Microt�bulo

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Microt�bulos en la misma c�lula. En A: las prote�nas tubulinas juntas. En B: se ve

la Tubulina gama sola (rojo). En C la Tubulina alfa sola (verde). En D se muestra
el n�cleo de la c�lula en azul. Inmunohistoqu�mica.

Microt�bulos (l�neas claras) dentro de una c�lula. S�lo Tubulina beta con
anticuerpos marcados para inmunofluorescencia.
Los microt�bulos son estructuras celulares formadas por pol�meros proteicos, de 25
nm de di�metro exterior y unos 12 nm de di�metro interior, con longitudes que
var�an entre unos pocos nan�metros a micr�metros,1? que se originan en el Centro
organizador de microt�bulos (MTOC en ingl�s) y que se extienden a lo largo de todo
el citoplasma. Se hallan con diferentes caracter�sticas en las c�lulas eucariotas y
en las procariotas. Est�n formados por la polimerizaci�n de un d�mero de dos
prote�nas globulares, la alfa y la beta tubulina.2?

Los microt�bulos intervienen en diversos procesos celulares que involucran

desplazamiento de ves�culas de secreci�n, movimiento de org�nulos, transporte
intracelular de sustancias, as� como en la divisi�n celular (mitosis y meiosis) y
que, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios, forman el
citoesqueleto. Adem�s, constituyen la estructura interna de los cilios y los
flagelos.

Los microt�bulos se nuclean y organizan en los centros organizadores de

microt�bulos (MTOC), como pueden ser el centrosoma o los cuerpos basales de los
cilios y flagelos. Estos centros organizadores pueden poseer centr�olos o no.

Adem�s de colaborar en el citoesqueleto, los microt�bulos intervienen en el

tr�nsito de ves�culas (v�ase la dine�na o la cinesina), en la formaci�n del huso
mit�tico mediante el cual las c�lulas eucariotas segregan sus crom�tidas durante la
divisi�n celular, y en el movimiento de cilios y flagelos.

�ndice
1 Estructura
1.1 Estructura en las bacterias
2 Funci�n
2.1 Inestabilidad din�mica
2.2 MAP
2.3 Propiedades de la polimerizaci�n de la tubulina
2.4 Prote�nas motoras
3 Farmacolog�a
4 Otras funciones
5 En el desarrollo
5.1 Regulaci�n de la expresi�n g�nica
6 V�ase tambi�n
7 Referencias
8 Bibliograf�a
9 Enlaces externos
Estructura

Microt�bulo. Formado por las prote�nas Tubulina a y �, que se asocian para formar
un d�mero, el cual se alterna en un protofilamento.
Los microt�bulos son heteropol�meros de a- y �-tubulina, los cuales forman d�meros,
que son su unidad estructural.3? Los d�meros polimerizan en 13 protofilamentos, que
luego se agregan lateralmente para formar estructuras cil�ndricas huecas. Para
polimerizar se requiere la presencia de d�meros a una concentraci�n m�nima
determinada denominada concentraci�n cr�tica, aunque el proceso se acelera por la
adici�n de n�cleos, que son elongados.

Microt�bulos: procariota (bacteriano) y eucariota.

Una importante caracter�stica de los microt�bulos es su polaridad. La tubulina
polimeriza por adici�n de d�meros en uno o ambos extremos del microt�bulo. La
adici�n es por uni�n cabeza con cola, en la formaci�n de los protofilamentos. As�,
se forman filas sesgadas de mon�meros de a y �-tubulina en la pared, lo que provoca
una polaridad global al microt�bulo. Debido a que todos los protofilamentos de un
microt�bulo tienen la misma orientaci�n, un extremo est� compuesto por un anillo de
a-tubulina (denominado extremo -) y, el opuesto, por un anillo de �-tubulina
(denominado extremo + plus).4?

Estructura en las bacterias

Los microt�bulos bacterianos tienen un di�metro menor que los eucariotas pero
presentan la misma estructura b�sica. En la bacteria los hom�logos de las
tubulinas, las prote�nas tubulina A bacteriana (BtubA en ingl�s) y tubulina B
bacteriana (BtubB) tambi�n forman microt�bulos. Los microt�bulos bacterianos
muestran protofilamentos que est�n ordenados y que presentan interacciones
similares a los eucariotas. Los microt�bulos bacterianos est�n compuestos de solo
cinco protofilamentos, en lugar de los 13 presentes en los eucariotas.5?6?

Funci�n
La polimerizaci�n de los microt�bulos se nuclea en un centro organizador de
microt�bulos. En ellos existe un tipo de tubulina, llamada ?-tubulina, que act�a
nucleando la adici�n de nuevos d�meros, con intervenci�n de otras prote�nas
reguladoras. As�, se considera la existencia de un complejo anular de ?-tubulina,
siempre situado en el extremo - del microt�bulo.7?

Inestabilidad din�mica

Diagrama de la din�mica de polimerizaci�n de la tubulina.

Durante la polimerizaci�n, ambas unidades de tubulina se encuentran unidas a una
mol�cula de guanos�n trifosfato.3? El GTP desempe�a una funci�n estructural en la
a-tubulina, pero es hidrolizado a GDP en la �-tubulina. Esta hidr�lisis modula la
adici�n de nuevos d�meros. As�, el GTP se hidroliza tras un lapso del tiempo, lo
que permite que, si la adici�n de d�meros es r�pida, se forme en el extremo (+) un
casquete de �-tubulina unida a GTP, mientras que, de ser lenta, lo que se expone es
tubulina unida a GDP. Pues bien: esta uni�n a uno u otro nucle�tido es la que
determina la velocidad de polimerizaci�n o despolimerizaci�n del microt�bulo. As�,
un casquete en el extremo (+) con GTP favorece la elongaci�n, mientras que uno de
GDP, la despolimerizaci�n.8?

Video de la actividad din�mica del microt�bulo (en verde). Inmunohistoqu�mica.

Microscopio confocal
.

Ahora bien, este proceso, de adici�n o no de nuevos mon�meros, depende de la

concentraci�n de d�meros de a�-tubulina en la soluci�n; si su concentraci�n es
mayor de un par�metro conocido como concentraci�n cr�tica (Cc) (que es la constante
de equilibrio de disociaci�n de los d�meros del extremo del microt�bulo), el
microt�bulo crece, y si es menor, decrece. Y seg�n la presencia de un casquete de
GTP o GDP, la Cc es distinta, lo cual define que el extremo (+) y (-) tengan
valores distintos, lo que a su vez redunda que la actividad din�mica del extremo
(+) sea mayor debido a una menor Cc espec�fica. El microt�bulo, por tanto, puede
crecer por ambos extremos o s�lo por uno, dependiendo de la concentraci�n de
d�meros de a�-tubulina. La interacci�n del extremo (-) con el MTOC disminuye mucho
su actividad.
MAP
Existen otras prote�nas denominadas MAP (Microtubule Associated Protein) o
prote�nas asociadas a microt�bulos. Se considera que colaboran en el ensamblaje de
los d�meros para formar microt�bulos.

Las MAP se clasifican por su peso molecular en dos grupos:

MAP de bajo peso molecular 55-62 kDa

Tambi�n denominadas prote�nas t(tau). Recubren al microt�bulo y establecen uniones
con microt�bulos adyacentes.

MAP de alto peso molecular 200-1000 kDa

Se conocen 4 tipos de MAP diferentes: MAP-1, MAP-2, MAP-3, MAP-4 Las MAP-1
comprende por lo menos 3 prote�nas diferentes: A, B y C. La C es importante en el
transporte retr�grado de ves�culas y se denomina dineina citoplasm�tica. Las MAP-2
est�n en las dendritas y el cuerpo de las neuronas, donde se asocian a otros
filamentos. Las MAP-4 se encuentran en la mayor�a de las c�lulas y estabilizan los
microt�bulos.

Propiedades de la polimerizaci�n de la tubulina

Resumen global de dichas propiedades:

A concentraciones de a�-tubulina superiores a la Cc los d�meros se polimerizan para

formar microt�bulos; por debajo de la Cc, los microt�bulos se despolimerizan.
El nucle�tido, GTP o GDP, unido a la �-tubulina hace que la Cc para el ensamblaje
en los extremos (+) y (-) de un microt�bulo sea diferente; por analog�a con el
ensamblaje de actina filamentosa, se define el extremo (+) como el preferido por el
ensamblaje.
Con concentraciones superiores de a�-tubulina a la Cc para la polimerizaci�n, los
d�meros se agregan en mayor cantidad al extremo (+).
Cuando la concentraci�n de a�-tubulina es m�s elevada que la Cc del extremo (+)
pero menor que la Cc del (-), se puede dar un crecimiento en una sola direcci�n
agregando subunidades a un extremo y disociando subunidades del extremo opuesto.
Estas caracter�sticas derivan en la existencia de una inestabilidad din�mica de los
microt�bulos, que consiste en que, en una misma c�lula, algunos microt�bulos est�n
despolimeriz�ndose (cat�strofe) y otros elong�ndose (rescate).

Prote�nas motoras
Existen prote�nas que aprovechan la hidr�lisis de ATP para generar energ�a mec�nica
y desplazar sustancias sobre microt�bulos. Estas son la dine�na, transportador
retr�grado, y la kinesina, transportador anter�grado.

La dine�na es una mol�cula de estructura similar a la kinesina: consta de dos

cadenas pesadas id�nticas que conforman dos cabezas globulares y de un n�mero
variable de cadenas intermedias y de cadenas ligeras. Transportan desde el extremo
(+) hacia el (-) del canal intramicrotubular. Se sugiere que la actividad de
hidr�lisis de ATP, fuente de energ�a de la c�lula, se encuentra en las cabezas
globulares. La dine�na transporta ves�culas y org�nulos, por lo que debe
interaccionar con sus membranas, y, para interactuar con ellas, requiere de un
complejo proteico, de cuyos elementos cabe destacar la dinactina.

Una kinesina unida a un microt�bulo.

La mayor�a de las kinesinas intervienen en el transporte anter�grado de ves�culas,
es decir, que implican un movimiento hacia la parte m�s distal de la c�lula o la
neurita, desde el extremo (-) hacia el (+) de los microt�bulos, sobre los que se
desplazan. Por el contrario, otra familia de prote�nas motoras, las dine�nas,
emplean los mismos ra�les pero dirigen las ves�culas a la parte m�s proximal de la
c�lula, por lo que su transporte es retr�grado.
Farmacolog�a
Existen una gran cantidad de drogas capaces de unirse a la tubulina, modular su
estado de activaci�n y de este modo interferir con la din�mica microtubular a
concentraciones intracelulares mucho m�s bajas que la de tubulina. De este modo,
las c�lulas detienen su ciclo celular y pueden conducir a la muerte celular
programada o apoptosis. Los compuestos que modulan la actividad de tubulina pueden
dividirse de forma general en dos grandes grupos: En primer lugar est�n los
inhibidores de su polimerizaci�n, como la colchicina9? y la vincristina,10? que se
unen a �sta impidiendo que forme microt�bulos. Por otro lado, est�n los agentes
estabilizantes de microt�bulos (MSAs), como el paclitaxel (conocido comercialmente
como taxol)11? y el docetaxel,12?los cuales se unen preferentemente a la tubulina
ensamblada, minimizando la disociaci�n de la tubulina-GDP de los extremos de los
microt�bulos e induciendo el ensamblaje de la tubulin-GDP normalmente inactiva.

Los f�rmacos moduladores de la polimerizaci�n de microt�bulos han sido muy usados

en la terapia antitumoral. Al ser indispensables para la mitosis y detenerla, se
logra actuar contra el tumor, pero tambi�n se ven afectados aquellos tejidos en
r�pida proliferaci�n (m�dula �sea, mucosa intestinal...). El �xito cl�nico del
paclitaxel y el docetaxel ha conducido a la b�squeda de nuevos compuestos con el
mismo mecanismo de acci�n y al descubrimiento en los �ltimos a�os de una gran
cantidad de agentes estabilizantes de microtubulos con al menos dos sitios de uni�n
distintos.

Otras funciones
Adem�s de su papel estructural como componente del citoesqueleto (junto con la
actina y los filamentos intermedios), los microt�bulos est�n relacionados con
procesos biol�gicos.

En el desarrollo
El citoesqueleto de microt�bulos es esencial durante los procesos morfogen�ticos
del desarrollo de los organismos. Por ejemplo, durante la embriog�nesis en la mosca
de la fruta, Drosophila melanogaster, se requiere de una red de microt�bulos
intacta y polarizada dentro del Oocito a fin de establecer los ejes del huevo; de
este modo, las se�ales entre las c�lulas foliculares y las del Oocito (como los
factores semejantes al TGF-alfa) provocan la reorganizaci�n de los microt�bulos
situando su extremo menos en la zona anterior del oocito, lo que polariza la
estructura y conlleva la aparici�n de un eje anterior-dorsal.13? Esta implicaci�n
en la arquitectura del cuerpo tambi�n se da en mam�feros.14?

Otro campo en el cual los microt�bulos son esenciales es la formaci�n del sistema
nervioso en vertebrados superiores; en ellos, la din�mica de la tubulina y de las
prote�nas asociadas (como las MAPs) es controlada con precisi�n a fin de
desarrollar la base neuronal del cerebro.15?

Regulaci�n de la expresi�n g�nica

El citoesqueleto celular es un elemento din�mico que act�a a muchos niveles en la
c�lula: adem�s de dotarla de una forma determinada y de vertebrar el tr�fico de
ves�culas y org�nulos, puede influir en la expresi�n g�nica. No obstante, las v�as
celulares (esto es, los mecanismos de transducci�n de se�ales) que intervienen en
esta comunicaci�n son muy poco conocidos. No obstante, se ha descrito la relaci�n
entre la despolimerizaci�n de microt�bulos mediada por f�rmacos y la expresi�n
espec�fica de factores de transcripci�n y, por ello, la expresi�n diferencial de
los genes dependientes de la presencia de estos factores.16? Esta comunicaci�n
entre el citoesqueleto y la regulaci�n de la respuesta celular est� tambi�n
relacionada con la generaci�n de factores de crecimiento: por ejemplo, esta
relaci�n existe para el factor de crecimiento de tejido conectivo.17?

En la terapia contra el c�ncer este hecho tiene vital importancia pues el

medicamento antitumoral paclitaxel posee como diana el citoesqueleto de
microt�bulos, y es precisamente la interacci�n de este �ltimo con elementos que
modulan el ciclo celular lo que provoca, en presencia del antitumoral, una serie de
fallos celulares en las c�lulas cancerosas que conducen a su muerte celular
programada o apoptosis.18?