METABOLISMO DE GLUCÓGENO

I. INTRODUCCIÓN

El glucógeno es la forma principal de almacenaje de carbohidratos en los animales, se

encuentra en proporción mayor en el hígado (hasta 6%) y en el músculo, donde rara vez
excede de 1%. Sin embargo, debido a su masa mayor, el músculo almacena tres a cuatro
veces la cantidad de glucógeno que tiene el hígado como reserva. Al igual que el almidón,
es un polímero ramificado de alfa-glucosa.

En las células hepáticas, el glucógeno aparece en forma de grandes gránulos,

constituidos por agrupaciones de simples moléculas, muy ramificadas, por lo que tiene un
peso molecular muy elevado. A semejanza del amilo pectina, el glucógeno es un
polisacárido de la D-glucosa con enlaces alfa 1-4, sin embargo, está más ramificado, y su
molécula es más reducida que el amilo pectina; las ramificaciones aparecen cada 8 a 12
residuos de glucosa.

El glucógeno puede aislarse de los tejidos animales digiriéndolos con disoluciones

calientes de KOH en las que los enlaces no reductores alfa 1-4 y alfa 1-6 son estables.

II. IMPORTANCIA BIOMÉDICA DEL GLUCÓGENO

La función del glucógeno muscular es actuar como una fuente de fácil disponibilidad de
unidades de hexosa para la glucólisis dentro del propio músculo. El glucógeno hepático
sirve en gran parte para exportar unidades de hexosa para la conservación de la glucosa
sanguínea, en particular entre comidas.
Después de 12 a 18 horas de ayuno, el hígado casi agota su reserva de glucógeno. El
glucógeno muscular sólo disminuye de manera significativa después de ejercicio vigoroso
prolongado. Puede inducirse un almacenaje mayor de glucógeno muscular
con dietas ricas en carbohidratos después de la depleción por el ejercicio. Las
"enfermedades por almacenamiento de glucógeno" son un grupo de trastornos
hereditarios que se caracterizan por movilización deficiente del glucógeno y depósito de
formas anormales del mismo, conduciendo a debilidad muscular e inclusive muerte. (9).
Molécula de Glucógeno:
 III. METALOLISMO DE GLUCÓGENO:

En los animales, la digestión del almidón y del glucógeno empieza en la boca, con
la acción de la alfa-amilasa que se secreta en la saliva. Esta enzima rompe con los
enlaces internos alfa 1-4 de ambos polímeros. En el intestino, la digestión continúa,
facilitada por la alfa- amilasa secretada por el páncreas. Esta enzima degrada la amilosa a
maltosa y un poco de glucosa. Sin embargo, solo degrada parcialmente la amilopectina y
el glucógeno, porque no es capaz de romper los enlaces alfa 1,6 que se encuentran en
los puntos de ramificación. El producto de la digestión completa de la amilopectina o del
glucógeno por la alfa-amilasa se denomina dextrina límite, para continuar su
degradación es necesaria la acción de una "enzima desramificante", la alfa 1-6
glucosidasa (también llamada isomaltasa). Esta acción expone un nuevo grupo de
ramificaciones con enlaces alfa 1-4, que pueden ser atacadas por la alfa-amilasa, hasta
alcanzar una nueva serie de ramificaciones con enlaces alfa 1-6.
El resultado final de la acción secuencial de estas dos enzimas es la degradación
completa del almidón o glucógeno a maltosa y algo de glucosa. La maltosa se rompe
hidrolíticamente por la maltasa, dando 2 moléculas de glucosa, que se absorbe a
continuación al torrente circulatorio y se transporta a los diversos tejidos para su
utilización.

3.1.1. Movilización del Glucógeno:

Las principales reservas de glucógeno de los vertebrados se encuentran en el músculo

esquelético y en el hígado. La degradación de estas reservas en energía utilizable, o
movilización del glucógeno, requiere las rupturas fosforolíticas secuenciales de los
enlaces alfa 1-4, catalizadas por la glucógeno fosforilasa. En las plantas, el almidón se
moviliza de manera similar por la acción de la fosforilasa del almidón. Ambas reacciones
liberan glucosa 1- fosfato a partir de los extremos no reductores del polímero de glucosa.
La reacción de ruptura está ligeramente desfavorecida en condiciones estándar pero las
concentraciones intracelulares relativamente elevadas de fosfato inorgánico hacen que
esta reacción opere in vivo casi exclusivamente en la dirección de degradación, en vez
de en la dirección de síntesis.
Al igual que la alfa-amilasa, las fosforilasas no son capaces de romper más allá de los
puntos de ramificación alfa 1-6, de hecho, la ruptura se detiene a los cuatro residuos de
glucosa de un punto de ramificación. El proceso desramificador requiere la acción de una
segunda enzima llamada "desramificante" (alfa1-4 glucantransferasa), la cual cataliza dos
reacciones. En primer lugar, está la actividad transferasa, en la que la enzima elimina tres
de los residuos de glucosa restantes y transfiere este trisacárido intacto al extremo de
alguna ramificación externa.
A continuación, el residuo de glucosa que queda unido aún a la cadena por un enlace alfa
1-6 se rompe por la actividad alfa 1-6-glucosidasa, que posee la misma enzima
desramificadora. Ello da lugar a una molécula de glucosa libre y una ramificación de tres
residuos de glucosa con enlaces alfa 1-4, esta ramificación que ha quedado ahora
expuesta puede ser atacada por la fosforilasa. El resultado final de la acción de estas dos
enzimas es la degradación completa del glucógeno a glucosa 1- fosfato (el producto final
de la glucosa).
La importancia de almacenar energía de los hidratos de carbono en forma de un polímero
altamente ramificado puede radicar en la necesidad del animal de generar energía de
manera muy rápida, tras los estímulos apropiados. La glucógeno fosforilasa ataca los
enlaces exoglucosídicos, es decir, rompe de manera secuencial a partir de los extremos
no reductores. Cuantos más extremos de este tipo existen en un polímero con mayor
rapidez puede movilizarse.
Para metabolizarse mediante la glucólisis, la glucosa 1- fosfato producida por la acción de
la fosforilasa debe convertirse en glucosa 6-fosfato. Esta isomerización la lleva a cabo la
fosfoglucomutasa. Desde el punto de vista de su mecanismo, esta reacción es similar a la
de la fosfoglicerato mutasa, excepto que en la fosfoglucomutasa hay una fosfoserina en
vez de una fosfohistidina en la enzima que reacciona con el sustrato.
La serina que lleva el grupo fosfato es excepcionalmente reactiva, como indica el hecho
de que la fosfoglucomutasa, como la quimotripsina y otras proteasas de serina, se inhibe
de forma irreversible por el diisopropilfluorofosfato.
Ambos procesos dan lugar a formas fosforiladas de glucosa,que no pueden salir de
las células hepáticas. La conversión de glucosa libre se realiza mediante la acción de la
glucosa –6-fosfatasa, que hidroliza la glucosa-6.fosfato a glucosa y ortofosfato. Esta
enzima está presente también en el riñón y en el intestino. En cambio, el glucógeno
muscular se utiliza principalmente como fuente de glucosa-6-fosfato para el catabolismo
en las células musculares.
En consecuencia, en el músculo no hay glucosa-6-fosfatasa, como tampoco la hay en
el cerebro, que depende casi exclusivamente de la glucosa de la sangre como principal
fuente de energía. Ello garantiza que la glucosa-6-fosfato formada a partir del glucógeno
no difunda hacia el exterior de estas células, puesto que, como se ha indicado antes, los
azúcares fosfato no atraviesan con facilidad las membranas celulares.(7)
1.3 Síntesis del Glucógeno Hepático:
La síntesis de glucógeno tiene lugar durante la fase posprandial de absorción, cuando la
concentración de glucosa en la vena porta es superior a 150 mg/100ml, y en general
cerca de 180mg/100ml durante la absorción activa. Se cree que no hay barrera para la
entrada libre de glucosa a los hepatocitos; durante dicha fase de absorción, entran pues a
las células del hígado grandes cantidades de glucosa. Este fenómeno inicia la síntesis de
la enzima hepática específica de la fosforilación de glucosa llamada glucocinasa. Lo
mismo hace la insulina, en tanto que el ayuno o la falta de insulina detienen la síntesis de
glucocinasa. Sin embargo, la insulina desencadena un fenómeno de competición por
parte de los músculos estriados, pues acelera la entrada de glucosa a las células de
éstos, donde interviene en la fabricación de glucógeno. Es probable que, mientras se
sintetiza glucocinasa, la hexocinasa inespecífica fosforila la glucosa en el hígado.
Pero el papel en conjunto desempeñado por la hexocinasa es mucho menor que el de la
glucocinasa. Ambas enzimas transfieren fosfato del ATP al carbono 6 de la glucosa, pero
el producto final (glucosa 6-fosfato) inhibe la hexocinasa. Mientras dura la absorción, la
elevada cantidad de glucosa significa un alto nivel de glucocinasa, que forma bastante
glucosa 6-fosfato para invertir el equilibrio habitual entre glucosa-1-fosfato y glucosa-6-
fosfato, normalmente de 19 a 1, que corresponde a la enzima fosfoglucomutasa. Cuando
se ha formado suficiente glucosa 6-fosfato para invertir este ingrediente, se inicia la
glucogénesis, apareciendo glucosa 1-fosfato.
Luego la enzima transferasa de uridilo une el trifosfato de uridina a la glucosa-1-fosfato,
formando difosfato de uridina y glucosa (UDPG). La unidad glucosilo del UDPG pasa
enseguida al glucógeno, al que se une por un enlace alfa-1-4 por acción de la enzima
sintetasa de glucógeno (llamada también transglucosilasa UDPG-glucógeno).
En particular, la sintetasa de glucógeno se activa por desfosforilación, mientras que ocurre
lo contrario en el caso de la fosforilasa. Tal vez existan relaciones mutuas entre la
fosforilación y desfosforilación de estas dos enzimas, de manera que al activarse una, se
inactiva otra, y viceversa. La activación de sintetasa de glucógeno aumenta por efecto de
la insulina.
La sintetasa de glucógeno fija unidades de glucosilo a las ramas externas del glucógeno,
mediante enlaces 1,4 únicamente. Después de añadir de esta manera de 7 a 21 unidades
de glucosilo, otra enzima, llamada "de ramificación" (transglucosidasa de amilo 1, 4, 1,6)
transfiere algunas de estas unidades y las dispone como ramificaciones, mediante
enlaces 1,6 sobre la misma cadena o sobre otra. De esta manera, se obtiene una
molécula compacta ramificada; de no ser así, se obtendría una forma alargada,
desparramada, parecida a la de un sauce llorón.
Sin embargo, Hers (1964) señala que en el organismo intacto las concentraciones
relativas de fosfato inorgánico y de glucosa-1-fosfato de glucosa son tales que la
fosforilasa sólo desdobla el glucógeno, y su función de síntesis se traduce mas bien por
remodelado de la molécula.

IV. CATABOLISMO DEL GLUCÓGENO (GLUCOGENÓLISIS):

La glucogenólisis aumenta en el músculo varios cientos de veces inmediatamente

después del comienzo de la contracción. Esto comprende la activación rápida de la
fosforilasa causada por la activación rápida de la fosforilasa cinasa por el calcio, la misma
señal que inicia la contracción. La fosforilasa cinasa muscular tiene cuatro tipos de
subunidades: alfa, beta gamma y delta, en una estructura representada como (alfa-beta
gamma-delta).
Las subunidades alfa y beta contienen residuos de serina que son fosforilados por la
proteincinasa dependiente de AMPc. La subunidad beta fija 4 iones calcio y es idéntica a
la proteína fijadora de calcio, calmodulina. La fijación del calcio activa el sitio catalítico de
la subunidad gamma en tanto que la molécula permanece en la
configuración b desfosforilada. Sin embargo, la forma a fosforilada sólo es activada en
forma total en presencia de calcio. En un hecho significativo que la calmodulina sea
análoga en estructura a la TpC, la proteína fijadora de calcio en el músculo. Una segunda
molécula de calmodulina o de TpC puede interactuar con la fosforilasa cinasa,
aumentando la activación. Por lo tanto la activación de la contracción muscular y de la
glucogenólisis son realizadas por la misma proteína fijadora de calcio, que asegura su
sincronización
Las enzimas que participan en la glucogenólisis son:

 Fosforilasa: Es la enzima más importante para el desdoblamiento del glucógeno.

Rompe el enlace 1,4 de la unidad de glucosilo del extremo de una rama o cadena
de glucógeno, y cataliza simultáneamente la transferencia del glucosilo liberado a
un fosfato inorgánico. De esta manera, la fosforilasa puede desdoblar casi la
tercera parte de la molécula de glucógeno en glucosa 1-fosfato. Lo que queda de
la molécula de glucógeno después de que la fosforilasa ha ejercido su efecto
máximo se llama "dextrina límite".
La fosforilasa hepática se activa por transfosforilación (del ATP), debida a la
enzima cinasa de desfosfofosforilasa, en presencia de magnesio. Esta activación
es acelerada varias veces por el monofosfato cíclico de adenosina (AMP, o fosfato
de 3,5-ribosa-adenina cíclica). El AMP se forma a partir del ATP por efecto de la
enzima ciclasa de adenilo, que se encuentra en las membranas celulares. El
glucágon y la adrenalina triplican la formación de AMP, por lo tanto, activan así la
fosforilasa hepática, lo que explica su potente efecto glucogenolítico.

Fosforilasa del Músculo: Esta enzima difiere de la fosforilasa hepática por varias
razones, principalmente porque existe en dos formas, las variedades a y b. La
fosforilasa a del músculo (P.M. 495 000) es un dímero de b, y contiene cuatro
unidades de fosfato de piridoxal por molécula, en tanto que la variedad b sólo
contiene dos.
Las dos variedades presentan transformaciones mutuas. En el músculo en reposo
predomina ampliamente la fosforilasa b; se activa y convierte en fosforilasa a por
efecto de la cinasa de fosforilasa b, activada a su vez por el AMP cíclico. Puesto
que la adrenalina (pero no el glucágon) aumenta considerablemente la formación
de la AMP cíclico en el músculo, esta hormona aumenta la actividad de las
fosforilasas del músculo e hígado, mientras que la acción del glucágon sólo se
ejerce sobre el hígado.
En reposo, el AMP cíclico del músculo no basta para activar la fosforilasa, pero el
ejercicio muscular y la anaerobiosis probablemente aumentan localmente la
concentración del adenilato cíclico.

4.1.1. Enzima de desramificación (glucosidasa de 1,6 –amilo):

Puesto que la fosforilasa sólo ataca los enlaces 1,4 glucosídicos, deja de actuar cuando
llega a un punto de ramificación. Cori y Larner (1951) dedujeron que la fosforólisis de las
principales cadenas externas se detiene a varias unidades glucosílicas de distancia de un
punto de ramificación; pero en el caso de las ramas laterales, prosigue hasta que sólo
queda la unidad de glucosilo fijada por el enlace 1,6. La molécula de glucógeno
"deshojada" o podada por la fosforilasa se llama "dextrina límite".
En este punto, la enzima de desramificación ataca el enlace 1,6 en cuestión, liberando
unas moléculas de glucosa por cada punto de ramificación, lo que permite que vuelva a
actuar la fosforilasa. En teoría cuando menos, estas intervenciones sucesivas de
fosforilasa y enzima de desramificación pueden llevar el glucógeno al estado de cadena
basal solamente, lo que se podría llamar el tronco; se puede producir así de 92 a 93% de
glucosa 1-.fosfato y de 7 a 8% de glucosa libre.

4.1.2. Glucotranferasa de oligo 1,4 --------1,4:

Walker y Whelan ya sospechaban la presencia de esta enzima como contaminante en los
preparados de glucosidasa de 1-6 amilo. En diversos análisis efectuados se obtuvieron
resultados que hasta la fecha sugieren que la acción de la fosforilasa sobre las cadenas
terminales se detiene a cuatro unidades de glucosilo de distancia de un punto de
ramificación. En esta etapa (dextrina límite), la mayor parte de las cadenas externas
"desprendidas" de la molécula parecen formadas por cuatro unidades alfa- 1,4-glucosilo, a
partir de un punto de ramificación. Se cree que la glucotransferasa de oligo- 1,4 ---------
1,4, pasa tres de estas unidades al extremo de otra cadena; por consiguiente, la
fosforilasa puede volver a actuar sobre la cadena, ya más larga, y la enzima de
desramificación puede atacar el enlace 1,6 en el punto de ramificación.

4.1.3. Alfa amilasas:

Olivarría y Torres (1962) demostraron que la alfa-amilasa del hígado podía atacar el
glucógeno mediante: 1) Producción de oligosacáridos de cadena recta, como maltotriosa
y maltotetrosa, a partir de las ramas externas del glucógeno, y 2) Liberación de sacáridos
ramificados y de maltosa, desde el interior de la molécula. Existen varias maltasas
(glucosidasas alfa 1,4) para transformar estos productos en glucosa. Sin embargo,
todavía se ignora la importancia de la vía alfa-amilasa-oligosacárido maltasa en el
catabolismo del glucógeno.
4.1.4. Glucógeno de lisosomas:
Los lisosomas poseen un conjunto de enzimas capaces de hidrolizar prácticamente
cualquier componente del citoplasma que contienen entre otras, fosfatasa ácida, RNAasa,
DNAasa, catepsina, beta-glucoronidasa, sulfatasa de arilo, beta-N-acetilglucosaminidasa,
beta-galactosidasa y alfa-1,4(glucosidasa).
La función de esta última enzima en el metabolismo celular normal no se conoce todavía,
pero la falta de maltasa ácida de lisosomas en la enfermedad de Pompe tiene como
consecuencia el almacenamiento de glucógeno en acúmulos limitados por membranas
(lisosomas).

V. Cascada amplificadora de la degradación del glucógeno, estimulada por

adrenalina:
Este proceso se inicia cuando la adrenalina estimula la degradación del glucógeno en el
hígado para convertirse a glucosa, originando una serie de reacciones de amplificación
(cascada amplificadora), con lo cual se eleva la concentración de glucosa sanguínea. El
mecanismo se lleva a cabo como sigue:
VI. FUNCIONES DE LAS RESERVAS DE GLUCÓGENO EN EL MÚSCULO Y EL
HÍGADO:
El glucógeno constituye la principal fuente de energía para la contracción del músculo
esquelético. Dado que el hígado obtiene la mayor parte de su energía metabólica de la
oxidación de los ácidos grasos, el glucógeno hepático tiene una función muy distinta,
como fuente de glucosa sanguínea que se transporta a otros tejidos para su catabolismo.
El hígado actúa fundamentalmente como un "glucostato", sensor de las concentraciones
de glucosa sanguínea que ajusta en función de ello la síntesis y degradación de
glucógeno; gran parte de esta regulación comporta el control de la glucógeno sintasa y la
fosforilasa. Para cumplir esta función, el hígado contiene unas reservas de glucógeno
relativamente elevadas, desde un 2 a un 8% del peso del órgano. En el hígado,
la velocidadmáxima de síntesis y degradación de glucógeno son aproximadamente
iguales, mientras que en el músculo la velocidad máxima de glucogenólisis supera a la
síntesis de glucógeno en unas 300 veces. Aunque la enzimología de la síntesis y
degradación del glucógeno es semejante en el hígado y el músculo, el control endocrino
del hígado es bastante diferente. Las enzimas difieren también estructuralmente.

VII. Fisiopatologías del metabolismo del glucógeno:

Las enfermedades relacionadas con el metabolismo del glucógeno se
denominan glucogenosis. Se han descrito deficiencias congénitas de la mayoría de las
enzimas o transportadores del metabolismo de glucógeno. En el caso de la fosforilasa, se
han descrito deficiencias que afectan a la enzima hepática o muscular ya que se trata
de proteínas diferentes. Además, cuando son varios los polipéptidos que forman una
enzima , cada subunidad puede estar afectada específicamente. Ello explica la existencia
de formas ligadas al cromosoma X y una forma autosómica de deficiencia de
fosforilasa b quinasa. En 1954, Cori inició la numeración de estas enfermedades, de las
que actualmente se conocen hasta la IX. La multiplicidad de defectos que se han descrito,
demuestra que el glucógeno no es esencial para la vida.
Por otra parte, está claro que las enfermedades debidas a alteraciones enzimáticas
diferentes pueden cursar con manifestaciones clínicas similares. Los órganos más
afectados por las alteraciones de las enzimas y el metabolismo del glucógeno son el
hígado y el músculo esquelético, dado que es en ellos donde se almacena en una mayor
proporción. Si la deficiencia afecta a una enzima hepática (glucogenosis tipos I, III, VI Y
VIII) la sintomatología está relacionada con la aparición de hipoglucemia, debido a la
incapacidad del hígado para liberar glucosa a partir de glucógeno. Al
mismo tiempo aparece hepatomegalia y los hepatocitos adquieren una apariencia
arbórea. También es característico que los pacientes no respondan a la administración de
glucagón, como hormona hiperglucemiante. Los signos y síntomas clínicos aparecen
normalmente en estos pacientes entre el mes y el año de vida y los más característicos
son: hipoglucemia, hepatomegalia, cara de muñeca, acidosis láctica, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, pruebas hepáticas anormales y osteoporosis. Cuando la deficiencia
enzimática afecta al músculo (tipos V Y VII), los síntomas clínicos están relacionados con
la incapacidad de suministrar combustible metabólico rápido para la contracción muscular.
Los síntomas son débiles y sólo son aparentes en el joven al realizar ejercicios violentos.
En otras formas de glucogenosis (tipos II Y IV), los problemas están relacionados con el
acúmulo de glucógeno en un compartimiento subcelular anormal (tipo II) o con una
estructura anormal (tipo IV).

7.1.1. Glucogenosis tipo I: Deficiencia de glucosa 6-fosfatasa (Enfermedad de von

Gierke; glucogenosis hepatorrenal):
Se da el nombre del investigador mencionado a esta variedad, aunque no es seguro que
el caso estudiado por Von Gierke (1929) haya correspondido a este tipo. Los primeros en
demostrar una deficiencia de glucosa6-fosfatasa en estos enfermos fueron Cori y Cori en
1952. Todavía no se conoce la frecuencia exacta pero quizá el tipo I represente casi 25%
de todos los casos de glucogenosis. La deficiencia se hereda con carácterautosómico
recesivo simple; o sea, los padres de los enfermos son heterocigotos y pueden resultar
afectados otros hermanos. (3,4,6)
5.1.1 Manifestaciones clínicas:
Suele existir una gran hepatomegalia, especialmente en los niños, a veces desde el
nacimiento. En general, también hay hipertrofia de los riñones, aunque como regla, queda
enmascarada por hepatomegalia. Pueden presentarse signos de hipoglucemia grave en
las primeras horas o días de la vida, o en época más tardía; a veces no ocurren nunca.
Otra manifestación inicial relativamente frecuente es una grave acidosis en las primeras
horas o días. Al parecer, algunas familias que presentan este trastorno tienden a
manifestar síntomas de hipoglucemia y otras no. Pero en general, los niños y lactantes
con glucogenosis de tipo I muestran una notable "resistencia" o "falta de sensibilidad" a la
hipoglucemia., incluso se llegó a decir que "se acostumbraban a cifras bajas de glucosa
en sangre". Quizá la explicación de esta observación sea que los cerebros de estos
enfermos utilizan algún substrato distinto de la glucosa. El crecimiento del pelo es lento,
pero se conservan las proporciones entre las distintas partes del cuerpo y el niño va
alcanzando con cierto retraso etapas normales del desarrrollo. El trastorno del crecimiento
se puede deber a la utilización de ácidos aminados para la formación de glucosa, pues la
 hipoglucemia constituye un estímulo casi constante para la gluconeogénesis. La
hipoglucemia explica la frecuencia de sudoración excesiva (hipersuprarrenalismo), y
puede dar lugar a un hipercorticosuprarrenalismo ligero. Es probable que explique
además la tendencia habitual a la obesidad, más notable en mejillas "cara de muñeca",
mamas, nalgas y superficies posteriores de brazos y muslos. Los xantomas papulares
amarillos anaranjados que pueden aparecer sobre los miembros son manifestaciones
secundarias de hiperlipemia. Se ha querido explicar por trombopatía (Hers, 1964) una
tendencia relativamente frecuente a formación de hematomas, epistaxis, etc. No es raro
un cierto grado de anemia, que no se ha explicado satisfactoriamente; también pueden
presentarse bruscas crisis de acidosis graves y a veces mortales. (3,4,6,8,10)
5.1.2 Datos de laboratorio:
Después de un periodo de ayuno (de cuatro a seis horas), estos pacientes suelen mostrar
hipoglucemia pronunciada, con cifras sanguíneas de glucosa verdadera entre 50 y 0
mg/100ml. Sintetizan y desdoblan normalmente el glucógeno, pero al no poder producir
glucosa libre a partir de glucosa-6-fosfato, 93% de su glucógeno hepático resulta
inaprovechable para el mantenimiento de la glucemia. Por la misma razón, la respuesta al
glucagon (0.02 a 0.1mg/kg de peso corporal) por vía intravenosa o intramuscular, y a la
adrenalina (30 microgramos ó 0.03ml de una dilución al 1 por 1000 por kg) por vía
subcutánea, falta por completo, o es menor que la normal (aumento de 50% de la
glucemia en ayunas en un plazo de 20 a 30 minutos). Sin embargo, como la enzima de
desramificación puede liberar de 7 a 8% del glucógeno almacenado como glucosa libre,
los pacientes con enfermedad de Von Gierke que se alimentan bien y no llegan a sufrir
periodos de ayuno pueden presentar una respuesta ligera o moderada en los estudios con
glucagon o adrenalina. Ambas pruebas producen un aumento considerable de lactato en
sangre, pues la glucosa 6-fosfato debido a la glucogenólisis pasa a la vía glucolítica. Esta
producción de lactato puede desencadenar la acidosis, descendiendo el pHplasmático y el
contenido de bióxido de carbono hasta el punto de que se deba administrar bicarbonato
de sodio (2meq/kg). También aumenta el piruvato sanguíneo, pero en menor proporción.
Es frecuente la hiperuricemia, y se ha visto que podía producir en estos enfermos un
cuadro de gota, atribuible a la menor depuración renal de ácido úrico a consecuencia de
la cifra elevada de lactato en sangre. La ingestión frecuente de alimentostiende a
mantener dentro de los límites normales los niveles sanguíneos de lactato, piruvato y
ácido úrico, pues en estas condiciones la enzima de desramificación permite conservar
cifras de glucemia casi normales. Es habitual la hiperlipidemia. Los lípidos totales suelen
encontrarse entre 0.8 y 2g/100ml, y pueden ser mucho más altos. Se elevan por los
ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol del plasma.La aparición brusca de acidosis
peligrosa en estos pacientes, se debe al aumento de la glucogenolisis, con utilización en
el ciclo de Embden-Meyerhoff de la glucosa 6-fosfato resultante, que tiende a ocurrir en
caso de inanición. Puede haber acetonemia y acetonuria en estas crisis acidóticas, o no.
Al realizar un hemograma se encuentran las plaquetas aumentadas.(2,6).
5.1.3 Pruebas especiales:
Todas las observaciones antes mencionadas, son inespecíficas. Por ejemplo, la falta de
respuesta normal al glucágon o la adrenalina podría deberse al agotamiento del
glucógeno hepático, o a una deficiencia de fosforilasa o de enzimas de desramificación.
 Prueba de tolerancia a la galactosa. La galactosa se transforma rápidamente en glucosa
1-fosfato; éste, en un sujeto en ayunas, da lugar a glucosa sanguínea libre, en presencia
de una fosfoglucomutasa y una glucosa- 6- (fosfatasa) normales. Se realiza la prueba
después de cuatro a seis horas de ayuno, por inyección intravenosa de 1.0 g de galactosa
por kg. De peso, bajo la forma de solución al 25%, en dos o tres minutos. Se toman
muestras de sangre antes de la inyección y a los 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos de ésta.
En los sujetos normales, la glucosa en sangre empieza a aumentar a los 10 minutos de la
inyección, y casi no cambia el lactato sanguíneo. En la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa,
 la glucosa sanguínea no aumenta después de la inyección de galactosa, pero el lactato en
sangre se eleva mucho en 20 a 30 minutos.
 Prueba de la fructosa de Hers y Malbrain: Se basa en el mismo principio que la prueba de
Schwartz. Sin embargo, en teoría, la prueba de la fructosa debería constituir un mejor
índice, pues este se transforma en glucosa 6-fosfato, sin que intervenga la
fosfoglucomutasa. Pero en la práctica no se conocen casos relacionados con esta
particularidad, pues una deficiencia de fosfoglucomutasa, que desempeña, en la síntesis y
el desdoblamiento de glucógeno, funciones de "placa giratoria", con
toda probabilidad resultaría incompatible con la vida. La técnica de la prueba de la
fructosa es igual que la mencionada para la galactosa, pero la dosis es de 0.5 g de
fructosa por Kg de peso corporal. Sin embargo, la prueba de la fructosa podría entrañar
un mayor peligro de acidosis, tal vez por la utilización brusca de una gran cantidad de
glucosa 6- fosfato por la vía de la glucólisis. (1,2,4,6).

5.1.4 Otras características:

En la enfermedad de von Gierke , puede observarse una respuesta hiperglucémica
exagerada, con normalización tardía, en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Muchas
veces resulta bajo el fosfato inorgánico del suero, lo que junto, con la acidosis, podría
explicar en parte la observación frecuente de una leve falta de osificación del esqueleto.
Una gran infiltración de glucógeno en las células epiteliales del túbulo renal (síndrome de
tipo Arman-Ebstein) podría producir cierto grado de aminoaciduria inespecífica. (6).
5.1.5 Diagnóstico específico:
Sólo se puede establecer por estudios enzimáticos sobre cualquiera de los tres tejidos en
los cuales existe normalmente glucosa-6-fosfatasa: hígado, riñón y mucosa del intestino
delgado. Con mucho, resulta preferible el hígado. Basta una punción biopsia bien hecha
en la medición de la glucosa-6-fosfatasa, pero para un análisis completo se requiere casi
1.0g de tejido. En condiciones ideales, debería estudiarse también una biopsia de
músculo en todas las glucogenosis. Se quita el exceso de sangre de las muestras
tocándolas con un disco de papel filtro. Nunca debe ponerse en solución alguna
una muestra de tejido destinada al estudio de glucógeno o enzimas relacionadas;
tampoco se debe lavar, ni siquiera en solución salina.Las muestras de biopsia se colocan
sin tardanza en un recipiente de vidrio seco, limpio, hermético, y se congelan de inmediato
con hielo seco o nitrógeno líquido. En las muestras congeladas, es posible estudiar las
enzimas varias semanas o meses más tarde si existe el necesario, se pueden fijar las
muestras para estudios de histoquímica y de microscopía electrónica; además, se pueden
realizar cortes sobre tejido fresco, para el estudio de la glucosa. El hígado contiene de 5 a
10% de su peso húmedo de glucógeno, y esta sustancia no alcanza niveles tan altos
como en la dextrinosis límite. El constante estímulo para la gluconeogénesis, incluyendo
el desdoblamiento del glucógeno a lactato, quizá explique la composición de glucógeno
en hígado, a pesar de la hipoglucemia y del mayor estímulo para la glucogenolisis en
estas condiciones. Además la glucosa-6- fosfato estimula la sintetasa de glucógeno,
aunque no se sabe con exactitud si existe un exceso de glucosa- 6- fosfato en los hígados
de los pacientes con enfermedad de von Gierke. En general, aumenta el contenido de
grasa del hígado, y puede alcanzar hasta 8% del peso húmedo: esto se atribuye a mayor
lipogénesis. Las biopsias muestras a veces células llenas de grasas, pero la mayor parte
de los hepatocitos presentan una vacuolación "fenestrada" de glucógeno. La composición
y estructura del glucógeno existente son normales. (1,6).
5.2 Glucogenosis de tipo II: Falta de maltasa ácida (Deficiencia de alfa-1,4-glucosidasa
ácida; enfermedad de Pompe; enfermedad de almacenamiento de glucógeno lisosómico;
glucogenosis generalizada):
La glucogenosis tipo II se debe a la deficiencia de la alfa-glucosidasa ácida, lo que origina
el acúmulo de glucógeno en vacuolas derivadas de los lisosomas en casi todos los
 tejidos. Este fue el primero de los errores metabólicos congénitos lisosómicos descritos.
La existencia de cardiomegalia, que se ha considerado como una de sus características,
no está presente siempre. Aunque prácticamente todas las células se afectan, las
alteraciones funcionales son más patentes en el corazón, el músculo esquelético y
el sistema nervioso. Aparecen varias formas: infantil, juvenil y adulta. (3,4,6)
5.2.1 Manifestaciones clínicas:
Los niños que sufren enfermedad de Pompe suelen ser normales al nacer; pero casi
siempre muestran signos patológicos entre el primero y el quinto mes de la vida, y con
pocas excepciones, el desenlace fatal sobreviene en el primer año. La acumulación
progresiva de glucógeno en los músculos produce debilidad cada vez mayor, hasta
sospechar amiotonía congénita. Por las mismas razones puede presentarse macroglosia,
que junto con las alteraciones del sistema nerviosos central, contribuye a dar la impresión
de deficiencia mental. El llenado físico por glucógeno de las células musculares explica la
debilidad, que puede aumentar a consecuencia de anomalías neuronales. La debilidad de
los músculos respiratorios explican la diseña y la cianosis, y finalmente la
bronconeumonía, que con frecuencia es causa de muerte. Aunque suele observarse
cierto grado de cardiomegalia (la víscera puede tener un tamaño de dos a cinco veces
superior al normal) se conocen casos en los cuales el corazón no había crecido. Cuando
existe cardiomegalia, no se acompaña de soplos ni otros signos, aunque conduce
generalmente a una muerte temprana por una combinación de bronconeumonía e
insuficiencia cardiorrespiratoria. El hígado crece ligera o moderadamente, y a veces
escapa al examen clínico. (4,6).
5.2.2 Características bioquímicas:
Las mediciones químicas en sangre, como glucosa, tolerancia a la glucosa, lactato,
piruvato, lípidos, pH, acetona, respuesta al glucágon y adrenalina, y pruebas con
galactosa y fructosa intravenosas, son normales. La tinción con ácido peryódico-Schiff
de frotis de sangre periférica fijados con alcohol permite observar grandes cantidades de
glucógeno en los leucocitos. En un caso se demostró que no existía alfa-glucosidasa en
los leucocitos.
Entre otros análisis encontramos:
 Hemograma.- Cifras normales, pero leucocitos cargados de glucógeno.
 Química hemática.- No hay alteración de glucemia basal ni tras sobrecarga. CPK
disminuida.
 Orina.- Cetonuria negativa.
 Biopsia muscular.- Hallazgo típico, especialmente en la histoquímica, déficit de maltasa
ácida. (1,4,6).

5.2.3 Anatomía patológica:

En 1963, estudiando tejidos que procedían de cinco pacientes, Hers demostró que faltaba
la alfa-glucosidasa ácida en hígado, corazón y músculo estriado, en ese mismo año,
Lejeune y colaboradores demostraron que esta enzima, que hidroliza la maltosa, los
oligosacáridos de cadena recta y las cadenas externas del glucógeno hasta producir
glucosa, y cuyo pH óptimo es de 4, se encontraba en los lisosomas. Luego, el grupo de
Louvain demostró que en la enfermedad de Pompe, el almacenamiento excesivo de
glucógeno corresponde, en todas las células, a vesículas citoplásmicas limitadas por
membranas únicas, de forma irregular y tamaño variable (hasta 8 micras), que
interpretaron como lisosomas deformados. Este interesantísimo descubrimiento no explica
por completo la naturaleza de la enfermedad de Pompe. Quizá los lisosomas "engullen"
normalmente glucógeno, junto con organelos citoplásmicos gastados o sobrantes, y en la
enfermedad de Pompe se acumule gradualmente glucógeno en ellos. Sin embargo, esto
requiere además que los lisosomas normales contengan alfa-1,6-.glucosidasa, pues la
maltasa ácida por sí sola no bastaría para desdoblar completamente el glucógeno.
Además, no se explica tampoco el aumento de 500% de la actividad de fosfatasa ácida en
el hígado y el músculo de estos enfermos. El contenido tisular de glucógeno suele ser
mayor en la enfermedad de Pompe que en cualquiera otra glucogenosis. Hers (1955)
encontró valores medios (respecto a peso húmedo) de contenido de glucógeno en estos
enfermos de músculo estriado 11%, músculo cardiaco 6.5%, hígado 9%. En el hígado,
resultan afectados tanto los hepatocitos como las células de Kupffer, y en las
preparaciones habituales las vacuolas de glucógeno tienen un aspecto más neto, regular,
redondo, de tipo gota de grasa, que en cualquiera otra variedad de enfermedad por
almacenamiento de glucógeno. Los cortes de músculo casi no permiten identificar el
tejido, y sólo muestran miofibrillas muy separadas, en una red longitudinal de vacuolas.
Con cierta frecuencia existe también una substancia basófila, que parece ser un
mucopolisacárido ácido. Las neuronas pueden encontrarse muy hinchadas, y en las
preparaciones habituales no es posible distinguirlas de las que se observan en el caso de
enfermedades de Niemann-Pick o Tay-Sachs. En la enfermedad de Pompe, no hay
acumulación de glucógeno en los núcleos. (2,6).
5.3 Glucogenosis tipo III: Deficiencia de amilo 1,6-glucosidasa (Enfermedad de Forbes;
deficiencia de la desramificación : dextrinosis límite):
Este tipo de glucogenosis aparece como consecuencia de la deficiencia de la enzima
desramificante y se le conoce también como dextrinosis límite o enfermedad de Forbes.
Se caracteriza por la existencia de un glucógeno de estructura anormal que se acumula
en exceso en el hígado y en los músculos. Durante los primeros años es difícil distinguirla
de una glucogenosis tipo I pero con la edad la hepatomegalia llega incluso a desaparecer.
Los síntomas musculares aparecen en la edad adulta y no en todos los pacientes. En
1953 Forbes estudió una niña de 12 años y medio con una enfermedad de
almacenamiento de glucógeno en la cual el glucógeno era anormal, en el sentido de
mostrar ramas externas muy cortas. Pensó en una deficiencia de enzima de
desramificación. (3,4,6).
5.3.1 Manifestaciones clínicas:
Clínicamente, esta enfermedad recuerda los casos leves de deficiencia de glucosa-6-
fosfatasa (tipo I). Se observan hipoglucemia, acidosis, hiperlipemia y retraso del
crecimiento, pero ligeros. En los pacientes de tipo Forbes, la glucemia en ayunas se
encuentra entre 34 y 56mg/100ml, y el colesterol sérico es vecino de 280 mg/100ml. Las
biopsias de hígado efectuadas cuando la enferma tenía 12 años de edad, mostraron
aumento de grasas y cierta proliferación del tejido fibrorreticular. La hepatomegalia es
generalmente muy notable, pero tiende a disminuir en la adolescencia. Al pasar el tiempo,
también, la dextrinosis límite parece hacerse menos grave, y probablemente es
compatible con una vida de duración normal. (4,6,8,10).
5.3.2 Datos de laboratorio:
Se observa una leve hipoglucemia en ayunas, y el lactato sanguíneo no es tan alto como
en los pacientes de tipo I. La respuesta al glucágon o la adrenalina después de un ayuno
breve (de cuatro a seis horas) puede ser un poco menor que la normal solamente, pero
después de un ayuno de toda la noche (de 12 a 14 horas), las respuesta es muy pequeña
o casi nula. En las pruebas con galactosa o fructosa intravenosa, la respuesta es normal.
(1,2,4,6).
5.3.3 Anatomía patológica:
Se depositan grandes cantidades de glucógeno en el hígado (a veces más de 10% del
peso húmedo del órgano) y un poco menos en músculos (generalmente entre 3 y 4%, y
nunca más de 8%). Si se recoge glucógeno y se analiza, inmediatamente después de la
fase de absorción, los resultados son normales; pero el glucógeno recogido después de
12 horas de ayuno muestra cadenas externas muy cortas, con un aumento de 40 a 50%
del número de puntos de ramificación en relación con la estructura normal ( de 7 a 8%). O
sea, en estado de ayuno, estos pacientes muestran reducción del glucógeno al estado de
dextrina límite, después de lo cual no se puede desdoblar ya, por falta de enzimas de
desramificación. El diagnóstico definitivo requiere estudios enzimáticos de hígado y
músculo. William y col. (1963) han descrito una deficiencia de enzima de desramificación
en los leucocitos de estos enfermos. (8,6).
5.4 Glucogenosis tipo IV: Deficiencia de glucosidasa de amilo-1,4-1,6 (Enfermedad de
Andersen, amilopectinosis, enfermedad por falta de ramificación):
Esta variedad es muy rara, y sólo se han descrito dos casos hasta la fecha. El enfermo de
Andersen (1956) era un niño de sexo masculino de 11 meses, que mostraba
hepatomegalia y ascitis, y murió a los 17 meses. En las células del hígado y del sistema
reticuloendotelial, se encontraba un glucógeno anormal, muy poco soluble en agua, que
daba reacciones de tipo amilopectina con el yodo. Analizando este glucógeno, G. T.Cori
encontró para las cadenas internas y externas una longitud media de 21 unidades de
glucosilo (longitud normal de 11 a 13). A partir de esta observación, Cori pensó en una
deficiencia de enzima de ramificación (no disponía de tejido para estudios enzimáticos).
En forma sorprendente, el hígado sólo contenía 2.8% de glucógeno, y no había exceso de
esta sustancia en el músculo. No se sabe por qué una cantidad relativamente tan
pequeña de glucógeno anormal puede producir cirrosis hepática, pero se piensa en una
acción irritante debida a la falta de solubilidad. La presencia de glucógeno anormal en
células reticuloendoteliales sugiere fagocitosis a partir del plasma, pero se requeriría
además deficiencia de alfa-amilasa del plasma. Aunque se desconoce la base genética de
esta enfermedad, un hermano del enfermo estudiado por Andersen había muerto antes
con un cuadro semejante. (3,4,6).
5.4.1 Datos de laboratorio:
*Hemograma.- Leucocitosis ocasional. Carencia de amilo-1,4-1,6-transglucosidasa en los
leucocitos. Anemia discreta.
*Química hemática.-Curva de glucemia plana tras adrenalina o glucagón.
*Pruebas funcionales hepáticas.- A menudo alteradas
*Biopsia hepática.- Típica, glucógeno anormal amilopectoideo. Déficit de la enzima
circulante. (1,2)
5.5 Glucogenosis tipo V: Deficiencia de miofosforilasa (Enfermedad de McArdle):
La primera observación sobre esta enfermedad fue realizada por McArdle en un joven que
tras realizar ejercicio suave mostraba fuertes dolores, debilidad y rigidez muscular. Por el
contrario, el lactado sanguíneo en lugar de elevarse, como es lo normal, descendía y su
elevación en respuesta a la adrenalina era inferior a la normal. Estos hechos llevaron a
sospechar que el paciente no podía convertir el glucógeno en lactato, demostrándose
posteriormente que existía una deficiencia de fosforilasa muscular. Por el contrario, el
hígado es normal y no aparece hipoglicemia. Las características clínicas principales de la
glucogenosis de tipo V son intolerancia al ejercicio, mioglobinuria, fallo renal, debilidad
muscular, elevación de la creatina quinasa y electromiograma anormal en reposo. Es
frecuente la aparición de calambres y contracturas en la segunda o tercera década de la
vida. (3,4)
5.5.1 Datos de laboratorio:
Química hemática.- No aumenta la lactocidemia, ni la piruvicemia por esfuerzo,
creatinfosfoquinasa y aldolasa elevadas.
Orina.- Mioglobinuria de esfuerzo.
Biopsia muscular.- Deficiencia de fosforilasa a y b, total o parcial. (1,2,6)
5.6 Glucogenosis tipo VI: Deficiencia de fosforilasa del hígado (Enfermedad de Hers):
Esta enfermedad fue descrita en 1959 por Hers, que había estudiado un año antes tres
pacientes con enfermedad hepatomegálica de almacenamiento de glucógeno, viendo que
en estos hígados sólo existía 25% de la actividad normal de fosforilasa. Desde entonces,
Hers ha estudiado otros muchos casos similares, y concluye que se trata probablemente
de enfermedades de almacenamiento de glucógeno; representaría hasta 30 a 35% de
todos los casos. Es importante señalar que en ninguno de los pacientes estudiados
faltaba por completo la fosforilasa hepática; el nivel más bajo era del orden de 10 a 15%
de la cifra normal (3,4)
5.6.1 Fosforilasa de leucocitos:
Se ha encontrado que en los pacientes de tipo VI, es muy baja la actividad de fosforilasa
en leucocitos de sangre periférica. También se ha demostrado que las madres de los
niños enfermos presentan también una menor actividad de fosforilasa de leucocitos, pero
sin manifestaciones patológicas. (6).
5.6.2 Manifestaciones clínicas:
Clínicamente, la glucogenosis de tipo VI es una enfermedad leve, con pronóstico
excelente. La hipoglucemia en ayunas generalmente no pasa de 50 mg/100ml. Asimismo,
no son muy pronunciadas la cetoacidosis, lacticacidemia, hiperlipemia y efectos sobre el
crecimiento. La hepatomegalia es algo más notable, cuando menos en los primeros años.
La respuesta al glucágon o la adrenalina es variable (desde una importante deficiencia
hasta cifras casi normales). La administración por vía intravenosa de galactosa o fructosa
va seguida de una respuesta hiperglucémica normal. La estructura del glucógeno que se
almacena es normal también. El diagnóstico definitivo sólo se puede establecer por
estudios directos de hígado y músculo. (4)
5.6.3 Datos de laboratorio:
Sangre.- Hiperlipemia con hipercolesterolemia. Cetosis.
Biopsia hepática.- Sobrecarga de glucógeno. Fosforilasa disminuida casi completamente.
(1,2).
5.7 Glucogenosis tipo VII (Enfermedad de Tauri):
Esta glucogenosis aparece como consecuencia de la deficiencia de fosfofructoquinasa-1 y
es la más rara de todas. La enzima del hígado es normal pero la de los eritrocitos muestra
un 50% de la actividad normal. La sintomatología es similar aunque más grave que la de
la enfermedad de McArdle, apareciendo también anemia hemolítica. (3,4)
5.8 Glucogenosis tipo IX:
Esta es la única enfermedad en la que existe deficiencia, en lugar de incremento de
glucógeno. A pesar de que la actividad sintasa es muy baja en estos individuos, la
deficiencia podría no residir en la propia sintasa. (3,4).
5.8.1 Datos de laboratorio:
Bioquímica hemática.- Elevación de la glucemia por glucagon
Biopsia de hígado.- Deficiencia de fosforilasa-quinasa. (1)
RESUMEN DE GLUCOGENOSIS
TIPO ENZIMA ÓRGANO GLUCÓGENO
DEFECTUOSA AFECTADO
I Glucosa-6-fosfatasa Hígado y Riñón *Cantidad elevada
*Estructura normal
II Alfa-glucosidasa Todos los órganos *Muy incrementado
lisosómica *Estructura normal
III Enzima Músculo e Hígado *Cantidad elevada
desramificante *Ramificaciones
cortas
IV Enzima ramificante Hígado y Bazo *Cantidad normal
*Pocas
ramificaciones
V Fosforilasa Músculo *Cantidad
incrementada
*Estructura normal
 VI Fosforilasa Hígado *Cantidad
incrementada
VII Fosfofructoquinasa Músculo *Cantidad
incrementada
*Estructura normal
VIII Fosforilasa b quinasa Hígado *Cantidad
incrementada
*Estructura normal
IX Glucógeno Sintasa Hígado *Cantidad disminuida

BIBLIOGRAFIA
1. Balcells, alfonso. "La clínica y el laboratorio". 1998. 16ava. Edición. Editorial:
Masson-Salvat Medicina. Páginas: 517,518.
2. Bernard, Henry john. " Diagnóstico y tratamiento clínicos por el laboratorio". 1998.
Editorial: Masso-Salvat Medicina. Páginas: 168,290.
3. Devlin, Thomas M. "Textbook of Biochemistry with clinical correlations". 1993.
Editorial: Willey-Liss. New York 333,334,335,336.
4. González de Buitrago, J.M., Arilla Ferreiro, E, Rodríguez-Segade, M. Sánchez Pozo,
a. " Bioquímica Clínica". 2000. 1ª. Edición. Editorial: Mc Graw Hill- Interamericana.
Páginas: 154,155,156,157,158,159.