Cryptococcus - Suárez Pajuelo, Medalí

UNIVERSIDAD NACIONAL JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ CARRIÓN
Facultad de Medicina Humana

Escuela de Medicina Humana
UNIVERSIDAD NACIONAL
JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ CARRIÓN
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
CRYPTOCOCCUS
TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
AUTORA
SUÁREZ PAJUELO, MEDALÍ
DOCENTE
DR. SEGAMI SALAZAR GABRIEL HUGO
Huacho – Perú
2018
DEDICATORIA
A Dios por darme la vida, salud y

acompañarme en cada momento de mi vida.
A mi familia por su amor y confianza, por su

entrega infinita.
Medalí Suárez Pajuelo
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO iii

AGRADECIMIENTO
A Dios por permitirnos lograr cada uno de nuestros objetivos, ir mejorando día a día,
desarrollando y afianzando nuestros conocimientos.
A mis padres por estar siempre a mi lado, por su gran apoyo en cada momento y por
inculcarme una vida llena de valores.
A mi hermano Beckam por creer en mí, por sus enseñanzas, por ser mi motivo y mi
inspiración a seguir adelante,
A mis amigas por ayudarme a culminar satisfactoriamente este trabajo de investigación.
Medalí Suárez Pajuelo
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO iv

CONTENIDO
DEDICATORIA ............................................................................................................ iii
AGRADECIMIENTO ................................................................................................... iv
CONTENIDO ................................................................................................................. v
LISTA DE FIGURAS................................................................................................... vii
RESUMEN .................................................................................................................... 11
ABSTRACT .................................................................................................................. 12
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 13
TAXONOMÍA .............................................................................................................. 15
AGENTE ....................................................................................................................... 16
Estado teleomorfo o perfecto ................................................................................... 16
Estado anamorfo o mitospórico ............................................................................... 16
EPIDEMIOLOGÍA ...................................................................................................... 18
C. neoformans ........................................................................................................... 18
C. gattii ....................................................................................................................... 18
MORFOLOGÍA ........................................................................................................... 20
Estructura antigénica ............................................................................................... 21
PATOGENIA ................................................................................................................ 22
MECANISMO DE ACCIÓN DEL CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS ............. 24
Factores de virulencia ............................................................................................... 25
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ............................................................................. 27
Pulmonar ................................................................................................................... 27
Sistema nervioso central ........................................................................................... 29
Piel .............................................................................................................................. 33
Ocular ........................................................................................................................ 36
Ósea ............................................................................................................................ 40
Otros ........................................................................................................................... 40
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO v

Síndrome de reconstitución inmune ........................................................................ 40
DIAGNÓSTICO ........................................................................................................... 42
Microscopía directa .................................................................................................. 43
Tinta china o nigrosina .......................................................................................... 43
Tinción de mucicarmín de Mayer .......................................................................... 45
Tinción de Fontana-Masson .................................................................................. 46
Tinción Gram ......................................................................................................... 46
Metamina argéntica de Gomori (GMS)................................................................. 46
Tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS).......................................................... 47
Cultivos ...................................................................................................................... 49
Serología .................................................................................................................... 52
DIFERENCIACIÓN ENTRE CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Y

CRYPTOCOCCUS GATTII ....................................................................................... 54
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL .............................................................................. 56
HISTOPATOLOGÍA ................................................................................................... 57
BIOLOGÍA MOLECULAR DE CRYPTOCOCCUS: GENOTIPOS ..................... 58
TRATAMIENTO ......................................................................................................... 59
CONTROL Y PREVENCIÓN .................................................................................... 61
CONCLUSIONES ........................................................................................................ 62
BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 63
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO vi

LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estructura celular de Cryptocoocus. .............................................................. 17
Figura 2. Casos estimados de neurocrytococosis a nivel mundial. ............................... 19
Figura 3. Cryptococcus neoformans. Morfología microscópica, tinción de metamina
argentina de Gomori. ..................................................................................................... 20
Figura 4. Composición del Glucoronoxilomanano (GXM): el Glucoronoxilomanano es
un polisacárido compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y
manosa). ......................................................................................................................... 21
Figura 5. Patogenia de Cryptococcus. ........................................................................... 22
Figura 6. La radiografía de tórax frontal muestra un nódulo pulmonar denso de 5 mm
que se proyecta en la zona pulmonar media derecha. ................................................... 28
Figura 7. La imagen de CT axial en el nivel del corazón que se muestra en la
configuración ósea revela un nódulo pulmonar en el lóbulo medio derecho compatible
con granuloma. ............................................................................................................... 28
Figura 8. Radiografía de tórax: imagen cavitada en lóbulo superior derecho y otra de
similares características en región subclavicular izquierda (flechas). .......................... 29
Figura 9. Paciente con VIH diagnosticado de meningitis criptocócica......................... 31
Figura 10. Meningitis criptocócica. ............................................................................... 31
Figura 11. Granulomas identificados en una tomografía del cerebro. ......................... 32
Figura 12. Tomografía simple de cráneo de paciente con SIDA en la que se observa
edema cerebral, dilatación ventricular e imagen nodular hipodensa en región
periventricular izquierda con sospecha de criptococoma. ............................................. 32
Figura 13. Criptococoma Múltiple Cerebral. ................................................................ 33
Figura 14. Lesión nodular en piel. ................................................................................. 34
Figura 15. . Criptococosis cutánea en una zona cercana al oído. ................................. 34
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO vii

Figura 16. Varón VIH (+) con lesiones papulares en la cara. La biopsia de piel mostró
escasa reacción inflamatoria y numerosas estructuras redondeadas y ovoides rodeadas
por halos esféricos ópticamente transparentes que correspondían a la cápsula de los
hongos (porque no tiñen con HE), dando la apariencia histológica de "sopa de burbujas".
........................................................................................................................................ 35
Figura 17. Úlcera en paciente HIV(+). .......................................................................... 35
Figura 18. Criptococosis diseminada. Lesiones similares a las causadas por el molusco
contagioso. Una pista diagnóstica es el hallazgo de un pequeño centro hemorrágico, así
como una rápida evolución a pápulas en criptococosis................................................. 36
Figura 19. Coroiditis bilateral. Fondo de ojo a los 10 días de tratamiento. En el ojo
derecho se aprecian hemorragias y exudados algodonosos abundantes, así como, el
desprendimiento neurosensorial y las lesiones coroideas numulares blanco-amarillentas.
........................................................................................................................................ 37
Figura 20. Coroiditis bilateral. Fondo de ojo a los 10 días de tratamiento. En el ojo
izquierdo se aprecian hemorragias y exudados algodonosos abundantes, así como, el
desprendimiento neurosensorial y las lesiones coroideas numulares blanco-amarillentas.
........................................................................................................................................ 38
Figura 21. Fotografías del nervio óptico del ojo izquierdo con diferentes
magnificaciones, donde se muestran hemorragias intrarretinianas peripapilares, nervio
óptico edematizado con lesiones blancas, puntiformes y perladas. ............................... 38
Figura 22. Proyección coronal de resonancia magnética cerebral que muestra aumento
de la captación del contraste por el nervio óptico izquierdo (flecha negra), así como de
la grasa que lo rodea. ..................................................................................................... 39
Figura 23. Queratitis ulcerativa de bordes plumosos, reacción inflamatoria en la cámara
anterior, 5 días de evolución. ......................................................................................... 39
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO viii

Figura 24. Cryptococcus neoformans. Preparación en tinta china que revela la llamativa
cápsula que circunda a las levaduras de gemación (×1.000)........................................ 44
Figura 25. Tinción de tinta china. Se aprecia la cápsula de C. neoformans, así como, a
la levadura en proceso de gemación. ............................................................................. 45
Figura 26. Cryptococcus neoformans teñido con mucicarmín (×1.000). ...................... 45
Figura 27. Tinción de Gram de Cryptococcus neoformans. Las levaduras de gemación
encapsuladas de tamaño variable presentan un patrón moteado debido a la irregular
retención de la tinción de violeta de genciana. .............................................................. 46
Figura 28. Cryptococcus neoformans. Morfología microscópica, tinción de metenamina
argéntica de Gomori. ...................................................................................................... 47
Figura 29. Meningitis criptocócica. Las células de C. neoformans se tiñeron de rojo por
el colorante PAS (ácido peryódico de Schiff). La cápsula no está teñida, pero crea un
halo alrededor de los microorganismos. Observe la ausencia de células inflamatorias.
........................................................................................................................................ 47
Figura 30. Criptocococis. En esta muestra obtenida por lavado pulmonar se advierte
netamentela cápsula de Cryptococcus neoformans. Tinción de Giemsa. 1000x............ 48
Figura 31. Líquido cefalorraquídeo en tinción de Gram positivo para Cryptococcus
neoformans. .................................................................................................................... 49
Figura 32. Cultivo de Cryptococcus neoformans en medio Sabouraud dextrosa agar. 50
Figura 33. 25 ó 37°C de temperatura. Se realiza en Agar Sabouraud un cultivo de
extracto de levaduras sin cicloheximida. ....................................................................... 50
Figura 34. Pigmentos café-marrón (dihidroxifenilalanina: DOPA).............................. 51
Figura 35. Crecimiento en agar Níger a 25°C. Se observa producción de pigmento
melánico que da un color marrón obscuro a las colonias de C. gattii y C. neoformans.
........................................................................................................................................ 52
Figura 36. Cryptococcus. Derecha: Ureasa +. ............................................................. 54
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO ix

Figura 37. Crecimiento en canavanina-glicinaazul de bromotimol agar (CGB);
crecimiento y viraje a azul corresponde a C. gattii. ...................................................... 55
Figura 38. Pruebas de inhibición de ureasa con EDTA, tubos naranja (positivos) de C.
gattii. B. .......................................................................................................................... 55
Figura 39. Lesión cutánea por moluscus contagioso. .................................................... 56
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO x

RESUMEN
La criptococosis es una enfermedad micótica oportunista de distribución mundial,

producida principalmente por las especies Cryptococcus neoformans y Cryptococcus
gattii, ambos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza.
C. neoformans afecta principalmente a personas inmunocomprometidas y C. gattii a

pacientes inmunocompetentes expuestos al nicho ecológico del hongo.
Por lo general, la puerta de entrada es por vía respiratoria y posteriormente se disemina a

otras regiones del cuerpo, principalmente el sistema nervioso central.
El diagnóstico se realiza por observación directa del hongo, estudios histopatológicos,

aislamiento en cultivos y la presencia de antígeno capsular.
Las manifestaciones cutáneas pueden ser por inoculación primaria a la piel, denominada
criptococosis cutánea primaria o por diseminación hematógena como parte de una
enfermedad sistémica, lo que se denomina criptococosis cutánea secundaria. Las
principales diferencias son que en la primera existe un antecedente traumático previo,
menor porcentaje de pacientes inmunodeprimidos y lesiones únicas o confinadas a las
manos o áreas descubiertas.
Aunque la incidencia de criptococosis ha disminuido con el tratamiento antirretroviral de

gran actividad, aun es prevalente en regiones donde no se accede a este tratamiento, así
mismo las manifestaciones cutáneas son difíciles de reconocer por lo que es importante
que el médico considere este diagnóstico en pacientes con el virus de inmunodeficiencia
humana o pacientes con antecedente traumático expuestos a la ecología del hongo como
heces de palomas, tierra o madera en descomposición.
Palabras clave: Micosis oportunista, Criptococosis, Cryptococcus gattii, Cryptococcus

neoformans.
MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO 11

ABSTRACT
Cryptococcosis is an opportunistic fungal disease of worldwide distribution, produced

mainly by the species Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii, both widely
distributed in nature.
C. neoformans affects mainly immunocompromised people and C. gattii

immunocompetent patients exposed to the ecological niche of the fungus.
Generally, the entrance door is by respiratory route and later it spreads to other regions
of the body, mainly to the central nervous system.
The diagnosis is made by direct observation of the fungus, histopathological studies,

isolation in cultures and the presence of capsular antigen.
The cutaneous forms can be by primary inoculation to the skin, called primary cutaneous
cryptococcosis or by hematogenous spread as part of a systemic disease, which is called
secondary cutaneous cryptococcosis. The main differences that exist in the first one are a
traumatic antecedent, a lower percentage of immunosuppressed patients and unique
lesions or confined to the hands or uncovered areas.
Although the incidence of cryptococcosis has decreased with highly active antiretroviral
therapy, even when prevalent in regions where this treatment is not available, it is difficult
to recognize cutaneous manifestations, so it is important that the doctor considers this
diagnosis in patients with the human immunodeficiency virus or patients with a traumatic
history exposed to the ecology of the fungus, such as feces of pigeons, earth or decaying
wood.
Key words: Opportunistic mycosis, Cryptococcosis, Cryptococcus gattii, Cryptococcus

neoformans.

INTRODUCCIÓN
La criptococosis es una infección micótica de distribución mundial causada

principalmente por el complejo Cryptococcus neoformans/C. gattii, se produce
mayormente en pacientes inmunocomprometidos.
En la actualidad su incidencia ha disminuido por el tratamiento antirretroviral de gran

actividad (TARGA), sin embargo, esta aún es alta en regiones sin acceso a TARGA.
Las características clínicas también han variado por este tratamiento apreciándose otras
manifestaciones como el síndrome de reconstitución inmune en pacientes con infección
por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA).
El género Cryptococcus incluye alrededor de 100 especies, de las cuales sólo el complejo
Cryptococcus neoformans/C. gattii son consideradas patógenos para los humanos, aunque
existen otras especies que causan enfermedad esporádicamente (C. albidus, C. laurentii,
C. uniguttulatus, C. humicola, C. curvatus, C. luteolus).
C. neoformans está dividido en tres variedades: C. neoformans var. grubii (Serotipo A),
C. neoformans var. neoformans (serotipo D), e hibridos de ambas variedades (serotipo
AD).
C. gattii tiene los serotipos B y C. El complejo Cryptococcus neoformans/C. gattii puede

afectar cualquier región anatómica, pero tienen predilección por el Sistema Nervioso
Central (SNC). La infección cutánea puede ser primaria por inculcación directa del hongo
en la piel o secundaria por diseminación hematógena desde otras regiones anatómicas.
Las manifestaciones cutáneas son muy variadas y existen algunas características para
diferenciar la forma primaria de la secundaria, las cuales se exponen posteriormente.
El presente trabajo de investigación se realizó con el objetivo de sintetizar la información

actual sobre la taxonomía, el agente, la morfología, la epidemiología, la patogenia, las
manifestaciones clínicas de la criptococosis, el diagnóstico, el tratamiento; así como,
medidas de control y prevención.

CRYPTOCOCCUS

TAXONOMÍA
Reino: Fungi
Phylum: Basidiomycota
Orden: Tremellales
Familia: Tremellaceae
Género: Cryptococcus
Especies: neoformans var. grubii,
neoformans var. neoformans,
gattii,
albidus,
laurentii
Y aproximadamente, otras 35 especies más que continuamente se están reclasificando.
Se han registrado casos raros provocados por Cryptococcus albidus, C. laurentii y C.

uniguttulatus; formalmente se reconoce a C. neoformans y C. gattii, como los agentes
etiológicos de la criptococosis en mamíferos.

AGENTE
Cryptococcus neoformans y C. gattii son levaduras de basidiomicetos con grandes

cápsulas de polisacáridos.
Estado teleomorfo o perfecto
El estado sexual del hongo está caracterizado por la producción de basidiosporas

(propágulos sexuales): Fillobasidiella neoformans var neoformans es el teleomorfo de C.
neoformans y Fillobasidiella neoformans var bacillispora lo es de C. gattii.
El género Filobasidiella es un basidiomiceto, con dos tipos sexuales: "a" y "alfa",

caracterizados por tener el micelio hialino, consistente en hifas dicarióticas y un basidio
alargado, portando basidiosporas sésiles y en cadena (gemación basípeta); más del 95%
de los aislamientos clínicos corresponden a la variedad α. (Tello, Gutiérrez, Béjar,
Galarza, & Ramos, 2013).
Estado anamorfo o mitospórico
La reproducción asexual representa el estado anamórfico, el cual está

caracterizado por la producción de células levaduriformes gemantes (propágulos
asexuales) no formadoras de seudomicelio. Tanto las levaduras madre, como los
blastoconidios se caracterizan por la presencia de una gran cápsula compuesta por
polisacáridos.

Figura 1. Estructura celular de Cryptocoocus.
Las levaduras C. neoformans/C. gattii, comparten con el resto de las especies del género,
las siguientes características:
 Ureasa positivos.
 No reductores de nitratos a nitritos.
 No fermentadores de azúcares.
Como característica propia, son las únicas especies que crecen bien a 37ºC y manifiestan
la presencia de lacasas (productoras de melanina) cuando crecen sobre sustratos que
contienen compuestos polifenólicos como el agar Níger o el agar-DOPA.

EPIDEMIOLOGÍA
C. neoformans
C. neoformans var. grubii es un hongo de distribución universal, que se aísla con
facilidad del medio ambiente, principalmente del suelo contaminado con excrementos
secos de palomas y otras aves. El excremento seco contaminado puede mantener su
infectividad del hasta por dos años
C. neoformans var. neoformans es principalmente encontrado en Europa y causa

enfermedad con menor frecuencia.
Ambas variedades afectan principalmente a pacientes inmunocomprometidos.
C. gattii
C. gattii es encontrado principalmente en climas tropicales y subtropicales.
Se le ha asociado a Eucaliptos de la variedad Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus

tereticornis, pero en la actualidad se ha demostrado que más de 32 especies de árboles de
diversos géneros y familias pueden albergar a una o más variedades del complejo C.
neoformans/ C. gattii.
C. gattii afecta principalmente a pacientes inmunocompetentes.
La incidencia de la criptococosis aumentó con el inicio del síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en la década de 1980. Tras el advenimiento de la
terapia antirretroviral altamente efectiva (TARGA) desde mediados de 1990, su
frecuencia comenzó a disminuir en los países desarrollados. En EEUU la incidencia de
criptococosis disminuyó de 2,4 - 6,6 % (1992-1993) a 0,2-0,7% (2000), en Francia hubo
una disminución del 46% en la incidencia de criptococosis
Sin embargo, en países sin acceso a TARGA la incidencia de criptococosis es aún alta.
Se estima que actualmente a nivel mundial se presentan más de 1.000.000 de casos

anuales de neurocriptococosis con un total de 625.000 fallecidos, la mayoría de los casos
provienen de África Subsahariana.

Figura 2. Casos estimados de neurocrytococosis a nivel mundial.

MORFOLOGÍA
Microscópicamente, C. neoformans y C. gattii son levaduras esféricas con un

diámetro entre 5 a 10 μm, están rodeadas por una gruesa cápsula polisacárida, con la cual
su diámetro puede ser hasta cinco veces mayor que el de la célula fúngica.
C. neoformans incluye los serotipos capsulares A, D y AD, se subdivide en dos

variedades, var. grubii (serotipo A) y var. neoformans (serotipo D).
Y C. gattii incluye los serotipos B y C.
El hongo se replica por gemación, y por lo general se forman yemas solitarias, aunque en
algunas ocasiones existen yemas múltiples y cadenas de células en gemación.
Figura 3. Cryptococcus neoformans. Morfología microscópica, tinción de metamina

argentina de Gomori.

Estructura antigénica
Independientemente del serotipo, la cápsula posee una estructura similar:
Está constituido de polímeros largos sin ramificaciones. Es decir, tiene un esqueleto de

polimanosa con uniones 1,3-α y ramas monoméricas con uniones β de xilosa y ácido
glucurónico. En su conjunto estos compuestos se denominan glucuronoxilmanano
(GXM).
La producción de la cápsula es reprimida bajo condiciones ambientales y se estimula en

las condiciones fisiológicas que se encuentran en tejidos y en cultivos
Figura 4. Composición del Glucoronoxilomanano (GXM): el Glucoronoxilomanano es un

polisacárido compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y manosa).

PATOGENIA
En general, la criptococosis se contrae por inhalación de las levaduras de C. neoformans

y C. gattii, que en la naturaleza están secas, con mínima cápsula y que se pueden dispersar
fácilmente transportadas por el aire a partir de focos ambientales.
Figura 5. Patogenia de Cryptococcus.

La ulterior diseminación desde los pulmones, habitualmente al SNC, produce una

enfermedad clínica en los pacientes susceptibles.
Otro mecanismo de transmisión poco frecuente, se debe a la inoculación transcutánea del

patógeno lo que causa una criptococosis cutánea primaria.
Aunque C. neoformans y C. gattii tienen capacidad patógena en las personas

inmunocompetentes y causan una enfermedad semejante. Pero es preciso señalar que:
C. neoformans se encuentra la mayoría de veces como un patógeno oportunista,

especialmente en los pacientes con SIDA, pacientes con recuentos de linfocitos CD4
inferiores a 200/mm3, siendo lo normal entre 450 y 1.600 linfocitos CD4 por mm3.
Constituye la causa más frecuente de meningitis fúngica.
En cambio, C. gattii sí tienden a afectar a pacientes inmunocompetentes y se asocian a

una mortalidad más baja, pero sus secuelas neurológicas son más graves debido a la
formación de granulomas en el SNC.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL CRYPTOCOCCUS

NEOFORMANS
Participan las células en fase de levadura.
El desarrollo de la criptococosis depende de la inmunidad celular del hospedador y los

factores de virulencia de las levaduras inhaladas.
Frente a la infección por C. neoformans se distinguen tres líneas principales de defensa:

 Los macrófagos alveolares.
 Las células fagocíticas inflamatorias.
 Los linfocitos T y B.
Los macrófagos alveolares configuran la primera línea de defensa. Los macrófagos son
capaces de ingerir células en fase de levadura, aunque poseen una capacidad limitada para
destruirlas.
Los que contienen levaduras ingeridas producen citocinas con el fin de reclutar
neutrófilos, monocitos, linfocitos NK y células del torrente circulatorio hacia el pulmón.
Actúan como células presentadoras de antígenos e inducen la diferenciación y la
proliferación de los linfocitos T y B específicos para C. neoformans. Las células así
reclutadas destruyen de manera eficaz las células del patógeno mediante mecanismos
intracelulares y extracelulares (tanto oxidativos como no oxidativos).
Sin embargo, la respuesta humoral frente a este microorganismo no confiere protección
al ser humano
Por su parte, el sistema del complemento potencia la eficacia de la respuesta humoral y

aporta opsoninas y factores quimiotácticos para la fagocitosis y el reclutamiento de
células inflamatorias.
La respuesta eficaz del hospedador frente a este patógeno se desarrolla a través de una
interacción de factores inmunitarios celulares y humorales. ¿Pero qué pasa si se alteran
dichos factores? La alteración de dichos factores va predisponer la diseminación de la
infección; así, en la mayoría de los casos, va permitir la migración de los macrófagos que

contienen las levaduras, desde el pulmón a las vías linfáticas y el torrente sanguíneo hasta
alcanzar el cerebro y causar meningitis criptocócica.
Factores de virulencia
Como factores básicos inherentes a C. neoformans que permiten la evasión de las

defensas celulares por la forma en fase de levadura y el establecimiento de la infección
están:
 Las capacidades de proliferación a 37 °C.
 Producción de una gruesa cápsula de polisacárido.
 Síntesis de melanina.
 Transformación en un fenotipo de cruzamiento MAT-alfa.
La cápsula:
 Es antifagocítica, al tiempo que inhibe la inmunidad celular y humoral.
 Impide el efecto opsonizante del complemento y los anticuerpos
anticriptocócicos.
 Su carga negativa origina una repulsión eléctrica entre las células criptocócicas y
las células efectoras del hospedador.
 Interfiere en la presentación de antígenos.
 Y limita la producción de óxido nítrico por parte de las células del hospedador.
Compuesto tóxico para las células criptocócicas.
El hongo produce lacasa, una fenol oxidasa, que cataliza la formación de melanina a partir
de sustratos fenólicos apropiados (como las catecolaminas). La melanina refuerza la
integridad de la pared celular e incrementa la carga global negativa de la célula,
protegiendo en mayor medida de la fagocitosis. La mielinización es responsable del
neutrotropismo de C. neoformans y podría conferir protección a la célula frente al estrés
oxidativo, las temperaturas extremas, la reducción del hierro y la acción de péptidos
microbicidas.

El fenotipo MAT-alfa se asocia a la presencia del gen STE12alpha, que modula la

expresión de genes para la producción de la cápsula y las moléculas de melanina.
Tabla 1. Características de algunos hongos oportunistas y patógenos en muestras clínicas y cultivos.
Ilustración 1. Composición del Glucoronoxilomanano (GXM): el Glucoronoxilomanano es un polisacárido

compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y manosa).Tabla 2. Características de algunos hongos
oportunistas y patógenos en muestras clínicas y cultivos.

compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y manosa).
Ilustración 3. La radiografía de tórax frontal muestra un nódulo pulmonar denso de 5 mm que se proyecta en la
zona pulmonar media derecha.Ilustración 4. Composición del Glucoronoxilomanano (GXM): el
Glucoronoxilomanano es un polisacárido compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y
manosa).Tabla 3. Características de algunos hongos oportunistas y patógenos en muestras clínicas y cultivos.

compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y manosa).Tabla 4. Características de algunos hongos
oportunistas y patógenos en muestras clínicas y cultivos.

manosa).
zona pulmonar media derecha.
manosa).
Ilustración 12. La radiografía de tórax frontal muestra un nódulo pulmonar denso de 5 mm que se proTabla 5.
Localizaciones corporales, recogida de muestras y técnicas diagnósticas en algunas micosis.M): el
manosa).Tabla 1. Características de algunos hongos oportunistas y patógenos en muestras clínicas y cultivos.

MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO
Glucoronoxilomanano 26y
es un polisacárido compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa
manosa).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Pese a la ocurrencia ubicua de Cryptococcus, no es frecuente que se desarrolle una

enfermedad clínicamente importante en el hombre. Las manifestaciones más severas de
la micosis y su frecuencia están asociadas a una seria deficiencia inmunitaria local o
sistémica del paciente.
La infección no se transmite de una persona a otra.
Pulmonar
El tracto respiratorio es la puerta de entrada más común y las manifestaciones pulmonares
abarcan un amplio espectro que va desde un estado asintomático hasta trastornos
respiratorios agudos.
Las lesiones activas son granulomatosas o mixomatosas y pueden estar caracterizadas por
masas de células de C. neoformans que debido a su crecimiento y cápsula producen
desplazamiento mecánico de tejidos del hospedero. Si las lesiones de este tipo penetran
la pared de un bronquio, se descarga un gran número de células fúngicas en el esputo. Las
lesiones pulmonares de criptococosis no calcifican y la mayoría de ellas sanan sin formar
“criptococomas” y sin dejar evidencia.
Las lesiones pulmonares primarias se observan como nódulos de 1 - 7 cm de diámetro,

localizados cerca de la superficie pleural, del hilio o en el centro del lóbulo. En pulmones
con infección criptococal progresiva, las lesiones se aprecian como granulomas miliares,
pequeños abscesos, o lesiones mucoides grandes y sólidas.
Las manifestaciones clínicas no son específicas; los principales signos y síntomas son:
tos y escaso esputo mucoide con o sin hemoptisis, febrícula, malestar general y pérdida
de peso.
La forma localizada pulmonar puede afectar a personas normales, poco frecuente, o

inmunosuprimidas. Un estado inmunológico deficiente determina que las levaduras se

puedan disemine “silenciosamente” a través del torrente sanguíneo a otros órganos,

principalmente hacia sistema nervioso central.
Se puede resolver en algunas semanas o meses aún en ausencia de tratamiento.
Figura 6. La radiografía de tórax frontal muestra un

nódulo pulmonar denso de 5 mm que se proyecta en la
zona pulmonar media derecha.
Figura 7. La imagen de CT axial en el nivel del corazón

que se muestra en la configuración ósea revela un
nódulo pulmonar en el lóbulo medio derecho compatible
con granuloma.

Figura 8. Radiografía de tórax: imagen cavitada en lóbulo superior

derecho y otra de similares características en región subclavicular
izquierda (flechas).
Sistema nervioso central

El Cryptococcus neoformans cruza la barrera hematoencefálica por migración
transcelular a través del endotelio cerebral y posteriormente prolifera en el espacio
subaracnoideo.
Los pacientes pueden presentar meningitis o meningoencefalitis, que se puede manifestar

de manera aguda, subaguda o crónica.
Aunque el resultado usualmente es insidioso y el curso crónico, el paciente puede

desarrollar súbitamente vértigo, cefalea frontal severa, temporal o postorbital y vómito.
En pacientes inmunodeprimidos la respuesta inflamatoria meníngea es escasa, por lo que

las formas de presentación son menos sintomáticas que en pacientes inmunocompetentes.
Por esta razón frente a un paciente VIH positivo con fiebre, sin foco clínico o escazas
manifestaciones clínicas, uno de los planteaminentos diagnósticos es la
meningoencefalitis por C. neoformans. En estos pacientes el líquido céfalo raquídeo
(LCR) presenta alteraciones inespecíficas y la presión arterial está elevada con frecuencia.

En caso de los pacientes inmunocompetentes la presentación clínica es severa, ellos se

ven afectados principalmente por C. gattii.
Los datos clínicos corresponden a los de una lesión intracraneal extensa o meningitis
cerebroespinal con fiebre elevada, rigidez de nuca (moderada).
En el sistema nervioso central, los datos clínicos están asociados con el desarrollo de
lesiones granulomatosas denominadas “criptococomas” en las meninges. La reacción
meníngea se hace notoria en la base del cerebro y la parte dorsal del cerebelo, con
membranas espesas y opacas. En el espacio subaracnoideo se presenta, de forma
característica, un exudado mucoide adherente semejante a pequeñas "burbujas de jabón".
Quitando la membrana, en la superficie de la corteza pueden observarse múltiples y finos

hoyuelos. Se aprecian focos quísticos con masas de levaduras, predominantemente
localizados en la materia gris, los cuales pueden estar en comunicación con la superficie,
pero también pueden presentarse en la materia gris.
La apariencia mucoide causada por criptococos es consecuencia de las numerosas células

de C. neoformans presentes y la reacción celular tenue. Cuando C. neoformans/C.
gattii provocan una reacción celular marcada, las lesiones no pueden ser distinguidas
histopatológicamente de otras enfermedades granulomatosas.
El paciente puede estar irritable o apático, incoherente o comatoso. Los reflejos de rótula
y talón pueden estar disminuidos pero algunos pacientes muestran hiperreflexia. Se puede
presentar papiledema importante que requiere de frecuentes drenajes espinales para
prevenir un daño óptico irreversible. Signos como ambliopía, diplopía, estrabismo,
nistagmus, fotofobia, neurorretinitis, hemorragia retinal y atrofia del nervio óptico pueden
mostrarse. Tienen usualmente presión intracraneal elevada y una mala respuesta a la
terapia antifúngica, además el tiempo de presentación de la enfermedad es mucho más
largo.
La duración de la criptococosis del SNC varía de pocos meses a 15 - 20 años, aunque el

curso usual es rápido y marcado por una deterioración progresiva. En la mayoría de los

casos crónicos, hay períodos de remisión y eventualmente se presenta la recurrencia a la

enfermedad progresiva.
Figura 9. Paciente con VIH diagnosticado de meningitis criptocócica.
Figura 10. Meningitis criptocócica.

Figura 11. Granulomas identificados en una tomografía

del cerebro.
Ilustración 265. Radiografía de tórax: imagen

cavitada en lóbulo superior derecho y otra de
similares características en región
subclavicular izquierda (flechas).

Ilustración 267. Paciente con VIH

diagnosticado de meningitis
criptocócica.Ilustración SEQTabla 121.
Algunos métodos y tinciones empleados
habitualmente para la detección por
microscopia directa de elementos micóticos
en muestras clínicas.).

Figura 12. Tomografía simple de cráneo de paciente con SIDA
en la que se observa edema cerebral, dilatación ventricular e
imagen nodular hipodensa en región periventricular izquierda
con sospecha de criptococoma.

Ilustración 270. Paciente con VIH
diagnosticado de meningitis
Figura 13. Criptococoma Múltiple Cerebral.
Piel
La criptococosis cutánea puede ser primaria o secundaria.
La criptococosis cutánea primaria (CCP) ha sido definida como la identificación del

Cryptococcus en la biopsia o el cultivo de la piel en ausencia de enfermedad diseminada.
La criptococosis primaria ocurre usualmente en áreas de trauma previo como una lesión
por un cuerpo extraño o la mordedura de algún animal. Las personas con ocupaciones que
las exponen a excrementos secos de palomas o detritus de árboles tienen mayor
probabilidad de presentar CCP.
La criptococosis cutánea secundaria (CCS) se presenta por diseminación hematógena del

hongo a la piel, lo que ocurre entre el 10-20% de los casos.
Las lesiones cutáneas consisten en infiltraciones dérmicas que crecen lentamente con
contornos a menudo fijos, ocasionalmente fluctuantes, semejantes al eritema nodoso. Son
muy variables e incluyen máculas, pápulas tipo molusco contagioso, pústulas y lesiones
simuladoras de herpes (simple y zoster), equimosis, púrpura palpable y lesiones
simuladoras de sarcoma de Kaposi, nódulos subcutáneos, úlceras tipo pioderma
gangrenoso, lesiones granulomatosas, gomas, abscesos y lesiones pseudotumorales.

Figura 14. Lesión nodular en piel.
Figura 15. . Criptococosis cutánea en una zona cercana al oído.

Figura 16. Varón VIH (+) con lesiones papulares en la cara. La biopsia de piel mostró escasa reacción
inflamatoria y numerosas estructuras redondeadas y ovoides rodeadas por halos esféricos ópticamente
transparentes que correspondían a la cápsula de los hongos (porque no tiñen con HE), dando la apariencia
histológica de "sopa de burbujas".
Figura 17. Úlcera en paciente HIV(+).

Las diferencias entre la CCP y la CCS son que en el primer caso los pacientes son de
mayor edad, con menor porcentaje de inmunosupresión, antecedente traumático previo
frecuente y lesiones solitarias o confinadas a las manos o áreas descubiertas. Por el
contrario, en la CCS las lesiones suelen ser múltiples y dispersas, ubicadas tanto en áreas
del cuerpo expuestas y no expuestas, principalmente en la cabeza y cuello.
Figura 18. Criptococosis diseminada. Lesiones

similares a las causadas por el molusco
contagioso. Una pista diagnóstica es el hallazgo
de un pequeño centro hemorrágico, así como una
rápida evolución a pápulas en criptococosis.
Ocular
Más del 50% de pacientes con neurocriptococosis presentan manifestaciones
neuroftalmológicas siendo la más frecuente el papiledema secundario a la meningitis.
Sólo un 5% de las meningitis se asocian a afectación intraocular, por lo que la coroiditis

es infrecuente.

La coroiditis suele ser multifocal y bilateral con lesiones numulares blanco-amarillentas

de tamaño variable la cual suele asociar papiledema. La vitritis es característica pero muy
rara (diagnóstico diferencial con Pneumocistis jirovecii) e indicaría evolución a
endoftalmitis. Normalmente son asintomáticas o cursan con leve disminución de la
agudeza visual, mientras que las disminuciones importantes se asocian a una neuritis por
infiltración directa del nervio óptico.
Otras manifestaciones oculares menos frecuentes son: granulomas en párpados, iris,

cámara anterior, limbo y conjuntiva.
Figura 19. Coroiditis bilateral. Fondo de ojo a los 10 días de

tratamiento. En el ojo derecho se aprecian hemorragias y exudados
algodonosos abundantes, así como, el desprendimiento
neurosensorial y las lesiones coroideas numulares blanco-
amarillentas.

Figura 20. Coroiditis bilateral. Fondo de ojo a los 10 días de

tratamiento. En el ojo izquierdo se aprecian hemorragias y exudados
algodonosos abundantes, así como, el desprendimiento neurosensorial
y las lesiones coroideas numulares blanco-amarillentas.
Figura 21. Fotografías del nervio óptico del ojo izquierdo con diferentes magnificaciones, donde se muestran
hemorragias intrarretinianas peripapilares, nervio óptico edematizado con lesiones blancas, puntiformes y
perladas.

Figura 22. Proyección coronal de resonancia magnética cerebral que muestra aumento de la captación
del contraste por el nervio óptico izquierdo (flecha negra), así como de la grasa que lo rodea.
Figura 23. Queratitis ulcerativa de bordes plumosos, reacción

inflamatoria en la cámara anterior, 5 días de evolución.

Ósea
Las lesiones ocurren en alrededor del 10% de los casos reportados. Se diseminan
lentamente sin proliferación periosteal, pero frecuentemente hay osteolisis con
diseminación a piel por extensión o seguida de una exploración quirúrgica, con
multiplicación del hongo que contribuye a la secreción de pus.
Otros
C. neoformans puede afectar la próstata la cual es considerada como un reservorio
importante en el hombre.
C. neoformans puede llegar a cualquier parte del cuerpo durante el proceso de

diseminación hematógena con manifestaciones propias de cada localización.
El mismo patrón de lesiones granulomatosas, visto en pulmones y sistema nervioso

central se da en los tejidos de cualquier órgano afectado.
Síndrome de reconstitución inmune

El síndrome de reconstitución inmune (SIRI) es un cuadro clínico que se define como el
empeoramiento temporal de un proceso infeccioso correctamente tratado como
consecuencia de la mejora de la respuesta inmunitaria.
Ha sido descrito en pacientes con diagnóstico de SIDA que han iniciado recientemente
TARGA, presentándose habitualmente entre las 4-6 semanas del inicio del tratamiento.
Además de los pacientes que reciben TARGA también se ha descrito en pacientes

trasplantados (4% de los casos).
Los pacientes que reciben combinación de micofenolato, tacrolimus y prednisona tienen

más probabilidades de desarrollar este síndrome.

En el SIRI se han descrito muchas manifestaciones clínicas pero los signos y síntomas
más frecuentes son meningitis aséptica, linfadenitis, celulitis, hidrocefalia, nódulos
pulmonares y la aparición de granulomas en biopsias pulmonares y cerebrales.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico microbiológico de la criptococosis se basa en el examen

microscópico directo de la muestra, el aislamiento de la levadura, así como la realización
de pruebas bioquímicas y serológicas.
El líquido cefalorraquídeo es el espécimen en donde con mayor frecuencia se hace el

diagnóstico de criptococosis; sin embargo, otros productos como esputo, pus, orina,
material fecal y muestras de tejido también pueden ser analizados.
Tabla 2. Localizaciones corporales, recogida de muestras y técnicas diagnósticas en algunas micosis.

Microscopía directa
El estudio microscópico del LCR pone de manifiesto la presencia de las levaduras de

gemación encapsuladas.
Tinta china o nigrosina

El tamaño de C. neoformans/C. gattii (4 – 20 µm de diámetro) permite una fácil
observación con tinción negativa, y ayuda a diferenciar al hongo de los linfocitos con los
cuales algunas veces es confundido. Habiéndose tomado una muestra de 3 a 5 ml de
líquido cefalorraquídeo (LCR), este estudio en fresco solo requiere agregar tinta china al
producto patológico. Con esta preparación se observa la presencia de células esféricas,

ovaladas o elípticas, rodeadas por un gran halo o aureola clara que corresponde a la
cápsula. La ventaja es una mayor rapidez en la obtención de resultados.
Ante un examen directo negativo, es de gran utilidad centrifugar el líquido

cefalorraquídeo o la orina, a 3000 rpm/10 min, reservando el sedimento para su examen
al microscopio y cultivo.
El esputo y el pus, pueden mezclarse con una solución al 10% de hidróxido de sodio antes
del examen. En un espécimen apropiadamente preparado, las células del pus y desechos
celulares digeridos delinean la cápsula, la cual es resistente al hidróxido. En un fragmento
de tejido macerado, sin digestión preliminar, la cápsula es prominente.
Figura 24. Cryptococcus neoformans. Preparación en tinta china que revela la llamativa cápsula que
circunda a las levaduras de gemación (×1.000).

Figura 25. Tinción de tinta china. Se aprecia la cápsula de C. neoformans, así como, a la levadura en
proceso de gemación.
Tinción de mucicarmín de Mayer
Muestra la cápsula que circunda a las levaduras.
Figura 26. Cryptococcus neoformans teñido con mucicarmín (×1.000).

Tinción de Fontana-Masson
Pone de manifiesto la melanina que constituye la pared celular.
Tinción Gram
Mediante el cual C. neoformans presentan un patrón moteado debido a la irregular
retención de la tinción de violeta genciana.
Figura 27. Tinción de Gram de Cryptococcus neoformans. Las levaduras de gemación

encapsuladas de tamaño variable presentan un patrón moteado debido a la irregular retención
de la tinción de violeta de genciana.
Metamina argéntica de Gomori (GMS)

Tinción que va a teñir las levaduras de negro sobre un fondo verde.

Figura 28. Cryptococcus neoformans. Morfología microscópica, tinción de metenamina

argéntica de Gomori.
Tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS)
Figura 29. Meningitis criptocócica. Las células de C. neoformans se

tiñeron de rojo por el colorante PAS (ácido peryódico de Schiff). La
cápsula no está teñida, pero crea un halo alrededor de los
microorganismos. Observe la ausencia de células inflamatorias.

Tabla 3. Algunos métodos y tinciones empleados habitualmente para la detección por microscopia directa de elementos
micóticos en muestras clínicas.
Ilustración 667. Criptocococis. En esta muestra obtenida por lavado pulmonar se advierte netamentela cápsula de
Cryptococcus neoformans. Tinción de Giemsa. 1000xTabla 223. Algunos métodos y tinciones empleados habitualmente
para la detección por microscopia directa de elementos micóticos en muestras clínicas.
Tabla 224. Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio microscópico de muestras teñidas con tinta china y cultivo
del líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la meningitis criptocócica.
Ilustración 668. Cryptococcus neoformans. Preparación en tinta china que revela la llamativa cápsula que circunda a
las levaduras de gemación (×1.000).Tabla 225. Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio microscópico de
muestras teñidas con tinta china y cultivo del líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la meningitis criptocócica.
las levaduras de gemación (×1.000).
Ilustración 670. Tinción de tinta china. Se aprecia la cápsula de C. neoformans, así com, a la levadura en proceso de
gemación.Ilustración 671. Cryptococcus neoformans. Preparación en tinta china que revela la llamativa cápsula que
circunda a las levaduras de gemación (×1.000).Tabla 226. Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio
microscópico de muestras teñidas con tinta china y cultivo del líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la meningitis
criptocócica.
las levaduras de gemación (×1.000).Tabla 227. Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio microscópico de
muestras teñidas con tinta china y cultivo del líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la meningitis criptocócica.
las levaduras de gemación (×1.000).
circunda a las levaduras de gemación (×1.000).
gemación. Figura 30. Criptocococis. En esta muestra obtenida por lavado pulmonar se advierte netamentela
cápsula de Cryptococcus neoformans. Tinción de Giemsa. 1000x
Ilustración 677. Cryptococcus neoformans teñido con mucicarmín (×1.000).Ilustración 678. Tinción de tinta china. Se
aprecia la cápsula de C. neoformans, así com, a la levadura en proceso de gemación.Ilustración 679. Cryptococcus
neoformans. Preparación en tinta china que revela la llamativa cápsula que circunda a las levaduras de gemación
(×1.000).
MEDALÍ SUÁREZ
Ilustración PAJUELO
680. Tinción 48 proceso de
de tinta china. Se aprecia la cápsula de C. neoformans, así com, a la levadura en
circunda a las levaduras de gemación (×1.000).Tabla 228. Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio
Figura 31. Tinción de Gram para Cryptococcus neoformans.
Cultivos
El cultivo de la levadura proveniente de sangre y líquido cefalorraquídeo se realiza

en Agar Saboraud (malta dextrosa, papa dextrosa), con antibióticos como el cloranfenicol,
no debe usarse la cicloheximida porque inhibe algunas cepas del hongo. La temperatura
óptima para su crecimiento es de 37° aunque también crecen a 25°C. El periodo de
incubación es de 3 a 5 días. Como resultado, se produce colonias lisas de textura mucoide
y coloración blanco cremosa; posteriormente, se torna beige y marrón-amarillo. Si las
levaduras poseen grandes cápsulas, esto se verá reflejado en la presentación de una
morfología colonial de aspecto brillante y mucoide y; por el contrario, si el material
capsular es escaso, la morfología macroscópica se traducirá en colonias secas y opacas.

Figura 32. Cultivo de Cryptococcus neoformans en medio Sabouraud dextrosa agar.
Figura 33. 25 ó 37°C de temperatura. Se realiza en Agar Sabouraud un cultivo de

extracto de levaduras sin cicloheximida.

C. neoformans se desarrolla bien en medios bacteriológicos generales como agar sangre,

Ruiz Castañeda y medios líquidos para hemocultivos.
Para muestras contaminadas como las provenientes de vías respiratorias o muestras

ambientales se usan medios especiales selectivos como son el medio de Guizotia
abyssinica (niger), también conocido como medio Staib, el ácido cafeico o el medio Pal
que usa un extracto acuoso de semillas de Girasol (Helianthus annuus). En estos medios
C. neoformans sintetiza la enzima fenoloxidasa que cataliza la oxidación de unos sustratos
difenólicos en productos similares a la melanina. En estos medios las colonias se observan
de un color pardo, distinguibles de otras levaduras como Candida spp, Trichosporon spp
o Rhodotorula spp.
Figura 34. Pigmentos café-marrón (dihidroxifenilalanina: DOPA).

Figura 35. Crecimiento en agar Níger a 25°C. Se observa producción de

pigmento melánico que da un color marrón obscuro a las colonias de C. gattii
y C. neoformans.
Serología
El método de aglutinación de partículas de látex sensibilizadas con gamma-globulina de

anti-polisacárido capsular de C. neoformans se puede realizar tanto en suero como en
LCR. Tiene una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad entre 93 y 100%. Sin
embargo, con esta técnica pueden producirse falsos positivos por el factor reumatoideo y
la infección con Trichosporum Beigelii y falsos negativos por existir escasos
Cryptococcus, cepas mal o no encapsuladas, o el fenómeno prozona.
Tabla 4. Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio microscópico de muestras

teñidas con tinta china y cultivo del líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la
meningitis criptocócica.
Ilustración 815. Cryptococcus neoformans. Preparación en tinta china que revela la

llamativa cápsula que circunda a las levaduras de gemación (×1.000).Tabla 243.
Sensibilidad de la detección de antígenos, estudio microscópico de muestras teñidas
con tinta china y cultivo del líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la
meningitis criptocócica.
Ilustración 816. Cryptococcus neoformans. Preparación en tinta china que revela la

Un incremento en las concentraciones de antígeno indica progresión de la enfermedad,

en tanto que la reducción de los títulos es un signo favorable.
Tabla 5. Características en muestras clínicas y cultivos.

DIFERENCIACIÓN ENTRE CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Y

CRYPTOCOCCUS GATTII
La identificación específica del complejo C. neoformans/C. gattii requiere de

estudios fisiológicos como pruebas de asimilación y utilización de azúcares como el
inositol, asimilación de creatinina y la producción de ureasa.
El C. neoformans se diferencia con facilidad de C. gattii pues en agar canavanina-glicina-

azul de bromotimol (CGB) es sensible a la L-canavanina (aminoácido natural
estructuralmente similar a la L-arginina) y no utiliza la glicina como única fuente de
carbono y nitrógeno, asimila la D-prolina y sus ureasas son resistentes a la acción del
EDTA; C. gattii presenta las propiedades inversas.
El C. gattii es resistente a la L-canavanina, aminoácido que es degradado por las cepas de

esta variedad, liberando amonio como compuesto final. El amonio en el medio eleva el
pH del mismo, que pasa de 5,8 a 7 o más, virando el color del medio de amarillo verdoso
a un azul de cobalto, por la presencia de azul de bromotimol.
C. gattii utiliza la glicina como única fuente de nitrógeno, asimila la D-prolina y el D-

triptófano.
Figura 36. Cryptococcus. Derecha: Ureasa +.

Figura 37. Crecimiento en canavanina-glicinaazul de

bromotimol agar (CGB); crecimiento y viraje a azul
corresponde a C. gattii.
Figura 38. Pruebas de inhibición de ureasa con EDTA, tubos

naranja (positivos) de C. gattii.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La meningitis por Cryptococcus puede ser similar a la producida por tuberculosis,

si se presenta de manera más aguda puede ser confundida con meningitis viral, los
criptococomas también son similares radiológicamente con tuberculomas o gliomas.
La criptococosis pulmonar crónica puede ser confundida con tumores, la forma aguda
puede ser similar a una neumonía bacteriana aguda. Las formas diseminadas pueden ser
similares a tuberculosis miliar en pacientes VIH positivos quienes tienen un conteo de
CD4+ menor a 250 células/mL.
El diagnóstico diferencial de lesiones cutáneas o mucosas debería hacerse con molusco

contagioso, herpes, histoplasmosis, tuberculosis, citomegalovirus y sífilis secundaria o
terciaria.
En lesiones ulceradas la criptococosis puede ser confundida con neoplasias cutáneas.
Figura 39. Lesión cutánea por moluscus contagioso.

HISTOPATOLOGÍA
En general, la criptococosis está caracterizada por la falta de reacción histológica.

Las lesiones por criptococos pueden presentar un cuadro de granuloma histiocítico puro.
Grandes histiocitos mono o multinucleados se apoyan en un delicado estroma. Varios
campos microscópicos pueden observarse con solo este tipo de célula inflamatoria,
aunque ocasionalmente se aprecian algunos linfocitos.
En secciones teñidas con hematoxilina-eosina, las células fúngicas aparecen de color azul
pálido, frecuentemente de pared delgada, cuerpos ovales o esféricos sin estructuras
internas visibles o mal definidas. El tamaño de las células varía. El diámetro de la mayoría
de ellas, sin incluir la cápsula, oscila entre 4 - 10 µm. En lesiones activas, células
gemantes son encontradas sin dificultad. En lesiones viejas o aquellas con importante
reacción celular y pocas células fúngicas, la gemación es difícil de demostrar.
Pero la morfología se estudia más adecuadamente con tinciones fúngicas específicas: los
preparados histológicos del material de biopsia se tiñen con PAS, con la cual las células
fúngicas adquieren aspecto rojo; con la técnica de Grocott-Gomori las células
de Cryptococcus se observan negras y para identificar cápsula, se recomienda la técnica
de mucicarmín de Mayer.

BIOLOGÍA MOLECULAR DE CRYPTOCOCCUS: GENOTIPOS
Las pruebas moleculares han determinado 10 genotipos principales.
Para C. neoformans var. grubii tenemos el genotipo VNI/AFLP1, VNII/ VNIB/AFLP1A,

VNII/AFLP1B. Para C. neoformans var. neoformans el genotipo VNIV/AFLP2 y para el
híbrido AD el genotipo VNIII/ AFLP3.
Para C. gattii tenemos para el serotipo C, los genotipos VGI/ AFLP4, VGII/AFLP6,
VGIV/AFLP10 y para el serotipo B el VGIII/ AFLP5 y VGIV/AFLP7.
De acuerdo a estos patrones un estudio demostró que el genotipo VNI/AFLP1 representa

el 68.2% de los aislamientos clínicos y ambientales provenientes de 8 países
latinoamericanos y España.

TRATAMIENTO
De manera general la criptococosis pulmonar y la curación o escisión de las

lesiones dérmicas sin una recurrencia subsecuente, tienen buen pronóstico. Por el
contrario, la diseminación de la criptococosis visceral y cerebro-meníngea tiene un
pronóstico pobre. La criptococosis del sistema nervioso central es una enfermedad fatal
si no es tratada.
En formas leves sin compromiso del SNC usualmente se utiliza fluconazol vía oral 400
mg diariamente por 6 a 12 semanas. Itraconazol puede ser utilizado, pero es menos
efectivo.
En casos severos con compromiso del SNC, para pacientes con VIH, se indica una
primera fase de inducción con anfotericina B vía endovenosa (VE) a dosis de 0,7 mg/kg
diario combinado con 5-fluocitosina VE a dosis de 100 mg/ kg (la combinación con 5-
fluocitosina ayuda a una esterilización más rápida del LCR), divididos en cuatro dosis,
por dos semanas, seguidos por una fase de mantenimiento con fluconazol 400 a 800 mg
vía oral (VO) diarios por un mínimo de 8 semanas.
Para pacientes sin VIH con compromiso del SNC la fase de inducción se prolonga por 4
semanas, pudiendo sustituirse el anfotericina B por anfotericina B liposomal las últimas
dos semanas, esto en pacientes en los cuales el LCR se torna estéril a las dos semanas, si
no se logra la esterilización del LCR y el paciente presenta complicaciones neurológicas
la fase de inducción se prolonga por 6 semanas.
En Perú un estudio demostró que la dosis de anfotericina B 0,7 mg/kg de peso/día IV, por
dos a tres semanas, seguidos por fluconazol 400 mg/día VO por 7 a 8 semanas, produjo
la esterilización del LCR en el 25% y 68% de los 47 pacientes evaluados a las 2 y 10
semanas respectivamente.
En los pacientes con VIH que han completado las 10 semanas de tratamiento se les debe
administrar una dosis de fluconazol 200mg/d de manera permanente o hasta que se

produzca una mejora de su inmunidad como consecuencia del TARGA (profilaxis

secundaria). En caso la presión del LCR sea ≥ 25 cm H20 y existan síntomas de
hipertensión intracraneana, se deben realizar punciones lumbares terapéuticas diarias
buscando la disminución de la presión en un 50%.

CONTROL Y PREVENCIÓN
Entre los patógenos oportunistas causantes de infecciones graves, Cryptococcus

neoformans es uno de los agentes más importantes.
Antes de la era VIH, la criptococosis era una enfermedad rara, pero actualmente es una
de las causas más comúnes de meningitis en pacientes con SIDA. Aun cuando datos
recientes indican que, con la introducción de terapia antirretroviral altamente activa, los
casos de criptococosis han disminuído, los pacientes con SIDA siguen considerados como
población de riesgo en la adquisición de la micosis, principalmente aquellos cuya cuenta
linfocitaria de CD4 es menor a 50 células/ml.
Debido a que Cryptococcus se encuentra distribuído ampliamente en la naturaleza y que

la vía de infección es respiratoria, se hace difícil poner en práctica alguna estrategia de
control y prevención, pero tomando en cuenta que el paciente inmunosuprimido es el más
afectado podrían tomarse algunas medidas como el evitar el contacto o la convivencia
con aves (canarios, pericos australianos, palomas, otros).

CONCLUSIONES
La incidencia de criptococosis ha disminuido por la TARGA, aunque estos últimos años

esta enfermedad ha recobrado importancia por el aumento de casos en pacientes
inmunocompetentes afectados con C. gattii.
Los estudios de biología molecular han determinado que el genotipo VNI/AFLP1 (C.
neoformans var. grubii) es aislado con mayor frecuencia en pacientes de países
latinoamericanos, aunque también se ha publicado la presencia de C. gattii.
Los reportes de casos muestran que en la criptococosis cutánea primaria se aísla con
mayor frecuencia C. gattii, lo que se puede explicar porque la mayoría de los pacientes
afectados son inmunocompetentes que se han expuesto al nicho ecológico de C. gattii. En
cambio, la criptococosis cutánea secundaria se produce principalmente en pacientes
inmunodeprimidos los cuales se ven afectados en su mayoría por C. neoformans, sin
embargo, más estudios se necesitan para esclarecer la fisiopatología de la criptococosis
cutánea.

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UNIVERSIDAD NACIONAL JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ CARRIÓN

Facultad de Medicina Humana

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

SUÁREZ PAJUELO, MEDALÍ

A Dios por darme la vida, salud y

A mi familia por su amor y confianza, por su

Medalí Suárez Pajuelo

MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO iii

A mis amigas por ayudarme a culminar satisfactoriamente este trabajo de investigación.

Medalí Suárez Pajuelo

MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO iv

DEDICATORIA ............................................................................................................ iii

LISTA DE FIGURAS................................................................................................... vii

Estado teleomorfo o perfecto ................................................................................... 16

Estado anamorfo o mitospórico ............................................................................... 16

Estructura antigénica ............................................................................................... 21

MECANISMO DE ACCIÓN DEL CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS ............. 24

Factores de virulencia ............................................................................................... 25

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ............................................................................. 27

Sistema nervioso central ........................................................................................... 29

MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO v

Síndrome de reconstitución inmune ........................................................................ 40

Microscopía directa .................................................................................................. 43

Tinta china o nigrosina .......................................................................................... 43

Tinción de mucicarmín de Mayer .......................................................................... 45

Tinción de Fontana-Masson .................................................................................. 46

Tinción Gram ......................................................................................................... 46

Metamina argéntica de Gomori (GMS)................................................................. 46

Tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS).......................................................... 47

DIFERENCIACIÓN ENTRE CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Y

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL .............................................................................. 56

BIOLOGÍA MOLECULAR DE CRYPTOCOCCUS: GENOTIPOS ..................... 58

CONTROL Y PREVENCIÓN .................................................................................... 61

MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO vi

Figura 1. Estructura celular de Cryptocoocus. .............................................................. 17

Figura 2. Casos estimados de neurocrytococosis a nivel mundial. ............................... 19

Figura 3. Cryptococcus neoformans. Morfología microscópica, tinción de metamina

argentina de Gomori. ..................................................................................................... 20

Figura 4. Composición del Glucoronoxilomanano (GXM): el Glucoronoxilomanano es

un polisacárido compuesto por tres monosacáridos (Ácido glucuronico, xilosa y

Figura 5. Patogenia de Cryptococcus. ........................................................................... 22

Figura 6. La radiografía de tórax frontal muestra un nódulo pulmonar denso de 5 mm

que se proyecta en la zona pulmonar media derecha. ................................................... 28

Figura 7. La imagen de CT axial en el nivel del corazón que se muestra en la

configuración ósea revela un nódulo pulmonar en el lóbulo medio derecho compatible

con granuloma. ............................................................................................................... 28

Figura 8. Radiografía de tórax: imagen cavitada en lóbulo superior derecho y otra de

similares características en región subclavicular izquierda (flechas). .......................... 29

Figura 9. Paciente con VIH diagnosticado de meningitis criptocócica......................... 31

Figura 10. Meningitis criptocócica. ............................................................................... 31

Figura 11. Granulomas identificados en una tomografía del cerebro. ......................... 32

edema cerebral, dilatación ventricular e imagen nodular hipodensa en región

periventricular izquierda con sospecha de criptococoma. ............................................. 32

Figura 13. Criptococoma Múltiple Cerebral. ................................................................ 33

Figura 14. Lesión nodular en piel. ................................................................................. 34

Figura 15. . Criptococosis cutánea en una zona cercana al oído. ................................. 34

MEDALÍ SUÁREZ PAJUELO vii

escasa reacción inflamatoria y numerosas estructuras redondeadas y ovoides rodeadas