Enfermedad de chagas  Transplante de órganos o Protozoo intracelular obligado del género Leishmania

1. Definición: Infección de mamíferos y triatominos producida  Leche materna  Estadíos del parásito:
por un protozoo flagelado, el Tripanosoma cruzi  Manipulación de sangre y de animales infectados o Promastigoto: forma flagelada encontrada en los mosquitos
2. Biología: T. cruzi es un protozoo mastigóforo 5. Patología y cultivos
- Familia Trypanosomatidae En la fase aguda de la infección: presencia de los parásitos o Amastigoto: forma tisular no flagelada, se replica en los
En el ciclo biológico intervienen los mamíferos y un insecto vector En la fase crónica se producirían por respuesta inmunitaria fagosomas del macrófago hospedero
Huespedés: hombre y algunos animales domésticos (perros y  En la enfermedad de chagas existen fenómenos de Leismaniasis visceral:
gatos) o silvestres (roedores y carnívoros) autoinmunización anticorazón: endotelio, los vasos y o Agente causal: L.donovani y L.infantum en el viejo mundo,
Distribución geográfica de enferdedad de chagas: células musculares. L.chagasi y L.amazonensis en el nuevo mundo
Aspectos morfológicos del T. cruzi: 3 formas  En el huésped, el T. cruzi produce una destrucción de o Variaciones
 Tripomastigoto: fusiforme, 20u de largo células y de tejidos.  Leishmaniasis dérmica postkala-azar
o Localizado en la sangre de los mamíferos y en el intestino La multiplicación en el interior de las células forma  Leismaniasis viscero-trópica
posterior de los triatominos pseudoquistes. Leishmaniasis Cutánea
o No se multiplíca, pero constituye la forma infectante para El organismo reacciona con una inflamación a predominio de  Agente causal:
los mamíferos y los triatomas. polimorfonucleares. o Viejo mundo: L.trópica, L.major y L.aethiopica
 Epimastigoto: fusiforme, 20u de largo En la enfermedad de chagas existe compromiso de: o Nuevo mundo(América): L.mexicana, Lamazonensis y
o Forma de multiplicación del parásito en el intestino del Sistema linfoidomacrofágico (ganglios linfáticos, hígado y L.venezuelensis, así como subgénero Viannia(L(V)peruviana)
bazo).  Variaciones:
triatoma
Sistema nervioso central o Leishmaniasis mucosa
 Amastigoto: “forma leishmanioide”
Miocardio y tubo digestivo. o Leishmaniasis recidivante
o Elemento redondeado, 2u de diámetro
Complejo oftalmoganglionar; Signo de Romaña o Leishmaniasis cutánea difusa
o Forma de multiplicación del parásito en el interior de
6. Sintomatología:
células del mamífero. Distribución geográfica de la Leishmaniasis Visceral
a) Enfermedad de chagas adquirida
Miocarditis Chagásica, Replicación de amastigotos en el músculo Distribución geográfica de la Leishmaniasis Cutánea
-Periodo latente o indeterminado:
esquelético y cardíaco Ciclo de vida
 Lenta multiplicación intracelular de los parásitos y
3. El vector: Pastrongylus Megistus
oligoparasitemias, sin signos clínicos.
Distribución del triatoma infestans
-Periodo crónico:
Rutas de migración desde Latinoamérica
 Aparece después de 10 años a más de la primo infección.
4. Ciclo biológico:
 Daño irreversible de algunos parénquimas, especialmente
corazón.
Enfermedad chagásica crónica con daño miocárdico y esofágico
Enfermedad chagásica crónica con daño esofágico
Megacolon chagásico; Megarecto y megasigmoides
b) Enfermedad de chagas transfuncional.
-En pacientes inmunocompetentes la infección pasa usualmente
inadvertida
-En el inmunocomprometido el cuadro clínico generalmente es
agudo con fiebre alta y compromiso del estado general.
 La enfermedad previa se puede evitar
Leishmaniasis
Introducción:
 Enfermedad transmitida por mosquitos.
 Causada por protozoos que obligadamente deben estar
Espectro de la enfermedad
dentro del macrófago
1.Infeccion subclínica
 Endémica en los trópicos, subtrópicos y sur de Europa
Mecanismos de infección 2.Infeccion localizada vs diseminada
 Formas mortales: Leishmaniasis visceral
 Deyecciones de triatominos Dependerá de:
Hechos claves en Leishmaniasis
 Por placenta -La respuesta del hospedero a la infección
 Agente etiológico:
 Transfusiones sanguíneas -Las variaciones regionales
Infección subclínica: Muchas infecciones por Leishmania, en  La mayoría de infecciones evidentes clínicamente, Al final vemos un retraso en el inicio de la inmunidad adquirida.
especial viscero-trópicas son asintomáticas. permanecen localizadas en la piel o en los ganglios •Lo normal en infecciones comunes, es que la respuesta de
¿Por qué? linfáticos adyacentes células T se inicie 3 -5 días después de la infección inicial.
-Suceptibilidad  Ciertas especies escapan:  Pico: 7 –8 días.
-Expresión de la enfermedad o La mucosa nasal y orofaringea •En la infección por M. tuberculosis…
¿Qué factores? o Multiples sitios en la piel o al hígado, bazo,  •La respuesta de células T se inicia 9 –11 días después.
-Edad, estado nutricional, eficacia de la respuesta innata y MO, nodos linfáticos distantes (Kala-azar)  •Pico: semanas.
adquirida dependiente de linfocitos T.  Como ingresan al torrente sanguíneo?: desconocido Micobacterias
En resumen… •Varíansuscaracterísticasmetabólicasy de reproducción.
 La puerta de entrada es la misma •3 tipos de poblaciones:
 Banco tisular: macrófago 1.Intracelular.
 Regulación de la enfermedad: inflamación e inmunidad 2.Intracaseosa.
regulada por macrófago 3.Cavitaria.
 Persistencia de parasitemia Población de micobacterias
Intracelular
TUBERCULOSIS  Dentro de los MØs.
¿Quién es el enemigo?  Densidad: 10,000 a 100,000 bacterias.
El 24 de marzo de 1982 en Berlin en la sociedad de fisiología  Tasa de reproducción baja.
Robert Koch da a conocer su descubrimiento del bacilo  Metabolismo lento.
tuberculoso:  Pueden sobrevivir en pH ácido.
“Poseen (las bacterias) una morfología semejante a la de un  Mayor actividad: Pirazinamida> Rifampicina–Isoniazida
bastoncito por lo que corresponde al grupo de los bacilos.  Etambutol es bactericida dentro de los MØs.
-Son muy delgadas y tienen una longitud igual a la mitad o a un Intracaseosa
Patogenesis y defensa del hospedero cuarto del diámetro de un gl. Rojo; aveces pueden alcanzar  Dentro del material caseoso.
 Los factores del parásito y mecanismos del hospedero están longitudes mayores hasta la del diámetro de este último. En lo  Carecen de comunicación externa.
ligados en la patogénesis. que respecta en la forma y tamaño tienen una semejanza con los  Densidad similar a población intracelular.
o El parásito ingresa al macrófago silente para ocultarse del bacilos de la lepra.  Metabolismo lento.
sistema inmune No obstante se diferencian de ellos en ultima instancia, porque  Reproducción intermitente
o La conversión en amastigote depende del mantenimiento aparecen un poco más esbeltos y tienen sus extremos afilados  Sobreviven en pH neutro.
en estado silente del macrófago  Tuberculosis pulmonar 1ria de (0 a 3 semanas)  Mayor actividad: Rifampicina e Isoniazida.
o Aun asi existe respuesta inmune  Tuberculosis pulmonar 1ria > a 3 semanas  Pirazinamida no es activa en pH neutro.
En condiciones óptimas el macrófago se activara a un estado Cavitaria
leishmanicida: respuesta Th1 La respuesta inmune al M. Tuberculosis se divide en 4 estadios:  Más numerosos: 10 a 1000 millones.
1.Factores y efectos del parasito 1. Inmunidad innata:  Metabolismo activo
Dependiendo de la especie y estadio del parasito, leishmania  Problema: formación de nichos  Reproducción activa en pH neutro o alcalino.
puede: 2. Equilibrio inmunológico:  Mayor actividad: Isoniazida, Rifampicina y
 Evadir las defensas humorales innatas  Retraso de inicio de la inmunidad adaptativa Estreptomicina.
 Remodelar los compartimentos y vías intracelulares 3. Reactivación de la TBC  Etambutol penetra bien en la cavidad.
 Dañar la comunicación celula dendrítica-macrofago 4. Transmisión
 Inhibir la lisis mediada por complemento ¿Cómo el M. Tuberculosis se defiende?
FISIOPATOLOGIA DE LA HEPATITIS B Y C
No olviden que este gérmen: DEFINICIONES: hepatitis viral aguda
2. Respuesta del hospedero
 Inhibe la apoptosis Hepatitis: inflamación del hígado
 La respuesta con anticuerpos humorales no es
 Induce la necrosis de los macrófagos huéspedes en el Hepatitis viral: infección del hígado por virus hepatotropos
protectora
Hepatitis crónica: síndrome caracterizado por enfermedad
 Títulos de IgG antileishmania son altos en la pulmón
En resumen… hepática, por al menos 6 meses
enfermedad crónica
HEPATITIS VIRAL
 En la enfermedad latente no previene la reactivacion La Rpta inmune no consigue la erradiación total de las bacterias.
Más bien induce que el M. Tuberculosis adopte una forma clínica -Es un proceso necrótico inflamatorio
INFECCION LOCALIZADA VS DISEMINADA
silente o latente pudiendo luego reactivarse - 5 agentes principales: Virus de la hepatitis A,B,C,D,E
¿Cómo el M. Tuberculosis se defiende? -VHA, VHE producen cuadros agudos con recuperación ad
integrum
Sinopsis tridimensional del parénquima hepático normal  El VHB está formado por 2 cadenas de ADN de 3200  Su capacidad de lesión esta condicionada por una
Relaciones entre el sinusoide endotelio y hepatocitos nucleótido, una negativa completa y otra incompleta respuesta inmunológica, básicamente a través de la
Progresion del daño hepático en la hepatitis viral crónica positiva inmunidad celular
 Dentro del genoma se distingue 4 fragmentos de lectura ¿Cuáles serán las manifestaciones clínicas?
abierta(ORF) denominados S/pre-S, Core/pre-C, P y X Hepatitis viral C
o S/pre-S: codifica 3 proteinas del antígeno de  Se transmite por vía parenteral:
superficie: la SHBs, MHBs y LHBs. o Transfusiones de sangre
o Core/pre-C, sintetiza una proteína 183 a 185 o Uso de drogas intravenosas
AAs donde se identifica la pre-C y C o Raro por relaciones sexuales
¿Cualés son las características más importantes del virus de la
 Una transcripción parcial de este o Desconocido: 40% de los casos
hepatitis?
gen da lugar a la formación del  Es poco común que produzca hepatitis aguda
 La mayoría de las infecciones virales se deben a los virus
llamado antígeno E (HBeAG).  Se diagnostica tardíamente como hepatitis crónica
A,B,C,D o E
o ORF-P sintetiza la ADN-polimerasa Caracteristicas del VHC
 Producen síndromes indistinguibles
o ORF-X sintetiza la proteína HBx
o Es inusual observar Hepatitis aguda por VHC
 Existen al menos 6 genotipos mayores del VHC
 Pródromos: fiebre, nauseas, fatiga, artralgia, mialgia,
¿Cuáles son los marcadores serológicos? o El más frecuente es el genotipo 1
cefalea, faringitis y coriza.
o AgsVHB (HBsAg).  El principal factor de riesgo es el uso de drogas
 Estado: Ictericia, tensión y agrandamiento hepático
 Se detecta en suero a partir de la 4ta semana intravenosas
común
de infección  Es un flavivirus, ARN
 La evolución dependerá del tipo de virus
 Se relaciona invariablemente con una  Son reconocidos por RRp e internalizados por
HEPATITIS A Y E
infección del VHB endocitosis
 Hepatitis A y E son muy contagiosas
o ADN del VHB  Induce producción de INF-ẞ
o Transmision fecal-oral
 Su positividad en suero indica replicación viral  El control de la infección aguda esta acargo de LT-CD4+
 Hepatitis A es muy común
 En la práctica clínica se considera replicación y LT-CD8+
o Hepatitis E menos común: Africa,Asia,
Centroamerica y el caribe
viral positiva, > a 104 copias/ml LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
o Antigeno del core (HBcAg)
 Hepatitis A y E pueden auto limitarse Proceso inflamatorio crónico con daño en diferentes órganos.
 Proteína sintetizada por el VHB Mecanismo:
o Se resuelven en semanas
 Su positividad va unida casi invariablemente a  Producción de auto-anticuerpos.
 Algunos casos de hepatitis A pueden evolucionar a falla
la respiración viral  Depósito de complejos inmunes.
Hepática
 Sin embargo, la negatividad de este  Activación del sistema del Complemento.
o Hepatitis E en algunas Embarazadas pueden
marcador no implica la ausencia de Etiología
desarrollar necrosis hepática y falla.
esta  Genética.
HEPATITIS VIRAL B
Cuáles son los anticuerpos contra el VHB?  Epigenética.
 2da causa más común o Anti-HBc
 Usualmente por transmision sexual  Factores ambientales (Físico-Químico, infeccioso,
 Aparece casi en simultaneo con el HBsAg medicamentoso).
 El resultado depende de la edad a la cual la infección se
 Permanece después de la resolución de la  Factores hormonales.
adquirio
enfermedad Inmunopatología
o 90% de neonatos desarrollaran infecciones
o Anti-HBc IgM Inmunidad innata.
crónicas
 Sensibilidad de infección aguda del 100% Inmunidad adquirida..
o En infectados de edad avanzada: el 95% se
o Anti-HBs • LsT.
recuperaran sin secuelas
 Supone un estado inmunitario frente al • LsB.
 5% desarrollaran hepatitis crónica
HBsAg. o Auto-Acs, Complejos inmunes,
Caracteristicas del virus…
o Anti-Hbe Citoquinas.
 Es de forma esférica, de 42nm de diámetro con 2 zonas:
 Indica baja o nula replicación viral Manifestaciones de lupus
o Una interna de 27nm denominado núcleo o
Fisiopatologia de la infección por VHB 1. Cutáneo.
core donde se encuentra el genoma
 VHB no es un virus citopático 2. Músculo-esquelético.
o Una más externa de composición lipoproteica
3. Cardiopulmonar.
Estructura genómica…
4. Riñón.
 5. Neuropsiquiátrico.  Luego se depositan en los tejidos: vasos sanguíneos y
6. Hematológico articulaciones
7. Gastrointestinal En la Hipersensibilidad por complejos inmunes…
o Enfermedad del suero aguda: vasculitis, nefritis y artritis
o Reacción de Arthus (previa inmunización)
INFECCIONES POR HONGOS En la patogénesis de la hipersensibilidad por complejos
Respuesta inmune a las infecciones por hongos inmunes…
La iniciación de una infección puede desencadenarse por:  Los complejos se producen en grandes cantidades
 Inóculo muy grande.  No son depurados eficientemente
 Vía anormal de ingreso.  Se depositan en los tejidos
 Estado de inmunodeficiencia. Hipersensibilidad mediada por células (Tipo IV) …
 Factores de virulencia del hongo.  Mediador: Linfocitos T
Rutas de ingreso  Induce: Inflamación o muerte directa de la célula
1. Vía aérea: histoplasmosis, blastomicoisis,  La reacción inflamatoria involucra a Linfocitos T CD4+ de
coccidioidimicosis y paracoccidioidomicosis
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
los subtipos TH1 y TH17
2. Heridas y microtraumas La respuesta inmune también es capaz de provocar injuria tisular y  INF-γ, FNT, quimioquinas
3. Mucosas (comensales) enfermedad.  Típicamente son enfermedades crónicas
Lesión ulcerosa en lengua Un individuo expuesto a antígenos expresa una reacción detectable, (hipersensibilidad retardada)
Histoplasmosis es decir, es sensible a posteriores encuentros con el antígeno ¿Qué es la hipersensibilidad retardada?
Blastomicosis Cuáles son las causas de la hipersensibilidad? Es una reacción inflamatoria mediada por citoquinas dañinas,
Coccidioidomicosis 1. Autoinmunidad como resultado de la activación de linfocitos T (CD4+)
Respuesta inmune 2. Reacciones contra microbios  Hipersensibilidad por la respuesta exagerada del
•Inmunidad innata.. 3. Reacciones contra antígenos medio-ambientales sistema inmune
ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD
•Inmunidad adquirida.  Retardada porque se desarrolla 24 –48 horas después
Cuál es el problema?
de la exposición a un antígeno
 La respuesta es gatillada y mantenida en forma inapropiada
Por qué? INMUNOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
 El estímulo de esta respuesta anormal es difícil o imposible La artritis reumatoide
de erradicar  Es una enfermedad inflamatoria multisistémica
CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS REACCIONES  La prevalencia mundial es de 1%
ALÉRGICAS?  El pico de edad es de 40 –50 años
Fases de las reacciones alérgicas Etiología y patogénesis
o Fase de sensibilización  La causa no está establecida
o Fase de activación  Se asocia con una secuencia de la región hipervariable
o Fase efectora del HLA-DR
Hipersensibilidad inmediata (Tipo I) …  Lo distintivo de la enfermedad es la sinovitis
 Causada por anticuerpos específicos IgE
 Mediador: mastocito
Definición:
 Respuesta: TH2
o Enfermedad crónica y debilitante, caracterizada por la
Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (Tipo II) …
 Anticuerpos comprometido: IgG e IgM inflamación del sinovio
 Mecanismo de acción: activación del sistema de Cómo evoluciona?
complemento y reclutamiento de células inflamatorias  El sinovio inflamado causa invasión y daño del cartílago
 Dirigido contra: células o matriz extracelular  Erosión del hueso
Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (Tipo III) …  Destrucción de la articulación
 Los complejos se forman en la circulación Manifestaciones clínicas:
 Los Acs se dirigen contra autoantígenos o antígenos  Dolor crónico, limitación funcional y discapacidad
extraños Hallazgos de la participación inmune en la enfermedad:
  Originalmente se consideró una enfermedad mediada Las metástasis son clonales en su origen. 5. Secuestro en lechos capilares distantes.
por células B La formación de un nicho premetastásico es esencial 6. Extravasación.
 Formación de autoanticuerpos IgM (Factor Reumatoide) para el desarrollo de la célula tumoral extravasada. 7. Proliferación.
Hallazgos de la participación inmune en la enfermedad: Las células metastásicas usurpan funciones TUMOR PRIMARIO
o Asociación con el CMH, sugiere que los linfocitos T CD4+ homeostáticas.  El primer paso en la tumorogénesis es la
autoreactivos, se activan por autoantígenos METÁSTASIS transformación.
Sistema TNM  La hipoxia es un potente estímulo microambiental
o LT activo reconoce antígenos en la articulación
Tumor –Nodo -Metástasis asociado a la metástasis.
o Incrementa la reacción inflamatoria
NEOPLASIA  Presenta una población heterogenea de células con
o Ayuda a la célula B autoreactiva (diferenciación en “Masa anormal de tejido, con un crecimiento que sobrepasa alteraciones genéticas.
célula plasmática) al de los tejidos normales, conservando su carácter  La inestabilidad genómica intrínseca incrementa la
Componentes inmunopatológicos de la AR agresivo, una vez terminado el estímulo que la originó” frecuencia de alteraciones necesarias para adquirir
1. Procesos autoinmunes TUMORES capacidad metastástica.
2. Inflamación articular crónica 2 componentes: PROCESOS INVOLUCRADOS en la METÁSTASIS
3. Destrucción del cartílago y hueso subcondral 1. Parénquima: Células proliferantes (semilla). 1. Crecimiento en localización primaria, depende de…
En la Artritis Reumatoide… 2. Estroma de sostén: Tejido conjuntivo y vasos  Oferta de O2 y nutrientes + remoción de productos
 No se dispone de un único examen para su diagnóstico sanguíneos (suelo). tóxicos.
 Muchos pacientes tienen FR positivos DIANAS EN LA LESIÓN GENÉTICA:  Inducción de angiogénesis.
 Otros presentan Acs contra proteínas citrulinadas 1. Protooncogenes.  Vascularización: Neoplasias benignas y malignas.
 Existe fuerte asociación entre los alelos HLA-DRBl*0404 2. Genes supresores del cáncer. 2. Inducción de ANGIOGÉNESIS
y DRBl*0401 con la AR en caucásicos 3. Genes que regulan la apoptosis. Moléculas liberadas por tejido tumoral y del hospedero.
4. Genes de reparación del ADN. –Familia del Factor de Crecimiento fibroblástico (FGF).
Patogénesis de la Artritis Reumatoide
7 CAMBIOS FUNDAMENTALES QUE DETERMINAN EL –Factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) =
 La inflamación de la sinovia se inicia por un gatillador
FENOTIPO MALIGNO Factor de permeabilidad vascular.
desconocido  Autosuficiencia en las señales de crecimiento. –IL-8.
 Se atraen linfocitos autoreactivos y macrofagos  Insensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento. –Angiogenina.
 La membrana sinovial se engruesa con angiogénesis  Evasión de la apoptosis. –Angiotropina.
 El sinovio se infiltra con LT CD4+  Potencial replicativo ilimitado. –Factor de Crecimiento Epidérmico.
 Se producen FNT-α, IL-1, IL-6, IL-17, IFN-γ, CXCL8 y CCL2,  Angiogénesis mantenida. –Fibrina.
MMP  Capacidad para invadir y metastatizar. –Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas.
 Osteoclastos y condrocitos se activan, secretan enzimas  Defectos en la reparación de ADN. –Factor Transformante αy β.
que destruyen al hueso y cartílago PRODUCTOS PROTEICOS DE LOS ONCOGENES –FNT-α.
Y los LB, qué rol tienen en la patogénesis?  Factores de crecimiento. ANGIOGÉNESIS
Aunque son minoría, se activan por unión de CD40 y  Receptores de factores de crecimiento. Pasos secuenciales:
B7.1 (CD80) al ligando CD40 y CD28  Proteínas involucradas en la transducción de señal.  Proliferación de células endoteliales.
 Proteínas reguladoras nucleares.  Migración.
Producen Igs
 Reguladores del ciclo celular.  Penetración en estroma y MEC.
BIOLOGÍA de las METÁSTASIS 3. Invasión de Células Tumorales
INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER Introducción Para llegar a los vasos sanguíneos o linfáticos las células
 Una vez diagnosticado el cáncer es necesario establecer tumorales requieren previamente invadir el estroma
Definición
si está localizado o se ha diseminado a nodos linfáticos (membrana basal).
Es el producto final de un proceso evolutivo, en el cual se
u órganos vecinos. INVASIÓN DE CÉLULAS TUMORALES
dan diversas interacciones entre las células cancerígenas y
 La extirpación quirúrgica del tumor en la mayoría de Mecanismos involucrados:
su microambiente.
casos no es curativa. 1. Presión mecánica.
Las células tumorales pueblan y se multiplican en otros
 La metástasis puede estar localizada en diferentes 2. Incremento de la motilidad celular tumoral.
tejidos, donde causan disfunción de órganos y la muerte.
órganos o en diferentes regiones del órgano. 3. Degradación de la membrana basal.
PUNTOS CLAVE
 Mayor reto: Heterogeneidad biológica. METÁSTASIS LINFÁTICA
La mayor causa de muerte en pacientes con cáncer es la
PROCESOS INVOLUCRADOS en la METÁSTASIS  Los carcinomas se diseminan principalmente por vía
metástasis.
1. Transformación de células normales en células tumorales. linfática.
Al tiempo del diagnóstico, el cáncer está en estadío
2. Vascularización.  Los tumores derivados del mesénquima
avanzado.
3. Invasión local.  Nodos linfáticos regionales.
Las células neoplásicas son genéticamente inestables.
4. Intravasación-Embolización. –Depleción linfocitaria (mal pronóstico).
La metástasis es secuencial y selectiva.
 –Reacción inflamatoria (mejor pronóstico). •“Nuestros arsenales para defendernos de las bacterias son ¿Es la sepsis, un desorden asociado a inflamación
METÁSTASIS HEMATÓGENA tan poderosos, que resultan ser más peligrosas, que los descontrolada?
Requisitos: mismos invasores”. •Componentes del shock séptico:
–Supervivencia en el torrente sanguíneo. •La sepsis es una respuesta de maladaptación –Relacionados al patógeno:
–Adhesión a vasos pequeños o capilares. sistémica, del cuerpo a la invasión del tejido normalmente •Evasión de las defensas del hospedero.
–Crecimiento local o invasión de la pared vascular estéril. –Relacionados al hospedero:
–Crecimiento en el parenquima. •Shock: estado de deterioro de la perfusión tisular que •Desarreglos en sistemas biológicos.
PROLIFERACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL lleva a una injuria celular. COMPONENTES DEL SHOCK SÉPTICO
 Etapa final de la metástasis. –Punto clave: desequilibrio entre la respuesta del •Eventos que llevan a la infección…
 Inducción de angiogénesis. hospedero al estímulo patogénico. –Evento inicial: invasión del tejido normalmente estéril
 Factores de crecimiento autocrinos y paracrinos. –El desequilibrio puede ser: SIRS, CARS o MARS. por gérmenes patógenos.
 Requiere: NICHO PREMETASTÁSICO. FUNCIONES DE LA INMUNIDAD INNATA –Objetivos:
METÁSTASIS DE METÁSTASIS 1. Primera respuesta frente a los microbios, que previene, •Alcanzar un quorum, expresión de genes coordinados
Metástasis secundaria. controla o elimina la infección. y señales célula-célula: Autoinductores.
HETEROGENEIDAD DEL FENOTIPO METASTÁSICO 2. Reconoce los productos de células dañadas o muertas, •Supra-regulación de genes virulentos e incremento de
 La célula tumoral tiene diferentes propiedades eliminándolas, dando inicio al proceso de reparación celular. factores de virulencia.
metastásicas. 3. Estimula respuestas adaptativas, haciéndolas más •Invasión bacteriana del tejido del hospedero.
 No todas las células en un tumor primario pueden eficaces contra los microbios. •Evasión de las defensas del hospedero.
diseminarse al mismo tiempo *La respuesta inmune también es capaz de provocar •Factor de virulencia mediado por disfunción inmune del
METÁSTASIS ESPECÍFICA DE ÓRGANOS injuria tisular y enfermedad. hospedero e injuria tisular.
 Existe tendencia a causar metástasis a un tipo ¿Cómo es el reconocimiento de los microbios y •Disfunción inmunoinflamatoria en el shock séptico.
específico de órganos. productos de autodaño por el sistema inmune innato? –Respuesta inmune normal, involucra:
–Cáncer de mama: se disemina a huesos, pulmones, Por: 1. Sistema de respuesta temprana inespecífica.
cerebro e hígado. •Estructuras moleculares características de los patógenos 2. Sistema de respuesta específica de patógeno.
–Cáncer de próstata: hueso. que no presentan nuestras células. •La respuesta es focalizada y medida.
 Las células cancerígenas regulan la expresión de –Patrones moleculares asociados a patógeno (PAMPs). –Variación temporal (SIRS -----CARS).
moléculas en el órgano blanco. •Productos microbianos necesarios para su supervivencia. –Redundancia biológica.
METÁSTASIS E INMUNIDAD •Moléculas endógenas producidas o liberadas por las –Interacción con otros sistemas biológicos: cross-talk.
 Heterogeneidad antigénica de la neoplasia. células dañadas o muertas: DAMPs. –Heterogeneidad.
 Inmunogenicidad intrínseca de la célula metastásica. • ¿Cómo los reconoce? Por los receptores de •Reconocimiento del patógeno
 Capacidad del hospedero parare conocer y destruir a la reconocimiento de patrón (PRP). –Receptores de reconocimiento del patrón (huésped),
célula tumoral autóctona. *El sistema inmune innato no reacciona contra los tejidos o patrones moleculares asociados al patógeno y al daño
 La antigenicidad varía entre el tumor primario y sus (PAMPs y DAMPs).
células sanas/normales.
metástasis. •RRP:
 La antigenicidad relativa de la célula tumoral influye en RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRÓN 1. Receptores ligados a Toll.
su potencial metastásico. ASOCIADOS A CÉLULAS 2. Proteínas de repetición ricas en leucina.
HIPÓTESIS DE LA SEMILLA Y EL TERRENO •Son moléculas en el cuerpo capaces de reconocer PAMPsy 3. Helicasas con dominio de reclutamiento y activación
 La neoplasia es heterogenea, con diferentes DAMPs. de caspasas.
propiedades angiogénicas, invasivas y metastasicas. •¿Quiénes son? 4. Receptores de lectinatipo C.
 La metástasis es selectiva. –Receptores ligados a Toll. –Inician la respuesta inmune.
 Debe existir un “cross-talk” entre la célula neoplásica y –Receptores citosólicos. –Regulan la respuesta adaptativa a la infección o injuria
los sistemas homeostáticos. •Receptores ligados a NOD. tisular.
•Receptores ligados RIG. –En la sepsis:
INMUNOLOGÍA DE LA SEPSIS –Otros:
¿Es la sepsis, un desorden asociado a inflamación •La liberación de altos niveles de DAMPs supraregula la
•Receptores para carbohidratos (manosa, dectinas) expresión de TLR.
descontrolada? •Receptores de desechos (N-formilMet-Leu-Phe).
Sir Lewis Tomas: •Excesiva inmunoactivación puede darse por feedback+
La mayoría de células expresan receptores de entre DAMP/PAMP y su receptor.
•“Los microorganismos presentes en nuestro organismo reconocimiento de patrón.
resultan ser simples espectadores, siendo nuestra •Polimorfismo en el TLR, se asocia a incremento en el
•Fagocitos: neutrófilos, M∅sy células dendríticas. riesgo de infección.
respuesta a su presencia la que condiciona la Los receptores están ligados a vías de transducción
enfermedad”. •Transducción de señales celulares pro y
intracelular: respuesta celular. antiinflamatorias
 –Traducción: eventos intracelulares tras la unión del –Célula T CD4+activada, muestra 2 patrones de –Reflejo inflamatorio: activación del sistema
ligando a su receptor. respuesta: parasimpático.
•Fosforilación de proteínas blanco (factores de •Th1: citoquinas con poder inflamatorio (FNT-α, INF-γ, –Sistema nervioso simpático se activa precozmente en
transcripción o de regulación). IL-2). la sepsis no complicada.
•Muchas vías involucran 2 o más kinasas. •Th2: citoquinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10). •Activación prolongada es tóxica para la célula.
•Las kinasas pueden fosforilar otras kinasas: •Anergia •En el shock séptico existe depleción de catecolaminas.
amplificación de la señal. –Estado de falta de respuesta a un antígeno. •Disfunción cardiocirculatoria
•Efecto: modificación de la actividad de proteínas –La célula T es anérgica cuando falla para: –Hallazgos:
intracelulares clave. •Proliferar o secretar citoquinas en respuesta a Ag •Reducción de la fracción de eyección.
•Para los TLRs la señal se expande por el FN-Kβ específico. •Dilatación biventricular.
–Caspasas. –La muerte celular por apoptosis genera respuesta –La depresión miocárdica se relaciona a FNT, IL-1.
•Familia de las cisteinproteasas. antiinflamatoria. •Inducen liberación de ON: Interfiere con el
•Participan en la inflamación y apoptosis luego de la FACTORES GENÉTICOS DEL HUÉSPED metabolismo del calcio.
interacción PAMP/DAMP-PRRs. •Polimorfismos en genes que regulan la respuesta a la –Disfunción vascular:
•Luego del clivaje se condiciona: sepsis. •ON causa hiperpolarización del músculo liso.
–Desintegración del citoesqueleto. –Receptores de FNT, IL-1, TLRs.
–Fragmentación del ADN. –Citoquinas (inflamatoria o antiinflamatoria).
–Disrupción de la maquinaria de reparación del ADN. DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA EFECTORA INMUNE Y NO
•Se activa el inflamasoma: complejo multienzimático INMUNE
(activación de caspasas) •Disfunción del neutrófiloen la sepsissevera.
–Kinasasdel 3 fosfatidilinositol. –Excesiva activación y sobrevivencia prolongada.
•Catalizanla producción de PIP3. •Disfunción endotelial.
•Estímulo: factor de crecimiento, hormonas receptores •Liberación de moléculas citotóxicas.
de quimioquinas. •Injuria de órganos.
•Contraparte: Akt (proteinkinasaB). •Apoptosis linfocítica acelerada.
•Regulan: proliferación celular y supervivencia. ROL DE LOS NEUTRÓFILOS
•Acción sobre el PMN: • ¿Armas de doble filo?
–Quimiotaxis, adhesión y apoptosis. –La administración de G-CSF:
•3 vías: p38, ERK y PI3K/Akt. •No ha mostrado mejorar la supervivencia.
–Rho GTPasas •No disminuye el número de días en hospitalización.
•Son receptores de la superficie celular acoplados a •No incrementa la injuria a pulmón.
proteínas G. MECANISMOS DE SUPRESIÓN INMUNE EN LA SEPSIS
•Juegan un rol central en: •Muerte de células inmunes.
–Motilidad: arreglo del citoesqueleto. –Existe una pérdida progresiva, intensa de células del
•Requiere interacción DAMP-RPR. sistema inmune adaptativo por apoptosis.
•Liberación de mediadores pro y antiinflamatorios •↓de células B, T CD4 y células foliculares dendríticas.
–Proteína del grupo de alta movilidad (HMGB1): INTERACCIONES CON OTROS SISTEMAS BIOLÓGICOS
Proinflamatoria, liberada del tejido necrótico. EN LA SEPSIS SEVERA
–Factor inhibidor de la migración del macrófago: •Cascada de la coagulación
proinflamatorio, activa a las células T. –La coagulación tiene 3 fases:
NO OLVIDAR QUE: 1. Iniciación (injuria vascular).
•Aunque se considera a las citoquinas culpables de la 2. Amplificación (activación de la trombina).
inflamación son importantes en la sepsis. 3. Acción de la trombina.
•El paciente séptico tiene hallazgos compatibles con –Las fases se regulan por sistemas anticoagulantes.
inmunosupresión, pérdida de hipersensibilidad retardada, –La célula endotelial participa en las 3 vías de la
incapacidad para eliminar la infección. coagulopatía en la sepsis:
•La sepsis es un síndrome que va cambiando a lo largo del •Generación de trombina mediada por FT.
tiempo. •Disfunción de la vía anticoagulante.
MECANISMOS DE SUPRESIÓN INMUNE EN LA SEPSIS •Inhibición de la fibrinólisis.
•Una desviación a la producción de citoquinas
antiinflamatorias. •Regulación neural de la respuesta inmunoinflamatoria