Fármacos A Partir de Compuestos Aromáticos
Fármacos A Partir de Compuestos Aromáticos
Fármacos A Partir de Compuestos Aromáticos
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
DERIVADOS ARÓMATICOS
SUSTITUIDOS
1
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
Antiparkinsoniano Antiinflamatorio
HO
CH3
HO CH2CH2NH2 i-Bu C COOH
H
Dopamina
Ibuprofeno
Antihistamínico
Sulfonamidas antibacterianas
N CH2 Cl S
N H2N SO2NH
CH2CH2N(CH3)2 N
sulfatiazol 4
Clopiramina
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
Resonancia
- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
- Conjugado
anillos conjugados
- Regla de Hückel planos
nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2… 6
• Compuesto aromático bencenoide
Clasificación Anillos de benceno fusionados o no
de los
compuestos
aromáticos benceno naftaleno antraceno
CH3 NH2 OH
N
N O S
H
piridina pirrol furano tiofeno
7
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
9
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
(SEAR)
H E
+ E+ + H+
Mecanismo de la SEAr
+ +
+
E -H
+ +
H E H E H E E
10
Reacciones de SEAr más importantes
X
X2
1. Halogenación X X AlX3
AlX3
Halobenceno
NO2 H
HO NO2 + H H O NO2
2. Nitración HNO3 H
H O NO2 NO2
H2SO4
Nitrobenceno
SO3H
3. Sulfonación SO3
H2SO4
A. bencenosulfónico
11
R
4. Alquilación
R-X
de Friedel- R X AlX3
Crafts AlX3
Alquilbenceno
O
5. Acilación de C R
O
Friedel-Crafts R-C X
AlX3
Acilbenceno
RC X AlX3
O 12
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
E+ E+ E+
14
■ Activación y desactivación del anillo aromático
Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2 -NO2
-OH -NR3+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes
-NHCOR -CN
-OCOR -SO3H
-OR -COOH, -COOR, -CONHR
-CHO, -COR
Débilmente activantes Débilmente desactivantes
-R -X
-Ph
16
Ejercicio
Br CH3 NO2
NO2 CH3 Br
NO2 OCH3 Br
1 2 3 4 5 6
Respuesta: 2 4 6 5 3 1
17
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
E+ E+ E+
18
Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2 -NO2
-OH -NR3+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes
-NHCOR -CN
-OCOR -SO3H
-OR -COOH, -COOR, CONHR
-CHO, -COR
Débilmente activantes
-R
-Ph
Débilmente desactivantes
-X
19
Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.
CN NH 2 CF 3 NO 2
O
+ +
PPh 3 NMe 3
C OCH3 O C CH3
O O
20
Solución
O
PPh3 NMe3
COOCH3 OCOCH3
21
Regioselectividad con varios sustituyentes
- Todos activantes
Varios sustituyentes - Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
22
Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos
que se muestran a continuación
NH2 NH2 NH2
CH3 NO2
NO2
Respuesta
NH2 NH2 NH2
CH3 NO2
NO2
E+ E+ E+
NO2
E E E
23
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
25
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
Ni
1. Hidrogenación + 3 H2
100 at
Na
2. Reducción de Birch
NH3(l)
CH2OR CH3
3. Hidrogenólisis bencílica
H2
+ ROH
Pd/C
26
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR2 COOH
KMnO4
27
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
NH2 N N
1. SÍNTESIS
HNO2
sal de diazonio
Cl
2. REACCIONES
CuCl
N N
- Reacciones de Sandmeyer Br
CuBr
CuCN
CN
- Sustitución por -I N N I
KI
29
4. Sustitución por -OH
N N OH
H2O
calor
N N H
H3PO2
N N OH
SEar
+ N N OH
30
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan
Cl Cl
D)
Cl
NO2 Cl
A) C)
Cl Cl
Cl
B)
Cl Cl 31
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
bencilaminas C N
fenetilaminas C C N
3
3-arilpropilaminas
1
C C C N
4-fenilbutilaminas 4 1
C C C C N
33
Bencilaminas C N
Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamínicos H1
uno de los grupos amino está unido a un bencilo
y a un arilo
N CH2 Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
34
SÍNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
1. XCH2Ar
R1
2. XCH2CH2 N
R2
Ar NH2 Ar N CH2Ar
R1
CH2CH2N R
2
1. XCH2Ar
R1
2. XCH2CH2 N
R2
Ar NH2 Ar N CH2Ar
R1
CH2CH2N R
2
N CH2
CH2CH2 N
36
Histapirrodina
B) reducción de una base de Schiff
Síntesis de la cloropiramina
O
Cl
NH2 H N CH Cl
N N
Imina o base de Schiff
[H] ClCH2CH2N(CH3)2
NH CH2 Cl
N
N CH2 Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
37
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas C N
fenetilaminas C C N
3-arilpropilaminas
3 1
C C C N
4-fenilbutilaminas 4
C C C C
1
N
38
Estructura de fenetilamina C C N
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
Presente en
- Ariletanolaminas:
Agonistas
adrenérgicos Neurotransmisores adrenérgicos y
fármacos relacionados
OH
HNu Ar CH CH R2
Ar CHO Ar CH Nu
R1 NHR3
R1 = OH ariletanolaminas
R1 = H fenilisopropilaminas
39
SÍNTESIS de FENETILAMINAS
40
1. aldehído aromático
Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina
adición de nitroalcano y manipulación de grupos
funcionales
O NO CH CH / base OH
2 2 3
CH3O C CH3O C CH CH3
H
H NO2
NO2CHCH3
Fe/HCl H
CH3O C C CH3 CH3O C C CH3 Imina
H NH2 H NH
Enamina
H H2NOH
CH3O C C CH3 - H2O 41
H O
H
CH3O C C CH3 [H] H H
CH3O C C CH3
H N OH
H NH2
Oxima
H H
HBr HO C C CH3 Fenilisopropilamina
H NH2
Hidroxianfetamina
Midríatico:
Dilatación pupilar
antes de una
oftalmoscopia 42
2. Cetonas aromáticas
Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)
O O
ClCOC6H5 Br2
HO C C6H5CO O CCH3
CH3 (protección)
O O
CH3NH2
C6H5CO O CCH2Br HO CCH2NHCH3
H2, cat
HO CH CH2 NH CH3 Ariletanolamina
OH
Sinefrina (racémica) 43
HO CH CH2 NH CH3
OH
Sinefrina (racémica)
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto: Induce pérdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporción de masa
magra aún en condiciones de déficit calórico
44
3. clorometilación y sustitución nucleofílica
O
HCl
H + H H CH2Cl
R SEar R
NaCN Manipulación de
CH2CN
grupos funcionales
R
45
DOPAMINA
H3CO O H3CO
HCl
H3CO + H H H3CO CH2Cl
SEar
H3CO
KCN H2, cat
H3CO CH2CN
SN2
H3CO HO
HBr
H3CO CH2CH2NH2 HO CH2CH2NH2
Dopamina
46
Clorometilación: Mecanismo
O
O H
H Cl
H H H H SEar
H Cl
CH2OH CH2Cl
47
labetalol antianginoso y vasodilatador
O O
H2N C H2N C
ClCOCH2Br/ AlCl3
HO HO COCH2Br
Acilación de Friedel-Crafts
O
H2N C
HN(CH2Ph)2 H2, cat
HO COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisis
bencílica
48
O O
CH3
H2N C H2N C
C (CH2)2 Ph
O CH3
HO COCH2NH2 HO COCH2N C
(CH2)2Ph
O
[H] H2N C Labetalol
OH CH3
HO CHCH2N CH
H (CH2)2Ph
bloqueante -adrenérgico
- vasodilatador
- antiarrítmico
- angina de pecho
49
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas C N
fenetilaminas C C N
3-arilpropilaminas C C C N
4-fenilbutilaminas C C C C N
50
3-arilpropilaminas
Bloquea los canales de Ca
Prenilamina Antianginoso
Vasodilatador coronario
O OH
base
C H + NC CH2 COOEt C CH CN
H CO Et
2
CH COOEt
NC
MgBr
- H2O H
C C CN C C CN
H CO Et Adición de Michael H CO Et
2 2
51
1. NaOH
2. HCl H2/cat
CH CH2 CN CH CH2 CH2 NH2
3. calor
CH3
PhCH2
O H2
CH CH2 CH2 N C CH2Ph Pd
CH3
H
CH CH2 CH2 N C CH2Ph Prenilamina
H CH3
52
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas C N
fenetilaminas C C N
3-arilpropilaminas C C C N
4-fenilbutilaminas
C C C C N
53
4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
H3CO H3CO
NaNH2 ClCH(CH3)2
H3CO CH2 CN H3CO CH CN
OCH3
H3CO 1. NaNH2 CH3
2. Cl(CH2)3 N (CH2)2 OCH3
H3CO CH CH(CH3)2
CN
O O
Ph OH
BrMgCH2Ph O
Ph N(CH3)2
H3O H CH anhídrido propiónico
3
O (d)-propoxifeno:
Ph
hipnoanalgésico
O
(d)-propoxifeno (l)-propoxifeno:
Ph N(CH3)2
H CH antitusígeno
3
55
Reacción de Mannich: mecanismo
1. Formación del ion imonio
H H
O O H OH O - H2O
H HN(CH3)2 H H
H H H H
H H H H
(H3C)2N H N(CH3)2 N(CH3)2
O OH
Ph Ph
CH3 CH3
3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón
OH H2C N(CH3)2 H O
O -H
Ph Ph N(CH3)2 Ph N(CH3)2
CH3 CH3 CH3
56
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
57
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
R
O
C C
H OH
anillo bencénico
Ácidos fenilacéticos: modificaciones función carboxílica
grupo metileno
CH3 CH3
i-Bu C COOH CHCOOH
H
H3CO
Ibuprofeno Naproxeno
58
Síntesis de ácidos arilacéticos -
sustituidos
A) Alquilación en de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
59
Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
A) alquilación en de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
HCl KCN
i-Bu i-Bu CH2 Cl
CH2O
NaNH2 ICH3
i-Bu CH2 CN i-Bu CH CN
o HNa
CH3 CH3
NaOH,H2O
i-Bu C CN i-Bu C COOH
HCl, H2O H
H
Ibuprofeno 60
A) alquilación de carbaniones estabilizados
CH2COOCH3 1. HNa
2. CH3I
H3CO
CH3
CHCOOCH3 hidrólisis
H3CO
CH3
CHCOOH
Naproxeno
H3CO
61
Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
CH3 CH3
O NaBH4 O HC
C
O OH
CH3 CH3
PBr3 O NaCN
CH O CH
Br CN
hidrólisis CH3
O CH COOH
Fenoprofeno
62
Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los
canales de sodio)
N
Cl N
NaNH2
CH2 CN CH CN C CN
o HNa
H
1. NaNH2 N H2SO4
2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2
C CN
(CH2)2N(CH(CH3)2
N
Diisopiramida
C CONH2
(CH2)2N(CH(CH3)2 63
- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)
COOEt COOH
H3O
C COOEt C COOH
Et Et
H
C COOEt -fenilbutirato de etilo
Et
64
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
65
Ar
3.3. Compuestos diarilmetánicos
Ar C X
Ar H
Ciclizina
Ar C N
Cinarizina
H Haluro
diaril A
Difenhidramina metílico
Ar Difenilpiralina
Ar C O
H Clorfenoxamina Alcohol B
Clemastina diarilmetílico
Ar Cetona,éster
Difenidol
Ar C OH
Pirindol magnesiano C
H
66
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIÓN
Ar
Ciclizina
Cinarizina Ar C N
O-ALQUILACIÓN Ar
Difenilpiralina
Difenhidramina
Ar C O
67
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
O MgBr
H3O
H C OMgBr
H
HCl
C OH C Cl
H H
cloruro de difenilmetilo
68
Ar
N-alquilación
Ar C N
Ciclizina C N NCH3
H
AntiH1, antiemético Ciclizina
C N N C CH=CH
Cinarizina H H2
CH N NH
O
CH N N C CH=CH
LiAlH4
C N N C CH=CH
H H2
Cinarizina 70
Ar
O-alquilación
Ar C O
C O NCH3
DIFENILPIRALINA H
Difenilpiralina
DIFENHIDRAMINA
Antihistamínicos H1
CH O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
71
Difenilpiralina y difenhidramina Ar
O-
(Antihistamínicos H1) Ar C O alquilación
NCH3
HO
C Br C O NCH3
H Na2CO3 H
Difenilpiralina
HO(CH2)2N(CH3)2
Na2CO3
CH O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
Cl MgBr
CH3 H3O
C OMgBr C OH
O CH3 CH3
CH3MgBr
Cl
O COCl
Cl
Via B
AlCl3
74
O(CH2)2N(CH3)2
clorfenoxamina Cl C
clorfenoxamina
clemastina CH3
Cl(CH2)2N(CH3)2
(antiH1)
OH NaNH2 O
Cl C Cl C
CH3 CH3
Alcohol diarilmetílico CH3
Cl(CH2)2 N
CH3
N
O(CH2)2
clemastina Cl C
75
CH3
Ar
3.3. Compuestos diarilmetánicos
Ar C X
Ar H
Ciclizina
Ar C N
Cinarizina
H Haluro
diaril A
Difenhidramina metílico
Ar Difenilpiralina
Ar C O
H Clorfenoxamina Alcohol B
Clemastina diarilmetílico
Ar
Difenidol Cetona,éster
Ar C OH
Pirindol magnesiano C
H
76
C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
N (CH2)3 Cl
Mg
OH
N (CH2)3 MgCl C
O (CH2)3 N
Benzofenona
(CETONA) Difenidol
ANTIEMÉTICO
NH
CH2=CH COOEt
(Michael) N (CH2)2 C
MgBr
OH
N (CH2)2 COOEt Pirindol
RELAJANTE MUSCULAR77
(ÉSTER)
ANTIPARKINSONIANO
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
78
H
3.4. Compuestos diariletilenicos Ar C C Ar
H
Tamoxifeno: antitumoral
H3CO MgBr OH
H O H
C C C C
H3O
Et Et
OCH3
HCl C C C C
EtONa
Et Et
Cl(CH2)2N(CH3)2
Tamoxifeno O(CH2)2N(CH3)2
OH
79
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
80
3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R
- Ariloxialcanoles Ar O C C
PRACTOLOL OH
- Ariloxialquilaminas: Ar O C C
FENITOLOXAMINA N
O O
H3C CHN OH + CH2 CH CH2Cl H3C CHN O CH2 CH CH2Cl
O OH
OH
Ar O C C NH2 CH CH3
O
CH3
OH H3C CHN O CH2 CH CH2
O
NH2 CH CH3
CH3
O
H3C CHN O CH2 CH CH2NH CH CH3
OH CH3
Practolol
82
- Ariloxialquilaminas: Ar O C C
N
Fenitoloxamina (antihistamínico)
OH O
Cl(CH2)2N(CH3)2
CH2
O (CH2)2N(CH3)2
Fenitoloxamina
83
- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)
Cl Cl Cl Cl Cl
Cl
EtONa HCl
OH OCH2CO2Et OCH2CO2H
ClCH2CO2Et H2O
Cl Cl
CH3(CH2)2COCl O
CH2O, NH(CH3)2
CH3CH2CH2 C OCH2CO2H
AlCl3 HCl (Mannich)
acilación de F-C
Cl Cl Cl Cl
O O
calor
CH3CH2CH C OCH2CO2H CH3CH2C C OCH2CO2H
(H3C)2NCH2 CH2
A. etacrínico
84
Mecanismo eliminación
H
calor
H3C H3C + NH(CH3)2
CH3 CH2
N
CH3
85
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
86
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados
Ar COOH
OH
A) Derivados del ácido salicílico COOH
(ácido orto-hidroxibenzoico)
NH2
COOH
87
■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO
O OH NH2
O CH3 C
COOH O
Aspirina salicilamida
88
■ A) Derivados del ácido salicílico
Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe
OH OH
1. NaOH COOH
2. CO2
NaOH 3. H3O A. salicílico
Na O
H3O
O O O OH
C COO COO
O
89
analgésico
ASPIRINA
antipirético
antiinflamatorio
O
OH OH CH3
1. NaOH H3C O CH3 O
COOH
2.CO2 COOH
O O
3. H3O
- CH3COOH
Fenol A. salicílico Aspirina
90
■ A) Derivados del ácido salicílico
SALICILAMIDA analgésico
antipirético
OH OH
1. NaOH COOH
2.CO2 CH3OH
3. H3O H
Fenol A. salicílico (Esterificación)
OH OCH3 OH NH2
C NH3 C
O
O
(aminolisis)
salicilamida 91
OH NH2
C
Carece de propiedades antiinflamatorias
O
Necesidad de un grupo carboxílico libre
salicilamida
OH O
C Formas biorreversibles
O
COOH
a nivel del grupo
Salsalato
carboxilato
NH CH3
OH O
C O
O
Benorilato 92
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
O
HO C NH2
HNO3 KMnO4
CH3 O2N CH3 O2N COOH
SOCl2 HOCH2CH2Cl
O2N COCl O2N CO2CH2CH2Cl
HN(Et)2 Fe
O2N CO2CH2CH2N(Et)2
HCl
94
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● Metoclopramida: antiemético
OCH3 OCH3
O SOCl2
Ac2O
H2N CO2H H3C C HN COOH
Cl Cl
OCH3
O H2NCH2CH2N(Et)2
H3C C HN COCl
Cl
OCH3
O +
H3O
H3C C HN CONHCH2CH2N(Et)2
Cl 95
OCH3
O
H3C C HN CONHCH2CH2N(Et)2
más reactivo Cl
H2O/ H
Hidrólisis quimioselectiva
OCH3
Cl
96
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
97
3.7. Anilinas y anilidas
Ar N anilinas
O
Ar NH C anilidas
● Anilinas: Clorambucilo
Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN
98
● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico) Ar N
HNO3, H2SO4
(CH2)3CO2CH3 O2N (CH2)3CO2H
nitración
e hidrólisis
1 H2/Pd
CH3OH, HCl H2N (CH2)3CO2CH3
O2N (CH2)3CO2CH3
esterificación
O SOCl2
2 HOCH2CH2
N (CH2)3CO2CH3
HOCH2CH2
CH3 O CH3
Cl C CH2Cl O
NH2 N C CH2Cl
acilación H
CH3 CH3
CH3
O
NH(Et)2
N C CH2N(Et)2
alquilación H
CH3
Lidocaína 100
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
CH3 O N
CH3
Cl C O
NH2
N C
O O H N
CH3
ó C O C OEt CH3
N
anhídrido mixto
CH3
O H2, Pt
ICH2(CH2)2CH3
N C reducción
alquilación H N
CH3
CH2(CH2)2CH3
CH3
O
N C bupivacaína
H N
CH3
CH2(CH2)2CH3 101
Síntesis del anhídrido mixto
Anhídrido Ester
O O O O
C OH + Cl COEt C O C OEt
N N
ácido anhídrido mixto
O O
Más reactivo que un anhídrido
C O C R
O O
C O C O
102
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
103
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
O
●Sulfonamidas Ar S NH
O
sulfonilo
O O
●Sulfonilureas
Ar S NH C N
O Urea
104
O
●Sulfonamidas Ar S NH
O
- Diuréticas
- Antibacterianas
Estrategia sintética
1. Clorosulfonación de anillos bencénicos
2. Aminolisis
105
● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa
carbónica
O
O Cl S
HO Cl S OH (á. clorosulfónico) O
O
O HO S Cl
Cl SEar O
Cl
O
Cl S H2N O
O S
PCl5 O NH3 O O
Cl S Cl
Cl S NH2
O
O
Cl
Cl
Diclorfenamida
106
● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
NH2
Característica estructural: derivadas del
á. p-aminobencenosulfónico
Antagonistas competitivas del á. p-
aminobenzoico (PABA) O S O
NHR
NH2
Estrategia sintética a partir de la anilina
(H2N-Ar)
1. Protección del grupo amino
COOH
2. Clorosulfonación del anillo bencénico
A. p-aminobenzoico
3. Aminolisis (PABA)
4. Desprotección
107
●Sulfonamidas antibacterianas
- Estrategia sintética a partir de anilina
O
O O
Cl C OEt
EtO C HN Cl S OH
o
Ac2O carbamato O
H2N O clorosulfonación
Anilina H3C C HN
amida
O O
EtO C HN EtO C HN
NH2R
O O
H3C C HN SO2Cl aminolisis
H3C C HN SO2NHR
NaOH
H2N SO2NHR
desprotección
sulfonamida 108
●Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
O
Cl S OH
Ac2O O
H2N O
H3C C HN
amida clorosulfonación
Anilina
O H2N O
S S
H3C C HN SO2Cl H3C C HN SO2NH
aminolisis N
S
NaOH H2N SO2NH
desprotección N
sulfatiazol
109
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
sulfonilo
O O
● SULFONILUREAS
Ar S NH C N
O Urea
ESTRATEGIA SINTÉTICA:
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
110
● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina
Estrategia A O O Na2CO3
H3C S NH2 + Cl C OEt
O
Arilsulfonamida cloroformiato de etilo
O O
NH2 (CH2)3CH3
H3C S NH C OEt
O
Éster N-arilsulfonilcarbámico
O O
H3C S NH C NH(CH2)3CH3
O 111
●Sulfonilureas: Tolbutamida Estrategia B
O
H3C S NH2 + O C N Bu
O
Arilsulfonamida isocianato de butilo
O H O O H O
H3C S N C N Bu H3C S N C N Bu
O H O H
O O
H3C S NH C NH(CH2)3CH3
O
112
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
113
• Naftidofurilo: vasodilatador
CO2Et CO2Et
NaOEt Cl CH2 EtO2C O
CH2 O
CH CH CH2
EtO2C
CO2Et CO2Et
EtO2C O CO2Et
H2/ Pt NaOEt O
CH CH2 C CH2
EtO2C CO2Et
CH2Cl
CO2Et O 1. KOH O
EtO2C C CH2 2. HCl HO2C CH CH2
H2C
CH2 3. calor
Naftidofurilo 114