Este informe se referir a la indicacin de LLC, disponindose

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPUTICO

de un informe de posicionamiento teraputico separado para la
PT-IBRUTINIB_LLC/V1/14042016 indicacin de Linfoma de Clulas del Manto (LCM).
Farmacologa
Informe de Posicionamiento El ibrutinib es un potente e irreversible inhibidor de la tirosn
Teraputico de ibrutinib quinasa de Bruton (BTK) (concentracin inhibitoria 50% de 0,5
nM). Se une covalentemente a la cistena 481, que se encuentra en el
(Imbruvica) en leucemia linfoctica sitio activo de la enzima, produciendo la prdida de su actividad
quinasa (4).
crnica El aclaramiento plasmtico de ibrutinib es rpido, sin embargo,
dado su bloqueo irreversible, la inhibicin de su diana persiste en el
Fecha de publicacin: 14 de abril de 2016 tiempo. La inhibicin del BCR y la sealizacin de receptores de
citoquinas mediante la inhibicin de la BTK representa una nueva
La leucemia linftica crnica (LLC) es la leucemia ms estrategia de tratamiento de los procesos neoplsicos de clulas B,
frecuente en Occidente, con una incidencia de 5,7 casos por 100.000 incluidos el LCM y la LLC.
habitantes y ao (1-3). Es una enfermedad de personas de edad La BTK est implicada en la patognesis de diversas neoplasias
avanzada, con una mediana al diagnstico de 70 aos. El 90% de los de clulas B entre los que estn el linfoma folicular, el linfoma
casos ocurren en pacientes de ms de 50 aos y muy pocos casos se difuso de clulas grandes B (DLCBL), el LCM y la LLC. En la LLC
diagnostican por debajo de los 30 aos. la BTK es esencial en varas vas enzimticas activadas incluyendo
A diferencia de la leucemia mieloide crnica, la LLC carece de la va del NFkB.
una diana gentica comn. No obstante la sealizacin del receptor Ibrutinib est siendo evaluado en otros procesos
de clula B (CBR) se considera un factor importante en su linfoproliferativos, en los que la BTK est tambin implicada.
patognesis. La activacin de la tirosin quinasa de Bruton (BTK) Considerando su mecanismo de accin, que inhibe la adhesin
forma parte fundamental en la va molecular de la transmisin de de las clulas, la linfocitosis absoluta (50% de incremento de la
este receptor. La BTK es esencial para la activacin de varias vas cifra basal de linfocitos con un valor al menos de >5.000
que determinan la supervivencia de las clulas B de la LLC. La linfocitos/mm3) cabe considerarla como un efecto esperable derivado
unin del CBR con su ligando en las clulas de la LLC da lugar a un de su mecanismo de accin (>70% pacientes con LLC y alrededor
aumento de la proliferacin y supervivencia de las clulas. del 30% de loa pacientes con LCM). La linfocitosis asociada a
Inicialmente, la mayora de los pacientes presentan una ibrutinib se ha estudiado en detalle recientemente (5) demostrando
linfocitosis asintomtica y no precisan tratamiento. En estos casos se que los pacientes que tienen una respuesta con linfocitosis tienen la
recomienda un seguimiento peridico. Sin embargo, el tratamiento misma supervivencia libre de progresin que aquellos con respuesta
est indicado en los pacientes con enfermedad avanzada o sin linfocitosis. La mediana a normalizacin de la linfocitosis
sintomtica, con alta carga tumoral, presencia de sntomas B o asociada al ibrutinib es de 6 meses (IC 95% 4 8 meses), aunque en
infecciones de repeticin. La LLC se considera una enfermedad algunos pacientes persiste >12 meses. Esta linfocitosis representa la
incurable fuera del TPH alognico. egresin de los linfocitos de los ganglios y no suponen una
Los pacientes con LLC que presentan una delecin 17p (del 17p) evolucin clonal de los linfocitos. Con los tratamientos de
o mutacin TP53, presentan un grupo de particular mal pronstico, inmunoquimioterapia la obtencin de una RC con negatividad de la
con una mediana de supervivencia de 2-3 aos, no existiendo para enfermedad mnima residual (EMR) es importante para obtener una
ellos un tratamiento estndar ni de primera lnea ni de rescate. El prolongada supervivencia libre de progresin. En el caso del
porcentaje de pacientes con esta delecin 17p al diagnstico es bajo ibrutinib, la eliminacin de la EMR o incluso linfocitosis evidente
(7%), pero se incrementa al progresar la enfermedad de tal forma puede no ser necesaria para obtener una prolongada SLP dado el
que los casos recidivantes tienen una incidencia de del 17p del 30- mecanismo de actuacin.
50%. Por ello el tratamiento de los pacientes con LLC supone un La farmacocintica del ibrutinib se ha estudiado en 370 pacientes
problema de manejo prctico no resuelto que afecta a un importante provenientes de 6 estudios fase I y 2 estudios fase II. La
nmero de pacientes. farmacocintica del ibrutinib no difiere significativamente en los
distintos procesos linfoprolifertivos de clulas B estudiados (4).
La biodisponibilidad del ibrutinib es del 2,9% en situaciones de
IBRUTINIB (IMBRUVICA) ayuno, doblndose cuando se administra con las comidas. Esta baja
Ibrutinib es un inhibidor de la BTK designado como biodisponibilidad se debe principalmente a un extenso efecto de
medicamento hurfano por la Agencia Europea de Medicamentos primer paso heptico e intestinal y no por una absorcin baja ya que
(EMA) para el tratamiento de la LLC el 12 marzo 2013. los estudios demuestran que el ibrutinib es completamente absorbido
Ibrutinib (Imbruvica) se autoriz el 24-julio-2014 por la (4).
Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de los El ibrutinib se metaboliza fundamentalmente por el citocromo
pacientes adultos con: CYP3A4, dando lugar a un metabolito que tiene 15 veces menos
linfoma de clulas del manto (LCM) refractario o en recidiva. actividad que el compuesto original. El papel del citocromo
CYP2D6 es mnimo, por lo que no influyen los diferentes genotipos
leucemia linfoctica crnica (LLC) que hayan recibido al menos
de CYP2D6 en el metabolismo del frmaco.
un tratamiento previo, o en primera lnea para los casos que
presenten del 17p o mutacin TP53 en los que la inmuno- El 80% se elimina por heces, fundamentalmente en forma de
quimioterapia no se considere apropiada. metabolitos tras la accin del citocromo CYP3A4. Su eliminacin
por orina es muy baja (7,8%). La vida media de eliminacin es de 4-
14h. Un 1% del ibrutinib sin metabolizar se recupera en heces pero
no se detecta en orina.

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DE USO HUMANO
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 No se ha observado un aparente impacto del aclaramiento de una clarificacin para la linfocitosis relacionada con el tratamiento
creatinina en la farmacocintica del ibrutinib. No obstante no hay (12). Objetivos secundarios fueron supervivencia global,
datos en pacientes con insuficiencia renal severa o en dilisis. Ya supervivencia libre de eventos, y respuesta global entre otros.
que la insuficiencia renal severa podra afectar al metabolismo y La aleatorizacin se estratificaba para la presencia de la del 17p,
transporte heptico, no se puede excluir un efecto clnicamente y refractariedad a la combinacin de anlogos de purina con anti-
relevante de la insuficiencia renal severa en la farmacocintica del CD20.
ibrutinib.
El anlisis preliminar de este estudio se realiz con fecha de
El ibutrinib se metaboliza a nivel heptico. Datos preliminares corte de 6-11-2013, con 146 eventos de SLP lo que representa el
muestran que la alteracin heptica s afecta a la farmacocintica del 83% del total de eventos de SLP planificados. Los resultados de este
ibrutinib producindose un aumento progresivo de la AUC y de la anlisis interino cruzaron los lmites de superioridad fijados por el
fraccin libre del frmaco (no unida a la albmina) con deterioro estudio por lo que se consider como el anlisis final.
progresivo heptico, por lo que se requiere una reduccin de dosis en
estos casos. Se incluyeron 391 pacientes, ms de los inicialmente
planificados (350), 195 en la rama de ibrutinib y 196 en la de
No se ha visto que el peso (entre 41 a 146 kg), sexo o edad ofatumumab. Hubo 57 pacientes aleatorizados a ofatumumab que al
afecte de forma significativa a la farmacocintica del ibrutinib. progresar recibieron posteriormente ibrutinib. La mediana de edad
No se ha estudiado la farmacocintica en individuos menores de fue de 67 aos (33-88), siendo la mayora de origen caucsico (92%)
18 aos. y todos tenan un ECOG al inicio del tratamiento igual o menor de 1.
Hay datos insuficientes para evaluar el impacto de la raza en la La histologa fue LLC en 373 casos y SLL en 18. Al inicio del
farmacocintica ya que la mayor parte de los pacientes tratados han tratamiento el 32,5% (127) presentaban del 17p, el 31% (122) del
sido caucsicos. 11q, el 56,7% presentaban estadio III-IV, masas de 5 cm el 57,5%.
La mediana desde el diagnstico fue de 91 meses, y la mediana de
Hay una importante variabilidad interindividual en la nmero de terapias previas recibidas fue de 2 (1-13) para todos los
farmacocintica debida fundamentalmente al distinto metabolismo pacientes, 3 (1-12) para ibrutinib y 2 (1-13) en los pacientes que
producido por la CYP3A4 a nivel intestinal y heptico. recibieron ofatumumab. El 92% haba recibido anti-CD 20
Los inductores e inhibidores de CYP3A4 producen cambios previamente, el 81% anlogos de las purinas, el 91% agentes
significativos en el AUC sin afectar a la vida media del frmaco. El alquilantes y el 40% bendamustina. Una minora (2,3%) haba
uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de la recibido previamente un TPH autlogo o alognico. El 45%
CYP3A4 se desaconseja. Con los inhibidores dbiles no se requiere presentaba resistencia a anlogos de purinas. Un 63,2% de los
ajuste de dosis. pacientes tenan citopenias al comienzo del tratamiento (Hb 11
La solubilidad del ibrutinib depende del PH por lo que existe el g/dl, plaquetas 100.000/mm3, PMN 1.500/mm3). Las
riesgo terico de una menor absorcin del frmaco con frmacos caractersticas basales de ambos grupos fueron similares aunque el
inhibidores de la bomba de protones, aunque su interaccin no se ha grupo de ibrutinib tena una ligera mayor carga de tratamientos
estudiado especficamente. previos ( 3 lneas: 52,8% vs 45,9%) y un ligero mayor porcentaje
de masas > 5 cm (63,6% vs 51,5%).
El ibrutinib in vitro es un inhibidor de la glicoprotena P
transportadora (P-gp), pero no existen estudios clnicos sobre esta Los resultados fueron claramente favorables al ibrutinib teniendo
interaccin. Es posible que el ibrutinib pueda inhibir la P-gp una SLP, supervivencia global y respuestas significativamente
intestinal lo que puede alterar los niveles de frmacos que son superiores frente al ofatumumab.
sustratos para la P-gp como la digoxina. Para evitar esta posible La SLP fue claramente superior en la rama del ibrutinib (HR
interaccin la digoxina debera tomarse 6 horas antes o 6 horas 0,215; IC 95% 0,146 0,317), con una mediana de progresin de 8,1
despus de administrar el ibrutinib. meses con el ofatumumab vs mediana no alcanzada con el ibrutinib.
Por anlisis de Kaplan-Meier la SLP al ao fue del 66% con
Eficacia
ibrutinib y 6% con ofatumumab. La superioridad del ibrutinib en la
Adems de los estudios especficamente comentados en las SLP fue estadsticamente significativa en el anlisis de sensibilidad
siguientes secciones, se dispone de los datos de un estudio fase I con todas las variables estudiadas incluyendo del 17p, refractariedad
(PCYC-04753) en 16 pacientes con LLC/ linfoma linfoctico de a purinas, edad ( 65 vs <65 aos), nmeros de lneas de tratamiento
clulas pequeas (4). previas ( 3, < 3), estadio III-IV, enfermedad bulky, y B2-
El registro para la LLC se basa en un estudio fase Ib/II (PCYC- microglobulina ( 3,5 mg/l, < 3,5) entre otras. Para el caso de los
1102-CA) y en los resultados de un estudio fase III (PCYC-1112- pacientes con del 17p la mediana de la supervivencia libre de
CA) de ibrutinib vs ofatumumab, ambos en pacientes con LLC/SLL progresin con ofatumumab fue de 5,8 meses vs no alcanzada con
(linfoma linfoctico) en recidiva o refractarios. ibrutinib.
a) Estudio PCYC-1112-CA (fase III aleatorizado multicntrico, La estimacin de la supervivencia global por Kaplan-Meier a los
abierto de ibrutinib vs ofatumumab) (4,6). 12 meses fue de 90,2% con ibrutinib y 81,3% con ofatumumab,
obtenindose una diferencia estadsticamente significativa y
Los pacientes se aleatorizaron en proporcin 1:1 y los favorable a ibrutinib, con un HR de 0,34 (IC95% 0,24-0,79) (RAR
tratamientos consistieron en: 8,9%; NNT de 11 pacientes), sin que se haya alcanzado la mediana
Ofatumumab iv hasta recibir 12 dosis en 24 semanas, o bien en ninguno de los brazos de tratamiento.
hasta retirada por progresin de la enfermedad o toxicidad La respuesta global (RC, CRi, nPR o PR) medida por el comit
inaceptable (lo que ocurriera antes). de revisin independiente fue del 42,6% en ibrutinib vs 4,1% con
Ibrutinib 420 mg va oral una vez al da hasta que la enfermedad ofatumumab (p <0,0001). Un 20% de los pacientes tratados con
progresara o apareciera toxicidad inaceptable. ibrutnib tuvieron RP con linfocitosis. Si se considera la remisin
El objetivo primario era la supervivencia libre de progresin parcial con linfocitosis (PRL) las respuestas fueron 62,6% vs 4,1%
(SLP) segn los criterios del International Workshop on CLL respectivamente (p < 0,0001). No hubo ninguna remisin completa
Criteria (IWCLL) (evaluacin por comit independiente) (11), con

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en ninguna de las dos ramas del estudio. La mediana a inicio de la La mediana de edad de los 51 casos de LLC
respuesta con el ibrutinib fue de 1,8 meses. refractarios/recidivantes tratados con 420 mg/da de ibrutinib fue de
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia 68 aos (37-82). La mediana desde el diagnstico de 79 meses, con
libre de progresin (poblacin por intencin de tratar) en el una mediana de tratamientos previos de 3 (1-12) incluyendo
estudio PCYC-1112-CA anlogos de las purinas (92,2%), rituximab (98%), agentes
alquilantes (86,3%), bendamustina (39,2%), alemtuzumab (21,6%) y
ofatumumab (19,6%). Al momento de iniciar el ibrutinib el 39,2%
estaban en estadio IV, el 45,1% tenan masas adenopticas > 5cm, el
35,3% presentaban delecin 17p y el 31,4% delecin 11q. La
mediana de seguimiento fue de 16,4 meses.
La respuesta global fue del 64,7% (IC 95% 50,1 77,6%), solo 2
(3,9%) RC, el resto respuestas parciales. Si se inclua la categora de
respuesta parcial con linfocitosis la respuesta global ascenda al
78,4%. La mediana a la obtencin de la respuesta fue de 1,9 meses.
La mediana de la duracin de la respuesta no se haba alcanzado, con
unos extremos de 3,9 a 24,2 meses. La supervivencia libre de
progresin a 12 y 24 meses fue del 89,8% y 82,3% (IC 95%: 64,2-
91,8). La supervivencia global a los 24 meses fue del 89,6% (IC
95%: 76,8-95,5).
En el subgrupo de pacientes con del 17p las respuestas fueron
similares al grupo global: respuesta global 64% (88% si se tiene en
Se observ linfocitosis en el 69% de los pacientes tratados con cuenta la RP con linfocitosis). La SLP a 12 meses fue del 78,2%.
ibrutinib. La linfocitosis se resolvi con el seguimiento en el 77% de
Seguridad
los casos.
En los pacientes con citopenias basales, hubo ms casos en la El perfil de seguridad del ibrutinib se basa en la experiencia del
rama de ibrutinib que mejoraron la neutropenia o trombopenia tratamiento de 357 pacientes en dos estudios fase 2 y un estudio
comparado con el ofatumumab: 63% vs 32% y 72% vs 22%, aleatorizado fase 3 (4). Los pacientes con LCM se trataron con una
respectivamente. dosis de 560 mg una vez al da y los pacientes con LLC con una
dosis diaria de 420 mg. Todos los casos se trataron hasta progresin
La discontinuacin del tratamiento por efectos adversos se
de la enfermedad o la aparicin de toxicidad no tolerada. Los efectos
produjo en pocos casos en ambas ramas: en el 4,1% de los pacientes
adversos que ocurrieron ms frecuentemente (20%) fueron: diarrea,
tratados con ibrutinib y en el 3,6% de los tratados con ofatumumab.
dolor musculo-esqueltico, infeccin respiratoria vas altas,
La mediana (y mximo) de tiempo en tratamiento fue de 8,6 meses
aparicin de hematomas, rash, nuseas, fiebre, neutropenia y
(16,1) para el ibrutinib y de 5,3 meses (7,4) para el ofatumumab.
estreimiento. Los efectos adversos grado 3-4 ms frecuentes (5%)
Efectos adversos grado 3-4 se informaron en el 50,8% de los fueron anemia, neutropenia, neumona y trombopenia.
pacientes con ibrutinib vs 38,7% con el ofatumumab. Las citopenias
De todos los efectos adversos observados con el tratamiento con
grado 3-4 ocurrieron en los siguientes porcentajes en la rama de
ibrutinib tanto en LCM como LLC, los gastrointestinales, y en
ibrutinib vs ofatumumab: anemia 4,6% vs 7,9%, neutropenia 16,4%
particular la diarrea fueron los ms frecuentes.
vs 13,6%; trombopenia 5,6% vs 4,2%. Otras efectos adversos grado
3-4 (ibrutinib vs ofatumumab): diarrea 4,1% vs 1,6%; artralgias- Concretamente, en el estudio de fase III para LLC, el 51% de
mialgias 4,1% vs 1,6%; infecciones 24% vs 22%; neumona 7% vs pacientes tratados con ibrutinib presentaron toxicidad de grado 3-4,
5%; fibrilacin auricular 3,1% vs 0%. La incidencia global de frente a un 39% con ofatumumab (diferencia estadsticamente
fibrilacin auricular de cualquier grado fue: 5,1% (10 casos) vs 0,5% significativa; RAR 12%; NND de 8 pacientes). Las reacciones de
(1 casos). En un caso se discontinu el ibrutinib por fibrilacin grado 3-4 ms frecuentes en la rama de ibrutinib fueron neutropenia
auricular. (16%), anemia (8%), neumona (7%), trombocitopenia (6%), diarrea
(4%). Todos ellos fueron grado 3 y en ningn caso dieron lugar a la
Eventos hemorrgicos se informaron en el 43,6% de los
suspensin de la medicacin) e infeccin urinaria (4%). En el 4% de
pacientes con ibrutinib vs 11,5% en la rama de ofatumumab. Sin
los pacientes tratados con ibrutinib se dieron reacciones adversas
embargo los eventos hemorrgicos mayores fueron poco frecuentes
fatales, principalmente por infecciones, frente a un 5% con
en ambas ramas: 1% (2 pacientes) con el ibrutinib vs 1,6% (3
ofatumumab.
pacientes) con el ofatumumab.
La tasa de abandonos de medicacin por reacciones adversas fue
b) Estudio PCYC-1102-CA (fase Ib/II) (4,7)
del 6% en los 357 pacientes tratados con ibrutinib. Hubo un 8% de
Estudio abierto, no aleatorizado, multicntrico fase Ib/II en 85 reacciones adversas que motivaron una reduccin de dosis.
pacientes con LLC refractaria/recidivante o de novo. Su objetivo
Los inhibidores moderados y potentes de CYP3A4 aumentan la
primario era determinar la seguridad de 2 dosificaciones (420 mg y
exposicin al ibrutinib y por tanto incrementan el riesgo de toxicidad
840 mg) medida por la incidencia y severidad de efectos adversos
por lo que se requiere reduccin de la dosis de ibrutinib en caso de
clnicos relacionados con el medicamento. La respuesta se valor de
uso concomitante. En caso de emplear inhibidores CYP3A4
acuerdo a los criterios del International Workshop on CLL (IWCLL)
moderados la dosis deber reducirse a 1 comprimido al da, y en el
(8). Se incluyeron 85 pacientes refractarios/recidivantes, 51
caso de inhibidores potentes podr requerir la suspensin de la
recibieron 420 mg/da y 34 pacientes recibieron 840 mg/da.
medicacin por 7 das. Al contrario, el uso concomitante de
Ibrutinib se administr hasta progresin de la enfermedad o
frmacos inductores de la CYP3A4 disminuyen la exposicin al
aparicin de toxicidad inaceptable. No hubo diferencias de respuesta
ibrutinib y por tanto pueden reducir su eficacia. En este caso no se
entre ambas dosis de ibrutinib. Aqu se resumir exclusivamente a la
recomienda un incremento de dosis sino una estrecha monitorizacin
poblacin de 51 pacientes con LLC refractaria/recidivante que
del paciente para evaluar su eficacia. Lo recomendable sera evitar el
recibieron la dosis de 420 mg/da de ibrutinib.

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uso concomitante de inhibidores o inductores de moderada o alta anteriormente tratamiento con rituximab, un factor reconocido de
potencia para CYP3A4 junto con el ibrutinib. En los pacientes que riesgo para PML.
reciban ibrutinib se debe revisar cuidadosamente la lista de
medicacin concomitante y advertir que todo nuevo frmaco que se
introduzca debe valorarse su posible interaccin. Algunos de los DISCUSIN
frmacos inhibidores o inductores de potencia media o elevada son
de frecuente uso (eritromicina, claritromicina, ciprofloxacino, Con cada progresin o recidiva de la LLC el tratamiento
fluconazol,), lo que hace de las interacciones medicamentosas un subsiguiente obtiene menores respuestas hacindose la enfermedad
aspecto de particular atencin en el uso del ibrutinib. resistente a los tratamientos disponibles. Los pacientes que
progresan precozmente tras finalizar un tratamiento de inmuno-
Debe advertirse al paciente que el ibrutinib no solo interacta quimioterapia (antes de los 3 aos) tienen una supervivencia global
con otros frmacos sino tambin con preparados de herbolarios y de 1 a 2 aos tras administrar tratamiento de rescate, un curso similar
frutas. Est contraindicado el uso de ibrutinib con la hierba de San a aquellos pacientes refractarios iniciales.
Juan (Hypericum perforatum), un preparado que se emplea para el
tratamiento de estados depresivos. No se debe tomar el ibrutinib con Los pacientes con LLC que tienen del 17p representan un grupo
zumos de pomelo ni con naranja amarga (empleada para mermeladas de particular mal pronstico, con una mediana de supervivencia de
y compotas y en forma de extracto como suplemento para disminuir 2-3 aos, no existiendo para ellos un tratamiento estndar ni de
el apetito). Tanto el zumo de pomelo como la naranja amarga son primera lnea ni de rescate. No se dispone de datos de ibrutinib en
inhibidores moderados de la CYP3A4. primera lnea de LLC en pacientes con la mutacin 17p/TP53, ya
que el estudio principal fue en pacientes que ya hubieran recibido
Uno de los efectos adversos informados y sobre el que hay que una primera lnea de tratamiento.
observar una especial atencin son las complicaciones hemorrgicas
asociados con y sin trombopenia. Se han descrito hemorragias Analizando ahora los datos relativos a la inmunoquimioterapia,
gastrointestinales, intracraneales y hematuria, adems de sangrados comparado con alemtuzumab, la tasa de respuesta en pacientes
menores (petequias, epistaxis). Los pacientes en tratamiento con 17p/TP53 tanto en primeras como en pacientes con recada previa es
anticoagulantes anti-vitamina K se excluyeron de los ensayos fase 2 similar a las observadas con ibrutinib en pacientes en recada (oscila
y 3 con ibrutinib dado la interaccion con la via metablica del entre el 40 y el 64% para alemtuzumab, siendo para ibrutinib del
CYP3A4, por lo que no se debe administrar anticoagulantes anti- 47,6 al 64% y del 67% al 88% considerando respuestas parciales con
vitamina K en los pacientes que reciban ibrutinib. El uso de otros linfocitosis). Sin embargo, la SLP es mayor para ibrutinib (de 28
anticoagulantes o frmacos que alteren la funcin plaquetar pueden meses segn el estudio 1102 y no alcanzada an en el estudio 1112
aumentar el riesgo de sangrado de los pacientes tratados con frente a 6-10 meses con alemtuzumab) (4,10-12).
ibrutinib por lo que se debe tener particular cuidado en estos casos si Comparado de la misma manera con FCR (pacientes en primera
se emplean concomitantemente. lnea y en recada), la tasa de respuesta tambin es similar a ibrutinib
La contraindicacin para usar anticoagulantes anti-vitamina K en pacientes en recada (oscila del 35 al 68% para FCR), y de nuevo
con ibrutinib supone un problema de manejo en los pacientes con la SLP es ms elevada con ibrutinib (para FCR la SLP fue de 5 a 11
fibrilacin auricular, hecho frecuente en la poblacin afecta de LCM meses) (4,13).
como LLC. En estos pacientes con fibrilacin auricular se debe Respecto a seguridad, alemtuzumab presenta mayor toxicidad
valorar el riesgo de enfermedad tromboemblica y la necesidad de que el ibrutinib con una alta tasa de infecciones, lo que es lgico ya
anticoagulacin. que el alemtuzumab deplecciona linfocitos B, T y clulas NK
Por el aumento de riesgo hemorrgico se recomienda suspender produciendo una inmunodeficiencia severa. El ibrutinib, por su
el ibrutinib de 3-7 das antes de cirugas que impliquen riesgo de mecanismo de actuacin, no afecta a los linfocitos T y se asocia a
sangrado. menos infecciones que alemtuzumab (4,10,12,14)
En un estudio fase II el ibrutinib produjo un leve acortamiento Todo ello parece indicar que la inmunoquimioterapia
exposicin-dependiente del intervalo QTc, lo que hay que tener en (especialmente alemtuzumab) en los casos de LLC con 17p/TP53,
cuenta en pacientes con QT corto por otras causas. No se conoce ofrecera resultados inferiores a los obtenidos con ibrutinib en
cual es el impacto clnico de este hallazgo, pero el empleo de trminos de SLP y tasa de respuesta, teniendo en cuenta adems que
ibrutinib en pacientes con QT corto por otras causas debe hacerse los datos han sido obtenidos en pacientes en recada para ibrutinib,
con precaucin. Se puede encontrar un QT corto en relacin con por lo que es esperable que en primera lnea estos resultados sean
hipercalcemia, hiperpotasemia, acidosis, uso de digital o andrgenos. incluso mejores. Sin embargo, debido a la ausencia de datos de
Existe un raro trastorno hereditario denominado sndrome de QT pacientes con 17p/TP53 tratados en primera lnea con ibrutinib, se
corto, consistente en un desorden elctrico primario del corazn, de consider que el medicamento deba indicarse en aquellos pacientes
carcter hereditario autosmico dominante con propensin para el en los que existiera una verdadera necesidad mdica, es decir, en
desarrollo de fibrilacin auricular, arritmias ventriculares malignas y aquellos en los que por sus caractersticas, no se considere adecuado
muerte sbita. No obstante el sndrome de QT corto es una anomala administrar quimio-inmunoterapia.
muy rara (61 casos en 2011) (9). En Europa el anticuerpo monoclonal ofatumumab (Arzerra)
Dado el mecanismo de accin del ibrutinib es frecuente est autorizado en la LLC en 2 situaciones: a) para el tratamiento de
encontrar linfocitosis tras su empleo. Se han informado de unos pacientes con LLC que son refractarios a fludarabina y
pocos casos asociados a cifras extremadamente altas de linfocitos (> alemtuzumab; b) y en combinacin con clorambucilo o
400.000/mm3). En caso de leucostasis se recomienda suspender bendamustina para el tratamiento de pacientes con LLC que no han
temporalmente el ibrutinib, hidratar y administrar tratamiento recibido tratamiento previo y que no son adecuados para un
citoreductor si procede. tratamiento basado en fludarabina (15). El registro del ofatumumab
se realiz en base a un estudio no comparativo en 138 pacientes con
Se ha informado de un caso de PML (leucoencefalopata LLC refractaria a fludarabina-alemtuzumab (grupo FA) o bien
multifocal progresiva) en un total de 1800 pacientes tratados con refractarios a fludarabina y enfermedad bulky (grupo BF) (16). La
ibrutinib, en una paciente con LLC con del 17p que haba recibido respuesta global fue del 58% (FA) y 47% (BF), con una mediana de

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SLP de 5,7 meses y de 5,9 meses en el grupo FA y BF pacientes sin esta alteracin gentica en segundas y posteriores
respectivamente. lneas de tratamiento, por lo que sera razonable emplearlas de
El rituximab (MabThera) esta indicado en combinacion con preferencia. De la misma manera, podran considerarse
quimioterapia en el tratamiento de pacientes con leucemia linfatica medicamentos adecuados en pacientes con la delecin 17p o la
cronica (LLC), que no hayan sido tratados previamente o que esten mutacin TP53 en primera lnea de tratamiento, si bien la evidencia
en recidiva o refractarios a un tratamiento previo (17). disponible es limitada en este escenario y por tanto, su uso se
considera en aquellos casos en los que la inmunoquimioterapia no se
Actualmente est en marcha un estudio fase 3 que compara considere adecuada. No hay estudios que comparen idelalisib ms
bendamustina-rituximab vs ibrutinib-rituximab vs ibrutinib en el rituximab con ibrutinib en la LLC con del 17p o mutacin TP53, por
tratamiento inicial de la LLC (NCT01886872). lo que la opcin por uno u otro tratamiento dependern de las
El idelalisib, un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa p110 caractersticas del paciente y otros factores relevantes. No obstante y
(PI3K), se autoriz en Europa el 18-9-2014 en combinacin con a raz de los recientes informes de seguridad que alertan de un mayor
rituximab para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia riesgo de muerte de la asociacin de idelalisib con bendamustina y
linfoctica crnica (LLC): rituximab en primera lnea de LLC, hasta no disponer de mayor
que han recibido al menos un tratamiento anterior, o bien informacin, no se recomienda el uso de idelalisib en primera lnea
de tratamiento de LLC.
como tratamiento de primera lnea en presencia de delecin en
17p o mutacin de TP53 en pacientes no adecuados para En el caso de lneas posteriores de tratamiento y para aquellos
quimioinmunoterapia. pacientes sin la del 17p o mutacin TP53, ibrutinib se podra
considerar una opcin ms al resto de alternativas, en funcin de las
No obstante y a raz de los recientes informes de seguridad que
caractersticas del paciente y otros factores relevantes.
alertan de un mayor riesgo de muerte de la asociacin de idelalisib
con bendamustina y rituximab en primera lnea de LLC la compaa Se desconoce cul sera la duracin ptima del tratamiento, y
ha decidido paralizar el reclutamiento de los estudios de idelalisib en tampoco se dispone de reglas de parada en este escenario.
primera lnea, por lo que hasta no disponer de mayor informacin no Para los pacientes con LLC no se recomienda el ibrutinib en
se recomienda el uso de idelalisib en primera lnea de tratamiento de aquellos con fibrilacin auricular que estn anticoagulados con
LLC (18). antagonistas vitamina-K lo que limita la poblacin susceptible a
La autorizacin del idelalisib se realiz en base al aumento en recibir este tratamiento. En estos casos las otras opciones seran de
supervivencia libre de progresin observada en un estudio fase 3 preferencia. Se requieren ms estudios para aclarar cual es el riesgo
randomizado donde se comparaba idelalisib ms rituximab vs de utilizar ibrutinib con anticoagulantes no anti-vitamina K.
rituximab en monoterapia (19,20). Se incluyeron un total de 220
pacientes con LLC y diversas comorbilidades que no haca aptos a
los pacientes a recibir agentes citotxicos. La mediana de edad fue CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT
de 71 aos (48-92). La mediana de agentes administrados
Dado que no se han encontrado diferencias clnicamente
previamente fue de 3 (1-12). La mayora (90%) de los pacientes
relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y
haban recibido rituximab previamente, el 60% fludarabina y el 56%
sus alternativas en pacientes con leucemia linfoctica crnica que
bendamustina. El idelalisib (150 mg/12h por va oral) ms rituximab
hayan recibido al menos un tratamiento previo, la eleccin entre
result claramente superior frente a la monoterapia con rituximab
ellos se basar fundamentalmente en criterios de eficiencia.
consiguiendo una mejor SLP (mediana de SLP fue de 5,5 meses con
el rituximab vs mediana no alcanzada con idelalisib ms rituximab,
HR 0,15, P <0,001), mejor respuesta global (81% vs 13%, P 0,001), REFERENCIAS
y mejor supervivencia global al ao (92% vs 80%, P 0,02). De los
110 pacientes tratados con idelalisib, el 42% presentaban del 17 p. 1. National Cancer Institute. Disponible en:
La presencia de del 17p no influy en la respuesta al idelalisib.El http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/sections.html (acceso Junio
idelalisib fue bien tolerado sin incremento evidente de las 2015).
toxicidades comparado con el rituximab en monoterapia. En el perfil 2. Rodriguez-Abreu D, Bordoni A, Zucca E. Epidemiology of
de reacciones adversas descritas como muy frecuente (1/10) y de hematological malignancies. Ann Oncol. 2007; 18 Suppl 1:i3-i8.
grado 3 se destacan infecciones, neutropenias, diarreas/colitis y
3. Morton LM, Wang SS, Devesa SS, Hartge P, Weisenburger DD,
aumento de las transaminasas.
Linet MS. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in
Es frecuente que pacientes de edad avanzada con LCM y LLC the United States, 1992-2001. Blood. 2006; 107(1):265-76.
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anticoagulante con acenocumarol, lo que supone una limitacin para
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR
el tratamiento con ibrutinib, puesto que en estos casos no se
_-_Public_assessment_report/human/003791/WC500177777.pdf
recomienda su uso. El cambio a otro anticoagulante no anti-vitamina
(acceso Junio 2015)
K es una posibilidad que requiere valoracin detenida. Pese a que
existen ciertos datos al respecto, se requieren ms estudios que 5. Woyach JA, Smucker K, Smith LL, Lozanski A, Zhong Y,
valoren el potencial hemorrgico del ibrutinb, su asociacin con Ruppert AS, et al. Prolonged lymphocytosis during ibrutinib
anticoagulantes no anti-vitamina k, y el impacto clnico en el therapy is associated with distinct molecular characteristics and
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ibrutinib e idelalisib asociado a rituximab son los medicamentos que
han mostrado mejores respuestas, similares a las obtenidas en

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