquico o de clulas madre del cncer fue
propuesto, segn este modelo las clulas cancerosas estn organizadas jerrquicamente, al igual que las clulas de
los tejidos normales. El modelo predice que al menos existen dos subpoblaciones diferentes: una pequea poblacin
de clulas madre del cncer (CSCs) que se dividen lentamente y son responsables de mantener el tumor; y la gran
mayora de clulas cancerosas; las cuales se dividen ms rpidamente y no son capaces de iniciar un nuevo tumor
(Figura 1). El nombre clulas madre del cncer fue elegido debido, a que de manera similar a las clulas madre en
los tejidos normales del cuerpo, pueden producir ms clulas iguales a ellas o pueden diferenciarse para formar
diferentes tipos de clulas.
Los cientficos todava estn debatiendo cul de los dos modelos (estocstico o jerrquico) se adapta mejor a los
resultados experimentales, pero existen evidencias crecientes de estudios sobre varios tipos de cncer que un
pequeo grupo de clulas son las responsables del mantenimiento del tumor y la iniciacin. Si es as, se trata de
CSCs.

Figura 1: Dos modelos de por qu las clulas del cncer varan mucho dentro de un tumor: el modelo
estocstico y el modelo de clulas madre del cncer. Haga clic sobre la imagen para ampliarla
Imagen reproducida y editada por cortesa de la Sociedad Americana de Hematologa - American Society of
Hematology, de Dick JE (2008) Stem cell concepts renew cancer research. Blood 112(13): 4793-4807. doi:
10.1182/blood-2008-08-077941; permiso transmitido a travs de Copyright Clearance Center, Inc