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Leflunomida: frmaco inmunomodulador en el tratamiento de la artritis reumatoide

Autoanticuerpos en la artritis reumatoide

Francisco Javier Lpez Longo, Carlos Manuel Gonzlez Fernndez,
Indalecio Monteagudo Sez y Luis Carreo Prez
Servicio de Reumatologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.

La artritis reumatoide se caracteriza por la

formacin de clones de clulas T autorreactivas y
la produccin espontnea de autoanticuerpos
dirigidos contra estructuras celulares propias o
autoantgenos. Quienes la padecen presentan
diferentes autoanticuerpos, pero la mayora carece
de significado y el nico que se utiliza en la
prctica diaria es el factor reumatoide de clase IgM.
Si bien la deteccin de una concentracin elevada
de este factor reumatoide indica la existencia de
una artritis reumatoide, el diagnstico de la
enfermedad sigue siendo fundamentalmente
clnico. Adems, la deteccin del factor reumatoide
no sirve como tcnica de cribado de artritis
reumatoide en la poblacin general. Los pacientes
que presentan tempranamente concentraciones
elevadas de factor reumatoide tienen mayor riesgo
de desarrollar una enfermedad grave. Se ha
sealado que los anticuerpos antifilagrina (factores
antiperinucleares y anticuerpos antiqueratina) y los
anticuerpos anti-Sa son especficos de la artritis
reumatoide, pero slo estos ltimos parecen tener
valor diagnstico y pronstico. Ninguno de estos
anticuerpos se utiliza an de forma generalizada.
Palabras clave: Autoanticuerpos. Artritis
reumatoide. Factor reumatoide. Factor
antiperinuclear. Anticuerpos antiqueratina.
Anticuerpos antifilagrina. Anticuerpos anti-Sa.

cin de los mecanismos de tolerancia inmunolgica

desencadena una respuesta inmune persistente y
exagerada que se manifiesta por la formacin de
clones de clulas T autorreactivas y la produccin
espontnea de autoanticuerpos dirigidos contra estructuras celulares propias o autoantgenos.
Los sueros de los pacientes diagnosticados de AR
presentan muchos autoanticuerpos, pero slo unos
pocos tienen valor patognico, diagnstico o pronstico. Entre ellos (tabla 1), el nico que se utiliza
en la prctica diaria es el factor reumatoide (FR) de
clase IgM (FR-IgM).
Factor reumatoide
Los FR son autoanticuerpos dirigidos contra eptopes localizados en el fragmento Fc de la IgG, en la
unin de los dominios CH2 y CH3 de la cadena pesada gamma. Suelen ser anticuerpos de clase IgM,
aunque existen isotipos IgG, IgA e IgE. Se detectan
habitualmente mediante pruebas de aglutinacin
con ltex o nefelometra. Bampton et al1 compararon las pruebas de Waaler-Rose y ltex, la tcnica
de ELISA y la nefelometra, encontrando una buena
correlacin entre dichos mtodos. La tcnica de ELISA es ms sensible que la nefelometra, pero an
no est bien estandarizada y se utiliza ms en investigacin que en los laboratorios clnicos.
TABLA 1. Utilidad diagnstica y pronstica de los
anticuerpos detectados en la artritis reumatoide
Utilidad

Introduccin
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica, inflamatoria y crnica, que se localiza de
forma preferente en las articulaciones. Se caracteriza por la activacin de diferentes poblaciones celulares sinoviales y la produccin de mediadores
proinflamatorios como citocinas, prostaglandinas y
proteasas. En general, se considera que es una enfermedad autoinmune, aunque no se han identificado el o los antgenos desencadenantes. La altera-

Correspondencia: Dr. F.J. Lpez Longo.

Servicio de Reumatologa. Hospital Gregorio Maran.
Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid.

Autoanticuerpos

Aceptada Factor reumatoide

Probable Anti-Sa
Antifilagrina (antiqueratina y factor
antiperinuclear) y anticitrulina
Posible
Anti-A2-hnRNP (anti-RA 33)
Anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B
Anticardiolipina
Nula
Antinucleares y antinucleares especficos
de granulocito
Antihistonas, anti-ADN nativo/monocatenario,
anti-HMG 17, anticentrmero y anti-Scl 70
Anti-A1-hnRNP, anti-U1-RNP, anti-Sm,
antisintetasas y anti-RANA
Antinucleolares y antirribosomales
Antifilamentos (antivimentina), antimsculo liso
y antimitocondriales
Anticitoplasma de neutrfilo (ANCA)
Anticolgeno, anticalpastatina y otros
autoanticuerpos

27

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Revista Espaola de Reumatologa Suplementos, Volumen 1, Nmero 1, 2002

La deteccin de FR contina siendo la principal

prueba de laboratorio en el diagnstico de la AR.
El isotipo IgM se detecta hasta en un 90% de los
pacientes2,3 y constituye uno de los criterios de clasificacin de la enfermedad propuestos por el
American College of Rheumatology. La deteccin
de concentraciones elevadas de FR srico en pacientes con clnica compatible es muy indicativa de
AR, pero su ausencia no excluye el diagnstico y,
de hecho, un subgrupo de pacientes presenta AR
persistentemente seronegativa. El FR puede aparecer antes del inicio de la enfermedad, pero generalmente no se detecta hasta uno o dos aos despus
de ste. Durante los dos primeros aos de evolucin la incidencia de FR es baja, de slo un 30 a un
60% de los casos, y no es raro que desaparezca al
remitir la enfermedad. Van Zeben et al4 utilizaron
tcnicas de ELISA para detectar FR-IgM en 135 mujeres con AR de menos de 5 aos de evolucin al
inicio del estudio. Despus de un seguimiento medio de 6 aos encontraron persistencia del FR en
el 62% de las pacientes, resultados variables en el
11% y FR persistentemente negativo en el 27%.
Valor diagnstico del factor reumatoide
El FR-IgM no es especfico de la AR, aparece en individuos aparentemente sanos y en el curso de enfermedades inflamatorias agudas y crnicas. La frecuencia depende de la tcnica de deteccin y de
las caractersticas de la poblacin estudiada3, por lo
que su utilidad real en el diagnstico de AR depende de la sensibilidad, la especificidad y los valores
predictivos. En los pacientes hospitalizados o en
las consultas de reumatologa, con un porcentaje
importante de pacientes con AR grave, se detecta
FR-IgM hasta en un 90% de los pacientes5. Sin embargo, en estudios realizados en unidades de asistencia primaria, la sensibilidad es menor y slo entre un 21 y un 36% de los pacientes que cumplen
criterios de AR presentan FR-IgM2,6,7. Las diferencias
se deben al gran nmero de casos benignos. En series en las que se incluyen AR inactivas o un nmero elevado de pacientes con AR temprana, o en
las que se preseleccionan casos con FR positivo y
negativo o todos los pacientes con poliartritis perifrica en la poblacin general, la sensibilidad del
FR es menor.
En la mayora de los estudios la especificidad del
FR-IgM en el diagnstico de la AR oscila entre un
85 y un 98%2,6. La especificidad es mayor cuando
se consideran pacientes con FR-IgM detectado por
varios mtodos, dos o ms veces consecutivas y
concentraciones elevadas. Sin embargo, la especificidad est ligada tambin a la presencia o ausencia
de otros procesos con FR positivo en las series estudiadas. As, el FR-IgM es poco especfico en una
consulta con una gran proporcin de pacientes con
lupus eritematoso sistmico (LES) u otras enferme28

TABLA 2. Valor predictivo positivo de la deteccin

de factor reumatoide en el diagnstico de la artritis
reumatoide: valores tericos segn la prevalencia
de la enfermedad en la poblacin estudiada
Autores,
ao
(tcnica)

Wolfe et al11,
1991
(prueba de ltex)
Escalona9,
1995
(nefelometra)
Swedler et al5,
1997
(ELISA)

N.o
de
pacientes

8.287
1.219
619

Porcentaje
de artritis
reumatoide

Valor
predicitivo
positivo (%)

16
10
1
36
10
1
60
10
1

80
70
10
74
34
1
62
27
3

dades reumticas sistmicas, como ocurre en los

hospitales generales. Shmerling y Delbanco2 analizaron 563 determinaciones de FR-IgM realizadas en
el Beth Israel Hospital de Boston entre los meses
de enero y junio de 1990. La sensibilidad y la especificidad para la AR fueron del 28 y el 87%, respectivamente. La especificidad del FR-IgM es mucho
menor en la poblacin general. En el estudio con
la prueba de ltex llevado a cabo entre 1959 y
1960 en Tecumseh (Michigan) se evalu al 88% de
los 9.794 habitantes y un 3% present FR-IgM. La
sensibilidad y la especificidad para el diagnstico
de AR fueron del 19 y el 98%, respectivamente,
pero el 74% de los pacientes no presentaba evidencias de la enfermedad cuando fueron evaluados
con los mismos criterios 4 aos ms tarde8. En definitiva, la sensibilidad y la especificidad del FR-IgM
para el diagnstico de la AR en los estudios transversales de la poblacin general son poco fiables
con los criterios de clasificacin actuales.
La utilidad diagnstica se valora mejor calculando
el valor predictivo, que depende de la prevalencia
de AR en la poblacin estudiada. En la mayora de
los estudios el valor predictivo positivo es alto, entre un 57 y un 98%5,9, pero el porcentaje de pacientes con AR en dichas series oscila entre un 36 y un
60%. En series en las que la prevalencia de AR es
menor, entre un 10 y un 24%, el valor predictivo
positivo tambin es menor y oscila entre un 30 y
un 50%2,7,9-11. Cuando consideramos la prevalencia
de AR en la poblacin general, un 0,5% en nuestro
pas12, el valor predictivo positivo del FR-IgM es
mucho menor (tabla 2). El bajo valor predictivo positivo del FR-IgM en el diagnstico de AR hace que
su deteccin sea poco til en la poblacin general,
no sirve como tcnica de cribado de la enfermedad2. Con frecuencia se solicita su determinacin
sin necesidad, por ejemplo, en pacientes con artralgias, y ello contribuye a la aparicin frecuente de
falsos positivos. Si bien la deteccin de una concentracin elevada de FR-IgM es muy indicativa, el

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Lpez Longo FJ, et al. Autoanticuerpos en la artritis reumatoide

TABLA 3. Sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo del factor reumatoide en el diagnstico
de la artritis reumatoide: influencia de los diferentes isotipos identificados con tcnicas de ELISA

Visser et al (1996)
Swedler et al (1997)

Nmero

AR (%)

Isotipo ELISA

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

VPP (%)

1.988

12

260

60

IgM
IgG
IgA
IgM
IgM,IgA
IgM, IgA, IgG

69
72
44
91
79
53

86
52
84
76
89
99

40
17
27
62
80
96

AR: artritis reumatoide; VPP: valor predictivo positivo.

diagnstico de la AR sigue siendo fundamentalmente clnico. Dado que el valor predictivo positivo aumenta en funcin de la prevalencia de la AR,
la deteccin de FR-IgM es ms til en las consultas
especializadas, con un porcentaje alto de pacientes
con dicha enfermedad.
El 70% de los pacientes diagnosticados de AR en
los que se detecta FR-IgM tienen dos o ms isotipos. El aumento simultneo de los isotipos IgM e
IgA aparece en el 52% de los pacientes con AR y
slo en un 4% de los pacientes con FR por otras
enfermedades. El aumento de FR de clase IgA combinado con el IgM parece ser ms til que otras
pruebas, pero la deteccin de los isotipos IgG o
IgA no supera a la deteccin del isotipo IgM en el
diagnstico de AR5,10 (tabla 3).
Valor pronstico del factor reumatoide
Los pacientes con AR y concentraciones elevadas
de FR-IgM tienen mayor riesgo de desarrollar una
enfermedad articular erosiva grave, con ms articulaciones inflamadas, erosiones y manifestaciones
extraarticulares, en particular ndulos subcutneos
y vasculitis13. Los ttulos de FR-IgM son superiores
en los pacientes con vasculitis reumatoide y el mayor riesgo de erosiones radiolgicas no se relaciona con la especificidad del FR, sino con su cantidad.
Jonsson et al14 encuentran que los isotipos IgA e
IgG detectados por ELISA se asocian mejor con los
parmetros clnicos de AR que el FR-IgM. Van Zaben et al4, en un estudio que inclua a 135 mujeres
con AR y una evolucin media de 6 aos, observaron que los pacientes con FR positivo desde el inicio de su enfermedad presentan ms lesiones radiolgicas, mayores ndices de actividad clnica,
ms manifestaciones extraarticulares y un peor estadio funcional. El aumento del isotipo IgA en los
tres primeros aos de evolucin se asocia a un
peor pronstico. La progresin de las erosiones se
relaciona con el tiempo de evolucin, pero es significativamente mayor en los pacientes persistentemente seropositivos desde el inicio de su enfermedad. Otros estudios demuestran que los pacientes
con FR de clase IgA presentan ms manifestaciones

extraarticulares y ms erosiones articulares15,16. Mottonen et al17 encuentran que el principal factor de

mal pronstico en la AR es el FR positivo en el primer ao de evolucin, pero este hallazgo no permite establecer la evolucin en un paciente determinado.
En general, la AR seropositiva clsica tiene peor
pronstico por la mayor frecuencia de manifestaciones extraarticulares y erosiones seas, junto a
una menor capacidad funcional y una mayor necesidad de tratamientos de fondo. Adems, la mortalidad es mayor cuando el FR es positivo18, tal vez en
relacin con la menor capacidad funcional de los
pacientes. La mayora de los estudios coinciden en
afirmar que las fluctuaciones en la concentracin
de FR-IgM no reflejan el grado de actividad clnica
y no son tiles para seguir la evolucin de la enfermedad8. Los frmacos inductores de remisin,
como las sales de oro, la d-penicilamina o el metotrexato, pueden reducir las concentraciones sricas
de FR. No obstante, la disminucin no siempre se
correlaciona con una mejora o una remisin clnica de la AR y la deteccin del FR-IgM u otros isotipos no es til en la monitorizacin de la respuesta
al tratamiento.
El factor reumatoide en la patogenia de la artritis
reumatoide
La AR es una enfermedad por inmunocomplejos
extravasculares que afecta preferentemente al tejido sinovial. Los FR se sintetizan localmente en la
membrana sinovial reumatoide, forman inmunocomplejos y se localizan en la matriz del cartlago.
Es posible que sean importantes en la patogenia
de la AR, pero los mecanismos son poco conocidos y an no se ha demostrado definitivamente su
participacin directa en el desarrollo de las lesiones articulares. No obstante, los FR cumplen los
criterios de patogenicidad de los autoanticuerpos.
La deteccin de concentraciones elevadas de FR se
asocia con una enfermedad articular grave y con
manifestaciones extraarticulares, y son abundantes
en el lquido sinovial. Suelen formarse en los sitios
de inflamacin, fundamentalmente en la membrana sinovial, los ndulos subcutneos y los rganos
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Revista Espaola de Reumatologa Suplementos, Volumen 1, Nmero 1, 2002

linfoides, y pueden participar en la patogenia de

algunos modelos murinos de enfermedad autoinmune.
Anticuerpos antinucleares
Las tcnicas de inmunofluorescencia indirecta (IFI)
detectan anticuerpos antinucleares (ANA) hasta en
un 70% de los pacientes con AR y son ms frecuentes en el sndrome de Felty. El patrn sobre
monocapas de clulas Hep-2 suele ser homogneo,
a veces moteado. Los ttulos suelen ser bajos y variables a lo largo del tiempo. La presencia de ANA
se ha relacionado con enfermedad erosiva grave,
aunque otros estudios no han demostrado un peor
pronstico. Adems, los ANA pueden ser inducidos
por diferentes frmacos, incluyendo las terapias
anti-TNF (factor de necrosis tumoral) recientemente
introducidas.
Se han identificado mltiples especificidades, pero
la mayora de ellas carecen de significado en la AR.
En todo caso, la deteccin de ANA en los pacientes
con AR obliga a descartar la existencia de un sndrome de Sjgren o un LES, dada la posibilidad de
un sndrome de solapamiento y la dificultad de establecer uno u otro diagnstico en algunos pacientes con enfermedad de inicio reciente.
Anticuerpos antinucleares dirigidos
contra protenas asociadas al ADN
Las reacciones cruzadas entre FR policlonales y ncleos celulares se deben a la existencia de actividad antihistona. Una pequea proporcin de los
FR se une simultneamente a la porcin Fc de la
IgG y a las histonas, protenas bsicas ricas en arginina y lisina que forman parte de los nucleosomas.
Los anticuerpos antihistonas se detectan en la AR
en un porcentaje que vara, segn la tcnica de deteccin y la seleccin de los pacientes, de un 5 a
un 30%. En los pacientes con ANA el porcentaje
suele ser mayor, entre un 24 y un 67%. La concentracin de anticuerpos antihistonas suele ser baja,
excepto en los pacientes con sndrome de Felty.
Con frecuencia son anticuerpos de clase IgM y
pueden reaccionar con el cuerpo histona, la fraccin H1 u otras fracciones aisladas. Se ha comunicado un predominio de anticuerpos anti-H1 o antiH2A-H2B en la AR y de anticuerpos anti-H2A/
anti-H3-H4 en el sndrome de Felty. Los anticuerpos antihistonas se han asociado con manifestaciones articulares y extraarticulares graves, en particular vasculitis, ndulos subcutneos y toxicidad por
d-penicilamina, aunque no se ha confirmado en todos los estudios18.
El fenmeno LE se debe a la presencia de anticuerpos dirigidos contra complejos ADN-histona y se
detecta hasta en un 46% de los pacientes con AR.
Se relaciona con una mayor frecuencia de ndulos
30

subcutneos, sndrome de Sjgren, adenopatas, esplenomegalia, anemia, leucopenia y toxicidad por

sales de oro. En algunos casos se trata realmente de
formas iniciales de LES, pero en general son AR
de ms de 10 aos de evolucin con manifestaciones articulares graves.
Algunos pacientes diagnosticados de AR presentan
anticuerpos dirigidos contra el ADN de doble cadena, tanto con la tcnica de Farr como con la IFI sobre Crithidia lucilliae o la fijacin de complemento, aunque la frecuencia es siempre inferior a un
5%. Es posible que se trate realmente de anticuerpos anti-ADN nativo, por lo que debe plantearse la
posibilidad de un sndrome de solapamiento ARLES, pero en la mayora de los casos son falsos positivos. La concentracin es baja y suelen ser anticuerpos de baja avidez o a reacciones cruzadas
con ADN monocatenario. Su implicacin clnica es
nula. Los anticuerpos anti-ADN de una sola cadena
aparecen con una frecuencia variable en la AR, los
presentan entre un 1 y un 50% de los pacientes segn la tcnica utilizada en su deteccin. Aparecen
en la mayora de los pacientes con sndrome de
Felty. En general, son anticuerpos de escasa avidez,
los ttulos son bajos y carecen de inters clnico.
Se han identificado anticuerpos dirigidos contra
protenas nucleosmicas no histonas de gran movilidad (anti-HMG 17) y anticuerpos anticentrmero,
con una frecuencia inferior a un 5%. Estos ltimos
pueden corresponder a sndromes de solapamiento
AR-esclerodermia, pero algunos pacientes no presentan rasgos de esclerodermia. No suelen detectarse anticuerpos anti-Scl 70 (antitopoisomerasa I) o
anticuerpos anti-Ku y, cuando aparecen, debe descartarse un sndrome de solapamiento de AR con
esclerodermia o LES, respectivamente.
Anticuerpos antinucleares dirigidos contra
protenas asociadas al ARN
Los anticuerpos dirigidos contra las protenas A1 y
A2 asociadas al ARN nuclear heterogneo en los
complejos hnRNP de los grnulos de pericromatina son frecuentes en la AR. Los anticuerpos antiA1-hnRNP se detectan por immunoblotting (IB)
en el 47% de los pacientes (20) y los anticuerpos
anti-A2-hnRNP (anti-RA 33) de clase IgG en el
35%21. Cuando se consideran tambin los anticuerpos de clase IgM, aparecen hasta en un 70% de
los casos, pero en otros estudios slo se identifican en un 6% de los pacientes con AR22. Los anticuerpos anti-RA 33 pueden detectarse desde el
inicio de la enfermedad, incluso antes, pero no se
relacionan con el tiempo de evolucin, con la actividad inflamatoria ni con las remisiones teraputicas21. No son especficos de la AR, ya que se detectan tambin en sueros de pacientes con
enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC),
LES y otras conectivopatas.

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Lpez Longo FJ, et al. Autoanticuerpos en la artritis reumatoide

Los anticuerpos dirigidos contra protenas asociadas a ARN nuclear o citoplasmtico de pequeo tamao, en su mayora incluidos en el grupo de anticuerpos anti-ENA (extractable nuclear antigens), se
detectan en un nmero variable de pacientes diagnosticados de AR. La frecuencia oscila entre un 4 y
un 18% con tcnicas de inmunodifusin (ID), contrainmunoelectroforesis (CIE) o IB, y entre un 30 y
un 60% con tcnicas de ELISA o precipitacin inmune. Se han relacionado con el desarrollo de manifestaciones extraarticulares, en particular vasculitis, as como con una mayor mortalidad. Otros
estudios no confirman estas observaciones23.
Los anticuerpos anti-U1-RNP son poco frecuentes.
En la mayora de los estudios no se detectan o aparecen en menos de un 10% de los pacientes, independientemente de la tcnica utilizada. Suelen reaccionar con los polipptidos 70 kD y BB. Puede
que se trate de falsos positivos, pero pueden aparecer en pacientes con sndromes de solapamiento
con AR. Finalmente, algunos pacientes con LES o
EMTC presentan manifestaciones articulares similares a las observadas en los primeros meses de evolucin de la AR, por lo que la deteccin de estos
anticuerpos obliga a descartar dichos diagnsticos.
Habitualmente no se encuentran anticuerpos antiSm, aunque Barakat et al24 demuestran anticuerpos
dirigidos contra un fragmento del polipptido D en
un 5,7% de los pacientes con AR. Estos hallazgos
se deben probablemente a la sensibilidad excesiva
de la tcnica de ELISA y a la existencia de reacciones cruzadas con otras protenas, por lo que son
falsos positivos. En todo caso, la aparicin de anticuerpos anti-Sm en un paciente diagnosticado de
AR apunta al diagnstico de LES o de un sndrome
de solapamiento AR-LES.
Los anticuerpos anti-Ro/SS-A son los anticuerpos
anti-ENA ms frecuentes en la AR y esta enfermedad supone entre un 2 y un 12% de los diagnsticos en series de sueros anti-Ro/SS-A24. La frecuencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A en la AR oscila
entre un 3 y un 40% cuando se utilizan tcnicas de
ID, CIE o IB, pero con tcnicas ms sensibles el
nmero de sueros anti-Ro/SS-A es mayor. Adems,
estos anticuerpos pueden reaccionar con las protenas Ro/SS-A de 60 kD y de 52 kD25,26. Las tcnicas
de ELISA y la precipitacin inmune demuestran anticuerpos anti-Ro/SS-A hasta en un 36 y un 50% de
los pacientes, respectivamente25. Las diferencias observadas en los diferentes estudios se deben a los
criterios de seleccin de los pacientes, a la tcnica
utilizada y a variaciones geogrficas y tnicas entre
las poblaciones estudiadas. Los anticuerpos antiRo/SS-A son ms frecuentes en Asia, especialmente
en Japn, y los pacientes griegos con AR presentan
una frecuencia significativamente mayor que los
britnicos. Los pacientes con AR y anticuerpos antiRo/SS-A presentan artritis grave y una mayor frecuencia de manifestaciones extraarticulares, en par-

ticular anemia, leucopenia, hipocomplementemia,

sndrome de Sjgren, fotosensibilidad, vasculitis o
manifestaciones pulmonares27. Algunos estudios
demuestran un mayor riesgo de toxicidad por sales
de oro o d-penicilamina en AR con anticuerpos
anti-Ro/SS-A, otros no lo confirman.
Los anticuerpos anti-La/SS-B son menos frecuentes
en la AR. Se detectan mediante ID o CIE hasta en
un 8% de los pacientes y con otras tcnicas la frecuencia es similar, si bien el mtodo de ELISA los
identifica hasta en un 22%. Suelen encontrarse en
los pacientes con sndrome de Sjgren asociado a
la AR. En pacientes tratados con d-penicilamina
puede desarrollarse polimiositis inducida con anticuerpos antihistidil-t-RNA sintetasa (anti-Jo1).
Otros anticuerpos antinucleares en la artritis
reumatoide
Se han descrito anticuerpos anti-ARN, anticuerpos dirigidos contra el huso del aparato mittico (anti-NuMa)
y anticuerpos antinucleolares, como los dirigidos
contra las protenas ARN-polimerasa I, NOR-90, fibrilarina/U3 RNP o 7-RNP. En caso de identificarse anticuerpos antinucleolares, deben descartarse los diagnsticos de LES y esclerodermia, pero pueden aparecer
en pacientes cuyo nico diagnstico es la AR.
Los ANA especficos de granulocitos de clase IgG o
IgM aparecen hasta en un 74% de los sueros y un
69% de los lquidos sinoviales de pacientes con AR.
La frecuencia aumenta hasta casi el 100% de los
pacientes con sndrome de Felty. Se asocian con
AR activa, especialmente con vasculitis, neutropenia, FR, inmunocomplejos circulantes e hipocomplementemia. En realidad, muchos de los ANA
especficos de granulocitos son anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) y producen un patrn perinuclear similar al de los anticuerpos antimieloperoxidasa o antielastasa. Sin embargo, no
existe una correlacin exacta entre los ANA especficos de granulocitos y los ANCA28.
En la AR pueden detectarse anticuerpos anti-RANA
(rheumatoid arthritis nuclear antigen) que reaccionan con antgenos de clulas infectadas por el virus
de Epstein-Barr. El pptido sinttico p62-EBNA contiene el eptope mayor del antgeno RANA y los anticuerpos anti-p62 de clase IgG tienen reaccin cruzada con el colgeno, la actina y la queratina
epidrmica humanas. Existen homologas entre el
antgeno p62-EBNA y protenas de los queratinocitos
humanos. Los anticuerpos anti-RANA aparecen en un
90% de los pacientes con AR seropositiva y se detectan por ELISA con el pptido sinttico p62 en un
60% de los pacientes29. Se desconoce su significado.
Anticuerpos anticitoplasmticos
Los anticuerpos antirribosomales, antifilamentos intermedios, antivimentina, antineurofilamentos y an31

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Revista Espaola de Reumatologa Suplementos, Volumen 1, Nmero 1, 2002

timsculo liso detectados por IFI en la AR carecen

de significado clnico. En algunos pacientes se detectan anticuerpos antimitocondriales, pero no se
relacionan con la cirrosis biliar primaria. Los principales anticuerpos anticitoplasmticos en la AR son
los dirigidos contra la filagrina (factores antiperinucleares y anticuerpos antiqueratina) y los anticuerpos anti-Sa.
Anticuerpos antifilagrina
Los factores antiperinucleares reaccionan con grnulos queratohialinos citoplasmticos en IFI sobre
clulas epiteliales de la mucosa oral humana. El
nmero de clulas positivas vara de un suero a
otro y no todas las clulas tienen las mismas manchas fluorescentes. Las clulas portadoras del antgeno perinuclear se encuentran principalmente en
el estrato intermedio y van desapareciendo a medida que nos acercamos a la superficie. El nmero
de donantes sanos que tienen la cantidad suficiente
de clulas positivas oscila entre un 10 y un 15%30,31.
Los anticuerpos antiqueratina reaccionan con un
grupo heterogneo de protenas fibrilares solubles
de la epidermis denominadas queratinas. En IFI
producen un patrn lineal laminar sobre el estrato
crneo del esfago de rata. Los factores antiperinucleares y los anticuerpos antiqueratina suelen aparecer simultneamente en los pacientes con AR y
reaccionan en realidad con dos protenas epidrmicas ricas en citrulina que intervienen en la agregacin de filamentos, la profilagrina y la filagrina.
Los factores antiperinucleares se han relacionado
con la AR. Generalmente son anticuerpos de clase
IgG y se detectan hasta en un 90% de los pacientes. Los porcentajes varan segn la dilucin de los
sueros, hay ms positivos con diluciones 1:10 que
con sueros sin diluir. Son menos frecuentes en la
AR seronegativa, se identifican en el lquido sinovial y pueden detectarse antes del desarrollo de la
enfermedad. No son especficos de la AR. Se han
detectado en pacientes con otras enfermedades
reumticas y autoinmunes, en infecciones o neoplasias, y hasta en un 20% de individuos sanos. Los
pacientes con AR y factor antiperinuclear presentan
una enfermedad articular ms grave, con ms manifestaciones extraarticulares, mayor frecuencia de
HLA-DR4, actividad inflamatoria intensa, ms erosiones y peor evolucin funcional, aunque otros
estudios no encuentran correlacin con la actividad
clnica32. La presencia de factor antiperinuclear no
indica, en general, mayor actividad inflamatoria33.
Los anticuerpos antiqueratina se detectan, tanto en
el suero como en el lquido sinovial, hasta en un
60% de los pacientes con AR. Tampoco son especficos, ya que aparecen en individuos sanos y en
sueros de pacientes con LES, sndrome de Sjgren,
esclerodermia, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, enfermedades cutneas, hepatopatas y pro32

cesos linfoproliferativos. Pueden detectarse tempranamente, antes del desarrollo de la enfermedad, y

se han relacionado con una mayor frecuencia de
ndulos reumatoides, FR, ANA y enfermedad articular grave34, pero ni estos anticuerpos ni los factores antiperinucleares son capaces de diferenciar las
formas graves y progresivas de la AR. Los anticuerpos antiqueratina tienen una especificidad del 95 al
99% y, en el caso de los factores antiperinucleares,
es del 73 al 93%33, pero el valor predictivo positivo es de slo un 50%7 y no se utilizan en la prctica clnica diaria.
Los anticuerpos anticitrulina se detectan en un 76%
de los pacientes con AR, con una especificidad del
96%, y pueden aparecer tempranamente35. En conjunto, los pacientes con anticuerpos antifilagrina
presentan una enfermedad ms grave, con ndulos
reumatoides, ANA y FR. Estos anticuerpos se asocian con la presencia del eptope compartido
(HLA-DRB1*0401/*0101)36. Pueden aparecer antes
del inicio de la enfermedad37 y se ha propuesto
que son tiles en el diagnstico de AR, aunque la
sensibilidad oscila entre el 30 y el 50%, y la especificidad entre un 70 y un 100%38. Los anticuerpos
antifilagrina, como las concentraciones elevadas de
FR-IgM o IgA, son factores de mal pronstico38.
Ninguno de estos anticuerpos ha alcanzado por el
momento un uso clnico generalizado.
Anticuerpos anti-Sa
El antgeno Sa fue descubierto en extractos salinos
de bazo humano preparados para la deteccin
de anticuerpos anti-Ro/SS-A mediante la tcnica de
IB39. Desprs et al40 identificaron una protena que
reaccionaba en IB con sueros de pacientes diagnosticados de AR. El antgeno se denomin Sa en referencia a las iniciales de la primera paciente
en la que fueron detectados (Savoie). Los anticuerpos anti-Sa son generalmente de clase IgG y reconocen en IB tres polipptidos de peso molecular entre
36 y 48 kD9,40. Estas protenas aparecen en las fracciones citoplasmtica y mitocondrial de la placenta
humana9. Los anticuerpos anti-Sa producen un patrn citoplasmtico en IFI sobre cortes congelados de
placenta humana. La tincin se distribuye en la zona
perifrica de las vellosidades corinicas, correspondiente al sincitiotrofoblasto, y respeta los ncleos
(patrn anular sincitial placentario)41. Se ha demostrado antgeno Sa en el lquido sinovial y en extractos de membrana sinovial de pacientes con AR42.
El antgeno Sa puede purificarse en columnas de
cromatografa de afinidad. Utilizando el extracto salino de placenta humana se obtienen dos polipptidos, de peso molecular 46-48 kD. Cuando se purifica el antgeno Sa a partir del extracto de
mitocondrias de placenta humana, se obtienen polipptidos de peso molecular 46, 50 y 68 kD. Tanto
los polipptidos de 46/50 kD como el de 68 kD re-

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Lpez Longo FJ, et al. Autoanticuerpos en la artritis reumatoide

Tabla 4. Anticuerpos anti-Sa detectados por immunoblotting

Desprs et al (1994) (n = 482)

AR
EITC
Esp
Otras
Sanos

Escalona (1995) (n = 1.219)

Hueber et al (1999) (n = 267)

Hayem et al (1999) (n = 469)

Anti-Sa

Anti-Sa

Anti-Sa

Anti-Sa

206
165
24
51
36

88
2
1
0
0

42,7
1,2
3,8

396
123
95
563
42

130
0
1
1
0

32,8

1,0
0,1

67
110
39
21
30

21
3
1
0
0

31,3
2,7
2,5

154
60
60
135
60

61
7
3
27*
0

39,8
11,6
5,0
20,0

AR: artritis reumatoide; EITC: enfermedad inflamatoria del tejido conjuntivo; Esp: espondiloartritis. *26 pacientes con artritis crnica juvenil.

accionan con los anticuerpos anti-Sa en IB y ELISA,

aunque en el caso de los anticuerpos dirigidos contra el antgeno de 68 kD la reaccin es dbil9. Es
posible que los eptopes reconocidos por los anticuerpos anti-Sa 46/50 kD sean diferentes de los reconocidos por los anticuerpos anti-Sa 68 kD. El antgeno Sa copurifica con la vimentina y la protena
disulfido-isomerasa, con las que se han demostrado
homologas en fragmentos N-terminales, pero no
existe identidad inmunolgica. Lapointe et al43
postulan que los sueros de los pacientes con AR
reaccionan con protenas citrulinadas, incluyendo
el antgeno Sa y la filagrina. El antgeno Sa puede
ser un complejo hapteno-transportador en el cual
la vimentina es el transportador y la citrulina el
hapteno42. Los anticuerpos dirigidos contra filagrina, queratina o protena Sa pueden reconocer preferentemente antgenos citrulinados, pero el escaso
grado de concordancia de estos anticuerpos en los
sueros de los pacientes con AR induce a pensar que
es poco probable que exista un nico antgeno en
la gnesis de estas respuestas36. Recientemente, hemos secuenciado el terminal amino de la protena
Sa de 68 kD y dicha secuencia no corresponde a
ninguna protena conocida. La protena Sa de 50 kD
es una protena ligada a la apolipoprotena A144.
Los anticuerpos anti-Sa se detectan por IB hasta en
un 40% de los pacientes con AR9,40,45-48. Aparecen
tambin en algunos pacientes con artritis crnica
juvenil9,45, pero no en otras enfermedades (tabla 4).
Los pacientes diagnosticados de LES o de EMTC en
los que Hueber et al47 detectan anticuerpos anti-Sa
cumplan criterios de AR. En el estudio de SnchezAtrio45, la sensibilidad o probabilidad de que se detecten anticuerpos anti-Sa en pacientes con AR es
de un 32,7% y la especificidad o probabilidad de
que la prueba sea negativa si no existe la enfermedad es de un 99,8%. El valor predictivo positivo o
probabilidad de presentar AR cuando se detectan
los anticuerpos anti-Sa es de un 99,1%, y el valor
predictivo negativo o probabilidad de que no exista dicha enfermedad cuando los anticuerpos son
negativos es de un 75%. Estudios posteriores encuentran valores similares (tabla 5). En un estudio
de 2.737 sueros de pacientes con enfermedades
reumticas (957 con AR) y controles sanos, procedentes de Canad, Espaa, Francia, Austria y Chi-

Tabla 5. Sensibilidad, especificidad y valor

predictivo de los anticuerpos anti-Sa detectados
por immunoblotting en el diagnstico de la artritis
reumatoide

Sensibilidad
Especificidad
Valor predictivo positivo

Desprs
(1994)

Xu
(1998)

Hueber
(1999)

Hayem
(1999)

42,7
98,9
96,7

31,9
98,6
93,8

31,3
97,7
84,0

39,6
94,5
84,7

na, los anticuerpos anti-Sa detectados por IB tienen

una sensibilidad del 37%, una especificidad del
98% y un valor predictivo positivo de un 97%42. La
deteccin de anticuerpos anti-Sa supera al FR en
trminos de sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo9,36, como puede verse en la tabla 6.
Los anticuerpos anti-Sa son ms frecuentes en los
pacientes de larga evolucin, aunque pueden detectarse en el primer ao de evolucin hasta en un
30% de los pacientes40. En artritis prematura, Goldbach-Mansky et al36 los detectan en el 26% de los
pacientes con FR y en el 14% de los pacientes seronegativos. Vittecoq et al49 los detectan en un 7% de
32 pacientes con AR de 4 meses de evolucin.
Los anticuerpos anti-Sa detectados por IB se asocian en la AR con un aumento significativo de la
frecuencia de ndulos subcutneos, sndrome de
Sjgren, manifestaciones pulmonares, amiloidosis,
insuficiencia renal, FR y ttulos elevados de ANA.
Estos pacientes presentan peor evolucin radiolgica y funcional9,45,46. Los anticuerpos anti-Sa son
un marcador temprano de destruccin articular
grave46. Utilizando la tcnica de IFI se obtienen resultados similares41. Hayem et al46 encuentran una
asociacin significativa entre los anticuerpos antiSa detectados por IB y la presencia de FR, anticuerpos antiqueratina, factor antiperinuclear y alelos DRB1*04 y 01. No se asocian con los
anticuerpos anti-RA 33. En el estudio de Goldbach-Mansky et al36 los anticuerpos anti-Sa son
ms frecuentes en varones con AR de menos de
un ao de evolucin y este subgrupo de pacientes
presenta ms articulaciones inflamadas, mayor
concentracin de protena C reactiva (PCR) y enfermedad ms erosiva.
33

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Revista Espaola de Reumatologa Suplementos, Volumen 1, Nmero 1, 2002

TABLA 6. Factor reumatoide y anticuerpos anti-Sa detectados por immunoblotting en el diagnstico

de artritis reumatoide (Escalona, 1995)
Factor reumatoide
Artritis reumatoide
(%)

Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
Valor predictivo positivo (%)
Valor predictivo negativo (%)

36
estudio

10
consulta

73,7
86,0

76,3
84,2
34,5
96,9

El 60% de los pacientes con AR de menos de tres

meses de evolucin y prcticamente todos los pacientes con enfermedad evolucionada presentan
anticuerpos anti-Sa, FR o anticuerpos anti-RA 3347.
Hayem et al46 detectan FR, anticuerpos antiqueratina, factor antiperinuclear o anticuerpos anti-RA 33
en el 72,4% de los pacientes diagnosticados de AR
con una evolucin inferior a un ao, pero slo los
anticuerpos anti-Sa parecen tener valor diagnstico
y pronstico en la AR.
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo
en la artritis reumatoide
La mayora de los estudios no encuentran C-ANCA
en sueros de pacientes con AR, aunque se han detectado hasta en un 6% de los pacientes con AR y
vasculitis. Entre un 7 y un 48% de los pacientes
con AR presentan P-ANCA o A-ANCA, especialmente en pacientes con vasculitis o sndrome de
Felty. En general, son pacientes con enfermedad
articular erosiva grave, pero los ANCA no se correlacionan con la actividad de la AR. De un 1 a un
12% de los pacientes presentan anticuerpos antimieloperoxidasa por ELISA y se han relacionado
con vasculitis y, en algunos casos, con glomerulonefritis rpidamente progresiva. Se han detectado
anticuerpos anticatepsina G hasta en un 6% de casos, de un 8 a un 17% presentan anticuerpos antielastasa y de un 10 a un 20% anticuerpos antilactoferrina, tambin relacionados con vasculitis50-52.
Otros autoanticuerpos en la artritis reumatoide
Los anticuerpos anticardiolipina se detectan hasta
en un 32% de los pacientes con AR. No se relacionan con trombosis, pero s con abortos de repeticin. Aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con d-penicilamina desarrollan anticuerpos
contra el receptor acetilcolina. Pueden detectarse
anticuerpos dirigidos contra 2-microglobulina, protenas de choque de micobacterias, clulas parietales
gstricas, clulas endoteliales, calpastatina, anhidrasa
carbnica y colgenos de tipos I, II, III, IX y XI. En
la AR se detectan anticuerpos anticolgeno II en el
suero, en el lquido sinovial y en el cartlago. Entre
un 63 y un 70% de los pacientes presentan anticuer34

Anticuerpos anti-Sa
1
poblacin

32
estudio

10
consulta

1
poblacin

98,4
75,5

32,8
99,7
92,3
93,0

52,4
99,3

0,9
98,5

pos anticolgeno II nativo y se mantienen al menos

dos aos. Los anticuerpos dirigidos contra la regin
similar al colgeno en C1q se detectan en un 77%
de los pacientes con vasculitis reumatoide y en un
5% de los pacientes con AR sin vasculitis53.

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