GOMITAS

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
DESARROLLO DE UNA FORMULACIÓN DE ÁCIDO

ASCÓRBICO, GOMITAS PARA USO PEDIÁTRICO
T E S I S
PARA OBTENER EL TITULO DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

P R E S E N T A:
ERIKA LOURDES TRUJILLO HERNÁNDEZ
DIRECTOR DE TESIS: M. en F. LETICIA HUERTA FLORES
ASESOR DE TESIS: M. en F. IDALIA LETICIA FLORES GÓMEZ
MÉXICO, D.F. JUNIO 2013

INDICE
INTRODUCCIÓN
1. MARCO TEÓRICO 2
1.1. DESARROLLO FARMACÉUTICO 2
1.1.1. Estudio de preformulación 3
1.1.1.1. Ensayos realizados sobre el principio activo 4
1.1.2. Estudio de formulación 14
1.1.2.1. Desarrollo de una formulación 14
1.1.2.2. Escalamiento 14
1.1.2.4. Ciclaje 15
1.2. ÁCIDO ASCÓRBICO 16
1.2.1. Estructura y fórmula química 16
1.2.2. Nombre químico 16
1.2.3. Nombre genérico 16
1.2.4. Propiedades físicas 16
1.2.5. Propiedades químicas 17
1.2.6. Rutas de degradación 17
1.2.6.1. Condiciones aerobias 17
1.2.6.2. Condiciones anaerobias 17
1.2.7. Propiedades fisicoquímicas 18
1.2.7.1. Solubilidad 18
1.2.7.2. pKa 18
1.2.7.3. Punto de fusión 19
1.2.7.4. pH 19
1.2.8. Propiedades biológicas 19
1.2.8.1. Acción farmacológica 19
1.2.8.2. Metabolismo 19
1.2.8.3. Dosis y vías de administración 20
1.2.8.4. Reacciones adversas 20
1.3. FORMA FARMACÉUTICA 21
1.3.1. Gomitas 21
1.3.2. Componentes 21
1.3.3. Ventajas y desventajas 27
1.3.4. Método de fabricación 28
1.3.4.1. Diagrama del método general de fabricación 29
1.3.5. Problemas de fabricación 30
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 31
3. OBJETIVOS 32
4. HIPÓTESIS 32
5. MATERIAL Y EQUIPO 33
5.1. REACTIVOS SÓLIDOS (GRADO ANALÍTICO) 34

5.2. PREPARACIÓN DE SOLUCIONES 36

6. METODOLOGÍA GENERAL 37
6.1. PREFORMULACIÓN 38
6.1.1. Caracterización del principio activo 38
6.1.2. Estabilidad del principio activo 41
6.1.3. Compatibilidad del principio activo con excipientes 43
6.2. FORMULACIÓN 44
6.3. ESCALAMIENTO DE LA FORMULACIÓN 44
6.4. PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD A PRODUCTO
TERMINADO 44
6.5. CICLAJE 47
7. RESULTADOS 48
7.1. PREFORMULACIÓN 48
7.2. FORMULACIÓN 51
7.3. ESCALAMIENTO 53
7.4. CONTROL DE CALIDAD PARA PRODUCTO TERMINADO 53
7.5. CICLAJE 55
8. ANÁLISIS DE RESULTADOS 57
9. CONCLUSIONES 59
10. SUGERENCIAS 60
11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 61

INDICE DE FIGURAS
Figura 1. Estructura química del ácido ascórbico 16

Figura 2. Reacción de degradación en condiciones aerobias 17
Figura 3. Reacción de degradación en condiciones anaerobias 18
Figura 4. Diagrama del método general de la fabricación de gomitas 29
Figura 5. Diagrama de flujo de la metodología para el desarrollo de gomitas
con ácido ascórbico. 37
INDICE DE TABLAS
Tabla 1. Reacciones de Incompatibilidad de principios activos con excipientes

por grupo funcional 13
Tabla 2. Solubilidad 18
Tabla 3. Formulación en estudio 21
Tabla 4. Usos y aplicaciones de los conservadores 23
Tabla 5. Usos y aplicaciones de los edulcorantes 25
Tabla 6. Solubilidad del ácido ascórbico 39
Tabla 7. Estabilidad del ácido ascórbico en solución 42
Tabla 8. Estabilidad del ácido ascórbico en estado sólido 42
Tabla 9. Lista de excipientes para compatibilidad 43
Tabla 10. Pruebas de control de calidad 46
Tabla 11. Condiciones del ciclaje 47
Tabla 12. Resultados de caracterización del ácido ascórbico 48
Tabla 13. Resultados de estabilidad en solución 49
Tabla 14. Resultados de estabilidad en sólido 49
Tabla 15. Resultados de compatibilidad 50
Tabla 16. Formulaciones propuestas 51
Tabla 17. Determinación de temperatura para la adición del ácido
ascórbico en la formulación 52
Tabla 18. Formulaciones obtenidas 52
Tabla 19. Formulación final 53
Tabla 20. Pruebas de control de calidad para producto terminado 54
Tabla 21. Pruebas de control de calidad para las gomitas por sabor 55
Tabla 22. Resultado del estudio de ciclaje 56

ABREVIATURAS
°C Grado Celsius N2 Nitrógeno

AsA Ácido ascórbico nm Nanómetro
c.b.p Cuanto baste para NaOH Hidróxido de sodio
C Carbono NMP Número más probable
CCF Cromatografía en capa fina
CO2 Dióxido de carbono NOM Norma Oficial Mexicana
CV Coeficiente de variación p.f. Punto de fusión
DAsA Ácido dihidroascórbico PE Polietileno
D.F. Distrito Federal PM Peso molecular
D65/ID65 Lámpara fluorescente de luz O2 Oxígeno
artificial, la combinación de luz
visible y UV, salidas de xenón, o
una lámpara de halogenuros
metálicos
FEUM Farmacopea de los Estados OH- Iones hidroxilo
Unidos Mexicanos
g Gramos pH Potencial de hidrógeno
g/mol Gramos por mol pka Constante de disociación ácida
H+ Iones hidronio Q1B Guía de estudios de
fotoestabilidad de nuevos
fármacos y productos
H202 Peróxido de hidrógeno Rf Factor de resolución
HDPE Polietileno de alta densidad S/E Sin especificación
%HR Porciento de humedad relativa SI Solución Indicadora
INEGI Instituto Nacional de Estadística y SR Solución Reactivo
Geografía
ICH Conferencia Internacional de SSA Secretaria de Salud
Armonización
IR Infrarrojo SV Solución Valorada
M Solución molar UFC Unidades formadoras de colonias
MGA Método General de Análisis UV Ultra violeta
mg Miligramos Zn0 Zinc en reducción
min Minutos
mL Mililitro
N Solución Normal

AGRADECIMIENTOS
El siguiente trabajo se lo dedico a DIOS porque me ha dado vida, a mi familia, pues ellos
han sido mi soporte en cada momento, en especial a mi hija Andrea quien me ha dado el
motivo para seguir adelante. A mi esposo Roberto que ha estado conmigo dándome su
apoyo incondicional en estos años y quien me ha brindado su ayuda en esta etapa
profesional.
A mis amigos David, Paty, Oso, Lola e Ik´tanil, de los que he aprendido infinidad de
conocimientos y con los que seguiré compartiendo sueños y maravillosos momentos.
Gracias por estos años de gratos recuerdos con los que he aprendido a valorar la
verdadera amistad.
Agradezco a mi directora de tesis Leticia Huerta y a mi asesora Idalia Flores por el apoyo
para desarrollar este trabajo y sus consejos para mejorarlo. Además agradecerles todo el
tiempo de dedicación para que este escrito fuera terminado. De igual manera agradezco a
los sinodales Francisca Robles, Teresa Benítez y Alma Ibarra que a su vez han sido mis
profesoras a lo largo de mi preparación.
Finalmente agradezco a la UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO, porque me

ha dado la oportunidad que muchas personas desean, ser parte de la máxima casa de
estudios, de sus aulas y de su historia. ¡ ¡ ¡GRACIAS!!!

INTRODUCCIÓN
El estilo de vida, el ambiente y la herencia son factores que intervienen en nuestra

salud. Aunque es evidente que no podemos cambiar nuestra genética podemos al menos
modificar nuestros hábitos alimenticios. Una forma segura de ingerir adecuadamente las
cantidades necesarias de nutrientes, es incorporar a nuestra alimentación suplementos
que los contengan.
Durante la etapa de 0 a 9 años ocurren los cambios más importantes en el

crecimiento y desarrollo del niño. Es durante esta fase en la que se logra madurez
inmunológica y se adquiere habilidad y destreza en el desarrollo psicomotor. Este periodo
es importante para la formación del individuo, la alimentación y la nutrición ocupan un
lugar central, al proporcionar la energía y los nutrimentos necesarios para soportar las
exigencias del crecimiento propiciando las condiciones para que se manifieste un
desarrollo óptimo.
La vitamina C o ácido ascórbico es una vitamina hidrosoluble, que desempeña

funciones importantes en el cuerpo humano a esta edad, como la de elaborar y almacenar
colágeno, ayuda a la cicatrización de heridas, protege de los radicales libres, disminuye la
formación de coágulos, fomenta la salud del sistema inmunológico, preserva el tejido
conectivo, entre otras funciones. Su déficit puede causar totalmente todo lo opuesto,
además de una enfermedad llamada escorbuto que se manifiesta por el sangrado,
hinchazón y enrojecimiento de las encías. Es por ello que durante la etapa de entre 4 a 10
años de edad, es recomendable administrar una dosis de 40 a 60 mg por día y así cubrir
los requerimientos necesarios de la vitamina.
Generalmente esta vitamina es administrada en soluciones polivitamínicas,

tabletas efervescentes y masticables, haciendo difícil su administración y consumo en la
población infantil.
En este proyecto se desarrollaron gomitas de ácido ascórbico como una

formulación atractiva hacia esta población, que cumpla con todas las especificaciones de
calidad.
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 1

1. MARCO TEÓRICO
1.1. DESARROLLO FARMACÉUTICO
El desarrollo farmacéutico es el término que describe a la investigación que se

realiza para obtener una mejor formulación del medicamento, con la finalidad de
aumentar su biodisponibilidad, estabilidad y mejorar su apariencia, etc.1
Los estudios han demostrado que la fase de diseño inicial en realidad requiere de
una inversión relativamente pequeña, lo que puede influir mucho en la naturaleza del
producto y su éxito comercial definitivo. El retorno de la inversión de la fase de diseño
conceptual es cinco veces mayor que el retorno de la inversión de trabajo para desarrollar
y optimizar el producto además del proceso de fabricación.2
Una definición con la que se identifica el diseño del producto es como: Etapa inicial
de desarrollo de productos, donde se requiere un acuerdo global sobre la naturaleza del
producto a ser desarrollado. Para que pueda llevarse a cabo el proceso de desarrollo se
consideran algunos puntos:
 Proporcionar una dirección clara y un objetivo para el equipo del proyecto.

 Ganar la aceptación de las aportaciones de todas las funciones clave en el inicio del
desarrollo (como el de desarrollo farmacéutico, seguridad, operaciones clínicas,
producción, aseguramiento de la calidad, normatividad y de mercado).
 Evaluar la viabilidad del proyecto en términos técnicos y comerciales.
 Identificar los posibles riesgos y por lo tanto gestionarlos para evitar el desperdicio.
de recursos valiosos en el desarrollo de un producto que no es necesario o
deseado.
 Proporcionar una fuente de referencia para el plan de desarrollo.2
Consideraciones para el diseño de productos
Un instrumento útil para esta fase inicial del producto es la elaboración de un informe
de diseño de producto. En el que se debe documentar la evaluación cuidadosa de los
siguientes elementos:
 Objetivo del producto de perfil.

 Especificación de diseño y los parámetros críticos de calidad.
 Consideraciones comerciales.
 Cuestiones técnicas y de evaluación de riesgos.
 Evaluación de la seguridad y consideraciones.

 Consideraciones ambientales, de salud y seguridad.

 Consideraciones de propiedad intelectual.2,3
Durante la etapa de selección del fármaco, el producto es optimizado por una serie de
pruebas en ensayos in vitro e in vivo. El objetivo es seleccionar uno o más fármacos para
el desarrollo con las características deseadas. Entre las características farmacológicas
podrían incluir la absorción, la duración de la potencia y la selectividad por un receptor o
una enzima. 2,3
En general, los estudios que se realizan durante el desarrollo de un medicamento

comprenden dos etapas: 1) los estudios de preformulación y 2) formulación.1
1.1.1. Estudio de preformulación
Antes de la selección definitiva del fármaco debe someterse a una fase llamada
preformulación.2
La preformulación puede describirse como una fase del proceso de investigación y

desarrollo en la que el responsable caracteriza las propiedades físicas, químicas y
mecánicas de un nuevo fármaco con el fin de desarrollar formas farmacéuticas estables,
seguras y eficaces.1
Otra definición sobre preformulación es la que propone Akers (1976) en su forma

muy particular y de la siguiente manera:
"Las pruebas de preformulación abarcan todos los estudios sobre la composición

de un fármaco con el fin de generar información útil para la formulación de una forma
medicamentosa de dosis estable y amplia biodisponibilidad del fármaco".2,3
El estudio consiste en llevar a cabo un perfil de estabilidad en relación al pH,

evaluación de polimorfismos, coeficiente de partición, disolución, tamaño y forma de los
cristales y compatibilidad con los excipientes a utilizar en la formulación.1
Así mismo es necesario identificar y cuantificar el mecanismo de degradación,

separando los productos de degradación por procedimientos analíticos. Esta información
es esencial para la formulación a fin de estabilizar la molécula del fármaco en su forma
farmacéutica adecuada.1

A medida que progresan los estudios de preformulación, la información

recolectada se analiza, se comunica a los miembros del equipo de desarrollo y se utiliza
para formular una o varias formas farmacéuticas.1
Etapas a evaluar en la preformulación
La preformulación comprende:
A. Caracterización del principio activo.

B. Estabilidad del principio activo.
C. Compatibilidad del principio activo con excipientes.
1.1.1.1 Ensayos realizados sobre el principio activo
A. Caracterización del principio activo
Se refiere al establecimiento de las características de un fármaco determinado a

partir del estudio de sus propiedades físicas, químicas, estructurales, etc. Una vez
conocidas las características del principio activo puede establecerse la naturaleza del
mismo, así como sus posibles aplicaciones.4
En general, las pruebas fisicoquímicas realizadas durante la preformulación para la

elección de un fármaco son las siguientes:2
 Determinación de pKa.
 Coeficiente de Partición (log P).
 Solubilidad.
 Polimorfismo.
 Sales.
 pH.
 Cromatografía en capa fina.
 Cristalinidad.
 Higroscopicidad.
 Punto de fusión.
 Valoración.
 Disolución.
 Espectroscopia UV/Visible.
 Espectroscopia IR.

 Índice de refracción.
 Resonancia magnética nuclear.
 Espectroscopia de masas.
 Estabilidad en estado sólido y líquido.
B. Estabilidad del principio activo
El conocimiento sobre la estabilidad química y física de un fármaco en estado

sólido y el líquido es extremadamente importante en el desarrollo de medicamentos por
una serie de razones. A largo plazo, la estabilidad de la formulación determinará la vida
útil del producto comercializado, sin embargo, para lograr la formulación, el trabajo
durante la preformulación se encargará de la caracterización del compuesto de tal manera
que la elección de las condiciones y los excipientes estén disponibles para la formulación.2
Los fármacos elegidos se evalúan para el desarrollo y son a menudo parte de una
serie de compuestos relacionados que pueden tener propiedades químicas y caminos
similares de degradación. Sin embargo, rara vez indican la velocidad a la que se
descompone, que es de mayor importancia en términos de desarrollo farmacéutico. 2,3
Consiste en controlar e identificar las situaciones que pueden hacer que se pierda
la estabilidad del principio activo exponiéndolo a permanecer en estado líquido o en
estado sólido bajo ciertas condiciones que puedan acelerar su descomposición. La
degradación que puede afectar al principio activo, está relacionado directamente con su
naturaleza. Los factores que afectan son: tiempo, luz, oxígeno, humedad, condiciones del
medio de la disolución como el pH, agitación, fuerza iónica.4
Estabilidad en solución
a) Hidrólisis
La causa más frecuente de inestabilidad de un fármaco es la hidrólisis. Obviamente

el agua tiene un rol dominante, pero en algunos casos implica pasividad, particularmente
en formas farmacéuticas sólidas. 5
Las reacciones hidrolíticas involucran un ataque nucleofílico en las extremidades

inestables, ejemplo: anillos lactámicos>esteres>amidas>iminas, por la acción del agua con
el fármaco.5

La degradación por hidrólisis se ve afectada por una serie de factores, de los cuales
el pH de la solución, las sales del buffer y la fuerza iónica son los más importantes.
Además, la presencia de cosolventes, agentes formadores de complejos y de
surfactantes.5
Como se ha indicado anteriormente, el pH de la solución es uno de los principales

factores determinantes de la estabilidad de un compuesto. Los iones hidroxilo son
nucleófilos más fuertes que el agua, por lo que las reacciones de degradación suelen ser
más rápidas en soluciones alcalinas que en el agua, los iones OH- catalizan la reacción. En
soluciones de bajo pH, los iones H+ también pueden catalizar reacciones de hidrólisis: la
catálisis por H+ y OH- se denomina específica para catálisis ácido-base. Es bien sabido que
los iones buffer, tales como acetato o el ácido cítrico puede catalizar la degradación, y en
este caso el efecto es conocido como ácido-base general de la degradación. Por lo tanto,
aunque se ajuste el pH hasta el valor deseado para optimizar la estabilidad, debe hacerse
siempre con la concentración mínima necesaria.5
b) Oxidación
Mientras que en la hidrólisis interviene el agua, los disolventes, pH y la

temperatura, la oxidación es consecuencia del entorno: la luz, los iones metálicos y
oxígeno, donde se adquieren electrones. La reducción es la subsecuente reacción de
electrones de cambio, es por tanto una pérdida de electrones. En química orgánica, la
oxidación es sinónimo de deshidrogenación (la pérdida de hidrógeno).5
Cuando en la oxidación interviene el oxígeno molecular, se produce una reacción

espontánea a temperatura ambiente que se conoce como auto-oxidación. Muchos
derivados de fenol, grasas no saturadas y aceites se someten a este tipo de oxidación por
el oxígeno atmosférico. Esta oxidación de los aceites se conoce como rancidez.5
Muchos fármacos están sujetos a la auto-oxidación. Por ejemplo, la oxidación del

ácido ascórbico es de 10 veces más rápido en presencia cobre. Además de los iones
hidroxilo, las trazas de algunos iones metálicos provocan la oxidación común en fármacos
como: cobalto, cobre, hierro, manganeso, níquel y zinc.5
A diferencia de la hidrólisis, los productos de la oxidación son generalmente de

color: rosa, ámbar, marrón o negro, y son los inactivos terapéuticamente, pero a veces
tóxicos. En la ausencia de toxicidad, la generación de color puede dar lugar a un dilema

potencial en la evaluación de la estabilidad. El aspecto visual por la degradación química

puede ser insignificante.5
c) pH
La degradación de algunos fármacos es catalizada por pH extremos. Gran cantidad

de iones H+ o OH- y algunos compuestos son muy estables entre pH 4 y 8. Los fármacos
débilmente ácidos y básicos son más solubles cuando están ionizados y es probable que la
inestabilidad se lleve a cabo porque las especies se modifican. Sin embargo muchos
medicamentos son muy potentes y poco solubles, el pH es el método para producir una
solución estable. Por lo tanto, la inclusión de un disolvente miscible con agua en la
formulación aumentará la estabilidad por ionización, reducirá los cambios extremos de pH
para lograr la solubilidad; así mismo disminuirá la actividad de agua mediante la reducción
de la polaridad de la mezcla de solventes. Sin embargo, los disolventes puede aumentar la
degradación.5
Las velocidades de reacción en una solución acuosa suelen ser catalizadas por el pH
y el control es mediante la medición de las tasas de degradación (por lo general de
pseudo-primer orden) frente al pH, manteniendo la temperatura, fuerza iónica y
disolventes siempre constantes. Las soluciones buffer de mayor uso incluyen acetato,
citrato, lactato, fosfato y ascorbato los cuales tienen actividad antioxidante intrínseca.5
Estabilidad en estado sólido
Siempre que sea posible, los productos farmacéuticos comerciales deben tener
una duración de cinco años. La potencia no debe ser inferior a 90 o 95% en las condiciones
recomendadas de almacenamiento y el producto todavía debe verse y actuar como lo hizo
la primera vez que se fabricó.5
Mediante la investigación de la estabilidad del fármaco, es posible guiar el método

de formulación e indicar los tipos de excipientes, aditivos específicos de protección y
embalaje, que son susceptibles de mejorar la integridad del fármaco y el producto. 5
Monkhouse y Van Campen (1987) han revisado las reacciones en estado sólido y
dejan claro que la descomposición en estado sólido es diferente a la de un líquido en la
medida que los conceptos de concentración y el orden de la reacción son menos
aplicables. Por otra parte, las reacciones de degradación en estado sólido pueden ser
complejas y pueden involucrar la oxidación junto con la hidrólisis. Al igual que con las

soluciones, los sólidos también pueden presentar inestabilidad debido a los efectos de la
luz. Lo cual se complica más por el hecho de que en los sólidos estas reacciones sólo se
producen en la superficie.2,3
 En cuanto a la estabilidad química de los compuestos con respecto a la absorción

de humedad, se describen las siguientes clases con respecto a la superficie:
 Limitación de agua: el agua se utiliza durante la reacción de degradación, y no hay
suficiente presente para degradar el compuesto completo.
 Cantidad adecuada de agua: hay suficiente agua para descomponer el compuesto
completo.
 Exceso de agua: se trata de una cantidad de agua igual o superior a la cantidad de
humedad necesaria para disolver el fármaco. Como tal, esta se puede desarrollar
como la masa de fármaco intacta que se descompone con el tiempo.2
En los estudios de preformulación, el protocolo que puede utilizarse para evaluar

los efectos de estos factores es el siguiente: El compuesto es exactamente pesado en cada
uno de los viales de vidrio. Estos se colocan (por duplicado) bajo las siguientes
condiciones: luz (5000 lx / 25 °C), 40 °C y 75 %HR y 30 °C/60 %RH. Por lo general, la
muestra se mantiene durante tres meses para determinar su estabilidad. Después de
cierto tiempo, todas las muestras se evalúan visualmente y con un método analítico.2
a) Temperatura
Los efectos térmicos se superponen a los cuatro procesos químicos (hidrólisis,

oxidación, fotólisis, iones metálicos). Es evidente que una mayor disponibilidad de energía
libre conduce a una reacción más rápida. Normalmente, a 10 °C produce un aumento de
dos a cinco veces más la velocidad de reacción. El almacenamiento de -lactámicos
penicilinas en el refrigerador reduce la tasa de hidrólisis en un 90% de los que a
temperatura ambiente.5
La ecuación de Arrhenius forma la base de muchas pruebas de estabilidad

acelerada. Sin embargo, el mecanismo o la vía de la degradación química a menudo
cambia con la temperatura. Esto conduce inevitablemente a conclusiones sobre su
almacenamiento en temperatura ambiente o bajo refrigeración.5
La temperatura dentro de recipientes adecuados puede superar los 40 a 50°C

durante la exposición. Lo cual podría conducir a reacciones térmicas no deseadas desde el
estado fundamental o estado de excitación de la molécula del fármaco o de sus

fotoproductos, sublimación, fusión, o la evaporación. El efecto de calentamiento puede

reducirse por la disminución en la intensidad de la lámpara (radiación reducida). Es difícil
determinar la temperatura de la superficie exacta de la muestra expuesta de forma
individual. Se puede utilizar un estándar térmico como blanco y así predecir la
temperatura de la superficie reflectante.6
La temperatura de la superficie de las muestras de color varía entre el de una

superficie blanca que refleja y de una que absorbe por completo (negro). Una tira de nivel
térmico predice la temperatura de las muestras expuestas. Se coloca sobre la superficie de
la muestra o en el interior de un contenedor. Un cambio de color indica la clasificación de
la temperatura máxima que se ha alcanzado.6
b) Fotoestabilidad
Teóricamente, los fármacos con máximos de absorción superior a 280 nm se

pueden descomponer a la luz del sol. Sin embargo, la inestabilidad debido a la luz
probablemente sólo es un problema si el medicamento que absorbe la luz de manera
significativa con una longitud de onda es superior a 330 nm y, aún así, sólo si reacciona a
un ritmo significativo. La inestabilidad de la luz es un problema tanto en el estado sólido y
la solución, y por lo tanto, las formulaciones deben ser diseñadas para proteger el
compuesto de sus efectos nocivos.2
La fotodegradación depende tanto de la intensidad y la longitud de onda de la luz,

generalmente es mediada por los radicales libres que cambian a los productos de color
oscuro, de una manera similar a la oxidación, siendo a menudo un precursor en la fase de
iniciación.6
Hay una serie de grupos químicos que aceleran la descomposición. En los que se
incluyen el grupo carbonilo, nitroaromáticos, N-óxidos, el enlace C = C, el grupo de cloruro
de arilo, grupos con un enlace CH débil, sulfuros, alquenos, polienos y fenoles. 2
Cuando las moléculas son expuestas a la radiación electromagnética y absorben la

luz en longitudes de onda características, como: UV / visible y espectroscopia IR, se
aumenta el estado de energía del compuesto, lo que puede causar:
 Descomposición.
 Retención o la transferencia de electrones.
 Conversión en calor.

 Emisión de luz en una longitud de onda nueva (fluorescencia, fosforescencia).6
Por ello es importante establecer durante la preformulación aquellos fármacos que

son propensos a descomponerse por efecto de la luz, ya que pueden tener consecuencias
para su formulación y el embalaje. Una vez seleccionado el fármaco y después de
establecer la sensibilidad a la luz es necesario tomar las medidas necesarias y especiales
para proteger el medicamento de la luz.2
La fotólisis se evita con el material de envase adecuado: frascos de vidrio ámbar,

contenedores envueltos de cartón, plástico y papel de aluminio. El vidrio absorbe> 80% en
un rango de 290-320 nm, mientras que los de vidrio ámbar absorbe> 95%. Los envases de
plástico, en cambio, absorben la mitad de la cantidad de esta radiación. En algunos casos,
es posible incluir en la formulación un radical no libre que se forma por la absorción de luz
UV, ej. Fenil salicilato, 2,4-dihidrobenzofenona, o ácido 2,5 dinitrobenzoico.6
Para evitar que un fármaco se oxide fácilmente, es posible estabilizarlo con las
siguientes opciones:
 Protección de la luz.
 pH ácido (3-4).
 Burbujeo de un gas inerte (N2, CO2 ) para desplazar a O2 atmosférico.
 Adición de antioxidantes.
 Agente quelante.5
Las pruebas de fotoestabilidad son una parte esencial en el desarrollo del producto y
es necesario que mantenga satisfactoriamente la calidad del producto durante el tiempo
de uso práctico.5
La Guía ICH sobre las Pruebas de Estabilidad del Fármaco y los Productos señala que
las pruebas de la luz debe ser una parte integral de las pruebas de estabilidad.7
La guía Q1B de fotoestabilidad acerca de el Ensayo de Sustancias de Nuevos Fármacos

y Productos, principalmente se ocupa de la generación de información de fotoestabilidad
de las nuevas entidades moleculares y productos farmacéuticos, además del uso de datos
para determinar si las medidas de precaución en la fabricación, etiquetado o
acondicionamiento, son necesarias para mitigar la exposición a la luz.7,8

Las fuentes de luz que se describen a continuación pueden utilizarse para las pruebas
de fotoestabilidad. En este caso es necesario mantener un control de temperatura para
minimizar el efecto de los cambios de temperatura o de incluir un control de la oscuridad
en el mismo entorno, a menos que se justifique otro.7,8,9
Opción 1
Cualquier fuente de luz que este diseñado para producir una salida similar a la
norma de emisión son: D65/ID65, como una lámpara fluorescente de luz artificial, la
combinación de luz visible y UV, salidas de xenón, o una lámpara de halogenuros
metálicos. D65 es el estándar reconocido internacionalmente como la luz del día al aire
libre que se define en la norma ISO 10977 (1993). ID65 es el equivalente al estándar
interno de luz natural indirecta (emisión máxima 320 nm).8,9
Opción 2
La misma muestra se debe exponer tanto a la luz blanca fluorescente y cerca de

lámpara de luz ultravioleta. La luz blanca fluorescente esta diseñada para producir una
salida similar a la especificada en la norma ISO 10977 (1993), y cerca de la lámpara UV
fluorescente que tiene una distribución espectral de 320 nm a 400 nm con una emisión de
energía máxima entre 350 nm y 370 nm; una proporción significativa de los rayos UV debe
ser en ambas bandas de 320 a 360 nm y 360 nm a 400.8,9
En los estudios de confirmación, las muestras se exponen a la luz proporcionando

una iluminación general de no menos de 1,2 millones de horas lux y un sistema integrado
de energía ultravioleta de no menos de 200 vatios-hora por metro cuadrado para permitir
comparaciones directas entre la sustancia activa y excipientes.8,9
Las muestras pueden estar expuestas lado a lado con un sistema químico
actinométrico validado para asegurar la exposición a la luz especificada por la duración de
cierto tiempo o cuando las condiciones han sido controladas mediante radiómetros
calibrados metros lux.9,10
El ensayo de fotosensibilidad conduce a la determinación de las vías de

degradación, la identificación de los productos de degradación, y la evaluación de las
propiedades de sensibilización del compuesto de origen así como sus impurezas o
metabolitos en vivo.6

El conocimiento sobre las propiedades fotoquímicas y fotofísicas del compuesto es

esencial para la manipulación, envasado y etiquetado del fármaco o del medicamento,
también es necesario para predecir la fototoxicidad del principio activo.9,11,12
La degradación en formas farmacéuticas sólidas es generalmente de primer orden,

por ejemplo: en tabletas de ácido ascórbico y de ácido acetilsalicílico en carboximetil
celulosa, pero se convierte en orden cero, cuando los productos están húmedos, lo que
indica el nivel de agua libre que resulta ser fundamental.5,10,12
Cuando los productos de degradación se detectan durante el almacenamiento, se

debe presentar la siguiente información:
 Procedimiento para el aislamiento y purificación.

 Identidad y estructuras químicas vías de degradación.
 Propiedades físicas y químicas.
 Detección y niveles de cuantificación.
 Criterios de Aceptación (individual y total).
 Métodos de ensayo.6
C. Compatibilidad del principio activo con excipientes
Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes más comunes para la
forma farmacéutica y estudiar la degradación de estas mezclas bajo condiciones
aceleradas. Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, como
cromatografía.4
Aunque ha habido cierto debate en la literatura sobre la naturaleza de las pruebas

de compatibilidad y el valor de los resultados, se considera que todavía tiene alguna
relevancia para la preformulación farmacéutica. Esencialmente, existen cuatro grandes
etapas de estudios de compatibilidad excipiente-principio activo, pero antes de considerar
tales estudios, es necesario verificar si hay incompatibilidades conocidas.2
A continuación se enlistan las cuatro etapas del estudio de compatibilidad:
1. Preparación de la muestra.
2. Diseño estático.
3. Condiciones de almacenamiento.
4. Métodos de análisis.2

Una forma farmacéutica sólida, estable y eficaz forma parte de una formulación
exitosa la cual depende de la selección cuidadosa de los excipientes utilizados para
facilitar la administración, promover la liberación constante y biodisponibilidad del
fármaco, además de la protección de las diferentes rutas de degradación.5
En la siguiente tabla se mencionan algunos ejemplos de interacciones de

incompatibilidad de algunos principios activos con excipientes de acuerdo al grupo
funcional.
Tabla 1. Reacciones de Incompatibilidad de principios activos con excipientes por

grupo funcional13
GRUPO FUNCIONAL INCOMPATIBILIDAD TIPO DE REACCIÓN
Monosacáridos y Amina-aldehído y amina-

Amina primaria
disacáridos acetal
Anillo abierto, base éster,

Ester, lactona Componentes básicos
hidrólisis
Carbonilo, hidroxilo Silanol Unión de hidrógenos
Aldehído-amina, base de
Aldehído Aminas y carbohidratos Schiff para la formación de
glucosilamina
Carboxilo Bases Formación de sales
Oxidación de aldehídos y
Alcohol Oxígeno
cetonas
Sulfihidrilos Oxígeno Dimerización
Fenol Metales Complejos
Cápsula de gelatina Surfactantes catiónicos Desnaturalización

1.1.2. Estudio de formulación
Para poder establecer una formulación adecuada es necesario contar con toda la
información posible del fármaco el cual incluye estudios químicos, físicos y farmacéuticos
hechos durante la preformulación.4,
En esta etapa se elaboran matrices de diseño, mediante las cuales se harán

diferentes formulaciones para decidir cuál es la más conveniente. Al final se evaluarán
diferentes combinaciones del fármaco con los excipientes.4
La presentación final del medicamento deberá permitir la liberación conveniente y

seguridad de una dosis exacta.4
1.1.2.1. Desarrollo de una formulación
Durante esta etapa, los especialistas en desarrollo farmacéutico intentarán diversas

formulaciones farmacéuticas y procesos de forma seleccionada, hasta llegar a la
fabricación a nivel piloto considerando:
 Selección de componentes en base a las características del fármaco y excipientes.

 Definición del proceso o método de fabricación, secuencia de adición de los
componentes y definición de condiciones del proceso.
 Definición de especificaciones como producto en proceso y producto terminado.
 Estabilidad del medicamento en diversos materiales de empaque tomando en
cuenta la compatibilidad con oxígeno, humedad o sensibilidad a la luz y cualquier
otro fenómeno que pudiera considerarse cuando se diseña el empaque.1
1.1.2.2 Escalamiento
Comprende las actividades dirigidas a permitir la fabricación de lotes del tamaño

adecuado a la comercialización en gran escala del producto. Esta etapa es el paso de lotes
a escala piloto a lotes de tamaño real.1
Durante esta fase, se trabaja en el escalamiento del proceso, en el desarrollo de

especificaciones y métodos para verificar la calidad del producto, también se preparan los
materiales que se requieran para los estudios clínicos en la presentación farmacéutica
definitiva.1

1.1.2.4. Ciclaje
Es un estudio que evalúa los efectos de la variación de temperatura,

particularmente apropiado para el transporte marítimo y las condiciones de
almacenamiento de los productos de cierto medicamento. Los productos farmacéuticos
sensibles a la fase de separación, pérdida de la viscosidad, precipitación y agregación
deben ser evaluados en estas condiciones térmicas. Como parte de la prueba, el
medicamento debe ser envasado en ciclaje a través de las condiciones de temperatura
que simulan los cambios que puedan presentarse una vez que el medicamento salga a
comercializarse.7,8,9,
Existen varias condiciones para llevar a cabo un ciclaje:
 Estudio de ciclaje a medicamentos que pueden estar expuestos a variaciones de

temperatura por encima de 0°C, puede consistir en tres ciclos de 2 días a
temperatura de refrigeración (2-8 °C), seguido de 2 días en condiciones de
almacenamiento acelerado (40 °C).7
 Estudio de ciclaje para fármacos que pueden estar expuestos a temperaturas bajo
0°C, puede consistir en tres ciclos de 2 días a temperatura de congelación (-10 a -
20°C), seguido de 2 días bajo las condiciones de almacenamiento acelerado (40
°C).7
 Para aerosoles inhalables, el estudio recomienda un ciclaje que consta de tres o

cuatro ciclos de 6 horas por día, entre la temperatura bajo 0°C y 40 °C (75 – 80
%RH) durante un período de hasta 6 semanas.7
 Para fármacos congelados, el estudio recomienda incluir una evaluación de los

efectos causados por la descongelación acelerada en un microondas o un baño de
agua caliente a menos que esté contraindicado en la etiqueta.7
Si existen alteraciones en las condiciones se pueden aceptar con justificación. 7,8,9

1.2. ÁCIDO ASCÓRBICO
El ácido ascórbico, vitamina C o ácido L- ascórbico, es una vitamina hidrosoluble,

emparentada químicamente con la glucosa, es un ácido de azúcar con propiedades
antioxidantes.14
1.2.1. Estructura y fórmula química condensada
Figura 1. Estructura química del ácido ascórbico.11
Fórmula química condensada
C6H8O6 15,16
PM: 176g/mol15,16
1.2.2. Nombre químico
L-ácido ascórbico, (R) 5-{(S)-1,2-dihidroxietil}-3,4-dihidroxi-5H-furan-2-ona.15
1.2.3. Nombre genérico
Vitamina C; ácido ascórbico.15
1.2.4. Propiedades físicas
Cristales o polvo blanco o ligeramente amarillo, por exposición a la luz se

descompone gradualmente. En estado seco es estable al aire, pero en solución se oxida
fácilmente.15,16

1.2.5. Propiedades químicas
En forma de polvo el acido ascórbico es relativamente estable en aire. En ausencia

de oxígeno y otros agentes oxidantes en calor, también es estable. El acido ascórbico es
inestable en solución, especialmente en soluciones alcalinas. El proceso de oxidación es
acelerado por la luz y el calor y es catalizado por trazas de cobre y hierro.14
El acido ascórbico presenta un pH de máxima estabilidad en 5.4. Es incompatible

con soluciones alcalinas, iones de metales pesados, especialmente cobre y hierro,
metenamina, fenilefrina, maleato de pirilamina, nitrato de sodio, salicilato de sodio.14,15
1.2.6. Rutas de degradación
1.2.6.1. Condiciones aerobias15,17
La vía de degradación en condiciones aerobias se muestra en la figura 2.
Oxidación Hidrólisis
15,17
Figura 2. Reacción de degradación en condiciones aerobias
1.2.6.2. Condiciones anaerobias15,17
El ácido ascórbico en condiciones anaerobias también puede seguir una ruta

distinta de degradación como se muestra en la figura 3.

FURFURAL
15,17
Figura 3. Reacción de degradación en condiciones anaerobias.
1.2.7. Propiedades fisicoquímicas
1.2.7.1. Solubilidad16
Tabla 2. Solubilidad16
SOLVENTE SOLUBILIDAD A 20 °C
Cloroformo Prácticamente insoluble
Etanol 1 en 50
Etanol (95%) 1 en 25
Eter Prácticamente insoluble
Aceites artificiales Prácticamente insoluble
Glicerina 1 en 1000
Propilenglicol 1 en 20
Agua 1 en 3.5
1.2.7.2. pKa15
pka1: 4.17 pka2: 11.57

1.2.7.3. Punto de fusión16
p.f.: 190 – 192°C
1.2.7.4. pH16 pH: 2.1 a 2.6
1.2.8. Propiedades biológicas
1.2.8.1. Acción farmacológica
La vitamina C es un azúcar ácido derivado del ácido glucónico, que se sintetiza a

partir de la glucosa. Su principal característica es la de oxidarse el ácido-L-ascórbico para
formar un sistema oxido-reducción que puede ser la base de sus principales acciones
fisiológicas. La especie humana es incapaz de sintetizar el ácido ascórbico, por lo que
necesita obtenerlo de la dieta,18,19,20
1.2.8.2. Metabolismo
El AsA es rápidamente absorbido y metabolizado. Sin embargo, después de la

administración oral de grandes cantidades, sólo pequeñas cantidades se excretan en la
orina, mientras que hay una constante ingestión la concentración plasmática se eleva a un
máximo, después se produce una rápida excreción urinaria de una gran parte de la
ingestión de ácido ascórbico.20
Los niveles de ácido ascórbico en la sangre a las 4 horas están al máximo después
de su administración, pero en el caso del DAsA su concentración esta al máximo a las 2
horas después de su administración.20
La cantidad de AsA y DAsA se excreta en la orina en 6 horas entre el 60 y 70% de la

cantidad excretada en 24 horas después de la administración respectivamente. Cerca del
30 y 40% de la dosis administrada excretada por hombres y mujeres respectivamente en
24 horas. La vitamina excretada después de la administración de AsA o DAsA, es cerca del
90 y 10% en forma de AsA y DAsA respectivamente.20
Los aminoácidos fenilalanina y tirosina no se metabolizan completamente en

vitamina C. Bajo algunas condiciones se metaboliza sólo una parte, y se elimina por la
orina como homogentísico, p-hidroxifenilpirúvico y ácidos p-hidroxifeniláctico.20

En este caso el ácido ascórbico se comporta como coenzima en el metabolismo de

la tirosina a través de los productos diamínicos, porque el hígado no puede metabolizar
este aminoácido en la ausencia de esta vitamina. En cantidades adecuadas retrasa la
oxidación de la epinefrina en el organismo.20,21
1.2.8.3. Dosis y vías de administración
Para impedir la aparición de escorbuto, se necesita una dosis diaria de 50-100 mg;
En el periodo de embarazo se necesita algo más de 70-120 mg/día y en la lactancia es
necesario 0.5 mg/ml en jugo de naranja fresco. En niños se requiere una dosis de 10-60
mg por día. En quemaduras, traumatismos e intervenciones quirúrgicas, aumentan los
requerimientos siendo necesario consumir 150 mg/día.21,22
No evita la aparición de resfriados de naturaleza vírica, aunque la administración

de 1-2mg/día durante varios meses puede reducir la gravedad de los síntomas.20,21
1.2.8.4. Reacciones adversas
Es bastante inocuo. A dosis muy altas puede irritar el tubo digestivo o el epitelio
urinario por la acción acidificante de la orina; en dosis excesivas pueden provocar
hemólisis en enfermos deficitarios en G-6-PD. Puede alterar los resultados de laboratorio
en enfermedades con glucosuria y dar falsos negativos en las hemorragias ocultas del
carcinoma de colon.19,21
En edades tempranas, ayuda al desarrollo de dientes y encías, huesos, cartílagos, a

la absorción del hierro, al crecimiento y reparación del tejido conectivo normal (piel más
suave, por la unión de las células que necesitan esta vitamina para unirse), a la producción
de colágeno (actuando como cofactor en la hidroxilación de los aminoácidos lisina y
prolina), metabolización de grasas, la cicatrización de heridas.21,23

1.3. FORMA FARMACÉUTICA
1.3.1. Gomitas
Definición
Las gomitas son productos de confitería, sólidas, unidosis elaboradas

principalmente con azúcares de rápida asimilación, utilizando diversos agentes gelificantes
destinadas a ser masticadas y deglutidas. Mediante distintos aditivos se logra adicionar
sabores y colores, además de proporcionar formas y tamaños variados.37
1.3.2. Componentes
En general los componentes para elaborar gomitas de grenetina se observan en la
Tabla 3.
Tabla 3. Formulación en estudio24-30

COMPONENTE CANTIDAD (%)
Principio activo Dosis terapéutica
Gelificante 5-8
Edulcorante 65-70
Conservador 0.1
Acidulante 0.3-0.6
Saborizante 0.15-0.20
Colorante 0.15-0.20
Vehículo(agua) 22-25
Antioxidante
Los antioxidantes son sustancias capaces de retrasar la reacción de oxidación de

productos farmacéuticos, a costa de destruirse ellos mismos. Evitan la aparición de olores
y sabores a rancio, la alteración en el color y textura, además tiende a descender el valor
nutritivo al perderse algunas vitaminas y ácidos grasos poliinsaturados. Las reacciones de
oxidación pueden producir radicales libres que comienzan reacciones en cadena que

dañan las células. Los antioxidantes terminan estas reacciones quitando intermedios del
radical libre e inhiben otras reacciones de oxidación oxidándose ellos mismos. Debido a
esto es que los antioxidantes son a menudo agentes reductores tales como tioles o
polifenoles. Algunos ejemplos de antioxidantes son: glutatión, vitamina C, y vitamina E, así
como enzimas tales como la catalasa, superóxido dismutasa y varias peroxidasas.24,25,26
Acidulante
Los acidulantes son utilizados como aditivos para resaltar el sabor de los alimentos
y proporcionar un sabor especial, además modifica su acidez. También sirven para asentar
geles y conservadores. Por ejemplo: ácido cítrico, ácido láctico y lactato de sodio.24,27
Conservadores
La función de los conservadores es prevenir el crecimiento microbiano de hongos,

levaduras y bacterias. Son sustancias que pueden inhibir, retardar o detener procesos de
deterioro en los alimentos. Su efectividad depende principalmente de los siguientes
factores:
 Especificidad de acción.
 Composición del alimento.
 Nivel inicial de contaminación.
 Manejo y distribución del producto terminado.
 Actividad de agua en el alimento.24,28
En la categoría de conservadores para alimentos destacan los siguientes: Benzonatos,

parabenos, propionatos, acetatos, sorbatos, sulfitos, nitritos, nitratos, antibióticos,
pirocarbonato de etilo y epóxidos. Con excepción de estos últimos, que tienen un efecto
bactericida, todos los demás actúan fundamentalmente como inhibidores del crecimiento
microbiano.28
Se establece una diferenciación entre los conservadores de uso externo (como

tratamiento sanitario o higiénico externo al alimento) y los de uso directo (incorporados
directamente en los alimentos y bebidas). De forma más general, se clasifican en función
de su naturaleza química, como conservadores inorgánicos y orgánicos.28
En la siguiente tabla se muestran los usos y aplicaciones de los conservadores.

Tabla 4. Usos y aplicaciones de los conservadores28

Usos Aplicaciones
 Extensores de vida de anaquel.  Panificación.
 Control microbiano.  Cárnicos.
 Control de los procesos de  Nutrición animal.
fermentación.  Alimentos preparados.
 Agentes de curado en la  Bebidas.
elaboración de productos  Lácteos.
cárnicos.  Snacks y botanas.
 Confitería.
 Nutracéuticos.
 Suplementos alimenticios.
Edulcorante
Sustancia que se emplea para sustituir el azúcar en la elaboración de productos

alimenticios de valor energético reducido, de productos no cariógenos y de alimentos sin
azúcares añadidos con el fin de prolongar el período de conservación, así como en la
elaboración de productos dietéticos. Proporcionan una sensación de dulzor al paladar
humano. Se clasifican de la siguiente manera:24,29
Naturales:
 Monosacáridos y oligosacáridos: glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, miel

de abeja, azúcar invertido y jarabes de maíz.
 Glucósidos: filodulcina, esteviosido, osladina, glicirricina y los del frutos la
pulpa.
 Alcoholes polihídricos: sorbitol y xilitol.
 Proteínas: miralina o miraculina, monelina y taumatina.23,26,29
Sintéticos:
•Aspartame.
•L-azúcares.
•Ciclamatos.
•Dihidrochalconas.
•Dulcina.
•Sacarina.23,24,29

Por otra parte los edulcorantes también se pueden dividir por el nivel de
aportación calórica en:
Edulcorantes nutritivos o calóricos: son aquellos que aportan cerca de cuatro

calorías por gramo, entre los que podemos encontrar:
 Azúcares: dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa, maltosa, sacarosa, los azúcares

refinados.
 Polioles o alcoholes de azúcar: sorbitol, manitol, xilitol, isomalt y los hidrolizados
de almidón hidrogenados.28,29
Edulcorantes no nutritivos o no calóricos: también conocidos como edulcorantes

de alta intensidad, pueden ofrecer a los consumidores una manera de disfrutar el sabor de
la dulzura con poca o ninguna ingesta de energía o respuesta glucémica. Entre estos
edulcorantes encontramos:
 Aspartame.
 Acesulfame K.
 Ciclamatos.
 Sacarina.
 Sucralosa.28,29
Cada una de estos agentes tiene un poder edulcorante diferente, es decir, la

capacidad de una sustancia para causar dicha sensación, la cual se mide subjetivamente
tomando como base de comparación la sacarosa, a la que se le da un valor arbitrario de 1
o de 100.28,29
En la tabla 5 se muestran los usos y aplicaciones de los edulcorantes.

Tabla 5. Usos y aplicaciones de los edulcorantes28

Usos Aplicaciones
 Aportar dulzor a un producto.  Alimentos preparados.
 Neutralizar sabores astringentes y  Bebidas.
picantes.  Confitería.
 Realzar sabor.  Farmacéutica.
 Aprovechar el efecto preservativo (por  Lácteos.
su higroscopicidad), por lo que se  Panificación.
reduce el crecimiento microbiano  Snacks y botanas.
 Se emplean como fuente de carbono  Suplementos alimenticios.
para levaduras y otros  Nutracéuticos.
microorganismos, en procesos de
fermentación.
 Contribuyen en el desarrollo de color y
sabor en productos debido a
reacciones de caramelización y de
obscurecimiento.
 Proveen cuerpo, palatabilidad y
textura en jarabes, dulces, helados,
productos de panificación, etc
 Mezclas de edulcorantes ayudan a
mejorar propiedades funcionales, tales
como el control del punto de
congelación en productos congelados,
cristalización en helados y dulces.
Gelificantes
Los agentes gelificantes se utilizan para espesar y estabilizar los alimentos líquidos,
dándoles así textura. Aunque cumplen un propósito muy similar al de los espesantes, los
agentes gelificantes, como sugiere su propio nombre, son capaces de formar geles. En
general, los agentes gelificantes son proteínas o carbohidratos que, al disolverse en
alimentos líquidos, forman una red tridimensional dentro del líquido. Así se crea un
alimento único de apariencia sólida pero que sin embargo está compuesto en su mayoría
por líquido, como las gelatinas, mermeladas y confituras. Entre los agentes gelificantes
más comunes están la pectina (E440) y la carragenina (E407). 24,28

Saborizantes y colorantes
Los saborizantes son sustancias que, a las concentraciones que se utilizan

normalmente, no aportan un sabor propio, sino que potencian el de los otros
componentes presentes.24,30
Saborizantes certificados por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria.
 Sabor Fresa A-11.

 Sabor Piña A-11.
 Sabor Naranja A-12.
 Sabor Lima Limón A-12.
 Sabor Mango A-12.
Los colorantes, son sustancias que pueden tener un origen natural o artificial y que
se usan para potenciar el color de algunos alimentos, que han sufrido pérdida de color
durante el tratamiento industrial o bien para hacerlo más atractivo.28
Colorantes certificados por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria.
 Color Amarillo Claro C-11.

 Color Azul C-11.
 Color Naranja C-11.
 Color Rojo Fresa C-11.
 Color Uva C-11.
 Color Verde limón C-11.

1.3.3. Ventajas y desventajas
Ventajas
 Constituidas principalmente por azúcares simples.
 Sirven como reserva de energía.
 Fácil administración.
 Dosificaciones exactas.
 Bajo costo.
 Enmascara sabores desagradables.
 Atractivo para los niños.
Desventajas
 No aptas para el consumo de personas diabéticas.
 Administración bajo supervisión.
 Puede confundirse fácilmente con un dulce.
 Su consumo frecuente genera obesidad y caries.
 Administración a niños mayores de 3 años.

1.3.4. Método general de fabricación
A continuación se describe el procedimiento para elaborar gomitas de grenetina

aplicado a la industria alimenticia.31
a. Humectar la grenetina en media taza de agua fría durante cinco minutos.
b. Vertir en la cacerola el agua restante junto con la taza de azúcar y la miel de maíz.
Calentar a fuego alto y mezclar con la cuchara hasta que adquiera una consistencia
semejante al almíbar. Procurar limpiar las paredes del recipiente de vez en cuando
para evitar que se adhiera el azúcar y se oscurezca.
c. Retirar del fuego la mezcla y agrega la grenetina hidratada (del paso 1), el
saborizante, el colorante y el ácido cítrico. Mezclar bien todos los ingredientes y
deja enfriar unos minutos, cuidando que no se endurezca.
d. Vaciar la fécula de maíz en el molde refractario formando una capa de dos

centímetros de espesor. Sobre la fécula, con una cuchara o cualquier otro objeto
hacer orificios del tamaño y forma que se requiera.
e. Vertir un poco de la mezcla en cada uno de los orificios y esperar hasta que las
gomitas estén secas (aproximadamente 30 minutos). Pasado ese lapso, con la
cuchara retíralas una por una y retirar la fécula con una brocha.31
Es importante señalar que para llevar a cabo las buenas prácticas de manufactura se
cambio el método de fabricación aplicándolo a la industria farmacéutica, es decir, se
utilizó material y equipo de laboratorio. Por mencionar algunos: vasos de precipitados de
1000 mL, 250 mL y 50 mL, vasos de acero inoxidable, parrilla de calentamiento, espátulas,
pipetas graduadas y pipetas pasteur, agitadores magnéticos, termómetros, entre otros.

1.3.4.1. Diagrama general de fabricación
Pesar materias Humedecer la grenetina

primas en agua fría Cinco minutos
Mezclar el azúcar, miel

Calentar de maíz y el agua
restante
Retirar del fuego la

mezcla
Agregar la grenetina
Dejar enfriar hidratada saborizante, Mezclar
colorante y ácido cítrico
Vaciar la mezcla en la
fécula de maíz en el molde
Dejar enfriar y sacudir

30 minutos
la fécula restante
Figura 4. Diagrama del método general de la fabricación de gomitas.

1.3.5. Problemas de la fabricación
Durante la fabricación, análisis o almacenamiento de muchos medicamentos

desarrollan una coloración que en ciertos casos mejora las propiedades sensoriales o las
puede deteriorar.
Debido a la complejidad química del producto, pueden propiciarse diversas

transformaciones, estos cambios son importantes ya que no solo se genera un color
amarillo o café, sino que sintetizan sustancias que contribuyen al sabor y aroma que
pueden alterar la calidad y apariencia del producto.2
Uno de los problemas frecuentes es la caramelización. La caramelización es una

reacción de oscurecimiento, llamada pirólisis, ocurre cuando los azúcares se calientan por
encima de su punto de fusión, efectuando cambios tanto a pH ácidos como alcalinos y que
se acelera con la adición de ácidos carboxílicos y sales.14
Otro problema es la agitación, debe ser uniforme, pues debe permitir la entrada
mínima de aire al producto, ya que posteriormente puede presentar una mala apariencia.
También suelen presentarse en caso de que no se agreguen las cantidades

necesarias de aditivos.
Es necesario considerar la temperatura a la cual es incorporado el ácido ascórbico

en la formulación y la temperatura a la cual se debe vaciar la mezcla para evitar el
endurecimiento de la misma.

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Los principales problemas en los niños de preescolar son la desnutrición crónica o

retardo en el crecimiento, la anemia y las deficiencias de vitaminas y minerales. Dichos
problemas tienen efectos negativos en el desarrollo mental e inmunológico, lo que
conduce a un aumento en el riesgo de enfermar. Además, tienen efectos adversos a largo
plazo como menor desempeño escolar, intelectual y físico .32
En el D.F. y zona metropolitana, de acuerdo con la encuesta Nacional de Nutrición

de 1999-2006 por parte del INEGI se observó una deficiencia estimada del 37 % de
vitamina C en niños menores de 12 años de edad, en comparación con años anteriores
según los resultados en pruebas bioquímicas. En la población infantil es recomendada la
administración de 10 a 60 mg/día para cubrir los requerimientos necesarios;
generalmente esta vitamina es administrada en soluciones polivitamínicas, tabletas
efervescentes y masticables.32,33,34,35
El ácido ascórbico es conocido comúnmente como vitamina C, que forma parte del
grupo de antioxidantes, elementos que se encargan de neutralizar las sustancias tóxicas
que oxidan y destruyen a las células del organismo, de prevenir el escorbuto y
enfermedades como sangrado en las encías, cicatrización tardía, piel reseca y otros
padecimientos, así mismo es precursor del colágeno.21,22
Debido a esto es importante diseñar una forma farmacéutica agradable y atractiva,

como las gomitas, que faciliten el consumo de la vitamina C en niños menores de 11 años
pero mayores de 4 años, ya que tiene la apariencia de una golosina.

3. OBJETIVO
Desarrollar una formulación de vitamina C, gomitas, a partir de los estudios de

preformulación (caracterización y estabilidad del principio activo, además de la
compatibilidad principio activo-excipiente), y establecer el material de empaque adecuado
para el producto.
4. HIPÓTESIS
Al terminar la etapa de preformulación, será factible desarrollar una formulación

de gomitas de ácido ascórbico y se establecerán los parámetros para obtener un producto
que cumpla con las características de calidad.

5. MATERIAL Y EQUIPO
Equipo e instrumentos
A. EQUIPOS
 Cámaras de estabilidad a 40, 50 y 60°C Marca CAISA INC.
 Cámara marca RIOSSA.
 Lámpara de luz blanca.
 Placa de calentamiento y agitación CORNING.
B. INSTRUMENTOS
 Fishers-Johns Melting Point Apparatus Scientific Company FC 3381/06 con

termómetro.
 Potenciómetro Marca EQUIPACK COLE-PARMER.
 Balanza analítica Marca OHAUS ANALYTICAL STANDARD.
 Balanza semianalítica Marca METTLER PC 2000.
C. MATERIAL
 Soporte universal.
 Pinzas para bureta.
 Bureta 25mL Marca PYREX.
 Probetas de 50 y 100mL Marca PYREX y KIMAX.
 Vasos de precipitado de 30, 50, 100, 250, 1000mL Marca PYREX y KIMAX.
 Matraces aforados de 100, 250 y 500 mL Marca PYREX y KIMAX.
 Pipetas graduada de 1,5 y 10mL Marca PYREX.
 Pipeta Pasteur.
 Tubos de ensaye 13X100 Y 18X150 Marca PYREX y KIMAX.
 Gradilla.
 Mechero Fisher.
 Mechero Bunsen.
 Tela de asbesto.
 Tripie para olla.
 Porta objetos Marca CORNING.
 Frascos viales.
 Cámaras de elución.
 Agitador de vidrio.
 Agitador magnético.
 Papel glasinne.
 Papel parafilm.
 Papel aluminio.
 Perillas.
 Bulbos.
 Mangueras de hule.
 Espátulas.
5.1 REACTIVOS SÓLIDOS (GRADO ANALÍTICO)

 Sílica gel (para cromatografía en capa fina) MERCK TA1644230050
 Hidróxido de sodio MEYER L0112011
 Zinc granulado BAKER J40708
 Yodo peso molecular bajo BAKER 2208
 Yoduro de potasio MEYER J0212081
 Yoduro mercúrico rojo MEYER 163213
 Trióxido de arsénico BAKER M28775

 Bicarbonato de sodio BAKER 36509
 Almidón soluble MERCK 6925368
 Ácido clorhídrico BAKER SIN LOTE
 Ácido sulfúrico BAKER C13C12
 Peróxido de hidrógeno LAB ESTRELLA 03-2010
 Agua destilada (planta farmacéutica)
 Butanol MEYER 4568
 Ácido acético BAKER 27647
 Alcohol etílico absoluto MEYER B08:2366
 Cloroformo FISCHER CHEM 900061
 Éter dietílico BAKER 5599
A. Materias primas (grado farmacéutico)
 Ácido ascórbico principio activo FARMACIA PARIS SIN LOTE
 Glucosa líquida HELM SIN LOTE
 Grenetina 275 bloom HELM A-1185
 Ácido cítrico HELM 23A1010
 Sabor fresa HELM 336
 Sabor lima-limón HELM 7A2
 Sabor mango HELM 678
 Sabor piña HELM 098
 Azúcar refinada DISTINMEX F101056
 Agua purificada BONAFONT L081
 Colorantes verde, naranja, rojo SIN PROVEEDOR SIN LOTE
 Mantequilla IBERIA H7611

5.2 PREPARACIÓN DE SOLUCIONES

A. Solución de ácido clorhídrico 2 M. Diluir 2.7 mL de ácido clorhídrico en agua
destilada y llevar a 50 mL en un matraz aforado.16
B. Solución de ácido sulfúrico 2.0 N. Diluir 10.5 mL de ácido sulfúrico en un matraz

aforado de 200 mL y llevar al volumen con agua destilada.16
C. Solución indicadora de almidón soluble. Mezclar 1.0 g de almidón soluble con 10

mg de yoduro mercúrico rojo y suficiente agua fría para hacer una pasta fina.
Agregar 200 mL de agua en ebullición y dejar hervir durante 1 minuto con
agitación constante, dejar enfriar. Usar únicamente la solución clara.16
Sensibilidad. A una mezcla de 1.0 mL de la solución de almidón soluble y 20 mL de

agua, añadir 50 mg de yoduro de potasio y 0.05 mL de SV de yodo, 0.005 M. La
solución cambiará de incolora a azul.16
D. Solución de hidróxido de sodio 1 M. Pesar 2 g de hidróxido de sodio y disolver en

100 ml de agua destilada.16
E. Solución de tartrato cúprico alcalino. (Reactivo de Fehling)16
Solución A. Disolver en agua 3.466 g de sulfato cúprico (cristales pequeños)

cuidadosamente seleccionados, que no presenten señales de eflorescencia o
humedad y llevar a 50 mL. Guardar esta solución en pequeños envases bien
cerrados.
Solución B. Disolver 17.3 g de tartrato de sodio y potasio cristalizado, 5 g de

hidróxido de sodio en agua y llevar a 50 mL. Guardar esta solución en envases
pequeños resistentes a los álcalis. Mezclar volúmenes iguales de las soluciones A y
B al momento de su uso.
F. Solución valorada de yodo 0.1 N o 0.5 M. 12.69 g en 1000 mL. En un matraz

volumétrico de 1000 mL disolver 14 g de yodo en una solución de 36 g de yoduro
de potasio en 100 mL de agua, agregar 3 gotas de HCl y llevar a un volumen con
agua. Valorar la solución como se indica a continuación: disolver 80 mg de trióxido
de arsénico en 20 mL de hidróxido de sodio 1.0 M y 10 mL de ácido clorhídrico 2.0
M. Agregar 3 g de bicarbonato de sodio. Titular con SV de yodo, usando SI de
almidón soluble.16
G. Solución de yoduro de potasio. Disolver 16.5 g de yoduro de potasio en agua y

llevar a 100 mL. Guardar en envases que eviten el paso de la luz.16

6. METODOLOGÍA GENERAL
REVISIÓN ESTUDIO DE
BIBLIOGRÁFICA PREFORMULACIÓN
CARACTERIZACIÓN DEL
PRINCIPIO ACTIVO
ESTABILIDAD DEL PRINCIPIO ACTIVO
Sólido Solución
Luz blanca Ácida H+
40°C/ HR 75% Básica NaOH
50°C Oxidación H2O2
60°C Reducción Zn /H+
COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -

EXCIPIENTE
FORMULACIÓN
ESCALAMIENTO
CONCLUSIÓN Y
CICLAJE RESULTADOS
Figura 5. Diagrama de flujo de la metodología para el desarrollo de gomitas con ácido

ascórbico.

A continuación se describe el método que se empleo durante los estudios de

preformulación, formulación y ciclaje para vitamina C, gomitas.
Revisión bibliográfica
Realizar una revisión bibliográfica completa de las propiedades tanto del principio
activo como de los excipientes sobre su actividad farmacológica y forma farmacéutica.
También se hace una revisión teórica fundamentada para realizar los estudios de
preformulación y formulación.
6.1 PREFORMULACIÓN
6.1.1 Caracterización del principio activo
La caracterización del principio activo se lleva acabo considerando las pruebas que
determina la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 10a Edición 2011, con respecto
al ácido ascórbico.
a. Descripción del principio activo
Realizar una descripción física del ácido ascórbico, la cual debe coincidir con lo
descrito en la FEUM 10a edición.
Descripción: Cristales o polvo blanco o ligeramente amarillo, por exposición a la luz

se descompone gradualmente. En estado seco es estable al aire, pero en solución
se oxida rápidamente.16
b. Solubilidad
Siempre que se menciona la solubilidad, debe entenderse que es al grado de

disolución de un polvo dentro de 30 minutos en un disolvente a temperatura de 25°C, con
agitación vigorosa durante 30 segundos a intervalos de 5 minutos.16
Solubilidad: El ácido ascórbico es fácilmente soluble en agua; poco soluble en alcohol; casi
insoluble en cloroformo y éter dietílico.16

Tabla 6. Solubilidad del ácido ascórbico15,16

SOLVENTE SOLUBILIDAD A 25°C
Cloroformo Prácticamente insoluble
Etanol Poco soluble
Éter dietílico Prácticamente insoluble
Agua Muy soluble
c. Temperatura de fusión
Con respecto al MGA 0471. Método de Fusión Instantánea.
Elevar la temperatura del bloque con rapidez hasta una temperatura

aproximadamente de 10°C menor que la del punto de fusión esperado. Enseguida regular
la temperatura en 1°C por minuto aproximadamente. Dejar caer a intervalos regulares y
en la proximidad del termómetro, algunas partículas de la sustancia.16
Registrar la temperatura T1 más baja a la que la sustancia funde instantáneamente

desde el momento en que tiene contacto con el metal. Detener el calentamiento del
equipo y durante su enfriamiento, dejar caer a intervalos regulares, algunas partículas de
la muestra, limpiando la superficie después de cada ensayo. Registrar la temperatura T 2 a
la que el compuesto deja de fundir instantáneamente, cuando entra en contacto con la
superficie metálica del aparato (Fischer Jhones).
Interpretación. El punto de fusión instantáneo está determinado mediante la

siguiente ecuación:
( T1 + T2 ) / 2 . . . . . . . . ecuación 1
Donde:
T1 = Primera temperatura registrada
T2 = Segunda temperatura registrada
Temperatura de fusión del ácido ascórbico: Entre 190-192°C.16

d. pH
MGA 0701.
Efectuar las determinaciones a 25°C ± 2°C a menos que se indique otra cosa.
Ajustar el aparato, lavar los electrodos y recipientes con la solución de prueba,
posteriormente llenar el recipiente con esta solución y efectuar la determinación de pH.
Repetir el procedimiento con una segunda muestra. La diferencia no deberá ser mayor a
0.05.15
Para el ácido ascórbico: Determinar en una solución de la muestra al 5.0 %.16
e. Ensayos de identidad
1. Disolver 100 mg de ácido ascórbico en 2 mL de agua; agregar 0.2 mL de ácido

nítrico 2.0 M y 0.2 mL de solución de nitrato de plata 0.1 M. Se forma un
precipitado gris oscuro.
2. Una solución (1:50) de ácido ascórbico reduce la SR de tartrato cúprico alcalino a
temperatura ambiente más rápido cuando se calienta.16
f. Cromatografía en capa fina
Usar sílica gel para la preparación de la placa (fase estacionaria). Como sistema
eluyente es butanol-ácido acético-agua (4:1:5).17
Tomar una porción de solución de referencia SR de ácido ascórbico y una de la

muestra a analizar, disolver en un tubo de ensaye conteniendo 3mL de etanol al 95° GL
cada una de las muestras, aplicar en una placa cromatográfica preparada previamente,
eluir la placa en la cámara de elución hasta que la fase móvil avance 5.0 cm
aproximadamente con respecto al punto de aplicación. Retirar la cromatoplaca de la
cámara y dejar evaporar el disolvente, introducir en una cámara de Yodo y finalmente
observar para reportar el Rf. Se determina el parámetro de Rf mediante la siguiente
fórmula:16
Rf= Distancia recorrida desde el origen por la muestra . . . . . . ecuación 2
Distancia recorrida desde el origen por el disolvente

g. Valoración
Disolver 100 mg de ácido ascórbico en una mezcla de 100 mL de agua libre de

dióxido de carbono y 25 mL de solución de acido sulfúrico 2.0 N. Titular la solución
inmediatamente con solución de yodo 0.1 N; agregar 3 ml de SI de almidón cuando se
acerca al final. Cada mililitro de solución de yodo 0.1 N equivale a 8.806 mg de ácido
ascórbico.16
6.1.2 Estabilidad del principio activo
A. En solución
Pesar por duplicado para cada reacción 500 mg de ácido ascórbico y colocarlos en
tubos de ensaye adicionando los reactivos correspondientes para seguir el tratamiento.
Observar la tabla 7.
1. Hidrólisis ácida: Adicionar 500 mg del principio activo (p.a) y 10 mL de HCl 0.1 N, en
un tubo de ensaye, colocarlo en baño maría a 80°C por 5 horas realizando un
monitoreo cada hora, por CCF.2
2. Hidrólisis básica: Adicionar 500 mg del p.a. y 10 mL de NaOH 0.1 N, en un tubo de

ensaye, colocarlo en baño maría a 80°C por 5 horas realizando un monitoreo cada
hora, por CCF.2
3. Oxidación: Adicionar 500 mg del p.a y 10 mL de H2O2 al 30 %, en un tubo de

ensaye, colocarlo en baño maría a 80 °C por 5 horas realizando un monitoreo cada
hora, por CCF.2
4. Reducción: Adicionar 500 mg del p.a. y 10 mL de HCl al 0.1 N con Zn0, en un tubo
de ensaye, colocarlo en baño maría a 80°C por 5 horas realizando un monitoreo
cada hora, por CCF.2
El medio de elución que se utiliza es butanol-ácido acético-agua (4:1:5).17

Tabla 7. Estabilidad del ácido ascórbico en solución2

REACCIÓN REACTIVO TRATAMIENTO
Hidrólisis ácida Adicionar 10 mL de ácido
clorhídrico 0.1 N
Hidrólisis básica Adicionar 10 mL de

Calentar en baño maría a
hidróxido de sodio 0.1N
80°C por un periodo de 5
Oxidación Adicionar 10 mL de horas*
Peróxido de hidrógeno al
30 %
Reducción Adicionar 10 mL de ácido

clorhídrico al 0.1 N con 10
mg de zinc granular
*Seguir la reacción por cromatografía en capa fina.
B. En estado sólido
Colocar 500 mg del principio activo en viales, exponer a 40°C/75% H.R., 50°C, 60°C
y luz blanca durante 6 semanas. Dar seguimiento por semana, realizando cromatografía
en capa fina para detectar los cambios. Observar la tabla 8.2,17
El medio de elución que se utiliza es butanol-ácido acético-agua (4:1:5).17
Tabla 8. Estabilidad del ácido ascórbico en estado sólido2,17

CONDICIÓN TIEMPO
50°C
60°C Periodo de 6 semanas.
40°C/75% HR Seguir el proceso por semana*
Luz blanca

6.1.3 Compatibilidad del principio activo con excipientes
Realizar el análisis mediante una relación 1:1 fármaco excipiente; colocando el

ácido ascórbico con los excipientes seleccionados en viales de vidrio con capacidad de
10mL los cuales son sometidos a temperatura ambiente 25°C ± 1°C. Cada semana se
monitorea con CCF para observar los distintos cambios ocurridos durante 6 semanas. 2,5,6
Observar la tabla 9 para conocer la lista de excipiente utilizados en compatibilidad.
El medio de elución que se utiliza es butanol:ácido acético:agua (4:1:5).17
Tabla 9. Lista de excipientes para compatibilidad2,5,6

FUNCIÓN EXCIPIENTE CONDICIÓN TIEMPO
Gelificante Grenetina 275 bloom
Grenetina Gary
Goma xantana
Edulcorante Sacarosa
Glucosa
Ácido cítrico
Conservador Benzoato de sodio

Metilparabeno Temperatura Seguir proceso
Propilparabeno ambiente cada semana por
25°C± 1°C un periodo de 6
Saborizante Lima-limón
semanas.
Piña
Fresa
Mango
Chocolate
Colorante Amarillo N°6

Rojo N°6
Verde limón
Chocolate moreno
Descartar del estudio aquellos excipientes que muestren algún tipo de degradación
física o química.

6.2 FORMULACIÓN
Seleccionar los excipientes que resulten ser compatibles con el ácido ascórbico para
reproducir las formulaciones necesarias con la finalidad de establecer el tipo de
concentración y forma de adición de los excipientes para obtener la formulación tentativa
de las gomitas.
6.3 ESCALAMIENTO DE LA FORMULACIÓN
Una vez que se obtiene la formulación tentativa se realiza el escalamiento en el

laboratorio para evaluar el método de fabricación que será reproducible a mayor escala.
Finalmente elaborar el lote piloto (750 g) de la formulación en la planta piloto de los
Laboratorios Farmacéutico Zaragoza y llevar a cabo el análisis de producto terminado.
6.4 PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD A PRODUCTO TERMINADO
A. Descripción. Gomas transparentes y homogéneas. Color rojo, verde o

amarillo.35
B. Olor. Agradable, dulce y frutal.35,36
C. Sabor. Agridulce.36,37
D. Consistencia. Blanda sin llegar a ser pegajosa.
E. Variación de peso. Pesar con exactitud 10 gomitas individualmente.

Calcular el pero promedio. Los requisitos se cumplen si el peso de no más
de 2 gomitas difieren del peso promedio en más del porcentaje
especificado de ± 5%. Método adaptado de acuerdo a las características del
producto final.16,38
F. Desintegración. Colocar una unidad de dosificación en cada una de las seis

canastillas. Hacer funcionar el aparato, usando agua como líquido de
inmersión, mantener a 37 ± 2°C. Al final de 30 minutos, levantar la
canastilla del líquido y observar las gomitas: todas las gomitas se han

desintegrado completamente, repetir la prueba con 12 unidades más. El

requisito se cumple si se desintegran no menos de 16 gomitas del total de
18 gomitas analizadas. Método adaptado de acuerdo a las características
del producto final. 16,38,39
G. Límites microbianos. La cuenta total de organismos mesófilos aerobios no

excede a 1000 UFC/g. Libre de patógenos.16
H. Determinación de materia extraña. Disolver 100 g de muestra en HCl al

70% y hervir, filtrar en caliente a través de embudo de Hirsh. Colocar el
filtro con el residuo en una caja de Petri. Examinar al microscopio utilizando
una luz suficientemente fuerte para que muestre los detalles en el papel
filtro. Contar explorando con una aguja de disección sobre toda la
superficie del papel, línea por línea, voltear y explorar cada pieza del
material pues algunos fragmentos son irreconocibles a menos que se
muevan. No contar material dudoso.37,38,40
I. Valoración. Tomar 10 gomitas y cortarlas en pequeños trozos, pesar con

exactitud 2.4 g de muestra. Colocarlas en un matraz erlenmeyer de 250 mL,
adicionar 100 mL de agua libre de dióxido de carbono (recientemente
hervida y fría), calentar el matraz alrededor de 40°C hasta que se disuelvan
los trocitos de gomitas, añadir 25 mL de una solución de ácido sulfúrico 2 N.
Titular inmediatamente con solución valorada de yodo 0.1 N; agregar 3 mL
de solución indicadora de almidón (recientemente preparada), cuando se
acerca al punto final. Correr un blanco y hacer las correcciones necesarias.
Cada mililitro de solución valorada yodo 0.1 N equivale a 8.806 mg de ácido
ascórbico.16 Método adaptado de acuerdo a las características del producto
final.

6.3.1 Pruebas de control de calidad al producto terminado
Tabla 10. Pruebas de control de calidad

PRUEBA ESPECIFICACIÓN BIBLIOGRAFÍA
Descripción Gomas transparentes y Método desarrollado
homogéneas. Color rojo, durante el proceso
verde, naranja o amarillo
Olor Método desarrollado
Agradable, dulce y frutal. durante el proceso
Sabor Método desarrollado

Agridulce a fresa, limón y
mango. durante el proceso
Consistencia Método desarrollado

Blanda sin llegar a ser viscosa. durante el proceso
Variación de peso 2.4±5% USP 34 NF 29 Tomo I

2011
Desintegración No más de 30 minutos USP 34 NF 29 Tomo I

2011
Límites microbianos La cuenta total de organismos Farmacopea de los

mesófilos aerobios no excede Estados Unidos
a
a 1000 UFC/g. Libre de Mexicanos, 10 Edición,
México; 2011.
patógenos.
Valoración No menos de 90.0 % y no más USP 34 NF 29 Tomo II

de 110.0 % de ácido ascórbico 2011
Determinación de materia Presencia o ausencia de Proyecto de Norma

extraña insectos enteros, fragmentos Oficial Mexicana PROY-
de insectos, pelos de roedor, NOM-217-SSA1-2002.
excretas o cualquier materia
Productos y Servicios.
extraña encontrada en gramos
de muestra según corresponda Productos de confitería.
Especificaciones
Sanitarias. Métodos de
prueba.

6.5 CICLAJE
La formulación de gomitas se acondiciona en frascos de vidrio ámbar capacidad 30

mL, frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) 30 mL, bolsa de celofán 75 mm x 150
mm y polietileno 73 mm x 130 mm; se colocan en estabilidad por 7 días en un estudio de
ciclaje para evaluar las características físicoquímicas de la formulación como: apariencia,
consistencia, variación de peso, desintegración, valoración del principio activo y material
de empaque de la formulación final, utilizando las siguientes condiciones:
Tabla 11. Condiciones del ciclaje7,8,9

CONDICIÓN TRATAMIENTO TIEMPO
4°C Cada 72 horas cambiar la
muestra de condición, de tal
25°C Período de
manera que abarque las tres
7días
condiciones a evaluar.
40°C
Realizar el análisis inicial, antes de comenzar el estudio y análisis final, verificar que
no existan cambios significativos en las propiedades de la gomita. 7,8,9

7. RESULTADOS
7.1 PREFORMULACIÓN
7.1.1 Caracterización del principio activo
1) Se realizó la recopilación de información sobre el ácido ascórbico, características,

actividad farmacológica y forma farmacéutica.
2) En la tabla 12 se presentan los resultados de la caracterización del principio activo.
Tabla 12. Resultados de caracterización del ácido ascórbico

PRUEBA ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Descripción Cristales o polvo blanco o Polvo blanco cristalino,
ligeramente amarillo, por estable al aire en estado
exposición a la luz se seco, se oxida
descompone gradualmente. rápidamente en
En estado seco es estable al solución.
aire, pero en solución se oxida
rápidamente.
Solubilidad Fácilmente soluble en agua; Fácilmente soluble en

poco soluble en alcohol; casi agua; poco soluble en
insoluble en cloroformo y éter alcohol, casi insoluble
dietílico. en cloroformo y éter
dietílico
Punto de fusión 190°-192°C 190°C
pH 2.1-2.6 2.24
Ensayos de Precipitado gris oscuro Precipitado gris oscuro

identidad A
Ensayo de identidad Precipitado rojo o rojo ladrillo Precipitado rojo ladrillo

B
No menos de 99.0% y no más 99.8%

Valoración de 100.5% de ácido ascórbico. CV= 0.96%

7.1.2 Estabilidad del principio activo
7.1.2.1 Estabilidad en solución
Los resultados se observan en la tabla 13.
Estudio por 5 horas, evaluado por CCF, utilizando el siguiente sistema de elución:
butanol-ácido acético-agua (4: 1: 5)17
Tabla 13. Resultados de estabilidad en solución

HORAS 1 2 3 4 5
CONDICIONES
E NE E NE E NE E NE E NE
Hidrólisis ácida H+ X X X X X
Hidrólisis básica OH- X X X X X
Reducción Zn/H+ X X X X X
Oxidación H2O2 X X X X X
E= Estable NE =No estable
7.1.2.2 Estabilidad en estado sólido
Los resultados del estudio de estabilidad en estado sólido se observan en la tabla

14. Se llevó a cabo durante 6 semanas, evaluado por CCF utilizando el siguiente sistema de
elución: butanol- ácido acético- agua (4: 1: 5).17
Tabla 14. Resultados de estabilidad en sólido

SEMANAS 1 2 3 4 5 6
CONDICIONES
E NE E NE E NE E NE E NE E NE
LUZ X X X X X X
50°C X X X X X X
60°C X X X X X X
40°C/ humedad 75% X X X X X X
E= Estable NE= No estable

7.1.3 Compatibilidad del principio activo con los excipientes
Los resultados de la mezcla de principio activo con algunos excipientes se

muestran en la siguiente tabla. Estudio desarrollado en 6 semanas evaluado por CCF
utilizando el siguiente sistema de elución: butanol- ácido acético- agua (4: 1: 5).17
Tabla 15. Resultados de compatibilidad

FUNCIÓN EXCIPIENTE RESULTADO
Gelificante Grenetina 275 bloom COMPATIBLE
Grenetina Gary COMPATIBLE
Goma xantana COMPATIBLE
Edulcorante Acido cítrico COMPATIBLE
Glucosa COMPATIBLE
Sacarosa COMPATIBLE
Benzoato de sodio COMPATIBLE
Conservador Metilparabeno COMPATIBLE
Propilparabeno COMPATIBLE
Colorantes Amarillo N°6 COMPATIBLE
Verde limón COMPATIBLE
Rojo N° 6 COMPATIBLE
Chocolate moreno NO COMPATIBLE
Saborizantes Lima-limón COMPATIBLE
Piña NO COMPATIBLE
Mango COMPATIBLE
Fresa COMPATIBLE
Chocolate NO COMPATIBLE

7.2 FORMULACIÓN
En la tabla 16, se muestran las 9 formulaciones tentativas, la formulación I es la

seleccionada para la elaboración de las gomitas de ácido ascórbico.
Tabla 16. Formulaciones propuestas

MATERIA FORMULAS (%)
PRIMA A B C D E F G H I
Ácido 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
Ascórbico
Grenetina 5.05 4.5 4.2 0 5.05 5.05 5.55 6.05 5.8
275 bloom
Goma 0 0 0 5.05 0 0 0 0 0
Xantana
Glucosa 39.3 39.3 40.1 39.3 39.3 35.0 39.3 39.3 39.3
Benzoato de 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
sodio
Ácido cítrico 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60
Sabor 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 8.5 9.0 9.0 9.0
Color 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 8.5 9.0 9.0 9.0
Sacarosa 32.3 32.3 32.3 32.3 32.3 32.3 32.3 32.3 32.3
Agua 100 100 100 100 100 100 100 100 100
purificada
c.b.p
Para establecer la temperatura a la cual se incorpora el ácido ascórbico fue

necesario realizar una valoración a tres distintas temperaturas 70, 60 y 50°C,
considerando el comportamiento del mismo principio activo, de la mezcla grenetina agua
y glucosa-azúcar, los resultados se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 17. Determinación de temperatura para la adición del ácido

ascórbico en la formulación
TEMPERATURA % DE CONTENIDO % CV
70°C 45.20 5.70
60°C 93.83 4.62
50°C 100.81 0.86
De forma general en la tabla 18 se presentan las características consideradas para

describir cada formulación.
Tabla 18. Formulaciones obtenidas

Características A B C D E F G H I
Apariencia Mala Muy mala Muy mala Muy mala Muy mala Buena Buena Buena Muy buena
Consistencia Dura Muy Blanda y Blanda y Muy dura Pegajosa Ligeramente Dura Buena
pegajosa y pegajosa pegajosa dura
sin forma
Color Bueno Malo Muy Bueno Muy malo Bueno Moteado Bueno Muy bueno
colorido
Sabor Bueno N/A Malo Malo N/A Bueno Bueno Bueno Bueno
Observaciones Goma dura Se Exceso de Exceso de Goma Cantidad de Mal Aumento 15% más de
y difícil refrigeraron agua y glucosa y Xantana en Agua mezclado en 20 % la grenetina
vaciado para que disminución disminución lugar de Aumento en grenetina
cuajara de de grenetina. 10 % la
rápido, grenetina grenetina, No se grenetina
deformes incremento mezcla
de agua
N/A: No aplica

La tabla 19 da a conocer el contenido por gomita.
Tabla 19. Formulación final

ADITIVOS CANTIDAD PORCENTAJE (%)
Ácido ascórbico 0.06 g 2.5
Grenetina bloom 275 0.14 g 5.8
Glucosa 0.9 g 39.3
Ácido cítrico 0.01 g 0.6
Benzoato de sodio 0.002g 0.08
Sabor 0.2 mL 9.1
Color 0.2 g 9.1
Sacarosa 0.8 g 32.3
Agua purificada c.b.p c.b.p
7.2 ESCALAMIENTO
Al obtener la formulación final se realizó un escalamiento a 750 g en el laboratorio,

ya que todas las pruebas anteriores de la formulación se realizaron a 100 g por sabor. Al
no mostrar cambios en las características evaluadas, se reprodujo el escalamiento a 250 g
por sabor en los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza.
7.3 CONTROL DE CALIDAD PARA PRODUCTO TERMINADO

Después de haberse reproducido el proceso de fabricación se procedió a evaluar la
calidad de las gomitas con ácido ascórbico. En la tabla 20, se muestran los resultados de
forma general.

Tabla 20. Pruebas de control de calidad para producto terminado

PRUEBA ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Descripción Gomas transparentes y
Gomas transparentes y homogéneas. homogéneas. Color
Color rojo, verde, naranja o amarillo rojo, verde, amarillo.
Olor Agradable, dulce y

Agradable, dulce y frutal. frutal.
Sabor Agridulce.
Agridulce a fresa, limón y mango.
Consistencia Blanda sin llegar a ser
Blanda sin llegar a ser viscosa. viscosa.
Variación de peso 2.4g

2.4±5%
CV=0.59%
Desintegración No más de 30 minutos 9 minutos
Límites microbianos La cuenta total de organismos mesófilos Menos de 1000 UFC/g.

aerobios no excede a 1000 UFC/g. Libre Libre de patógenos.
de patógenos.
Valoración 100.91%
90.0-110% CV= 0.33%
Determinación de materia Presencia o ausencia de insectos Ausencia de materia

extraña enteros, fragmentos de insectos, pelos extraña.
de roedor, excretas o cualquier materia
extraña encontrada en gramos de
muestra según corresponda.

Este control se llevo a cabo por cada sabor, en la tabla 21 se muestran los
resultados de las gomitas por sabor.
Tabla 21. Pruebas de control de calidad para las gomitas por sabor
SABOR
PRUEBA ESPECIFICACIÓN
Fresa Limón Mango
Gomas transparentes y
Gomas transparentes y homogéneas
homogéneas Color rojo, verde,
Descripción Color rojo, verde, naranja o amarillo
naranja o amarillo
Olor Agradable, dulce y frutal Agradable, dulce y frutal
Sabor Agridulce a fresa, limón y mango Agridulce a fresa, limón y mango
Consistencia Blanda sin ser viscosa
Blanda sin ser viscosa
Variación 2.38 g 2.42 g 2.39 g
2.4±5%
de peso CV= 0.29% CV= 0.43% CV=0.44%
Desintegración No más de 30 minutos 9.23 min 9.04 min 9.41 min
La cuenta total de organismos Menos de 1000 UFC/g. Libre de
Límites mesófilos aerobios no excede a patógenos.
Microbianos 1000 UFC/g. Libre de patógenos.
101.11% 100.52% 101.1%
Valoración 90-110% CV=1.67% CV=1.21% CV=0.81%
Presencia o ausencia de insectos
enteros fragmentos de insectos,
Determinación
pelos de roedor, excretas o
de materia Ausencia de materia extraña
cualquier materia extraña
Extraña
encontrada en gramos de
muestra según corresponda.
7.5 CICLAJE
Para el desarrollo del estudio se realizaron las pruebas de control de calidad por
cada material de acondicionamiento en frasco de polietileno de alta densidad (HDPE),
frasco de vidrio ámbar, bolsas de celofán y bolsa de polietileno. Los resultados del estudio
se muestran de la tabla 22.

Tabla 22. Resultados del estudio de ciclaje

MATERIAL DE EMPAQUE
PRUEBA ESPECIFICACIÓN INICIAL Frasco Frasco Bolsa Bolsa
HDPE Ámbar Celofán PE
Gomas
Gomas
transparentes
transparentes y Gomas transparentes y homogéneas.
y homogéneas
Descripción homogéneas Color rojo, verde, naranja o amarillo
Color rojo,
Color rojo, verde,
verde, naranja
naranja o amarillo
o amarillo
Olor Agradable, dulce Agradable, Agradable, dulce y Agradable y frutal
y frutal dulce y frutal frutal
Sabor Agridulce Agridulce Ligeramente
Agridulce
amargo
Blanda sin
Blanda sin llegar a Blanda sin ser
Consistencia llegar a ser Blanda y viscosa
ser viscosa viscosa
viscosa
Variación 2.38 g 2.4 g 2.6 g 3.01 g
2.4±5% 2.4 g
de peso CV=0.3% CV=0.6% CV=3.8% CV=5.9%
Desintegración No más de 30 9 min 10 min 9 min 4.0 min 3.5 min
minutos
La cuenta total de
organismos Menos de
Límites mesófilos 1000 UFC/g.
Menos de 1000 UFC/g. Libre de
Microbianos aerobios no Libre de
patógenos.
excede a 1000 patógenos.
UFC/g. Libre de
patógenos.
100.5% 100.93% 45.89% 42.08%
101.2% CV=0.71% CV=0.86% CV=5.70% CV=4.14%
Valoración 90-110%
CV=0.26%
Presencia o
ausencia de
insectos enteros
fragmentos de
Determinación insectos, pelos de Ausencia de
de materia roedor, excretas materia Ausencia de materia extraña
Extraña o cualquier extraña
materia extraña
encontrada en
gramos de
muestra según
corresponda

8. ANÁLISIS DE RESULTADOS
Para la llevar a cabo la preformulación de las gomitas de ácido ascórbico, fue

importante realizar la caracterización del principio activo considerando las pruebas de la
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM), cumpliendo con los parámetros de
descripción, solubilidad, ensayos de identidad, punto de fusión y pH. En la valoración se
obtuvo un 99.8% y un CV de 0.96% en base húmeda. No se realizó la prueba de pérdida
por secado. (Ver tabla 12).
El estudio de estabilidad en solución, no es estable en medio ácido por que se rompe

el anillo lactónico y se descarboxila, en medio básico y de oxidación se oxida fácilmente,
por ello después de haberse expuesto por 5 horas, el ácido ascórbico ya estaba
totalmente degradado. No se redujo con el zinc y se mantuvo estable.13
La estabilidad en estado sólido, demuestra que es inestable a 50 y 60°C, ya que es un

compuesto termolábil, inestable a la luz por ser fotosensible aunque su degradación fue
gradual y a 40°C / 75% HR por la exposición a la humedad tiende a hidrolizarse y por lo
tanto resulto inestable.5,13,14,15
Para la compatibilidad se utilizaron 18 excipientes, donde se detecto la

incompatibilidad con tres de ellos, colorante chocolate moreno, saborizate de piña y
chocolate, indicando que con estos aditivos el principio activo puede reaccionar y alterar
la forma farmacéutica.
A partir de los excipientes compatibles se realizaron 9 formulaciones diferentes donde

el principal problema fue la cantidad de agua adicionada, pues la consistencia y la
apariencia no eran agradables. La gomita estaba muy pegajosa y bastante blanda.
Al agregar goma xantana en lugar de grenetina se obtuvo una goma dura

demostrando el poder gelificante de la goma xantana, y con mal apariencia porque no se
logro la mezcla con los demás excipientes.
Por lo tanto, se probaron diferentes concentraciones de grenetina aumentando

inicialmente un 20% de este excipiente obteniendo gomas con una consistencia mejor
pero el vaciado en los moldes presentaba dificultades, aun así no cumplía con las
características deseadas. Luego se probó con una concentración de 15% más, dando
excelentes resultados de apariencia, consistencia y vaciado, la gomita ya no estaba

pegajosa, flácida y ni dura. Cabe destacar que en cada formulación también se variaba la
cantidad de agua conforme a las modificaciones que se realizaban con el contenido de
grenetina.
Una vez obtenida la consistencia esperada se procedió a incorporar el ácido ascórbico

en la formulación, encontrándose con el problema de la temperatura ya que si se deja
enfriar la mezcla de la glucosa con el azúcar tiende a caramelizarse y hacerse bastante
espesa empeorando el vaciado en los moldes, pero si se incorpora el activo a una
temperatura de 78°C este se descompone.
Por lo que se realizó una valoración por cada lote fabricado con la dosis recomendada
de 60 mg del ácido ascórbico por gomita, hasta obtener la cuantificación aproximada de la
sustancia activa. De esta forma se verificó que la temperatura adecuada para incorporar el
ácido ascórbico es entre 50 a 55°C, que evitan la descomposición del principio activo y el
tiempo máximo de vaciado en los moldes es entre 15 y 20 minutos para evitar el
endurecimiento de las mezclas grenetina-agua y glucosa-azúcar, sobre todo de la
degradación del ácido ascórbico.
Con la formulación final se realizó un escalamiento de 250 g por sabor en los

Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza, y así realizar los controles de calidad de las gomitas.
De este estudio de calidad se obtuvo una formulación de gomas transparentes y
homogéneas, de color rojo, verde y amarillo. Con olor agradable, dulce y frutal. Sabor
agridulce, de consistencia blanda sin llegar a ser viscosa, peso de 2.4 g, sin presencia de
coliformes totales y ausencia de materia extraña.
Con respecto a la valoración se obtuvo un 100.91 % de ácido ascórbico con un CV de

0.33%, aceptable con respecto al rango que se estableció durante el estudio y tomando en
cuenta el valor establecido en la USP 34 Tomo II 2011. Dicho método se acoplo conforme
a las condiciones que presento el producto final.
Finalmente, en el estudio de ciclaje se realizó el control de calidad de las muestras,

evaluando las características físicoquímicas de las gomitas en cuatro diferentes materiales
de empaque. Los resultados se observan en la tabla 22, obteniendo cambios considerables
en dos de ellos: bolsa de celofán y bolsa de polietileno, afectando su apariencia y
contenido de ácido ascórbico, además del peso, olor y sabor en un transcurso de siete
días. En tanto a los otros dos materiales de empaque: frasco blanco de polietileno de alta
densidad y frasco ámbar, no ocurrieron cambios significativos con respecto a los
resultados iniciales del estudio.

9. CONCLUSIONES
 El estudio de estabilidad en solución del ácido ascórbico confirma su inestabilidad

en medio ácido, básico y de oxidación en el transcurso de 5 hrs. En tanto en
estado sólido confirma su inestabilidad en presencia de la luz, a temperaturas de
50°C, 60 °C y 40°C con 75% HR expuesto durante 6 semanas.
 Se llevó a cabo el estudio de compatibilidad determinando que el ácido ascórbico

es incompatible con 3 de 18 excipientes, el color chocolate moreno, sabor piña y
sabor chocolate.
 Se propusieron las pruebas de control de calidad para el producto terminado según

la FEUM 10° edición, USP 34 Tomo II 2011 y el Proyecto de Norma Oficial Mexicana
PROY-NOM-217-SSA1-2002. Productos y servicios. Productos de confitería.
Especificaciones sanitarias. Métodos de prueba, donde de 9 formulaciones
tentativas, solo la formulación I, cumple con las especificaciones de calidad como
descripción, olor, sabor, consistencia, variación de peso, desintegración, límites
microbianos, valoración y determinación de materia extraña.
 Se realizó el escalamiento de la formulación seleccionada de un lote de 100 g a 750

g, conservando sus propiedades conforme a las especificaciones de calidad.
 Finalmente la formulación fue sometida a un estudio de ciclaje, obteniendo como

resultado que en dos de los cuatro materiales de empaque no presento alteración
en sus características de calidad (frasco blanco de polietileno de alta densidad y
frasco de vidrio ámbar) con respecto a las iniciales.

10. SUGERENCIAS
1. Proponer orden de fabricación para la elaboración de ácido ascórbico, gomitas.
2. Someter la formulación a un estudio de estabilidad acelerada de acuerdo con

las características de la formulación y en base a la Norma Oficial Mexica NOM-
073-SSA1-1993. Estabilidad de Fármacos y Medicamentos.
3. Mantener el producto en condiciones de almacenamiento a temperaturas

menores de 30°C.

11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Martínez S, Elaboración de una Guía para el Desarrollo de un Medicamento.

México D.F; 2004. [En español: tesina].
2. Gibson M, Pharmaceutical Preformulation an Formulation. A Practical Guide from

Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form. Editorial Informa
healthcare. USA; 2007.
3. Aulton M. Farmacia. La Ciencia del Diseño de las Formas Farmacéuticas. Editorial

Elsevier. 2a Edición. Madrid España; 2004. p .310-322.
4. Herrera M, ed. Preformulación de Medicamentos, [consulta 24 Sep 2009].

http://161.116.168.77:8080/Prova/farmacia/tecnologiafarmaceuticai/fitxers/tem
es/T.04-Preformulacio%20de%20medicaments.pdf
5. James I. W, Pharmaceutical Preformulation the Physicochemical Propierties of

Drug Substance. Editorial Ellis Horwood. 2a Edición. Inglaterra; 1993.
6. Tonnensen H, Photostability of Drugs and Drug Formulation. Editorial CRC PRESS.

2a Edición. USA; 2004.
7. Food Drug Administration. Guidance for Industry: Stability Testing of Drug

Substances and Drug Products; 1998.
8. ICH Q1B Guideline. Photostability Testing of New Drug Substances and Products.
November; 1996.
9. Guidance for Industry QA1 (R2). Stability Testing of New Drug Substances and
Products. February; 2003.
10. Noichinda S, Bodhipadma K, Mahamontri C, Narongruk T, Ketsa S. Light during

storage prevents loss of ascorbic acid, and increases glucose and fructose levels in
Chinese kale (Brassica oleracea var. alboglabra). Postharvest Biology and
Technology; 2007; 44: 312–315.
11. Burdurlu H, Koca N, Karadeniz F. Degradation of vitamin C in citrus juice

concentrates during storage. Journal of Food Engineering; 2006; 74: 211–216.

12. Zou C, Agar N, Lloyd G. Enhancement of glutathione-dependent haemin

degradation by ascorbic acid. Biochemical Pharmacology; 2002; 64: 565-572.
13. Grim W. Stabilility testing in the EU, Japan and the USA; 1993. p. 70.
14. Niazi S. Handbook Pharmaceutical Manufacturing Formulations Semisolid

Products. CRC PRESS. USA; 2004; 4: 54.
15. Florey Klaus. Analytical Profiles of Drug Substances.New York: ed. Academic Press
inc., 1974; 3.
16. Secretaria de Salud Pública. Comisión Permanente de la Farmacopea de los

Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 10a
Edición, México; 2011.
17. Connors K, Amidon G. Chemical Stability of Pharmaceuticals a Handbook for

Pharmaceutics. Ed Wiley-Interscience. USA; 1986. p. 208-220.
18. PLM. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. Editorial Thompson PLM,

Edición 51; 2005.
19. PLM. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. México: Ediciones PLM. S.A.

41a ed.; 1995. p. 878.
20. Florez J. Farmacología humana. Ediciones científicas y técnicas. 2a Edición

Barcelona; 1994. p. 897-899.
21. Goodman G. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Editorial Mc Graw Hill.

USA; 2006. p. 1670-1672.
22. Moret Y. Vitamina C: Influencia que Ejerce en la Cicatrización y Alteraciones de la

Cavidad Bucal; 2007.
23. Calvo M. Aditivos Alimentarios. Propiedades, Aplicaciones y Efectos sobre la Salud.

Mira Editores. Zaragoza; 1991. p. 155.
24. Genaro R. Farmacia Remington. Editorial médica Panamericana, 20a Edición.

Buenos Aires, Argentina; 1998; 2.
25. Rowe R. Sheskey P. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Editorial

a
Pharmaceutical Press. 5 Edición; 2006.

26. Arthur H., Kibbies. Handbook of Pharmaceutical excipients. APHA. 3a Ed; 2000. p.
49-50.
27. Merkogroup, ed. Aditives (internet). San Antonio, Texas, 2009. [consulta 24 Sep
2009]. Avaible from: http://www.merckogroup.com/es/product/acidulantes.html
28. Federation of European Food Additives (internet) The Varieties section.[ consulta
el 27 de Sep 2009]. Food Enzymes and Food Cultures Industries. Avaible from:
http://www.elc-eu.org/html/alphalist.htm
29. Edulcorantes (internet), Unión Europa; 2008. [consulta 24 Sep 2009). Avaible
from:
http://europa.eu/legislation_summaries/consumers/product_labeling_and_packa
gins/121069_es.htm.
30. Salud Pública, ed. (internet), El Ergonomista; 2005. [consulta 24 Sep 2009]. Avaible
from: http://www.elergonomista.com/saludpublica/color.htm
31. Meza V. Procuraduría Federal del Consumidor. Revista del consumidor. Tecnología
Doméstica PROFECO Gomitas. Validación técnica. Junio; 2008. [consulta 24 Sep
2009]. Avaible from: http://www.revistadelconsumidor.gob.mx.
32. Encuesta Nacional de Nutrición de 2006, Estado Nutricio de Niños y Mujeres de

México, Instituto Nacional de Salud Publica 1a edición; 2006.
33. Gerald F. The vitamins. Fundamental Aspects in Nutrition and Health. Editorial
Academic press. 2a Edición. San Diego; 1998. p. 52-63.
34. NORMA Oficial Mexicana NOM-031-SSA2-1999, Para la Atención a la Salud del

Niño.
35. NORMA OFICIAL MEXICA NOM-008-SSA2-1993 Control de la Nutrición y

Crecimiento.
36. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-086-SSA1-1994, Bienes y Servicios. Alimentos y

Bebidas no Alcohólicas con Modificaciones en su Composición. Especificaciones
Nutrimentales.
37. PROYECTO de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-217-SSA1-2002, Productos y

Servicios. Productos de Confitería. Especificaciones Sanitarias. Métodos de
Prueba.

38. Farmacopea de los Estados Unidos de América, Formulario nacional. USP 34 NF

29. 2011; 1,2.
39. Navarro J, Cemeli J, Salazar R. Aportación Tecnológica de Comprimidos

Efervescentes de Ácido Ascórbico; 1995.
40. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-051-SCFI-1999. Especificaciones generales de

etiquetado para alimentos y bebidas no alcohólicas, preenvasados.

GOMITAS

Cargado por

GOMITAS

Cargado por

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

DESARROLLO DE UNA FORMULACIÓN DE ÁCIDO

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

ERIKA LOURDES TRUJILLO HERNÁNDEZ

DIRECTOR DE TESIS: M. en F. LETICIA HUERTA FLORES

ASESOR DE TESIS: M. en F. IDALIA LETICIA FLORES GÓMEZ

MÉXICO, D.F. JUNIO 2013

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

5.2. PREPARACIÓN DE SOLUCIONES 36

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

Figura 1. Estructura química del ácido ascórbico 16

Tabla 1. Reacciones de Incompatibilidad de principios activos con excipientes

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

°C Grado Celsius N2 Nitrógeno

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

Finalmente agradezco a la UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO, porque me

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

El estilo de vida, el ambiente y la herencia son factores que intervienen en nuestra

Durante la etapa de 0 a 9 años ocurren los cambios más importantes en el

La vitamina C o ácido ascórbico es una vitamina hidrosoluble, que desempeña

Generalmente esta vitamina es administrada en soluciones polivitamínicas,

En este proyecto se desarrollaron gomitas de ácido ascórbico como una

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 1

1.1. DESARROLLO FARMACÉUTICO

El desarrollo farmacéutico es el término que describe a la investigación que se

 Proporcionar una dirección clara y un objetivo para el equipo del proyecto.

Consideraciones para el diseño de productos

 Objetivo del producto de perfil.

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 2

 Consideraciones ambientales, de salud y seguridad.

En general, los estudios que se realizan durante el desarrollo de un medicamento

1.1.1. Estudio de preformulación

La preformulación puede describirse como una fase del proceso de investigación y

Otra definición sobre preformulación es la que propone Akers (1976) en su forma

"Las pruebas de preformulación abarcan todos los estudios sobre la composición

El estudio consiste en llevar a cabo un perfil de estabilidad en relación al pH,

Así mismo es necesario identificar y cuantificar el mecanismo de degradación,

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 3

A medida que progresan los estudios de preformulación, la información

Etapas a evaluar en la preformulación

A. Caracterización del principio activo.

1.1.1.1 Ensayos realizados sobre el principio activo

A. Caracterización del principio activo

Se refiere al establecimiento de las características de un fármaco determinado a

En general, las pruebas fisicoquímicas realizadas durante la preformulación para la

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 4

B. Estabilidad del principio activo

El conocimiento sobre la estabilidad química y física de un fármaco en estado

La causa más frecuente de inestabilidad de un fármaco es la hidrólisis. Obviamente

Las reacciones hidrolíticas involucran un ataque nucleofílico en las extremidades

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 5

Como se ha indicado anteriormente, el pH de la solución es uno de los principales

Mientras que en la hidrólisis interviene el agua, los disolventes, pH y la

Cuando en la oxidación interviene el oxígeno molecular, se produce una reacción

Muchos fármacos están sujetos a la auto-oxidación. Por ejemplo, la oxidación del

A diferencia de la hidrólisis, los productos de la oxidación son generalmente de

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 6

potencial en la evaluación de la estabilidad. El aspecto visual por la degradación química

La degradación de algunos fármacos es catalizada por pH extremos. Gran cantidad

Estabilidad en estado sólido

Mediante la investigación de la estabilidad del fármaco, es posible guiar el método

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 7

 En cuanto a la estabilidad química de los compuestos con respecto a la absorción

En los estudios de preformulación, el protocolo que puede utilizarse para evaluar

Los efectos térmicos se superponen a los cuatro procesos químicos (hidrólisis,

La ecuación de Arrhenius forma la base de muchas pruebas de estabilidad

La temperatura dentro de recipientes adecuados puede superar los 40 a 50°C

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 8

fotoproductos, sublimación, fusión, o la evaporación. El efecto de calentamiento puede

La temperatura de la superficie de las muestras de color varía entre el de una

Teóricamente, los fármacos con máximos de absorción superior a 280 nm se

La fotodegradación depende tanto de la intensidad y la longitud de onda de la luz,

Cuando las moléculas son expuestas a la radiación electromagnética y absorben la

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 9

 Emisión de luz en una longitud de onda nueva (fluorescencia, fosforescencia).6