Artculo De Revisin

Prevencin de Parto Pretrmino: Actualizacin 2011 sobre Tocolisis

Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution
License, que permite el uso ilimitado, distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre
que la obra original est debidamente citada.
El objetivo de este trabajo es revisar los datos disponibles acerca de las drogas para prevenir
el parto prematuro. El tratamiento tocoltico incluye agonistas de los receptores
adrenrgicos, donantes de xido ntrico, sulfato de magnesio, inhibidores de la
prostaglandina-sintetasa, antagonistas de los receptores de oxitocina, bloqueadores de los
canales de calcio, progesterona, 17- hidroxiprogesterona caproato y antibiticos. Se
presentan sus efectos especficos en la contractilidad del miometrio, su seguridad, su eficacia,
y perfil de efectos adversos para la madre y el feto. Se discuten la principal pregunta de por
qu y las razones por las cuales la toclisis debe ser administrada. ++

1. Introduccin
El parto prematuro se define como un parto
que se produce antes de las 37 semanas de
gestacin o antes de los 259 das a partir
de la ltima menstruacin. La prematuridad
es multifactorial y su incidencia ha
aumentado en la ltima dcada en la
mayora de los pases occidentales,
probablemente debido al aumento de los
factores de riesgo responsables de la
prematuridad
electiva
[1-3]. Los
mecanismos de trabajo de parto prematuro
an no estn claros. Podra estar asociado,
ya sea con una activacin prematura del
proceso de contratacin fisiolgica o
patolgica con un factor responsable de las
contracciones uterinas, que conduce a
parto
prematuro
[1-3]. Entre
vas
identificadas
de
trabajo
de
parto
prematuro, estn la sobredistensin del
tero debido a los embarazos mltiples o
polihidramnios,
isquemia
placentaria,
enfermedad
cervical,
fenmenos
inmunolgicos y alrgicos, hemorragias
deciduales o retroplacentarias, infecciones
intrauterinas, activacin endcrina fetal, y
procesos
inflamatorios. La
electividad
prematura debido a condiciones maternaes
o fetales se est convirtiendo en una causa
significativa [1-4].
Los frmacos tocolticos han estado
disponibles desde hace varias dcadas,
pero sus acciones estn dirigidas hacia los
efectos y no las causas del parto prematuro

[1, 3, 5]. Las estrategias teraputicas

disponibles en la literatura para detener el
parto prematuro se discuten en este
documento. Su eficacia depende de un
diagnstico precoz y preciso de la

condicin, la fibronectina fetal, y la longitud

cervical en la ecografa [2].
La seguridad y el perfil de efectos adversos
es una gran preocupacin no slo para las
mujeres embarazadas, sino tambin para el
feto [4-6]. En algunas condiciones clnicas
tales
como
desprendimiento
y
corioamnionitis, la inhibicin de las
contracciones uterinas y la demora del
nacimiento pueden ser ms perjudicial en
trminos de resultados y deben evitarse [2,
3]. Otra preocupacin es la va de
administracin y el rango ptimo de la
edad gestacional para estos tratamientos
[5]. La tocolisis tiene como objetivo no slo
para inhibir las contracciones uterinas,

tambin permitir una transferencia segura

de la paciente embarazada a un centro de
atencin terciaria. Da la oportunidad de
administrar corticosteroides para prevenir
riesgos neonatales asociadas con la
prematuridad [5-7].

2. Mecanismos de Toclisis
La contractilidad del miometrio es un
proceso complejo basado en la funcin de
los miocitos. Se trata de la presencia de
receptores hormonales, canales de iones, y
uniones gap entre clulas y protenas
reguladoras
como
la
oxitocina,
la
endotelina, taquicinina, y la angiotensina
[8, 9]. El aumento de la concentracin
intracelular de calcio es esencial para la
contraccin del msculo liso uterino
[9]. Como se muestra en la Figura 1, la
relajacin uterina puede ser obtenida por
interferir a un mensajero intracelular
responsable de los efectos contrctiles de
las protenas: agonistas adrenrgicos del
receptor, donantes de xido ntrico (NO),
sulfato de magnesio y los canales de calcio
son frmacos tocolticos con dicho objetivo
[1, 2, 6, 9]. Otra va consiste en la
inhibicin de la sntesis de los factores o
sus efectos. Atosiban, un antagonista del
receptor de oxitocina e inhibidor de la
prostaglandina-sintetasa, tiene este efecto
al interferir con estimuladores endgenos
del miometrio [1, 2, 6, 9].
3. Tipos de Tratamiento Tocoltico
3.1. Agonistas
del
receptor
adrenrgico. Los
-2
agonistas
selectivos como ritodrina y el salbutamol se
han utilizado en la prctica clnica para el
trabajo de parto prematuro desde la
dcada de 1980. Estos medicamentos
alteran la concentracin de AMP cclico
intracelular y facilitan la relajacin del
miometrio
[9,
10]. Los
estudios
aleatorizados controlados y metanlisis
informaron que estos agentes son ms
eficientes que el placebo para retrasar el
parto
prematuro
dos
das.
Infortunadamente, no se encontr ningn
beneficio a largo plazo (efecto tocoltico
restringido a 7 das) ni en la tasa de

mortalidad y morbilidad perinatal [5, 10,

11]. Adems,
incluso
con
agonistas selectivos de los receptores
adrenrgicos 2, se informaron importantes
efectos adversos maternos como la
taquicardia,
disnea,
hipopotasemia,
hiperglucemia y dolor en el pecho [5, 6, 912]. En conclusin, a pesar de su eficacia y
perfil de seguridad, los agonistas 2 son
una verdadera preocupacin, responsable
de interrumpir el tratamiento y de la
eleccin
de
frmacos
tocolticos
alternativos.
3.2. Donantes de NO. EL NO es un
potente vasodilatador sintetizado durante
un proceso de oxidacin de aminocidos
catalizados por la NO sintasa. Est presente
en las clulas miometriales y aumenta el
contenido de cGMP por la interaccin con la
adenilato ciclasa. Hay un vnculo especfico
entre la produccin de NO y la relajacin
uterina [8, 9]. La administracin de
nitroglicerina transdrmica se ha utilizado
en el parto pretrmino pero slo en
pequeas series. Se asocia a un mejor
efecto tocoltico que el placebo en retrasar
la entrega de dos das. Su efecto fue similar
a la ritodrina [2-5]. Como no hay grandes
estudios aleatorizados disponibles, el NO no
se utiliza en la rutina clnica.
3.3. Sulfato de Magnesio. El efecto
relajante del sulfato de magnesio in vitro e
in vivo sobre la contractilidad uterina
humana ha sido informado ampliamente. Al
igual que el magnesio es un antagonista
del calcio, que disminuye la concentracin
intracelular de calcio e inhibe el proceso de
contraccin [2, 4, 9]. Sin embargo, en 2002,
un meta-anlisis basado en 881 pacientes
no evidenci ningn beneficio de la
administracin de sulfato de magnesio en
relacin al uso de placebo en trabajo de
parto prematuro [13]. Como la droga cruza
la placenta, haba preocupaciones acerca
de la seguridad del feto. Se inform un
aumento del riesgo de muerte perinatal y
efectos adversos neonatales incluyendo
trastornos neurolgicos y metablicos en
algunos ensayos usando un tratamiento
con sulfato de magnesio a alta dosis [6,
13]. Tambin puede afectar al sistema
neuromuscular
materno. A
una
concentracin srica mayor de 9 mg/dl,

existe un alto riesgo de toxicidad que

resulta en depresin respiratoria y la
desaparicin de los reflejos. No hay ms
evidencia para recomendar esta droga
como un agente tocoltico de primera lnea
[2, 6, 13, 14]. Sin embargo, cuando se
administra de forma profilctica en dosis
bajas,
se
inform
de
un
efecto
neuroprotector neonatal en un ensayo
multicntrico aleatorizado [15], pero este
efecto debe ser confirmado en el futuro
prximo en grandes estudios controlados
aleatorizados [16].
3.4. Inhibidores de la prostaglandina
sintasa. La
prostaglandina-sintasa
o
ciclooxigenasa (COX), en sus
isoformas COX-1 y COX-2 son enzimas
esenciales para la conversin de cido
araquidnico
en
prostaglandinas. Las
prostaglandinas son bien conocidas como
inductoras de la contraccin uterina
mediante la mejora de brecha de la salida
del miometrio y el aumento de la
concentracin intracelular de calcio [2, 4, 5,
9]. La indometacina, un inhibidor de COX no
especfico, ha sido reportado en estudios y
en un reciente meta-anlisis como un
frmaco tocoltico eficiente en comparacin
con
el
placebo,
lo
que
retrasa
significativamente el parto prematuro
[11]. Puede ser administrado por va rectal
u oral. Debe restringirse su duracin y
limitarse a embarazos por debajo de 32
semanas a causa de riesgo de cierre del
conducto arterioso fetal y la disminucin de
la produccin de orina responsable de
oligohidramnios [3, 5, 6, 17]. Estos
tratamientos
tambin
tienen
efectos
adversos maternos e incluyendo lcera
gstrica o asma recurrente [3, 5, 6]. Los
inhibidores COX-2 tales como nimesulida o
rofecoxib se han estudiado en animales,
pero an no en los seres humanos y no son
en
realidad
recomendados
para
la
prevencin de parto prematuro en la
prctica clnica [18]. En conclusin, la
indometacina es un frmaco tocoltico
eficiente con ninguna reaccin adversa
grave y est indicado para efectos a corto
plazo durante el segundo trimestre de
embarazo.

3.5. Antagonistas de los receptores de

oxitocina. Estos agentes compiten con
receptores de oxitocina en el miometrio y
deciduales. El nico medicamento que se
usa
en
la
prctica
clnica
es
atosiban. Bloquea de manera reversible la
liberacin de calcio intracitoplasmtica
asociada con las contracciones y regula a la
baja la sntesis de prostaglandinas [2,
9]. Un
primer
ensayo
aleatorio
multicntrico comparando atosiban y
ritodrina demostr un efecto tocoltico
similar pero menos efectos adversos con
atosiban [4, 6]. Un meta-anlisis publicado
en 2005 inform que no hubo beneficio en
trminos de tasa de parto prematuro y el
resultado neonatal en 1695 pacientes
tratados ya sea con atosiban o placebo
[19]. Este estudio fue el responsable de la
no aprobacin de la FDA de atosiban en los
EE.UU. Sin embargo, en Europa, se llevaron
a cabo muchos estudios y no confirman lo
dicho. Atosiban es ampliamente utilizado
en la prctica clnica debido a su bajo perfil
de efectos secundarios [5, 6].
Un
metanlisis alemn, basado en 6 ensayos
aleatorios, entre ellos 3 estudios doble
ciego, ha confirmado una accin tocoltica
similar por Atosiban y agonistas de los
receptores
-adrenrgicos.
Una
baja
incidencia significativa de efectos adversos
es reportada. Por otra parte, se ahorr por
los
bajos
costos
en
trminos
de
hospitalizacin
y
en
exmenes
complementarios para la exclusin de la
morbilidad en aquellos pacientes tratados
con Atosiban en comparacin con la
administracin continua de Fenoterol en los
controles [12]. En conclusin, el Atosiban
parece
ser
una
opcin
teraputica
adecuada para la toclisis efectiva con un
bajo perfil de efectos adversos maternos y
fetales.
3.6. Bloqueadores de los canales de
calcio. Estos agentes estn interfiriendo
con la transferencia de los iones de calcio a
travs de la membrana celular del
miometrio. Disminuyen la concentracin de
calcio intracelular libre e inducen la
relajacin del miometrio [2-4].
Nifedipina es el frmaco ms utilizado para
la inhibicin del trabajo de parto prematuro
con una dosis diaria de 30 a 60 mg.
Ensayos controlados aleatorizados reportan
un efecto tocoltico similar para Nifedipina
en comparacin con los agonistas de los
receptores -adrenrgicos [20].
Desafortunadamente, no existen estudios
controlados con placebo disponibles para
confirmarlo. Una revisin de metanlisis de

la Base de Cochrane publicado en 2003,

report una disminucin del nmero de
entregas dentro de 7 das despus del
tratamiento y tambin, una reduccin en la
incidencia del sndrome de dificultad
respiratoria neonatal [21]. Una reciente
revisin sistemtica basada en 26 ensayos
y 2.179 pacientes confirma una mayor
eficiencia y una baja incidencia de efectos
secundario en el grupo de Nifedipina en
comparacin con los pacientes tratados con
agonistas de los receptores -adrenrgicos
[22]. Estos datos confirman que Nifedipina
es un agente tocoltico eficiente, con una
ruta fcil de administracin oral, pocos
efectos secundarios, y una baja tasa de
complicaciones neonatales. Sin embargo,
se debe utilizar con precaucin en
pacientes con compromiso de enfermedad
cardiovascular, ya que tienen riesgo de
desarrollar edema pulmonar e insuficiencia
cardaca.
3.7.
La
progesterona
y
17-hidroxiprogesterona
caproato.
La
progesterona es una hormona esteroide
secretada por el cuerpo lteo y la placenta
despus de las 8 semanas de gestacin.
Tiene un efecto fisiolgico en reposo
uterino mediado por un efecto directo en la
concentracin de calcio intracelular y la
sntesis de prostaglandinas [1, 2, 5, 9].
Varios ensayos aleatorios informaron una
incidencia significativamente menor de
parto prematuro en pacientes de riesgo
tratadas ya sea con una dosis semanal
intramuscular de caproato de 17-hidroxiprogesterona [23] o diariamente de
progesterona micronizada vaginal [24, 25]
desde la semana 24 hasta la 34. Sin
embargo, estos tratamientos no mostraron
beneficios en trminos de mortalidad y
morbilidad perinatal [2, 5, 23-25]. La va de
administracin
intravaginal
de
progesterona se asocia con menos efectos
secundarios, tales como somnolencia y
dolor de cabeza [4, 5]. Aunque estos
tratamientos parecen eficaces en pacientes
con antecedentes de parto prematuro o con
un cuello uterino corto, es esencial recoger
ms datos en grandes ensayos controlados
aleatorios para confirmar sus beneficios
potenciales en la prevencin del parto
prematuro.
3.8. Los antibiticos. La infeccin es uno
de los factores causales de trabajo de parto
prematuro con una incidencia de 20 a 40%,
sobre todo antes de las 30 semanas [1, 2].
Los antibiticos utilizados para prevenir el
parto prematuro han sido estudiados
ampliamente [5, 28-30]. En presencia del

trabajo de parto prematuro con membranas

intactas, la administracin profilctica de
antibiticos no es recomendable ya que
hay poca evidencia de los beneficios [28].
Pero si hay una rotura prematura de las
membranas (RPM), un metanlisis basado
en 22 estudios que incluyeron a ms de
6.000 pacientes, muestra una disminucin
significativa de la tasa de parto prematuro
y la corioamnionitis en el grupo tratado
[29]. Complicaciones neonatales tambin
fueron menores en esta poblacin [4, 29].
En la vaginosis bacteriana asociada con el
embarazo, se encontraron antibiticos para
erradicar la infeccin, pero no mostraron
ningn efecto sobre la incidencia de parto
prematuro [30]. En conclusin, RPM es la
nica indicacin clnica aprobada para el
uso de antibiticos con el fin de evitar el
parto prematuro.
4. Discusin
Hay
muchas
posibles
intervenciones
encaminadas a tratar este sndrome
multifactorial llamado parto prematuro.
Como se describe aqu, slo algunos
medicamentos
han
demostrado
ser
eficaces en el proceso de contraccin, pero
no hay una clara evidencia asociada a
mejorar el resultado neonatal. Algunos
medicamentos son usados como primera
lnea en la terapia simple, tales como
agonistas de los receptores -adrenrgicos
y Atosiban en Europa [11, 12]. En los casos
graves, la terapia combinada podra ser
ofrecida, pero debe ser limitada por los
efectos adversos adicionales. Un estudio
prospectivo holands basado en 1.920
mujeres, report que la incidencia global de
efectos adversos graves se duplica cuando
se elige un tratamiento con mltiples
drogas [27]. La revisin de la literatura
pone de manifiesto que todava hay datos
insuficientes sobre algunas terapias, como
de la eficacia de la progesterona en la
ausencia de antecedentes mdicos y el
papel de los antibiticos, reposo en cama, y
la terapia de mantenimiento [5, 31].
Condiciones especficas estn sujetas a
discusin: en los embarazos mltiples, en la
expansin de volumen sanguneo y anemia
pueden predisponer a un edema pulmonar
cuando se prescriben frmacos tocolticos
como los agonistas de los receptores adrenrgicos, sulfato de magnesio, y los
bloqueadores de los canales de calcio. En
estos embarazos, Atosiban, con su baja
incidencia de efectos adversos, parece ser
la opcin ms segura.
El papel de la toclisis en rotura prematura
de membranas permite la prolongacin del

embarazo para la administracin de

corticosteroides, pero no se ha informado a
mejorar significativamente el resultado
neonatal [32]. Es la terapia a largo plazo
eficaz? No hay evidencia clnica de los
ensayos
publicados
y
la
revisin
sistemtica para justificar el mantenimiento
de la terapia tocoltica con la excepcin de
Atosiban [31].
Una revisin crtica sobre toclisis apunta al
riesgo potencial de retrasar el parto
prematuro, especialmente en el caso de un
proceso infeccioso o inflamatorio y no
evidencia un mejor resultado neonatal
como toclisis, si se asocia con la
administracin de corticosteroides [26].
5. Conclusiones
La prevalencia de partos prematuros se ha
incrementado en las ltimas dcadas y es
un verdadero problema de salud pblica. El
manejo con drogas tocolticas pretende
detener las contracciones uterinas y
prevenir riesgos neonatales asociadas con
la prematuridad por el tero, por el traslado
de la paciente embarazada en un centro
especializado y por la administracin de
corticosteroides [1, 2, 7].
Nuestra revisin de varios estudios y metaanlisis reportado en la Tabla 1 confirman
la eficacia de los agonistas de los
receptores -adrenrgicos, inhibidores de la

sntesis de prostaglandinas y Atosiban para

retrasar la expulsin de 24 a 48 horas.
En cuanto a la seguridad de la madre y del
feto, la prevalencia global de efectos
secundarios
graves
asociados
con
tocolticos es de alrededor del 1% y es ms
frecuente en terapias mltiples, en
gestacin mltiple, y la rotura prematura
de las membranas [27]. Atosiban es
nuestro frmaco de primera eleccin por la
seguridad, seguido de inhibidores de la
sntesis de prostaglandinas y Nifedipina [2,
5, 6, 12, 27].
Para el futuro, el desarrollo de frmacos
tocolticos debera intentar conseguir una
mayor eficacia en trminos de prolongacin
del embarazo y un bajo perfil de efectos
adversos. Una mejor comprensin en la
regulacin
de
la
contractilidad
del
miometrio y la deteccin de parmetros
especficos maternos o fetales deberan ser
usados para nuevas estrategias tocolticas.
La ltima generacin de los antagonistas
de los receptores de Oxitocina, como
Barusiban, podra ser ms eficiente y tener
menor afinidad por los receptores de
vasopresina [9]. Los inhibidores especficos
de COX-2 o "coxibs" y antagonistas de los
receptores de prostaglandinas podran ser
alternativas tocolticas prometedoras.

Abreviatura
AdRA: agonista del receptor adrenrgico
MgSO4: Sulfato de magnesio
PgSI: Inhibidor de la sintetasa de
prostaglandinas
Ox RA: Agonista de los receptores de
Oxitocina

Ca++ CB: Bloqueadores de los canales de

Calcio
Delay D: Retardo para la explusin
RCT: Ensayo controlado aleatorio
DA: Ductus arterioso
IC Ca++: Concentracin intracelular de
Calcio
IUGR: Retardo del crecimiento intrauterino