II. Mecanismos de toxicidad.

La toxicología es la disciplina científica que estudia la detección, los efectos y los mecanismos de acción de
venenos y sustancias químicas tóxicas. La toxicidad es un fenómeno relativo, que depende de la
estructura y propiedades de un compuesto químico, así como de su dosis. Las curvas dosis-respuesta se
obtienen habitualmente en animales de experimentación expuestos a concentraciones diferentes de un
producto químico. A pesar de las limitaciones inherentes al estudio de la toxicidad en animales de
experimentación, se han establecido varios principios toxicológicos importantes mediante este enfoque
experimental. Las sustancias químicas exógenas se absorben tras su ingestión, inhalación o contacto con
la piel, y después se distribuyen hacia diferentes órganos. Las sustancias químicas se metabolizan con
frecuencia, a menudo a través de vías múltiples, dando lugar a productos que pueden ser mas o menos
tóxicos que la sustancia química original. Más tarde, uno o más de estos productos pueden interactuar con
la macromolécula diana, dando lugar a un efecto tóxico. El punto de toxicidad suele ser el órgano en el
que se produce el metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. La dosis administrada (dosis
externa) puede no ser la misma que la dosis biológica efectiva que alcanza el órgano y la macromolécula
diana.

Los principios básicos del metabolismo xenobiótico son los siguientes:

La mayor parte de las sustancias xenobióticas son lipófilas, facilitando su

transporte sanguíneo mediante lipoproteínas y su capacidad para atravesar
las membranas lipídicas.
Los tóxicos lipófilos son metabolizados a metabolitos hidrófilos en dos pasos.
En las reacciones de fase I, se añade un grupo funcional polar al compuesto
original. Suelen ser reacciones de oxidación y dan lugar a productos
intermedios reactivos y electrófilos como metabolitos primarios. Estos
metabolitos pueden ser eliminados o bien pueden participar en las reacciones
de fase II. Las de Fase II dan lugar a la conjugación de los productos con
sustratos endógenos que presentan una mayor hidrosolubilidad y son más
fácilmente excretados.
Existen variaciones genéticas en el nivel de actividad de las enzimas que
participan en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Asi el sistema de
oxidasa de función mixta, o sistema de la monooxigenasa dependiente del
citocromo (P-450), presenta múltiples isoenzimas.
En el metabolismo de una sustancia química tóxica pueden estar implicadas
múltiples vías. El predominio de una vía sobre las demás puede explicar las
diferencias en la toxicidad y potencial carcinógeno observadas entre las
distintas especies, sexos y grupos de edad.
Los factores endógenos como los nutricionales y hormonales alteran las
actividades enzimáticas implicadas en el metabolismo de las sustancias
xenobióticas.
Los factores exógenos (sustancias químicas, fármacos, drogas, alcohol y
estrés) pueden inducir o inhibir diversas actividades de las enzimas que
metabolizan las sustancias xenobióticas.
Otras vías de reparación pueden modificar la interacción entre el metabolito
final y la macromolécula diana, dando lugar a un incremento o disminución de
la sensibilidad frente a los efectos tóxicos y carcinógenos de las sustancias
xenobióticas.

Las principales vías bioquímicas implicadas en el procesamiento de los productos químicos tóxicos son
bien conocidas y las reacciones más importantes de la fase I son:
1. Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Se localiza en el retículo endoplásmico
lisoy esta constituido por:
una proteína hem (citocromo P-450); la NADPH-P-450 reductasa, que transfiere electrones desde
la forma reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) hasta el citocromo-P450
fosfatidilcolina.
La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, el pulmón y la mucosa
gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de una sustancia xenobiótica por el citocromo P-450 es el
metabolismo del benzo[a]pireno con la formación de un metabolito secundario que se une de manera
covalente al DNA y da lugar a tumores en el pulmón y la piel. El benzo[a]pireno es uno de los diversos
carcinógenos químicos presentes en el humo de los cigarrillos.
2. Sistema de la monooxigenasa con fiavina. Este sistema también se localiza en el retículo endoplásmico
liso de los hepatocitos. Induce la oxidación de la nicotina y de otras aminas contenidas en el humo de
los cigarrillos.
3. Cooxidación dependiente de la peroxidasa. Esta reacción está catalizada por la prostaglandina-H
sintasa, una enzima implicada en el metabolismo del ácido araquidónico. Se localiza en el retículo
endoplásmico liso y muestra una elevada actividad en las vesículas seminales, los riñones y la vejiga
urinaria. Aparece implicada en el metabolismo de la 2-naftilamina, un producto químico que se
encuentra en los compuestos sintéticos y que está asociado a un incremento en el riesgo de cáncer
vesical.

Cada una de esas reacciones oxidativas pueden generar radicales libres del oxígeno como productos
intemiedios. Algunos de los metabolitos primarios son también radicales fuertemente reactivos con
electrones no emparejados (radicales centrados por nitrógeno y carbono derivados de la 2-naftilamina.
Nuestras células poseen múltiples mecanismos de defensa frente a los radicales libres, como las
superóxido dismutasas, la catalasa y la glutatión reductasa. Las vitaminas C y E, así como los
betacarotenos, también actúan como antioxidantes endógenos. El glutatión reducido es un mecanismo de
defensa importante frente a los radicales libres del oxígeno y los metabolitos tóxicos de las sustancias
xenobióticas. El metabolismo de los xenobióticos puede dar lugar al agotamiento del glutatión celular
reducido debido a:

déficit de cisteína o selenio, necesarios para la glutatión sintetasa

excesivos ciclos redox de productos químicos como el herbicida paraquat. Este
compuesto sufre una oxidación y reducción cíclicas en los pulmones, dando
lugar a la generación de cantidades excesivas de especies reactivas del
oxígeno, que causan lesión pulmonar aguda y edema pulmonar. El estrés
oxidante se produce cuando quedan superados los mecanismos de defensa
endógenos frente a los radicales libres.

Los productos de las reacciones de fase I se conjugan habitualmente con sustra-

tos endógenos para dar lugar a productos tenninales hidrosolubles que pueden ser eliminados del cuerpo.
Son las reacciones de fase II de las cuales las más importantes son:

1. Glucuronidación. Una vía altemativa para el metabolismo de la naftilaminas es la oxidación mediante el

citocromo P-450 seguida de la glucuronidación en el hígado. El metabolito glucurónido secundario se
elimina con la orina. En condiciones de acidez en la orina, da lugar a un producto final carcinogeno, la N-
hidroxi-2-naftilamina. La incidencia de cáncer de la vejiga urinaria es mayor en los trabajadores expuestos
a colorantes sintéticos.
2. Biometilación. El mercurio inorgánico (HgCL2), da lugar a necrosis de los túbulos contorneados proximales
del riñón. La exposición laboral se produce en industrias en las que se manufacturan germicidas,
fungicidas, material de electrónica y plásticos. El mercurio puede ser metilado por microorganismos
acuáticos que son posteriormente ingeridos por peces herbívoros. Este pescado es ingerido por peces
carnívoros que, a su vez, pueden ser utilizados como alimento por el ser humano. El metilmercurio se
absorbe con mayor facilidad en el sistema gastrointestinal que el mercurio inorgánico, y atraviesa
 fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. El feto es especialmente susceptible al metilmercurio;
las consecuencias de la exposicion de la madre son:
lesión cerebral fetal
retraso mental
muerte.
El dimetilmercurio es aún más tóxico; se absorbe a través de la piel o por inhalación y puede dar lugar a
neurotoxicidad grave con muerte.
3. Conjugación con glutatión. Una vía frecuente para la destoxificación de los metabolitos primarios es su
conjugación con glutatión reducido; estos metabolitos hidrosolubles son fácilmente eliminados por la bilis y
en la orina. El monómero cloruro de vinilo se utiliza con mucha frecuencia en la fabricación de plásticos y
da lugar a angiosarcoma hepático en los trabajadores expuestos. El cloruro de vinilo es activado hasta un
producto intermedioreactivo por acción del citocromo P-450 en el hígado. Este producto intermedio se
pueden unir de manera covalente a macromoléculas celulares, o bien puede ser metabolizado a
cloroacetaldehído y conjugado para formarglutatión reducido, siendo fácilmente eliminado de esta manera.

FACTORES QUE MODIFICAN EL EFECTO FARMACOLÓGICO

UNO DE LOS PROPÓSITOS esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le trate
como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es necesario
considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la técnica de
administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias susceptibles de modificar
el efecto esperado, etcétera. Algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias
cualitativas en la acción medicamentosa, como en los casos
de alergia(hipersensibilidad), idiosincrasia (respuestas anormales genéticamente
determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la corrección de la
dosis.

A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes:

Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes siguen

correctamente las instrucciones de administración de un medicamento recomendadas por
el médico. Quizás el factor más importante que determina la cooperación del paciente sea
la relación que establece con su médico. La confianza del paciente es necesaria, pues a
medida que ésta aumente, así también aumentará la responsabilidad del médico para
proveer su ayuda profesional.

Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se
manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios funcionales
relacionados con el sistema nervioso autónomo. Es necesario en este aspecto hacer
algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia esencialmente inerte (p. ejem.,
cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina); placebo impuro se refiere a una
sustancia con propiedades farmacológicas bien establecidas pero que se emplea a dosis
insuficientes para producir un efecto propio.

Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al

administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas
las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor unión a las
proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc., de niños
prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener
respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar fármacos o por alguna
patología agregada.
Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del
fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en
el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que puedan afectar al feto.

Horarios de administración. De particular importancia en la administración oral son los

irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo sueño-vigilia
y los ritmos biológicos en general. En este contexto, la cronofarmacología, nueva rama
de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta
farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto
medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se
administre.

Tolerancia. Se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la

administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para
obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento. Cuando
ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los efectos de fármacos
semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor.

Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la

temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto
farmacológico.

Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta

farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal, en los que el
peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles como las
deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etcétera.

En los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso del

paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la
administración del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas
ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso preciso
y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede reaparecer). En
caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano antihistamínicos, antiinflamatorios
y adrenalina.

Entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco

genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos
irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente nuevos,
capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el organismo, etc.
La base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzimáticas, la producción
de proteínas anormales, moléculas transportadoras alteradas o receptores modificados
estructuralmente.

Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a

fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que se
observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario, deben
ser tratados en forma especial.

Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en casos

de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados psicotrópicos) y que
pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto.
(Nuevamente veremos este tema en la Quinta Parte.)
Estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole farmacocinética
o farmacodinámica relativas al sujeto. No debemos olvidar que las interacciones
medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento
médico. El uso de varios fármacos al mismo tiempo es una práctica relativamente habitual
y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del paciente. El médico debe cerciorarse de
que la combinación prescrita no dará lugar a interacciones indeseables entre los fármacos.

CUADRO VIII.I. Factores que modifican el efecto farmacológico.

DOSIS  Cooperación del

PRESCRITA paciente
 Errores de
medicación

DOSIS  Ritmo y magnitud

ADMINISTRADA de la absorción
 Tamaño y
composición
corporal
 Distribución en
fluídos biológicos
 Unión en plasma y
tejidos
 Ritmo de
eliminación

CONCENTRACIÓN  Variables
EN EL SITIO DE fisiológicas
ACCIÓN  Factores
patológicos
 Factores genéticos
 Interacción con
otros fármacos
 Desarrollo de
tolerancia

INTENSIDAD DE  Interacción
EFECTO fármaco-receptor
 Estado funcional
 Efectos placebo

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

La introducción de nuevos fármacos en la clínica es un proceso que incluye estudios en

animales (preclínicos) y en humanos (clínicos). En general, estas nuevas sustancias
provienen ya sea de síntesis de novo, a partir de la modificación estructural de fármacos
ya existentes o por azar (como el famoso ejemplo de Flemming y la penicilina), aunque
debemos mencionar aquellas sustancias que se prescribían para ciertos casos y resultaban
eficaces en otros (como el hallazgo de las propiedades antidepresivas de la isoniazida en
pacientes que la estaban recibiendo como antituberculoso).

En el cuadro VIII.2 se enumeran las diversas fases del desarrollo de nuevos

medicamentos.

CUADRO VIII.2. Fases del desarrollo de nuevos medicamentos.

Tiempo
Fase Objetivos Sujetos
(años)

ENSAYO Pruebas de Animales 1a2

PRECLÍNICO laboratorio para
determinar efectos
farmacológicos y
seguridad

ENSAYO
CLÍNICO

Fase I Determinar Grupo <1

efectos y dosis pequeño de
eficaces y tóxicas voluntarios
sanos

Fase II Evaluar la eficacia Grupo 2

del fármaco para limitado (200
una alteración a 300) de
bien identificada pacientes
escogidos

Fase III Evaluar la Grupo 3

seguridad y numeroso
eficacia en una (1000 a
población 3000) de
relativamente pacientes
grande seleccionados

Fase IV Evaluar la Población Indefinido

eficiencia y general de
toxicidad después pacientes
de la
administración
crónica
NOTAS SOBRE LA CIENCIA Y ARTE DE RECETAR (POSOLOGÍA)

El momento en el que el médico prescribe o receta es el resultado del proceso de

interrogatorio, correlación, inferencia y conclusiones provenientes de la elaboración de
una historia clínica cuidadosa y de la exploración física correspondiente. ¿Cuáles son los
criterios que el médico aplica para decidir qué medicamento beneficiará a su paciente?

Éste no es el sitio para recordar las normas éticas y legales relacionadas con la
prescripción de medicamentos, pero sí quisiéramos hacer hincapié en algunos puntos de
índole práctica, en particular en nuestro medio. Éstos son:

I) Cada paciente es un ente único y la interacción entre las características individuales y

el grado de avance de la enfermedad da como resultado un proceso patológico particular.
Es indispensable pues, tratar de individualizar cada tratamiento y obtener los máximos
beneficios para el paciente. La utilidad del tratamiento puede definirse con la siguiente
ecuación:

la suma de los
los peligros
efectos
el beneficio de no tratar utilidad de la
+ - adversos o =
que produce la terapia
colaterales de
enfermedad
la terapia

2) Existe en el mercado un sinnúmero de presentaciones farmacéuticas equivalentes cuyo

precio puede variar en 500%. Muchas veces el profesional no conoce los precios del
medicamento que desea prescribir y sólo recuerda el nombre de la muestra médica que
el representante del laboratorio le ha obsequiado junto con algún otro producto destinado
a "motivar" al médico. Frecuentemente, el medicamento en cuestión no siempre es el más
económico. En infecciones por organismos sensibles, la penicilina sigue siendo tan eficaz
como cuando se descubrió. No porque un antibiótico sea nuevo o más potente (recordar
que esto se refiere sólo a la dosis y no a la eficacia) debe sustituir a uno más viejo y
administrarse en mayor cantidad. Y aun en este caso, existen varios precios para la misma
penicilina.

3) Tanto el médico como el paciente tienen derechos y obligaciones, si se quiere favorecer

una buena relación entre las partes. El médico tiene derecho de que su trabajo sea
retribuido en forma justa, así como la obligación de prestar un servicio de calidad, amable
y responsable (recordando siempre el principio hipocrático de Primum non
nocere(primero, no dañar). El paciente también tiene derecho de solicitar explicaciones
sobre su enfermedad, los exámenes de laboratorio solicitados y sobre el tratamiento
indicado, y aún la obligación de seguir las indicaciones del médico, con el fin de recuperar
el estado de salud.