Tratado de Las Enfermedades de Las Glandula Mamaria 1
Tratado de Las Enfermedades de Las Glandula Mamaria 1
Tratado de Las Enfermedades de Las Glandula Mamaria 1
DE LA GLÁNDULA MAMARIA
Volumen 1
Tratado de las enfermedades
de la glándula mamaria
Volumen 1
Carlos Sánchez Basurto
Cirujano Oncólogo certificado. Ex Jefe de Servicio de Tumores Mamarios,
Hospital de Oncología, CMN. Fundador y primer Presidente
de la Asociación Mexicana de Mastología.
Expresidente de la Sociedad Mexicana de Estudios Oncológicos,
del Capítulo México del Colegio Americano de Cirujanos,
del Colegio Internacional de Cirujanos, de la Academia Mexicana de Cirugía
y de la Sociedad Internacional de Senología (SIS).
Presidente del XI Congreso Internacional de Senología SIS, 2000.
Galardonado con la medalla “Dr. José Manuel Velasco Arce” otorgada por la AMM, 1990.
Director General Centro de Estudios “Mastologica Lomas”
Consejo Mexicano de Oncología
ERRNVPHGLFRVRUJ Editorial
Alfil
Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria
Volumen 1
Todos los derechos reservados por:
E 2010 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael
06470 México, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
e–mail: [email protected]
www.editalfil.com
ISBN 978–607–7504–13–9
Dirección editorial:
José Paiz Tejada
Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Revisión editorial:
Irene Paiz, Berenice Flores
Revisión técnica:
Martín Lazo de la Vega
Diseño de portada:
Arturo Delgado
Dibujos:
Alejandro Rentería
Impreso por:
Impresiones Editoriales FT, S. A. de C. V.
Calle 15 Manz. 42 Lote 17, Col. José López Portillo
09920 México, D. F.
Noviembre 2009
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles
con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la informa-
ción proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instruccio-
nes e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial,
cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que
pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
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VI Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Colaboradores VII
Ginecólogo y Obstetra, UNAM. Consejo Mexicano de Ginecología y Obstetricia. Centro de Estudios Mastológicos
Lomas.
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VIII Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Colaboradores IX
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X Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Colaboradores XI
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XII Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Colaboradores XIII
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XIV Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Colaboradores XV
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XVI Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Colaboradores XVII
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XVIII Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Colaboradores)
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Contenido
VOLUMEN 1
Prólogo de la primera edición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXVII
Dr. Víctor M. Espinosa de los Reyes
Prólogo de la segunda edición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIX
Francisco Durazo Quiroz
Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXI
Raquel Gerson
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXIII
Carlos Sánchez Basurto
SECCIÓN I. LA GLÁNDULA MAMARIA. ANATOMÍA, EMBRIOLOGÍA
Y FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA MAMARIA
Capítulo 1. Aspectos históricos del cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Carlos Sánchez Basurto, Mario Martínez Ruiz, Ma. del Carmen Forgach
Capítulo 2. El ginecólogo ante la patología mamaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Fernando Río de la Loza Jiménez
Capítulo 3. Anatomía de la mama, la axila y la pared costal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Marino Carpuso García
Capítulo 4. Embriología, fisiología, influencia hormonal, evolución y desarrollo de la
glándula mamaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Ernesto R. Sánchez Forgach, Radamés Rivas López, Jorge Carrasco Rendón
SECCIÓN II. PADECIMIENTOS INFLAMATORIOS
Capítulo 5. Mastalgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Ernesto R. Sánchez Forgach, Emilio José Olaya Guzmán
Capítulo 6. Secreción por el pezón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Víctor Manuel Vargas Hernández
Capítulo 7. Fisiología de la lactancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Jorge Carrasco Rendón, Ernesto Sánchez Forgach
Capítulo 8. Alteraciones en la lactancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Horacio Suárez del Puerto, Osbelia Martínez Gudiño,
Juan Carlos García de la Campa
XIX
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XX Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Índice)
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Índice XXI
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XXII Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Índice)
Capítulo 48. Medicina nuclear en el diagnóstico y seguimiento del cáncer mamario . . . . . . . . . . 477
José Antonio Serna Macías, José Luis Ramírez Arias
Capítulo 49. Biopsia de mama con guía por imagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483
Yolanda Villaseñor Navarro
Capítulo 50. Localización de lesiones impalpables de la mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
Edward Azavedo
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Índice XXIII
VOLUMEN 2
SECCIÓN X. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CÁNCER MAMARIO
Capítulo 65. Desarrollo de la cirugía en el tratamiento primario del cáncer de mama . . . . . . . . 687
Nicolás Ramírez Torres, Agustín Germán Robles Robles
Capítulo 66. Tratamiento quirúrgico del cáncer mamario. Conceptos generales . . . . . . . . . . . . . 705
Carlos Sánchez Basurto, Ernesto Sánchez Forgach, Antonio Posada Domínguez
Capítulo 67. Detección del ganglio centinela en el cáncer de mama.
Punto de vista radiológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727
José Antonio Serna Macías, José Luis Ramírez Arias
Capítulo 68. Ganglio centinela en cáncer precoz de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735
Gerardo Hernández Muñoz, Aixa Manzo, Ricardo Paredes, Carmen Elena Marín,
Juan Hernández R.
Capítulo 69. Manejo actual de la axila en pacientes con cáncer mamario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749
Ernesto R. Sánchez Forgach, Gregorio Quintero Beuló, Carlos Alberto Lara Gutiérrez
Capítulo 70. Cirugía del cáncer de mama localmente avanzado y metastásico . . . . . . . . . . . . . . . 759
Gregorio Quintero Beuló, Carlos Alberto Lara Gutiérrez, Ernesto R. Sánchez Forgach
Capítulo 71. Cáncer inflamatorio de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
Jhony Alberto De La Cruz Vargas, Carlos Sánchez Basurto,
Horacio Astudillo de La Vega, Alberto Benítez Galeana
Capítulo 72. Complicaciones quirúrgicas del tratamiento en cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . 781
Rogelio Martìnez Macías, Fernando Aragón Sánchez, Lucía Saraí Alvarado Vázquez
Capítulo 73. Niveles de evidencia en cáncer mamario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801
Carlos Sánchez Basurto, Elisa Méndez Álvarez
Capítulo 74. Seguimiento a pacientes con cáncer de mama operado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
Carlos Sánchez Basurto, Ernesto Sánchez Forgach, Marcela Martínez Prieto,
Celia B. Flores de la Torre
SECCIÓN XI. TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER MAMARIO
Capítulo 75. Carcinoma de mama localmente avanzado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821
Raquel Gerson Cwillich
Capítulo 76. Quimioterapia en cáncer mamario operado. Ganglios positivos y negativos . . . . . 831
Víctor M. Lira Puerto
Capítulo 77. Tratamiento adyuvante en cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 837
Flavia Morales Vásquez, Jaime G. de la Garza Salazar
Capítulo 78. Quimioterapia en el carcinoma avanzado o recurrente de la glándula mamaria . . 855
Aura Argentina Erazo Valle Solis
Capítulo 79. Quimioterapia en cáncer de mama durante el embarazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 861
Raquel Gerson Cwillich, Juan Alberto Serrano Olvera
Capítulo 80. Tratamiento hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
Ma. Elena Medrano Ortiz de Zárate
Capítulo 81. Nuevas estrategias terapéuticas en el cáncer de mama metastásico . . . . . . . . . . . . . 873
Ricardo H. Álvarez, Gabriel N. Hortobagyi, Vicente Valero
Capítulo 82. Terapia hormonal de reemplazo en cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 895
Jorge Carrasco Rendón, Ernesto R. Sánchez Forgach
Capítulo 83. Tamoxifeno, beneficios y riesgos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 899
Raquel Gerson Cwillich
Capítulo 84. Metástasis óseas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915
Raquel Gerson Cwillich, Juan Alberto Serrano Olvera
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XXIV Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Índice)
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Índice XXV
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XXVI Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Índice)
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Prólogo de la primera edición
Dr. Víctor M. Espinosa de los Reyes
Ginecología y Obstetricia
Ex Presidente de la Academia Nacional de Medicina
Una de las distinciones más significativas que se pueden gía mamaria, editados en 1990 y 1998, sus numerosos
recibir durante la vida profesional es la invitación de un artículos publicados en revistas nacionales y extranjeras
prestigiado colega a conocer, antes de su publicación, y sus contribuciones en libros de ginecología y mastolo-
una más de sus contribuciones a la ciencia médica, y a gía oncológica.
prologar la obra. Prologar una obra es siempre un trabajo difícil y
Este Tratado de Enfermedades de la Glándula Ma- laborioso si consideramos que ello significa la presenta-
maria es la culminación profesional y académica de un ción inicial y el juicio crítico del escrito; por lo tanto, he
médico que ha dedicado su vida a una especialidad, la creído necesario el examen del presente libro para no
cual fue iniciada por el Dr. Carlos Sánchez Basurto en tener un conocimiento superficial del Tratado, y así
el pabellón 13 del Hospital General de México en 1958, expresar al autor y al público que lo lea o consulte mi
bajo la tutela de los recordados maestros Horacio Zalce personal y modesto parecer.
y Velazco Arce, y que más tarde continuó en forma bri- Desde luego, hay libros en los que sólo figura un
llante en el Hospital de Oncología del Centro Médico autor, lo que ya no es muy usual debido al avance de la
Nacional del IMSS. Allí nació su inquietud por conocer medicina, su cada día mayor complejidad, sofisticación
la fisiología y patología de la glándula mamaria y apren- y la aparición de nuevas especialidades y subespeciali-
der las indicaciones médicas y quirúrgicas para resolver dades; por lo anterior, en la actualidad es más frecuente
sus problemas, y a través de muchos años de estudio y que un profesionista, sin duda altamente calificado, que
de actividad institucional y privada adquirió sólidos co- desea editar una obra invite a colaborar a reconocidos
nocimientos, gran destreza y experiencia, especialmen- expertos para que junto con él completen los temas en
te en el tratamiento del cáncer mamario. Desde entonces que ha dividido el tratado por él concebido. Lo anterior
fue y sigue siendo uno de los principales promotores e se dice fácil, pero para congregar a personas con autori-
impulsores, para dar a conocer y apoyar la mastología dad y conocedoras de un determinado tema, que acepten
como una subespecialidad de la oncología ginecológi- participar y se sientan halagadas con la invitación, por
ca, y me consta que con gran ansiedad, empeño, prepa- una parte se requiere que el convocante sea un presti-
ración y responsabilidad ha trabajado durante muchos giado profesionista certificado y un reconocido perito
años con el único fin de difundirla y prestigiarla tanto en la materia por su extensa actividad profesional y su
en México como en otros países de Europa y Latinoa- contribución a la literatura médica, y además con bue-
mérica, a través de conferencias magistrales en congre- nas relaciones personales y una patente ética profesio-
sos y frecuentes actividades docentes y académicas, te- nal, y por otra parte, hay que conocer el proyecto de la
niendo además la inquietud de basar su importancia obra para darse cuenta de si el libro, por su contenido y
médico–social en fundadas investigaciones nacionales calidad didáctica, representará una valiosa y actuali-
e internacionales. Lo anterior justifica la publicación de zada ayuda para estudio y consulta, además estar de
la presente obra, y más si se agrega su gran producción acuerdo con el tema que se le asigna, para que su colabo-
sobre el tema, especialmente sus compendios de patolo- ración coadyuve a su prestigio profesional.
XXVII
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XXVIII Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Prólogo de la primera edición)
Para conformar el Tratado de las Enfermedades de la cáncer mamario. Las restantes secciones complemen-
Glándula Mamaria, el Dr. Sánchez Basurto logró reunir tan el Tratado y en ellas el editor y los autores invitados
a un grupo muy selecto de especialistas en distintas ra- abordan con amplitud desde generalidades del cáncer
mas de la medicina y la cirugía, entre los cuales aparece mamario, su detección y diagnóstico, hasta muy diver-
como coautor su hijo, el Dr. Ernesto R. Sánchez For- sos aspectos que completan una magnífica monografía
gach, joven especialista formado fundamentalmente a del carcinoma de la glándula.
su lado y cuya colaboración es motivo de orgullo y satis- Algo valioso es que cada uno de los 125 subtemas
facción muy merecida para el autor, quien no sólo es que comprenden el libro va acompañado por una amplia
creador de obras materiales, sino también de vidas útiles y actualizada bibliografía y una magnífica iconografía
a la sociedad y a la ciencia. Pienso que muy pocos edito- que lo hace más ameno y sobre todo facilita la compren-
res de un libro tienen el placer citado. Figura también sión de muchos problemas de la patología mamaria.
como coautor del Tratado la Dra. Raquel Gerson Cwi- Quien desee estudiar, documentarse o actualizarse en
lich, distinguida investigadora y especialista en oncolo- la fisiología, o en las frecuentes complicaciones de la
gía, quien ha recibido importantes reconocimientos en glándula mamaria o en sus repercusiones medicosocia-
la especialidad, entre ellos el de ser miembro numerario les encontrará en el Tratado los principios básicos fun-
de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia damentales o la solución a sus dudas, por lo que es una
Mexicana de Cirugía. Entre la selección de colaborado- herramienta valiosa para médicos generales, para espe-
res figuran ginecoobstetras, cirujanos generales, endo- cialistas y para docentes. No vacilo en afirmar que es un
crinólogos, oncólogos médicos y quirúrgicos, anatomo- excelente libro de texto para estudiantes de pregrado y
patólogos, radioterapeutas, biólogos moleculares, posgrado, ya que tiene un buen método didáctico,
internistas, psicólogos, cirujanos plásticos, especialis- basado en seleccionar los puntos de mayor interés, aho-
tas en radiología e imagen, epidemiólogos, sexólogos$ rrando con ello un esfuerzo considerable, para quien se
y todos ellos vertieron su sabiduría y experiencia en el inicia o quiere actualizarse en aspectos relacionados
o los capítulos que les fueron encomendados. con los problemas benignos y malignos de la glándula
El Tratado está dividido en trece partes o secciones mamaria. Sin duda, la concepción, desarrollo y termina-
y cada una de ellas se refiere a un asunto básico de la en- ción del Tratado significó un arduo y laborioso trabajo,
fermedad en estudio; a su vez cada parte o sección se pero estoy cierto de que con su publicación el autor ha
subdivide en subtemas que cumplen en forma muy sa- logrado con creces su finalidad. Desde ahora pronostico
tisfactoria sus fines y objetivos. La experiencia y la ca- que la obra se volverá clásica y no pasará mucho tiempo
pacidad del editor se demuestran en la selección de los en ver la segunda, la tercera y más nuevas ediciones, que
temas y subtemas que inician y terminan el libro y en su espero que el Dr. Carlos Sánchez Basurto por muchos
intervención directa en un buen número de ellos. años siga dirigiendo y enriqueciendo con su experiencia
Las partes o secciones I y II que inauguran el Tratado y vastos conocimientos.
me parecen de primordial importancia. La primera se El creador de esta obra, los coautores y los colabora-
refiere a generalidades, en donde en verdad se aprende, dores son, por su dedicación y esfuerzo, dignos del
se repasan o se actualizan aspectos fundamentales que mayor elogio y no dudo que se verán recompensados
es indispensable conocer y tener presentes sobre la ana- por el mejor de los éxitos.
tomía y fisiología de la glándula mamaria. La segunda Se ha dicho y con razón que al lado de un gran hom-
se aboca a describir los frecuentes padecimientos infla- bre se encuentra una gran mujer, que inspira, apoya y
matorios y tumorales de carácter benigno cuya impor- alienta; esto sin duda ha ocurrido para que el maestro y
tancia fundamental radica, además de su oportuno diag- distinguido académico Dr. Carlos Sánchez Basurto
nóstico y tratamiento, en la diferenciación con la haya logrado terminar y ver publicada su obra, pues a su
patología maligna. Las dos últimas partes, que corres- vera siempre ha estado su esposa Mari Carmen, gran
ponden a las secciones XII y XIII, valen la pena ser estu- estímulo en su vida familiar y profesional, y ella ha
diadas y valoradas, pues el objetivo que persiguen es sabido impulsar y favorecer con su inteligencia y cariño
que el lector conozca o se actualice en aspectos muy a un hombre con deseos de no pasar inadvertido.
relacionados con el cáncer mamario, como los psicoló- Prologar y hacer la presentación del libro ha sido una
gicos, psicosociales, educativos, epidemiológicos y honrosa e inolvidable distinción. Por ello, Dr. Sánchez
otras situaciones especiales, finalizando con los con- Basurto, le doy mi más amplio reconocimiento, pero
ceptos actuales sobre controversias y perspectivas en aún más por brindarme su espléndida amistad.
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Prólogo de la segunda edición
Francisco Durazo Quiroz
Entre las razones que tuvo para invitarme a escribir el ción precoz y un seguimiento oportuno para valorar el
prólogo de la segunda edición de su libro Tratado de la tratamiento y alertar tempranamente sobre las recaídas.
patología mamaria está el afecto que Carlos Sánchez Mis felicitaciones al doctor Carlos Sánchez Basurto
Basurto me depara, y el gran honor que me concede al por esta segunda edición de su Tratado de la patología
hacerme dicha invitación para prologar una obra de on- mamaria; todos sabemos que representa muchas horas
cología ginecológica, ya que no soy oncólogo ni ginecó- de trabajo y dedicación y que seguramente contará con
logo. la aceptación de ginecólogos, oncólogos, médicos ge-
Dicha distinción debe tener alguna otra justificación nerales y estudiantes, pues encontrarán en esta obra la
superior a la de mis posibles merecimientos, y la en- información exhaustiva para resolver sus problemas.
cuentro en mi edad, más de 60 años de contemplar los Al revisar el índice de materias de la segunda edición
grandes avances de la medicina desde mi trinchera de veo que la personalidad de Carlos Sánchez Basurto ha
trabajo, la patología clínica, y en apreciar la trayectoria logrado reunir a muy destacados colaboradores entre
que Carlos Sánchez Basurto se ha trazado para lograr la los cuales está su hijo, fiel portador de las enseñanzas de
meta que merecidamente ha alcanzado. su padre, quienes indudablemente representan una ga-
Su currículum es el reflejo de una trayectoria profe- rantía para que los lectores que adquirieron y leyeron la
sional integrada desde la formación básica de un ciru- primera edición encuentren en esta segunda edición los
jano, para ir paulatinamente alcanzando las diferentes avances tecnológicos que los mantendrán adecuadame-
posiciones que con su preparación ha ido ganando y que nte informados.
representan una disciplina en el trabajo y un gran deseo Esta nueva edición de su libro hace justicia a una tra-
de superación que lo han llevado a ocupar posiciones de yectoria profesional en grado de excelencia, fruto de
vanguardia en las Instituciones oficiales y privadas en una intensa actividad de posgrado que le ha permitido
las que ha laborado y que le han ganado la cátedra de su formar parte de numerosas sociedades y academias; ha
especialidad en el IPN, en la UNAM y en universidades sido fundador de algunas de ellas y ha disfrutado el ho-
privadas como la Universidad Anáhuac. nor de presidirlas.
La segunda edición del Tratado de la patología ma- Su desempeño como clínico, docente e investigador
maria es muy extensa e incluye toda la información que ocupa una posición difícil de alcanzar. Su actividad aca-
el médico debe conocer sobre la glándula mamaria. démica ha representado el reconocimiento a sus méritos
Hace énfasis en la prevalencia del cáncer, únicamente profesionales por la comunidad médica.
superada por el cáncer cervicouterino, resaltando los as- Los numerosos discípulos que en México y en el
pectos de prevención, diagnóstico y tratamiento tanto extranjero le deben conocimientos y experiencia, esta-
quirúrgico como médico. rán actualizados con esta segunda edición.
El tratado incluye también los recientes conocimien- Mi deseo sincero es que disfrute de una larga vida
tos sobre biología molecular y genética, que han aporta- para beneplácito de sus compañeros de trabajo y de sus
do una herramienta que le permite al médico una detec- alumnos en el seno de una familia ejemplar.
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XXX Tratado de la patología mamaria (Prólogo de la segunda edición)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Presentación
Raquel Gerson
Es para mi un honor escribir la introducción de esta medades de la glándula mamaria, presentándola a los es-
obra, que representa un avance para los especialistas en pecialistas de forma accesible y práctica. Reúne a un
cáncer y para la mastología mexicana. Es un libro de grupo de expertos que han sintetizado los conocimientos
consulta que consiste en 15 secciones y 127 capítulos en esenciales sobre la patología de la glándula mamaria,
el área del conocimiento y el manejo de las enfermeda- incluyendo la epidemiología, las características clínicas,
des benignas y malignas de la glándula mamaria, escrito el tratamiento y los conceptos biológicos relacionados.
por reconocidos expertos nacionales e internacionales La alta incidencia del cáncer de mama a nivel univer-
en el campo de la mastología. sal, y en particular en los países occidentales, la frecuen-
Desde los tiempos de Hipócrates la literatura médica cia con la que aparece en mujeres jóvenes en nuestro
reflejaba interés en los tumores de la mama. Por genera- país y en mujeres jóvenes de mediana edad en todo el
ciones la mama ha sido punto central de gran atracción, mundo lo han convertido en una cuestión epidemiológi-
de investigaciones científicas e innovaciones diagnósti- ca con impacto económico, político y familiar que ofre-
cas. El diagnóstico, la etiología y el tratamiento del cán- ce grandes desafíos en la civilización actual.
cer de mama han escalado de manera positiva en forma Esto mismo, sumado al polimorfismo en su fenotipo,
exponencial, la literatura médica en forma gráfica ilus- así como lo heterogéneo en su presentación, las varia-
tra los continuos esfuerzos en la investigación de este ciones de expresión molecular y su comportamiento
campo en la convergencia de diversas disciplinas. biológico han despertado gran interés científico, vién-
Sabemos que, independientemente del sitio de traba- dose impulsada así con gran fuerza y de una manera cla-
jo institucional, hospital comunitario o privado, hemos ve la investigación en este campo. A su vez, la investiga-
visto grandes avances en nuestra práctica en las décadas ción clínica está favoreciendo la detección y definición
recientes. Las pacientes con cáncer de mama viven más, de ciertas enfermedades de mama benignas, y de esta
se sienten mejor y se ven mejor que hace décadas. El forma se está ayudando a determinar su tratamiento y su
cáncer de mama se ha convertido en una entidad única, posibilidad de evolución a un cáncer.
cada vez más especializada en su comprensión integral Uno de los avances más importantes en el entendi-
y de mayor complejidad en la profundidad de su perfil miento del cáncer de mama ha sido la identificación de
molecular. Constituye en la actualidad una disciplina mutaciones genéticas, que proveen la oportunidad de
singular, única en su comprensión integral; representa intervenir con estrategias de quimioprevención o proce-
una entidad de carácter multidisciplinario en la que par- dimientos quirúrgicos para lograr reducir en forma dra-
ticipa un número considerable de especialidades en su mática el riesgo de cáncer.
estudio, comprensión y atención. El cáncer de mama en Los acelerados avances en la biología molecular y la
su contexto general se ha convertido ya en una subespe- genética proporcionan nuevos métodos cada vez más
cialidad en la oncología general. específicos para identificar el riesgo de una mujer de pa-
La obra se ha creado con el propósito de recopilar la decer cáncer mamario y así poder detectarlo precoz-
experiencia más actualizada y relevante sobre las enfer- mente e intentar prevenirlo. En otros casos es posible
XXXI
ERRNVPHGLFRVRUJ
XXXII Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Presentación)
tratarla con menor toxicidad empleando tratamientos tes críticos en la elección de la terapia adyuvante.
biológicos dirigidos. Imperativo es en la actualidad en El libro abarca de manera extensa el campo de la
el cáncer de mama conocer su perfil biológico. El libro reconstrucción mamaria.
incluye un nuevo capítulo de biología molecular y de la Los avances de las terapias para el cáncer de mama
genética en el cual se ingresa al universo del concepto han logrado disminuir la carga física y psicológica de la
del genoma humano y marca a su vez la trascendencia enfermedad. La reconstrucción inmediata, cirugía mi-
del uso de análisis proteómicos y los de microarreglos crovascular, y expansores de tejido han mejorado de
en el diagnóstico y tratamiento del cáncer; avizora des- manera importante el resultado cosmético. El daño en
cubrir en dicho capítulo el fértil campo de la investiga- los tejidos se ha vuelto menos frecuente con la cirugía
ción traslacional. de mínima invasión y la radioterapia conformal. La re-
Dedica el libro un capítulo básico por su trascenden- habilitación de la paciente y el apoyo multidisciplinario
cia que se refiere al diagnóstico imagenológico, en la se encuentran integrados en forma amplia en el libro. La
descripción de nuevas de técnicas mastográficas, ma- prevención proactiva y el tratamiento del linfedema han
peo linfático y otros cambios en la tecnología que han ayudado a controlar las consecuencias físicas y menta-
conducido a un diagnóstico más temprano del cáncer de les de los tratamientos más radicales, que permanecen
mama lo que ha impactado en la mejora de los resulta- necesarios a un subconjunto de pacientes.
dos. Los autores representados en este volumen son gran-
El diagnóstico por imagen sigue brindando mayor des expertos en el campo han hecho significativas con-
precisión y resolución, traduce en una mayor habilidad tribuciones al cuidado y estudio del cáncer de mama.
para la conservación de tejido e identificar enfermedad Los editores y autores han trabajado arduamente para
antes no reconocida. La cirugía de mínima invasión, crear una imagen completa de la atención del cáncer
que incluye biopsia de ganglio centinela, ha progresado mamario en un medio multidisciplinario. Las interac-
hasta un punto en el cual el papel de la disección axilar ciones colaborativas son aparentes y necesarias en el
estándar se ha vuelto más limitada. La elección de ciru- contexto integral del estudio y atención de la paciente
gía conservadora de mama continúa en su refinamiento con cáncer de mama.
con la mejoría de diagnóstico por técnicas de imagen y Se considera el conjunto de los capítulos como un
patrones emergentes definidos por medio de perfil mo- viaje de fuerza, que incluye información pertinente en
lecular. relación a la historia de la glándula mamaria, su anato-
Los ensayos clínicos internacionales proporcionan mía, embriología, fisiología, anormalidades congéni-
información valiosa sobre la detección precoz y el trata- tas, mastalgia, la expresión heterogénea del cáncer de
miento del cáncer de mama mediante cirugía, radiotera- mama, la consejería genética y sus implicaciones psico-
pia y terapia sistémicas que incluyen los grandes cam- lógicas, la influencia de las hormonas en la mama, y las
pos de la hormonoterapia, la primer terapia biológica técnicas aprobadas en la reconstrucción mamaria.
dirigida, la quimioterapia y las nuevas terapias blanco. Es una revisión actual de las técnicas diagnósticas
La terapia sistémica adyuvante también se ha con- actualmente disponibles y de los patrones terapéuticos
vertido en forma significativa de mayor precisión, con que afirmativamente han impactado la supervivencia de
mejoría que se apoya en la luz de las características mo- las pacientes con cáncer de mama.
leculares de los tumores. Han surgido nuevas categorías ¿A quién se recomienda esta obra?
de terapias antiestrogénicas, acompañadas por varios re- Representa un libro de texto de consulta y referencia
gímenes de quimioterapia eficaz, incluyendo la terapia en la especialidad de la mastología para colegas de todas
biológica con el anticuerpo monoclonal: trastuzumab. las especialidades participativas en el estudio de la pato-
Comprobado como un medicamento altamente efectivo, logía de la glándula mamaria y en la atención del
y ahora considerado uno de los avances más importan- paciente con cáncer de mama. Como dedicación muy
tes en la terapia adyuvante del cáncer de mama, brinda especial debe estar dirigido este libro a todos los estu-
una importante reducción en la recurrencia y en la tasa diantes en entrenamiento de la especialidad y subespe-
de mortalidad en pacientes con la expresión de Her2/ cialidades aledañas relacionadas.
neu. Todos estos avances se encuentran subrayados en La obra constituye una referencia útil para los médi-
el capítulo correspondiente a la terapia adyuvante del li- cos clínicos e investigadores que contribuyen al enten-
bro, remarcan la importancia de la comprensión al cán- dimiento y la comunicación indispensables para pro-
cer de mama a nivel molecular con fines de desarrollar porcionar la mejor atención al paciente y favorecer de
terapias aun mejores. Los marcadores moleculares con- tal forma al rápido avance en el tratamiento de las enfer-
tribuyen más que un valor pronóstico y son determinan- medades de la mama en particular del cáncer de mama.
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Introducción
Carlos Sánchez Basurto
El propósito principal al renovar está obra es el deseo de fundos del tema, laboran en muchas de las principales
revisar los conceptos ya vertidos en la edición anterior instituciones especializadas.
y brindar a quienes lo lean la magnitud de su actualiza- El cáncer mamario es y sin duda seguirá siendo el las-
ción. Todos estamos conscientes de la velocidad con la tre que la humanidad ostenta en los albores de este siglo.
que cambian tanto las ideas en sí, muchas de las cuales La sociedad continúa reclamando la pronta solución a
siguen siendo las mismas, cuanto el torbellino de nue- este ancestral problema dramatizando por la difusión de
vos cuadros de acción activados por el entusiasmo de los medios para su estudio y tratamiento y el porqué se
los investigadores y de los estudiosos del tema. tienen logros sobresalientes en otros medios ambienta-
El concepto de ayer es diferente al de hoy y segura- les y no aún en ésta especialidad. Hace ya muchos años
mente también distinto al de mañana. No se puede dejar el hombre pudo llegar a la luna y hoy conquista otros fir-
abandonado un precepto al tiempo, a sabiendas de que mamentos. Ha logrado penetrar más allá de nuestras
un ejercito de especialistas están generando cambios en fronteras, como el internet, la compactación del sonido,
forma permanente. Es como controlar la enfermedad de la palabra y de la imagen, la presencia virtual en estos
con la única finalidad de satisfacer los esfuerzos y no ámbitos de las ideas y en la profundidad de la mente y
para dar mejores expectativas de vida. tristemente no se ha logrado el poder que evite y elimine
En esta obra, no son todos los mismos autores que el mal que nos aqueja, el cáncer mamario.
escribieron los capítulos en el tratado anterior. Ahora Esta obra pretende ser la piedra sobre la cual se pueda
otros profesionistas que complementan la obra, se trabajar para llegar a conclusiones de consenso y que
suman a quienes han dedicado tiempo y esfuerzo para ofrezca una orientación para un correcto conocimiento
mejorar con su conocimiento la actualización final. de la enfermedad.
Nuevos temas, nuevos capítulos ante la búsqueda de Nuestra expectativa es que los conceptos vertidos
analizar el universo de la patología mamaria. Todos jun- sean discutidos ampliamente para tratar de perfeccionar
tos enseñan a las generaciones actuales a pensar y orga- hasta donde sea posible los criterios actuales y la super-
nizar sus ideas dentro del campo del conocimiento y de ación en los diferentes campos de la prevención, diag-
la razón. nóstico y tratamiento e investigación.
Hemos podido contactar dentro de un todo, algo de Invitamos a todos a la lectura de los diferentes capítu-
lo mejor, reconociendo que muchos otros autores más los según el interés de cada uno, a realizar críticas cons-
han quedado con nuestro deseo implícito de su colabo- tructivas y aplicar en la clínica las decisiones que más
ración. Logramos llegar a muchos de la principales convengan para el beneficio de las pacientes con cáncer
temas de la mastología en campos, países y sitios dife- mamario.
rentes. Su colaboración engrandece no sólo el conte- Los conceptos vertidos en cada capítulo son respon-
nido de la obra sino que en ella proyectan su calidad a sabilidad exclusiva de los autores. Los editores nos
la par que su prestigio científico internacional. Todos y limitamos a su compilación y ordenamiento aportando
cada uno de ellos, líderes de opinión y conocedores pro-
XXXIII
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XXXIV Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Introducción)
también nuestra colaboración como autores en algunos vocación y que seguramente de aquí en adelante será el
de ellos. responsable único del seguimiento y actualización en
Esta edición no hubiera sido posible sin la asociación obras futuras.
de Ernesto Sánchez Forgach, con quien comparto en Es también necesario puntualizar que María del Car-
igualdad de condiciones no solo la responsabilidad de men, como motor incesante, con su comprensión,
su ejecución sino que gracias a él, a su entusiasmo, su empuje, consejo y dedicación, pudo hacer lo que en un
dedicación, sus relaciones y lo más importante sus pro- principio pensamos inimaginable, la conclusión de esta
fundos conocimientos sobre la materia, le dieron el nueva edición. Su relación con colaboradores interna-
empuje para que se llevara a cabo. cionales ha sido uno de los logros mas importantes en
La fortuna para mi, es que es mi hijo, mastólogo por ésta obra.
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Agradecimiento
Carlos Sánchez Basurto, Ernesto R. Sánchez Forgach
Toda obra escrita y publicada conlleva a un pequeño orientación, insistencia, constancia y prudencia la han
ejército de personas que en una forma u otra colaboran hecho realidad. Para ellos una obra mas, para nosotros
para su logro y presentación. Secretarias, correctores, sin duda la mejor. Nuestro más alto reconocimiento
traductores, tipografistas, artistas y demás personal que agradeciéndoles por su incesante labor de apoyo, estí-
tienen en alguna forma participación en el escrito. mulo, coordinación y dirección. Gracias a ellos, que li-
Dentro de todo este grupo hay que hacer mención es- deran a los escritores médicos del país y quienes han
pecial a los líderes de opinión, autores y coautores de logrado la mayor creación de obras médicas en México.
cada uno de los capítulos aquí publicados. Haber verti- Simplemente gracias.
do sus conocimientos actualizados al momento quedan Pero sobre todo, el agradecimiento cabal y directo es
plasmados en la opinión de la mastología moderna. Sus a nuestras pacientes, personajes centrales de la obra,
conceptos son responsabilidad de ellos y en estos casos, quienes dentro de su drama nos han permitido penetrar
nuestra labor fue llevar a cabo su coordinación, revisión en ellas con nuestros conocimientos y a través de sus re-
y ajuste de estilos. En especial a Tomás Romero, al per- sultados lograr mayor experiencia.
sonal de la editorial Alfil y su Gerente de Producción, Nunca lo poco o mucho que se logre con la transmi-
Sra. Luz del Carmen Granados Lince. sión de ideas y conocimientos es suficiente si no se con-
Pero sin duda a su Director General, José Paiz Tejada sigue satisfacer las expectativas y permita valorar los
y al editor, Dr. Jorge Aldrete Velasco, a quienes debe- resultados.
mos dar el mérito que esta obra pueda alcanzar. Su
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XXXVI Tratado de enfermedades de la glándula mamaria (Agradecimiento)
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Dedicatoria
Carlos Sánchez Basurto
A María del Carmen en reconocimiento a su generosa A nuestros hijos, Carlos y Ernesto, éste, co–editor,
comprensión y apoyo. Compañera inseparable. Su es- autor de numerosos capítulos, crítico profundo y apoyo
trecha relación internacional, consejos y perseverancia incondicional. A todos mi más profundo agradecimien-
hicieron posible la elaboración de esta obra. to y cariño.
XXXVII
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XXXVIII
Tratado de enfermedades de la glándula mamaria (Dedicatoria)
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Reconocimiento
Dr. José Manuel Velasco Arce
Sin duda alguna la mastología como ciencia y especiali- la entonces Secretaría de Salud. Estudioso y creador,
dad fue fundada en este país por el Dr. José Manuel artista nato, conocedor profundo de la patología mama-
Velasco Arce, que a tempranos tiempos fincó las ideas ria y sobre todo humanista de sensibilidad profunda.
en el campo de especialización. Su preparación la llevó Tuve la fortuna de iniciarme en el campo de la mastolo-
a cabo en el Hospital Memorial de Nueva York. A su gía bajo su tutela. Mi recuerdo a su memoria es por
regreso fundó en conjunto del Dr. Horacio Zalce el Ser- siempre.
vicio de Tumores Mamarios en el Hospital General de
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XL Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Reconocimiento)
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Sección I
La glándula mamaria
Anatomía, embriología y fisiología
de la glándula mamaria
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Capítulo 1
Aspectos históricos del cáncer de mama
Carlos Sánchez Basurto, Mario Martínez Ruiz, María del Carmen Forgach Marcor
Entre las múltiples manifestaciones artísticas creadas cronológicamente menores, como la Venus de Laussel
por el hombre desde su origen se encuentran las referi- (Francia), la Unter–Wisternitz (República Checa), la de
das a la belleza del cuerpo humano, en especial la de la Savignano (Italia), la mujer mesopotámica y las Venus
mujer. de México, algunas del siglo II a.C.
Ya en la era paleolítica los hombres moldeaban esta- A lo largo de la historia, la manifestación objetiva de
tuillas femeninas cuyas muestras son las que ahora se los senos de la mujer como símbolo de arte y belleza se
conocen como Venus. En ellas se destacan las formas ha representado en infinidad de pinturas y esculturas.
del cuerpo de la mujer, unas como signo de arte y otras Los más grandes artistas han dejado plasmada su huella
en relación con aspectos de fecundidad, nutrición y em- y son admirados en todos los museos del mundo.
barazo. En general se refleja el deseo interpretativo del artis-
El hallazgo de la Venus de Lespugue y la Venus de ta, que trata de mostrar la belleza de sus formas y contor-
Willendorf en Creta (de 30 000 a.C.; figura 1–1) es sin nos.
duda el primer indicio de esta cultura, seguido por otros En contraste, este órgano tan venerado artísticamente
es el centro de múltiples enfermedades y entre ellas la
forma más cruel y destructiva: el cáncer. Con seguridad
éste data del principio mismo de la humanidad y es fac-
tible pensar que se inició con la vida misma.
A través de los siglos su tratamiento ha sido el intento
quirúrgico propio de cada época. Los informes iniciales
que se conocen sobre las enfermedades mamarias datan
de la época de las pirámides, en el antiguo Egipto (3000
a 2500 a.C.). En el año 1650 a.C. el médico, arquitecto
y astrólogo egipcio Imhotep diseñó durante la dinastía
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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4 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 1)
nen informes muy someros en las tablillas cuneiformes Hipócrates (460–375 a.C.), el más famoso de los mé-
de Asiria, donde sólo se menciona de paso la existencia dicos griegos, sólo menciona el cáncer de mama de ma-
de los tumores mamarios. En 1700 a.C. el código de nera superficial en dos ocasiones: en una de ellas se re-
Hammurabi fue adoptado en Babilonia y proporcionó fiere a un tumor relacionado con secreción de sangre a
por primera vez leyes que regulaban la práctica médica, través del pezón, y en la otra, a uno que evolucionó rápi-
las responsabilidades y deberes de los médicos. No fue damente hasta su fase terminal. De acuerdo con sus ob-
sino hasta el siglo V a.C. cuando Demócedes, un médi- servaciones escribió: “Cuando han llegado hasta este
co persa que vivía en Grecia, recibió de Herodoto el cré- estado ya no se recuperan, sino que mueren de la propia
dito de haber curado a la esposa del rey Darío de un tu- enfermedad” (figura 1–3).
mor ulcerado en el pecho. El periodo anterior a Cristo termina con el médico ro-
mano Cornelius Celso, quien advirtió en contra de la
práctica quirúrgica, que para entonces era la más co-
mún, así como de los medicamentos cáusticos; reco-
mendaba sólo la remoción de los tumores de apariencia
benigna y señalaba que los demás eran irritados por
cualquier método de curación.
Para entonces varios artistas habían plasmado sus vi-
siones en nuevas Venus, quedando como recuerdo la de
Esquilita (siglo V a.C.), Afrodita o Venus de Milo (siglo
II a.C.; figura 1–4). Durante el periodo grecorromano,
la Diana de Éfeso (1500 a.C. a 500 d.C.) con sus 20 ma-
mas era considerada como la diosa de la fertilidad.
En el siglo II y casi por 10 siglos más, las ideas de Ga-
leno (129–200 d.C.) dominaron el campo de la medi-
cina. Se refirió al cáncer mamario con múltiples locali-
zaciones y siendo más frecuente en las mujeres que
dejan de menstruar. Él señalaba la melancolía como el
factor principal para el desarrollo de cáncer mamario.
Describió la amputación del pecho y sobre todo fue
quien dio su nombre al cáncer, por su semejanza con un
Figura 1–3. Hipócrates (460–375 a.C.). cangrejo.
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Aspectos históricos del cáncer de mama 5
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6 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 1)
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12 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 1)
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Aspectos históricos del cáncer de mama 13
cana de Mastología (AMM), bajo las presidencias del da como tal por las autoridades, objetivo extremada-
Dr. Juan Margossian (argentino) y el Dr. Ernesto Sán- mente importante que ha sido propuesto al más alto ni-
chez Forgach (de México) respectivamente; este último vel y llevado adelante por la Asociación, ya que en la
actual presidente de la AMM. actualidad el cáncer de mama es el primero en inciden-
En el año 2004, bajo la presidencia de la Dra. Raquel cia y la segunda causa de muerte por cáncer en las muje-
Gerson Cwilich, se llevó a cabo el VI Congreso Nacional res mexicanas.
y la I Reunión Internacional de la Asociación en el puerto Hoy en día la Asociación Mexicana de Mastología
de Acapulco, Guerrero, y se contó con el curso mastográ- tiene más de 400 asociados. Como toda sociedad activa
fico del Dr. Laszló Tobar. Los presidentes recientes han se reúne permanentemente y tiene sus sesiones locales
sido los Drs. Carlos Robles y Santos Uscanga. interdisciplinarias y sus cursos y congresos nacionales
Paso a paso la mastología mexicana se ha convertido e internacionales, y participa activamente con otras so-
en una alta especialidad, aunque todavía no es reconoci- ciedades afines.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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14 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 1)
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Capítulo 2
El ginecólogo ante la patología mamaria
Fernando Río de la Loza Jiménez
Las enfermedades de la mama, en la mujer, deben ser conocidas por el médico general.
No se enseñan a éste; sin embargo, con el rigor debido, y como muchas veces es él el consultado
por las mujeres al comienzo de sus molestias, he aquí una de las causas de muchos diagnósticos
tardíos de las lesiones que debieron tratarse a tiempo. Probablemente hay pocos sectores de la clínica
que hayan proporcionado a todo médico tantos motivos de errar en el pronóstico y en el tratamiento como:
las enfermedades de la mama, en la mujer, deben ser conocidas.
Dr. Gregorio Marañón (1943)
En la actualidad, el ginecoobstetra es el que realiza un Como objetivos del tratamiento médico y el manejo
mayor número de revisiones periódicas en la mujer y quirúrgico, deberán realizarse con un criterio oncológi-
que no son efectuadas por otros médicos generales o es- co definido tanto para las enfermedades benignas como
pecialistas. Éste es considerado por sus pacientes como las malignas, tomando en cuenta que estas últimas de-
el médico de cabecera y depositan en muchas ocasiones ben ser manejadas específicamente por un equipo mul-
toda su confianza para consultarle problemas médicos tidisciplinario bien coordinado de oncólogos especiali-
de otra especialidad. La reorganización de la ginecoobs- zados en cáncer mamario.3,4
tetricia como una especialidad de cuidados primarios En la práctica profesional del ginecoobstetra existe
obliga a que el ginecoobstetra se vea mayormente invo- un reducido número de especialistas que cuentan con la
lucrado en la responsabilidad primaria del diagnóstico preparación requerida anteriormente para el manejo de
y tratamiento de las enfermedades benignas y en el diag- los problemas benignos y malignos de la glándula ma-
nóstico de las malignas de la glándula mamaria.2 maria; sin embargo, la mayoría carecen de los princi-
Esto ha dado como resultado en la última década que pios fundamentales para esta finalidad, lo cual hace pre-
entre los objetivos de los programas de la residencia de valecer la aseveración de Don Gregorio Marañón
la especialidad de ginecoobstetricia se pretenda otorgar respecto a la problemática que esto conllevó en épocas
un conocimiento bien cimentado de la embriología, anteriores respecto al médico general,1 lo que en la actua-
anatomía y fisiopatología de la glándula mamaria, así lidad se transpolaría al especialista en ginecoobstetricia
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
como que se reconozca que el examen de ésta, la inspec- como responsable del cuidado primario de las pacientes.
ción y palpación sean una parte integral del examen gi- Por consiguiente, en este capítulo se tratará de expo-
necoobstétrico completo, y que por medio de ellos se ner en forma sencilla y clara el seguimiento clínico mí-
demuestre que se tiene el conocimiento y la capacita- nimo requerido por el ginecoobstetra para el diagnósti-
ción requerida para realizar una detección temprana, un co y manejo de los problemas de enfermedad de la
diagnóstico de las enfermedades tanto benignas como glándula mamaria que puede presentar la paciente que
malignas de la mama, por medios clínicos así como por recurre a éste como especialista de primer contacto.
procedimientos diagnósticos simples y el uso de méto- A continuación se expone un algoritmo propuesto
dos tecnológicos de gabinete tomando en cuenta las para la evaluación de la patología mamaria con una des-
indicaciones propias para su uso y sus limitaciones.2,3 cripción del seguimiento señalado:
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16 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 2)
1. Una historia clínica detallada de la paciente es un pezón. Con las pacientes en posición sedente es más fá-
componente importante para la evaluación de la cil notar asimetrías, cambios en la pie y retracciones del
patología mamaria. pezón.6,7,10,14
2. Obtener información sobre los cuatro grupos ge- Existen diferentes técnicas para la palpación de la
nerales de factores de riesgo (la historia familiar mama, como: circular, radial, vertical en escalera, etc.;
de cáncer, la historia menstrual y reproductiva, el de la misma manera hay diferentes maniobras y posicio-
medio interno endocrino y la variación internacio- nes que acentúan la retracción de la piel o pezón ocasio-
nal) en donde las influencias endocrinas tienen un nada por la tumoración. Asimismo, no hay que olvidar
papel sustancial de interés cuando muestran in- la exploración de la región axilar, supraclavicular e in-
fluencia positiva; sin embargo, su inexistencia no fraclavicular en busca de ganglios linfáticos involucra-
descarta la posibilidad de un cáncer mamario en dos, los cuales en ocasiones son la única evidencia clí-
estas pacientes.4–6,8 nica de un cáncer mamario.6,8,14
La American Cancer Society propuso en 1988 cinco
La mastopatía fibroquística es mencionada en algunas componentes de un adecuado examen clínico de la
ocasiones por la misma paciente como un diagnóstico mama, además de lo expuesto anteriormente:8
preestablecido; sin embargo, este término no indica un
1. Examen completo del perímetro anatómico del te-
diagnóstico definido, sino que se refiere a un número de
jido mamario.
condiciones mamarias variables que van desde cambios
2. Uso para la palpación de la parte palmar de los tres
fisiológicos normales hasta condiciones precancerosas.
dedos medios.
En la actualidad la Organización Mundial de la Salud ha
3. Variación de los niveles de presión (superficial,
denominado este proceso como displasia mamaria, lo
media y profunda) con movimientos circulares.
que en ocasiones produce mayor confusión, por lo que
4. Uso estandarizado de patrones de registro: circu-
en general se ha optado por denominarla cambios fibro-
lar, radial, vertical en escalera.
quísticos.7,9,12
5. Examen de la secreción de pezones
La evaluación inicial de las tumoraciones mamarias
debe hacerse en esta etapa preguntándole a la paciente Se debe hacer documentación de hallazgos y proponer
si acostumbra realizarse la autoexploración mamaria. Se un plan de acción.
le pregunta a continuación desde cuándo detectó la tumo-
ración, el tamaño de ésta y si ha tenido aumento o dismi- a. Ante una enfermedad de la glándula mamaria sin-
nución, si está asociada o no con el ciclo menstrual y si tomática sin una masa palpable, el ginecoobstetra
tiene variación en tamaño con éste y si es móvil o doloro- debe valorar acuciosamente el caso según las ca-
sa. Las tumoraciones benignas son generalmente móvi- racterísticas de la paciente obtenidas previamente,
les, pueden ser dolorosas y modifican su tamaño con el y según los cuatro grupos de influencia endocrina
ciclo menstrual. En contraste, una tumoración sugestiva descritos anteriormente, si no son determinantes,
de malignidad no es dolorosa y aparece fija.4,6,8,10 es conveniente vigilar a estas pacientes por medio
Se debe buscar antecedentes de tumoraciones pre- de citas cíclicas determinadas, además de instruir-
vias, si han sido extirpadas o biopsiadas, así como si se las para que ellas se realicen su autoexamen ma-
tiene un estudio anatomopatológico. mario. En caso contrario, ante la existencia de in-
La exploración clínica rutinaria de la mama tiene fluencia y considerando también a las que no
como principal objetivo primario una detección tem- presentan sintomatología, pero ante la evidencia
prana, tratando de mejorar la supervivencia de la pa- de nodulaciones pequeñas, es conveniente que se
ciente con cáncer mamario. La evaluación de ésta; sin realicen estudios complementarios no invasivos
embargo, también permite el reconocimiento más fre- como la mastografía y la ultrasonografía como
cuente de condiciones benignas y favorece el propor- métodos diagnósticos o de detección temprana de
cionar terapia específica a las pacientes que sufren estas cáncer mamario. Esta conducta es válida, ya que
enfermedades de la mama.7,8 en muchas ocasiones la mastografía detecta lesio-
Esta exploración debe realizarse obligadamente, con nes meses o años antes de que éstas sean palpables
la paciente tanto sentada como en posición supina, ma- (debe considerarse que el médico y la paciente
ximizando la detección de nódulos y tumoraciones y su rara vez pueden detectar una tumoración menor de
asociación de cambios externos e internos. Externa- 1 cm de diámetro). Se estima que el crecimiento
mente hay que observar edema subcutáneo, eritema, re- de un cáncer mamario tarda hasta tres años, de un
tracción, y si existe retracción, inversión o secreción del nódulo de 1 mm detectado potencialmente por
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El ginecólogo ante la patología mamaria 17
mastografía a un nódulo de 1 cm que pueda ser de- grama negativo nunca deberá ser un sustituto de la eva-
tectado por palpación.7 luación citológica o histológica de una tumoración pal-
Ante este tipo de pacientes hay que tomar en pable, y nunca deberá predominar sobre una adecuada
cuenta la incidencia de tumores malignos y cam- evaluación de una tumoración sospechosa por el exa-
bios fibroquísticos predominantes de acuerdo con men clínico.4,8,12,13
la edad de aquéllas, y ante la sospecha diagnóstica Por lo tanto, la ultrasonografía y la mastografía como
clínica y de gabinete de una enfermedad maligna, procedimientos no invasivos conjuntamente con la clí-
el manejo de ésta deberá ser realizado conjunta- nica definen las características clínicas de las masas y
mente con un equipo de médicos oncólogos espe- del tejido mamario remanente.
cialistas en cáncer de mama. Los procedimientos invasivos son necesarios para
b. La evaluación de una tumoración mamaria palpa- establecer las causas de la patología mamaria así como
ble obliga al ginecólogo a confirmar o excluir la la necesidad de un tratamiento definitivo. Los procedi-
posibilidad de un cáncer. Es conveniente distribuir mientos invasivos empleados en la evaluación de las le-
a estas pacientes de acuerdo con su edad entre 20 siones de la mama incluyen: aspiración con aguja de las
y 35 años, premenopáusicas, perimenopáusicas y tumoraciones quísticas, aspiración con aguja fina para
posmenopáusicas, tomando en cuenta el traslape obtener material para análisis citológico, tru–cut, biop-
existente en la incidencia entre los tres tipos de tu- sia percutánea, biopsia incisional o biopsia escisional
mores que predominan en estas etapas: fibroade- para la obtención de material para estudios histológi-
nomas, condiciones fibroquísticas y carcinoma, cos.2,4,6,7,9,14
respectivamente.PM3 Habiendo determinado el tipo de tumoración detec-
tada y si ésta es quística, está indicado realizar como
Mediante la exploración física y habiendo determinan- procedimiento diagnóstico una punción de preferencia
do la localización de la tumoración y sus características con aguja fina (22–24) para aspiración por medio de la
clínicas de consistencia, movilidad, límites, superficie, cual en ocasiones se establece la diferenciación entre
dolor y bilateralidad se podría tener un diagnóstico dife- una lesión quística y una sólida. Según Farrar William
rencial presuncional o definitivo entre malignas y be- hay cuatro puntos11 importantes que considerar si la
nignas, y en la gran mayoría de ocasiones establecer si masa es quística:
la tumoración es quística o sólida.4,8–10 Sin embargo, es
1. Enviar el líquido obtenido a estudio, pues si el re-
necesario recurrir a estudios complementarios en pri- porte es positivo y la tumoración no desaparece, se
mera instancia no invasivos, como la mamografía y el
realizará biopsia.
ultrasonido, dependiendo de la edad de la paciente, las 2. Si el líquido es sanguinolento está indicada la
características del tumor y la presencia o no de factores
biopsia.
de riesgo. Se obtiene una información óptima cuando 3. Si la masa desaparece se hará reevaluación en tres
estos estudios se realizan antes de cualquier otro proce- semanas. Si ésta recurre se hará una nueva aspira-
dimiento invasivo diagnóstico, pues los cambios reacti-
ción. Con una nueva recurrencia lo indicado es la
vos por una biopsia o aspiración con aguja pueden dis- extirpación de las tumoraciones.
torsionar la arquitectura de la mama, favoreciendo las
4. Si después de una aspiración completa existe masa
falsas positivas, por hacerse más difícil su interpreta- residual, la extirpación de ésta estará indicada.
ción. Estos errores diagnósticos disminuyen notable-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
mente si la mamografía se realiza a las dos o más sema- Ante una masa sólida bien definida, los procedimientos
nas después de una aspiración diagnóstica.8,9 de punción para estudio citológico o histológico
La mastografía o ultrasonido, además de definir la (BAFC–Tru–cut) son de gran utilidad para orientación
tumoración palpable pueden detectar lesiones ocultas diagnóstica; se realizan en el consultorio, disminuyen
en el mismo lado o bien en la mama opuesta, lo cual es totalmente el riesgo de diseminación en caso de tumores
una ventaja cuando se realizan antes de algún procedi- malignos, permitiendo además en un futuro inmediato
miento invasivo, pues ya con una mayor panorámica conocer el resultado patológico y programar el manejo
clínica–quirúrgica, si se encuentra otra lesión oculta quirúrgico oncológico específico del caso en particu-
ésta será biopsada al mismo tiempo que la masa palpa- lar.2,4,6,12
ble. Ante la presencia de un tumor mamario, el razona-
La obtención de una mastografía para la evaluación miento de los procedimientos clínicos y paraclínicos
de una tumoración deberá realizarse como soporte, no permite a menudo responder a dos incógnitas: ¿cuál es
para excluir el diagnóstico de malignidad. Un mamo- la naturaleza del tumor?, y si es necesario recurrir a la
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18 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 2)
cirugía, ¿hay que recordar la concordancia de la tríada cuenta que ante el caso de un resultado anormal es nece-
clínica? La mamografía USG y la citología permiten sario, para un manejo adecuado y un tratamiento especí-
diagnosticar el cáncer de mama en 99% de los casos.PM1 fico, que estas pacientes sean tratadas conjuntamente
Se requiere el seguimiento y el uso de estos métodos con un equipo de oncólogos especialistas en mama que
en caso de tumoraciones determinadas y según los re- les expliquen e informen ampliamente el porqué de esta
sultados de los procedimientos realizados, tomando en conducta.
REFERENCIAS
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Capítulo 3
Anatomía de la mama,
la axila y la pared costal
Marino Carpuso García
anterior o media). En lo profundo, cerca de dos tercios siendo aún más inconstante en las mamas péndulas.3
de su base circular descansan sobre la aponeurosis que Por arriba del pezón la superficie anterior de la mama
cubre al músculo pectoral mayor; el resto se encuentra se aplana sucesivamente hasta llegar al borde anterior
anterior a los músculos serrato mayor, oblicuo externo de la clavícula. En su parte inferior está separada del tó-
y parte superior de la vaina del recto abdominal, de los rax por un surco, el surco submamario. Este surco repre-
cuales está separada por la aponeurosis superficial que senta un límite idóneo que se debe respetar, cuando sea
los cubre. La base circular mamaria sirve para dividir factible, en la cirugía mamaria, ya que facilita la recons-
anatómicamente a la mama en cuadrantes, dos superio- trucción del contorno natural de la mama (figura 3–1).
res y dos inferiores, dispuestos a su vez en internos y ex- Las mamas permanecen subdesarrolladas y rudimen-
ternos en relación con la línea media del cuerpo; por lo tarias en los hombres por ausencia de estímulos hormo-
general, la mayor parte del tejido glandular mamario nales estrogénicos y progesterogénicos que actúen sobre
19
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20 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
M. deltoides
M. bíceps braquial
Hiato de Langer
M. tríceps braquial
Pectoral mayor
M. subescapular
Cola de Spence
Tubérculo de
Morgagni
Músculo serrato mayor
Tejido glandular
Surco submamario
Figura 3–1. Glándula mamaria y región axilar mostrando morfología por estructuras superficiales de la glándula y paredes axilares.
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 21
Ganglio intramamario
Seno galactóforo
Crestas mamarias
Areola
Lóbulo mamario
Linfático intramamario
Fosas adiposas
Tejido conjuntivo
Hoja superior de la
fascia superficial Linfáticos superficiales
Conducto galactóforo
Bolsa retromamaria
Plexo linfático
Esternón superficial
Hoja anterior de
la fascia superficial
Vena mamaria
interna Ligamento
de Cooper
Arteria mamaria
interna Panículos adiposos
subcutáneos
Ganglio de la Pectoral mayor
cadena mamaria Pectoral menor
interna
Ganglio interpectoral
Linfático
axilar
Músculo intercostal
Figura 3–2. Corte coronal de seno derecho y sus estructuras glandulares vasculares, ganglionares y nerviosas.
Emergiendo del centro de la areola como un gran ci- explica por qué se considera que todas las mastectomías
lindro de superficie irregular y rugosa se encuentra el subcutáneas son incompletas, dado que si se retirase
pezón. Con una coloración similar a la de la areola, en todo el tejido mamario, se estaría desvascularizando
su vértice presenta entre 15 y 20 orificios: las desembo- conjuntamente la piel suprayacente. Por otra parte, la
caduras de los conductos galactóforos. En su cara pro- infiltración por células malignas de estos ligamentos
funda presenta fibras musculares lisas, unas circulares puede provocar su contracción, dando origen al signo
y otras longitudinales, que constituyen el músculo ma- clínico de retracción de la piel, que no debe confundirse
milar y cuya contracción provoca la erección del pezón con la denominada “piel de naranja”, la cual se debe a
y la expulsión de la leche. Por último, en la cara profun- obstrucción linfática.
da de la piel de la mama (dermis) tiene su origen una se-
rie de bandas de tejido conjuntivo: unas van a insertarse El tejido subcutáneo
en eminencias localizadas en la cara anterior del tejido
mamario, las crestas mamarias (o crestas de Duret),8 y El tejido subcutáneo o fascia superficial de la mama está
otras penetran en el tejido glandular y se insinúan entre constituido por dos hojas de tejido celuloadiposo, una
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
sus conductos rodeándolos y formando el estroma de los anterior y otra posterior con relación al tejido glandular.
lóbulos y lobulillos mamarios; a estas bandas se las co- La anterior se extiende sobre toda la cara convexa de la
noce como ligamentos de Astley Cooper4 y por su tipo glándula, excepto en el área correspondiente al pezón y
de distribución conforman una estructura reticulada la areola, puntos en los cuales la piel está estrechamente
muy resistente que sirve de sostén a todo el tejido ma- adherida al tejido glandular. Esta hoja presenta un as-
mario y sobre la cual se distribuyen los vasos y nervios pecto irregular, trabeculado, dado que sus componentes
destinados a la glándula. La inserción de los ligamentos celuloadiposos van adaptándose y rellenando los espa-
de Cooper y los elementos vasculonerviosos que llevan cios dejados entre los ligamentos de Cooper y los lóbu-
sobre las crestas mamarias crea una estrecha adhesión los mamarios.8 Por su parte, la hoja posterior o profunda
entre la piel y el tejido glandular subyacente especial- forma el denominado espacio retromamario por locali-
mente marcada en las áreas vecinas a la areola, donde zarse en la cara posterior de la mama y del que se hablará
el tejido adiposo es más escaso, por lo que no existe un más adelante. Finalmente, las dos hojas de esta fascia
verdadero plano de disección entre piel y glándula; esto superficial separadas en su parte media por el tejido
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22 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
glandular se unen en una sola hoja en los extremos supe- nocimiento de la unidad histológica ductolobular termi-
rior e inferior de la glándula, para continuarse hacia aba- nal ha venido a cambiar el concepto de las clasificaciones
jo con la aponeurosis superficial abdominal o fascia de de los cánceres invasivos de mama que anteriormente
Camper, mientras que por arriba se incorporan a la apo- basaron su denominación de ductales o lobulares en la
neurosis cervical superficial. creencia de que los carcinomas se originaban en los duc-
tos o en los lóbulos; sin embargo, ahora se sabe que am-
bos carcinomas se originan en la unidad ductolobular
El tejido glandular terminal y, por lo tanto, la diferenciación anterior ya no
es la más apropiada, aunque la costumbre haga que estos
El tejido glandular ofrece macroscópicamente el aspec- términos continúen.
to de una masa blanca amarillenta de superficie rugosa El epitelio de revestimiento de los conductos galac-
cuyo contorno general es más o menos circular. En su tóforos está formado por dos capas de células epiteliales
cara anterior se observan las ya mencionadas elevacio- cilíndricas o cúbicas apoyadas en una membrana ba-
nes en forma de cresta (crestas mamarias) que separan sal,11 pero en su desembocadura presentan un epitelio
entre sí a una serie de depresiones poco profundas (fosas plano estratificado queratinizado similar al que cubre la
adiposas de Duret)7 en las que se aloja una cantidad va- piel del pezón; el tejido conjuntivo que los rodea (tabi-
riable de tejido adiposo que forma parte de la fascia su- ques interlobulares) es del tipo denso, lo que contribuye
perficial. a darle firmeza y forma al tejido mamario. Por su parte,
Histológicamente, la glándula mamaria es una glán- la pared de los conductos intralobulillares, las porciones
dula tubuloalveolar compuesta por lo general de 15 a 20 secretoras y los alveolos están constituidos por una
lóbulos (los lóbulos mamarios) que constituyen las uni- membrana basal, una capa de células mioepiteliales y
dades estructurales básicas de la glándula. Cada uno de una capa de células glandulares cúbicas bajas rodeadas
estos lóbulos es de hecho una glándula independiente de tejido conjuntivo fibroso laxo (los tabiques intralo-
que cuenta con su propio conducto excretor (los conduc- bulillares) cuya flexibilidad es la que permite la disten-
tos galactóforos), cuyo número equivale al de los lóbulos sión necesaria de las paredes glandulares durante la hi-
existentes; todos ellos convergen hacia la base del pezón pertrofia del embarazo y la lactancia. También aquí es
en donde desembocan también de manera independien- común encontrar abundantes capilares, linfocitos y
te, dándole a éste su aspecto característico de criba. Un mastocitos.9,12 Desde la perspectiva de la descripción
poco antes de su desembocadura en el pezón, cada uno anterior puede decirse entonces que el tejido mamario
de los ductos presenta una dilatación fusiforme llamada presenta un aspecto análogo al de varios racimos de
seno galactóforo; posteriormente el conducto se vuelve uvas juntos, donde cada racimo representa un lóbulo
a adelgazar para desembocar en el pezón. Los lóbulos y mamario y cada uva un lobulillo, el tallo principal repre-
sus conductos galactóforos correspondientes están en- sentaría al conducto galactóforo independiente por cada
vueltos y separados unos de otros por pequeñas y varia- racimo y cada rama, las divisiones de este conducto, o
bles cantidades de tejido conjuntivo y grasa que confor- sea, los conductos interlobulillares.
man los llamados tabiques interlobulares, que no son
más que una extensión menos prominente de los liga- Una segunda capa
mentos de Cooper ya mencionados.
Cada lóbulo contiene un conjunto de unidades más El tejido glandular descansa sobre la cara anterior de la
pequeñas de forma ovoidea y estroma fibrocolagenoso, aponeurosis del pectoral mayor y el serrato anterior, de
los lobulillos mamarios; al penetrar en el lóbulo, los la que está separado por una capa de tejido celular que
conductos galactóforos se dividen en innumerables ra- no es sino la hoja profunda o posterior del desdobla-
mificaciones destinadas a cada uno de estos lobulillos, miento de la fascia superficial y que forma el ya mencio-
tomando entonces el nombre de conductos interlobuli- nado espacio retromamario. Esta delgada capa adiposa
llares. Ya dentro de los lobulillos estos conductos vuel- está firmemente adherida a la cara posterior de la glán-
ven a dividirse, tomando el nombre de conductos termi- dula mamaria y separada de la fascia del plano muscular
nales intralobulillares,9 en cuyo extremo ciego se reúne subyacente por una capa de tejido areolar membranoso
una colección de 100 o más acinos o alveolos para cons- que permite que la glándula se deslice fácilmente sobre
tituir la unidad de ducto lobular terminal, una verdadera los músculos, así como su disección rápida y relativa-
unidad secretora de la mama. Entonces, cada lobulillo mente avascular;3 estas propiedades desaparecen cuan-
no es más que una agrupación de conductos ramificados do un tumor maligno invade al pectoral mayor o a su fas-
rodeados de células secretoras de tipo merocrino. El co- cia. En la parte superior de la mama las dos hojas de la
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 23
fascia se vuelven a fusionar, y dado que esta región es curso transversal de la arteria axilar inmediata-
rica en ligamentos de Cooper, crean una unión muy fir- mente después de salir de la envoltura del músculo
me tanto con la aponeurosis del pectoral mayor como subclavio, descienden entre el pectoral menor y
con el borde anterior de la clavícula, convirtiéndose en mayor para alcanzar la cara profunda de la glándu-
un verdadero ligamento suspensorio de cuya densidad o la mamaria. Estos ramos constituyen el principal
laxitud dependerá, en buena medida, el que una mama se aporte sanguíneo de los músculos pectorales.
muestre bien aplicada al tórax o péndula, respectiva-
mente. Arterias intercostales posteriores
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24 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
Arteria subclavia
V. subclavia
Arteria mamaria interna
Vena axilar Arteria axilar
Mamaria externa
Tronco
acromiotorácico
V. mamaria externa Torácica superior
Ramos perforantes
Figura 3–3. Irrigación de la mama. A la izquierda, distribución de la red venosa profunda, y a la derecha la arterial. Obsérvese
que los troncos venosos siguen el mismo trayecto y distribución que el arterial. Se colocan los músculos para valorar su relación
con los vasos a la izquierda y con la glándula mamaria a la derecha.
vena braquiocefálica o innominada. Esta vía válvulas y es de baja presión, motivo por el cual
venosa es la que permite la entrada directa para se puede presentar un flujo retrógrado desde el
el desarrollo de metástasis pulmonares por su sistema vertebral hasta el sistema de vena cava
relación con los capilares pulmonares y es la con pequeños cambios de presión intraabdomi-
denominada vía del sistema venoso caval. nal.
b. Las tributarias de la vena axilar, donde se va- La existencia del sistema vertebral provee
cían las venas provenientes de los pectorales y una vía a lo largo del cuerpo que puede explicar
la superficie profunda de la mama, y que por lo la presencia de metástasis al aparato óseo y al
general corresponden a los ramos de la arteria sistema nervioso central en ausencia de metás-
axilar de la cual son satélites. tasis pulmonares, o sea sin necesidad de haber
c. Las venas intercostales posteriores (2_ al 6_ es- empleado el sistema de vena cava para su dise-
pacios intercostales), que drenan también la minación.
parte profunda de la mama y se dividen para de-
sembocar, por su parte posterior, en el sistema
de las venas vertebrales, que a su vez drenan en DRENAJE LINFÁTICO
las venas ácigos que finalmente desembocarán
en la vena cava superior. La comunicación de
todas estas vías con el corazón derecho y, por lo El sistema linfático representa una de las vías de disemi-
tanto, con el pulmón, justifica que se consideren nación tanto de procesos infecciosos como tumorales.
como vías metastásicas, en especial al pulmón. Su estrecha relación con el sistema vascular es tal que
Por otra parte, la comunicación de las venas es prácticamente imposible considerarlos como vías de
intercostales con el sistema venoso vertebral difusión independientes.
crea un plexo (plexo de Batson)1,13 que se con- En 1860 Virchow14 fue uno de los primeros en propo-
sidera un sistema venoso vertical paralelo al de ner el concepto de que los ganglios linfáticos servían
la vena cava, con canales venosos que drenan los como barreras para evitar la diseminación del cáncer,
huesos del hombro, el cinturón pélvico, la cabe- concepto que prevaleció desde finales del siglo XIX
za del fémur y el cráneo. Este sistema carece de hasta mediados del XX y que sirvió de base para el desa-
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 25
rrollo de los procedimientos quirúrgicos radicales que las venas, los linfáticos aferentes, que drenan su conte-
centraron sus esfuerzos en tratar de eliminar la mayor nido dentro de los ganglios linfáticos; sin embargo, algu-
cantidad de canales y ganglios linfáticos a fin de evitar nos conductos colectores pueden sólo atravesar el gan-
la diseminación sistémica de la enfermedad. Esto justi- glio o pasar sobre su superficie no descargando su
fica el hecho de que aún hoy la presencia de metástasis contenido dentro de ese ganglio, sino en otro posterior.19
ganglionares de un carcinoma (en este caso relacionado Este hecho reviste importancia porque bien podría
con la glándula mamaria) se interprete como un índice ser el mecanismo que justificara la presencia de las de-
de probable diseminación a distancia de la enfermedad. nominadas metástasis saltatorias y de los ganglios cen-
Con la introducción del mapeo linfático para la bús- tinelas falsos negativos.
queda del ganglio centinela como componente de la es- Los ganglios linfáticos son una masa circunscrita de
tadificación de los pacientes con cáncer de mama existe tejido linfático interpuesta en el recorrido de los con-
actualmente un renovado interés en el conocimiento de ductos linfáticos y que guardan una forma ovoidea que
la anatomía y fisiología del sistema linfático de la recuerda la del riñón. Por su superficie convexa reciben
mama. Vista, pues, la importancia que esta vía de difu- a los conductos linfáticos aferentes que se vacían suce-
sión reviste en la determinación de la historia natural del sivamente en el seno marginal y posteriormente en los
cáncer mamario, es necesario recordar algunos aspectos senos medulares, donde estos vasos linfáticos forman
anatomofuncionales del sistema linfático, primero en un plexo de cuya unión posteriormente se forma el con-
forma general y luego en lo particular relacionado con ducto linfático eferente que emerge del ganglio a través
la mama propiamente dicha. de su hilio localizado en su superficie cóncava y a través
de la cual también se abren paso la arteria y la vena del
propio ganglio.
Por lo general los conductos eferentes tienden a ser
Anatomía y fisiología general más delgados que los aferentes, debido a que parte del
del sistema linfático flujo linfático descargado en el ganglio es devuelto a la
circulación venosa por medio de las venas que drenan
El sistema linfático drena una mezcla de agua, solutos al propio ganglio (figura 3–4).14
de bajo peso molecular, macromoléculas de proteína, Los distintos conductos linfáticos eferentes se unen
fragmentos celulares y células inflamatorias exudadas finalmente para vaciarse en los grandes troncos linfáti-
en el espacio intersticial desde los capilares sanguíneos cos: el conducto torácico a la izquierda (que colecta toda
y luego devuelve los componentes líquidos al espacio la linfa del cuerpo por debajo del diafragma y el tórax
vascular.15 Su producción diaria se calcula entre 2 y 4 L izquierdo) o el tronco linfático derecho (de menor cali-
con variaciones que dependen de las necesidades fisio- bre que el torácico y que drena el hemitórax derecho, la
lógicas o de la actividad diurna del individuo.16 extremidad superior derecha y el lado izquierdo de la
La linfa es absorbida desde el espacio intersticial cabeza y el cuello). A su vez, estos troncos se vaciarán
dentro de los capilares linfáticos. Estos capilares tienen en las grandes venas de la base del cuello (subclavias y
forma de sáculos con una sola capa de células endotelia- yugulares internas).
les continua no fenestrada14 y rodeados de filamentos de
tejido colágeno anclado al tejido conjuntivo circundan-
te que previene que se colapsen los linfáticos.17 Las con- Drenaje linfático de la mama
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26 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
Centro germinal
Seno marginal
Seno medular
Figura 3–4. Esquema de un ganglio linfático que muestra linfáticos aferentes entrando al seno marginal a través de la cápsula
del ganglio. Obsérvese que uno de los linfáticos puentea el ganglio sin penetrarlo.
serie de conductos linfáticos delgados, irregulares y ca- el pezón. Este plexo puede presentar anastomosis con
rentes de válvulas que convergen hacia el complejo los provenientes del tejido glandular propiamente dicho
areola–pezón, donde se reúnen y anastomosan entre sí y termina, como éstos, en la red o plexo subareolar.
en las capas profundas de la dermis de esta zona forman- Finalmente se ve que existen dos vías colectoras
do un plexo o red, la red dérmica. De esta red parten con- principales: la axilar y la mamaria interna, que termina-
ductos linfáticos un poco más gruesos (que sí poseen rán en un nivel ganglionar común, el de los ganglios
válvulas), los cuales al llegar al tejido celular subcutá- subclaviculares.
neo vuelven a confluir para formar un nuevo plexo, des- Tomando como base esta descripción anatómica, Sa-
crito por primera vez por Sappey: el plexo subareolar de ppey17 sostuvo la hipótesis de que el flujo linfático ma-
Sappey o plexo subcutáneo situado en el tejido subcutá- mario era un flujo centrípeto desde la red cutánea y la
neo de la piel de la areola. mayor parte de la red glandular hacia la red subareolar,
con lo cual también sugería que ningún cuadrante ma-
mario tiene una vía de drenaje exclusiva. Actualmente,
Linfáticos profundos o glandulares
tras la información obtenida con las técnicas de inyec-
ciones de radiocoloides,17 se ha confirmado la última
La linfa procedente de los lobulillos glandulares es aseveración, pero también se ha demostrado que el con-
colectada en conductos linfáticos que se originan en los cepto de Sappey era incompleto y que existen rutas lin-
espacios interlobulillares cerca de las células mioepite- fáticas alternas.17 En efecto, contrario a lo anteriormen-
liales de los conductos, desde donde se dirigen hacia la te afirmado, hoy se sabe que la mayor parte del flujo
areola para finalmente acabar, en su mayor parte, en el linfático proveniente tanto de la red cutánea como de la
plexo subareolar de Sappey. Otros (los provenientes profunda tiene, de hecho, una dirección rápidamente
casi exclusivamente de la parte más profunda de la glán- centrífuga hacia los conductos colectores regionales,
dula mamaria) pueden emplear esta vía o dirigirse a la sin por fuerza pasar por la región subareolar.21,22
cara posterior de la glándula, pasar a través de los mús-
culos pectorales e intercostales para alcanzar directa-
mente a los ganglios de la cadena mamaria interna.6,20 Ganglios linfáticos regionales
Por último, los conductos galactóforos cuentan con su
propia red de conductos linfáticos situados en su pared, El drenaje linfático de la mama tiene, en líneas genera-
el plexo periductal, que junto con ellos convergen hacia les, dos grandes cuencas de grupos linfáticos regionales
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 27
en los cuales vierte su linfa y que corresponden en situa- Grupo mamario externo
ción e importancia al mismo esquema de su aporte vas-
cular, o sea el axilar y el de la región paraesternal (ma-
maria interna). Además de éstas hay otras vías alternas También es conocido como grupo torácico, anterior o
de menor valía relacionadas con cadenas de ganglios pectoral. Con promedio de cuatro a cinco ganglios, este
propias de la pared torácica y que se mencionarán bre- grupo corresponde a la pared interna de la axila sobre la
vemente. Existen considerables variaciones en la posi- cual están aplicados (encima del serrato mayor), cur-
ción y número de ganglios regionales, en especial los de sando en dirección paralela al recorrido de la arteria ma-
la axila, en donde los anatomistas describen cinco gru- maria externa. Los anatomistas8 a su vez los dividen en
pos y los cirujanos, seis. dos conglomerados: el conglomerado superior, locali-
zado aproximadamente en el segundo o tercer espacio
intercostal, por fuera del pectoral mayor y por delante
Ganglios regionales axilares de la arteria mamaria externa (lo que justifica el nombre
de grupo anterior), y el conglomerado inferior, cuyos
ganglios se localizan a la altura del quinto espacio inter-
Su número varía entre 16 y 36, y a ellos llega el drenaje costal por fuera de las inserciones del músculo pectoral
tanto de las paredes torácicas como abdominales por menor.
arriba de la cicatriz umbilical. Existen considerables Estos ganglios reciben la mayor parte de la linfa de
variaciones en lo referente a su posición y número, sien- las mamas.
do la clasificación propuesta por Haagensen y col. la
más aceptada. Esta clasificación los reúne en seis gru-
pos (cuadro 3–1) cuya denominación guarda relación
Grupo subescapular
con la posición que los distintos grupos observan res-
pecto a las paredes de la axila. Así se tiene:
También es conocido como grupo posterior, porque co-
Grupo de la vena axilar rresponde a la pared posterior de la axila. Los seis o siete
ganglios que lo forman están contenidos en el tejido ce-
También es conocido como grupo braquial o externo. lular laxo que descansa sobre el músculo subescapular,
Corresponde a la cara externa de la axila de la cual for- y dispuestos a lo largo de los vasos escapulares inferio-
ma parte el músculo coracobraquial. Sus cuatro o cinco res y la superficie ventral de la vena axilar. Reciben la
ganglios están situados en la parte más externa de la axi- linfa de la parte inferior y posterior del cuello, de la parte
la por debajo y delante de la vena axilar y reciben la ma- posterior del tronco hasta la cresta iliaca y de la parte
yor parte de la linfa de la extremidad superior. posterior de la región del hombro.23
1 Mamarios externos 1o2 S Debajo del borde lateral del S La mayor parte de la linfa de
D pectoral mayor las mamas
S De la 2ª a la 6ª costillas
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
R
E 2 Escapular 5o6 S Sobre los vasos subescapula- S La parte posterior del cuello,
N res tronco y hombro
A
3 Central 12 S La grasa del centro de la axila S El grupo escapular, mamario y
J
de la vena axilar
E
4 Interpectoral 1o2 S Entre los músculos pectorales S Los ganglios centrales y sub-
A (ganglios de Rotter) mayor y menor claviculares
X
5 Vena axilar 10 S Porción ventral y caudal de la S La linfa de la extremidad su-
I
parte lateral de la vena axilar perior
L
A 6 Subclaviculares 3o4 S Porción ventral y caudal de la S De todos los otros grupos
R parte medial de la vena axilar
Drenaje Mamario interno 8 S Borde esternal
torácico
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28 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
Pectoral menor
También es conocido como grupo intermedio. Corres-
ponde, como su nombre lo indica, a la parte media de la
base de la axila y el punto medio entre los tres grupos
previos. Está constituido por tres a cinco ganglios en-
vueltos por la grasa axilar por detrás del músculo pecto-
ral menor. Reciben la linfa de los tres grupos preceden-
tes, teniendo un significado clínico especial porque al Pectoral mayor
ocupar una posición superficial entre la piel y la aponeu-
rosis axilar, son los que más comúnmente se palpan du-
rante la exploración física.
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 29
dos dentro del tejido mamario (ganglios intramamarios se hace en forma progresiva y ordenada desde los gan-
o paramamarios), que son atravesados por algunos lin- glios axilares bajos (nivel I) hasta los más altos (subcla-
fáticos en su camino hacia la axila o la cadena mamaria vicular–nivel III). Este drenaje ordenado de la linfa ex-
interna,17 y el drenaje linfático retroesternal, que permi- plica por qué muy pocos pacientes con cáncer de mama
te el drenaje linfático de una mama en la cadena mama- tienen ganglios linfáticos involucrados en los niveles II
ria interna o incluso axilar de la mama contralateral para o III sin involucro previo del nivel I.26 Naturalmente, no
finalmente alcanzar los ganglios supraclaviculares.17 se puede ignorar la existencia de vías de drenaje alterno,
Por otra parte, cuando existe bloqueo de las vías de pero su significado queda ensombrecido por el de la ruta
flujo linfático habitual (por obstrucción tumoral, ciru- axilar y sólo asumen importancia clínica una vez que la
gía o radiación) pueden presentarse drenajes considera- ruta de drenaje axilar ha sido bloqueada.27
dos como retrógrados; éste es el caso del drenaje subcu-
táneo a la axila contralateral o al hígado a través de la Inervación
cadena mamaria interna.
Debido a este patrón de drenaje linfático tan variable La inervación de la piel y el parénquima de la glándula
es prácticamente imposible predecir el curso del flujo mamaria es compartida con el de la pared torácica y
linfático de cualquier tumor particular basándose en su depende, como ésta, principalmente de las ramas de los
localización dentro de la mama. Sin embargo, se acepta nervios intercostales (figura 3–6). En lo particular de-
que el drenaje de cualquier cuadrante de la mama pasará pende la inervación de los intercostales segundo a sexto.
prioritariamente hacia los ganglios axilares (los gan- Sus fibras simpáticas afectan el flujo sanguíneo; sin em-
glios linfáticos axilares ipsilaterales reciben más de bargo, la actividad secretoria está controlada principal-
75% de la linfa de la mama) y cerca de 25% drenarán a mente por el sistema hormonal hipofisario y ovárico.23
la cadena mamaria interna,20,25 mientras que, en cir- El origen de estos nervios está en los nervios toráci-
cunstancias normales, los ganglios linfáticos intercosta- cos o dorsales, que consisten en 12 pares de nervios es-
les posteriores reciben una proporción prácticamente pinales que se derivan de segmentos medulares locali-
despreciable.20 Una vez llegada la linfa a la axila, surge zados entre las vértebras séptima cervical y novena
nuevamente la duda de si el drenaje linfático sigue un dorsal. Cada nervio torácico al salir del agujero inter-
determinado orden a través de la compleja barrera de los vertebral se ramifica en un ramo meníngeo para la dura-
ganglios axilares distribuidos en grupos separados. En madre, ramos comunicantes (blancos y grises) para los
su trabajo clásico, Rouviere explícitamente relató cómo troncos simpáticos, posterior (o dorsal) en general para
los linfáticos de la pared torácica anterior, incluyendo la la piel y los músculos de la espalda, y anterior (o ventral)
glándula mamaria, atraviesan los ganglios mamarios para los nervios intercostales.28 Los ramos anteriores de
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externos esencialmente y sólo rara vez drenan directa- los primeros 11 nervios torácicos son los que reciben el
mente en los ganglios de los grupos centrales o de las ve- nombre de nervios intercostales (TI a TII); el ramo ante-
nas axilares. Borgstein y col., basándose en la premisa rior del nervio torácico XII (T12), que pasa debajo de la
de que el tejido mamario y la piel que lo cubre compar- duodécima costilla, recibe el nombre de nervio subcos-
ten el mismo drenaje linfático, sostienen que la mama tal.29
funciona como una unidad biológica, y la vía de drenaje Cada nervio intercostal es a la vez sensitivo y motor
linfático preferencial de todos sus cuadrantes es esen- y, a excepción del subcostal, todos se dirigen hacia delan-
cialmente hacia el mismo grupo ganglionar linfático te para alojarse en el espacio intercostal correspondiente,
axilar. Después distintos investigadores han confirma- el cual recorren en toda su longitud. En su parte posterior,
do que el paso de la linfa de la glándula mamaria sigue vecino a su origen, se localizan por dentro del músculo
una ruta sistemática a través de la masa en apariencia intercostal externo y la fascia intratorácica que lo cubre
desorganizada de ganglios axilares regionales que im- y separa de la pleura parietal; posteriormente, a partir del
plica que el drenaje de los distintos niveles ganglionares ángulo costal, queda comprendido entre el músculo in-
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30 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
Arteria axilar
Vena axilar
N. torácico largo
Figura 3–6. Representación esquemática de la distribución de los nervios de la glándula mamaria y la región axilar.
tercostal interno y el externo; a la altura de la línea axilar mamaria, por lo que se les denomina ramos mamarios
anterior se sitúa en el canal costal del borde superior de laterales.29 El nervio de primer espacio intercostal (T1)
la costilla entre el intercostal medio, que hace su apari- no tiene ramo cutáneo lateral, pues la rama correspon-
ción en este nivel, y el interno. Finalmente, en la parte diente entra en la composición del plexo braquial.
más anterior del tórax, donde no existe intercostal inter-
no, está entre el intercostal medio por fuera y la fascia in- Ramos cutáneos anteriores
tratorácica por dentro. Los nervios intercostales van
acompañados en todo su trayecto por las arterias y venas Son los ramos terminales de los nervios intercostales
homólogas, siendo la vena el componente más alto del que al llegar a la parte anterior del espacio intercostal,
paquete vasculonervioso, seguida de la arteria y final- poco antes del borde esternal, perforan los músculos in-
mente del nervio. A lo largo de su recorrido los nervios tercostales para alcanzar la superficie de la región ante-
intercostales a su vez dan origen a ramos comunicantes, rolateral del tórax sobre la cual se distribuyen; a conse-
musculares, pleurales, peritoneales y cutáneos. De éstos cuencia de este trayecto se les distingue como ramos
interesan, por su relación con la mama, los ramos cutá- perforantes anteriores o ramos cutáneos pectorales an-
neos, que partiendo de los nervios intercostales forman teriores. Los ramos cutáneos pectorales II a IV alcanzan
dos filas de ramos: los ramos cutáneos laterales y los ra- la parte interna de la glándula mamaria a la cual inervan,
mos cutáneos anteriores. por lo que reciben el nombre de ramos mediales de la
glándula mamaria. Los ramos laterales y anteriores del
Ramos cutáneos laterales cuarto nervio intercostal (T4) proveen la inervación del
pezón.
Se les puede distinguir, de acuerdo con la región de su Los ramos cutáneos laterales del nervio intercostal II
distribución, en cutáneos pectorales y cutáneos abdomi- (T2), a veces III (T3) y IV (T4), no se distribuyen por
nales. Los cutáneos pectorales parten de los nervios in- la piel del tórax, sino que después de su salida a través
tercostales y en los límites de la línea axilar anterior del serrato anterior cercano al borde lateral del pectoral
perforan los músculos intercostales externos, saliendo menor atraviesan el tejido celuloadiposo y ganglionar
entre las indentaciones del músculo serrato anterior, di- de la base de la axila y el borde anterior del dorsal ancho,
vidiéndose en un ramo anterior y otro posterior que se para llegar hasta la parte superior de la cara interna del
distribuyen sobre la superficie torácica para inervar la brazo. A este nervio se le conoce como nervio intercos-
piel de la región. Los ramos anteriores de los ramos cu- tobraquial y en ocasiones en su curso por la base axilar
táneos laterales IV a VI alcanzan la piel de la glándula puede anastomosarse con el accesorio del braquial cutá-
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 31
neo interno. Este nervio da fibras sensitivas a la piel de son visibles superficialmente y a través de ellas se descri-
la parte superoexterna de la mama, la axila y la cara in- ben los límites constitutivos de la pirámide (figura 3–1).
terna del brazo, por lo que su denervación o sección du- Las características de los distintos músculos que
rante los procedimientos quirúrgicos producirá grados constituyen las partes blandas de las paredes de la pirá-
variables de entumecimiento y parestesias de estas mide axilar son enlistadas en el cuadro 3–3, por lo que
áreas. La piel de la porción superior de la mama es iner- aquí no se insistirá más en ello, para familiarizarse con
vada por los ramos (3_ y 4_) anteriores o mediales del su distribución topográfica y sus relaciones.
nervio supraclavicular del plexo cervical.
Pared anterior
Región axilar
También denominada por algunos anatomistas como re-
gión subclavicular, superficialmente presenta como lími-
El estudio anatómico de la mama no puede considerarse
tes: por arriba la clavícula; por abajo el borde inferior del
completo sin la descripción de la axila; la razón debe
pectoral mayor; por dentro una línea vertical convencional
buscarse en que la mayor parte de los fenómenos mor-
que partiendo del tercio medio de la clavícula llegue al
bosos que atacan a la mama pueden comprometer con-
borde inferior del pectoral mayor (un poco por fuera de
juntamente a la axila debido a su vecindad, ya que com-
la tetilla); por fuera el borde anterior del deltoides.
parten muchos de los componentes vasculonerviosos.
Vista de frente, esta cara de aspecto aplanado presen-
Por otra parte, una de las patologías más temidas de la
ta por arriba una depresión o declive inmediatamente
mama, el cáncer de mama, es ahora detectado en etapas
por debajo de la clavícula, el hueco subclavicular, que
cada vez más tempranas, lo que equivale a tumores más
puede ser discreto o muy pronunciado de acuerdo con
pequeños, lo que ha llevado al desarrollo de técnicas
la complexión del individuo (por lo general es muy mar-
quirúrgicas más conservadoras. Ahora, con menores
cado en sujetos delgados). Este hueco subclavicular tie-
posibilidades de encontrar a pacientes en etapas avanza-
ne interés clínico ya que puede verse atenuado o borrado
das, la técnica de la disección axilar debe ser más depu-
en procesos patológicos como infartos de ganglios axi-
rada y para ello se hace indispensable un conocimiento
lares, abscesos y en general en todos aquellos procesos
anatómico en detalle (particularmente de los diferentes
ocupativos de la axila que provoquen el rechazo hacia
nervios) de esta región. La descripción que se hará esta-
delante de la pared anterior de ésta.
rá precisamente dirigida al conocimiento topográfico
Desde el punto de vista anatómico la cara anterior
de la región (continente) que facilite el reconocimiento
está constituida de la superficie a la profundidad por:
de las estructuras que contiene (contenido).
a. La piel, delgada y móvil.
b. El tejido celular subcutáneo, areolar y con una car-
Morfología de la región (continente) ga de tejido adiposo cuyo espesor es relativamente
mayor en su parte inferior, pero muy escaso o in-
Por principio debe definirse lo que se entiende por re- cluso inexistente en los límites superiores (hueco
gión axilar: la región de la axila comprende todas las subclavicular y borde clavicular propiamente di-
partes blandas situadas en el lado interno de la articula- cho), en donde la piel está casi adherida a la apo-
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ción escapulohumeral entre esta articulación y el tó- neurosis o al hueso respectivamente; además, es re-
rax.29 Esta región por lo común se describe como una pi- corrido por una variada red de vasos sanguíneos,
rámide cuadrangular hueca que permite el paso a través linfáticos y ramos nerviosos (provenientes tanto
de ella de las estructuras vasculares, nerviosas y linfáti- del plexo cervical como del braquial) innominados
cas que se dirigen del cuello hacia el brazo y viceversa. que se distribuyen de manera irregular.
El vértice de esta pirámide está dirigido hacia arriba y c. La aponeurosis superficial del pectoral mayor, que
adentro y le corresponde a la clavícula; la base está si- originándose en el borde anterior de la clavícula
tuada abajo y viene representada por la región cuadrilá- cubre toda la cara anterior del pectoral mayor has-
tera y cóncava conocida como hueco de la axila o soba- ta llegar a su borde inferior, en donde se desdobla
co. El resto de la pirámide está representado por sus en dos hojas:
cuatro caras, que por su situación se conocen como ante- 1. Una hoja superficial, que desprendiéndose de
rior, posterior, interna y externa. De las partes constitu- la pared torácica se dirige hacia atrás al área
yentes de esta pirámide tan sólo la cara anterior y la base dorsal y alcanza el borde inferior del músculo
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32 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
dorsal ancho cerrando con ello el hueco axilar adentro para cubrir toda la cara posterior o pro-
y es la aponeurosis del hueco axilar, que se funda de este músculo, y es la aponeurosis pro-
caracteriza por ser de constitución más gruesa. funda del pectoral mayor.
2. Una hoja profunda, que rodea el borde inferior d. El músculo pectoral mayor, que con su amplia ex-
del pectoral mayor y se dirige hacia arriba y tensión forma por sí solo el plano muscular super-
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 33
ficial de la cara anterior. Correspondiendo a esta éste una vaina aponeurótica, la vaina del pectoral
cara se ve que su borde externo está separado del menor. Por último, al llegar al borde inferior del
borde anterior del deltoides por un surco, el surco músculo se vuelve a reunir cada hojilla, se engrue-
deltopectoral, dentro del cual discurren superfi- sa y se dirige hacia fuera para terminar por abajo
cialmente la vena cefálica proveniente del brazo, en la piel y la hoja superficial de la aponeurosis del
que drenará en la vena axilar, y más profundamen- pectoral mayor (cuando esta aponeurosis atravie-
te la rama acromial de la arteria acromiotorácica, sa el hueco axilar para dirigirse hacia el borde infe-
que irrigará al músculo deltoides. rior del dorsal ancho) y por arriba en la aponeuro-
Estas estructuras están envueltas en un desdobla- sis que cubre a los músculos coracobraquial la y
miento de la aponeurosis superficial del pectoral porción corta del bíceps braquial. La porción que
mayor que les forma una auténtica vaina antes de termina en la aponeurosis y la piel del hueco axilar
seguir a cubrir el músculo deltoides. también se conoce como ligamento suspensorio
e. Una capa celuloadiposa, delgada, que ocupa toda de la axila, debido a que su tracción es la que origi-
la cara posterior del pectoral mayor y lo separa así na la forma excavada o cóncava que presenta esta
del plano muscular subyacente, y en cuyo interior región.
corren los vasos y nervios torácicos superiores, así
como algunos linfáticos provenientes del grupo
torácico superior (ver drenaje linfático) que se di- Pared posterior
rigen al grupo subclavicular.
f. Una capa muscular profunda constituida por el Discretamente oblicua y dirigida de dentro hacia afuera
subclavio por arriba y el pectoral menor por abajo y de atrás hacia delante, la parte superior de esta cara
y afuera, y las aponeurosis que los cubren. De esta está formada por el músculo subescapular que ocupa la
cara deberá llamar la atención el espacio de forma mayor parte de la cara anterior de la escápula (la fosa su-
triangular con base interna que separa el subclavio bescapular); por abajo complementan esta cara los mús-
y el pectoral menor; la base de este triángulo co- culos redondo mayor y dorsal ancho.
rresponde a la pared costal y el vértice está dirigi- Desde el punto de vista topográfico es importante
do hacia la apófisis coracoides y es el denominado recordar que el dorsal ancho se encuentra primero de-
triángulo clavipectoral, cuya importancia radica trás del redondo mayor y que luego su tendón de inser-
en la aponeurosis que lo cubre y las estructuras ción rodea el borde inferior del redondo para colocarse
vasculonerviosas a las que da paso y que se men- por delante de este músculo; este arreglo hace que cuan-
cionarán más adelante. En lo referente a las apo- do se ve de frente la pared se observa el dorsal ancho
neurosis que cubren a estos músculos, la primera superpuesto al redondo mayor.
es la aponeurosis del subclavio, que originándose Por otra parte, por fuera de la cápsula el borde infe-
en el borde anterior de la clavícula cubre la cara rior del subescapular está separado del borde superior
anterior del músculo subclavio y lo rodea de de- del redondo mayor por un espacio o hendidura en forma
lante hacia atrás formándole una auténtica envol- de triángulo de base externa dirigida hacia el húmero,
tura al músculo, para finalmente ir a fijarse en el y un vértice interno representado por la confluencia de
borde posterior de la clavícula. La segunda es la los músculos precitados.
aponeurosis pectoral profunda o clavicoracoaxi- Este triángulo a su vez está dividido por su base por
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lar (nombre que hace referencia a sus inserciones); la porción larga del tríceps en su recorrido de arriba
esta aponeurosis toma como punto de inserción hacia abajo, con lo que se crean dos porciones: una ex-
por una parte la propia envoltura de la aponeurosis terna de forma cuadrilátera, el cuadrilátero humerotrici-
del subclavio, así como la cara interna y el vértice pital, que da paso a la arteria circunfleja humeral poste-
de la apófisis coracoides; desde allí se dirige hacia rior y al nervio circunflejo, y otra interna que conserva
abajo y hacia afuera cubriendo primero el espacio la forma de triángulo, por lo que se le denomina triángu-
entre el subclavio y el pectoral menor, o sea el lo omotricipital o triángulo de los redondos y que da
triángulo clavipectoral, razón por la cual algunos paso al ramo posterior o escapular de la arteria escapular
autores denominan a esta aponeurosis aponeuro- inferior.
sis clavipectoral. Una vez llegada al borde supe- Finalmente, todos los músculos constitutivos de esta
rior del pectoral menor se desdobla en dos hojillas pared están cubiertos de aponeurosis; la del subescapu-
que cubrirán al músculo por su cara anterior y pos- lar reviste importancia porque es la más gruesa y sirve
terior, respectivamente, formándole también a para separar al músculo del contenido axilar.
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34 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 35
ramas terminales de cada uno, todos ellos envueltos en abajo y hacia adentro, y en la vecindad de la
un tejido celuloadiposo. cara anterior de la arteria se divide en dos ra-
La mayoría de los elementos constitutivos de este pa- mas; una muscular cruza oblicuamente la cara
quete penetran en la axila por su vértice, el canal cervi- anterior de la arteria, perfora la aponeurosis cla-
coaxilar, para salir por su base por detrás del músculo vipectoral y alcanza la cara posterior del pecto-
coracobraquial. Con el brazo colocado en posición ana- ral mayor sobre la cual se distribuye; la otra es
tómica junto al cuerpo, este paquete guarda una direc- la rama anastomótica que desciende sobre la
ción un poco oblicua hacia fuera, abajo y atrás; por su cara externa de la arteria axilar, pasa por debajo
parte, cuando el brazo está colocado en ángulo recto con de la rama acromiotorácica para unirse a un
el tórax, su dirección es rectilínea y horizontal. De este ramo similar proveniente del pectoral menor y
paquete, la arteria axilar puede ser considerada anató- que forma un asa, el asa de los pectorales.
micamente como el elemento axil dada la poca variabi- c. El nervio del serrato mayor, un segmento del
lidad topográfica que ofrece en su recorrido y ramifica- cual pasa por detrás del tronco anteroexterno en
ciones. Por este motivo, en la presente descripción su camino de descenso desde el cuello.
topográfica se empleará como marco de referencia, lo 3. Por detrás, con:
que permitirá ubicar al resto de los elementos conteni- a. Las primeras digitaciones del serrato mayor.
dos en la cavidad axilar. b. El nervio del pectoral menor que desprendién-
La arteria axilar nace en el borde inferior de la claví- dose del tronco secundario anterointerno se di-
cula aproximadamente en su tercio medio, desde donde rige hacia abajo y hacia adelante cruzando la
se dirige en diagonal hacia fuera, abajo y atrás (como el cara posterior de la arteria para alcanzar el in-
paquete vasculonervioso en general) hasta alcanzar la tersticio entre ésta y la vena axilar, en donde se
parte externa del borde inferior del pectoral mayor, en divide en dos ramas: una muscular, para el pec-
donde se continúa como arteria humeral. Durante su re- toral menor, y la otra anastomótica, que alcan-
corrido la arteria se relaciona con la cara posterior del zando la cara anterior de la arteria axilar se une
pectoral menor, lo que permite dividirla convencional- por delante del tronco de la arteria acromiotorá-
mente en tres segmentos de acuerdo con las relaciones cica con una rama homóloga proveniente del
que guarda con este músculo: un primer segmento, loca- nervio del pectoral mayor para formar la ya
lizado por dentro del pectoral menor entre éste y la cla- mencionada asa de los pectorales.
vícula; un segundo segmento, localizado por detrás del 4. Por delante, de la superficie a la profundidad se
pectoral menor; un tercer segmento, comprendido des- encontrarán sucesivamente:
de el borde inferior del pectoral menor hasta el borde in- a. La piel.
ferior del pectoral mayor. A continuación se verán las b. El tejido celular subcutáneo.
características topográficas que guardan los distintos c. El pectoral mayor.
elementos de la axila respecto a la arteria axilar en cada d. La aponeurosis clavipectoral.
segmento. e. El origen del tronco de la arteria toracoacromial
En esta descripción no se mencionan los canales y que desprendiéndose en ángulo recto de esta
ganglios linfáticos, que ya fueron comentados. En el cara se dirige hacia delante, perfora la aponeu-
primer segmento la arteria está en relación: rosis clavipectoral para entonces dividirse en
dos ramas de direcciones divergentes: la toráci-
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1. Por dentro, con la vena axilar que la cubre. ca, que se dirige hacia dentro para distribuirse
2. Por fuera, con: por la región mamaria y los dos pectorales; la
a. Los cordones o troncos secundarios del plexo acromial, que se dirige hacia fuera y alcanza el
braquial que al entrar en la región axilar se en- surco deltopectoral en cuya profundidad se des-
cuentran adosados unos a otros, con el tronco liza para distribuirse en la cara interna de estos
secundario anteroexterno ocupando el plano más dos músculos.
externo y anterior, y por debajo de él sucesiva- En el segundo segmento la arteria presenta las siguien-
mente los troncos anterointerno y posterior (nó- tes relaciones:
tese entonces que la disposición de los troncos
en este segmento no corresponde a los nombres 1. Por dentro, con:
que llevan). a. La vena axilar.
b. El nervio del pectoral mayor, que nace del tron- b. El tronco secundario anterointerno del plexo
co secundario anteroexterno y se dirige hacia braquial y la división que formará la raíz interna
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36 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 3)
del nervio mediano. Este tronco desciende obli- localiza por delante del nervio cubital, se dirige
cuamente entre la arteria y la vena. hacia abajo y hacia afuera hasta alcanzar la cara
c. La arteria torácica inferior, torácica externa o interna del brazo por delante de la porción larga
mamaria externa. Esta rama de la axilar se des- del tríceps braquial.
prende de su cara interna y desde allí desciende c. El nervio cubital, originado como una división
hacia abajo, hacia adentro y adelante exten- del tronco secundario anterointerno, se localiza
diéndose sobre el músculo serrato mayor hasta en el intersticio entre la vena y la arteria axilar,
el cuarto o quinto espacio intercostal. Presta desde donde se dirige hacia fuera y hacia abajo
irrigación principalmente al serrato mayor, así cruzando el tendón del redondo mayor y dorsal
como a los pectorales e intercostales. ancho en su camino hacia la cara interna del
2. Por fuera, con: brazo.
a. El tronco secundario anteroexterno y la división d. El nervio accesorio del braquial cutáneo inter-
que formará la raíz externa del nervio mediano. no, rama del tronco secundario anterointerno
3. Por detrás, con: por dentro del braquial cutáneo interno; se diri-
a. El tronco secundario posterior. ge hacia abajo por delante de los músculos sub-
b. El nervio superior del subescapular, que des- escapular y dorsal ancho, cruza oblicuamente
prendiéndose de la cara posterior del tronco se- de arriba abajo y de fuera hacia dentro la cara
cundario posterior desciende verticalmente por posterior de la vena axilar. Se anastomosa a al-
detrás de este tronco nervioso, para después di- turas variables (por lo general en la base de la
rigirse hacia atrás y alcanzar al músculo subes- axila) con el ramo perforante del segundo ner-
capular en su borde superior. vio intercostal o incluso con el tercero, atravie-
c. El nervio inferior del subescapular, nacido tam- sa la aponeurosis axilar en la parte superior del
bién de la cara posterior del tronco secundario brazo para después continuar más superficial-
posterior, se dirige hacia atrás hasta la cara mente por la cara interna del brazo. Inerva la
anterior del músculo subescapular sobre la cual aponeurosis axilar y la piel del hueco de la axila
discurre y se distribuye. y del brazo.
d. El nervio del serrato mayor, también conocido e. La arteria subescapular o escapular inferior que
como torácico largo, respiratorio o de Carlos se desprende de la axilar a nivel del borde infe-
Bell. Este nervio, que se origina por la unión de rior del músculo subescapular. De aquí se dirige
ramos anteriores de los nervios cervicales C5, hacia abajo y hacia adentro dividiéndose pronto
C6 y C7, en la axila toma una dirección descen- en dos ramas: la rama torácica o dorsal o toraco-
dente por detrás del grueso de los cordones del dorsal, que se dirige hacia abajo y hacia atrás
plexo braquial; después, por la pared lateral del entre los músculos serrato mayor y dorsal ancho,
tórax, aproximadamente sobre la línea axilar dando ramos a estos músculos así como a la piel
media, detrás de la arteria torácica externa y de la pared lateral del tórax; la rama escapular o
aplicando durante todo su trayecto sobre la cara circunfleja escapular, que se dirige hacia atrás
externa del músculo serrato mayor. para alcanzar el triángulo omotricipital (véase
e. El músculo subescapular. pared posterior de la axila) en donde se divide en
4. Por delante, con los planos musculoaponeuróticos tres ramos: uno anterior que irriga el subescapu-
de la pared axilar anterior. lar y los otros dos (interno y descendente) que se
distribuyen en los músculos de la cara posterior
Basándose en la descripción anterior puede verse que es de la escápula. Esta arteria tiene importancia
en este segmento donde los troncos secundarios del ple- para los cirujanos porque es un punto de referen-
xo braquial realmente justifican sus nombres de ante- cia relativa mente fácil de identificar (dado que
roexterno, anterointerno y posterior de acuerdo con la es la rama de mayor calibre en la axila) que sirve
situación que guardan respecto a la arteria axilar. para ubicar al nervio toracodorsal que discurre
En el tercer segmento están las siguientes relaciones: anterior a las ramas de esta arteria.
2. Por fuera, con:
1. Por dentro, con: a. El nervio musculocutáneo que se origina como
a. La vena axilar. la rama externa del tronco secundario anteroex-
b. El nervio braquial cutáneo interno; este nervio. terno desde donde se dirige hacia fuera y hacia
rama del tronco secundario anterointerno, se abajo cruzando la parte externa del músculo
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Anatomía de la mama, la axila y la pared costal 37
subescapular hasta llegar al lado interno del origen se dirige verticalmente hacia abajo, hacia
músculo coracobraquial, desde donde se conti- afuera y atrás cruzando el dorsal ancho y el re-
nuará hasta el pliegue del codo. dondo mayor, y deja la axila dirigiéndose hacia
b. El músculo coracobraquial, también denomi- atrás entre las porciones larga y medial del trí-
nado músculo satélite de la arteria axilar,30 de- ceps en la hendidura humerotricipital del brazo.
bido a que constituye un punto de referencia e. La arteria circunfleja posterior que se despren-
para identificar a la arteria. de de la arteria a nivel del borde inferior del
3. Por detrás, con: músculo subescapular, desde donde se dirige
a. El nervio circunflejo, rama terminal del tronco hacia atrás para alcanzar el espacio cuadrilátero
secundario posterior; se encuentra en su origen húmero–tricipital (ver cara posterior de la axi-
por fuera del nervio radial, se dirige hacia abajo la) y a través de éste la cara profunda del mús-
y hacia afuera hasta el borde inferior del mús- culo deltoides, donde termina.
culo subescapular, en donde cambia su direc- f. La arteria circunfleja anterior localizada por
ción hacia atrás para alcanzar y atravesar el cua- fuera de la circunfleja posterior, y se dirige ha-
drilátero humerotricipital conjuntamente con la cia fuera por detrás de los músculos coracobra-
arteria circunfleja posterior, llegando con esto quial y bíceps para contornear la cara anterior
a la región dorsal del hombro donde se inclina del cuello quirúrgico del húmero y terminar en
hacia fuera para llegar al cuello del húmero la corredera bicipital de este hueso.
cubierto en este trayecto por el deltoides. 4. Por delante, con:
b. El nervio del dorsal ancho; este nervio procede a. La piel.
de la cara posterior del tronco secundario poste- b. El pectoral mayor.
rior, desde su origen se dirige hacia atrás y hacia c. El ligamento suspensorio de la axila que cubre.
abajo por el borde anterior del músculo dorsal d. El nervio mediano que, formado a partir de las
ancho y por delante del músculo subescapular, ramas interna y externa de los troncos secunda-
de la arteria subescapular y sus ramas. Se rami- rios anterointerno y anteroexterno respectiva-
fica en el espesor del músculo dorsal ancho. mente, forma una “V” sobre la cara anterior de
c. El nervio del redondo mayor; como el anterior, la arteria que se dirige hacia fuera y hacia abajo
procede de la cara posterior del tronco secunda- hasta alcanzar el lado interno del brazo a través
rio posterior, se dirige verticalmente hacia abajo de la cara dorsal del músculo coracobraquial,
delante del músculo subescapular y por detrás desde donde continuará su trayecto hasta la pal-
de los vasos subescapulares, y termina ramifi- ma de la mano.
cándose en el fondo del músculo redondo ma- e. El nervio musculocutáneo, nuevamente nom-
yor por su cara anterior cerca de su inserción en brado aquí dado que su posición es realmente
el ángulo inferior de la escápula. anteroexterna.
d. El nervio radial, considerado como la continua- f. El músculo redondo mayor.
ción del tronco secundario posterior; desde su g. El músculo dorsal ancho.
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Capítulo 4
Embriología, fisiología, influencia
hormonal, evolución y desarrollo
de la glándula mamaria
Ernesto R. Sánchez Forgach, Radamés Rivas López, Jorge Carrasco Rendón
están asociadas células musculares lisas llamadas mioe- aumento de la prolactina y la oxitocina, así como por la
piteliales. Estas células se contraen en respuesta a la oxi- caída de estrógenos, progesterona y HPL. En el epitelio
tocina; la leche es forzada a salir del alveolo a través del mamario se produce cierre de las uniones intercelulares
sistema ductal y hasta los poros lactíferos para la ali- y la secreción láctea es producida por síntesis y trans-
mentación del neonato. La liberación de oxitocina es un porte transcelular. La composición de la leche es dife-
reflejo neuroendocrino que se acciona por estimulación rente según el tipo predominante de lactogénesis, que
de receptores sensoriales con la succión del lactante. se modifica en diferentes condiciones clínicas, como la
La glándula mamaria es una glándula sebácea espe- mastitis o el parto prematuro. El mantenimiento de la
cializada y altamente modificada que deriva del ecto- lactancia está determinado fundamentalmente por la de-
dermo; se le reconocen funcionalmente las siguientes manda. El vaciamiento del pecho reduce el contacto del
características biológicas: tejido mamario con una proteína inhibitoria de la lactan-
39
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40 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
EMBRIOLOGÍA DE LA
GLÁNDULA MAMARIA
Línea
mamaria
El desarrollo embriológico de las glándulas mamarias
consiste en una serie de eventos organizados y especia-
lizados que involucran un amplio tipo de células. Estas
interacciones son reguladas por factores sistémicos y
locales, así como por factores de crecimiento y hormo-
nas. El desarrollo es inicialmente idéntico entre los fetos
masculinos y femeninos de la misma especie.2 Las glán-
dulas mamarias son importantes para la supervivencia
del recién nacido. La lactancia tiene múltiples ventajas Figura 4–1. Línea mamaria (banda galactófora).
fisiológicas para la madre, como favorecer la involu-
ción uterina posparto, y para el neonato en términos de
transferencia inmunitaria y apego. El entendimiento de de la glándula mamaria se deprime y forma una invagi-
la morfología y la fisiología de la glándula mamaria, y nación o depresión denominada fosita mamaria, que re-
de las múltiples interrelaciones endocrinológicas de cibe la mayor cantidad de melanoblastos; debajo de ella
ambas, es esencial para el estudio de la fisiopatología de se acumula mesénquima, con lo que se forman el pezón
la glándula mamaria y del manejo de los trastornos be- y la areola que lo rodea.4
nignos, preneoplásicos y neoplásicos.3 La mayor invasión de la pared torácica dentro del
Durante la cuarta a la sexta semanas del desarrollo mesénquima resulta en un aplanamiento del puente ma-
embrionario el engrosamiento ectodérmico denomina- mario (etapa de cono ) entre las 10 a 14 semanas de ges-
do línea mamaria se desarrolla en la superficie ventral tación. Entre las 12 a 16 semanas de gestación las célu-
del embrión, la cual se extiende en sentido curvilíneo las mesenquimales se diferencian a músculo liso del
hacia la línea media desde la axila hacia la región ingui- pezón y la areola. Se desarrolla yema epitelial invagi-
nal en ambos lados del cuerpo del embrión. Ésa es la pri- nada primaria y se induce la formación del mesénquima
mera evidencia embriológica.4 La estría primitiva ecto- mamario característico, cuyas células expresan recepto-
dérmica, línea mamaria o “banda galactófora” en la res de estrógenos y progesterona, además de los factores
región del tórax (figura 4–1) se desarrolla para formar Lef1, Msx1, Msx2, BMP4 Y, FGF7 Y, las moléculas de
el puente mamario hacia la sexta semana de gestación; la matriz extracelular tenacina y sindecan. El patrón de
estas dos crestas van a disminuir, salvo a nivel torácico. ramificación de los cordones está determinado por este
El segmento remanente se introduce en el mesénquima mesénquima, pero depende de la expresión epitelial de
subyacente. Su regresión incompleta o dispersión de la un péptido relacionado con la hormona tiroidea
banda galactófora primitiva permitirá la presencia de te- (PTHrP) y la presencia de los respectivos receptores del
jido mamario accesorio, hallazgo que es más común en mesénquima (etapa de emación), la cual se dicotomiza
la axila y se encuentra en 2 a 6% de las mujeres. Durante en forma de proyecciones sólidas de la epidermis para
el embarazo y la lactancia el tejido mamario accesorio formar de 15 a 25 estrías de epitelio o yemas mamarias
también se puede edematizar y producir leche si se en- secundarias, que constituirán los futuros conductos ga-
cuentra asociado con un pezón. lactóforos hasta los alveolos (etapa de división) asocia-
Alrededor de las siete a ocho semanas de gestación dos específicamente con mesodermo de dos tipos, fi-
ocurre un engrosamiento del puente mamario (etapa de broblástico y adiposo (el segundo de ellos parece ser el
invaginación) seguido por invaginación dentro del me- encargado de la inducción, pero ambos generan el creci-
sénquima de la pared torácica (etapa discal), determi- miento de las mamas en las mujeres púberes) a las 16 se-
nado por los genes Hox y Pax y su crecimiento tridimen- manas de gestación; estas estrías o líneas representan el
sional (etapa globular). La epidermis del lugar de origen futuro alveolo secretor.5
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Embriología, fisiología, influencia hormonal, evolución y desarrollo de la glándula mamaria 41
Localización del
Epidermis Fosa mamaria Areola pezón deprimido
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Conductos
galactóforos
Yema primaria
Yemas
secundarias
Glándulas
Mesénquima mamarias
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42 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
2. Glándula mamaria supernumeraria sin areola, tipo IIA, en la cual puede haber un daño nocivo durante
pero con pezón y tejido glandular. la diferenciación ectodérmica.
3. Glándula mamaria supernumeraria sin pezón, Obviamente, el diagnóstico de una tumoración axilar
pero con areola y tejido glandular. o vulvar puede ser difícil. En adición al tejido mamario
4. Sólo tejido glandular aberrante (tejido mamario ectópico, otras lesiones benignas o malignas pueden
ectópico). también desarrollarse en la axila. En esta situación, una
5. Pezón y areola con tejido glandular reemplazado citología con biopsia con aguja fina ha sido útil para el
por tejido graso (seudomama). diagnóstico del tejido mamario ectópico, pero puede
6. Sólo pezón (politelia). proveer resultados falsos positivos o negativos, espe-
7. Sólo areola (areola politelia). cialmente en mujeres lactantes. La biopsia escisional o
8. Sólo parche de pelo (politelia pilosis). incisional puede hacer el diagnóstico definitivo. Si el
tejido es sintomático, la escisión completa de todo el te-
Como evidencia esta clasificación, existen múltiples jido ectópico es necesaria para prevenir la recurrencia
presentaciones de esta anomalía congénita. Algunas de de la sintomatología y para brindar el mejor resultado
estas formas de presentaciones puede pasar desaperci- obstétrico.
bida o ser diagnosticadas como otro tipo de dermatosis.7
Pezones supernumerarios
Tejido mamario ectópico y
La incidencia parece variar entre los grupos étnicos:
glándula mamaria supernumeraria para los caucásicos es de 0.22%, en los judíos israelitas
de 2.5%, en blancos americanos de 0.6% y en la raza ne-
La verdadera incidencia de tejido mamario ectópico se gra americana entre 1.2 y 3.5%. Típicamente, los pezo-
desconoce, pero muchos expertos dicen que es una ocu- nes supernumerarios son encontrados a lo largo de la lí-
rrencia poco común. El tejido mamario ectópico es en- nea mamaria, siendo el sitio más frecuente en la región
contrado con más frecuencia en mujeres que en hom- torácica inferior izquierda; los sitios más frecuentes
bres. Sin embargo, el tejido, presente al nacimiento, no fuera de la línea mamaria incluyen el área escapular dor-
se convierte en prominente hasta llegar la influencia por sal, la parte posterior del muslo, cara y cuello. Histoló-
las hormonas sexuales femeninas en el momento de la gicamente, el pezón supernumerario muestra todos los
pubertad, el embarazo o la lactancia. La axila es el sitio componentes observados en el área del pezón, incluyen-
más frecuente de presentación; sin embargo, cualquier do el componente epidérmico, estructuras pilosebáceas,
área de la banda galactófora puede estar involucrada. Se músculo liso y glándula mamaria. En el recién nacido
han reportado áreas con presencia de tejido mamario ec- los pezones supernumerarios son pequeños, pigmenta-
tópico fuera de la línea mamaria, como la región dorsal dos o despigmentados, con marcas aperladas o máculas
escapular. La mayoría de las pacientes tienen tumora- cóncavas. En los adultos pueden estar asociados con te-
ciones blandas de una o ambas axilas, no dolorosas, de jido mamario, o pueden ser máculas pigmentadas que
aparición en la pubertad, el embarazo o la lactancia. El pueden confundirse con nevos. Ocurren de manera es-
tejido mamario ectópico puede también tornarse dolo- porádica, con patrón heredofamiliar identificado en al-
roso durante el ciclo menstrual, así como lo hace el teji- gunas ocasiones. Esto representa sólo 6% de los casos
do mamario normal.9 observados de politelia.
El tejido mamario ectópico es sujeto de los mismos Los pezones supernumerarios per se no son proble-
cambios patológicos que pueden ocurrir en las mamas máticos. La cuestión es si la politelia está asociada con
en posición normal. Se han reportado cambios fibro- otra condición patológica. Se encuentran asociados más
quísticos, mastitis, fibroadenoma y carcinoma en el teji- frecuentemente con malformaciones congénitas del
do mamario. tracto urinario y malignidad urogenital, y se han descri-
La enfermedad también ha sido desarrollada en el te- to con hipertensión, cardiopatías congénitas y defectos
jido mamario ectópico de otros sitios. La vulva es el se- de conducción, por lo que se recomienda una mayor in-
gundo sitio más común de presencia de tejido mamario vestigación asociada a tres o más anomalías menores,
ectópico. y se han reportado adenocarcinoma, papiloma una anomalía congénita mayor o sintomatología del
intraductal y fibroadenoma. Se especula que este tipo de tracto urinario.
casos, de no ser coincidentales, puede ser apoyado por No existe la necesidad de tratar de forma específica
la hipótesis de una neoplasia endocrina múltiple (MEN) los pezones supernumerarios, a menos que su diagnósti-
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Embriología, fisiología, influencia hormonal, evolución y desarrollo de la glándula mamaria 43
co sea incierto (p. ej., melanoma) o la paciente vea eso actúan sobre la misma célula por medio de receptores
como un problema cosmético, con la posible asociación intracelulares o de superficie.14 El desarrollo normal de
congénita de malformaciones y malignidades urogeni- la glándula mamaria y la influencia hormonal en su fi-
tales con una evidencia fuerte que apoya este concepto. siología también se ven afectados a lo largo de las dife-
Sin embargo, el tamizaje de rutina no tiene un soporte rentes etapas del ciclo vital.
universal, por lo que el médico debe tener un alto índice
de sospecha si la paciente con pezones supernumerarios
presenta síntomas urológicos.9 Feto y neonato
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44 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
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Embriología, fisiología, influencia hormonal, evolución y desarrollo de la glándula mamaria 45
El estroma periductal dependiente de estrógenos es una influencia mediada por receptores de andróge-
también sufre una diferenciación. La transformación lo- nos.23
buloalveolar y el crecimiento mamario son influencia-
dos directamente por hormonas como la insulina, la pro-
Ciclo menstrual
gesterona y la hormona del crecimiento. Según estudios
en roedores, el crecimiento ductal y las ramificaciones Con la aparición de la menarca los aumentos cíclicos de
de la glándula mamaria que ocurren durante la pubertad estrógenos y progesterona estimulan el tejido mamario.
se regulan a través de un sistema de realimentación po- Provocan cambios estructurales, como mayor desarro-
sitiva de estrógenos ováricos y hormona del crecimien- llo ductal y formación de lóbulos, así como la prolifera-
to. Otra hormona en esta etapa es la oxitocina, que induce ción de tejido conectivo y grasa. Clínicamente las mani-
la proliferación y diferenciación de las células mioepi- festaciones durante el ciclo menstrual se presentan
teliales.21 como diferencias en tamaño y textura de acuerdo con la
Se han encontrado una serie de factores de creci- fase en que se encuentre. Es posible que la progesterona
miento que actúan durante esta etapa del desarrollo ma- estimule el crecimiento glandular durante la fase lútea.
mario, como el factor de crecimiento derivado de pla- La nodularidad es variable y es menos aparente al apro-
quetas, el factor de crecimiento derivado de la mama 1 ximarse a la mitad del ciclo. Durante la fase final la
y el factor de crecimiento transformante beta 1. En un mama contiene mayor cantidad de agua y parénquima,
estudio desarrollado en bovinos púberes se demostró con una pérdida importante de estos elementos al acer-
que el efecto mitógeno, y por tanto regulador, más po- carse la menstruación.24
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tente del crecimiento mamario puberal es el factor de Los reguladores locales más importantes de los estró-
crecimiento transformante beta 1.22 genos en la glándula mamaria aún no han sido claramen-
La mayor parte de la diferenciación y crecimiento del te definidos; entre los candidatos están miembros de la
tejido mamario ocurre durante esta etapa; no obstante, familia del factor de crecimiento epidérmico y de la fa-
este proceso continúa hasta la tercera década de la vida. milia del factor de crecimiento transformante beta 1.25
En la pubertad masculina existen cambios a nivel
areolar con aumento en el diámetro y la pigmentación
de la misma. La mayoría de los adolescentes también Embarazo
tienen tejido glandular palpable, cambios que ocurren
un año más tarde en comparación con las mujeres. Hay Después de los importantes cambios relacionados con
evidencia que muestra que en las células epiteliales de la pubertad las glándulas mamarias entran en un estado
ratones la testosterona, la androstenediona y la dehidro- de “reposo”, al menos en lo funcional, hasta que ocurre
testosterona estimulan el crecimiento mamario, lo cual el embarazo. Los altos niveles de estrógeno, progestero-
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46 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
na, prolactina y lactógeno placentario provocan un im- ductos lactíferos. Este reflejo podría ser provocado por
portante crecimiento mamario. La mama aumenta de ta- el llanto de un lactante o inhibido por miedo o estrés.
maño, la piel de la areola se oscurece y las glándulas de Otra de las hormonas importantes para el proceso de
la areola se hacen prominentes; el pezón aumenta de ta- la lactancia parece ser la hormona del crecimiento, que
maño y se hace erecto, mientras los conductos y lóbulos jugaría un papel central, ya que en modelos de ratones
proliferan conjuntamente con el desarrollo alveolar. transgénicos el gen de la hormona del crecimiento pue-
Los cambios preparatorios para la lactancia precisan de de determinar que la glándula mamaria logre una lac-
insulina, cortisol, hormona tiroidea, hormona del creci- tancia competente en ausencia de embarazo. La acción
miento, prolactina y lactógeno placentario.26 de esta hormona sobre la glándula mamaria es directa-
Durante el embarazo el nivel de prolactina en sangre mente a través de su unión con el epitelio mamario e in-
aumenta desde menos de 20 ng/dL en el estado no grávi- directamente por su unión con el estroma y la estimula-
do hasta 200 ng/dL o más a finales del embarazo nor- ción del factor de crecimiento semejante a la insulina 1.31
mal. Se ha encontrado que la prolactina posee más de Una hormona que también cobra importancia en la
300 diferentes efectos en los vertebrados. Ejerce su ac- lactancia es la hormona liberadora de tirotropina, la cual
ción a través de un receptor específico que es parte de constituye un potente estímulo para la secreción de pro-
la superfamilia de receptores de citocinas clase 1.27 lactina. Asimismo, se ha encontrado que estimula tam-
En cuanto al lactógeno placentario humano, los valo- bién la liberación de oxitocina, por lo que jugaría un pa-
res exceden los 6 000 ng/dL en el embarazo a término. pel importante en etapas tempranas de la lactancia.32
Dadas las altas concentraciones séricas de esta hormona La secreción de la leche presenta una ruta para la ex-
durante el embarazo, es probable que tenga un impor- creción de electrólitos y agua diariamente; algunos es-
tante efecto mamotrópico.28 tudios en animales han tratado de investigar si la glán-
Recientemente se ha encontrado que el antígeno SV dula mamaria es blanco del péptido natriurético atrial,
40T/t ejerce una muerte celular programada en células sin que los resultados sean hasta ahora concluyentes.
epiteliales de la glándula mamaria. Estimula la involu- Existe la expresión de sitios de ligando específicos del
ción prematura en etapas tardías del embarazo; estas cé- péptido; el papel de éste sobre la fisiología de la mama
lulas tendrían niveles elevados de especies reactivas de está aún por aclararse.33
oxígeno o bien una actividad reducida de antioxidantes Finalmente, cuando no se lleva a cabo el amamanta-
para tal efecto.29 miento, la prolactina disminuye hasta valores práctica-
mente normales en una semana. Después del destete del
niño la glándula se torna inactiva. La leche ya no es sin-
Lactancia tetizada, no se liberan prolactina ni oxitocina y la activi-
dad secretoria del epitelio láctico disminuye. La reten-
Una vez finalizado el tercer periodo de trabajo de parto ción láctea aumenta la presión intramamaria hasta que
con la salida de la placenta, la mama, que había estado se presenta ruptura alveolar; los productos retenidos su-
expuesta a los altos niveles de prolactina, estrógeno y fren fagocitosis, la estructura lobular se atrofia y dege-
progesterona, responde a la súbita disminución de ellas neran las células secretoras.
con la producción láctea, ya que deja de actuar la in- En la involución de la glándula mamaria después de
fluencia inhibitoria subcelular de la progesterona sobre la lactancia existe un sistema bifásico de regresión. En
la producción de lactoalbúmina por el retículo endo- el primero se requiere la expresión de un gen supresor
plásmico rugoso. tumoral p53, el cual se encarga de regular la apoptosis;
El aumento de alfa lactoalbúmina estimula la lactosa el segundo es completamente independiente del gen.34
sintetasa, con lo cual se incrementa la lactosa en la le-
che. Posteriormente la intensidad y la duración de la lac- Climaterio
tancia se controlan en gran parte con el estímulo repeti-
tivo de la succión.30 El climaterio es una época que se considera de transi-
La expulsión de la leche o la “bajada” de la leche es ción en la vida de la mujer; puede extenderse hasta por
controlada por un arco reflejo neuronal originado en las 20 años y se acompaña de una variedad de síntomas,
terminaciones nerviosas libres del complejo areola–pe- como los vasomotores, cambios metabólicos, psicoló-
zón. Dicho arco reflejo estimula la liberación pulsátil de gicos y físicos, destacándose entre ellos la ausencia de
oxitocina de la neurohipófisis, la que estimula la expul- menstruación, resequedad de mucosas y flacidez cutá-
sión de la leche de la mama al causar contracción de las nea, característica muy evidente en las glándulas mama-
células mioepiteliales del alveolo y los pequeños con- rias.35
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Embriología, fisiología, influencia hormonal, evolución y desarrollo de la glándula mamaria 47
Durante esta etapa de la vida de la mujer, en la cual monalmente hablando. Con frecuencia se realiza una
disminuye drásticamente la actividad hormonal del biopsia que causa daño permanente y que podría aca-
ovario, se presentan una serie de cambios también a ni- rrear la gravísima consecuencia de amastia.
vel de la glándula mamaria. Se presenta una involución
de los componentes ductal y glandular de la mama. El Estrías
tejido fibroso que rodea la matriz aumenta de densidad
y el parénquima de la mama es reemplazado por tejido Se presentan por un rápido crecimiento de la mama du-
adiposo y estroma. Posteriormente el contenido de gra- rante la adolescencia y se puede llegar a sospechar en un
sa y estroma disminuye progresivamente con la edad síndrome de Cushing. Estas estrías son generalmente
hasta reducir su tamaño con pérdida de la estructura lo- rosas o blancas más que purpúreas, y no existe ninguna
bular, densidad y forma, disminuye la retención de lí- manifestación de enfermedad.
quidos y pierde su firmeza habitual.
Ginecomastia puberal
y complicarse con infección por estafilococos, lo que años de edad típicamente desaparece después de los tres
ocasionaría la destrucción del brote mamario. a cinco años de edad, y no se asocia con ningún otro tipo
de problema del desarrollo sexual.
Lactocele
Retardo en la madurez
Se presenta como una perla en el ámpula del pezón. Al-
gunas veces la secreción mamaria es su resultado. Final- Se define como la ausencia de desarrollo mamario des-
mente, el lactocele se reabsorbe de manera espontánea. pués de los 14 años de edad en ausencia de alguna enfer-
medad crónica o anormalidad endocrina. Es frecuente
Desarrollo unilateral el antecedente familiar de esta variante. El crecimiento
prepuberal es normal y la edad ósea corresponde a la es-
El crecimiento mamario puede ser unilateral, especial- tatura ósea. Este problema es relativamente poco co-
mente cuando el brote temprano es muy sensible hor- mún en mujeres y extremadamente raro si no existe el
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48 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
antecedente familiar del mismo, por lo que se sospecha sufrido cambios irreversibles por la distensión que pro-
que se trate de una falla ovárica primaria si es el caso.38 voca el sobrepeso por exceso de volumen.41
Ptosis mamaria
Desarrollo mamario anormal en mujeres
Se designa así a la posición demasiado baja de las ma-
mas con respecto a la base de inserción normal del tórax.
Amastia, aplasia y atelia
Las ptosis pueden ser secundarias a un exceso de volu-
men mamario o a un envejecimiento cutáneo; en ocasio-
Amastia significa falta de desarrollo mamario y de pla-
nes es congénito.
ca areolomamilar. Su forma bilateral corresponde a una
enfermedad hereditaria muy poco frecuente transmitida
de modo autosómico dominante. Politelia y polimastia
La aplasia es la falta de desarrollo mamario con pre-
sencia de una placa areolomamilar. Hacia la quinta semana del desarrollo embrionario el
La atelia señala una falta de placa areolomamilar; es ectodermo constituye la línea mamaria, que corres-
también una patología poco frecuente.39 ponde a un engrosamiento que va de la axila hasta el pu-
bis. Normalmente esta banda desaparece, salvo en el si-
tio de la futura glándula mamaria. Puede ser que esta
Hipoplasia mamaria línea no persista parcialmente y se pueden llegar a for-
mar varias mamas (polimastia) o varios pezones (polite-
Existen dos tipos de hipoplasia mamaria; la de tipo con- lia). La politelia se observa en 2 a 6% de las mujeres. La
génito corresponde a un desarrollo insuficiente de la polimastia es menos frecuente y suele observarse en la
glándula en la pubertad y generalmente es bilateral. No línea axiloinguinal, aunque se han observado localiza-
hace falta ningún examen paraclínico para conformar el ciones ectópicas. Las mamas supernumerarias deben
diagnóstico. Cuando se considere una corrección qui- examinarse, así como las mamas ectópicas, puesto que
rúrgica se deberá esperar al término del crecimiento ma- el tejido glandular puede sufrir de las mismas patolo-
mario.40 gías, incluyendo un cáncer.42
La segunda es la hipoplasia adquirida, que está ligada
al envejecimiento de la mama, con gran disfunción de Falla del desarrollo mamario
la glándula; puede observarse en la menopausia, des- causada por disfunción endocrina
pués de los embarazos o posterior a una baja de peso
corporal muy aumentada. El fracaso en la producción de estrógeno puede ser de
origen primario debido a destrucción o agenesia ovárica
Hiperplasia e hipertrofia mamarias o secundaria causadas por hipogonadotropismo. Asi-
mismo, el desarrollo mamario inadecuado causado por
Las dismorfias por exceso corresponden a un aumento hipogonadotropismo puede ser resultado de la deficien-
del volumen de las mamas. Las hiperplasias que corres- cia de gonadotropina adquirida de manera familiar o es-
ponden a un desarrollo excesivo del tejido glandular se porádica. En este renglón existen diversos síndromes
pueden distinguir clínicamente de las hipertrofias, las que pueden causar un estado de hipogonadotropismo
cuales tienen una sobrecarga grasosa de la mama. Las además de otras alteraciones, como son el síndrome de
más frecuentes son las formas mixtas, que se asocian a Kallman, tumores del sistema nervioso central, el sín-
la vez a una hiperplasia epitelial y una hipertrofia grasa. drome de Bardet–Biedl y el síndrome de Prader–Willi,
La hiperplasia mamaria aparece en las adolescentes entre otros.43
de peso normal; la consistencia de la mama es firme y
la ptosis tardía. Hipogonadismo funcional
La hipertrofia suele acompañar a la obesidad juvenil.
La mama es de consistencia blanda y la ptosis aparece Esta entidad se asocia con una amplia variedad de enfer-
rápidamente. En caso de adelgazamiento la mama dis- medades crónicas así como con desnutrición. Algunas
minuye de volumen. niñas con diabetes mellitus descontrolada, hipotiroidis-
Cuando una paciente desea una corrección quirúrgi- mo y síndrome de Cushing cursan frecuentemente con
ca debe realizársela lo antes posible, en cuanto se estabi- un retardo en la madurez sexual. La hiperprolactinemia
liza el volumen mamario y antes de que la piel haya también suprime la producción y liberación de gonado-
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Embriología, fisiología, influencia hormonal, evolución y desarrollo de la glándula mamaria 49
tropina y presenta efectos directos sobre el ovario. Un las cuales son las más frecuentes. Estas alteraciones
ejemplo a la vista son las atletas de alto rendimiento y incluyen infecciones, radiaciones, quistes congénitos,
las bailarinas, quienes pueden tener un retardo en la pu- malformaciones (displasia óptico–septal) y tumores.
bertad debido a supresión fisiológica de gonadotropinas Las técnicas de imagen han mostrado la alta frecuencia
o, más adelante, una supresión de la función gonadal.44 de hamartomas hipotalámicos que contienen neuronas
que funcionan de manera autónoma. La alteración pre-
Falla ovárica primaria coz central puede ser revertida cuando se extirpan las le-
siones del sistema nervioso central.47
Esta entidad se asocia a niveles altos de gonadotropinas
y puede observarse en diversas patologías reconocidas
clínicamente. Pubertad precoz periférica
La causa más común de falla ovárica primaria es el
síndrome de Turner, el cual es causado por ausencia par- También es llamada precocidad sexual incompleta. Se
cial o completa de uno de los cromosomas X. Dentro del caracteriza por efectos estrogénicos puros, con seudo-
espectro de alteraciones que presenta este síndrome las pubertad precoz. Los estrógenos pueden provenir de la
pacientes tienen genitales externos inequívocamente granulosa ovárica o de tumores de la teca productores
femeninos, pero permanecen inmaduros y no se produ- de gonadotropinas. Estos efectos estrogénicos pueden
ce desarrollo mamario, a no ser que se trate a la paciente ser causados por administración exógena. Así, a finales
con estrógenos exógenos. de la década de 1970, en Puerto Rico, se reportaron va-
La hormona foliculoestimulante sérica (FSH) se ele- rios casos de desarrollo mamario precoz debido a altos
va en la primera infancia, desciende en la mitad de la in- niveles de estradiol que se encontraban en productos
fancia hasta el límite normal y aumenta de nuevo hasta cárnicos.48
niveles de castración hacia los 10 años de edad. En ese
momento los niveles de hormona luteinizante (LH) Síndrome de McCune–Albright
también están elevados y el estradiol se encuentra en ni- (displasia fibrosa)
veles extremadamente bajos.45
La falla ovárica primaria también puede ser conse- Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de osteí-
cuencia de daño por radiación secundario a terapia de tis fibrosa diseminada, zonas de hiperpigmentación, al-
padecimientos oncológicos, como en el caso del tumor teraciones endocrinas y pubertad precoz en la mujer. La
de Wilms. precocidad sexual y la hiperfunción suprarrenal y tiroi-
La quimioterapia citotóxica para leucemia también dea asociadas a la displasia fibrosa se deben a una altera-
puede provocar daño gonadal. La ooforitis autoinmuni- ción de la actividad autónoma de los órganos efectores
taria se ha asociado con otras deficiencias glandulares y no a una alteración del eje hipotálamo–hipofisario,
autoinmunitarias, como el síndrome poliglandular au- por lo que los niveles de FSH y LH son bajos y no mues-
toinmunitario tipo 1. tran elevación nocturna, como la esperada en la puber-
Los errores en la síntesis de estrógenos también se tad precoz, ni tampoco responden a la GnRH. El trata-
han asociado con niveles elevados de gonadotropina. miento está encaminado directamente a bloquear la
Ejemplos de estas patologías son la deficiencia de aro- aromatización de andrógenos a estrógenos o la unión de
matasa, deficiencia de 17a–hidroxilasa y de 21a–hidro- estrógenos a sus receptores.30
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Desarrollo mamario Los quistes ováricos pueden ser identificados por ultra-
prematuro en mujeres sonido; son productores de estrógenos en forma inter-
mitente, lo cual puede estimular crecimiento mamario.
Pubertad precoz central La caída de los niveles de estrógeno con la desaparición
de los quistes puede dar origen a sintomatología por de-
Aparece como consecuencia de cambios puberales an- privación, así como sangrado uterino secundario. Es de
tes de los ocho años de edad, producto de la hormona gran importancia el diagnóstico diferencial en caso de
liberadora de gonadotropinas (GnRH). Las causas pue- que se trate solamente de quistes funcionales, en cuyo
den ser esporádicas, familiares, consecuencia de anor- caso el realizar ooforectomía sería un error muy grave
malidades en el sistema nervioso central o idiopáticas, y trágico.
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50 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
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52 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 4)
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Sección II
Padecimientos inflamatorios
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Capítulo 5
Mastalgia
Ernesto R. Sánchez Forgach, Emilio José Olaya Guzmán
Esta condición se conoce como dolor en mama, masto- tacto físico y alterando las actividades sexual y depor-
dinia o tensión mamaria. Denota un síntoma de dolor en tiva, entre otras.
el parénquima mamario o en el estroma en ausencia de La evaluación del dolor mamario varía de acuerdo
anormalidad física o patológica. De acuerdo con su eti- con su asignación en tres grandes grupos: mastalgia cí-
mología procede de los términos griegos mast, mama, clica, mastalgia no cíclica y dolor extramamario.5,6
y algos, dolor. La frecuencia del dolor mamario que se
presenta como síntoma en la vida de la mujer oscila entre 1. Cíclica: es la más frecuente y constituye 67% de
45 y 85% y alcanza hasta la mitad de las causas de con- los casos. El dolor aparece y desaparece con el ciclo
sulta relacionadas con problemas mamarios y, pese a la menstrual; típicamente es peor en la fase luteínica
preocupación y sobreestimación del riesgo de padecer y se refiere claramente al dolor relacionado con el
cáncer, la mastalgia generalmente es infrarreportada.1 ciclo menstrual (premenstrual), por lo general aso-
ciado con aumento de la nodularidad.
Se presenta por definición en mujeres premeno-
ANTECEDENTES HISTÓRICOS páusicas, entre la tercera y la cuarta décadas de la
vida, siendo la edad promedio de presentación los
34 años.7
2. No cíclica: de 25 a 33% de los casos tienen esta
En 1829 Sir Astley Cooper efectuó la primera descrip-
presentación, que se define como constante o in-
ción y le atribuyó un producto psicosomático. En 1931
termitente y, a diferencia de la anterior, no tiene re-
Frank describió el síndrome premenstrual, el cual inclu-
lación con el ciclo menstrual y es menos evidente
ye mastalgia. En 1949 Patey comentó sobre la altera-
la nodularidad.
ción subjetiva de cambios fisiológicos premenstruales
Por lo general se presenta en la región subareo-
con un síndrome doloroso en la mama. En 1978 Preece
lar o en cuadrantes mediales y a una mayor edad,
atribuyó a la mastalgia una causa fisiológica. Sin em-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La mastalgia interfiere con las actividades cotidianas de Las diferencias entre ambos tipos de presentación se re-
las pacientes haciendo que se eviten situaciones de con- sumen en el cuadro 5–1.
55
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56 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 5)
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Mastalgia 57
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58 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 5)
Etiología
Relación con cáncer de mama
Puede ser producto de embarazo, mastitis, trauma, Clásicamente, el dolor mamario asociado con cáncer es
tromboflebitis, macroquistes, tumores benignos o cán- unilateral, constante e intenso.26 Se ha estudiado la ocu-
cer; sin embargo, sólo la minoría de los dolores mama- rrencia de cáncer de mama subclínico en mujeres con
rios se explican por estas causas. La mayoría aparecen dolor mamario focal, no cíclico, que se presentan en clí-
por causas desconocidas, pero se cree que es por causas nicas de mama u oncológicas. Se ha encontrado que en-
anatómicas más que por causas hormonales. Una excep- tre 2 y 7% de las pacientes presentan dolor como primer
ción podría ser por el uso de medicamentos. síntoma. En cambio, en mujeres con dolor mamario in-
Entre 16 y 32% de las mujeres con terapia de estróge- cidental, el riesgo de cáncer estuvo disminuido con un
nos y hormonal combinada respectivamente reportan el riesgo relativo de 0.62.27
dolor mamario como un efecto adverso.24 Comparativa-
mente, los SERM tibolona y raloxifeno tienen unas ta-
sas menores de dolor mamario asociado, incluso el se- Relación con la cirugía de mama
gundo es igual cuando se compara con placebo.24 El
tratamiento de reemplazo hormonal puede relacionarse
El dolor posquirúrgico se presenta en el sitio de la inci-
con mastodinia en mujeres que nunca tuvieron mastal-
sión, especialmente cuando cruza las líneas de Langer.
gia cíclica y que también están en el grupo etario con
En un estudio se reportó que la incidencia de dolor se-
mayor incidencia de cáncer mamario. La valoración es
cundario a cirugía de la mama es elevado; después de
más difícil por el aumento de la nodularidad y la densi-
mastectomía, mastectomía con reconstrucción, aumen-
dad, que pueden enmascarar a un cáncer temprano. En
to y reducción fue de 31, 49, 38 y 22%, respectiva-
consecuencia, las pacientes posmenopáusicas con mas-
mente.28
talgia intensa pueden decidir interrumpir el tratamiento
de reposición hormonal.
También se ha estudiado la ectasia ductal como causa Otras causas
de dolor, mostrando una dilatación máxima de 1.8 mm
en mujeres asintomáticas, de 2.34 mm en mujeres con
Cuando hay antecedente de traumatismo mamario se
mastalgia cíclica y de 3.89 mm en mujeres con mastal-
observa necrosis grasa, calcificación y dolor incluso
gia no cíclica, y también se ha asociado con la severidad
años después del suceso. La enfermedad de Mondor o
de los síntomas.25
flebitis de la vena toracoepigástrica también puede rela-
cionarse con el antecedente de traumatismo, cirugía o
radiación.
Embarazo y lactancia
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Mastalgia 59
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60 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 5)
Cuadro 5–3. Manejo del dolor mamario rante cuatro semanas, 61% de ellas presentaron mejoría
y tuvieron más días sin dolor.44
Intervenciones no farmacológicas
Medidas físicas
S Sostén de LycraR (deportivo) o rígido (75% de mejo-
ría o alivio) Ejercicio y reducción de peso
S Sostén suave para dormir
S No acostarse en decúbito ventral o del lado doloroso La reducción de peso y el ejercicio regular se han reco-
S Calor o frío (aplicar dos veces al día por 15 min)
mendado para disminuir el dolor mamario; sin embar-
S Masaje suave (con aplicación de AINE tópico)
Técnicas de relajación go, no hay evidencia suficiente para estas medidas.37
Ejercicio y reducción de peso
Cambios dietéticos
S Dieta baja en grasa y alta en carbohidratos Cambios dietéticos
S Restricción de metilxantinas:
Café, chocolate, refrescos de cola, té negro, embutidos,
vino tinto Dieta baja en grasa y alta en carbohidratos
Vitaminas
E, B1 y B6 Se ha visto que una dieta alta en carbohidratos y baja en
Aceite de prímula (evening primrose oil) grasa38 es efectiva tanto para reducir la mastalgia como
Soya (isoflavonas) la densidad de la mama en la mastografía, pero se re-
Linaza
quiere que la ingesta de grasa sea menor de 20% del total
Suplementos nutricionales y agentes herbolarios
Intervenciones farmacológicas de las calorías, lo que podría ser difícil de lograr y poco
Analgésicos y antiinflamatorios óptimo para algunas mujeres.45,46
Diuréticos
Medicamentos hormonalmente activos Restricción de metilxantinas
S Anticonceptivos orales, estrógenos y progesterona
S Danazol y gestrinona
S Agonistas de dopamina El mecanismo no endocrino por el que se cree que las
S SERM metilxantinas tienen influencia en los cambios fibro-
S Agonistas de GnRh quísticos en las mamas es a través del mediador
Otros agentes farmacológicos 3’,5’–adenosín monofosfato cíclico (cAMP) en especí-
Abordajes quirúrgicos menes de tejido fibroquístico y en catecolaminas circu-
lantes.47 También la ingesta elevada de cafeína podría
estar asociada con niveles hormonales alterados en mu-
el uso de un sostén ajustado que provea un soporte ade- jeres posmenopáusicas, con incrementos de estrona,
cuado deberá considerarse para el alivio de la mastalgia globulina ligadora de hormonas sexuales y decremento
cíclica y la no cíclica (nivel de evidencia: II–3 B).35 de testosterona.48 A pesar de ello, no hay evidencia que
La aplicación de calor (compresas calientes) o de frío apoye que el limitar la ingesta de cafeína mejore los sín-
(hielo) seguida de un masaje suave puede reducir el tomas de la mastalgia más que el uso de placebo (nivel
dolor, particularmente cuando los síntomas son cíclicos de evidencia: IE).35,41 Este hecho es apoyado por los edi-
o intermitentes y de corta duración.41 tores de este tratado y por lo general no lo recomiendan
El dar masaje después con un gel de antiinflamatorio como parte del “armamento” médico.
no esteroideo fuerte como diclofenaco o piroxicam ha
demostrado tener un efecto potencial efectivo en el tra-
tamiento de la mastalgia cíclica y no cíclica, no así otros Vitaminas
antiinflamatorios más débiles, como el ibuprofe-
no,37,38,42,43 por lo que se debe recomendar para el con- Se han evaluado diversas vitaminas como tratamientos
trol del dolor en el tratamiento local de la mastalgia potenciales para la mastalgia, entre ellas las vitaminas
(nivel de evidencia IA).35 E, B1 y B6; de éstas, la vitamina E ha sido la más estu-
diada. Los mecanismos de acción propuestos han sido
su potencial para alterar la producción de hormonas es-
Técnicas de relajación teroides (dehidroepiandrosterona o progesterona), co-
rregir la distribución anormal de lipoproteínas y coles-
En un estudio en el cual las mujeres escucharon una au- terol sérico, y su función como antioxidante. A pesar de
diocinta de relajación muscular progresiva a diario du- que se ha visto que hasta 40% de las mujeres presentan
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Mastalgia 61
Diuréticos
Soya Se han utilizado porque se cree que disminuyen el ede-
ma y la retención de líquido en la mama, con lo cual dis-
La soya es rica en las isoflavonas genisteína y daidzeína, minuiría el dolor. Se han usado ampliamente, pero no
Su mecanismo de acción es a través de su unión con los hay ningún estudio que apoye dicha aseveración y que
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62 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 5)
defina su potencial en el tratamiento del dolor y la tur- mente, la dosis inicial es de 200 mg/d con la eventual
gencia mamarios.41 necesidad de disminuir la dosis, alternar los días o admi-
nistrar durante la fase lútea. Sin embargo, se han descrito
dosis iniciales de 50 a 400 mg/d. Por desgracia se pre-
Medicamentos hormonalmente activos
sentan efectos adversos en 30% de las pacientes, sur-
giendo la necesidad de suspenderlo en 15% de los casos
Anticonceptivos orales, estrógenos aunque haya mejorado la sintomatología.41
y progesterona Los efectos adversos incluyen ganancia de peso
Parece razonable ajustar los medicamentos que pueden (30%), irregularidades menstruales como amenorrea o
contribuir al dolor mamario, como los anticonceptivos metrorragia (50%), engrosamiento de la voz (10%), bo-
orales y la terapia hormonal de reemplazo. Con frecuen- chornos (10%), cefalea, náusea, rash, ansiedad y depre-
cia eliminar o disminuir la dosis de estrógeno en los an- sión.
ticonceptivos o el régimen hormonal es efectivo en la La gestrinona es un derivado sintético de la 19 nortes-
práctica clínica, sobre todo si el inicio de los síntomas tosterona que originalmente se desarrolló como anticon-
coincide con el inicio o el cambio de terapia; sin embar- ceptivo y que, al igual que el danazol, tiene propiedades
go, no ha habido investigaciones en cuanto a si el ajustar antiestrogénicas, androgénicas, antigonadotrópicas y an-
los anticonceptivos puede aliviar el dolor mamario. tiprogestágenas. Se ha visto reducción del dolor con 2.5
Por ejemplo, se ha visto que los de baja dosis (20 mg mg a la semana.
de etinil estradiol) no aumentan los síntomas mamarios
comparados con placebo.64 También muchas mujeres
reportan disminución de la severidad y duración de la Agonistas de dopamina
mastalgia cíclica cuando toman anticonceptivos ora- Se ha visto que en mujeres con mastalgia hay un incre-
les,65,66 sobre todo los de menor contenido de estrógeno mento de la secreción de prolactina inducida por tirotro-
y mayor contenido de progesterona, aunque la reacción pina. Este hallazgo ha hecho que se usen los agonistas
puede variar. de dopamina para tratar el dolor mamario. En diversos
También se ha estudiado la progesterona tópica, oral estudios se ha visto mejoría con el uso de bromocripti-
o parenteral. Por vía tópica parece no ser más efectiva na. Algunos investigadores aconsejan el uso de la res-
que el placebo.67 Sin embargo, una crema vaginal con puesta de prolactina a la hormona liberadora de tirotro-
progesterona micronizada fue efectiva en 64.9% de los pina para predecir la respuesta a la bromocriptina.72,73
casos vs. 22.2% de los casos control.68 Sus efectos adversos incluyen náusea, vómito, mareo,
También los progestágenos orales linestrenol y pro- cefalea y fatiga. Se pueden minimizar incrementando la
megestona administrados durante la fase lútea mejora- dosis de 1.25 mg durante un periodo de dos semanas.74
ron significativamente los síntomas en 66 a 80% de las Hay otros agonistas dopaminérgicos que parecen ser
mujeres.69,70 promisorios, como la quinagolida y la lisurita.37,38,75,76
En cambio, el uso de acetato de medroxiprogesterona
(Depo–ProveraR) produjo dolor mamario en 9% de las SERM
usuarias y 5% requirieron medicamento para el dolor.71 El tamoxifeno es un derivado trifeniletileno no esteroi-
También un implante anticonceptivo subdérmico deo del grupo de los moduladores selectivos de recepto-
que contiene levonorgestrel se ha vinculado con mastal- res estrogénicos (SERM) y que tiene efecto antiestrogé-
gia en 37% de adultas y en 19% de adolescentes, aunque nico en la mama, con lo que mejora el dolor en 71 a 96%
ninguna de ellas pidió retirar el implante. de las mujeres con mastalgia cíclica y en 56% con mas-
talgia no cíclica. Las dosis de 10 y 20 mg parecen ser
Danazol y gestrinona igual de efectivas, pero la primera tiene menos efectos
El danazol es un andrógeno débil isoxazole, un derivado adversos, al igual que su uso por tres o seis meses.77 De-
de la 17a testosterona que suprime la secreción de gona- bido a su bajo costo puede usarse como primera opción
dotropina, previene picos de la hormona luteinizante e de terapia farmacológica, pero se debe reservar, como
inhibe la formación de esteroides ováricos. De 59 a 92% todos los tratamientos hormonales, para mujeres con
de las mujeres tratadas con danazol experimentan mejo- dolor severo y refractario a otras medidas (nivel de evi-
ría del dolor mamario y es el único medicamento acep- dencia: IA).35
tado por la FDA para el tratamiento de la mastalgia. Se El raloxifeno no está asociado con aumento del dolor
debe considerar sólo si los tratamientos de primera línea mamario y se usa para tratar la osteoporosis, pero no hay
no han sido efectivos (nivel de evidencia: IA).35 Típica- estudios para su uso en el tratamiento de la mastalgia.24
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Mastalgia 63
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66 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 5)
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Capítulo 6
Secreción por el pezón
Víctor Manuel Vargas Hernández
La secreción por el pezón es una manifestación frecuen- La secreción puede ser clara (serosa), verde, pegajosa
te en mujeres en edad reproductiva y rara vez es causa (mucinosa), sanguinolenta o verde oscuro, pero la de
de cáncer de mama (CM) o de otra enfermedad mama- mayor importancia clínica es la espontánea; los trastor-
ria; produce preocupación tanto en la mujer como en el nos ductales que causan secreción pueden ser benignos
médico por dos razones: sospecha de CM o de tumor hi- o malignos y asociarse con alteraciones de la piel del
pofisario que requieren valoración endocrinológica pezón (figura 6–1).
(prolactina, pruebas de funcionamiento tiroideo) y estu- El riesgo de CM se incrementa en presencia de una
dios imagenológicos (resonancia magnética o tomogra- de cuatro secreciones (clara, serosa, serosanguinolenta
fía computarizada de cabeza).1–3 y sanguinolenta), unilateral y uniductal, además de la
Se define la secreción del pezón como la salida real edad y asociada con tumoración; la citología positiva y
que se expulsa directamente a través de los conductos la galactografía anormal aumentan la posibilidad de
mamarios, aparece en los pezones y es significativa CM (cuadro 6–1).1–3
cuando es espontánea, persistente y de aspecto diferente
a la leche.
La mujer con secreción por el pezón inicialmente
descubre manchado de su ropa interior durante la mens-
truación o cerca de ella y en la exploración clínica de
mama (ECM); de 3 a 5% de los casos causan consulta
médica y 7.4% requieren cirugía mamaria.4,5
La actividad secretora de la glándula mamaria se
manifiesta en diferentes etapas de la vida, desde el naci-
miento hasta la menopausia.
La secreción de esta glándula apocrina modificada a
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
S Su color.
S Su consistencia.
S Si es espontánea o provocada.
S Si es unilateral o bilateral.
S Si es uniductal o multiductal. Figura 6–1. Eccema y secreción hemática de pezón.
67
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68 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 6)
TERMINOLOGÍA
Figura 6–2. Descarga (secreción clara por el pezón) en
mama normal.
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Secreción por el pezón 69
relativo (RR) menor de CM en mujeres con alumbra- geno e inmunitario y consisten en neutrófilos, linfocitos
mientos previos en relación con las nulíparas, y los ni- e histiocitos pequeños.
veles de E no se relacionan con el número de partos. El Las células del epitelio ductal son escasas o están au-
colesterol y sus productos de oxidación, 5a, 6a, 5b y 6b, sentes y las células espumosas representan el tipo celu-
epóxidos y su producto común de hidrólisis, colestano lar más frecuente. Las células epiteliales ductales apare-
triol, han sido implicados en el comportamiento onco- cen aisladas y en grupos, acompañadas ocasionalmente
génico (principalmente inducción de sarcomas), daño por células metaplásicas apocrinas; casi siempre se ob-
cromosómico e inhibición de la reparación del DNA y servan células espumosas abundantes y unos pocos his-
la actividad mutágena. tiocitos, linfocitos y neutrófilos.1–3
La concentración media de colesterol y sus epóxidos Los cambios histológicos durante el ciclo menstrual
y triol están fuertemente relacionados con las coloracio- influyen en el LAP; la actividad proliferativa de los con-
nes más oscuras de la secreción por el pezón. Los peró- ductos lobulillares se demuestra por el aumento del nú-
xidos de lípidos, estrona (E1) y estradiol (E2) y las con- mero de mitosis y síntesis de DNA en la fase lútea por
centraciones de inmunoglobulinas no tienen relación efecto de los E y la progesterona (P4), por lo que se reco-
con el color. mienda realizar la citología durante aquélla.6,8
Los incrementos de los niveles de colesterol y de be- Las mujeres con ciclos menstruales y hormonales
ta–epóxido se asocian significativamente con enferme- normales no tienen cambios proliferativos o degenerati-
dad proliferativa de la mama (EPM), y las secreciones vos y existen variaciones significativas en el recuento
oscuras verde o marrón están asociadas con colesterol celular o en los tipos celulares.
elevado, epóxidos del colesterol, E1 y E2. La presencia de secreción sanguinolenta no se rela-
Las concentraciones mayores de isoenzima láctico– ciona con patología mamaria durante el embarazo o el
deshidrogenasa 5 (LDH5) y del antígeno carcinoem- puerperio; además, la cantidad total de células es mayor
brionario (ACE) (400 a 1000 ng/mL) son más comunes en estas mujeres y en las premenopáusicas que en las
en el LAP de mujeres con CM, pero este último también posmenopáusicas.1–3
está elevado en mujeres sin CM.6,8
citos pequeños. Las muestras provenientes de mujeres consiste en gotitas de lípidos que están libres en el inte-
sin síntomas mamarios contienen en promedio de 16 rior del citoplasma, se orientan hacia el borde libre de la
200 a 6 500 células de todos los tipos.1–3 célula y se separan de ella, limitadas por el citoplasma.9
El recuento celular varía con la edad y aumenta en las En general las muestras citológicas son más celulares
mayores de 40 años de edad, en comparación con las que las provenientes de las mujeres no embarazadas. El
menores de 40 años. Cuando están presentes las células aspecto y tipo celular predominante varía entre las mu-
epiteliales benignas, consisten en unas pocas células jeres, a veces entre la mama derecha y la mama izquier-
ductales; las células metaplásicas apocrinas se observan da de la misma mujer, y en diferentes trimestres del em-
raramente en ausencia de síntomas mamarios.6,8 barazo. Las células espumosas muestran el mismo
En ocasiones es posible observar células epiteliales aspecto que las células conocidas como cuerpos de ca-
escamosas y células del epitelio de transición prove- lostro, que se han descrito en muestras de líquido ma-
nientes de las porciones ampular y distal del conducto mario “normal” provenientes de mujeres no embaraza-
interior del pezón. Otras células son de origen hemató- das. Los racimos de células epiteliales son numerosos
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70 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 6)
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Secreción por el pezón 71
casos. La hiperplasia atípica es mucho más común en 3% en CM. La secreción serosa o sanguinolenta se aso-
asociación con CM y rara en ausencia de CM.1–3 cia con CM, papiloma u otras lesiones papilares en 74%
La dificultad para identificar las células malignas se de las mujeres, con CF en 22%, con ectasia ductal, fár-
asocia con un fondo principalmente inflamatorio o con macos y otros trastornos en 4% de ellas. Del líquido se-
células de la serie roja y pigmentos hemáticos; cuando cretorio, 94% se asocia con CF y otras lesiones mama-
las células malignas están presentes se asocian con una rias no proliferativas y 6% se asocia con papiloma
muestra con hipercelularidad, a diferencia de la citología intraductal (figura 6–5).
con menor celularidad en EBM. Los núcleos muestran No presenta masa palpable 35% de CM asociado con
cambios de la cromatina representativos de malignidad: secreciones por el pezón y 82% de secreciones por el
hipercromasia, granulaciones ásperas y condensación pezón no se acompañan de masa palpable.1–3
en la membrana cromatínica. Generalmente hay un nu- El diagnóstico citológico de las muestras de secre-
cleolo que puede ser grande, o más. El citoplasma varía ción por el pezón tiene éxito cuando se asocia con CM,
en cantidad, es generalmente azul verdoso y contiene enfermedad de Paget del pezón y papiloma benigno o
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72 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 6)
Figura 6–5. Secreción hemática secundaria a papiloma Figura 6–6. Defecto de llenado en una galactografía.
intraductal.
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Secreción por el pezón 73
PRL por otros tumores, el hipotiroidismo, los anticon- descartan un prolactinoma y evitan la realización de CT
ceptivos hormonales orales (AO) y la estrogenoterapia o RM. La galactorrea se presenta en hiperprolactinemia,
(TE) tienen efecto antidopaminérgico.1–3 pero debe excluirse una causa ductal de la secreción y eli-
La galactorrea se define como la secreción láctea en minar los medicamentos que causan hiperprolactinemia.
una mujer no embarazada, puérpera o lactando o cuando Los macroprolactinomas son raros en presencia de cifras
se presenta después de un año del destete, o en cualquier de PRL < 100 ng/mL en ausencia de síntomas neurológi-
mujer nulípara o menopáusica; tiene aspecto de leche, cos (cefalea, diplopía), debe descartarse un microprolac-
procede de múltiples conductos, suele ser espontánea tinoma y la RM es la técnica más sensible y adecuada
más que provocada y en la mayor parte de los casos es para su identificación (figura 6–7).
bilateral. Cualquier anomalía de la ECM, MMG o US La hiperprolactinemia relativa (< 100 ng/mL) en au-
debe valorarse por separado e investigar el uso de medi- sencia de hipotiroidismo o microprolactinoma se mani-
camentos, antecedentes ginecoobstétricos (AGO, em- fiesta como galactorrea, molesta pero no grave; si ésta se
barazo reciente, ciclos menstruales y fertilidad), sínto- acompaña de opsoamenorrea o anovulación afecta la fer-
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74 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 6)
Tipo %
Figura 6–7. RM de adenoma de hipófisis.
Seroso 6.3
Serosanguinolento 11.9
Sanguinolento 24.0
tilidad de la mujer, que tiene mayor riesgo de osteoporo-
Acuoso 45.5
sis; el tratamiento es con un antidopaminérgico (bro-
moergocriptina [BEC] o cabergolina [CAB]).6,16
La CAB tiene ventajas por la menor frecuencia de Las cintas reactivas determinan recuentos muy bajos de
efectos colaterales y la BEC es ideal para tratar la infer- eritrocitos (de 5 a 15 mL) y debe considerarse la posibi-
tilidad. El tratamiento del macroprolactinoma es médico lidad de asociación con una tumoración, lo que constitu-
con BEC o CAB; si la paciente no responde se le admi- ye un firme indicio de CM; 88.1% de mujeres con derra-
nistra quinagolida; la cirugía sólo está indicada cuando el me por el pezón y CM presentan masas palpables.2,3
prolactinoma no responde al tratamiento médico.16 La galactografía es “el único método conocido para
determinar antes de la cirugía la localización y exten-
sión de las lesiones” que producen derrame o secrecio-
nes por el pezón (figura 6–8).12 La hidrosolubilidad del
Etiología de la secreción por el pezón
material es importante porque el contacto de un agente
oleoso con los tejidos puede provocar lesiones o una
Existen siete tipos básicos de secreción por el pezón: la reacción sistémica grave; se inyectan de 0.10 a 0.15 mL.
lechosa, la multicolor y la purulenta, que requieren tra- La aparición de dolor o molestias determina el momen-
tamiento médico, y la clara o acuosa, la amarilla o se- to de interrumpir la administración del medio de con-
rosa, la rosada o serosanguinolenta y la sanguinolenta, traste.
que pueden asociarse con CM y requieren estudios cito-
lógicos e HPT para su diagnóstico; pero la secreción por
el pezón se relaciona más a menudo con EMB (9% de Diagnóstico
los casos) que con CM (3.4%).17
La secreción no espontánea de múltiples conductos El diagnóstico se basa en la citología del material prove-
de ambas mamas se debe en general a causas farmacoló- niente del conducto; la HC, la EF y la MMG identifican
gicas o endocrinopatías (cuadro 6–3) la localización. Si la EF y la MMG son positivas, la
No todos los derrames o secreciones por el pezón re- biopsia deberá dirigirse hacia esa zona.
quieren biopsia de mama para su diagnóstico; sólo la Se examina a la mujer en posición habitual y se aplica
historia clínica (HC), la exploración física (EF) y los es- presión directa en puntos secuenciales alrededor de la
tudios de imagen (MMG, US) permiten un diagnóstico areola hasta que se encuentre el punto donde la presión
y tratamiento definitivos. provoca la pérdida máxima: la masa palpable.18
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Secreción por el pezón 75
Figura 6–9. Manejo de la secreción por el pezón. HC: historia clínica; EF: exploración física; MMG: mamografía; PRL: prolactina;
TSH: hormona estimulante de la tiroides; CF: cambios fibroquísticos; BEC (bromocriptina) y CAB (cabergolina) (agonistas dopa-
minérgicos); RM: resonancia magnética; T4: levotiroxina.
La galactografía, la ductoscopia y el lavado ductal agente de contraste soluble en agua; se inyectan de 0.1 a
detectan con mayor precisión las lesiones ductales (fi- 1.5 mL. El dolor o la molestia señalan el momento exacto
gura 6–9). en que se debe detener la inyección. Se realiza MMG in-
La galactografía (o ductografía) comprende la canula- mediatamente mientras el contraste esté en la mama. Tie-
ción de un conducto previamente identificado con un pe- ne una exactitud de 79%; se realiza para estimar la exten-
queño catéter de nailon o una aguja y la inyección de un sión de la enfermedad y no para descartar CM y cuando
está presente provoca un defecto de llenado.
La citología y la galactografía anormal combinadas
son indicativas de malignidad o papiloma.1–3,6,10–12
La ductoscopia es la visualización directa de la luz
del conducto con un instrumento fibroóptico pequeño
que se introduce a través del orificio ductal en el pezón;
es una técnica costosa, molesta y en investigación. El la-
vado ductal es la obtención de líquido de uno o más ori-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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76 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 6)
identifican los conductos. En general, el borde de la En general se lleva a cabo una jareta de puntos absor-
areola se levanta con un gancho cutáneo. Existen tres bibles colocados sin ajustar para evertir la inversión. Se
formas de localizar el conducto:1–3,19 utilizan algunos puntos interrumpidos para elevar la
areola a su posición normal. A continuación se cierra la
1. Pasar una pequeña sonda para conductos lagrimal piel con una sutura subcuticular y con cintas cutáneas
(No. 3–0) a través de la herida cutánea. Es la más adhesivas.
simple. Se coloca vendaje suave simple y se utiliza el sostén
2. Identificar el conducto dilatado por disección sua- para conferir soporte durante 72 h; se debe evitar cual-
ve por detrás del pezón. quier actividad física intensa durante ese periodo.
3. Inyectar el conducto con azul de metileno antes de La recidiva del derrame es poco frecuente y se pre-
realizar la incisión en piel. senta entre dos semanas y nueve años después.
Los métodos preparatorios para la citología mamaria
Si se secciona un conducto que contiene pérdida durante incluyen extendidos directos. La terminología diagnós-
la disección, se asegura con pinzas de hemostasia para tica apropiada utilizada para los hallazgos celulares de-
su identificación posterior y se extirpa luego de comple- tectados en el líquido aspirado desde el pezón o la secre-
tar la disección inicial. ción o el derrame por éste es similar a la utilizada para
Una vez identificado el conducto se separa por disec- el reporte HPT de la biopsia posterior.1–3
ción de los otros conductos del pezón. Continuando con
la eversión suave del pezón, el conducto es seguido ha-
cia el interior de esa estructura y disecado en la dermis,
donde es extirpado, habitualmente con un pequeño PRONÓSTICO
fragmento de piel del pezón.
Este procedimiento permite en general resecar un
cono de tejido con un diámetro que aumenta a medida
que se extiende en la profundidad de la glándula mamaria. Es bueno si no se identifica CM en la evaluación inicial.
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Secreción por el pezón 77
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78 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 6)
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Capítulo 7
Fisiología de la lactancia
Jorge Carrasco Rendón, Ernesto R. Sánchez Forgach
1. Embriogénesis.
2. Mamogénesis. La producción hormonal del embarazo ocasiona cam-
3. Lactogénesis, o inicio de la secreción de leche. bios profundos en la glándula mamaria, no sólo a nivel
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80 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 7)
intracelular sino también a nivel microscópico, y a ve- de retroalimentación autocrino y de circuitos paracrinos
ces permanecen durante toda la vida de la mujer. asociados con las interacciones epitelio–estroma.9
En el primer trimestre del embarazo las hormonas del Durante el embarazo, las elevadas concentraciones
ovario y del trofoblasto incipiente inducen un creci- de prolactina no se asocian con la producción de leche,
miento en las yemas epiteliales y de las ramificaciones en parte debido al antagonismo de la progesterona res-
de los conductillos, así como en la conformación de los pecto del efecto estimulador de la prolactina sobre la
lobulillos.6 La gonadotropina coriónica, el lactógeno síntesis de ácido ribonucleico mensajero (RNAm) de la
placentario y la prolactina son factores que contribuyen caseína. Al final del tercer trimestre, los receptores lac-
al crecimiento acelerado de las células mamarias. La togénicos (que presentan afinidades similares tanto por
prolactina estimula la producción de calostro. la prolactina como por el lactógeno placentario huma-
En el segundo trimestre el lactógeno placentario es el no) están ocupados predominantemente por el lactóge-
encargado de la producción de calostro. El estriol incre- no placentario humano. Las grandes cantidades de es-
menta hasta 20 veces la producción de prolactina. Este tradiol dificultan la incorporación de la prolactina a las
efecto a su vez es controlado parcialmente por la secre- células productoras de leche.
ción de lactógeno placentario, el cual inhibe la prolacti- Una vez que sobreviene el parto, la disminución sú-
na, y se ha demostrado que el principal inhibidor de la bita de estrógenos y progesterona ocasiona la produc-
producción de leche durante el embarazo es la progeste- ción de leche. Las hormonas clave que interactúan aho-
rona placentaria.7 De este modo las hormonas producen ra son la prolactina, la insulina y el cortisol.
un equilibrio entre la secreción y la producción láctea La prolactina estabiliza y estimula la trascripción de
durante el embarazo con mecanismos de autorregula- RNAm de la caseína y la síntesis de lactoalbúmina, que
ción. es la proteína reguladora del sistema enzimático lacto-
La glándula mamaria se prepara para la lactancia a sa–sintetasa. Además incrementa la actividad de la lipa-
través de una compleja secuencia de acontecimientos sa en la mama.10,11
controlados por las hormonas. El 17b estradiol estimula
el sistema ductal de las células epiteliales que presentan
un alargamiento durante el embarazo. LACTOGÉNESIS
Según Neville,8 los estrógenos no desempeñan una
función imprescindible en el desarrollo mamario duran-
te el embarazo, excepto como potenciadores de la pro-
lactina. Como se sabe, los niveles de estrógenos se ele- La lactogénesis se inicia durante el periodo posparto in-
van durante la gestación, pero no para la mamogénesis. mediato.
El resultado final de las acciones combinadas de los La etapa I de la lactogénesis se inicia aproximada-
estrógenos y la progesterona es arborización y ramifica- mente en la semana 12 de la gestación y se caracteriza
ción intensas de la glándula. Bajo la influencia de la pro- por el incremento significativo de lactosa, proteínas to-
lactina, en los extremos de los conductos se desarrollan tales e inmunoglobulinas, así como por la disminución
células alveolares secretoras altamente diferenciadas. de sodio y cloro, y por la acumulación del sustrato para
El factor de crecimiento sérico y la insulina pueden la producción de leche. El inicio del proceso no depende
estimular la proliferación de células progenitoras de la de la succión que realiza el neonato hasta el tercero o
glándula; estas células con capacidad de diferenciación cuarto día, cuando la secreción hormonal disminuye si
son estimuladas posteriormente por los esteroides pla- no se extrae la leche de la mama.12,13
centarios y ováricos para la formación de más alveolos. La etapa II de la lactogénesis conlleva un incremento
En el epitelio de la glándula se han identificado dos ti- del flujo sanguíneo y la captación de oxígeno y glucosa,
pos celulares: células progenitoras y células alveolares así como un aumento notable en la concentración de ci-
secretoras. En este momento del embarazo la prolactina trato que se considera un marcador fiable en la etapa II.
influye en los constituyentes de la leche. El inicio clínico de la etapa II tiene lugar a los dos o tres
El factor de crecimiento de transformación (TGF–b) días del alumbramiento, cuando la secreción de leche se
es secretado por las células de la mama humana, que son hace abundante; el inicio bioquímico se produce cuando
inhibidas por aquél, lo que sugiere la existencia de un las concentraciones plasmáticas de a–lactoalbúmina al-
circuito de retroalimentación autorregulado que puede canzan su nivel máximo. Las importantes modificacio-
ser modulado por el estradiol. El crecimiento y la dispo- nes que tienen lugar en la composición de la leche se
sición arquitectónica del árbol dúctil están regulados en continúan durante 10 días, al cabo de los cuales se cam-
parte por el TGF–b, que actúa a través de un mecanismo bia de calostro a leche madura. El establecimiento de un
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Fisiología de la lactancia 81
aporte de leche madura (anteriormente llamada galacto- (IgA) para el desarrollo del sistema inmunitario de la
poyesis) se denomina en la actualidad etapa III de la lac- glándula mamaria (protección al cáncer de mama).
togénesis.13,14 Se sabe que la prolactina de la leche es biológicamen-
Neville y col.8 efectuaron estudios en mujeres en fase te funcional y que es absorbida por el neonato. En el in-
de lactancia y observaron que durante la primera fase de testino la prolactina influye en el trasporte de agua, so-
la lactogénesis el importante incremento del volumen dio, potasio y calcio. El contenido de prolactina es
de la leche está precedido de una disminución significa- mayor en la leche transicional inicial inmediatamente
tiva de cloruro, sodio y proteínas, así como por un incre- después del calostro durante las primeras semanas pos-
mento de lactosa. A las 46 a 96 h del parto la copiosa parto (niveles de 43.1 " ng/mL). Estos niveles dismi-
producción de leche se acompaña de un incremento en nuyen hasta 11.0 " ng/mL en la leche madura a lo largo
las concentraciones de citrato, glucosa, fosfato libre y del tiempo y hasta aproximadamente 40 semanas des-
calcio, y de una disminución del pH.8 pués del parto.14
fosfatasa sodio/potasio (ATPasa Na/K) en la membrana Estas hormonas estimulan la síntesis de leche y la
plasmática. La concentración intracelular de potasio se producción de hormonas metabólicas implicadas en la
mantiene en niveles altos y la de sodio en niveles bajos eyección de la leche que también son necesarias en el
en comparación con las concentraciones en las existen- proceso de su síntesis.8 Por lo tanto, la succión del pe-
tes en el líquido extracelular. A consecuencia de ello, el zón, el vaciamiento de la mama y el consumo de los nu-
cociente de Na/K es elevado tanto en la leche como en trientes precursores adecuados son elementos esencia-
el líquido extracelular. También se ha identificado un les para una lactancia eficaz.
efecto adicional de la prolactina en el desarrollo del sis- La reducción en la producción de leche en la lactan-
tema inmunitario de la glándula mamaria y, posible- cia plenamente desarrollada está fundamentada sobre
mente de manera más directa, en el tejido linfoide. Junto todo en la demanda del lactante. Los factores de la ma-
con los estrógenos y la progesterona, la prolactina atrae dre (edad, composición corporal y número de partos)
y retiene desde el tejido linfoide asociado al intestino los tienen una importancia secundaria. La producción de
inmunoblastos productores de la inmunoglobulina A leche no tiene correlación con las concentraciones de
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82 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 7)
prolactina. Hay pruebas de la existencia de un factor del eje hipotálamo–hipófisis que regula las concentracio-
proteico de la leche que inhibe realmente su producción nes de prolactina y oxitocina; el proceso de la lactancia
y que se asocia con la leche residual de la mama. Este requiere la síntesis y liberación de la leche hacia los al-
factor ha sido identificado como un inhibidor de la lac- veolos y los senos galactóforos. Cuando no se elimina la
tancia a través de un mecanismo de retroalimentación. leche, el incremento de la presión en el interior de la
mama reduce el flujo sanguíneo capilar e inhibe el proce-
so de la lactancia. La ausencia de estimulación mediante
Lactógeno placentario humano succión da lugar a una falta de liberación de prolactina
y hormona del crecimiento por parte de la hipófisis. La succión da lugar a la estimu-
lación de las terminaciones nerviosas localizadas princi-
palmente en la areola y el pezón. A través del trayecto
El lactógeno placentario (hPL), la hormona del creci-
desde la médula espinal hasta el mesocéfalo y después
miento (hGH) y la prolactina son las tres hormonas prin-
hasta el hipotálamo, la vía refleja neural aferente induce
cipales involucradas en la lactogénesis. El crecimiento
la secreción y liberación de prolactina y oxitocina.
progresivo de la concentración de prolactina durante el
embarazo evoluciona en paralelo al aumento de lactó-
geno placentario, que es detectable a las seis semanas de Regulación hormonal de
gestación. Las concentraciones de lactógeno placenta- la prolactina y la oxitocina
rio disminuyen súbitamente tras el alumbramiento.
El lactógeno placentario se produce en el corion y es La liberación de prolactina está inhibida por el PIF. Está
una proteína de peso molecular elevado. Los receptores relacionada estrechamente con la dopamina y también
que se unen al lactógeno también lo hacen a las proteí- hay pruebas de la secreción de prolactina por efecto de
nas y a la hormona del crecimiento.16 El hPL se ha aso- la serotonina, y de control de liberación de prolactina
ciado con la movilización de ácidos grasos libres y con por efecto de la catecolamina–serotonina.
la inhibición del metabolismo periférico de glucosa. Además, la TSH estimula la liberación de prolactina.
La hGH es secretada por las células eosinófilas de la La concentración de prolactina es proporcional a la in-
adenohipófisis, papel que en la lactancia parece ser tensidad de la estimulación durante las primeras fases
sinérgico con la prolactina y los glucocorticoides, pero de la lactancia, los primeros cuatro días. La síntesis de
no ha sido bien definido. leche tiene lugar durante los primeros cuatro días tanto
La oxitocina induce un incremento de la respuesta a si se realiza la estimulación de la mama como si no.8
la intimidad y la aceptación de las relaciones íntimas, A pesar de que la liberación de oxitocina y prolactina
así como a la potenciación de los cuidados del recién na- se incrementa por la estimulación del pezón, parte de la
cido, y también un efecto de tranquilidad y ausencia de oxitocina es liberada por otros estímulos sensitivos,
estrés. Entre los compuestos que estimulan la liberación como los visuales, táctiles, olfativos y auditivos.18
de oxitocina están la serotonina, la dopamina, la nora- Cuando se produce la succión se libera oxitocina,
drenalina y el glutamato. Las sustancias que la inhiben después esta hormona entra en circulación y causa rápi-
son la encefalina y la b–endorfina. Los estrógenos indu- damente la eyección de la leche desde los alveolos y los
cen el número de receptores y su producción. La libera- conductillos galactóforos más pequeños hacia los con-
ción de oxitocina produce un efecto tranquilizador repe- ductos galactóforos grandes y los senos galactóforos.
titivo, disminuye la frecuencia cardiaca y reduce la Éste es el mecanismo reflejo de eyección de la leche.
presión arterial.17 La oxitocina también actúa como factor hipofisotró-
pico, liberada por las terminaciones nerviosas de la emi-
nencia media en la vascularización portal hipofisaria
con objeto de influir en la secreción de la adenohipófi-
ETAPA III DE LA LACTOGÉNESIS: sis. Su efecto en el sistema nervioso central es ser un
MANTENIMIENTO DE LA LACTANCIA neuromodulador peptidérgico que influye en diferentes
ESTABLECIDA funciones neuroendocrinas, conductuales y vegetativas.
Control neuroendocrino
de la eyección de la leche
El mantenimiento de la secreción establecida de la le-
che, un principio llamado galactopoyesis, se denomina El reflejo de eyección depende de los receptores locali-
etapa III de la lactogénesis. Es esencial la normalidad zados en el sistema canalicular de la mama. Cuando los
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Fisiología de la lactancia 83
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Capítulo 8
Alteraciones en la lactancia
Horacio Suárez del Puerto, Osbelia Martínez Gudiño, Juan Carlos García de la Campa
El conocimiento de la fisiología de la lactancia es muy Se ha demostrado que los niños que reciben lactancia
importante, ya que durante esta etapa es esencial detec- materna presentan niveles ligeramente superiores de
tar alteraciones de manera oportuna y así poder ofrecer coeficiente intelectual; este efecto es mayor cuanto más
tratamiento correcto para cada mujer, y con esto reducir prolongada sea la lactancia.
la deserción y la morbimortalidad. La ventaja financiera de la lactancia materna es un
En México hay un aumento en el porcentaje de lac- ahorro de por lo menos 4 000 pesos durante el primer
tancia: fue de 86% en 1988 y para 1999 se reportó de año, además de que disminuyen los costos al evitarse
92% con una mediana de nueve meses. La lactancia ex- enfermedades infecciosas.
clusiva en el país es mayor en los estados del sur, en co- La lactancia materna tiene muchas ventajas y entre
munidades rurales, en la población indígena con menor ellas destacan: adecuada involución uterina debido a la
nivel educativo y en lactantes del sexo femenino.1 liberación de oxitocina, además de que la lactancia ex-
Existe una relación entre el tiempo y el tipo de lactan- clusiva provoca amenorrea, disminuyendo la posibili-
cia respecto a sus beneficios, es decir, una relación do- dad de anemia.
sis–respuesta. La leche materna confiere una importan- La ovulación en una mujer no lactante se presenta
te protección contra infecciones. aproximadamente a los 45 días posparto, pero en una
Se concluye que la lactancia exclusiva hasta los 4 mujer que se encuentre en un plan de lactancia exclusiva,
meses de edad y la lactancia parcial de los 4 a los 12 me- ésta se presenta hasta los 6 meses posparto en promedio,
ses reducen sustancialmente la morbimortalidad infan- con 98% de eficacia como método anticonceptivo, para
til.2 lo cual es necesario que los intervalos entre cada toma no
Existen varios mecanismos para explicar la disminu- excedan las 4 h en el día ni las 6 h por la noche.
ción de alergias en recién nacidos que recibieron lactan- Se ha descrito disminución del riesgo de cáncer de
cia materna: menor exposición a antígenos alimenta- mama en la premenopausia y de cáncer de ovario. El
rios, maduración de la mucosa intestinal, reducción de riesgo relativo de presentar cáncer de mama disminuye
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la incidencia de infecciones gastrointestinales y propie- 4.3% por cada 12 meses de lactancia y 7% por cada ges-
dades antiinflamatorias de la leche humana. tación.5
Algunos estudios sugieren que los niños lactados por
sus madres tienen un menor riesgo en la infancia de lin-
foma y leucemia, colitis ulcerosa, obesidad infantil y PEZONES DOLOROSOS
enfermedad celiaca.3,4
Los niños alimentados con fórmula tienen un riesgo
incrementado de desarrollar diabetes mellitus tipo I en
comparación con los que recibieron lactancia materna; Son una causa muy frecuente de abandono de la lactan-
se cree que este efecto está en relación con la exposición cia. Ocurren más comúnmente entre los días 2 y 15 del
a proteínas de la leche de vaca y caseína. puerperio, teniendo un pico máximo el segundo o tercer
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86 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 8)
día. La paciente refiere dolor punzante o ardoroso de in- FISURAS DEL PEZÓN Y LA AREOLA
tensidad variable, el cual se puede presentar más co-
múnmente durante el amamantamiento, entre una toma
y otra o ser continuo.
Se llega a presentar hasta en 75% de las madres que Son secundarias a resequedad del estrato córneo, el cual
lactan, disminuyendo de manera considerable al esta- se encoge de manera irregular, lo que aumenta la tensión
blecerse formalmente la lactancia. Se ha reportado que local y provoca fragilidad tisular. El tratamiento pre-
en 42% de las pacientes el dolor es tan intenso que se de- ventivo o reparador consiste en el uso continuo de lano-
cide la interrupción de la lactancia en la primera sema- lina, la cual permite mantener una humectación adecua-
na, lo cual disminuye a 12% en la semana 6.6 da. Las preparaciones oleosas no penetran en las capas
La asociación entre pezones dolorosos e ingurgita- profundas de la piel, por lo que no son una alternativa
ción mamaria es clara: útil.
El dolor puede causar dificultad para la evacuación
adecuada de la producción láctea, lo cual ocasiona un
círculo vicioso cuya consecuencia es ingurgitación ma- INFECCIONES MAMARIAS
maria, además de otras complicaciones, y tiene como DURANTE LA LACTANCIA
resultado dolor más intenso.
Los pezones dolorosos se deben principalmente a
mala técnica de lactancia, succión superficial por parte
del neonato, mala posición del lactante, etc. Esto hace Las bacterias causales más frecuentes son estreptococos
fundamental que el médico en general conozca e instruya y estafilococos. Tras la colonización, el riesgo de una
a la mujer lactante la técnica adecuada, para que de esta mastitis aumenta de manera considerable.
manera disminuyan las complicaciones y la deserción. El tratamiento de primera línea consiste en un anti-
biótico tópico, combinado de preferencia con antiinfla-
matorios no esteroideos o esteroideos para mejoría sin-
tomática.
SÍNDROME DE RAYNAUD La infección por el virus del herpes simple se presen-
ta con lesiones vesiculosas en la unión del pezón y la
areola, lo cual se acompaña de dolor intenso. El diag-
nóstico definitivo de esta patología es por medio de la
Otra de las causas de dolor de pezón durante la lactancia realización de cultivo viral.
es la presencia del síndrome de Raynaud, el cual se ca- En estos casos se recomienda continuar con la lactan-
racteriza por un periodo de isquemia secundario a una cia con la mama no afectada hasta que las lesiones desa-
vasoconstricción arteriolar intensa; generalmente se de- parezcan, después de lo cual se reinicia la lactancia en
sencadena por factores externos, como el frío intenso. el lado afectado. Se debe inspeccionar al lactante en
Clínicamente se observa como palidez intensa, se- busca de infección.
guida de un color violáceo secundario a la falta de oxi- Las infecciones de origen micótico tienen general-
genación, terminando en eritema de la zona afectada. mente como agente causal a Candida albicans, la cual
Las pacientes refieren dolor quemante y adormeci- en condiciones fisiológicas normales no es un agente
miento como síntomas más comunes. Durante la lactan- patógeno, pero en caso de inmunosupresión o de pérdi-
cia este fenómeno puede presentarse en cualquier mo- da de integridad de la piel puede causar colonización
mento, siendo más común durante el amamantamiento. que podría llegar hasta los conductos galactóforos.
Como opciones preventivas se puede recomendar Los factores de riesgo para esta infección incluyen el
que la paciente no se exponga a temperaturas frías, el uso de antibióticos en el periodo perinatal o en el de lac-
uso de compresas calientes antes de cada toma, ropa tancia, fisuras en el pezón o areolas, y el uso de chupo-
abrigadora, además de que evite el consumo de cafeína nes y biberones.
y nicotina, ya que producen vasoconstricción como El diagnóstico es difícil debido a que la lactoferrina
efecto secundario. de la leche humana inhibe su crecimiento in vitro, lo
En aquellos casos en que las medidas generales no cual ocasiona falsos negativos en los cultivos. Por lo ge-
sean suficientes, se puede iniciar tratamiento con nife- neral el diagnóstico es clínico, por medio de signos y
dipino, 5 mg vía oral cada 8 h, durante dos a seis sema- síntomas como eritema de pezón o areola (o ambos), do-
nas. lor quemante local o generalizado.
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Alteraciones en la lactancia 87
El tratamiento es a base de miconazol a 2% vía local; Los factores predisponentes para la presencia de
ha demostrado más eficacia que la nistatina, con una mastitis son estasis láctea, producción láctea abundante
tasa de curación de 99 y 50% respectivamente; si no se con ingurgitación, diabetes mellitus materna, uso de
presenta mejoría en dos semanas se recomienda el uso ropa muy apretada, mastitis en lactancia anterior, fisu-
de fluconazol sistémico hasta que cedan los síntomas. ras del pezón.
Se puede utilizar conjuntamente un antiinflamatorio no La mastitis puede ser infecciosa o no; para su ade-
esteroideo para mejorar los síntomas. cuada diferenciación se propone realizar una cuenta de
El uso de violeta de genciana es otra opción para este leucocitos y bacterias en la leche materna con técnica en
tipo de infecciones; elimina las hifas al contacto, por lo fresco. En caso de que se observe una cuenta menor de
que su uso es tópico, en soluciones a 0.5 y 1% durante 106 leucocitos o menos de 103 de bacterias por mililitro
un máximo de siete días, ya que su uso prolongado po- de leche, el diagnóstico será estasis láctea. Si los leuco-
dría ocasionar toxicidad. citos se encuentran por arriba de 106 pero las bacterias
por debajo de 103, se trata de un cuadro inflamatorio sin
infección. Únicamente se diagnostica mastitis infeccio-
sa en caso de cuenta bacteriana por arriba de 103.6
INGURGITACIÓN MAMARIA La entrada de los microorganismos es generalmente
vía ascendente, desde una pérdida de continuidad de la
piel hacia los conductos galactóforos, pudiendo llegar
a producirse infección sistémica.
Es un estado fisiológico durante el periodo de instala-
En general, el diagnóstico se realiza por medio de la
ción de la lactancia materna; en él ocurre congestión y clínica, teniendo como parámetros clínicos locales y
distensión de los conductos debido al aumento en la pro-
sistémicos: fiebre, náusea, escalofríos, dolor mamario,
ducción láctea, aunado a una mala evacuación de los enrojecimiento, aumento de temperatura en la mama
mismos. Puede llegar a ocluir la perfusión tisular, pro- afectada. Suele ser unilateral. En caso de ser infecciosa,
duciendo congestión venosa y edema de la zona y pre-
los agentes causales más frecuentes son: estafilococo
disponiendo a mastitis. dorado, Escherichia coli y estreptococo beta hemolí-
Se presenta con una frecuencia reportada de 20 a casi
tico.
90% de los casos, con un pico en su sintomatología entre El tratamiento se realiza con reposo en cama, ingesta
los días 3 a 6 de inicio de la lactancia, cediendo general- alta de líquidos, analgésicos y en caso necesario antibió-
mente a los 10 días. ticos por un ciclo no menor de 10 días, el cual debe ser
Los factores de riesgo asociados con la ingurgitación compatible con la lactancia. De manera empírica, utili-
mamaria son: madre diabética, interrupción del embarazo
zar amoxicilina con clavulanato, cefalosporinas de pri-
vía abdominal, estrés e índice de masa corporal elevado. mera generación o clindamicina.
Existen varias alternativas para su tratamiento, entre
Se recomienda el uso de compresas calientes antes de
ellas el uso de compresas calientes que ayudan a mejo- cada toma para facilitar la eyección láctea; se continuará
rar la sintomatología al facilitar la eyección láctea, com- con la lactancia en ambas mamas. En caso de que el lac-
presas frías que ayudan a disminuir el edema, masaje tante rechace la mama afectada, debido a que se puede
manual para mejorar el drenaje linfático y extracción alterar el sabor de la leche, se deberá evacuar la mama
láctea con tiraleche.
en forma manual y reiniciar al concluir el padecimiento.
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Se refiere a la inflamación del tejido mamario, la cual El absceso mamario es por lo general consecuencia de
puede o no ocurrir en conjunto con un proceso infeccio- una mastitis infecciosa no tratada adecuadamente; se
so; se presenta en cualquier momento de la lactancia, su presenta en 0.5% de la mujeres en etapa de lactancia.7
pico máximo de incidencia es entre la segunda y la ter- El tratamiento es a base de medidas generales, como
cera semanas posparto, presentándose más de 75% de extracción láctea de ambas mamas cada 4 h, reposo,
los casos en el primer trimestre.7 Se reporta una inciden- abundantes líquidos y antibióticos, drenaje quirúrgico
cia de entre 1 y 2% de las mujeres lactantes.8 por medio de aspiración o por cirugía abierta. En lesio-
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88 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 8)
nes mayores de 3 cm es necesario dejar drenajes para encontrar un nódulo fijo, irregular o con afección a piel
continuar con el tratamiento médico ya señalado. Es re- deberá llamar la atención del médico, que deberá inda-
comendable realizar cultivo de la secreción extraída y gar más profundamente en estas pacientes. Asimismo,
en caso necesario realizar cambio de antibiótico, depen- los episodios repetidos de mastitis en una misma área de
diendo de la sensibilidad reportada. Es necesario conti- la mama deberán ser un dato de alarma.
nuar con la lactancia por ambas mamas, a menos que el Es fácil también confundir las laceraciones o infec-
absceso se encuentre en el área del complejo areola–pe- ciones del pezón con la enfermedad de Paget, que suele
zón, en cuyo caso se debe evacuar la mama afectada. presentarse de forma unilateral.
Las mastografías se pueden realizar sin problema du-
rante la lactancia; son más fáciles de interpretar cuando
GIGANTOMASTIA GESTACIONAL se realiza un vaciamiento previo al examen. También es
de utilidad el ultrasonido mamario para distinguir de
manera más certera entre nódulos benignos y malignos,
La primera vez que se reportó fue en el año de 1648, por así como para la toma de biopsias dirigidas.
Palmuth, y desde ese momento únicamente se han re- En caso de que se diagnostique cáncer mamario du-
portado 100 casos.9 Existe una hipertrofia del tejido ma- rante la lactancia, el tratamiento deberá dirigirse hacia
mario que se inicia generalmente en el primer trimestre esta patología y suspenderse la lactancia materna.
de gestación y progresando hasta el término del embara- Se ha observado que en pacientes con antecedente de
zo, regresando en casi todas las ocasiones a su tamaño mastectomía pueden llegar a cubrirse las necesidades
mamario pregestacional en la etapa puerperal; sin em- lácteas del lactante con la producción de una sola mama.
bargo, existen casos que se agravan durante el puerpe- Es importante en estos casos dar un seguimiento estre-
rio. Suele recurrir en nuevas gestaciones. cho, para verificar que se estén cubriendo todos los re-
Esta condición puede ser tan grave que a veces llega querimientos de estos lactantes.
a producir necrosis e incapacidad, además de aumentar
el riesgo de infección, hemorragia, morbilidad e incluso
mortalidad materna. La causa no se conoce; se cree que
es de origen hormonal, pudiendo ser por aumento en su ANTECEDENTE DE CIRUGÍA DE MAMA
producción, aumento de los receptores mamarios o am-
bos. Clínicamente se encuentran mamas aumentadas de
tamaño, desde el doble del tamaño original hasta volú-
menes incapacitantes; son firmes, con red venosa muy Existe muy poca información que sustente si en realidad
marcada. El tratamiento es controvertido; el uso de bro- existe o no alguna consecuencia negativa de las cirugías
mocriptina produce mejoría clínica, aunque no tiene sus- mamarias en la lactancia; en pacientes con prótesis ma-
tento científico. No hay reportes de casos de lactancia en marias existe disminución en la producción láctea por
estas pacientes. En caso de sintomatología incapacitante, obstrucción de los conductos o daño en la inervación del
necrosis, infecciones intensas o riesgo de hemorragia, pezón, sobre todo en incisiones periareolares.10
se recomienda mamoplastia de reducción o mastecto- En la literatura existen estudios que reportan un ín-
mía; debido a la recurrencia de esta patología se reco- dice de lactancia que va de 19 a 82% en pacientes con
mienda mastectomía en pacientes que deseen más hijos. antecedente de mastoplastia de reducción y de 36 a 85%
en pacientes con mastoplastia de aumento.11
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Alteraciones en la lactancia 89
REFERENCIAS
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90 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 8)
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Capítulo 9
Ectasia ductal
Gonzalo Márquez Acosta
La ectasia ductal es una condición benigna de la glándu- to de vista histopatológico, los hallazgos de un infil-
la mamaria que se presenta generalmente en la mujer trado periductal de linfocitos, células espumosas y célu-
perimenopáusica o posmenopáusica, caracterizada his- las plasmáticas, asociados con una reacción granuloma-
topatológicamente por cambios inflamatorios de los tosa local, son de los rasgos tisulares más característicos
conductos mamarios. de la ectasia ductal.2 La evaluación histológica del pro-
Este padecimiento se refiere al proceso inflamatorio ceso inflamatorio llevó a la identificación de plasmoci-
no infeccioso de los conductos mamarios terminales tos, razón por la cual se le denominó a este padecimiento
asociado con el acúmulo de secreciones intraluminales mastitis de células plasmáticas. Otras denominaciones
que en un momento dado provocarán la ruptura del con- que ha recibido se enlistan en el cuadro 9–1.
ducto, y de manera secundaria habrá cambios reactivos Las manifestaciones clínicas por lo general son unila-
en el tejido que rodea al sitio de la ruptura. terales, aunque los cambios histopatológicos pueden en-
En un principio se pensó que la dilatación de los con- contrarse en forma bilateral en pacientes asintomáticas.
ductos era precedida por una mastitis periductal; sin
embargo, Dixon y col. demostraron que la ectasia ductal
y la mastitis periductal son entidades nosológicas inde- EPIDEMIOLOGÍA
pendientes, que afectan a diferentes grupos de edad y
además tienen diferentes etiologías.1
Este evento inflamatorio mamario ha adquirido, con Se considera la ectasia ductal como una patología de la
el paso del tiempo, la identificación de ser una entidad mujer perimenopáusica o posmenopáusica, con un pro-
nosológica aparte en el amplio campo de la mastología. medio de edad de presentación de los 50 a los 55 años.
Su importancia radica, al igual que la de otros padeci-
mientos benignos, en que hay que hacer el diagnóstico
diferencial con el cáncer de mama por la similitud de
Cuadro 9–1. Diferentes términos utilizados para
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manifestaciones clínicas que se pueden encontrar en describir la ectasia ductal y sus autores
ambas patologías.
Nombre Autor y año
Mastitis obliterante Ingier (1909)
Tumor varicocele de la mama Bloodgood (1923)
PATOLOGÍA Mastitis de células plasmáticas Adair (1933)
Comedomastitis Cromar y Dockerty
(1941)
Mastitis periductal Geschickter (1948)
La ectasia de los conductos mamarios forma parte de los Mastitis química Stewart (1950)
padecimientos inflamatorios de la mama. Desde el pun- Ectasia de conductos mamarios Haagensen (1951)
91
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92 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 9)
Existen reportes aislados de cuadros de ectasia ductal en favorecidos por el estímulo irritativo de la secreción que
niños.3 La incidencia llega a ser de 4 a 5% si se toma en ellos mismos contienen.
cuenta sólo a las pacientes sintomáticas y con diagnósti- Posteriormente la continuidad del epitelio se inte-
co histopatológico, pero si se incluye en estas cifras a las rrumpe en uno o varios puntos del conducto mamario,
pacientes asintomáticas, la frecuencia llega a 8% en pie- con la consecuente fuga del material intraductal hacia el
zas quirúrgicas.4 En la serie de 110 casos reportada por tejido conectivo adyacente, aumentando así el proceso
Haagensen se menciona un caso de ectasia ductal por inflamatorio previo. Hay una gran acumulación de ma-
cada 25 casos de cáncer de mama. Hasta 1985 sólo se crófagos espumosos que destruyen el material lipídico.
habían reportado cinco casos de ectasia ductal en hom- También se concentran histiocitos, linfocitos y polimor-
bres.5 fonucleares para provocar una zona extensa de tejido
granulomatoso.24
ETIOLOGÍA
CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
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Ectasia ductal 93
Cuadro 9–2. Principales manifestaciones obtener imágenes que contrasten todos los conductos
clínicas de ectasia ductal dañados.11
Signo o síntoma % de casos
En su mayoría, las manifestaciones clínicas y radio-
lógicas antes descritas pueden ser similares a las de un
Masa palpable 50 a 70% cáncer mamario. La sospecha diagnóstica a favor de la
Descarga por el pezón 40 a 50%
ectasia ductal puede haberse dado por la historia de cua-
Retracción del pezón 20 a 30%
dros inflamatorios repetitivos de aparición súbita y re-
Dolor mamario 20 a 30%
gresión espontánea caracterizados por dolor, hipersen-
Adenopatía axilar 10 a 20%
sibilidad local, edema e hiperemia de la piel adyacente,
Sepsis agregada 5 a 10%
además de por la presencia de un nódulo mamario o un
área de mayor consistencia. Sin embargo, el diagnóstico
clínico y radiológico debe ser confirmado por el estudio
El material acumulado dentro del conducto dilatado histopatológico del tejido mamario afectado.
puede dar origen a calcificaciones que pueden tener un La figura 9–1 resume los aspectos fundamentales de
patrón de comedocarcinoma en un estudio mastográfico. la etiología, la fisiopatología y la evolución clínica de
En algunos casos la mastografía podrá demostrar una la ectasia ductal.
dilatación simétrica de los conductos subareolares,
cambios a favor de una ectasia ductal. La dilatación asi-
métrica de los conductos en una zona no subareolar, TRATAMIENTO
asociada o no con microcalcificaciones que hayan apa-
recido en un intervalo de tiempo, implica la necesidad
de una biopsia. La realización de un ultrasonido puede
evidenciar conductos tortuosos, dilatados y anecoicos. El tratamiento de la ectasia ductal está basado en la ciru-
La galactografía no está indicada rutinariamente para el gía. Este procedimiento tendrá una finalidad diagnósti-
diagnóstico de la ectasia ductal dada la dificultad de ca- ca al obtener tejido para estudio histopatológico, y tam-
nalizar todos los conductos lesionados, lo que impide bién tendrá una curativa al realizarse el tratamiento
Fístulas Abscesos
Recurrencias
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94 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 9)
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Ectasia ductal 95
Las causas funcionales más comunes de descargas a tra- El grupo de edad con mayor frecuencia de descargas por
vés del pezón son la condición fibroquística, la ectasia el pezón está alrededor de los 40 años. La bilateralidad
ductal y algunos padecimientos endocrinológicos, así es de 10% en promedio y en un porcentaje similar las pa-
como también la administración de algunos medica- cientes presentan un tumor palpable.
mentos hormonales y no hormonales que dan como re- Las descargas de aspecto lácteo habitualmente son
sultado cambios fibroquísticos o de ectasia ductal. El bilaterales y multiductales y se relacionan con diversas
embarazo puede ser motivo de presentación de una des- disfunciones de la hipófisis, entre ellas la acromegalia.
carga serosa, hemática o serohemática, sin que esté aso- El origen es una falta de inhibición hipotalámica sobre
ciado con algún padecimiento mamario. Estas manifes- la hipófisis, con un incremento en la producción de pro-
taciones generalmente se dan de manera bilateral y en lactina.
varios conductos. Los derrames de aspecto verdoso o purulento se aso-
Desde el punto de vista anatómico, los procesos más cian principalmente con ectasia ductal. En estos casos
frecuentemente asociados con descargas por el pezón se observan edema, hiperemia, prurito y ardor en la zona
son las proliferaciones del epitelio ductal, como en los areola–pezón. La palpación puede mostrar un área de
casos de papilomas únicos o múltiples, ectasia ductal, mayor consistencia en el tejido subareolar e incluso una
hiperplasias con o sin atipias y el carcinoma ductal in situ tumoración.15
e invasor. La ectasia ductal, aunque no es un cuadro his- La secreción purulenta se encuentra en padecimien-
topatológico proliferativo, también se puede manifestar tos inflamatorios o infecciosos como la mastitis puerpe-
con una descarga por el pezón.15 El cuadro 9–3 resume ral, la ectasia ductal y los abscesos mamarios. Las des-
las principales causas de descargas mamarias. cargas acuosas son raras y se deben principalmente a
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La historia clínica de estas pacientes debe tener con- condición fibroquística, papilomas intraductales y oca-
signados antecedentes importantes como los ginecoobs- sionalmente cáncer. Las descargas serosas, hemáticas o
serohemáticas son los tipos de secreción más comunes.
Entre sus principales causas están el papiloma intraduc-
Cuadro 9–3. Principales causas de descargas tal único o múltiple, la condición fibroquística con cam-
por el pezón (Dawes y col.) bios ductales severos y el cáncer.16
Hallazgo Porcentaje
anatomopatológico
Papiloma intraductal 65 DIAGNÓSTICO
Ectasia ductal, cambios fibro- 23
quísticos
Carcinoma ductal in situ 10 Una muestra del líquido que se obtiene por el pezón
Cáncer invasor 1 puede ser colocada en una laminilla para estudio citoló-
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96 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 9)
Cuadro 9–4. Análisis porcentual Existen reportes acerca de la utilidad de las descargas
de los diferentes tipos celulares en por el pezón para cuantificar niveles de antígeno carci-
las descargas a través del pezón noembrionario y correlacionar los niveles altos de este
Patología Patología
marcador tumoral con un mayor riesgo de cáncer de
benigna o maligna o mama.23 También se han realizado determinaciones del
citología citología gen c–erbB–2, el cual puede ser útil para detectar carci-
normal anormal noma in situ, sobre todo del tipo comedocarcinoma.18
Células espumosas 70 40 Para los casos con una masa palpable es de gran utili-
Histiocitos 15 30 dad el estudio mastográfico, lo que no sucede en aque-
Otros tipos 15 30 llas pacientes en las que no se delimita una tumoración
mamaria. La galactografía puede brindar mayor infor-
mación en estos últimos casos al demostrar y diagnosti-
car alteraciones intraductales así como la extensión de
las lesiones, con lo que se planearán de manera más ade-
gico. Ésta es una manera de investigar las causas de la cuada los procedimientos quirúrgicos por realizar.19,20
descarga por el pezón y de planear el procedimiento por Una gran mayoría de los cambios intraductales que
seguir según lo requiera cada caso. La mayor utilidad producen descargas mamarias se localizan por debajo del
del análisis citológico para pacientes con derrames por pezón, por lo que se han desarrollado catéteres delgados
el pezón es en aquellos casos con productos de aspecto de fibra óptica para el análisis endoscópico de dichas al-
seroso, hemático o serohemático, sin tumor palpable y teraciones. Estas revisiones permiten que al realizarse
con presentación unilateral. in vivo se pueden tomar muestras para estudio citológi-
Los componentes citológicos habituales del líquido co e histopatológico, o bien realizar un tratamiento local
obtenido en una secreción mamaria son células epitelia- conservador con láser sin necesidad de un procedimien-
les exfoliadas, células hematógenas e inmunológicas y to quirúrgico abierto.18
en menor concentración histiocitos y linfocitos. Los El ultrasonido de alta resolución es otro método que
componentes bioquímicos de esta secreción pueden ser puede ayudar en el diagnóstico de las lesiones intraduc-
endógenos o exógenos y entre los primeros puede encon- tales, aunque en la actualidad su utilidad es limitada. La
trarse: alfa–lactoalbúmina, lactosa, colesterol, ácidos resonancia magnética nuclear asociada con una galacto-
grasos, inmunoglobulinas y esteroides. Los componen- grafía es también otra modalidad de imagen que puede
tes bioquímicos exógenos pueden ser: tecnecio, cafeína, ser útil para los casos con descargas por el pezón asocia-
barbitúricos, nicotina, cotinina, pesticidas, etc.17 das con una patología mamaria ductal o extraductal.
Para los casos con descargas por el pezón, un elemen-
to celular característico a favor de una etiología benigna
son las células espumosas descritas por Done en 1838 TRATAMIENTO
al evaluar citológicamente el calostro. También se pue-
den encontrar células epiteliales metaplásicas apocrinas
y células con cambios hiperplásicos manifestados por
núcleos voluminosos e hipercromáticos, nucleolo pro- Desde el punto de vista quirúrgico, las descargas por el
minente y deformado, además de alteraciones en la rela- pezón tienen más importancia que las secreciones ma-
ción núcleo–citoplasma. marias. Esta importancia se incrementa cuando la pre-
Conforme los cambios citológicos de los derrames sentación clínica es unilateral y el gasto obtenido por el
por el pezón muestran una mayor celularidad y cambios pezón es de aspecto seroso, hemático o serohemático,
atípicos, la posibilidad de encontrar una neoplasia ma- ya que se relacionan más frecuentemente con patologías
ligna como causa de esta descarga aumenta. Por el con- de resolución quirúrgica, como el papiloma intraductal
trario, la mayor concentración de células espumosas en único o múltiple, la ectasia ductal y el cáncer.21 El pro-
estas muestras tiene una mayor probabilidad de asociar- cedimiento quirúrgico para los dos primeros casos ha-
se con una patología benigna (cuadro 9–4). brá de ser la resección de conductos únicos o en bloque
Una limitante importante de los estudios citológicos según la extensión de las lesiones, mientras que en los
tanto en derrames como en secreciones por el pezón es casos con cáncer el manejo dependerá de los criterios
la baja sensibilidad para detectar lesiones mamarias, por oncológicos aplicables en cada paciente.
lo que los índices de falsos negativos son altos, impi- La visualización directa de la luz de los conductos
diendo su uso como método de pesquisa. utilizando endoscopios de fibra óptica con diámetros de
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Ectasia ductal 97
0.65 mm está siendo evaluada en algunos centros hospi- con derrames purulentos originados por mastitis requie-
talarios, sin que hasta ahora se haya establecido como ren un manejo médico y quirúrgico combinado, con ins-
parte del manejo habitual de pacientes con descargas talación de un esquema de antibióticos y antiinflamato-
mamarias.27 rios asociado con un drenaje quirúrgico para favorecer
Por otro lado, las descargas de presentación bilateral la resolución del proceso infeccioso. Por último, se debe
o de aspecto lácteo, grumoso y espeso revisten una ma- mencionar que las secreciones o descargas por el pezón
yor importancia para el abordaje no quirúrgico debido secundarias a condición fibroquística son inicialmente
a que cuando están relacionadas con algún padecimien- candidatas a manejo médico y que la cirugía estará indi-
to, éste se resuelve habitualmente con un manejo médi- cada ante la sospecha de papiloma o cáncer, o bien en
co, excepto en casos como los tumores hipofisarios sus- casos con sintomatología severa y refractaria al trata-
ceptibles de un procedimiento quirúrgico. Los casos miento médico.22
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98 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 9)
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Capítulo 10
Mastitis puerperal y no puerperal
Víctor Manuel Vargas Hernández, Víctor Manuel Vargas Aguilar
99
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100 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
primeras 12 semanas, afectando el cuadrante superior De las mujeres con mastitis de la lactancia, 9.5% son
externo (CSE) de la mama debido al mayor parénquima diagnosticadas por primera vez en un periodo de tres
mamario; también es el sitio de mayor frecuencia de meses de lactancia.
cáncer de mama (CM).1
Factores de riesgo
Etiopatogenia
La leche no es estéril, tampoco la piel de la mama y los
La infección tiene su origen en un microorganismo pro- senos galactóforos; sin embargo, la leche no es un buen
cedente de la nariz o de la boca del recién nacido (RN), medio para el crecimiento bacteriano y la presencia de
y afecta más a mujeres diabéticas, bajo corticoterapia, bacterias en ella no necesariamente causa infección1,9,10
fumadoras y con retracción del pezón. Se origina con (cuadro 10–1). Clínicamente la mastitis es una inflama-
una pérdida de la continuidad de la piel (grietas del pe- ción del tejido mamario de la madre que amamanta. La
zón) y ocasionalmente por diseminación hematógena. distinción entre la forma infecciosa y la no infecciosa es
Esta complicación es producto de una transferencia difícil; en la mayor parte de los casos la sintomatología
de leche alterada y estasis láctea vinculada durante la es similar, al igual que su tratamiento. La estasis de le-
fase aguda de la enfermedad. El drenaje eficaz de la le- che es el principal factor desencadenante. Si no se va-
che se limita por inflamación mamaria, alteración del cían las mamas adecuadamente ocurre estasis, disminu-
descenso de la leche por dolor, rechazo materno a ama- yéndose su producción (cuadro 10–2).
mantar por molestias y rechazo del lactante a succionar Una ingurgitación significativa aumenta la presión y
la mama inflamada por el mayor contenido de sodio de causa liberación de pequeñas cantidades de leche hacia
la leche en esas circunstancias.5 el tejido mamario circundante, causando una reacción
La estasis se desarrolla a partir de la simple ingurgita- inflamatoria secundaria. Las mujeres que han tenido una
ción con su edema acompañante y disminución de la sa- crisis previa de mastitis tienen mayor posibilidad de re-
lida de leche a través de los conductos, secundaria a la currencia durante el mismo periodo de lactancia o en un
compresión de los tejidos adyacentes. La obstrucción de embarazo y lactancia subsecuentes. La estasis láctea
los conductos terminales con detritus epiteliales tam- persistente también provee un medio apropiado para el
bién puede generar estasis (figura 10–1). sobrecrecimiento bacteriano e infección.1
Dolor
Congestión Mastitis
mamaria
Fracaso de
la lactancia
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Mastitis puerperal y no puerperal 101
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102 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
Ingurgitación mamaria
La mejor forma para lograr la diferenciación del carci- La ingurgitación puede incluir sólo la areola, la región
noma inflamatorio de la mama son los hallazgos explo- periférica mamaria o ambas; cuando afecta la areola, en
ratorios durante el control prenatal; si los resultados de casos graves el pezón puede aplanarse hasta el punto de
la exploración son normales, la congestión mamaria es que el lactante no se acople a toda la superficie.
el diagnóstico más común. El IBC se manifiesta como En la ingurgitación periférica las mamas se tornan
eritema unilateral con aumento de la temperatura local duras e hipersensibles, con pulsaciones y dolor hasta la
en forma difusa e indurada y recurrente1 (cuadros 10–4 axila. El complejo areola–pezón se torna tenso y con-
y 10–5). vexo, lo que dificulta al lactante acoplarse correcta-
Debe diferenciarse también de la necrosis grasa con mente y aumenta el riesgo de traumatismo del pezón.
formación de absceso; para su diagnóstico se requiere La causa es el resultado del retiro ineficaz o poco fre-
un examen clínico de mama (ECM) y región axilar, la cuente de leche de las mamas, separación de madre e
ultrasonografía (US) con aspiración, y está indicado el hijo, lactante somnoliento, úlceras de pezón o técnica
cultivo en caso de absceso mamario. Se realiza biopsia inadecuada. La ECM presta atención a cualquier zona
de piel en sacabocado ante la sospecha de IBC; cuando de eritema, induración o asimetría que refleja otros pro-
éste se descarta, el absceso se drena bajo anestesia gene- cesos patológicos. La prevención asegura que el lac-
ral en quirófano y con biopsia de la pared del abs- tante se acople correctamente en cada tetada, y el retiro
ceso.1,9,12,13 apropiado de la lactancia con libre demanda.
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Mastitis puerperal y no puerperal 103
Tratamiento
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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104 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
Cuadro 10–6. Manejo conservador de la mastitis lo cuando las pacientes estén bajo tratamiento, excepto
en circunstancias especiales; esto no implica riesgo para
Examen clínico de la mama
la salud del RN sano de término. La leche de la mama
Cultivo de leche de la mama afectada
no afectada se utiliza en algunas circunstancias. Los anti-
Cultivo de nariz, garganta y piel del lactante
Biometría hemática completa
bióticos más comúnmente usados para tratar la mastitis
Antibióticos durante 10 días
y antiinflamatorios, como el ibuprofeno, también pue-
Analgésicos den utilizarse durante la lactancia.1,9,22–23
No suspender la lactancia Los antibióticos pueden controlar la infección bacte-
Compresas calientes o frías si hay molestias riana pero no corrigen la causa subyacente; se indican
Vigilar si hay desarrollo de absceso (falta de respuesta en por 10 a 14 días y la mejoría se inicia en 14 a 48 h.
dos o tres días y presencia de nódulo mamario) Si la sintomatología no remite (fiebre y dolor) en un
tiempo determinado debe sospecharse el desarrollo de
absceso mamario que requerirá la desbridación inme-
diata bajo anestesia.
mendable disminuir la ingestión de azúcares y tomar La amoxicilina/ácido clavulánico ofrece una cober-
cápsulas de bacilos acidófilos a diario para evitar infec- tura similar contra S. aureus junto con una cobertura de
ciones por levaduras.1,9 La ingesta excesiva de lactosa espectro más amplio contra otros microorganismos, que
en productos lácteos o de edulcorantes artificiales de uso incluyen anaerobios, aunque a mayor costo. A las muje-
frecuente aumenta la posibilidad de infecciones por leva- res alérgicas a la penicilina se les administra eritromici-
duras y su recurrencia. Se recomienda hidratación, na o vancomicina endovenosamente.1,9,22,23
reposo en cama, calor húmedo en la región afectada, y
analgésicos como acetaminofén e ibuprofeno.
La mayoría de las mujeres siguen lactando exitosa- Mastitis recurrente
mente después de una mastitis, por lo que debe conti-
nuarse la lactancia en ambas mamas con extracción de
Se asocia con retraso o ineficacia del tratamiento de la
leche residual. Después de la succión la leche de la
mastitis simple sin mejorar los FR predisponentes (trau-
mama afectada tiene cifras altas de sodio y cloruro y dis-
matismo u obstrucción del pezón). En algunos casos las
minución de lactosa. La sintomatología remite en 48 h
bacterias pueden ser resistentes al antibiótico prescrito
con antibioticoterapia.1,110–20
o tal vez éste no se continúa por tiempo suficiente1 (cua-
Las mujeres puérperas pueden seguir lactando o ex-
dro 10–8).
traerse la leche de ambas mamas, porque es importante
Si la mastitis continúa con recurrencias debe descar-
el vaciamiento de la mama afectada. La leche extraída
tarse absceso, micosis secundaria o enfermedad mama-
de la mama afectada se desecha; no se recomienda hacer-
ria subyacentes; debe realizarse cultivo de la leche de
chorro medio y, si reporta cifras mayores de 106 de leu-
cocitos/mL de leche agregada o una mayor de 103 bacte-
Cuadro 10–7. Antibióticos
rias/mL, se hace el diagnóstico.1,15
recomendados en la mastitis El absceso mamario tiene una frecuencia de 0.4 a
11% de los casos.1 La prevención depende de la transfe-
Penicilinas resistentes a penicilinasa
rencia eficaz de leche de la mama al RN y el tratamiento
Amoxicilina con clavulanato 125 a 500 mg cada 8 h por
adecuado de la mastitis; su sintomatología es dolor, fie-
10 días
Cloxacilina 250 a 500 mg cada 6 h por 10 días
bre, tumoración palpable, eritema y en ocasiones ede-
Dicloxacilina 125 a 500 mg cada 6 h por 10 días
ma. Están indicados drenaje y antibióticos; es necesario
Oxacilina 500 a 1 000 mg cada 4 a 6 h por 10 días esperar hasta que haya fluctuación antes del drenaje, con
Ampicilina 25 a 500 mg cada 6 h por 10 días disección digital de la cavidad del absceso para romper
Cefalexina 250 a 500 mg cada 6 h por 10 días las loculaciones. Se obtiene una pequeña porción de la
Nafcilina 250 a 500 mg cada 4 a 6 h por 10 días pared del absceso para estudio HPT y se deja una sonda
Penicilina V 250 a 500 mg cada 6 a 8 h por 10 días para drenaje.
Eritromicina 250 a 500 cada 6 h por 10 días Se realiza aspiración repetida con aguja de calibre 18
Trimetoprim con sulfametoxazol 800 a 160 cada 16 h por a 19 aspirando cada vez tanto material purulento como
10 días sea posible y se hacen estudios de cultivo y sensibilidad;
Cefalosporinas se requiere exploración diaria. Si continúa el drenaje
Cefalexina 250 a 500 mg cada 6 h purulento y si la inflamación acompañante no mejora,
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Mastitis puerperal y no puerperal 105
Absceso mamario
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106 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
rante la lactancia para evitar grietas y fisuras en pezo- nulación, necrosis grasa y células gigantes por cuerpo
nes. No se deben utilizar sustancias secantes.1,26 extraño. La necrosis grasa a menudo se observa después
de cirugía; en ocasiones no existen antecedentes, se ma-
nifiesta como masa dura, que contiene material amari-
Complicaciones llento o blanquecino, opaco. Las células grasas degene-
radas ofrecen un aspecto granuloso, con glóbulos de
Progresión de la infección, formación de absceso, cica- grasa de tamaño variable y abundantes restos celulares,
trices, metaplasia escamosa, ectasia ductal.1,26,27 los histiocitos están cargados de lípidos y las células
gigantes multinucleadas contienen neutrófilos dispersos
en los primeros estadios. En trastornos inflamatorios es-
Conclusiones tán indicados cultivo y tinciones para microorganismos.
Las células ductales muestran algunos rasgos atípicos en
los procesos inflamatorios. El fondo inflamatorio y el nú-
El conocimiento adecuado de las causas y el tratamiento
mero escaso de células epiteliales son criterios útiles para
de manifestaciones comunes como ingurgitación, dolor
evitar diagnósticos falsos positivos.30
del pezón y mastitis, mejorarán tanto la calidad como la
duración de una lactancia satisfactoria por la madre.
Enfermedad de Mondor
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Mastitis puerperal y no puerperal 107
A B C
Figura 10–6. Imagenología de la hiperplasia seudoangiomatosa: A. Mamografía (mastografía); las flechas señalan la lesión. B.
Ultrasonido. C. Resonancia magnética con lesión compatible con hiperplasia seudoangiomatosa.
liferación vascular no invade ni rodea el tejido graso, los Por la forma en la que surge la necrosis grasa la por-
núcleos celulares del estroma no son pleomórficos o hi- ción más sobresaliente de la mama suele ser la más afec-
percromáticos y sin mitosis. La etiopatogenia de PHMS tada, y por palpación la masa es bastante superficial en
se desconoce y la similitud HPT en el estroma de esta la mama; como surge fibrosis se desarrolla retracción y
lesión y los cambios fisiológicos observados en el es- juntos hacen que la masa esté fija dentro de la mama.
troma del tejido mamario normal durante la fase lútea Por último, toda la masa muestra ocasionalmente reab-
del estroma normal indican que PHMS puede ser origi- sorción y desaparece o persiste con base en el grado de
nada en respuesta a la progesterona (P4) en un tejido fibrosis que ocurre. Surge calcificación, observada en la
previamente estimulado con estrógenos (E). El trata- mamografía (MMG) en forma de opacidades burdas y
miento recomendado es la escisión local amplia (ELA) anulares, muy características del trastorno. A veces la
con márgenes negativos (M–) y control clínico; las re- necrosis grasa surge en el sitio donde se realizo biopsia
currencias se relacionan con resección incompleta y se de mama, ocasionada por el traumatismo del procedi-
tratan igual.32,33 miento.
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108 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
Las causas iatrogénicas aparecen como quistes lipí- metros. El quiste contiene grasa en estado de licuefac-
dicos u oleosos en el lugar de una biopsia o posteriores ción. Si el contenido del quiste no es homogéneo, la
a la radioterapia (Rt). Es útil señalar la cicatriz de la MMG demuestra un nivel de grasa/líquido, raramente
biopsia con un marcador antes de realizar MMG, con el varía de líquido o sólido a una bola de fibrina. Se identi-
fin de relacionar las alteraciones radiológicas con el fican calcificaciones de tipo cáscara de huevo o forman
sitio operado; también se ha reportado necrosis espontá- una especie de placa delgada en la pared fibrótica que
nea secundaria al tratamiento anticoagulante (cumaríni- rodea la parte central hipodensa de la lesión. En la
cos) donde existe hemorragia extensa, trombosis veno- MMG las calcificaciones adoptan formas delgadas, li-
sa e inflamación aguda de las arterias de pequeño y neales, ramificadas y abigarradas; también causa reac-
mediano calibre; se desarrolla al poco tiempo de iniciar ción de fibrosis y se manifiesta como reacción fibrótica
el cumarínico por su efecto de hipercoagulabilidad. La en forma de masa redondeada u ovalada, irregular y de
inyección de silicona en la mama produce ocasional- bordes mal definidos o especulados, y un cáncer de
mente masas múltiples de necrosis grasa y reacción in- mama puede coexistir con necrosis grasa (cuadro
flamatoria con fibrosis y cicatrices importantes dentro 10–9).
de los tejidos. Los quistes lipídicos clásicos son patognomónicos
Antes de la MMG la necrosis grasa se diagnostica por de necrosis grasa, y MMG simulan un CM; cuando éste
biopsia escisional con reporte de 0.5%; cuando se iden- tiene aspecto más circunscrito puede confundirse con
tifica un quiste lipídico clásico de necrosis grasa trau- papiloma, fibroadenoma y absceso. El tratamiento de la
mática es patognomónico y se evita la biopsia quirúrgi- necrosis grasa es la extirpación local simple.28,31
ca abierta. Clínicamente se manifiesta con eritema
cutáneo, equimosis y retracción de piel o pezón; las le- Infecciones mamarias diversas
siones antiguas muestran reacción más fibrosa de as-
pecto abigarrado y mal delimitada, son de consistencia Las infecciones mamarias ocasionales se relacionan
firme áspera y coloración blanco–amarillenta, con zo- con tuberculosis (Tb), micosis y parasitosis secundarias
nas de hemorragia reciente o antigua y necrosis con re- al incremento del síndrome de inmunodeficiencia ad-
blandecimiento o licuefacción de los tejidos; histopato- quirida (SIDA) (cuadro 10–10).
lógicamente (HPT) presenta adipositos necróticos con La Tb e infecciones micóticas ocasionan una masa
citoplasma oscuro, granuloso y eosinófilo, células mo- parenquimatosa inespecífica y mal definida. Puede pre-
nonucleares y hemosiderina; ocasionalmente se identi- sentarse o no linfadenopatía axilar, y los hallazgos
fican células gigantes multinucleadas, calcificaciones y MMG son inespecíficos; se ha descrito una masa mama-
fibrosis. El diagnóstico se realiza con aspiración con ria cavilada en interfase gas/líquido en la blastomicosis.
aguja fina (AAF) para estudio citológico. Si durante el El uso de tinciones para Mycobacterium tuberculosis
control clínico se advierte disminución del tamaño de la hominis es controversial y el diagnóstico molecular fa-
masa es prudente su vigilancia por tiempo prolongado; cilita el diagnóstico.
cuando la masa no desaparece por completo se justifica La mastitis granulomatosa es rara; se caracteriza por
la biopsia para estudio HPT. afectación extensa de los lobulillos mamarios por gra-
En la MMG se observa quiste lipídico o bien oleoso nulomas epitelioides no caseificantes; presenta células
con una parte central grasa hiperdensa rodeada por una gigantes y formación de microabscesos; su diagnóstico
delgada pared fibrosa uniforme; es una lesión única o
múltiple y su tamaño es variable, desde milímetros has-
ta 5 cm de diámetro; la mayoría son de 0.5 a 1.5 cm; la Cuadro 10–10. Infecciones ocasionales
liponecrosis microcítica calcificante es una calcifica- de la glándula mamaria
ción anular de quistes lipídicos que miden varios milí- Tuberculosis Parasitarias
Mycobacterium tuberculosis Cisticercosis
Mycobacterium avium–intracellu- Dracunculosis
lare
Cuadro 10–9. Diagnóstico Enfermedad hidatídica
de necrosis grasa traumática Filariasis
Equimosis Micóticas Sífilis
Localización superficial Actinomicosis
Localización relacionada con traumatismo o cirugía Blastomicosis
Quiste lipídico clásico, con calcificaciones o sin ellas Histoplasmosis
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Mastitis puerperal y no puerperal 109
bilateral, es indolora o molesta a la palpación. Se diag- de presunción de CM; cuando existen masas bilaterales
nostican en la tele de tórax (TT) (linfadenopatías hilia- simultáneas se diagnóstica como linfoma o metástasis
res y paratraqueales), prueba de Kveim–Stilzbach y de- (M); la AAF o biopsia de tejidos de mucosa oral, nasal
terminación de las concentraciones séricas de lisozima y órbita está indicada. En las primeras fases de la enfer-
y de la enzima convertidora de la angiotensina; se reco- medad hay síntomas clínicos renales o respiratorios mí-
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110 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
nimos o incluso inapreciables. Los síntomas leves de servan bien con las coloraciones habituales de hemato-
coriza, sinusitis, otitis media, malestar general y tos xilina–eosina. La elastosis asociada con CM y cicatrices
improductiva (bronquitis) se identifican con ulceración radiales se confunde con sustancia amiloidea; también
en mucosa oral y lengua, y signos de glomerulonefritis; se tiñe con rojo Congo.
el tratamiento con corticoides e inmunosupresores es Se asocia con diversas enfermedades inflamatorias
eficaz. La vasculitis es común, incluso con necrosis fi- crónicas, artritis reumatoide (AR), Tb y osteomielitis,
brinoide de las paredes vasculares. La inflamación gra- así como algunas neoplasias. La presencia primaria lo-
nulomatosa necrosante afecta todas las partes del parén- calizada de sustancia amiloidea se ha descrito con más
quima mamario, incluso los conductos y lobulillos frecuencia en el tracto respiratorio, ojos y piel que en la
(cuadro 10–13).34,35 mama. En mujeres posmenopáusicas se presenta como
La enfermedad por rasguño de gato se presenta como una masa de consistencia firme, palpable, indolora, de
un tumor mamario con adenopatía axilar; a la palpación 2 a 5 cm diámetro. En la MMG la masa o masas están
las mamas están hipersensibles sin manifestaciones sis- mal definidas o bien circunscritas por la presencia de
témicas; la MMG muestra una densidad irregular y nu- parénquima denso, microcalficaciones de aspecto más
merosos ganglios linfáticos crecidos; serológicamente sospechoso con alteraciones cutáneas (retracción y piel
revelan infección por Bartonella henselae. Es una en- naranja); se realiza AAF para estudio citológico.35
fermedad autolimitada que se presenta como lesión por
inoculación vesicular que avanza hasta una pápula eri- Tumor de células granulosas
tematosa 3 a 10 días después de la infección y persiste
durante varias semanas, seguida por linfadenopatía. El tumor de células granulosas ocurre desde los 21 hasta
La mastitis tuberculosa es rara, pero con elevada los 75 años de edad, con promedio a los 35 años; es de
frecuencia en países en desarrollo y en pacientes inmu- consistencia fibrosa con menos de 2 cm de diámetro,
nosuprimidos con síndrome de inmunodeficiencia ad- tiene un borde protruyente lobulado o un tipo estelar in-
quirida; se manifiesta como un nódulo aislado e hiper- filtrante, bien definido; en la MMG se observan nódulos
sensible con fijación a la piel, pero móvil, y afecta los redondeados discretos o una lesión estelar.
ganglios linfáticos regionales; se diagnostica por dolor
local, secreción purulenta y Tb en otros sitios, cultivo Enfermedad granulomatosa
bacilo ácido–alcohol resistente (BAAR) y estudio HPT;
se trata con antifímicos y cirugía. Mastitis granulomatosa es un término descriptivo de va-
La actinomicosis mamaria ocasionada por Actino- riantes de ectasia ductal, enfermedades infecciosas y
myces israelii se manifiesta como dolor mamario recu- trastornos granulomatosos idiopáticos.36 La enfermedad
rrente, fiebre y tumor, y debe diferenciarse del carci- granulomatosa o mastitis granulomatosa es una lesión
noma inflamatorio de la mama, sífilis y tuberculosis; la inflamatoria de la mama que afecta fundamentalmente
prueba de fijación del complemento confirma el diag- en etapa premenopáusica con presentación de masa in-
nóstico; puede requerirse penicilina intravenosa de 4 a dolora, con pequeños abscesos estériles coalescentes
6 millones de unidades por día, el desbridamiento o la que integran la masa, con zonas centrales de necrosis y
mastectomía.36 tejido de granulación inespecífica que contienen células
gigantes y epiteliales; la lesión periférica está limitada
a elementos lobulillares y no ductales de la mama, y el
tratamiento es quirúrgico con extirpación total.28
Sustancia amiloidea
Mastitis lobular granulomatosa
La sustancia amiloidea se asocia con CM o genera un
tumor amiloideo primario; los depósitos de sustancia La mastitis lobular granulomatosa (GLM) es rara, una
amiloidea generan masas amorfas eosinófilas que se ob- entidad bien definida caracterizada por la formación de
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Mastitis puerperal y no puerperal 111
granulomas no caseosos e incapacidad para demostrar En la mayoría de los casos deben realizarse biopsias
un agente etiológico. La respuesta inicial local es inmu- escisionales; la aspiración con aguja fina (AAF) propor-
ne por el material secretado de alguno de esos compo- ciona un diagnóstico adecuado. Es importante excluir
nentes en la formación de granulomas; en algunas cir- infecciones, principalmente cuando se administra el tra-
cunstancias representa un patrón de reacciones tisulares tamiento con esteroides. La cirugía conservadora es
de diversos agentes nocivos. Since, Kessler y Wolloch37 parte del tratamiento.39–43
reportaron los primeros casos en 1972 y después otros
autores. La GLM aparece habitualmente en la edad re-
productiva, durante el puerperio, y en raras ocasiones se Secuencia de la enfermedad
relaciona con hiperprolactinemia o enfermedad sisté- inflamatoria mamaria asociada
mica. La importancia clínica de la GLM es que puede con los conductos (SEIMAC)
simular un carcinoma asociado en presencia de absce-
sos.38 En 1850 Birkett describió “un trastorno mórbido de los
El carcinoma por sí mismo requiere de varios medios conductos galactóforos” y en 1921 Bloodgood fue el
para un diagnóstico clínico diferencial. La GLM puede primero en documentar la cronicidad de esta afección y
simular una neoplasia no sólo por una masa endurecida sus asociaciones con ectasia ductal, quiste de cúpula
con microcalcificación, y la adhesión a piel produce sig- azul e inflamación periductal.
nos de piel de naranja, ulceración e inversión del pezón
y linfadenopatía axilar;30 la mamografía y la biopsia su- Patogenia
gieren un diagnóstico de malignidad en algunos ca-
sos,28,31 siendo necesaria la biopsia para un diagnóstico 1. Estasis de la secreción en los conductos.
histopatológico seguro. 2. Dilatación del conducto mamario galactóforo.
La GLM se ha relacionado con el uso de anticoncep- 3. Ulceración del epitelio ductal mamario con for-
tivos orales (AO) y lactancia. Going y otros32 descarta- mación de absceso.
ron esta asociación, que está claramente asociada al em- 4. Ruptura de absceso para formar un seno de drena-
barazo al inicio del puerperio. Los HPT presentan je con la fístula resultante.
etapas diferentes de un proceso patogénico. Una es la
lobulitis inespecífica crónica observada en varios lóbu- En 1951 Haagensen designó como ectasia ductal ma-
los, con infiltración reactiva linfoplasmática y destruc- maria a la afección benigna de la mama caracterizada
ción de los lóbulos, ocasionando secreción y formación por la dilatación de los conductos mamarios subareola-
de granulomas con necrosis con supuración central has- res, con su luz llena de restos celulares descamados y
ta la formación de abscesos. La presencia de secreción asociada con inflamación y fibrosis periductal.
en algún acino intacto podría ser la causa precipitante y Esta patología comienza con dilatación de los con-
en la mayoría de los casos se asocia al GLM o raramente ductos subareolares mayores, seguida de acumulación
el embarazo actual; los dos se asocian con hiperprolacti- de restos celulares y materiales con contenido lipídico.
nemia de otra etiología.32,34 Los AO tienen un papel im- A medida que la enfermedad progresa, la dilatación de
portante en la estimulación de la secreción de la los conductos se extiende dentro del tejido mamario pe-
mama;35 el puerperio y los AO ocasionan galactorrea de riférico; desde la región subareolar central se observa fi-
etiología similar; el incremento en la sensibilidad de la brosis e infiltrado linfocítico periductal. Incluye el pro-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
mama aumenta los niveles normales de prolactina.36 La ceso de enfermedad benigna procedente (esto es, ectasia
galactorrea se pasa por alto a menudo porque las pacien- ductal mamaria), la inflamación periductal/mastitis, el
tes no se quejan, pero no necesariamente debe estar pre- absceso y sus secuelas. La metaplasia pavimentosa del
sente y una secreción menor podría ser suficiente para epitelio ductal mamario, asociada con ectasia ductal,
iniciar la GLM. En una paciente la galactorrea cesó 27 tiene un papel importante en su obstrucción (cuadro
meses antes de la manifestación de GLM. El trauma 10–14).
también fue un factor que contribuyó en este caso. Kess- En función de muchas variables, como la localiza-
ler y Wolloch37 mencionaron las etapas patogenéticas ción y la extensión de la metaplasia pavimentosa, el gra-
relacionadas entre GLM e inflamación granulomatosa do de impedimento del flujo de secreciones, el impacto
idiopática. Las cirugías múltiples son necesarias para la hormonal (estrógenos, prolactina) y ambiental (taba-
curación. En resumen, la mastitis granulomatosa lobu- quismo) y los efectos paracrinos locales de las citocinas,
lar es una entidad conocida, pero su diagnóstico diferen- secundarios al tabaquismo (activo o pasivo) y de los fac-
cial causa problemas. El diagnóstico requiere biopsia. tores nutricionales (deficiencia relativa de vitamina A),
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112 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
Cuadro 10–14. Secuencia de la enfermedad inflamatoria mamaria asociada con los conductos (SEIMAC)
Factores contribuyen- Histopatología Situación Frecuencia Incidencia Cuadro clínico
tes y etiológicos
Mama normal 100% Asintomática
Hormonal (E, PRL), IL–8 Dilatación del conducto Ectasia ductal 9 a 29% 100% Secreción, costra, retrac-
secundaria a tabaquis- subareolar mayor: mamaria ción e inversión del pe-
mo anatómico, retrac- metaplasia pavimento- zón, induración y masa
ción congénita del pe- sa del epitelio ductal, no inflamatoria
zón subareolar estasis y espesamiento
de secreciones, acu-
mulación de histiocitos
espumosos
Ambiente/nutrición
Tabaquismo, IL–8, defi- Metaplasia pavimentosa, Periductal/ 5 a 9% 20% Mastalgia no cíclica, defi-
ciencia de histiocitos conductos dilatados, mastitis ciencia de vitamina A,
espumosos, bacterias inflamación en pared/ inversión del pezón,
epitelio dúctil infiltra- masa inflamatoria sub-
dos, linfocítico periduc- areolar
tal, de leve a marcado,
plasmocitos con predo-
minio de inflamación
química, bacteriana, fi-
brosis periductal
Otros
Retracción congénita del Necrosis tisular, epitelio Absceso sub- 1 a 2% 4.2 a 21% Absceso rojo caliente, do-
pezón, inversión del ductal, periductal y es- areolar de loroso a la presión,
conducto, retracción troma de sostén, infil- mama drenados espontáneos
central del pezón, taba- tración por células in-
quismo flamatorias, plasmoci-
tarias e histiocitos y
bacterias
Obstrucción ductal
Retracción congénita del Trayecto recubierto por Fístula peri- 1 a 2% 12.5% Orificio de seno crónico
pezón, inversión del tejido de granulación: ductal
conducto, retracción proliferación capilar y
central del pezón, taba- de fibroblastos, infiltra-
quismo, bacterias do mixto de células in-
flamatorias
factores anatómicos (retracción congénita del pezón) y res y varones sintomáticos y sugiere que un factor como
algunos otros factores aún no definidos, en uno o más el desequilibrio relativo del flujo hormonal en el ciclo
conductos que atraviesan el pezón y subareolares mayo- menstrual contribuye con el desarrollo de ectasia ductal
res o en ocasiones conductos menores en el tejido ma- transitoria temprana.
mario periférico, se suceden variados grados de ectasia A medida que la enfermedad progresa, la capa granu-
ductal, reacción inflamatoria primaria inducida quími- lar activa produce cantidades copiosas de queratina, que
camente y crecimiento bacteriano secundario, seguido obstruyen los conductos mamarios por tapones de que-
por infección e inflamación periductal (figura 10–7). La ratina. Posterior a la obstrucción con queratina y detri-
ectasia ductal tiene varios sinónimos (cuadro 10–15). tus celulares tiene lugar la dilatación del seno y el con-
ducto, por acumulación y estasis de material secretado
proveniente de los acinos. Clínicamente se presenta
Etiopatogenia SEIMAC mastalgia no cíclica, retracción del pezón o induración
subareolar.
La frecuencia promedio de conductos dilatados, halla- La queratina y lípidos de las secreciones inducen una
dos casualmente en cirugía o autopsia, es de 29%. Esto respuesta inflamatoria —inflamación periductal— que se
excede en gran medida la frecuencia de 5.9% en muje- presenta como masa subareolar. Las bacterias anaeróbi-
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Mastitis puerperal y no puerperal 113
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114 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
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Mastitis puerperal y no puerperal 115
A B C D
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
E F G
Figura 10–9. Técnica de disección de conductos subareolares. A. Incisión circunareolar por debajo de la areola. B. Elevación
del pezón desde el complejo areolar con bisturí. C. Separación de conductos mayores desde la base del pezón con disección y
división. D. Se corta la base del pezón con cuidado para eliminar todos los tejidos ductales. E y F. Se toman los remanentes para
evitar desvascularización de la piel del pezón y se coloca una sutura de ácido poliglicólico (4 a 0) tipo jareta o en “Z”, se inserta
a través de la base del pezón para permitir su eversión sin causar necrosis. Posteriormente se diseca el sistema ductal mamario
mayor desde el medio del tejido mamario subyacente (disco mamario), se realiza hemostasia con electrocoagulación e irrigación
de la herida y cierre primario del espacio subareolar. Todos los conductos dilatados se electrocoagulan o ligan por separado con
ácido poliglicólico (5–0). G. La piel areolar se sutura en posición con puntos separados y subcutáneos.
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116 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
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118 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 10)
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Sección III
Tumores benignos
y lesiones premalignas
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Capítulo 11
Tumores mamarios benignos
Víctor Manuel Vargas Hernández
El ginecólogo, como médico de atención en cuidados problemas universales en mujeres en edad reproducti-
primarios de salud de las mujeres, tiene una posición va, y las múltiples diferencias en la sintomatología tie-
única para coordinar la valoración y el tratamiento de nen relación con el acceso a la atención médica y las
las enfermedades mamarias. creencias culturales.
La tríada diagnóstica de una tumoración palpable Las EMB siempre han sido ignoradas en compara-
consiste en: ción con el CM, a pesar de que contribuyen con 90% de
las lesiones mamarias, y los cambios fibroquísticos ocu-
1. Exploración clínica de la mama (ECM), que inclu- pan el primer lugar de la lista de EMB; las mujeres acu-
ye ambas mamas, las regiones axilares y supracla- den por presentar dolor, tumor o secreción por el pezón,
viculares, en particular las zonas subareolares. en ese orden de frecuencia.
2. Mamografía (MMG), que permite una valoración Sistematización de síntomas y hallazgos explorato-
integral de toda la mama incluyendo la zona afec- rios:
tada y la mama contralateral.
3. La aspiración con aguja fina (FNA), que permite S Edema e hipersensibilidad cíclica, fisiológicos.
un diagnóstico citológico en 90% de los casos; si S Nodularidad significativa, cíclica y acíclica.
hay duda se realiza biopsia (Bx) con aguja gruesa S Mastalgia intensa, cíclica y acíclica.
(BAG), Bx incisional o escisional para estudio S Nodulaciones dominantes, como quistes macros-
histopatológico (HPT). cópicos.
S Fibroadenoma mamario (FAM).
Cuando hay concordancia en la tríada diagnóstica se S Secreción por el pezón causada por el papiloma
pueden tratar los tumores mamarios benignos y llevar intraductal y ectasia ductal.
un control clínico. La ultrasonografía (US) es un estudio S Infecciones e inflamaciones, como abscesos suba-
de imagen de la mama que está indicado en mujeres me- reolares, mastitis de la lactancia, absceso mamario
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122 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 11)
Constituyen una variedad de alteraciones benignas una exploración física (EF): la mastodinia (mastalgia)
consideradas más como manifestaciones fisiológicas o dolor mamario se clasifica como cíclica o acíclica. Ini-
exageradas que como una enfermedad, e incluyen quis- cialmente el tratamiento usual de estas molestias y de la
tes macroscópicos y microscópicos, metaplasia apocri- nodularidad se hace con diuréticos, dieta hiposódica y
na e hiperplasia, algunas alteraciones del estroma e hi- líquidos.
perplasia epitelial leve, así como grados leves de La hiperprolactinemia y el estrogenismo persistente
adenosis, que no se identifican clínicamente a menos se tratan con agonistas de dopamina como bromoergo-
que se realice estudio HPT por Bx. Los CF tienen varias criptina (BEC) y danazol; sin embargo, se desconoce la
denominaciones y se han identificado HPT en 54% de duración del tratamiento y el mecanismo de acción. Con
las necropsias en mujeres con mamas normales, 34% en la administración de anticonceptivos orales (AO) y pro-
Bx y 40% en mamas con CM.6 gestágenos en la segunda mitad del ciclo se regula el
La mayor incidencia se presenta en la perimenopau- efecto mamario de los E.10
sia (35 a 45 años de edad); en adolescentes las mamas También se han recomendado las vitaminas A, D, B6,
nodulares y la sintomatología están más relacionadas E y otras, aunque sin apoyo científico para su uso como
con las variaciones hormonales endógenas o exógenas tratamiento apropiado y seguro.
que con CF. Se relacionan con deficiencia de fase lútea En teoría, las metilxantinas y la cafeína aumentan la
(DFL) caracterizada por secreción normal de estradiol producción de catecolaminas, que a su vez modifican
(E2) y acompañada de secreción baja de progesterona sucesos intracelulares con la producción de monofosfa-
(P4); otros reportan predominio de estrógenos (E), cam- to cíclico de adenosina (cAMP). El incremento en la
bios hormonales dinámicos y ritmos cronobiológicos concentración de cAMP se considera producto de una
cotidianos, menstruales y estacionales, o como una alte- mayor síntesis por la enzima adenilato ciclasa, más que
ración compleja que abarca el control neuroendocrino de fragmentación por la enzima fosfodiesterasa; la eli-
del eje hipotálamo–hipófisis (EHH)–ovario.7 minación de café, chocolate, té y refrescos de cola pue-
Se han identificado diversos electrólitos, hormonas de mejorar la sintomatología y debe informarse de ello
y proteínas en el líquido del quiste. La concentración de a las mujeres.
electrólitos supera a la del plasma y el tipo de revesti- No hay tratamiento específico y la valoración de las
miento del quiste tiene relación con la composición de mujeres debe ajustarse a su edad, estudios diagnósticos
los electrólitos en el líquido que contiene. La presencia y sintomatología predominante.
de macroquistes rara vez se relaciona con CM.
No hay procedimiento confiable y no agresivo para
establecer su diagnóstico; cuando se realiza una Bx QUISTES MACROSCÓPICOS
existe un alto grado de heterogeneidad en el material
HPT y ello conlleva a una variación similar en el riesgo
subsiguiente de CM; el riesgo relativo (RR) de CM en Son nodulaciones dominantes dentro del estroma ma-
cambios no proliferativos y proliferativos es de 0.89 y mario y con cambios ligeros que se desarrollan a partir
1.6%, y el riesgo absoluto es de 2 y 4%. La presencia de de los 25 años de edad,11 con mayor frecuencia entre los
atipias, en particular junto con los antecedentes heredo- 35 y los 50 años, y remiten con la menopausia, aunque
familiares (AHF), ubica a las mujeres en mayor riesgo reaparecen si se administra terapia de reemplazo hor-
de CM.8,9 monal (HRT). La presencia de un macroquiste o masto-
El riesgo subsiguiente de CM después de hiperplasia dinia no es una contraindicación absoluta de HRT en la
lobulillar o ductal atípica es 4 a 5 veces mayor que el de menopausia u hormonal y son raros los casos de pacien-
la población general; el AHF de primer grado (hermana, tes entre los 15 y los 30 años de edad.
hija) duplica el riesgo. No tienen mayor riesgo de CM Cuando hay quistes macroscópicos con una lesión no
70% de mujeres sometidas a Bx por EMB, y un pequeño proliferativa, el RR es menor de 2%, pero es mayor en
porcentaje de mujeres con CM (< 4%) tienen mayor mujeres con AHF de CM, con incidencia de CM en un
riesgo de CM. En presencia de síntomas y alteraciones quiste macroscópico de 1 en 100 000; son marcadores
en la MMG se requiere la revisión cuidadosa del HPT que indican una mayor incidencia de cambios prolifera-
para su manejo. tivos en otras zonas de la mama.6
El tratamiento de la mujer con síntomas como mani- Hay dos circunstancias clínicas:
festación principal se inicia con un interrogatorio am-
plio y exhaustivo acerca de la ocupación y la actividad 1. Asintomática: se descubre el quiste accidental-
física: la causa de dolor se confirma con facilidad por mente o requiere tratamiento.
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Tumores mamarios benignos 123
2. Sintomática: presencia de tumoración o mastal- tumoración irregular mal circunscrita con ecogenicidad
gia. variable y sombras de atenuación, algunas con aumento
del patrón glandular. La citología por AAF es inespecí-
Clínicamente son masas palpables asintomáticas o do- fica, sin datos de malignidad. Los cortes histológicos
lorosas que se identifican mediante US; cuando el quiste muestran fibrosis y proliferación lobulillar, pero se
está denso o es profundo puede palparse como un tumor mantiene la arquitectura de capa de dos células benig-
sólido, a menudo único, pero pueden ser múltiples y de- nas. Existe una asociación entre la adenosis esclerosan-
sarrollarse de un día a otro o en forma gradual, desapare- te y la hiperplasia lobulillar atípica, y también se obser-
ciendo de la misma manera. El dolor es localizado al van características citológicas de cambio apocrino, la
distenderse aquél o cuando hay escape de su contenido denominada adenosis apócrifa. El término atípico se re-
al tejido mamario, ocasionando reacción inflamatoria serva para entidades HPT con riesgo de desarrollar CM.
local y secreción por el pezón; se diagnostica por US o La adenosis microglandular puede simular CM tubu-
MMG. Si bien las tabicaciones dentro de los quistes son lar. Se observa una gran cantidad de espacios glandula-
raras, es más frecuente encontrar quistes contiguos o ad- res pequeños, no centrolobulillares e irregulares que pa-
yacentes. La FNA es diagnóstica y terapéutica, pero ge- recen disecar e infiltrar el estroma y tejido graso; puede
neralmente es imposible vaciar por completo un gran desarrollarse una masa palpable de varios centímetros
quiste sin guía del US. Si en la revaloración al mes de de diámetro, irregular con tejido circundante. Debe rea-
la aspiración hay persistencia del quiste se repite la aspi- lizarse diagnóstico diferencial entre una lesión benigna
ración guiada por US o Bx abierta; incluso es necesario y un CM de baja mortalidad (CM tubular); en un contex-
hacer neumocistografía. Una vez confirmado el diag- to incierto debe favorecerse el diagnóstico de enferme-
nóstico, no están indicados estudios adicionales si la dad benigna.
mujer está asintomática. El tiempo promedio desde la La cicatriz radial (lesión esclerosante compleja) y los
FNA de un quiste mamario hasta la aparición de CM es tumores de adenosis se vinculan con las lesiones escle-
de ocho años.12 rosantes benignas. La cicatriz radial es un diagnóstico
MMG y hasta 15% de ellas pueden vincularse con carci-
noma focal, por lo que todas deben extirparse quirúrgi-
camente.
ADENOSIS ESCLEROSANTE Las lesiones que no son centrolobulillares incorpo-
ran varias unidades lobulillares muy deformadas en su
composición, por lo que es probable que se originen en
un tronco principal del sistema ductal. La cicatriz puede
Desde el punto de vista macroscópico el HPT simula un variar en su espectro completo de aspectos HPT de
CM; se presenta como una lesión microscópica que pro- mama, incluyendo dilatación quística y unidades que
bablemente pase inadvertida en la ECM y en los tejidos muestran hiperplasia y esclerosis centrolobulillar simi-
macroscópicos. La alteración centrolobulillar aumenta lares a las adenosis esclerosantes, y las características
de tamaño y distorsiona las unidades lobulillares con microscópicas están determinadas por el grado de ma-
una combinación de aumento de la cantidad de las es- duración. En una fase más temprana las lesiones presen-
tructuras acinares y alteración fibrosa coexistente. En la tan células especuladas y células inflamatorias crónicas
mayoría de las áreas se mantiene preservada la pobla- que rodean los componentes del parénquima central, los
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ción normal de dos células por encima de la membrana cuales están menos distorsionados. La asociación de hi-
basal y de manera habitual las unidades glandulares es- perplasia y cambio quístico y apocrino es más visible a
tán deformadas. medida que madura la lesión.
Puede simular adenocarcinoma en ECM, MMG y Una característica asociada con las lesiones tempra-
US; no es una lesión premaligna, es una tumoración in- nas es la presencia de miofibroblastos en estrecha proxi-
dolora palpada y detectada por AEM, denominada ade- midad con las estructuras parenquimatosas en degene-
noma tumoral.13,14 ración. En el interior de la cicatriz central se observan
La MMG la identifica de manera definitiva, y casual- elementos epiteliales atrapados caracterizados como
mente por estudio HPT. La MMG muestra una tumora- seudoinvasores; éstos son los elementos que con mayor
ción mal definida con densidad promedio y microcalci- frecuencia simulan un CM. Pueden identificarse lesio-
ficaciones lobulillares, redondas, lisas, bien definidas, nes hiperplásicas atípicas en los espacios epiteliales
diseminadas y de aspecto uniforme. En algunos casos preformados de las porciones externas de la lesión y se-
hay microcalcificaciones en grupo. La US muestra una mejan un CM tubular. El término cicatriz radial sigue
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124 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 11)
siendo el preponderante y el de lesión esclerosante com- xica o abierta. Ésta desaparece con el tiempo, pero po-
pleja es útil para indicar la naturaleza especulada de las dría dejar una cicatriz tisular clínicamente o a través de
lesiones.14 la MMG; una vez realizado el diagnóstico son necesa-
El diagnóstico y tratamiento definitivo es por exére- rios la ECM y MMG con AEM mensual de manera sis-
sis quirúrgica con cortes histológicos múltiples con la temática. Las complicaciones de la mamoplastia de re-
técnica habitual. ducción incluyen la necrosis grasa.15
No existe ninguna asociación conocida con el CM ni
con el riesgo de desarrollarlo.14
NECROSIS GRASA
FIBROADENOMAS
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Tumores mamarios benignos 125
Cuando se diagnostica citológicamente se puede rea- dos, lesiones bien definidas, firmes y circunscritas,
lizar una incisión circunareolar incluso para los fibroade- MMG con densidades bien definidas rodeadas por una
nomas de 2 a 3 cm externos en la mama. Las lesiones no zona estrecha de radiolucidez encapsulada. Los bordes
palpables no deben extirparse en adolescentes; una alter- lisos de estas lesiones y su entremezclado con grasa per-
nativa es la AEM mensual, la ECM anual, la MMG anual miten su identificación en la MMG en los casos más de-
después de los 45 años de edad19 y la vigilancia con US sarrollados.
en las adolescentes, para determinar su estabilidad. Las
lesiones obvias y sintomáticas se extirpan a través de in- HPT: se encuentran numerosos lobulillos bien defi-
cisiones estéticas; la mayoría pueden enuclearse fácil- nidos o que coalescen y forman un tumor homogé-
mente sin dañar el sistema de conductos (figuras 11–1 y neo. Clínicamente son tumores bien definidos,
11–2). ocasionalmente hipersensibles. Está indicada la
El fibroadenoma gigante tiene un crecimiento rápido extirpación o biopsia estereotáxica o guiada por
con dimensiones masivas que distiende la piel con dila- US con control clínico.6
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126 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 11)
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Tumores mamarios benignos 127
ADENOMAS
GALACTOCELE
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128 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 11)
guía US, aunque no siempre hay éxito; desaparece es- TUMOR DE CÉLULAS GRANULOSAS
pontáneamente en semanas a meses.5,15,22,29
La MMG muestra una tumoración bien circunscrita
radiolúcida de bordes nítidos dentro de una mama lac-
tante densa, con niveles de agua–grasa dentro de la tu- Se presentan entre los 21 y los 75 años de edad, en pro-
moración; éste es un dato patognomónico de la misma. medio a los 35; son lesiones fibrosas menores de 2 cm
Los galactoceles son pequeños, redondos y subareola- de diámetro; microscópicamente tienen un borde pro-
res. La US muestra tumoración hipoecoica o anecoica truyente lobulado, un tipo estelar infiltrante, bien defi-
con borde liso, bien definida con sombras variables y al- nido; en la MMG se observan como nódulos redondos
guna compresibilidad. discretos o una lesión estelar.15,29
Con la AAF se obtiene líquido lechoso y material
proteináceo acelular. El estudio HPT muestra un con-
ducto dilatado lleno de material proteináceo, el cambio HIPERPLASIA SEUDOANGIOMATOSA
celular de la lactancia, y se distingue de un quiste por su DEL ESTROMA (PASH)
revestimiento epitelial. El drenaje por aspiración es
diagnóstico y terapéutico de pronóstico excelente y la
vigilancia de la evolución es sistemática.3,29
Se diagnostica en forma incidental en una Bx realizada
a un tumor palpable aproximadamente a los 37 años de
edad en promedio o como hallazgo MM; el HPT está
LIPOMA bien circunscrito al corte con una superficie blanco gri-
sáceo firme; la exéresis simple es un tratamiento ade-
cuado, igual que cuando se presentan recurrencias.23
Existen enfermedades poco comunes vinculadas con
Lesión benigna y frecuente que se presenta al final de la enfermedad sistémica, como enfermedad por rasguño
la edad reproductiva (en promedio a los 45 años de de gato, lesiones granulomatosas que incluyen tubercu-
edad); se manifiesta clínicamente como tumoración losis, actinomicosis y mastopatía diabética.
solitaria blanda, recientemente descubierta, de modera- La enfermedad por rasguño de gato se presenta como
da movilidad sin induración bien delimitada. Histopato- tumor mamario y adenopatía axilar, que a la palpación
lógicamente los lipomas están constituidos por lipocitos mamaria están hipersensibles sin manifestaciones sisté-
redondos, maduros y típicos, con presencia de una cáp- micas; la MMG muestra una densidad irregular y nume-
sula delgada alrededor del tumor; para hacer el diagnós- rosos ganglios linfáticos crecidos y serológicamente re-
tico se requiere disección cuidadosa y meticulosa y reti- velan infección por Bartonella henselae. Es una lesión
rar la lesión real dentro de la cápsula. La MMG muestra por inoculación vesicular que avanza hasta una pápula
una tumoración radiolúcida circunscrita con la misma eritematosa de 3 a 10 días después de la infección y per-
densidad que la grasa circundante. El borde circundante siste durante varias semanas, seguida por linfadenopa-
es delgado, a veces con bordes bien definidos, ecos in- tía; es una enfermedad autolimitada.24,29
ternos de bajo nivel y sin sombras en los bordes o au- La mastitis tuberculosa es rara, se presenta como nó-
mento de la transmisión; la US complementa poco la va- dulo aislado, hipersensible, con fijación a la piel y
loración del lipoma. En la AAF la citología reporta móvil, con afectación de ganglios locorregionales; se
células grasas y tejido conectivo. No hay grasa porque diagnostica por dolor local, secreción purulenta y tuber-
se disuelve en el proceso de fijación y se elimina. Se culosis en otro sitio distal. Están indicados los cultivos
vigilan o se extirpan si hay concordancia de la tríada para bacilos acido–alcohol–resistentes en el aspirado, el
diagnóstica ECM, FNA y MMG; su pronóstico es exce- estudio HPT, la cirugía y los antifímicos.15
lente y se vigilan en forma similar a cualquier tumora- La actinomicosis mamaria ocasionada por Actino-
ción benigna.3,6,29 myces israelii se manifiesta como dolor mamario recu-
Los angiolipomas son tumores solitarios unilatera- rrente, fiebre y tumor, y debe diferenciarse del carcino-
les, indoloros y rara vez mayores de 2 cm, encapsula- ma inflamatorio de la mama, la sífilis y la tuberculosis.
dos, con nódulos amarillentos y zonas focales grises a La prueba de fijación del complemento confirma el
rojizas muy vascularizadas, que pueden desarrollarse diagnóstico; puede requerirse penicilina intravenosa de
por alteraciones de un lipoma previo y resultar de trau- 4 a 6 millones de unidades por día, desbridamiento o
matismos recurrentes.6,15 mastectomía.
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Tumores mamarios benignos 129
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130 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 11)
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132 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 11)
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Capítulo 12
Patología mamaria en
la infancia y la adolescencia
Ernesto R. Sánchez Forgach, Mauricio A. Erazo Franco
133
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134 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 12)
pofisarias u ováricas).6,7 Tiene una prevalencia de 2%. riesgo; se han descrito diferentes técnicas para ello.9 Se
Las causas pueden ser:3 sugiere que la paciente, recostada, se palpe la mama de-
recha con la mano izquierda y viceversa, con una almo-
S Origen genético. hada en el hombro izquierdo; si la mama es muy grande
S Aumento de la sensibilidad de estrógenos. se puede sostener la mama con la mano derecha. Se pal-
S Aumento de estrógenos (ya sea de origen supra- pa en forma circular, vertical o en forma de cuña con los
rrenal o por ingesta). pulpejos para poder sentir alguna tumoración en caso de
S Anticonceptivos orales. estar presente. Durante el baño, estando mojada, las le-
S Secreción transitoria de estrógenos de quistes foli- siones se hacen más evidentes. Asimismo, es útil mirar-
culares del ovario. se frente al espejo para notar cambios de tamaño, con-
S Estrógenos tópicos. torno, descarga del pezón y retracción de la piel.10
S Aumento transitorio de la hormona foliculoesti- Se han descrito varias técnicas de exploración.11 El
mulante. examinador masculino debe hacerlo en presencia de
S Hipotiroidismo primario (con elevación de hor- una auxiliar (enfermera) del género femenino. Deberá
mona tirotropina y prolactina). aprovechar para educar a la paciente en la importancia
de su cuerpo y su sexualidad. Debe enseñársele que
existen considerables cambios en el tamaño, forma y
Pubertad precoz consistencia tanto de la mama como del complejo areo-
la–pezón que son normales, que se hacen más evidentes
Cuando el crecimiento mamario precoz se asocia al de- en la pubertad y en el embarazo.
sarrollo de caracteres sexuales secundarios se constitu- Un hallazgo frecuente es la secreción por la areola,
ye la pubertad precoz. Es necesario hacer estudios para que no se debe confundir con galactorrea. La areola
identificar su etiología y dar el tratamiento correspon- contiene los tubérculos de Montgomery, que pueden se-
diente. Se debe identificar si el problema es central (de- cretar una sustancia blanquecina durante la pubertad de-
pendiente de hormona liberadora de gonadotropina bido a estímulos hormonales. Es una condición fisioló-
GnRH) o periférico (dependiente de hormonas sexuales gica y transitoria.3
sin elevación de GnRH). La principal causa suele ser El tejido mamario en las adolescentes puede ser de
idiopática hasta en 90% de las niñas; otras causas que se patrón nodular con cambios cíclicos de volumen hasta
deben descartar son neoplasias gonadales, del sistema en 50% de ellas durante los periodos menstruales.12,13
nervioso central y suprarrenales, así como síndrome de Se han desarrollado ciertas pruebas para el estudio de
McCune–Albright e hipotiroidismo en raras ocasiones.3 patologías tumorales, como biopsia por aspiración con
aguja fina (BAAF), biopsia por punción con aguja grue-
sa y biopsia escisional.14
EXPLORACIÓN No es útil la mamografía porque la mama de la ado-
lescente es muy densa. El ultrasonido es más efectivo
para delinear el tumor y diferenciar entre lesión sólida
y quística. Si se complementa con Doppler a color pue-
Existe evidencia de que la exploración puede ser la pri- de ser más efectivo, ya que las lesiones quísticas son
mera forma en que se detecte una tumoración en la ado- avasculares, los fibroadenomas son hipovasculares y
lescente.8 Se recomienda la autoexploración en adoles- los abscesos tienen aumento de flujo periférico.15 En el
centes, sobre todo en las que presentan factores de estudio de nódulo se recomienda realizar el “triple exa-
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Patología mamaria en la infancia y la adolescencia 135
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136 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 12)
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Patología mamaria en la infancia y la adolescencia 137
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138 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 12)
apoyar con ultrasonido; la mastografía no es útil porque se prefiere a escisión completa con margen de 1 cm,37
la mama es muy densa en las adolescentes.17 El trata- independiente de tipo histológico, con quimioterapia,
miento consiste en observación. Algunos autores repor- radioterapia y terapia hormonal.11
tan hasta 40% de disminución del tamaño en adultas en
un promedio de dos años. Todos los tumores menores de
5 cm pueden observarse en uno o dos ciclos menstruales. Papiloma intraductal
Si crecen está indicada la biopsia escisional.33 Si la lesión
se mantiene estable existen dos posibilidades: Es una lesión muy pequeña, poco frecuente en adoles-
centes; es subareolar y produce secreción sanguinolenta
S Observación con o sin BAAF. El riesgo de malig- por el pezón, que en la citología muestra conglomerados
nidad en adolescentes es muy bajo. Si no se pre- de células ductales.3 Suele ser tan pequeña que es difícil
senta crecimiento el riesgo es casi nulo. palparla. En 25% de los casos es bilateral. El ultrasonido
S Biopsia escisional. Muchos autores la recomien- y la BAAF son útiles para el diagnóstico. Es una lesión
dan en toda lesión que persista en la adolescen- benigna, aunque se la considera lesión premaligna. Sue-
cia.17 Se debe informar de las consecuencias esté- le bastar su tratamiento quirúrgico local. El adenocarci-
ticas que esto podría llegar a ocasionar. noma intraductal es raro en adolescentes y su tratamien-
to requiere mastectomía y radioterapia.
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Patología mamaria en la infancia y la adolescencia 139
años de edad. Se han reportado 39 casos en niñas de 3 de naranja), secreción y retracción del pezón, adenopa-
a 19 años de edad.39 Existen factores de riesgo como: tía axilar y supraclavicular; por lo general se detecta
cuando mide de 1 a 9 cm.
S Historia familiar (BRCA–1 o BRCA–2). Cuando existe enfermedad metastásica puede pre-
S Síndromes misceláneos: sentarse con disnea (por derrame pleural maligno aso-
S Síndrome de Li–Fraumeni. ciado), rash (síndromes paraneoplásicos), hepatomega-
S Síndrome de Klinefelter (en niñas). lia y dolor lumbar (por metástasis tanto a hígado como
S Pubertad y menarca precoz. a hueso). Se puede monitorear con marcadores bioquí-
S Nuliparidad. micos como antígeno carcinoembrionario, fosfatasa al-
S Enfermedad benigna de la mama. calina e hidroxiprolina.3
S Retraso del primer embarazo (después de los 20 Además del ultrasonido, la biopsia puede ayudar
años de edad). para el diagnóstico de tomografía computarizada, así
S Historia de cáncer. como la resonancia magnética para diferenciar de otro
tipo de lesiones como las de parrilla costal, hemangio-
El principal factor es la historia familiar. Los genes mas o linfangioma. El manejo debe estar a cargo del
BRCA–1 y 2 se encuentran en 8 de los 10 cánceres y en especialista y dependerá del estadio clínico, como en el
5% de todos los cánceres.40 Las niñas con estas mutacio- adulto. Los factores de buen pronóstico son:3
nes tienen 3.2% de mayor riesgo de presentar cáncer a
los 30 años de edad y 85% a los 70 años.25 El gen S Estadios I y II (estadio I: tumor menor de 2 cm de
BRCA–1 en el cromosoma 17 se relaciona con cáncer diámetro sin metástasis ganglionar o a distancia;
de mama, ovario y próstata. Este gen tiene penetración estadio II: tumor menor de 5 cm de diámetro con
alta, dando hasta 83% de riesgo de presentar cáncer de ganglios palpables no fijos y sin metástasis a dis-
mama y 63% de ovario a la edad de 70 años. El gen tancia).
BRCA–2 en el cromosoma 13 se relaciona con cáncer S Receptores sensibles a estrógenos.
de mama en hombres y mujeres.11 La radiación con S Tumor de tipo histológico secretor.
fines terapéuticos, en especial en linfoma de Hodgkin, S Tumor bien circunscrito.
aumenta el riesgo de cáncer de mama. Se presenta en S Localización lateral.
niñas que recibieron radioterapia entre los 10 y los 16 S Tumor menor de 2 cm.
años de edad, debido a que es el periodo de crecimiento S Ausencia de linfadenopatía, involucro del pezón
rápido de la mama. Las niñas con enfermedad de Hodg- o la piel.
kin que recibieron radioterapia en el tórax tienen 82
veces más de probabilidad de desarrollar cáncer: casi
40% de las pacientes desarrollaran cáncer de mama.41 Consideraciones quirúrgicas en
La mujer estadounidense tiene 11% de probabilidad el paciente pediátrico y adolescente
de desarrollar cáncer de mama en su vida; con familiar
en primer grado con historia de cáncer tiene 22 a 33% En niños muy pequeños y preadolescentes se debe con-
de riesgo y éste aumenta si el cáncer fue bilateral.42 El siderar una biopsia con extrema precaución, ya que el
estudio genético está recomendado si hay historia fami- botón mamario en desarrollo puede lesionarse con faci-
liar y en ocasiones el uso de mastectomía profiláctica. lidad incluso con BAAF, provocando lesiones irreversi-
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Capítulo 13
Lesiones premalignas de la mama
Hernando Miranda Hernández, Carlos Alberto Lara Gutiérrez
El cáncer de mama es actualmente la segunda neoplasia 50% por encima del de las mujeres similares controla-
maligna más frecuente en la mujer mexicana y la pri- das por edad y tiempo de seguimiento. La mayoría de las
mera en muchos países desarrollados; por lo tanto, es in- lesiones que no se asocian con un aumento celular apa-
dispensable comprender todos los cambios histopatoló- rente se denominan no proliferativas y no tienen un ries-
gicos que se encuentran asociados con el incremento del go elevado de desarrollar ulteriormente cáncer mama-
desarrollo de esta neoplasia y los cambios moleculares rio. En cambio, las lesiones en las cuales se identifica un
que conllevan, para poder realizar una mejor evaluación aumento del número de células se denominan prolifera-
del riesgo de estas pacientes, así como implementar te- tivas y están relacionadas con un aumento en el riesgo
rapias dirigidas a prevenir el desarrollo y la progresión de desarrollar cáncer mamario.1,9 Esta evidencia estuvo
de la enfermedad. sustentada durante mucho tiempo en estudios epide-
Actualmente se cree que la mayoría de los cánceres miológicos.9–12 Sin embargo, la evidencia más contun-
invasores de la mama se desarrollan a partir de lesiones dente a este respecto proviene de estudios recientes en
histopatológicas preexistentes y que este proceso ocurre donde se ha identificado que lesiones precursoras com-
en un largo periodo de tiempo, por lo que el identificar parten anormalidades genéticas idénticas con el cáncer
dichas lesiones permitiría una intervención temprana mamario invasor.2,3,13–16
para evitar el desarrollo de aquéllas. Entre los muchos Histológicamente, un aumento en el número de célu-
tipos de lesiones histopatológicas en la mama sólo unas las con respecto a una membrana basal se conoce como
cuantas se relacionan con la posibilidad de desarrollar hiperplasia. Normalmente en una unidad ductolobuli-
cáncer; las mejor estudiadas son la hiperplasia ductal llar terminal existen dos células por arriba de la mem-
atípica (HDA), la hiperplasia lobulillar atípica (HLA), brana basal, por lo que tres o más células por arriba de
el carcinoma ductal in situ (CDIS) y el carcinoma lobu- la membrana basal constituyen hiperplasia.1,8,9 Se reco-
lillar in situ (CLIS). Todas estas lesiones presentan al- nocen tres grupos: la hiperplasia lobulillar atípica, la hi-
gunas características de malignidad, como la pérdida de perplasia apocrina y la hiperplasia ductal habitual o
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control del crecimiento; sin embargo, no tienen la capa- usual; se refieren a patrones comúnmente hallados y no
cidad de invadir o de dar metástasis, por lo cual se las representan una secuencia patogénica ni un sitio de ori-
considera premalignas.2–6 gen, ya que todos los tipos de lesiones premalignas pue-
Existe evidencia, principalmente aportada por médi- den ocupar ambas localizaciones, tanto los conductos
cos patólogos, de que hay una continuidad histológica como los lobulillos. Las lesiones proliferativas en los
entre el epitelio normal de la unidad terminal ductolo- conductos propiamente dichos son infrecuentes y a me-
bulillar y el cáncer mamario invasor.3,7,8 La magnitud nudo son verdaderamente papilares (papiloma intra-
del riesgo de las diversas lesiones de la mama se basa en ductal). La clasificación de las hiperplasias ductales de-
la presunción de que será catalogado como sin aumento pende en gran medida de cambios cuantitativos; por
del riesgo cualquier cambio que NO indique confiable- ejemplo, la hiperplasia leve se caracteriza por la presen-
mente un riesgo elevado de cáncer mamario mayor de cia de tres o cuatro células por arriba de la membrana
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142 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 13)
basal en una unidad lobulillar o conducto, y la hiperpla- usual, hiperplasia ductal atípica y carcinoma in
sia moderada se caracteriza por la presencia de cinco o situ.2,18,19
más células por arriba de la membrana basal, además de El modelo lineal de progresión histológica del cáncer
atravesar y distender el espacio en el cual se encuentran. mamario ha sido útil para la comprensión de la patoge-
Sin embargo, se utiliza la categoría de hiperplasia flo- nia del cáncer mamario, así como para la investigación
rida cuando estas anormalidades son más pronunciadas genética y molecular; sin embargo, simplifica demasia-
sin ninguna definición firme que separe la categoría do un proceso muy complicado, ya que muchas lesiones
moderada de la florida, por lo que la separación entre premalignas pueden detenerse en su proceso e incluso
estas categorías es más bien cuantitativa. La hiperplasia revertirse, así como el cáncer invasor puede desarro-
ductal atípica (HDA) tiene las mismas características llarse a partir del epitelio normal. Es por esto que las dis-
que los carcinomas ductales in situ (CDIS), pero en una tintas lesiones premalignas deben analizarse desde di-
forma menos desarrollada, y puede presentar diversos versos puntos de vista, como las características del
grados de atipia celular y arquitectónica.1,2,17 La hiper- crecimiento de la lesión, que incluye el índice de proli-
plasia ductal usual es la más común de las hiperplasias feración y el índice de apoptosis dentro de cada lesión,
encontradas en la mama, presentándose en aproximada- la susceptibilidad a hormonas y la presencia de recepto-
mente 25% de los especímenes de biopsias benig- res, y la presencia o ausencia de oncogenes y genes su-
nas.2,12,17 presores tumorales.
Existe una clasificación de las categorías de riesgo: La proliferación celular dentro de las unidades duc-
categoría de riesgo leve, de riesgo moderado, de riesgo tolobulillares terminales normales es de aproximada-
severo y otra en donde no existe riesgo. La categoría mente 2%.3,20,21 En la mujer premenopáusica el índice
leve implica un riesgo de 1.5 a 2 veces mayor que en la varía de acuerdo con el ciclo menstrual y es dos veces
población general e incluye hiperplasia moderada o flo- mayor en la fase lútea que en la fase folicular.22 En los
rida, adenosis esclerosante y papiloma. La categoría de lóbulos desplegados y en la hiperplasia ductal usual el
riesgo moderado implica un riesgo de cuatro a cinco ve- índice de proliferación epitelial es de 5%, lo que implica
ces mayor e incluye hiperplasia ductal atípica e hiper- que es de dos a tres veces mayor que en el epitelio nor-
plasia lobulillar atípica. Por último, la categoría de ries- mal.2,21,23
go severo incluye carcinoma ductal in situ y carcinoma El receptor a estrógeno es un componente central en
lobulillar in situ y representa un riesgo de 8 a 10 veces las vías que promueven el crecimiento y la proliferación
mayor. Las lesiones que no presentan un riesgo para el del epitelio mamario, así como en la diferenciación del
desarrollo de cáncer mamario son los cambios apocri- mismo. Estimula la proliferación celular y regula la ex-
nos, la ectasia ductal y la hiperplasia leve.1 presión de otros genes, como el del receptor de proges-
Las unidades ductolobulillares terminales constitu- terona.3,24–27 Además se han descubierto muchos facto-
yen la unidad funcional normal de la mama y están res adicionales, llamados en conjunto coactivadores o
constituidas por un conducto de extremo ciego llamado correpresores, que aparentemente modulan las funcio-
conducto terminal intralobulillar, en el cual desembo- nes de estos receptores, incluyendo su actividad mitogé-
can varias estructuras tubulares también de extremo cie- nica.3,28 Varios estudios han evaluado la expresión del
go llamadas acinos o alveolos, alrededor de 100. El con- receptor de estrógeno en el epitelio normal, encontran-
junto de unidades ductolobulillares que confluyen en un do que sólo en 30% de las células de las unidades ducto-
conducto llamado conducto interlobulillar se conoce lobulillares terminales está expresado el receptor de
como lobulillo y varios de estos lobulillos son los que estrógeno.3,21,29 En las mujeres premenopáusicas es me-
conforman un lóbulo con un único conducto llamado nor, aproximadamente 20%, y varía con el ciclo mens-
conducto galactóforo. Las células en las unidades duc- trual siendo casi el doble durante la fase folicular.3,30 En
tolobulillares terminales son las que presentan el mayor cambio en las mujeres posmenopáusicas es de cerca de
índice de proliferación y se piensa que son las precurso- 50%, permaneciendo estable en ausencia de estímulo
ras del cáncer mamario. Los llamados lobulillos desple- hormonal.21 En la hiperplasia ductal usual y en los lóbu-
gados (unfolded lobules) son unidades ductolobulilla- los desplegados, el receptor de estrógeno se encuentra
res terminales distorsionadas, en donde los alveolos o sobreexpresado, encontrándose hasta en 60 a 90% de las
los conductos terminales intralobulillares se dilatan células.21,23,29,31
progresivamente, agrandándose y coalesciendo. Con el Varios estudios han evaluado la pérdida de heteroci-
tiempo, estas estructuras dilatadas se convierten en es- gosidad en las lesiones premalignas, a fin de identificar
tructuras esféricas quísticas que pueden producir quis- que esta pérdida pueda ser importante en la progresión
tes epiteliales, quistes apocrinos, hiperplasia ductal hacia el cáncer invasor. En especial, existe un estudio de
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Lesiones premalignas de la mama 143
O’Connell en el cual se analizaron 399 lesiones precur- perplásica presenta características citológicas y
soras para la pérdida de heterocigosidad en 15 loci co- arquitectónicas del CDIS, pero estos cambios son limi-
nocidos y que presentan un alto índice de pérdida en el tados y no están presentes en toda la lesión. Cuando las
cáncer invasor. Se encontró que 37% de las hiperplasias características de atipia no se encuentran en al menos
ductales usuales, 45% de las HDA, 77% de los CDIS no dos ductos o los espacios involucrados miden menos de
comedo y 80% de los CDIS comedo comparten la pér- 2 mm, se favorece el diagnóstico de HDA. Dado que la
dida de heterocigosidad con el cáncer invasor en por lo HDA y el CDIS son por definición muy parecidos y se
menos un locus, con lo cual se apoya la idea de que estas presentan en un proceso continuo histológicamente ha-
lesiones son directamente precursoras del cáncer inva- blando, el clínico debe ser muy cuidadoso al interpretar
sor.32–35 reportes de patología que describan estas lesiones, espe-
Además de la proliferación, los receptores de estró- cialmente cuando exista una segunda opinión que no sea
genos y la pérdida de heterocigosidad se han evaluado consistente con el diagnóstico original. Existen varios
otras características en las lesiones premalignas. Entre estudios que han mostrado la pérdida de heterocigosi-
las más importantes están el oncogén erbB2 y el gen su- dad en las lesiones de HDA, especialmente en los cro-
presor tumoral p53.3 El oncogén erbB2 se encuentra mosomas 16q y 17p,32,45 lo cual indica que la HDA es
amplificado o sobreexpresado en 20 a 30% de los cánce- una proliferación clonal que tiene muchas similitudes a
res mamarios invasores. Esta anormalidad está asociada nivel molecular con el CDIS y que por lo tanto represen-
con un aumento en la proliferación, un mal pronóstico ta un precursor de las lesiones invasoras. Respecto a los
y diversas respuestas a la terapia adyuvante.36,37 Asi- índices de proliferación y de expresión del receptor de
mismo, el erbB2 puede promover la motilidad celular, estrógeno, la HDA presenta un índice de proliferación
con lo cual contribuye al potencial metastásico de las de 5%, y entre 80 y 90% de sus células expresan el re-
células malignas.22 No se ha observado sobreexpresión ceptor de estrógeno, lo cual es muy superior a lo encon-
del oncogén erbB2 en el epitelio normal de las unidades trado en el epitelio normal,2 además de que se ha identi-
ductolobulillares terminales y sólo se ha detectado en ficado un receptor de estrógeno mutado que confiere
raras ocasiones en la hiperplasia ductal atípica.38 Esto una sensibilidad incrementada al estrógeno en compa-
contrasta con la incidencia promedio de amplificación ración con el receptor de estrógeno normal.46 Según es-
o sobreexpresión en el carcinoma in situ, que es de 10% tudios clínicos, se ha demostrado que el presentar HDA
en las lesiones no comedo y de 60% en las lesiones de representa un riesgo de cuatro a cinco veces mayor que
tipo comedo, lo cual sugiere que las alteraciones en este en la población normal, y que dicho riesgo es indepen-
oncogén son un evento importante en la transformación diente de los antecedentes familiares; sin embargo, si se
maligna.22,38,39 El gen p53 parece tener un papel impor- presentan ambos, dicho riesgo se duplica.9 Cuando se
tante en la evolución de las lesiones premalignas. Este identifica HDA en una biopsia por punción (ya sea por
gen supresor se encuentra mutado en 30% de los cánce- aspiración o con agujas especiales), está indicada una
res invasores y normalmente está asociado con una ma- biopsia escisional a fin de descartar carcinoma ductal in
yor agresividad y un peor pronóstico.40 La mayoría de situ o invasor, ya que en 20 a 50% de los casos se en-
las veces se trata de una mutación puntual sin sentido cuentra una lesión de este tipo en el tejido mamario ad-
que produce una acumulación, en el interior del núcleo yacente.47,48 En caso de no identificarse CDIS o invasor,
de la célula, de una proteína estable pero inactiva.41 En este hallazgo indica que la mujer tiene un riesgo elevado
el epitelio normal de las unidades ductolobulillares ter- de presentar cáncer mamario en el futuro, por lo que, de
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minales no se ha detectado este tipo de mutaciones, ex- acuerdo con el NSABP–1, estas pacientes deberán ser
ceptuando, por supuesto, el caso de las pacientes con tratadas con tamoxifeno, ya que reduce el riesgo rela-
síndrome de Li–Fraumeni, las cuales presentan esta tivo de cáncer invasor en 86% de ellas, lo cual es consis-
mutación de forma heredada.41,42 En la HDA práctica- tente con el hecho de que estas lesiones presentan un
mente no existe alteración del gen p53, lo cual contrasta alto porcentaje de células con receptores de estrógeno.49
con las alteraciones encontradas en el CDIS, que en las El CDIS representa una proliferación neoplásica de
lesiones no comedo son de 5% y en lesiones de tipo co- las células epiteliales que está confinado al sistema duc-
medo tan altas como 40%.29,36,43 También se ha encon- tolobulillar que presenta una variedad de patrones ar-
trado que en el CLIS y en la HLA el gen p53 es anormal quitectónicos. El sistema tradicional de clasificación
en 5% de las lesiones.44 reconoce cinco morfologías: comedo, cribiforme, mi-
La distinción entre HDA y CDIS es sobre todo cuan- cropapilar, papilar y sólido que conforman los tipos no
titativa y se basa en la extensión de la lesión. El diagnós- comedo. Existen otras características, como el grado
tico de HDA se hace normalmente cuando la lesión hi- nuclear (que puede ser bajo, intermedio o alto) y la pre-
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144 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 13)
sencia o ausencia de necrosis, que son indispensables neoplasia lobulillares, como la usada por Tavassoli, que
para la caracterización adecuada de una lesión y por lo divide la neoplasia lobulillar en tres grados para reflejar
tanto el tratamiento y pronóstico de la misma. La necro- el espectro de cambios que ocurren en estas lesiones.53
sis en el CDIS por lo general está asociada con calcifica- Sin embargo, de acuerdo con diversos estudios se ha ob-
ciones distróficas que tienen un patrón pleomórfico y servado que la HLA y el CLSI existen en una continui-
pueden ser identificadas en la mastografía.50 dad histológica, tal como ocurre con la HDA y el CDIS,
El espectro de alteraciones moleculares encontradas aunque a diferencia de la HDA, que se desarrolla a partir
en el CDIS es amplio y puede variar de acuerdo con el de lesiones preexistentes, la HLA se desarrolla a partir
grado de diferenciación. La proliferación celular está de las unidades ductolobulillares terminales normales.
evidentemente aumentada, siendo en promedio de 2 a Se ha demostrado que las neoplasias lobulillares tie-
10 veces mayor que en el epitelio normal. El índice pro- nen una marcada expresión de los receptores de estróge-
medio varía de 5% en las lesiones no comedo de bajo no, que son prácticamente negativos para erbB2 y p53
grado a 20% en las lesiones comedo de alto grado.39 Al y que tienen un bajo índice de proliferación (aproxima-
igual que la proliferación, la apoptosis varía de acuerdo damente 2%). Estudios moleculares han mostrado la
con el grado histológico, encontrándose entre 1% en las pérdida de heterocigosidad en algunos loci de cromoso-
lesiones de bajo grado y 5% en las lesiones de alto gra- mas como 1q, 16q y 17p en la HLA y en el CLIS, así
do.51 Entre 50 y 75% de los CDIS presentan receptores como en las lesiones infiltrantes adyacentes, demos-
de estrógeno, normalmente en niveles altos y en la ma- trando con esto que las neoplasias lobulillares como la
yoría de las células, lo cual también está relacionado con HLA y el CLIS son precursores directos del carcinoma
el grado de diferenciación de la lesión. Como ya se men- lobulillar infiltrante.44,53
cionó, estas lesiones también presentan alteraciones en el Las neoplasias lobulillares se identifican en aproxi-
oncogén erbB2 y en el gen supresor tumoral p53 relacio- madamente 1.5% de todas las biopsias mamarias reali-
nadas con el grado histológico. El riesgo de padecer cán- zadas por enfermedad benigna, y el riesgo de que estas
cer invasor después de CDIS es principalmente ipsilate- lesiones evolucionen a cáncer invasor es de aproxima-
ral, lo cual concuerda con el hecho de que se trata de una damente 10 a 20% de los casos en un lapso de 15 a 20
lesión precursora; sin embargo, es un tema poco cono- años. Más de 50% de las lesiones malignas invasoras
cido cuándo y por qué progresan estas lesiones. detectadas ocurren después de 15 años de diagnosticado
Desde el punto de vista de patología, las neoplasias el CLIS y aproximadamente 38% ocurren después de 20
lobulillares presentan la proliferación de células peque- años de diagnosticado el CLIS, probablemente debido
ñas, uniformes y con poca cohesividad entre sí que lle- a la baja proliferación de estas lesiones. La neoplasia in-
nan y distienden los acinos de las unidades ductolobuli- filtrante que se desarrolla puede ser ductal o lobulillar,
llares terminales. Page y Dupont separaron en dos las aunque con frecuencia es lobulillar.54
neoplasias lobulillares: la hiperplasia lobulillar atípica Aún no están bien establecidas las recomendaciones
(HLA) y el carcinoma lobulillar in situ (CLIS). La dis- terapéuticas en caso de encontrar HLA o CLIS en una
tinción entre estas dos neoplasias se basa en el porcen- biopsia por punción; sin embargo, la mayoría concuerda
taje de acinos de una unidad ductolobulillar terminal en que debe realizarse una biopsia escisional, ya que en
que están distendidos por células lobulillares. Si 50% o cerca de 10 a 20% de las pacientes se puede encontrar
más de los acinos están distendidos y distorsionados por CDIS o carcinoma invasor. En cuanto al riesgo de carci-
células lobulillares, se favorece el diagnóstico de carci- noma invasor, se ha observado que la administración de
noma lobulillar in situ y si la lesión no cumple estos cri- tamoxifeno disminuye el riesgo en aproximadamente
terios se favorece el diagnóstico de hiperplasia lobuli- 50% de los casos y deberá considerarse en el manejo de
llar in situ.52 Existen otras clasificaciones de las estas pacientes.49
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Capítulo 14
Patología de los tumores benignos
y lesiones premalignas
Isabel Alvarado Cabrero, Teresa Andrea Vela
Características patológicas
Características macroscópicas
La mayoría de los fibroadenomas son nódulos bien cir-
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Características microscópicas
Los fibroadenomas–FA muestran un componente epite-
Figura 14–1. Fibroadenoma. Aspecto macroscópico. lial y uno estromal (que es el principal). Las glándulas
147
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148 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 14)
Características microscópicas
El adenoma tubular está formado por túbulos redondos,
Fibroadenoma juvenil uniformes, densamente empaquetados, compuestos de
dos capas celulares: una luminal y la otra de células
El fibroadenoma juvenil o celular se caracteriza por un mioepiteliales. No se observa atipia citológica; sin em-
incremento en la celularidad del estroma y por hiperpla- bargo, pueden estar presentes nucleolos ocasionales o
sia epitelial. Rara vez se detectan mitosis o pleomor- mitosis aisladas.
fismo en las células del estroma.6 Los elementos epite- Los túbulos contienen secreciones eosinófilas en su
liales se distribuyen en forma heterogénea en todo el luz. El estroma es escaso y no comprime a los túbulos.
estroma y no existen zonas de sobrecrecimiento estro- El adenoma de la lactancia representa la misma lesión,
mal (zonas sin componente epitelial). El término FA gi- pero bajo diferentes condiciones fisiológicas. Algunos
gante se ha utilizado como sinónimo de FA juvenil. autores afirman que el adenoma de la lactancia es un fi-
Representa 4% de los FA y tiende a presentarse en pa- broadenoma o un adenoma tubular de morfología modi-
cientes menores de 20 años de edad.7 ficada por cambios asociados con la lactancia.
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Patología de los tumores benignos y lesiones premalignas 149
Características patológicas10
Características macroscópicas
El adenoma del pezón se manifiesta como un nódulo
blanquecino, mal definido, de 1 a 1.5 cm de diámetro
mayor.
Características microscópicas
Los papilomas se caracterizan por estructuras arbores-
centes con un tallo fibrovascular central cubierto de una
capa de células mioepiteliales en la porción basal y otra
de células epiteliales en la porción luminar (figura
14–5).
Esclerosis
En algunos papilomas se puede desarrollar una esclerosis
Figura 14–3. Adenoma del pezón con papilomatosis florida. importante que distorsiona la morfología. En algunas
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150 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 14)
Características patológicas
Características macroscópicas
Son neoplasias bien circunscritas pero no encapsuladas
cuyo tamaño varía entre 1 y 8 cm, con 4 cm de diámetro
en promedio. En ocasiones pueden apreciarse estructu-
ras quísticas.
Características microscópicas
Los conductos que integran la lesión muestran una pro-
liferación intraluminal de tipo papilar que puede ser só-
lida o mostrar puentes intercelulares que dan a la lesión
un aspecto complejo. Tanto las células epiteliales como
las mioepiteliales participan del proceso proliferativo.
figura 14–5. Papiloma. Aspecto microscópico. La comedonecrosis es poco común. La hiperplasia in-
traductal atípica puede estar presente en 10% de los ca-
sos. Los cambios quísticos y la metaplasia apocrina son
ocasiones las estructuras papilares se observan atrapadas
característicos en esta lesión.
en la esclerosis, dando un efecto de “seudoinvasión”.8
Otros cambios que pueden presentarse son necrosis, me-
taplasia apocrina, metaplasia escamosa, metaplasia ósea Diagnóstico diferencial
o condroide o hiperplasia epitelial (figura 14–6). La buena circunscripción de la lesión la distingue de una
condición fibroquística, misma que muestra cambios
difusos; además este proceso es raro en mujeres meno-
Papilomatosis juvenil res de 25 años de edad. La papilomatosis juvenil debe
distinguirse de los fibroadenomas con degeneración
Esta entidad clinicopatológica se caracteriza por una quística; sin embargo, los primeros carecen de hiperpla-
lesión mamaria discreta que simula clínicamente un fi- sia epitelial. Los fibroadenomas “sólidos” en ocasiones
broadenoma. Sin embargo, en el microscopio muestra coexisten con papilomatosis juvenil. La papilomatosis
hiperplasia intraductal acompañada de numerosos quis- juvenil, unilateral y unifocal por lo general no evolucio-
tes y otros cambios proliferativos benignos.12 El prome- na a cáncer.13
dio de edad en el momento del diagnóstico es alrededor
de los 20 años, pero en ocasiones puede presentarse en
mujeres en la tercera o cuarta década de la vida. Adenosis esclerosante
La adenosis esclerosante es una lesión benigna que por
lo general corresponde a un hallazgo incidental. Es la le-
sión característica que se detecta en la mastografía de
pesquisa, ya que se manifiesta con microcalcificacio-
nes.14 Rara vez se presenta como una masa palpable,
que se denomina adenosis tumoral.15
Características patológicas
Características macroscópicas
La mayoría de los casos no tienen un aspecto macroscó-
pico aparente, ya que su traducción microscópica son
múltiples focos difusos. La forma nodular tiene un as-
pecto lobulado y varía en diámetro de 0.5 a 5 cm.
Características microscópicas
Figura 14–6. Papiloma con hiperplasia. Aspecto microscó- La adenosis se deriva de la unión ductolobular y se ca-
pico. racteriza por la proliferación de conductillos y glándu-
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Patología de los tumores benignos y lesiones premalignas 151
Durante el embarazo o la lactancia, la adenosis se hace evidenciar las células mioepiteliales, tales como P63,
más florida, con aumento del tamaño celular y pleomor- actina de músculo liso y PS100, entre otros.17
fismo nuclear (figura 14–8). Pueden sobreagregarse a la
adenosis cambios de metaplasia apocrina o hiperplasia,
dando lugar a un aspecto más florido de la lesión. Adenosis microglandular
Características microscópicas
Consiste en una proliferación desordenada de glándulas
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Diagnóstico diferencial
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152 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 14)
estos casos es con un carcinoma infiltrante, en particular CR son de aspecto aplanado o elongado, mientras que
el de tipo tubular. El carcinoma tubular difiere de la ade- en el carcinoma tubular son redondos u ovales.
nosis por su forma estelar característica y su centro fi-
broescleroso. Miofibroblastoma
Además, las estructuras glandulares en el carcinoma
tubular son irregulares, anguladas, y están revestidas El miofibroblastoma es una neoplasia derivada de mio-
por células con un citoplasma eosinófilo que muestra fibroblastos, benigna, que predomina en el sexo mascu-
secreciones eosinófilas apicales en forma de “domos”. lino. La edad promedio de presentación es de 64 años.21
En el estudio mastográfico son lobulados, circunscritos
y carecen de microcalcificaciones, y pueden simular un
Cicatriz radial (CR) fibroadenoma.
Diagnóstico diferencial
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Patología de los tumores benignos y lesiones premalignas 153
Figura 14–10. Hiperplasia convencional o sin atipia. Figura 14–11. Hiperplasia papilar periférica (epiteliosis).
unidad terminal ductolobular y que tienen potencial de totalidad de la luz, expandiéndola, con una población
desarrollar carcinoma invasor; se consideran como pre- polimorfa que crece en sincicios, ya que no se identifica
cursores de neoplasias malignas a largo plazo y con la membrana celular. Se observan células mioepiteliales
suficiente importancia para ser reconocidas como una que varían de fusiformes a epitelioides, estas últimas
enfermedad.22,23 Aunque existen diversas clasificacio- con citoplasma claro, abundante. El patrón de creci-
nes, la Organización Mundial de la Salud las divide en: miento por lo general presenta luces irregulares de loca-
neoplasia lobulillar, lesiones intraductales proliferati- lización periférica, aunque también existe el patrón só-
vas, carcinoma microinvasor y neoplasias papilares in- lido o papilar.
traductales.1 En este capítulo se tratarán las lesiones in- La HDC se diagnostica con base en los siguientes pa-
traductales proliferativas y las neoplasias papilares rámetros cualitativos:24
intraductales; el resto de los temas se abordarán en otros
capítulos. S Polimorfismo celular sin atipia.
S Pérdida de la membrana celular.
S Interacción con células mioepiteliales.
Lesiones intraductales proliferativas S Desorganización de la polaridad celular con so-
breposición nuclear.
Entre las lesiones intraductales proliferativas están:22 S Luces irregulares, periféricas.
S Mitosis ausentes o escasas.
S Hiperplasia ductal convencional (HDC).
S Hiperplasia ductal con atipia (HDA). Esta proliferación varía en el número de capas y depen-
S Atipia epitelial plana (AEP). diendo de este número se dividen en:25
Para aclarar estos conceptos, el diagnóstico en este gru- S Hiperplasia simple: 3 a 4 capas de células.
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154 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 14)
paralelamente al eje longitudinal. El carcinoma micro- ne como una HDA y cuando supera este tamaño se le lla-
papilar in situ es el diagnóstico diferencial; presenta ma carcinoma in situ.37 Asimismo, la suma del diámetro
estratificación nuclear y mayor atipia. Se debe observar de dos o más focos independientes mayor de 2 mm tam-
el contexto del resto del conducto, pues la HDC micro- bién se considera carcinoma in situ. La presencia de ne-
papilar conserva las características cualitativas de una crosis no excluye el diagnóstico, ya que se puede obser-
lesión hiperplásica, así como el carcinoma in situ micro- var tanto en la HDA como en el carcinoma in situ. La
papilar muestra homogeneidad celular y ausencia de HDA expresa receptores hormonales, sin sobreexpre-
células mioepiteliales.25,26 sión de Her–2/neu, a diferencia del carcinoma in situ,
Los parámetros cualitativos son fundamentales para que en más de la mitad de los casos (56%) es positivo
el diagnóstico diferencial en esta clasificación, princi- para esta oncoproteína.29
palmente el polimorfismo celular y la irregularidad de En el caso de HDC moderada o florida se deben to-
las luces. Existen casos en los que se sobreponen carac- mar en cuenta el patrón arquitectural, la equidistancia
terísticas morfológicas. Haciendo uso de marcadores de celular, las características citológicas y la extensión de
inmunohistoquímica se puede establecer el diagnóstico la lesión para separarlo de una HDA, así como los estu-
definitivo. La citoqueratina 34bE12 y la 5/6 son positi- dios de inmunohistoquímica en caso necesario (cito-
vas en la HDC, a diferencia de la hiperplasia con atipia queratinas y marcadores de células mioepiteliales).37
y carcinoma in situ. Además, la presencia de células El riesgo relativo de desarrollar carcinoma varía en-
mioepiteliales apoya la HDC. Así, puede utilizarse p63, tre 2.4 y 13.0, dependiendo de las series estudiadas;
que es el marcador más específico, u otros como proteí- aunque aumenta entre de cuatro a cinco veces si se
na S100, actina, H–caldesmon, que también son útiles acompaña de hiperplasia lobulillar atípica.26,37 Se aso-
en el reconocimiento de células mioepiteliales.27 cia con carcinoma invasor 4% y con carcinoma in situ
El tratamiento de la HDC comprende seguimiento y 27% de los casos.31
manejo antihormonal (tamoxifeno), ya que muestra ex-
presión del receptor de estrógenos y Ki–67. No se ob-
Atipia epitelial plana (AEP)
serva sobreexpresión del gen Her–2/neu.28,29
La AEP se ha conocido con diferentes nombres: neopla-
sia intraepitelial ductal 1A, lóbulos quísticos atípicos,22
Hiperplasia ductal con atipia (HDA) lóbulos atípicos tipo A, cambio de células columnares
atípico.1 Recientemente se agrupó con las lesiones de
La HDA ha sido tema de controversia debido a la difi- células columnares, considerándose como un carcino-
cultad para separarla de la hiperplasia convencional y ma in situ de tipo adherente, con alta predisposición a
del carcinoma in situ. Tavassoli y otros autores como desarrollar carcinoma invasor, ya que en cerca de 50%
Page consideran la HDA como una lesión que no reúne de los casos (48.7%) se asocia con carcinoma tubular y
todos los requisitos de un carcinoma in situ, pero que en 13 a 28% con carcinomas de bajo grado.30,32
comparte características de éste.24 La AEP afecta a las unidades terminales ductolobulares
Como su nombre lo indica, es una lesión que muestra con dilatación de los acinos, que están revestidos por una
atipia de bajo grado, con un patrón homogéneo, células o varias capas de células (entre tres y cinco) con estratifica-
monótonas, células mioepiteliales escasas o ausentes, ción uniforme; estas células son de tipo columnar y mues-
membrana celular definida y la misma distancia entre tran atipia citológica de bajo grado, cuya población es mo-
las células (equidistancia celular). Generalmente se nótona (figura 14–12).
acompaña de otra población de células que se conside- Las luces presentan secreción intraluminal acompañada
ran “no atípicas”, de tipo columnar, polarizadas hacia de microcalcificaciones, razón por la que esta lesión
los lúmenes, sobre la membrana basal.36 En este caso, empieza a diagnosticarse más frecuentemente, ya que las
Rosen denomina este cambio como atipia moderada, microcalcificaciones se observan en los estudios mamo-
por mostrar una zona semejante a carcinoma in situ que gráficos.33,34
alterna con áreas de hiperplasia.25 La correcta interpretación de AEP como una neopla-
Entre las alteraciones genéticas se ha observado que sia intraductal permitirá establecer el tratamiento ade-
40% de HDA presentan inestabilidad microsatelital. cuado, reduciendo recurrencias de carcinoma invasor en
Este tipo de lesiones comparten características cualitati- pacientes que presumiblemente se manejaron con már-
vas con el carcinoma in situ de tipo no comedo o de bajo genes “negativos” debido a que este tipo de lesiones se
grado; sin embargo, el parámetro cuantitativo es cru- confunden con tejido mamario normal, por la escasa pro-
cial, pues cuando la lesión mide menos de 2 mm se defi- liferación y atipia de bajo grado que suelen mostrar.35
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Patología de los tumores benignos y lesiones premalignas 155
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Capítulo 15
Tumor phyllodes
Hernando Miranda Hernández, J. Antonio Serrano Migallón, Ramón Alberto Piñón Carreras
HISTORIA
El diagnóstico casi siempre es clínico por la evolución
misma del tumor: suele tratarse de una tumoración mul-
En 1838 Johannes Muller lo describió por primera vez, tinodular bien delimitada y por lo general de crecimien-
dándole un carácter benigno, con el nombre de cistosar- to lento, aunque algunas veces puede ser de curso rápido
157
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158 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 15)
sin que ello se relacione con un grado de benignidad o liales; suelen encontrarse mitosis, pero con una
de malignidad; usualmente tiende a expandir la piel ha- frecuencia menor de 5 por 10 campos.11,18–20
ciéndola lisa y brillante, y puede llegar a ulcerarse pero
sin invadirla; en ocasiones puede haber presencia de
ganglios axilares de tipo inflamatorio, aunque las metá- MATERIAL
stasis son muy raras.12,13
Los errores en el diagnóstico clínico ocurren por lo
general en tumores pequeños menores de 6 cm que pue-
den confundirse cuando la mujer es joven, y con carci- En la Unidad de Tumores Mamarios del Servicio de On-
nomas en pacientes de mayor edad.13,14 cología del Hospital General de México O. D. los auto-
La mastografía tiene un valor relativo y por lo gene- res publicaron en 1979 la experiencia con esta neopla-
ral se observan imágenes de tamaño variable multino- sia13 y posteriormente, en 1988,3 comunicaron la
duladas, densas, de márgenes bien definidos y sin revisión de 110 casos. En 2003, durante una nueva revi-
microcalcificaciones; sin embargo, el estudio ultraso- sión de esta patología, se encontraron 288 casos, lo que
nográfico puede tener mayor significado diagnóstico, representa cerca de 1% de toda la patología de la glán-
ya que suelen presentarse diferentes zonas con ecogeni- dula mamaria estudiada.
cidad variable, áreas quísticas y sólidas. Sin embargo, El diagnóstico en 65% de los casos se efectuó clínica-
muchos autores consideran que el diagnóstico es esen- mente y los errores se cometieron en tumores pequeños
cialmente clínico.15,16 y en pacientes de edades en los que el carcinoma mama-
El diagnóstico histológico puede efectuarse por un rio es más frecuente, así como en el fibroadenoma ma-
estudio citológico, pero es común que existan errores en mario.
la diferenciación con otros tumores benignos de la glán- El diagnóstico histopatológico se obtuvo fundamen-
dula mamaria; por eso de preferencia son recomenda- talmente por biopsias incisionales o escisionales y de
bles las biopsias escisionales o incisionales generosas ellas 65% correspondieron a tumor phyllodes benigno,
para un estudio histopatológico mejor y que demuestre 18% a lesiones de bajo grado o limítrofes y 17% fueron
el componente mesenquimatoso con aumento de la ce- histológicamente tumores malignos.
lularidad diferente al fibroadenoma convencional. El La edad promedio fue de 43 años, con una edad me-
componente epitelial en la mayoría de los casos no es nor de 14 años y una mayor de 81 años, no hubo diferen-
diferente e incluye células epiteliales; algunos casos cia entre las glándulas afectadas y sólo se encontró un
pueden presentar hiperplasia y eventualmente la pre- caso bilateral. La evolución de la enfermedad varió de
sencia de atipias celulares que permiten el diagnóstico 1 a 25 años.
correcto. El tamaño de la lesión fue muy variable y cerca de
Existen tres variedades histológicas: tumores benig- 45% medían menos de 10 cm; el del mayor tamaño en-
nos, malignos y de bajo grado de malignidad basados en contrado midió más de 50 cm (figuras 15–1 y 15–2).
los siguientes hallazgos histológicos:
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Tumor phyllodes 159
DISCUSIÓN
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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160 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 15)
Su frecuencia es baja y ocurre en cerca de 1% de to- de diámetro deben ser tratados con escisiones locales y
das las lesiones de la glándula mamaria, según los dife- que los tumores mayores de este tamaño deben ser trata-
rentes autores; en la serie de los autores es de menos de dos con una mastectomía total, conservando de ser posi-
1%.25 La variedad maligna es aún más baja, y las muta- ble el complejo areola–pezón para una reconstrucción
ciones hacia otro tipo de neoplasias sarcomatosas, como plástica con expansor o con colgajo TRAM. Muchas de
condrosarcoma, sarcomas osteogénicos y tumor de cé- las recidivas locales pueden ser tratadas con nuevas esci-
lulas gigantes, son mucho más raras.3,6,7,27–29 siones locales. Existen muchos artículos cuyo manejo
El criterio para el diagnóstico es esencialmente clí- quirúrgico puede ser efectuado a través de mamoplastias
nico y con comprobación histológica. Clínicamente el de reducción con buenos resultados cosméticos y control
margen mayor de error se presenta en tumores peque- de la enfermedad.44–47 Se han reportado tratamientos con
ños, al confundirlos con fibroadenomas en adolescentes quimioterapia en casos de tumor phyllodes maligno, so-
y con carcinomas en mujeres adultas. En la casuística de bre todo en las recurrencias locales y después de que han
los autores este margen fue de 30%.3,13 modificado su estirpe histológica a neoplasias de origen
El diagnóstico se basa estrictamente en los hallazgos sarcomatoso;21,22 sin embargo, la respuesta no ha sido sa-
histopatológicos y se debe efectuar con una biopsia de tisfactoria. Los autores no recomiendan la mastectomía
preferencia incisional y generosa, escogiendo con cui- radical porque en su estudio no se reportaron ganglios
dado el sitio para no comprometer el tratamiento poste- metastásicos. La asociación de tumor phyllodes con car-
rior. cinomas invasores de la mama es muy rara; sin embargo,
La biopsia por aspiración con aguja fina puede reve- se la ha reportado.38,39,47
lar algunas características que sugieren una neoplasia
fibroepitelial, pero es insuficiente para identificar ca-
racterísticas de alto riesgo.22,23,31–33 CONCLUSIONES
El tumor phyllodes se puede presentar en ambas ma-
mas, aunque algunos autores reportan una mayor fre-
cuencia en la mama izquierda. En la serie de los autores El tumor phyllodes en el medio mexicano representa
no hubo diferencia significativa. menos de 1% de todas las lesiones mamarias.
También se han reportado casos de otras localizacio- Puede presentarse a cualquier edad, pero la mayoría
nes fuera de la mama, como la vulva, las vesículas semi- ocurren entre la cuarta y la sexta década de la vida. No
nales y la próstata. En la casuística de los autores no se tiene predilección por ninguna de las mamas y su pre-
ha tenido ningún caso fuera de la mama ni en hom- sentación bilateral es baja. La paridad y la lactancia no
bres.12,13,34,35 parecen influir en su incidencia, y el tiempo de evolu-
Norris, del Departamento de Patología del Instituto ción puede variar desde 1 mes hasta 30 años.
de las Fuerzas Armadas, en un reporte de 94 casos seña- El tamaño también puede variar, desde 1 cm hasta 70
la que 41% de las pacientes fueron tratadas con escisión cm. La variedad benigna es la más frecuente; cerca de
local, 31% con mastectomía simple y 28% con mastec- 18% de los tumores pueden ser malignos y 7% pueden
tomía radical, y sólo un caso de las tratadas con mastec- ser limítrofes.
tomía radical presentó ganglios axilares positivos. En El tratamiento de elección es la cirugía con márgenes
las series de los autores en las cuales se efectuaron amplios; en tumores menores de 8 cm la escisión local
disecciones axilares nunca se reportaron ganglios posi- es suficiente y en tumores mayores lo recomendado es
tivos.3,13,37 la mastectomía total. No es recomendable la cirugía ra-
No existe ninguna característica aislada para prede- dical, ya que no hubo presencia de ganglios metastási-
cir el comportamiento biológico de la neoplasia, pero cos en la serie de los autores; sin embargo, algunos auto-
actualmente hay reportes de que la expresión de p53 y res los han reportado. Las recidivas locales pueden ser
Ki–67 podría ser un factor pronóstico en el comporta- tratadas con nuevas escisiones locales o, en su defecto,
miento de esta neoplasia.30,36,45,46 También se ha efec- la mastectomía total puede ser un recurso.
tuado análisis clonal del DNA en este tipo de neoplasias, A mayor número de recidivas puede ser mayor la
para evaluar la histogénesis y el comportamiento de este agresividad del tumor y pueden cambiar a estirpes his-
tumor.47 tológicas diferentes.
El tratamiento es por lo general quirúrgico y puede Las metástasis de tumor phyllodes maligno por lo ge-
ser desde la simple escisión local del tumor con márge- neral son hematógenas y pueden ocurrir en partes blan-
nes hasta la mastectomía total. En la serie de casos de los das pleuropulmonares, óseas o al mediastino. El uso de
autores se concluyó que aquellos tumores de hasta 8 cm quimioterapia y radioterapia no está bien establecido.
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Tumor phyllodes 161
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Capítulo 16
Condición fibroquística de la mama
Javier Gomezpedroso Rea, Paola Iturralde Rosas Priego, Catalina Romo Aguirre
acuñó el término de enfermedad quística benigna al ha- liferativos no tumorales son lesiones únicas o múl-
cer una descripción detallada de la patología2 y dando tiples y pueden asociarse con fibrosis del estroma
crédito a lo que anteriormente había descrito Sir Astley o quistes, lo cual produce un complejo cuadro de
Cooper.3,4 signos y síntomas.10
No fue sino hasta 1883 que Reclus lo designó como 2. Dr. Fernández Carro: lo define como el proceso
maladie kystique des mammelles, haciendo hincapié en mamario relacionado con la actividad hormonal
que la distribución de los múltiples quistes es generali- de la mujer, que se presenta con sintomatología de
zada y puede ser unilateral o bilateral.5 Luego ambos dolor y nodularidad o induración de forma varia-
autores, Reclus y Schimmelbusch, mencionaron los ble y de carácter cíclico, y que se corresponde con
cambios histopatológicos de la enfermedad, incluyendo cambios histológicos disarmónicos en el parén-
en éstos a la hiperplasia epitelial.5,6 quima y en el estroma mamario.11
163
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164 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 16)
FACTORES DE RIESGO
Figura 16–1. Quiste de 3 cm de diámetro ocupado por una Figura 16–3. Tejido mamario con quistes macroscópicos de
lesión papilar fungante. 1 cm de diámetro con superficie lisa.
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Condición fibroquística de la mama 165
Hiperestrogenismo
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166 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 16)
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Condición fibroquística de la mama 167
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168 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 16)
Mastografía
ESTUDIOS DE GABINETE
Se observa un aumento de la densidad mamaria e imá-
genes difusas secundarias a una extensa proliferación
del tejido conectivo, por lo que la sensibilidad se ve dis-
Ultrasonido mamario minuida. Sin embargo, permite explorar el resto del pa-
rénquima mamario. Se logra una certeza diagnóstica en
Se observan imágenes anecoicas, con límites precisos y 57% de los casos; en el porcentaje restante se deberá
regulares con refuerzo posterior y signo de la sombra la- complementar con otros estudios1,28 (figuras 16–7 y
teral. Si existe zona de sistematización puede aparecer 16–8).
Figura 16–6. Ultrasonido donde se observa la masa redonda, con ecos en su interior de paredes bien definidas, que produce
reforzamiernto posterior en relación con un quiste complicado. Se realiza una neumocistografía y se corrobora que no exista nin-
gún defecto en la pared.
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Condición fibroquística de la mama 169
TRATAMIENTO
Biopsia por aguja fina (BAAF) o biopsia por aguja grue-
sa: el control citohistológico es un complemento útil del
No se conoce la etiología y presenta una extensa gama
de síntomas tanto en variedad como en intensidad; tam-
bién existen diferentes tratamientos, ninguno de los
cuales es específico.
El tratamiento se divide en conservador, médico y
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
quirúrgico.
Tratamiento conservador
1. Información: se le debe explicar a la paciente que
no se trata de una enfermedad como tal, sino que
son cambios fisiológicos con una sintomatología
exacerbada, y que en un gran porcentaje, aproxi-
madamente 85%, no se requiere tratamiento far-
macológico.1
Figura 16–8. Ultrasonido donde se corrobora que la masa 2. Apoyo psicológico: va aunado a la información,
es redonda, anecoica de paredes bien definidas que pro- para tranquilizar a la paciente acerca del riesgo de
duce reforzamiento posterior en relación a un quiste simple. padecer un cáncer mamario.
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170 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 16)
3. Medidas higienicodietéticas:11,13,32
S Utilizar sostén sin varillas cuyo tirante mida 2
cm de grosor.15
S Dieta baja en sodio. De esta manera, de forma
directa se disminuirá el edema.13
S Dieta baja en metilxantinas, que incluyen cafeí-
na, teofilina y teobromina, y se encuentran en
el café, el té negro, el chocolate y los refrescos
de cola.
Diferentes estudios de casos y controles, así
como observacionales, reportan una disminu-
ción de 65 a 85% de la sintomatología con la
restricción en el consumo. Presentan una recu-
Figura 16–9. Ultrasonido donde se observa masa ovalada,
rrencia de los síntomas de hasta 6 a 15% al vol- ecogenicidad heterogénea, debido a múltiples imágenes
ver a ingerirlas.32,34 ecogénicas puntiformes móviles al cambio de posición en
4. Dieta baja en grasas: disminuir más de 15% la in- relación con un quiste.
gesta de grasas por seis meses reduce francamente
la sintomatología. Sin embargo, lograr un control
dietético tan estricto es en verdad complicado.35 S Aceite de prímula: se ha observado disminución
5. Suspender tabaco: el tabaco disminuye los nive- de la sintomatología de hasta 58% de la mastalgia
les estrogénicos endógenos y el riesgo de lesiones cíclica y 38% de la mastalgia no cíclica. Se reco-
proliferativas. Sin embargo, no existen estudios mienda una dosis de 1 a 3 g/día en un tratamiento
estadísticamente significativos.12 que puede durar entre cuatro y seis meses.33
Se ha observado buena respuesta, por lo que se
sugiere como tratamiento de primera línea; sin
Tratamiento médico embargo, también ha disminuido la sintomatolo-
gía cuando se utiliza de segunda o tercera línea.40
Tratamiento no hormonal Tratamiento hormonal
S Diuréticos: disminuyen el edema y el dolor. Se re- S Progesterona tópica: se recomienda aplicarla
comienda indicarlos la segunda mitad del ciclo en dos veces al día en la región mamaria, durante un
dosis bajas; sin embargo, no se ha podido demos- tiempo prolongado. Presenta pocos efectos secun-
trar su utilidad en varios estudios de casos y con- darios.15
troles, por lo que su uso se ha limitado.33, 36 S Progesterona oral: para contrarrestar el hiperes-
S Vitaminas: es totalmente empírico como protec- trogenismo. Se recomienda utilizar una dosis de
tor de los epitelios. acetato de clormadinona de 2 mg/día del decimo-
S Vitamina E: los resultados no han sido significa- quinto al vigesimocuarto días del ciclo menstrual,
tivos. La dosis recomendada es de 300 a 600 UI/ para que los efectos secundarios sean pocos y dis-
día.37,38 minuir el efecto estrogénico; sin embargo, hay au-
S Vitaminas B1 y B6: un estudio de 289 paciente tra- tores que recomiendan dosis de hasta 5 mg/día
tadas con 100 mg/día de piridoxina reportó una cuando se utiliza el acetato de norestisterona. La
disminución de 49% de la sintomatología. Sin em- duración del tratamiento variará según la sintoma-
bargo, los estudios de casos y controles no mues- tología de la paciente, pero la indicación es que sea
tran ningún beneficio.39 durante la segunda fase del ciclo.13,15,41
S Tranquilizantes: si la hiperprolactinemia es cau- S Bromocriptina: fundamenta la teoría de la hiper-
sada por angustia o ansiedad, una opción sería ad- prolactinemia. Sin embargo, se recomienda su uso
ministrar benzodiazepinas. Sin embargo, un efec- si se asocia con un adenoma hipofisario que oca-
to secundario de éstas es la hiperprolactinemia.13 sione una hiperprolactinemia; no es un fármaco
S Antihistamínicos: para disminuir la secreción de habitual para esta patología. Se inicia con una do-
histamina se observa una reducción de la sintoma- sis baja de 2.5 mg/día en dos tomas y se aumenta
tología; sin embargo, no es un tratamiento muy la dosis semanalmente hasta llegar a administrar
utilizado.15 5 mg/día. Se ha reportado una disminución de los
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Condición fibroquística de la mama 171
síntomas de 70% y hasta 85% cuando el trata- S Cuando persista la tumoración posterior a su
miento se administra por 12 meses o más. Sin em- evacuación.
bargo, no se considera un tratamiento de primera S En caso de recidiva en los próximos dos meses.
elección.1,13,42 S Cuando la citología sea hemorrágica o dudosa
S Dihidroergocriptina: demostró su eficacia en el en el estudio citológico.
tratamiento al disminuir significativamente los S Si en la neumocistografía se observan las pare-
síntomas y tuvo menos efectos adversos que la des con vegetaciones o proliferaciones intra-
bromocriptina.43 quísticas.
S Danazol: inhibe la FSH y LH, por lo que dismi- S En casos extremos, con sintomatología severa,
nuye la secreción de estrógenos y gonadotropinas. renuente a cualquier tipo de tratamiento, es po-
Se han llegado a utilizar dosis de 100 a 400 mg/día sible plantear una mastectomía subcutánea con
durante tres a seis meses, pero debido a sus gran- reconstrucción inmediata.
des efectos secundarios la dosis se disminuyó a
200 mg/día sin exceder los seis meses, observán-
dose una mejor respuesta.44 PATOLOGÍA
S Tamoxifeno: Riccardi reporta hasta 75% de dis-
minución de la sintomatología cuando se utilizan
10 mg/día del quinto al vigesimoquinto día. Ya no
se utiliza para patología benigna de la mama por Descripción macroscópica
los efectos secundarios, a menos que se trate de
pacientes con sintomatología refractaria a los tra- Generalmente se observan quistes que forman domos
tamientos de primera línea.45,46 azules que no miden más de 1 a 2 mm, distribuidos de
forma generalizada en el tejido fibroglandular. En raras
ocasiones se observan quistes de 1 a 2 cm, dependiendo
Tratamiento quirúrgico de la etapa en que se encuentre la paciente.1
Puntos clave
Figura 16–10. Misma imagen, pospunción. Se envía el con- S No es una enfermedad, sino una respuesta ante los
tenido a estudio citológico. Resultado benigno tipo II. cambios fisiológicos.
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172 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 16)
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174 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 16)
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Capítulo 17
Enfermedad proliferativa de la mama
Gonzalo Márquez Acosta, Marco Antonio Durán Padilla, Esperanza Josefina Bautista Gómez
El antecedente de lesión mamaria benigna diagnostica- riable en estudio y que sea similar en cuanto a la edad
da a través de biopsia puede conferirle a la mujer una de los sujetos y el tiempo de exposición al riesgo. De
predisposición importante a presentar en el futuro este esta manera puede definirse que, de acuerdo con el ries-
tipo de neoplasia maligna. De acuerdo con el tipo de le- go relativo, las probabilidades de desarrollar un cáncer
sión benigna que se haya diagnosticado se definirá con son:
mayor precisión el riesgo y la probabilidad de que la pa-
ciente desarrolle a futuro un cáncer mamario. S Riesgo mínimo: 1.5 a 2.
A partir de la década de 1940 se empezó a observar S Riesgo moderado: 2 a 5.
que las mujeres con diagnóstico histopatológico de en- S Riesgo elevado: más de 8.
fermedad mamaria benigna presentaban riesgo de cán-
cer de mama.1 Foote y Stewart mencionaron que la pre- Una clasificación práctica de las enfermedades benig-
sencia de hiperplasia epitelial en el tejido mamario nas de la mama es la propuesta por Page y col., que se
denota un riesgo importante, más aun cuando se asocia basa en el grado de proliferación celular y define tres
con atipias celulares.2 En virtud de la gran variedad de categorías:
hallazgos histológicos en estas muestras, que van desde
tejido fisiológicamente normal hasta los cambios por 1. No proliferativas.
hiperplasias atípicas, se han originado diversas clasifi- 2. Proliferativas sin atipias.
caciones que buscan agrupar estos hallazgos según su 3. Proliferativas con atipias.
asociación con un cáncer subsecuente.3–6 Sin embargo,
una de las dificultades para determinar la relación cau- La clasificación es similar a la propuesta por el Consen-
sal de una patología mamaria benigna cuando coincide so de la Sociedad Americana de Cáncer y el Colegio
con un cáncer es el tratar de comprobar que en verdad Americano de Patólogos de 1986 y permite una asocia-
sea esta lesión una precursora de la neoplasia maligna ción entre el grado de proliferación y el riesgo de cáncer,
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
concomitante, y que no sea una lesión que se desarrolló mencionando que para el grupo de lesiones no prolifera-
de manera independiente de su contraparte maligna. tivas no se incrementa el riesgo, mientras que para las
Para aclarar esta duda se requiere establecer una rela- lesiones proliferativas sin atipias el riesgo relativo es de
ción temporal entre el diagnóstico de la patología benig- 1.5 a 2, y para el tercer grupo el riesgo relativo es mayor
na y la presentación del cáncer mamario, llevando a de 27–9 (cuadro 17–1).
cabo un seguimiento formal. Las lesiones proliferativas sin atipias se presentan
En el caso de un cáncer de mama se considera que el entre aproximadamente la tercera y la cuarta parte de to-
diagnóstico de una enfermedad benigna es trascenden- das las biopsias mamarias e incluyen la hiperplasia mo-
tal cuando se determina que su riesgo relativo está por derada o florida, la adenosis esclerosante y el papiloma
arriba del doble de la población general, lo que implica o papilomatosis intraductal. Se considera que elevan de
la existencia de un grupo control que no tenga esta va- forma sutil el riesgo de cáncer (RR 1.5 s2).
175
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176 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 17)
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Enfermedad proliferativa de la mama 177
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178 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 17)
Diagnóstico
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Enfermedad proliferativa de la mama 179
componente mesenquimatoso o estromal que ocurre en ecos homogéneos. La BAAF permite un informe citoló-
mujeres jóvenes antes de los 43 años de edad. gico concluyente.
Los fibroadenomas contienen receptores de estróge-
nos, por lo que pueden variar de tamaño durante el ciclo
menstrual, pudiendo incrementarse durante el embara- Tratamiento
zo e involucionar durante la menopausia. Clínicamente
los fibroadenomas son indoloros, bien circunscritos, Si el triple test es negativo, la actitud aconsejable es el
móviles, y pueden tener una consistencia firme o de control clínico. La exéresis quirúrgica debe aconsejarse
goma; si se calcifican pueden tener una consistencia fir- en las tumoraciones de mayor tamaño (mayores de 2
me. Son más frecuentes en el cuadrante superior externo cm) o que crezcan y cuando el triple test sea discordante.
de la mama y su tamaño varía de menos de 1 cm a formas Tras la exéresis, un fibroadenoma raramente recidiva;
gigantes de 10 a 15 cm de diámetro. Se presentan de for- si ello ocurre es aconsejable la exéresis amplia para des-
ma múltiple en 10 a 15% de los casos. cartar que no sea un tumor phyllodes. Especial atención
Macroscópicamente su superficie exterior es lisa, de requiere el fibroadenoma que se diagnóstica durante el
color blanco grisáceo, y son lobulados. Las variaciones embarazo, ya que los cambios que induce la gestación
de su aspecto dependen de la cantidad de hialinización en el fibroadenoma (hialinización del estroma e hiper-
y cambios mixoides del componente estromal. Histoló- plasia epitelial) pueden hacer que se confunda con un
gicamente hay proliferación epitelial intracanalicular y carcinoma (figura 17–4).
pericanalicular. El componente estroma es fusocelular Es una lesión mamaria bien circunscrita formada de
con cambios mixoides, hialinización, calcificación dis- cantidades variables de elementos epiteliales benignos,
trófica y osificación. El componente epitelial presenta tejido fibroso y grasa. Se ha reportado una incidencia de
hiperplasia ductal típica, etaplasma apocrina o epider- 0.1 a 0.7%. La patología del hamartoma permanece es-
moide, cambios fibroquísticos, adenosis esclerosante, casamente definida.
La transformación maligna incluye carcinoma lobuli- En el aspecto macroscópico la tumoración es bien de-
llar in situ y carcinoma ductal. El diagnóstico diferen- finida y carece de cápsula, pero se diferencia bien del
cial se establece con tumor phyllodes y con el hamarto- tejido adyacente. Si el tejido adiposo es predominante
ma mamario20 (figura 17–3). puede confundirse con un adenolipoma. Se ha descrito
la presencia de músculo liso como componente ocasio-
nal del hamartoma.
Diagnóstico
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180 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 17)
con unos márgenes bien delimitados con diferentes den- pero no infiltrativos sino por distensión de la piel. La
sidades, y es característica la presencia de grasa. En la mamografía muestra una tumoración lobulada de bor-
ecografía se ven también las distintas densidades en una des bien definidos. En la ecografía puede ser difícil de
tumoración bien definida. La citología puede dar infor- diferenciar de un fibroadenoma y la punción no es con-
mes inespecíficos que deberán correlacionarse con la cluyente en la mayoría de los casos.
clínica y la imagen.
Tratamiento
Tratamiento
El tratamiento de elección para el tumor phyllodes es la
Dado el gran tamaño que puede llegar a alcanzar se escisión local amplia.
aconseja un tratamiento quirúrgico.21 La prevalencia de recidivas se relaciona con la ampli-
tud de la resección, y el tratamiento indicado es la ciru-
gía a base de una resección más amplia. Para los casos
relacionados con una variante maligna, la mastectomía
TUMOR PHYLLODES simple es el tratamiento inicial (figura 17–5).
NECROSIS GRASA
El tumor phyllodes de la mama es un tumor fibroepite-
lial raro que se presenta en 0.3 a 1% de los tumores de la
mama. Aunque la mayoría de los tumores phyllodes
ocurren en mujeres entre 35 y 55 años de edad, existen La necrosis grasa de la mama es rara aunque importante
casos reportados en mujeres adolescentes o más jóvenes. desde el punto de vista clínico, porque genera una tumo-
Estas lesiones rara vez son bilaterales y suelen apare- ración acompañada a menudo de retracción de la piel o
cer como tumoraciones aisladas difíciles de distinguir del pezón que es indistinguible de los mismos fenóme-
de los fibroadenomas desde el punto de vista clínico. nos causados por el carcinoma.
Las pacientes suelen tener el antecedente prolongado de La causa probable es el traumatismo, aunque sólo
un nódulo previamente estable que de repente aumenta cerca de la mitad de las pacientes tienen antecedentes de
de tamaño. Los criterios histológicos para la clasifica- lesión traumática de la mama. En ocasiones se observa
ción de los tumores phyllodes son variables y por lo ge- equimosis cerca del tumor, y puede o no haber hipersen-
neral se dividen en benignos, borderline y tumores ma- sibilidad. Si esta lesión se deja sin tratamiento, la tumo-
lignos. Sólo 25% de estos tumores tienen características ración relacionada con la necrosis grasa desaparecerá
de malignidad; la distinción histopatológica entre fi- de forma gradual. Los estudios de imagen diagnóstica
broadenoma, tumores phyllodes benignos y malignos suelen ser insuficientes. Como regla para descartar la
puede ser muy difícil. Los tumores que según el patólo- presencia de carcinoma, lo más seguro es efectuar biop-
go son benignos tienen a recurrir de manera local en más
de 10% de las pacientes.22
Aspecto macroscópico
Diagnóstico
Figura 17–5. Aspecto macroscópico de tumor phyllodes. Se
Clínicamente es una tumoración de crecimiento rápido, observa la superficie de corte sólida que alterna con quistes
abullonada, que puede presentar cambios cutáneos, llenos de estructuras foliáceas.
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Enfermedad proliferativa de la mama 181
sia con aguja o por resección de toda la tumoración. La aspecto de coliflor unido a un pedículo dependiente de
necrosis grasa es frecuente después de la resección seg- un quiste, o un conducto dilatado que puede contener lí-
mentaria y de la radioterapia o colgajo transverso mus- quido transparente, sanguinolento o sangre coagulada.
culocutáneo del recto abdominal.20 Pueden ser clínicamente palpables, de un tamaño pro-
medio de 2 o 3 cm. Los papilomas quísticos pueden me-
dir más de 10 cm. El diagnóstico diferencial se debe es-
LESIONES PROLIFERATIVAS tablecer con el carcinoma papilar.19
SIN ATIPIAS
Tratamiento
rulosis colagenosa.
Generalmente es una lesión microscópica y pequeña,
pero puede llegar a ser un nódulo palpable.23
HIPERPLASIA DUCTAL
USUAL O MODERADA
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182 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 17)
excepto en raros casos con microcalcificaciones. Mi- los conductos o conductillos afectados transversalmen-
croscópicamente se caracteriza por patrones de creci- te en una extensión de 2 mm o menos. Si bien su aplica-
miento muy heterogéneos, pero las características co- ción con otros criterios cualitativos es una medida arbi-
munes son aspecto sincicial celular; es decir, los bordes traria, debe tomarse en consideración. Los criterios
de las membranas citoplasmáticas no son bien definidos cualitativos que se deben considerar son los siguientes:
y el citoplasma es anfofílico. Los núcleos son redondos, citoarquitectura, citología nuclear, actividad mitósica,
ovoides, fusiformes o arriñonados, la membrana nu- presencia de necrosis y calcificaciones y lesiones proli-
clear es fina y delgada con cromatina uniforme. No hay ferantes asociadas.
nucleolos y son muy raras las figuras de mitosis. Puede
haber variación en la forma y el tamaño de los núcleos S Citoarquitectura: cribiforme, sólido, con metapla-
con mezcla de células mioepiteliales, epiteliales y de sia apocrina, micropapilar, puentes rígidos.
metaplasia apocrina. Hay luces secundarias de forma y S Citología nuclear: se afectan células individuales
tamaños irregulares distribuidas en la periferia y en la o en grupos, hay agrandamiento nuclear, hipercro-
parte central de las células proliferantes con puentes masia, cromatina irregular y presencia de nucleo-
epiteliales delgados y estrechos, y puede haber un pa- los (cuadro 17–3).
trón sólido sin luces secundarias. Las alteraciones cito- S Actividad mitósica: por lo general se observan en
genéticas se observan en 7% y hay aneuploidía y pér- la hiperplasia atípica y son muy raras en la hiper-
dida de la heterocigosidad. Por inmunohistoquímica las plasia usual.
células presentan positividad para citoqueratina de alto
peso molecular, E–caderina y ciclina D1 (figura 17–8).
Cuadro 17–3. Clasificación de lesiones
proliferativas intraductales
LESIONES PROLIFERATIVAS Terminología Neoplasia ductal
CON ATIPIAS tradicional intraepitelial
Hiperplasia ductal usual Hiperplasia ductal usual
Atipia epitelial plana Neoplasia ductal intraepi-
telial grado 1
Hiperplasia ductal atípica Neoplasia ductal intraepi-
Hiperplasia ductal atípica telial 1B
Carcinoma ductal in situ bajo Neoplasia ductal intraepi-
grado (grado 1) telial grado 1
La hiperplasia ductal atípica (también llamada neopla- Carcinoma ductal in situ gra- Neoplasia ductal intraepi-
sia intraepitelial ductal) comparte características de la do intermedio (grado 2) telial grado 2
hiperplasia ductal usual y del carcinoma in situ y para Carcinoma ductal in situ alto Neoplasia ductal intraepi-
evaluar esta definición se toman en cuenta dos aspectos: grado (grado 3) telial grado 3
cualitativo y cuantitativo. Para Tavassoli y Norris la va- Tomado de: Tavassoli y Deville: World Health Organization Clas-
loración cuantitativa se basa en la extensión del daño en sification of Tumors 2003.
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Enfermedad proliferativa de la mama 183
La hiperplasia lobulillar atípica (también llamada neo- Figura 17–9. Hiperplasia ductal atípica. Presencia de célu-
plasia lobulillar) es un espectro de proliferaciones atípi- las pleomórficas, hipercromáticas con nucleolo evidente
cas. Su frecuencia es baja, pues oscila entre 1 y 3.8%, con luces centrales.
es multicéntrica en 85% de los casos y bilateral en 30%;
por lo general es un hallazgo incidental y rara vez es des-
cubierta en la mamografía. Los criterios cuantitativos señalan que el daño lobu-
Los hallazgos patológicos presentan proliferación lillar debe ser menor de 50%; si es menor de 75% mues-
epitelial lobulillar que afecta estructuras ductales termi- tra carcinoma lobulillar in situ.
nales; es decir, los acinos muestran también, como en la Los criterios cualitativos muestran expansión acinar.
hiperplasia ductal atípica, criterios cualitativos y cuan- La unidad acinar intralobulillar está llena de células
titativos.26 grandes redondas, ovales y homogéneas (figura 17–6).
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Capítulo 18
Enfermedades mamarias benignas
en el varón. Ginecomastia
Rogelio Martínez Macías, Lucía Saraí Alvarado Vázquez,
Juan Fernando Aragón Sánchez, Ernesto R. Sánchez Forgach
La glándula mamaria del varón es una estructura rudi- defectos del tubo neural, anomalías cardiacas, estenosis
mentaria de tejido glandular y fibroso, así como con pilórica y alteraciones en el desarrollo esquelético.
predominio de grasa periductal, y presenta un pequeño La politelia puede ser esporádica, familiar o sindro-
complejo areola–pezón con escasos ductos que también mática. Este defecto tiene un componente genético au-
se entremezclan con tejido graso. La arquitectura del tonómico dominante con penetración variable, dominan-
sistema ductal es similar al de la mama femenina, con cia ligada a X, o pueden existir otros de tipo autosómico
la diferencia de que es una estructura escasamente desa- recesivo. La forma sindromática ha sido reportada con
rrollada. El sistema ductal termina ciegamente y la pre- aberraciones cromosómicas que incluyen el síndrome de
sencia de unidades ductolobulillares terminales es ex- Turner, la trisomía 8 y la anemia de Fanconi.3
tremadamente rara,1 pero se consideran patológicas En la polimastia, remanentes de la línea mamaria
cuando están presentes. pueden desarrollar tejido mamario accesorio. Puede te-
Los trastornos mamarios en el varón pueden ser cau- ner dos patrones de mama supernumeraria (a lo largo de
sados por anomalías congénitas, procesos inflamato- la línea mamaria) o tejido mamario aberrante (fuera de
rios, tumores productores de hormonas o neoplasias be- la línea mamaria) y encontrarse en cara, cuello poste-
nignas o malignas. En este capítulo se tratarán las rior, tórax o en el hombro.4
alteraciones benignas.
185
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186 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 18)
ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS DE LA MAMA La ginecomastia se refiere al desarrollo de la glándula
mamaria en el hombre. Es un padecimiento de tipo be-
nigno que se atribuye a la proliferación de los elementos
ductales y no tan sólo a la presencia de un exceso de te-
Las infecciones de la mama masculina son poco comu- jido adiposo; esta condición (presencia de grasa a nivel
nes en la práctica clínica, aunque pueden ocurrir en to- de la glándula mamaria masculina) ha sido designada
dos los grupos. Las enfermedades mamarias inflamato- como lipomastia o seudoginecomastia.
rias incluyen ectasia mamaria ductal infantil con En cuanto a la prevalencia, la ginecomastia es común:
ulceración ductal, que puede causar obstrucción ductal, de 50 a 70% de todos los varones desarrollarán aumento
irritación, abrasión del pezón y de la pared torácica sub- de la glándula mamaria durante la pubertad,18 y de 30 a
yacente. 65% de los hombres tienen alguna cantidad de tejido
La mastitis en la infancia es causada con más fre- mamario palpable.19,20
cuencia por el estafilococo dorado;7 el absceso mamario En los pacientes hospitalizados la proporción es más
en edad pediátrica deberá tratarse con antibiótico, inci- elevada (70%).21 En estudios de autopsia la evidencia
sión y drenaje.8 histológica de ginecomastia va de 40 a 55% del total de
En la literatura se han reportado 10 pacientes con hombres.
mastitis y ectasia ductal, dos de ellos asociados con in- Histológicamente, la ginecomastia se caracteriza por
fección por VIH; 7 de los 10 pacientes requirieron mas- la proliferación de estructuras ductales en un tejido es-
tectomía.9,10 Las infecciones mamarias reportadas in- tromal fibroconectivo.22 Es poco frecuente llegar a ob-
cluyen abscesos por Pseudomonas en un paciente VIH servar verdaderos acinos terminales en hombres con gi-
positivo y mastitis gonocócica en un homosexual. necomastia como los que se ven en la mama femenina,
La mastitis tuberculosa se ha reportado en cuatro ca- ya que para que estén presentes se requiere la presencia
sos de varones,11,12 y sin estar involucrado otro órgano de estrógenos y progesterona.
se ha reportado en un paciente con síndrome de inmuno- Las características macroscópicas de la ginecomastia
deficiencia adquirida.13 no son específicas; el tejido se observa como una masa
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Enfermedades mamarias benignas en el varón. Ginecomastia 187
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188 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 18)
Cuadro 18–1. Ginecomastia. Patogénesis trógenos en tejidos periféricos. En los tumores de célu-
las de Leydig, la elevación de estrógenos séricos puede
1. Exceso de estrógenos
suprimir la producción de testosterona mediada por LH,
a. Administración de estrógenos exógenos
incrementando en consecuencia la relación estrógeno–
S Uso terapéutico intencional: estrógenos en cán-
cer prostático andrógeno.
S No intencional:
S Ocupacional
S Exposición dietética Administración de estrógenos exógenos
S Absorción percutánea; cremas anticalvicie
b. Producción de estrógenos endógenos incrementada Por más de cinco décadas el tratamiento endocrino ha
S Incremento en la secreción de estrógenos sido la modalidad terapéutica más utilizada para el tra-
S Del testículo tamiento del cáncer de próstata. Como consecuencia de
Tumores de células de Leydig esto, la ginecomastia se ve con frecuencia en pacientes
Estimulación de células de Leydig por gona- con cáncer de próstata y tratamientos hormonales. Al
dotropina coriónica ser este cáncer dependiente de andrógenos, la terapia
S De las adrenales hormonal que genera privación androgénica es un trata-
Tumores adrenocorticales feminizantes miento utilizado con frecuencia y se relaciona con mas-
S Incremento en la aromatización de andrógenos y talgia, hipersensibilidad y crecimiento mamario. Los
estrógenos
bloqueadores androgénicos combinados producen una
S Síndrome de exceso de aromatasas
incidencia mayor (50% de los casos) que los análogos
S Drogas (andrógenos, etanol)
LH–RH solos (25%) o ser resultado de la orquiectomía
S Cirrosis hepática alcohólica–nutricional
(25%).31
S Edad
S Obesidad
S Hipertiroidismo
S Tumores secretores de HCG
Exposición no intencional a estrógenos
2. Deficiencia absoluta de andrógenos
a. Hipogonadismo Puede ser el resultado de una relación ocupacional,
S Hipogonadismo primario como en el caso de los obreros que trabajan en la manu-
S Síndrome de Klinefelter factura de estrógenos, de los funerarios que utilizan cre-
S Trauma testicular mas embalsamadoras para la preparación de los cuerpos
S Agentes quimioterapéuticos para el cáncer o de los pacientes que usan cremas a base de estróge-
S Radiación testicular nos.32 También puede deberse a factores dietéticos
S Infecciones como consumo de leche o carne de reses alimentadas
S Desórdenes enzimáticos de la biosíntesis de con estrógenos o algún otro tipo de esteroide, aunque no
testosterona se considera un factor que contribuya en forma signifi-
Fármacos (ketoconazol, metronidazol, espiro- cativa a la ginecomastia.33,34
nolactona)
Defectos en la biosíntesis de andrógenos
S Hipogonadismo secundario (enfermedad hipotá-
lamo–hipofisaria) DEFICIENCIA ABSOLUTA
3. Nivel alterado de andrógenos/estrógenos séricos DE ANDRÓGENOS SÉRICOS
a. Pubertad
b. Edad
c. Falla renal y diálisis
d. Cirrosis hepática El hipogonadismo primario de cualquier causa puede
e. Hipertiroidismo resultar en ginecomastia. El síndrome de Klinefelter es
f. Drogas el desorden cromosómico más común asociado con hi-
4. Disminución en la acción de los andrógenos pogonadismo e infertilidad en el hombre, y la gineco-
a. Fármacos (espironolactona, cimetidina) mastia está presente en 50 a 70% de estos pacientes.35,36
b. Defecto en los receptores de andrógenos Una deficiencia de testosterona por sí misma contribuye
a un exceso de estrógenos. La elevación sérica de LH
cretar estrógenos directamente30 y precursores esteroi- también produce una elevación en la síntesis de estra-
deos, como la DHEA, que pueden aromatizarse en es- diol por las células de Leydig remanentes en el testículo.
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Enfermedades mamarias benignas en el varón. Ginecomastia 189
La conversión periférica de andrógenos adrenales a es- registra un aumento en la cantidad relativa de tejido adi-
trógenos contribuye al exceso absoluto o relativo de es- poso, incrementando así la aromatización de andrógenos
trógenos, lo cual conduce al incremento de la globulina a estrógenos. En esta etapa, los niveles de SHBG se in-
adherida a hormonas sexuales (SHBG), y ya que la tes- crementan y los de testosterona libre disminuyen.
tosterona tiene una mayor afinidad por la SHBG que el
estradiol, los niveles de testosterona libres disminuyen
mucho más que el estradiol libre. El síndrome de Kline- Falla renal y hemodiálisis
felter es la única causa de ginecomastia en que está cla-
ramente establecido el aumento del riesgo de desarro- Se ha encontrado que los pacientes con falla renal cró-
llar cáncer mamario, el cual se incrementa hasta 50 nica desarrollan ginecomastia al iniciar la diálisis. Por
veces más con respecto a la población normal.37 lo general, antes de la diálisis estos pacientes presentan
anorexia, distintos grados de desnutrición con dietas hi-
poproteicas y algunas veces bajo peso. Esto genera la
aparición de un hipogonadismo hipogonadotrófico.
HIPOGONADISMO SECUNDARIO Después de la diálisis su estado nutricional mejora drás-
ticamente ocasionando un desequilibrio transitorio en-
tre estrógenos y andrógenos, cuya consecuencia es la
aparición de la ginecomastia, la cual se resolverá espon-
Como ocurre en los pacientes con hipogonadismo pri- táneamente uno o dos años después de su aparición.41
mario, una disminución de testosterona sérica pero con
continua producción estrogénica por la aromatización
periférica de precursores adrenales altera el nivel andró- Cirrosis hepática
geno–estrógeno en el hipogonadismo secundario por
cualquier causa y resulta en ginecomastia. En estos pacientes se encuentra una disminución en la
depuración de androstenediona; por lo tanto, cuentan
con mayor sustrato disponible para la aromatización a
Exceso relativo de estrógenos estroma en tejidos periféricos, con niveles aumentados
de estrógenos. El nivel de SHBG está también incre-
Ginecomastia puberal mentado, disminuyendo los niveles de testosterona li-
bre.42 El alcohol también tiene un efecto tóxico directo
De 50 a 70% del total de los varones sanos desarrollan en la función gonadal; los pacientes cirróticos cursan
ginecomastia durante la pubertad. El crecimiento ma- con atrofia testicular y es frecuente la presencia de hipo-
mario puede ser unilateral y estar acompañado de hiper- gonadismo. Además, se han reportado niveles de pro-
sensibilidad. Este crecimiento del tejido mamario se re- gesterona elevados, lo que podría contribuir al desarro-
suelve espontáneamente en 1 a 2 años en la mayoría de llo de la ginecomastia.
los casos y sólo 20% de los individuos siguen presentando
ginecomastia a la edad de 20 años.18,20 La ginecomastia
Hipertiroidismo
puberal es resultado del desequilibrio en la relación an-
drógeno–estrógeno; los niveles séricos de estrógeno
De 10 a 40% de los pacientes con tirotoxicosis desarro-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La edad está asociada con un incremento en la prevalen- Muchos medicamentos han sido relacionados con la
cia de hipogonadismo. Cerca de 20% de los hombres ma- aparición de ginecomastia. Aunque la relación causal
yores de 60 años de edad y 50% de los mayores de 80 está bien establecida, el mecanismo no es claro en mu-
años presentan hipogonadismo si se toma en cuenta la chos fármacos. En el cuadro 18–2 se presentan los me-
testosterona total, y el porcentaje es aún mayor si se toma dicamentos y mecanismos por los que se induce la gine-
en cuenta la testosterona libre.40 Además, con la edad se comastia.
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190 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 18)
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Enfermedades mamarias benignas en el varón. Ginecomastia 191
En pacientes con ginecomastia secundaria a fárma- pacientes. La testosterona puede aromatizarse a estra-
cos o exposición nutricional, éstos deberán ser suspen- diol, por lo que en algunos pacientes podría generar gi-
didos en lo posible, y en las siguientes semanas se podrá necomastia; por ello se han utilizado tópica y sistémica-
observar una mejoría de la ginecomastia. mente los andrógenos no aromatizables, como DHT.
Como ya se expuso ampliamente, la ginecomastia es La radioterapia dirigida a la mama se ha utilizado en
con frecuencia el resultado de un exceso relativo de es- pacientes con cáncer prostático para prevenir la sinto-
trógenos; el objetivo de la terapia médica es bloquear matología asociada con el tratamiento con terapia anti-
los efectos estrogénicos en el tejido mamario a través de androgénica;75,78 se utilizan bajas dosis de radiación y
ciertos medicamentos, como los moduladores selecti- más recientemente radiación con electrones. No obstan-
vos de receptores estrogénicos (SERM), raloxifeno y te, los autores consideran que éste es un manejo con mu-
tamoxifeno, los cuales provocarán un bloqueo de los re- chas limitaciones.
ceptores de estrógeno, o bien con la disminución de la En hombres con ginecomastia sintomática de larga
producción de estrógenos que se obtiene utilizando los evolución es menos probable que el tratamiento médico
inhibidores de las aromatasas, como anastrozole, letro- sea efectivo, ya que el estroma es más fibroso.
zole o examestano, o administrando andrógenos que El tratamiento quirúrgico será el tratamiento de pre-
contrarresten los efectos de los estrógenos. ferencia, así como en pacientes con falla al manejo mé-
El tamoxifeno bloquea los receptores estrogénicos dico, quienes no lo toleren o en quienes así lo prefieran
en el tejido mamario y suele usarse como agente hormo- por cuestiones cosméticas.
nal efectivo para el cáncer de mama. En hombres con gi- Para el tratamiento quirúrgico de la ginecomastia se
necomastia atribuibles a múltiples causas, el tamoxife- han descrito muchas técnicas. Se puede realizar me-
no se ha utilizado en dosis de 10 a 20 mg/día por lapsos diante liposucción sola o combinada con escisión abier-
variables de entre uno y nueve meses, resolviéndose la ta y con reducción de la piel.
ginecomastia en más de 90% de los casos.46,47 Si la gine- En pacientes tratados con liposucción sola la compli-
comastia recurre al suspender el tratamiento, éste podrá cación más frecuente es la persistencia de tejido mama-
repetirse. rio residual, por lo que algunos autores recomiendan el
El raloxifeno es otro de los SERM que han demos- tratamiento combinado.53 En ginecomastia temprana la
trado ser más efectivos que el tamoxifeno en reducir el liposucción es una buena opción por el corto tiempo de
tamaño de la ginecomastia en pacientes pubertas.48 hospitalización y sus pocas complicaciones.
El citrato de clomifeno también se ha llegado a utili- La mastectomía subcutánea a través de una incisión
zar en el manejo de la ginecomastia, aunque con resulta- periareolar ha tenido buenos resultados y está indicada
dos menos favorables que el tamoxifeno y con mayores cuando el tratamiento médico no tiene buenos resulta-
efectos colaterales, por lo que no se recomienda su uso. dos o por razones estéticas que impliquen problemas
El anastrozole es un potente inhibidor de las aromata- psicosociales, en especial en la adolescencia.54
sas utilizado a menudo como terapia hormonal en el
cáncer de mama; sin embargo, hay estudios en los cua-
les no ha demostrado tener mejores resultados al com-
pararlo con el placebo en el tratamiento de la gineco- PRONÓSTICO
mastia puberal.49
Asimismo, en pacientes con cáncer de próstata con
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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192 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 18)
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194 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 18)
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Capítulo 19
Alteraciones dermatológicas de la mama
Ana Paola Flores Román
Enfermedad de Paget
Anatomía y variaciones anatómicas
Es un adenocarcinoma intraepidérmico, asociado con
La areola y el pezón forman la placa areolomamilar. La frecuencia a un adenocarcinoma mamario e intragalac-
areola es pigmentada y su superficie presenta pequeñas tóforo subyacente, cuya presencia determina el pronós-
elevaciones ligadas a glándulas sebáceas voluminosas. tico, por lo que hay que buscarlo en forma sistemática.
Los conductos galactóforos terminan en el pezón en los La descripción de esta afección corresponde a Sir
poros galactóforos. La dermis subyacente es rica en James Paget, en 1874. Representa entre 0.7 y 4% de los
glándulas sebáceas apocrinas, terminaciones nerviosas cánceres mamarios. Sobreviene de preferencia en la
y fibras musculares lisas del músculo areolar. Existen mujer de hacia 60 años de edad. Se describen alrededor
numerosas variaciones de forma de los pezones; pueden de 60 casos en el hombre.1
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196 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 19)
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Alteraciones dermatológicas de la mama 197
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198 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 19)
Carcinoma basocelular
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Alteraciones dermatológicas de la mama 199
Tumores benignos de la areola y el pezón sistémica para prevenir complicaciones tardías puede
acelerar la curación.1
Adenomatosis erosiva del pezón
Neurofibroma
Esta lesión benigna, rara, desarrollada a partir de los Los neurofibromas de la areola y el pezón son, de hecho,
conductos galactóforos del pezón (denominada papilo- la localización más característica en la neurofibromato-
matosis florida de los canales mamarios), representa el sis tipo 1, aunque pueden aparecer en cualquier parte,
principal diagnóstico diferencial de la enfermedad de excepto en el pene. Los neurofibromas cutáneos apare-
Paget. Ocurre en la mujer antes de la edad de la meno- cen en la infancia, la prepubertad o después de la puber-
pausia. Se trata de lesiones unilaterales que se manifies- tad. Tienen diversidad morfológica, por lo general, son
tan por secreciones del pezón. El pezón, de aspecto ero- neoformaciones elevadas, de milímetros a 1 o 2 cm, sé-
sivo y costroso, puede estar agrandado. En ciertos casos siles, pediculadas, lobuladas, rosadas o del color de la
se palpa un nódulo debajo del pezón. La lesión evolu- piel, de consistencia peculiar blanda, que al hacer pre-
ciona en meses o años, pudiendo observarse a veces sión se invaginan sobre el tejido celular subcutáneo (tu-
complicaciones infecciosas (abscesos de la mama, ade- mores fantasmas).1
nopatías). Ciertos autores describen casos en el niño, en
el hombre y en el caso de pezones supernumerarios. El
Otros tumores benignos
estudio histológico muestra proliferaciones ductales
benignas superficiales que ulceran la epidermis, forma- Ciertos tumores benignos, como los nevos (figura 19–7),
das por una base celular con una capa interna de células las queratosis seborreicas (figura 19–8) y los fibromas
epiteliales sin atipias celulares y una capa externa de cé- blandos, son lesiones comunes y de diagnóstico eviden-
lulas mioepiteliales en inmunohistoquímica; el marca- te.8 La literatura describe un caso de acantoma de célu-
dor con antiactina de las células mioepiteliales en la pe- las claras de localización mamilar revelado por una le-
riferia de las estructuras ductales representa un signo sión eccematiforme rebelde a los corticoides tópicos.1,21
revelador. Clínicamente, el diagnóstico diferencial
incluye la enfermedad de Paget y la ectasia de los con-
ductos galactóforos. Histológicamente, el diagnóstico Dermatosis no tumorales específicas
diferencial más importante está representado por el car- de la areola y el pezón
cinoma de los conductos galactóforos bien diferencia-
do, cuyo marcado por antiactina resulta negativo.1,6 Hiperqueratosis nevoide
Según ciertos estudios, el riesgo de cáncer mamario
no está aumentado. El tratamiento consiste en la extir- En su forma idiopática, nevoide, afecta preferentemen-
pación del tejido subareolar afectado, seguida de una re- te a la mujer y sobreviene tras la pubertad o con el emba-
construcción del pezón. Se desaconseja la lactancia pos- razo. En el hombre puede resultar de tratamientos por
terior en razón del riesgo de obstrucción. En caso de
escisión incompleta la lesión puede recidivar.1,19,20
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200 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 19)
Dermatosis no específicas
de la areola y pezón
Eccema
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Alteraciones dermatológicas de la mama 201
Dermatosis infecciosas
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202 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 19)
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Alteraciones dermatológicas de la mama 203
moides y basocelulares, melanomas) no suelen afectar dad de Paget exclusivamente mamilar y requieren con-
esta localización. La enfermedad de Paget necesita un firmación mediante biopsia cutánea. Estas lesiones
diagnóstico precoz en razón de la frecuente asociación plantean serios problemas terapéuticos en razón de las
de adenocarcinomas mamarios subyacentes. La ectasia de secuelas estáticas posibles del tratamiento quirúrgico.
los conductos galactóforos y la adenomatosis erosiva, Entre las patologías no tumorales, la única patología es-
generalmente benignas, pueden simular una enferme- pecífica de esta región es la hiperqueratosis nevoide.1
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204 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 19)
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Sección IV
Epidemiología, factores de riesgo,
factores pronóstico y etapificación
del cáncer mamario
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Capítulo 20
Epidemiología y factores de
riesgo en el cáncer mamario
Carlos Sánchez Basurto, Ernesto R. Sánchez Forgach
El cáncer mamario es en la actualidad la neoplasia ma- vos casos, de los cuales más de 11 000 fueron de cáncer
ligna más frecuente en la economía de la mujer. Repre- mamario y ocuparon el segundo lugar con 17%, con una
senta en total de 18 a 20% de todos los cánceres huma- tasa de mortalidad de 14.5%.
nos y se observa un incremento progresivo en la Se acepta que el cáncer mamario tiene un origen a
población global del medio mexicano. Su incidencia se nivel genético que en combinación con factores medio-
ha incrementado notablemente desde 1980 con el uso de ambientales, estilo de vida, obesidad, dieta y otras va-
la mamografía.1 riables provoca la aparición de la enfermedad. Ésta tie-
Se calcula que en 20051 hubo al menos 1 200 000 nue- ne un origen multifactorial donde cerca de 80% de las
vos casos en todo el mundo, cerca de 212 000 en EUA pacientes afectadas no tienen más de uno o dos factores
y probablemente 15 000 en México.2 predisponentes aislados para desencadenar este proceso
En cuanto a la incidencia, es la primera causa de morboso.
enfermedad neoplásica maligna de la mujer en EUA, Los factores epidemiológicos pueden clasificarse en:
con 0.84.4:100 000 y en México la segunda, con establecidos, como el género y la edad; aparentes, según
16.6:100 000, cifra superada por el cáncer cervicouteri- las variaciones geográficas; controversiales, de acuerdo
no. En 1950 ocupaba el lugar 15. En Centroamérica se con la etnicidad; especulativos, con relación al estado
calcula en 26:100 000 y en Sudamérica en 46:100 000. socioeconómico.
En ambos países es la segunda causa de mortalidad, Género: de acuerdo con los reportes de la Sociedad
siendo de 24.8:100 000 y 14.7:100 000, superado por el Americana de Cáncer y de Green Lee,5 se reporta un
cáncer broncogénico y el cervicouterino, respectiva- caso de cáncer mamario en el varón por cada 100 muje-
mente. La mortalidad en Inglaterra y los países nórdicos res y para Bilimoria6 1 por cada 135.
europeos es la más elevada, llegando a 36 en compara- En la casuística de los autores7 se encuentran siete ca-
ción con países asiáticos, como China con 10.6:100 000 sos de hombres entre 2 997 mujeres, lo que corresponde
y Japón con 6.7:100 000 habitantes.3 a 1 por cada 428.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
En muchos de los países con retraso socioeconómico Edad: después del género, es el segundo riesgo deter-
ancestral se ha iniciado un repunte en la occidentaliza- minante para tener cáncer de mama en algún momento
ción y están adquiriendo niveles de frecuencia mayor de de la vida. Las estadísticas de la ACS2 muestran que las
la enfermedad; esta situación es más similar a lo que su- oportunidades en la mujer varían específicamente se-
cede en los estados del norte de México, más cercanos gún la edad. Antes de los 20 años, 1 en 76 000; a los 30,
a la Unión Americana, que en los del sur, vecinos de 1 de cada 3 200; a los 40 años, 1 de cada 229; a los 50
Centroamérica. años, 1 de cada 53; a los 70 años, 1 de cada 13, y a los
El cáncer en el medio mexicano afecta más al sexo 90 años, 1 de cada 7 mujeres.
femenino (63 vs. 37% en el sexo masculino), habiendo El promedio de edad al diagnóstico varía también de
reportado en 2001 el Registro Histopatológico de Neo- acuerdo con cada zona geográfica según diferentes in-
plasias Malignas de la Secretaría de Salud 102 000 nue- formes, encontrándose que en Europa corresponde a
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208 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 20)
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Epidemiología y factores de riesgo en el cáncer mamario 209
te a la lógica demuestra un riesgo relativo 1.4 veces ma- La terapia hormonal de reemplazo (THR) es uno de
yor. Por otro lado, quienes tienen ciclos anovulatorios los factores más controversiales en la comprensión del
y practican actividades físicas en forma constante tie- riesgo de cáncer de mama. La administración de estró-
nen un riesgo menor.9 genos como terapia hormonal de reemplazo en la época
La historia reproductiva tiene un significado de gran climatérica aumenta el riesgo de cáncer de la mama 1.02
importancia. Existe una influencia manifiesta como ries- veces por cada año de uso, y persiste hasta por cuatro
go de cáncer de mama que tiene relación con la nulipari- años después de que se suspenden.9 Este riesgo es simi-
dad y, como ya se mencionó, con la no interrupción de la lar al de una menopausia tardía, en donde se incrementa
influencia cíclica hormonal sobre el epitelio mamario. 1.04 veces por cada año pospuesto.
Cuando el primer embarazo a término se lleva a cabo La sustitución hormonal estrogénica provoca un au-
antes de los 20 años de edad de la madre, el riesgo dismi- mento en la densidad del tejido mamario cooperando a
nuye de dos a tres veces en contraste con el que se pre- la proliferación de células epiteliales, lo que reduce la
senta después de los 30 años de edad, y aún más, si el sensibilidad y especificidad para una detección tempra-
embarazo es después de los 35 años, el riesgo puede au- na. Sin embargo, las evidencias sugieren que su empleo
mentar más de 30%. no incrementa la mortalidad por esta enfermedad.
Un embarazo conlleva una diferenciación hormonal Es un hecho bien establecido que en mujeres preme-
inducida en el tejido mamario, lo que conduce a dismi- nopáusicas el estradiol está en niveles más altos, lo que
nuir en mujeres jóvenes la alteración en la proliferación hace que el riesgo sea mayor que en las posmenopáusi-
del epitelio en un embarazo a término, reduciendo signi- cas, pero por lo general es en esta época cuando existe
ficativamente el riesgo de un cáncer mamario. con mayor frecuencia un cáncer, incrementado posible-
La lactancia representa un papel importante en el mente por su administración en la terapia de reemplazo.
riesgo de cáncer de mama. Cuando una madre no ama- Las pacientes que toman la THR por más de cinco
manta a sus hijos tiene un riesgo aumentado vs. aquella años, ya sean estrógenos solos o combinados con pro-
que sí lo hace y más aún, cuando el periodo de lactación gesterona, tienen un riesgo más elevado que las que no
es prolongado el riesgo disminuye, especialmente en la toman, y aun en contra de las ideas generales, la pro-
mujeres jóvenes menores de 25 años de edad, teniendo gesterona no reduce el riesgo del cáncer (estudios re-
en estos casos un efecto protector. Este acontecimiento cientes incluso la implican en riesgo incrementado de
refleja las costumbres tanto latinoamericanas como neoplasia). Este riesgo se incrementa cuando el empleo
africanas, pues en estos lugares el periodo de lactancia de la terapia se da después de los 60 años de edad y más
es más prolongado y la frecuencia de cáncer mamario aún si existen factores de herencia de cáncer de mama.
es menor que en los países europeos y de América del Hoy en día la THR se recomienda ampliamente para
Norte (Canadá y EUA), donde sucede lo contrario. La evitar los efectos de la menopausia a nivel del sistema
misma situación se observa en relación con los medios cardiovascular, esquelético, ginecológico y psicológi-
socioeconómicos elevados, donde la práctica de la lac- co, estrictamente para casos seleccionados, sobre todo
tación es limitada o nula y la frecuencia del cáncer es en la prevención de enfermedades cardiacas y de osteo-
mayor. porosis. La pregunta más importante es saber si es indis-
En referencia a los anticonceptivos orales, existe un pensable para el control de síndromes climatéricos se-
informe del Grupo Colaborativo en Factores Hormona- veros.
les para el Cáncer de Mama con 54 estudios epidemioló- En un metaanálisis de 51 estudios epidemiológicos
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
gicos en los que se demostró que las mujeres que acos- en 21 países se encontró que el uso prolongado de THR
tumbran tomar anticonceptivos orales tienen un riesgo aumenta categóricamente el riesgo de desarrollar cán-
discretamente mayor que aquellas que nunca los habían cer de mama y que el riesgo disminuye progresivamente
tomado y que dicho riesgo desaparece después de 10 al descontinuarse la terapia.12
años continuos, como si nunca los hubieran tomado. Es durante la senectud cuando hay un número mayor
Los anticonceptivos tomados antes del primer embara- de pacientes con cáncer mamario. Es posible en estos
zo también contribuyen a que haya un pequeño riesgo casos que ya existiera éste en forma por demás lenta y
de cáncer mamario.10 silenciosa a través de un adormecimiento celular, amén
En los abortos la presencia de elevadas cifras de es- del ocultamiento propio por parte de la paciente. Pueden
tradiol aumenta la influencia del riesgo en gestaciones ser factores desencadenantes el campo virgen sin horm-
tempranas. En contra de muchas sugerencias, el aborto onas o bien la existencia de una terapia hormonal pro-
en general, ya sea espontáneo o inducido, no tiene nin- longada o algún tipo especial de dieta, y aunque todo es
gún efecto protector.11 controversial, en realidad no se conoce bien.
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210 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 20)
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Epidemiología y factores de riesgo en el cáncer mamario 211
Existen demostraciones de que las mujeres que con- La ACS informa que el tabaquismo representa al me-
sumen carne de res más de cinco veces a la semana tie- nos 29% de todas las muertes por cáncer. Se ha demos-
nen el doble de posibilidades de riesgo de cáncer mama- trado también que la combinación de alcohol y tabaco
rio en comparación con las que la ingieren dos o menos aumenta el riesgo de más frecuencia de cáncer, compa-
veces en ese mismo tiempo. Igualmente, el consumo de rado con el consumo de alcohol o tabaco solos.
medio litro de leche entera al día está ligado al aumento
de frecuencia del cáncer de mama. El resultado de estos
estudios apoya la hipótesis de que las grasas animales, Medio ambiente
especialmente las saturadas, guardan una estrecha rela-
ción con el aumento de frecuencia de esta enfermedad. Las radiaciones ionizantes, la ocupación propia de la
Se reporta también en un estudio italiano que cuando paciente, los fitoestrógenos y los pesticidas representan
el consumo de carbohidratos excede 75% el total de ca- también un riesgo elevado para desarrollar un cáncer de
lorías, el riesgo de cáncer de mama aumenta sobre todo la glándula mamaria.22
en mujeres posmenopáusicas.20 Las radiaciones ionizantes son especialmente peli-
El aumento en el peso y la obesidad son un riesgo real grosas entre la pubertad y los 30 años de edad. Durante
para desarrollar un cáncer de mama principalmente en la formación del tejido mamario se incrementan nota-
la época posmenopáusica. blemente las posibilidades de desarrollar un cáncer de
La relación entre los hábitos alimentarios a través de mama, como ya se vio durante la Segunda Guerra Mun-
sus componentes y el riesgo de desarrollar este tipo de dial tanto en Europa como en Japón.
cáncer no ha sido bien precisado hasta el momento, por Existe una relación bien establecida entre la exposi-
lo que es necesario esperar hasta obtener resultados de ción a radiaciones y el riesgo de desarrollar un cáncer
futuros estudios. de mama. El riesgo más común se observa en relación
La Sociedad Americana del Cáncer (ACS) publicó con las exposiciones tanto en fluoroscopio como las que
recientemente una serie de recomendaciones encamina- se veían antes en los tratamientos con rayos X para el
das a reducir la incidencia del cáncer:1 acné, la tiña, el agrandamiento del timo, las mastitis
posparto y la enfermedad de Hodgkin localizada.
S Evitar el sobrepeso y la obesidad. No existe evidencia alguna del efecto que pudiera re-
S Reducir el consumo de grasas en general. presentar la ocupación en pacientes con cáncer de mama
S Aumentar el consumo de frutas y vegetales frescos. y más bien parecería que está en relación con el estrato
S Moderar el consumo de alcohol. social. Recuérdese que a mayor altura, las posibilidades
S Evitar el tabaquismo. de adquirir un cáncer mamario son también más altas.
S Reducir el consumo de alimentos preservados, Entre el grupo de fitoestrógenos los más representati-
ahumados y salados. vos son los derivados de la soya al igual que de la fibra
verde (lignans), la raíz negra (Cimifuga racemosa) y el
Aunque estas recomendaciones no reduzcan directa- clavo rojo (Trifolium pratense). Todos ellos pueden te-
mente el riesgo, sin duda pueden ayudar, a través de un ner una acción estrogénica débil pero también, paradó-
estilo de vida saludable, a prevenir las enfermedades en jicamente, una acción antiestrogénica, lo que lleva a
general. considerar que tienen un papel importante en la preven-
La misma ACS publicó recientemente que la activi- ción del cáncer de mama.23
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dad física puede ayudar a proteger contra algunos cán- La exposición a compuestos organoclorados, como
ceres, tanto por la nivelación de energía por un balance los insecticidas y los pesticidas, puede estar asociada
calórico adecuado como por mecanismos asociados. La con un aumento en el riesgo de tener cáncer de mama.
falta de éstos favorece el sobrepeso y la obesidad y au-
menta el riesgo de varios cánceres: de colon, recto, prós-
tata, endometrio y mama, sobre todo en mujeres meno- Misceláneos
páusicas.
El consumo de alcohol y su relación con el cáncer de Otros factores de riesgo que de alguna forma guardan
mama es también controversial, pero con frecuencia se relación con el incremento en el riesgo del cáncer ma-
ha visto asociado con posibilidades de desarrollar la en- mario se pueden clasificar como misceláneos y hay que
fermedad más elevadas cuanto mayor sea el consumo. mencionarlos aunque tengan poca conexión.
Para Smith y Wander, dos bebidas al día aumentan el A este grupo de posibilidades se le pueden sumar anti-
riesgo 1.5 veces.21 depresivos, fenotiazidas, antihistamínicos, inmunodepre-
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212 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 20)
sores, fármacos anticancerosos, virus (herpes simple y como los relacionados con el RNA, que pertenecen a los
VIH), así como la polución ambiental del aire y del agua. oncovirus del tipo A de los retrovirus.
De todos ellos tal vez el más relacionado con el cán- Los otros factores de riesgo, algunos controversiales,
cer mamario sea la presencia de virus, tanto el virus de están en proceso de estudio e investigación y cada día
Bitter (quien lo descubrió en la leche de las ratas en 1936 se encuentran más reportes que los relacionan, por lo
y fue considerado como el prototipo del oncovirus B) que sólo queda esperar los resultados.
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Capítulo 21
Factores pronóstico en cáncer de mama
Marcelo Blaya, Carmen Calfa, Orlando E. Silva
El cáncer de mama es la tercera causa más común de 1. Estado de los nódulos linfáticos.
cáncer en el mundo. Constituye el padecimiento cance- 2. Tamaño del tumor
roso más común en mujeres de todo el mundo y tiene la 3. Estado del receptor hormonal.
incidencia más alta en EUA, al afectar a cerca de 100 de 4. Grado del tumor.
cada 100 000 mujeres. En EUA, el cáncer de mama es
la principal causa de cáncer en mujeres al representar Más adelante en este capítulo se analizarán otros facto-
aproximadamente 32% de los nuevos casos de cáncer.1 res pronóstico más nuevos.
El uso de quimioterapia sistémica adyuvante en mu-
jeres que no presentan implicación de los nódulos linfá-
ticos aumenta el interés en la identificación de los mar- ESTADOS DE LOS NÓDULOS
cadores pronósticos. La capacidad para identificar qué LINFÁTICOS
grupo de mujeres se beneficiaría en realidad de la qui-
mioterapia adyuvante sería de gran valor.
Un factor pronóstico puede dar información sobre la
El número de nódulos linfáticos axilares implicados es
evolución clínica al momento del diagnóstico, indepen-
el factor pronóstico más importante para las mujeres
dientemente de la terapia. El factor predictivo puede dar
con cáncer de mama. Las mujeres con uno a tres nódulos
información sobre la probabilidad de respuesta a una
axilares positivos tienen mejores resultados que las que
modalidad terapéutica específica (cuadro 21–1).
tienen axila positiva (tasa de recurrencia a cinco años
Existen factores pronóstico primarios bien estableci-
de 30 a 40% y supervivencia a 10 años de 35 a 65% en
dos en el cáncer de mama. Éstos son:
comparación con una tasa de recurrencia de 54 a 82%
a cinco años y supervivencia a 10 años de 13 a 24% en
el grupo con > 4 nódulos axilares implicados).
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213
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214 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
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Factores pronóstico en cáncer de mama 215
c. Selección de mujeres con enfermedad metastásica HER–2/neu, según se determinan a través de IHQ, pue-
para tratamiento con trastuzumab (Herceptest). den identificar a las mujeres que se beneficiarían parti-
cularmente de terapia adyuvante basada en antracicli-
Los estudios han demostrado que la identificación de nas; sin embargo, estos niveles no deberían emplearse
positividad de HER–2/neu a través de FISH en lugar de para excluir a las mujeres del tratamiento con antracicli-
IHQ permitió una mejor selección de mujeres con cán- nas. El panel también concluyó que no se podía hacer
cer metastásico de mama que se beneficiarían de trastu- una recomendación definitiva acerca del uso de
zumab. HER–2/neu para pronosticar un beneficio de la quimio-
El oncogén HER–2/neu se sobreexpresa rara vez en terapia adyuvante con CMF.
el carcinoma lobular, enfermedad de Paget extramama- En el tratamiento para cáncer metastásico, no existe
ria, cáncer de mama en el varón o carcinomas medula- evidencia concluyente que sugiera que las mujeres cu-
res. También es menos común que se sobreexprese en yos tumores sobreexpresan HER–2/neu estén en mayor
tumores BRCA1 y BRCA2. Por otro lado, es común que probabilidad de derivar más beneficio de los tratamien-
se sobreexprese en cáncer inflamatorio de mama y en tos con regímenes que contienen antraciclinas o taxa-
enfermedad de Paget del pezón. Los tumores que sobre- nos.
expresan HER–2/neu tienen mayor probabilidad de estar Hasta la fecha los datos no son suficientes para deri-
pobremente diferenciados, con receptores hormonales var conclusiones clínicamente significativas en cuanto
negativos e implicación positiva de nódulos linfáticos. a la opción óptima de tratamiento y el panel de expertos
La sobreexpresión de HER–2/neu se asocia con un pro- de ASCO se mostró contrario al uso de HER–2/neu en
nóstico más pobre. Esto se ha informado en muchos es- este entorno.
tudios.4–6
Otra cuestión que provoca gran discusión es la teoría
proveniente de estudios preclínicos de la existencia de Receptor del factor de
una “interferencia” en las vías de transducción de seña- crecimiento epidérmico
les entre el oncogén HER–2/neu y el RE. La sobreex-
presión de HER–2/neu in vitro promueve la resistencia El receptor del factor de crecimiento epidérmico
al tamoxifeno en células de cáncer mamario humanas (EGFR) es un receptor transmembrana de tirosina cina-
dependientes de estrógeno RE positivas.7,8 Aunque va- sa. Existen cuatro miembros en la familia EGFR:
rios estudios concluyeron que el cáncer mamario
HER–2/neu positivo puede ser relativamente resistente a. Receptor EGF mismo (HER–1).
a la terapia endocrina adyuvante, se han informado da- b. c–ErbB–2 (HER–2).
tos conflictivos, con estudios que muestran un impacto c. c–ErbB–3 (HER–3).
negativo, un impacto positivo o ningún impacto en ab- d. c–ErbB–4 (HER–4).
soluto en la respuesta al tamoxifeno.9–13 La conclusión
a la que se puede llegar con base en estos estudios es Estos receptores participan directamente en la regula-
que, aunque algunos de ellos sugieren que la sobreexpr- ción del crecimiento y proliferación celular. El EGFR
esión de HER/2 neu se asocia con una relativa resisten- raramente se amplifica o sobreexpresa en el cáncer de
cia a la terapia endocrina adyuvante, en particular al ta- mama; se asocia con un pobre pronóstico. La positivi-
moxifeno, los datos siguen siendo conflictivos y se dad del receptor EGFR en tumores con HER–2 positivo
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necesitan estudios adicionales para determinar el verda- conlleva un pronóstico aún peor, dado que provoca re-
dero impacto de la sobreexpresión del oncogén HER–2/ sistencia a los fármacos o terapia endocrina y parece co-
neu en relación con la terapia endocrina. Es más proba- rrelacionarse inversamente con la positividad de RE.4
ble que el estatus de HER–2/neu refleje un factor pro-
nóstico más que predictivo entre las mujeres tratadas
con terapia endocrina. Fase S
En cuanto a la respuesta a la quimioterapia, se puede
subdividir incluso más esta categoría en los tratamien- La fase S indica la tasa de proliferación celular. Una
tos adyuvante y metastásico. En el entorno adyuvante, fracción elevada de fase S se ha asociado generalmente
un panel de expertos sobre marcadores tumorales con- con pobre diferenciación histológica, falta de diferen-
vocado por la American Society of Clinical Oncology ciación, falta de receptores de estrógeno y aneuploidía.
(ASCO: Sociedad Estadounidense de Oncología Clíni- Algunos informes han asociado la fracción de fase S con
ca) concluyó que los altos niveles de expresión de una menor supervivencia sin el padecimiento y supervi-
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216 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
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Factores pronóstico en cáncer de mama 217
niveles de TIMP–2 se correlacionan tanto con un inter- do cáncer de mama, por lo que la alteración en p53 pue-
valo más corto sin el padecimiento como con la sobre- de indicar un pronóstico pobre. Se ha propuesto que la
vida en general.29 Remacle y col. concluyeron que los evaluación de p53 y APE en combinación, a través de
niveles elevados de TIMP–2 endógeno, como otros in- pruebas de ELISA, la cual es fácilmente aplicable a ex-
hibidores de proteasa, como PAI–1 y TIMP–1, se corre- tractos de tumores de mama preparados para análisis de
lacionaron con el progreso del cáncer mamario huma- receptores de hormonas esteroideas, permite una mayor
no.29 magnitud de clasificación de pacientes con cáncer ma-
La metaloproteinasa de matriz (MMP)–2 es muy ac- mario en grupos que difieren según el riesgo de recaída
tiva en la degradación de la matriz extracelular. Esto y muerte que la que ofrece la evaluación ya sea de p53
ocurre bajo la influencia de un activador, el MMP de o APE por sí solos.28
membrana tipo 1 (MMP–14) y el inhibidor tisular de El factor tisular (TF), un iniciador de la cascada de
metaloproteasas (TIMP)–2. Tetu y col. presentaron la coagulación extrínseca, se expresa en un amplio rango
hipótesis de que la expresión individual de estos tres de células cancerosas y representa importantes papeles
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218 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
en la proliferación y metástasis del cáncer. Reciente- bién conservó significación. Los autores concluyeron
mente se reveló que la función intracelular del TF parti- que en mujeres con cáncer metastásico de mama los au-
cipa en la invasión de los tumores, independiente de la mentos en niveles de osteopontina a lo largo del tiempo
vía de coagulación sanguínea. La investigación ha mos- tienen una fuerte asociación con una menor superviven-
trado que la concentración de TF en plasma refleja la cia. Lo que es más, el monitoreo secuencial de la osteo-
expresión tisular del TF y que la expresión de TF en el pontina puede utilizarse para la toma de decisiones de
tumor puede tener cierto valor para pronóstico y metás- tratamiento en estas pacientes.32
tasis distantes, indicando por ende la importancia de la Asimismo, la pérdida de alelos, la inestabilidad mi-
función de la TF en el progreso del tumor.30 crosatélite o el silenciamiento por metilación de los ge-
La osteopontina es una proteína asociada con el cán- nes supresores de tumores también pueden dar informa-
cer que se puede medir en sangre y tejido tumoral ción pronóstica.33–35
(OPN). Pueden producirla las células de cáncer mama- Los microsatélites son repeticiones en tándem de se-
rio in vivo y también se puede obtener del ambiente (es cuencias polimórficas simples distribuidas de manera
decir, por secreción de las células inflamatorias u otras aleatoria en regiones no codificadoras del DNA. El cán-
células tumorales). Se evaluó la intensidad de la tinción cer de mama es una enfermedad compleja en la que ocu-
inmunohistoquímica (IHQ) de las células tumorales uti- rren numerosas alteraciones genéticas. El conocimiento
lizando un sistema semicuantitativo de calificación en de cambios genéticos específicos y de sus consecuen-
un estudio piloto. 26 El análisis univariado mostró que cias biológicas es esencial para una comprensión de la
la célula tumoral con osteopontina positiva por encima génesis tumoral, la detección y el tratamiento de las pa-
de una puntuación optimizada de corte se asociaba sig- cientes con cáncer de mama. Los microsatélites pueden
nificativamente con la supervivencia sin enfermedad atravesar dos eventos durante el progreso del tumor. La
(SSE) y la supervivencia general (SG). En consecuen- pérdida de heterocigosidad indica ausencia de un alelo
cia, los resultados de este piloteo sugieren que la capaci- en un locus específico, lo cual se asocia con la pérdida
dad de las células de cáncer mamario ya sea para sinteti- de un gen correspondiente. La inestabilidad de los mi-
zar OPN o para enlazarse y secuestrar OPN del crosatélites refleja errores de replicación por la función
microambiente puede asociarse con la agresividad del defectuosa de los genes reparadores de desajustes y se
tumor y el pronóstico pobre.26 demuestra por la aparición de alelos novedosos, no he-
El valor pronóstico de OPN en el cáncer avanzado se reditarios, en las células tumorales y representa una vía
evaluó en un estudio clínico prospectivo en el que se mi- específica de desarrollo tumoral. Ambos eventos pue-
dieron series de niveles plasmáticos seriados de osteo- den servir como marcadores pronósticos, que se pueden
pontina en mujeres con cáncer metastásico de mama a correlacionar con las características clinicopatológicas
lo largo del curso de su enfermedad. Ciento cincuenta y pueden ayudar a explorar la formación del cáncer de
y ocho mujeres con cáncer mamario metastásico recién mama.33
diagnosticado participaron en el estudio. La osteopon- El epitelio de apariencia normal en el seno puede
tina plasmática se midió utilizando ELISA, en línea contener anormalidades genéticas, incluyendo desequi-
base y cada 3 a 12 semanas durante y después del trata- librio alélico (AI), también conocido como pérdida de
miento y hasta la muerte. En el análisis univariado la os- heterocigosidad. Larson y col. llevaron a cabo un minia-
teopontina elevada en línea basal se asoció con una lelotipo por microdisección, utilizando 20 microsatéli-
sobrevida más corta (P = 0.02). En un modelo multiva- tes, en 460 unidades ductolobulares terminales (TDUL)
riado que incorporó los factores pronóstico estándar, la de mama histológicamente normales, provenientes de
osteopontina basal se asoció en forma significativa con tres grupos de mujeres: pacientes con cáncer mamario
la duración de la supervivencia (riesgo relativo, 1.001; esporádico (SP), portadoras de la mutación del gen
P = 0.038). El intervalo sin metástasis, las metástasis BRCA1 (BRCA 1) y controles sometidas a mamoplas-
viscerales y el estatus dos a cuatro según el Eastern tia (RM). Se utilizaron pruebas exactas de Fisher, regre-
Cooperative Oncology Group también conservaron sig- sión logística y ecuaciones de estimación generalizada
nificación estadística. En un modelo multivariado que para analizar los datos. El estudio muestra que el AI au-
incorporó factores pronóstico estándar y cambios en los mentó tres veces en los grupos SP y BRCA1 en compa-
niveles secuenciales de osteopontina, un aumento de os- ración con el grupo RM. Hubo un aumento tanto en el
teopontina > 250 ng/mL en cualquier momento fue la número de TDLU con AI (ocho [5%] de 162 en el grupo
variable con el mayor valor pronóstico de supervivencia RM en comparación con 24 [15%] de 162 en el grupo
pobre (riesgo relativo, 3.26; P = 0.0003) y el estatus de- SP y 22 [16%] de 136 en el grupo BRCA1; P = 0.0150)
ficiente del Eastern Cooperative Oncology Group tam- como en la proporción de pacientes con AI (cinco [28%]
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Factores pronóstico en cáncer de mama 219
de18 en el grupo RM en comparación con 15 [83%] de de Western blot. Se midió la ciclina E de longitud total,
18 en el grupo SP y 13 [81%] de 16 en el grupo BRCA1; bajo peso molecular y total. También se realizaron eva-
P = 0.0007). luaciones inmunohistoquímicas de la ciclina E en 256
Los coeficientes ajustados de probabilidades (OR: ra- tumores.
zón de momios, por el inglés odds ratio) de AI en TDLU Los autores concluyeron que los niveles de ciclina E
aumentaron en las pacientes de los grupos SP (OR = total y ciclina E de bajo peso molecular en el tejido tu-
15.5) y BRCA1 (OR = 13.7) en comparación con las moral, según la medición a través del análisis de Wes-
pacientes RM (P = 0.0025). Este resultado fue particular- tern blot, tenían una fuerte correlación con la sobrevida
mente evidente en el cromosoma 17q (P = 0.0393), don- en pacientes con cáncer de mama.37
de se observó más AI en el grupo BRCA1 (OR = 12.4) Los factores pronóstico disponibles no identifican a
que en el grupo SP (OR = 4.9) o en las controles RM. las pacientes con nódulos negativos que están en alto
Los autores concluyeron que el aumento en preva- riesgo de recurrencia y progreso de la enfermedad.
lencia de AI en el epitelio de apariencia normal se asocia Baldini y col. evaluaron los niveles de expresión de
con el cáncer de mama y con aumento en el riesgo de la ciclina A y E2F1 en 75 pacientes consecutivas con
este tipo de cáncer. El aumento en prevalencia puede re- cáncer mamario y nódulos negativos con una mediana
flejar, incluso en el epitelio de apariencia normal, una de seguimiento de 10 años. Se examinó la correlación
desregulación de los procesos genómicos que contribu- de ambos parámetros con todos los parámetros clinico-
yen al desarrollo del cáncer. Falta por determinarse el patológicos disponibles y con la evolución clínica de la
significado clínico de las alteraciones genéticas en un enfermedad.
subconjunto de controles.35 Se encontró sobreexpresión de ciclina A en 45.3% de
Todos estos indicadores potenciales del pronóstico las pacientes, así como una relación significativa con un
requieren posterior evaluación y validación y ninguno mayor tamaño de los tumores y elevación en los niveles
debería considerarse dentro de la evaluación rutinaria de expresión de Ki67 y E2F1.
de muestras de cáncer mamario. No se observó relación entre la ciclina A, el estatus
y grado del receptor de estrógeno (RE) en el tumor y la
edad de la paciente. La supervivencia sin enfermedad
Ciclinas (SSE) fue significativamente más corta en las pacientes
con tumores con sobreexpresión de ciclina A, en comp-
Las ciclinas son las compañeras reguladoras de las cina- aración con aquellas que no mostraron sobreexpresión
sas dependientes de ciclinas (Cdks), que en conjunto (p = 0.01) y fue significativamente más larga en pacien-
forman el mecanismo de control molecular para la pro- tes con expresión baja vs. alta de Ki67 (p = 0.003) y ex-
liferación a través del ciclo celular. presión baja vs. alta de E2F1 (p = 0.02). En un análisis
En las células que se dividen normalmente, la ciclina multivariado, la expresión elevada simultánea de los
E regula la transición de la fase G1 a S; los altos niveles tres parámetros (ciclina A, Ki67 y E2Fl) fue un fuerte
aceleran esta transición. factor pronóstico independiente de una SSE más corta
Existen dos versiones de proteína de ciclina E: la ver- (HR 13.4).
sión de longitud total y varias isoformas con bajo peso Como resultado de este estudio, los autores sugieren
molecular. En comparación con la proteína de longitud que la evaluación de los niveles de expresión de ciclina
total, estas isoformas son más eficaces para inducir la A, E2F1, o ambos, asociados con Ki67, podría ser útil
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progresión del ciclo celular. Datos recientes obtenidos para una mejor valoración pronóstica de pacientes con
a través de análisis de Western blot de lisatos de células cáncer mamario y nódulos negativos. Por ende, se re-
tumorales para la proteína de longitud total y las isofor- quieren estudios adicionales para valorar su idoneidad
mas con bajo peso molecular muestran una sorpren- en el manejo clínico rutinario de estas pacientes.38
dente relación entre la sobreexpresión de la ciclina E y
la evolución en la enfermedad en etapa inicial.36
En un estudio retrospectivo conducido por Keyomarski Perfiles de expresión genética
y col., los autores investigaron si los niveles de ciclina
E en el tumor se correlacionaban con la supervivencia Se reconoce cada vez más que la heterogeneidad bioló-
entre pacientes con cáncer de mama. gica del cáncer de mama tiene implicaciones para el
Se analizó el tejido tumoral de 395 pacientes con cán- pronóstico y para las decisiones de tratamiento. El aná-
cer de mama en búsqueda de ciclina E, ciclina D1, lisis simultáneo de la expresión de múltiples genes en
diclina D3 y el oncogén HER–2/neu a través de análisis los tumores individuales constituye un nuevo abordaje
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220 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
que comienza a aplicarse en el cáncer de mama.39 Se es- del padecimiento y se convertirá en una nueva estrategia
tán estudiando dos abordajes generales: los perfiles de para seleccionar a las pacientes que se beneficiarían de
expresión genética por medio de micromatrices (micro- la terapia adyuvante.50
arrays) de DNA (que requieren tejido congelado fresco)39 Van de Vijier y col. propusieron una validación del
y el uso de métodos de alto rendimiento para analizar la perfil Amsterdam de expresión de 70 genes. En 295 pa-
reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa cientes consecutivas con carcinomas primarios de
reversa en tiempo real (RT–PCR), para cuantificar la mama se clasificó la firma de expresión genética asocia-
expresión de genes prospectivamente seleccionados en da con un pronóstico pobre o con un pronóstico bueno.
tejido tumoral fijado, embebido en parafina (p. ej., la Todas las pacientes presentaban cáncer de mama etapa
prueba oncotipo DX).40 Algunos datos sugieren que la I o etapa II y eran menores a 53 años de edad; 151 tenían
información pronóstica derivada de diferentes conjun- presencia negativa y 144 tenían presencia positiva en
tos de genes utilizados en estos abordajes es similar.41 los nódulos linfáticos. Se evaluó el poder predictivo del
perfil de pronóstico utilizando análisis estadísticos uni-
Perfiles de expresión genética variados y multivariados.
Entre las 295 pacientes, 180 obtuvieron la firma de
Los perfiles moleculares de cánceres de mama de acuer- pronóstico pobre y 115 tuvieron la firma de buen pro-
do con sus patrones de expresión genética se han vuelto nóstico y las medias de las tasas totales de supervivencia
un área de intensa investigación. Se espera que esta in- a 10 años (" DE) fueron de 54.6 " 4.4% y 94.5 "
formación conduzca a una mejor comprensión de las di- 2.6%, respectivamente. A 10 años, la probabilidad de
ferencias moleculares entre los cánceres individuales y permanecer libre de metástasis distantes fue de 50.6 "
que proporcione marcadores nuevos para pronosticar la 4.5% en el grupo con la firma de pronóstico pobre y de
evolución clínica. Como un ejemplo, se han identifica- 85.2 " 4.3% en el grupo con la firma de buen pronósti-
do subgrupos pronósticamente distintos de cánceres de co. La proporción estimada de riesgo de metástasis dis-
mama utilizando firmas moleculares.42,43 tante en el grupo con la firma de pronóstico pobre, en
Sin embargo, en la actualidad falta por determinar la comparación con el grupo con la firma de buen pronós-
utilidad clínica de distinguir entre los cánceres mama- tico, fue de 5.1 (intervalo de confianza del 95%, 2.9 a
rios luminales (principalmente ER positivos), tipo basal 9.0; P < 0.001). Esta proporción continuó siendo signi-
(en su mayoría ER negativos, HER–2 negativos, cono- ficativa cuando se analizó a los grupos de acuerdo con
cidos a veces como “triple negativo”) y HER2+ (mayor- el estatus de los nódulos linfáticos. El análisis de regre-
mente ER negativos).44,45 sión multivariado de Cox mostró que el perfil de pro-
Los informes acumulativos sugieren que es posible nóstico era un fuerte factor independiente en la predic-
utilizar análisis de la expresión de múltiples genes para ción de la evolución de la enfermedad.
pronosticar la evolución de las pacientes con cáncer Los autores concluyeron que el perfil de expresión
mamario en etapa inicial y que la información obtenida genética estudiado era un medio más poderoso de pre-
puede superar los métodos estándar de pronóstico clíni- dicción de la evolución de la enfermedad en pacientes
co y patológico.46–54 En un intento por pronosticar mejor jóvenes con cáncer de mama que los sistemas estándar
la evolución clínica, Van’t Veer y col. utilizaron análisis basados en criterios clínicos e histológicos.51
de micromatrices de DNA en tumores mamarios prima- Aunque los resultados de las matrices han sido vali-
rios de 117 pacientes jóvenes y aplicaron clasificación dados por otros autores,55 los esfuerzos subsiguientes
supervisada para identificar una firma de expresión ge- por replicar estos hallazgos utilizando muestras de di-
nética con fuertes posibilidades de predicción de las me- versas instituciones tanto en Europa como en EUA han
tástasis distantes a intervalo corto (firma de “pronóstico sido menos positivos.
pobre”) en pacientes sin células tumorales en los nódu- Dada la naturaleza retrospectiva de los estudios en
los linfáticos locales al momento del diagnóstico (nódu- los Países Bajos, donde se utilizaron muestras seleccio-
los linfáticos negativos). Además, el grupo estableció una nadas por razones poco claras, los resultados de los estu-
firma que identifica tumores en portadoras de BRCA1. dios anteriores deben considerarse en términos de gene-
La firma de pronóstico pobre consistió de 70 genes ración de hipótesis, pero no suficientes para justificar su
que regulan el ciclo celular, invasión, metástasis y an- uso clínico rutinario.
giogénesis. Un estudio aleatorio que está en progreso en Europa
Los autores sugirieron que este perfil Amsterdam de (el estudio Microarray for Node Negative Disease May
expresión de 70 genes superará todos los parámetros Avoid Chemotherapy o MINDACT) espera comparar
actualmente utilizados en la predicción de la evolución esta prueba contra los criterios histopatológicos/clíni-
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Factores pronóstico en cáncer de mama 221
cos estándar como un medio para seleccionar a pacien- = 1.67 (CI 95% = 0.93 a 2.98) sin ajuste. Para las pacien-
tes con cáncer de mama con nódulos negativos para la tes del grupo de alto riesgo por la firma genética, la su-
quimioterapia adyuvante.56 pervivencia general a 10 años fue de 0.69 para las pa-
Un segundo estudio, el de la firma Rotterdam, se cientes del grupo de alto riesgo clínico como del grupo
basó en la expresión de una firma con 76 genes54 y se de bajo riesgo clínico; para las pacientes dentro del gru-
validó en un estudio multicéntrico en 180 pacientes con po de bajo riesgo según la firma genética, las tasas de
cáncer de mama y nódulos que no recibieron terapia supervivencia a 10 años fueron de 0.88 y 0.89, respecti-
adyuvante sistémica.46 Incluso con corrección para los vamente. Los autores concluyeron que la firma de 70
factores pronóstico tradicionales en el análisis multiva- genes añade información pronóstica independiente a la
riado, la firma genética pudo identificar a aquellas pa- evaluación clinicopatológica del riesgo para las pacien-
cientes destinadas a desarrollar metástasis (tasas de su- tes en etapa inicial de cáncer de mama.
pervivencia sin metástasis a 5 y 10 años en pacientes con El perfil de expresión tumoral de 70 genes se estable-
perfil bueno vs. perfil pobre de 96 y 94% contra 74 y ció como un poderoso predictor de evolución de la en-
65%, respectivamente). fermedad en pacientes jóvenes con cáncer de mana. No
La utilidad práctica de ambos análisis en la predicción obstante, este perfil se generó en micromatrices que
de cuáles pacientes podrían beneficiarse de la terapia sis- contenían 25 000 oligonucleótidos 60–mer que no están
témica es limitada (cuando menos en EUA), ya que se re- diseñadas para el procesamiento de muchas muestras de
quieren secciones completas de tejido congelado. manera rutinaria. Para facilitar su empleo en el entorno
La validación del perfil Amsterdam de expresión de diagnóstico, el perfil de pronóstico de 70 genes se tradu-
70 genes fue realizada por Piccart y col.55 con 307 pa- jo a una micromatriz personalizada (MammaPrint) que
cientes (con 137 eventos luego de una mediana de se- contiene un conjunto reducido de 1 900 sondas adecua-
guimiento de 13.6 años) provenientes de cinco centros das para un procesamiento de alto rendimiento. El ARN
europeos, las cuales se dividieron en grupos de alto y de 162 muestras de pacientes de estudios anteriores se
bajo riesgo con base en la clasificación según la firma sometió a hibridación para esta matriz personalizada, a
genética y en la clasificación clínica de riesgo. Las pa- fin de validar el valor pronóstico. Los resultados de cla-
cientes se asignaron al grupo de bajo riesgo según la fir- sificación obtenidos del análisis original se compararon
ma genética si su probabilidad de sobrevivir sin metás- posteriormente con los generados con los algoritmos
tasis a cinco años, de acuerdo con este criterio, se basados en la micromatriz personalizada y mostraron
estimaba en un nivel mayor de 90%. Las pacientes se una correlación extremadamente alta de predicción pro-
asignaron al grupo de bajo riesgo clinicopatológico si la nóstica entre los datos originales y los generados con el
probabilidad de supervivencia a 10 años, estimada a tra- uso de la micromatriz personalizada (p < 0.0001). Glas
vés del software Adjuvant!, se encontraba en un nivel y col. fueron los primeros en demostrar que la tecnolo-
superior a 88% (para pacientes con receptor de estróge- gía de micromatrices se puede utilizar como herramien-
no [RE] positivo) o a 92% (para pacientes RE positivo). ta diagnóstica confiable. Los datos demuestran la repro-
Se estimaron los cocientes de riesgos (hazard ratio ductibilidad y solidez de la micromatriz pequeña
[HR]) para comparar el tiempo hasta la aparición de me- personalizada. Por ende, la matriz es una excelente he-
tástasis distantes, supervivencia sin enfermedad y su- rramienta para pronosticar la evolución de la enferme-
pervivencia general entre los grupos con alto y bajo ries- dad en pacientes con cáncer de mama.57
go. También en este estudio, la firma de 70 genes superó
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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222 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
Un estudio basado en RT–PCR (la prueba oncotipo negativos y RE positivo que no recibieron quimiotera-
DX) ha sido desarrollado para tejido FFPE. La prueba pia adyuvante.61 A 10 años, el riesgo de muerte por cán-
oncotipo DX valora la expresión de 16 genes que fueron cer de mama entre las mujeres con una puntuación de re-
seleccionados según su probable beneficio pronóstico y currencia baja, intermedia o alta fue significativamente
predictivo en pacientes con cáncer de mama RE posi- diferente para las mujeres bajo tratamiento con tamoxi-
tivo y nódulos negativos,40 dado que la probabilidad de feno (2.8, 10.7, y 15.5%, respectivamente), al igual que
recurrencia distante en pacientes con cáncer mamario para aquellas que no recibieron tamoxifeno (6.2, 17.8,
que no tienen implicación de nódulos linfáticos y tumo- y 19.9%, respectivamente).
res con receptores de estrógeno positivos está deficien- La prueba oncotipo DX está comercialmente dispo-
temente definida a través de medidas clínicas e histopa- nible y su mayor utilidad está en indicar si una paciente
tológicas. específica se encuentra en la categoría de bajo riesgo
Paik y col. examinaron si los resultados de una prue- (para la cual el tratamiento hormonal por sí solo puede
ba de RT–PCR de 21 genes seleccionados de manera ser suficiente) o en la categoría de alto riesgo, para la
prospectiva en tejido embebido en parafina se correla- cual es probable que esté indicada la quimioterapia se-
cionarían con la probabilidad de recurrencia distante en guida de tratamiento hormonal. Se desconocen las reco-
pacientes con cáncer de mama, nódulos negativos y tra- mendaciones apropiadas para el 25% de las mujeres en
tamiento con tamoxifeno que participaron en las prue- la categoría intermedia; en este caso, debería adminis-
bas clínicas del National Surgical Adjuvant Breast and trarse tratamiento hormonal, pero los beneficios poten-
Bowel Project (NSABP) B14.58 Se utilizaron los niveles ciales de la quimioterapia son inciertos.
de expresión de 16 genes relacionados con el cáncer y El uso de la prueba oncotipo DX no es apropiado para
cinco genes de referencia en un algoritmo definido todas las mujeres con cáncer mamario, nódulos negati-
prospectivamente para calcular una puntuación de recu- vos y RE positivo. Es razonable considerar el uso de esta
rrencia (PR) y para determinar un grupo de riesgo (bajo prueba para estratificar el riesgo en una paciente con
riesgo: < 18, riesgo intermedio: 18 a 30, alto riesgo w este tipo de cáncer de seno si pudiese renunciar a algún
31) para cada paciente. Los estimados Kaplan–Meier de pequeño beneficio (< 3% de mejoría absoluta en recu-
las tasas de recurrencia distante a 10 años en los grupos rrencia a 10 años) a fin de evitar la toxicidad de la qui-
de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo fueron de mioterapia, en caso de encontrarse en el grupo de bajo
6.8% (IC 95%, 4.0 a 9.6), 14.3% (IC 95%, 8.3 a 20.3) riesgo. Si, por otro lado, una paciente quisiera recibir
y 30.5% (IC 95%, 23.6 a 37.4). La tasa del grupo de bajo quimioterapia a pesar de encontrarse en un grupo de
riesgo fue significativamente más baja que la del grupo bajo riesgo y de una magnitud estimada de beneficio
de alto riesgo (P < 0.001). En un modelo Cox multiva- muy pequeña, entonces el uso de la prueba no está indi-
riado la puntuación de recurrencia alcanzó un poder cado.
predictivo que fue independiente de la edad y el tamaño Aún está en duda si la prueba oncotipo DX debería
del tumor (P < 0.001). La puntuación de recurrencia emplearse para la toma de decisiones clínicas en este
también pronosticó la supervivencia general (P < 0.001) momento. La prueba sería más aceptable en el contexto
y pudo utilizarse como una función continua para pre- de una confirmación prospectiva independiente. Tal en-
decir recurrencia distante en pacientes individuales. Por sayo de la precisión de la prueba oncotipo DX en muje-
tanto, la puntuación de recurrencia se ha validado como res con cáncer de mama con nódulos negativos se está
cuantificación de la probabilidad de recurrencia distan- realizando dentro del estudio Breast Intergroup of
te en pacientes con cáncer de mama con nódulos negati- North America (el Trial Assigning Individual Options
vos, receptores de estrógeno positivos y tratamiento con for Treatment [Rx] [TAILORx]).
tamoxifeno.40 La prueba oncotipo DX no se ha validado o incluso
Estos datos, al igual que análisis posteriores del mis- estudiado en pacientes con cáncer mamario con nódulos
mo grupo, sugieren que es probable que los genes eva- positivos y RE negativo y no se debería utilizar en esos
luados en el cálculo de la puntuación de recurrencia entornos.
capturen el pronóstico general (y la respuesta al tamoxi-
feno) al igual que el beneficio de la quimioterapia.59, 60 Micrometástasis a médula ósea
Otros datos que apoyan este punto de vista provienen
de un estudio basado en la población realizado por la or- La presencia de células tumorales aisladas en la médula
ganización Kaiser Permanente que utilizó la prueba on- ósea de mujeres en etapa temprana de cáncer mamario
cotipo DX para caracterizar la puntuación de recurren- puede ser un marcador independiente de recurrencia de
cia entre 4964 mujeres con cáncer mamario con nódulos la enfermedad y supervivencia menor.62
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Factores pronóstico en cáncer de mama 223
Cote y col. emplearon anticuerpos monoclonales pobre. A pesar de la heterogeneidad de los estudios, fue
para identificar micrometástasis ocultas en la médula posible calcular el riesgo relativo (RR) de superviven-
ósea de 49 pacientes con carcinoma operable de mama cia sin recaída en cuanto a cáncer de mama, cuyo resul-
(etapas I y II). El seguimiento (media 29 meses; media- tado en un RR de Mantel–Haenszel (RR[MH]) fue de
na 30 meses) reveló que el cáncer reapareció en 12 pa- 1.34 (IC 95%, 1.27 a 1.42). En conclusión, los resulta-
cientes. La presencia de micrometástasis en médula dos sugieren que el impacto pronóstico de las células
ósea (MMO) se asoció significativamente con una recu- epiteliales en la médula ósea necesita fundamentarse a
rrencia rápida (P < 0.04). La tasa estimada de recurren- través de estudios posteriores que utilicen protocolos
cia a dos años en las pacientes sin MMO detectadas con métodos estandarizados antes de añadirlo a la clasi-
(MMO–) fue de 3%; en pacientes con MMO, la tasa de ficación TNM.64
recurrencia a dos años fue de 33%. Cuando se combinó Se ha propuesto la detección inmunocitoquímica de
MMO con estatus de nódulos linfáticos aximales (NL) células tumorales en médula ósea como posible alterna-
se identificaron grupos de pacientes de bajo riesgo tiva a la disección de nódulos linfáticos axilares con
(NL–, MMO–; tasa de recurrencia a dos años, 0%) y alto propósitos de pronóstico.65 En un estudio prospectivo se
riesgo (NL+, MMO+; recurrencia a dos años, 42%) de comparó el valor de la detección de células tumorales
recurrencia temprana. La carga de tumor en médula (DCT) en médula ósea con la disección de nódulos lin-
ósea se relacionó con una rápida recurrencia. Entre las fáticos axilares en el pronóstico del cáncer primario de
pacientes con MMO, aquellas que no presentaron recu- mama después de cirugía. Se detectaron células tumora-
rrencia tuvieron en promedio un número menor de célu- les en la médula ósea de 203 (55%) de 367 pacientes con
las extrínsecas en su médula ósea que las pacientes que nódulos linfáticos positivos y en 112 (31%) de 360 pa-
sí presentaron recurrencia (15 vs. 43 células, respectiva- cientes con nódulos linfáticos negativos. La DCT se
mente). Los análisis multivariados en los que se compa- asoció con tumores de mayor tamaño (P < 0.001), invo-
ró a MMO, NL+, contra NL– y tamaño del tumor (v 2 lucramiento de nódulos linfáticos (P = 0.001) y mayor
cm vs. > 2 cm) no reveló un factor asociado de manera grado del tumor (es decir, más indiferenciado) (P =
independiente con la recurrencia temprana. La carga tu- 0.002). Luego de una mediana de seguimiento de 36
moral periférica de MMO (0 o < 10 células extrínsecas meses, las pacientes con células tumorales en médula
vs. w 10 células extrínsecas) fue el único predictor in- ósea experimentaron una reducción en supervivencia
dependiente de recurrencia temprana (P < 0.003). En distante sin enfermedad y en supervivencia general
conjunto con los factores pronóstico convencionales, en (ambos valores de P < 0.001). La DCT fue un indicador
particular el estatus de NL axilares, la valoración de pronóstico independiente tanto de la supervivencia dis-
MMO podría utilizarse para estratificar a las pacientes tante sin enfermedad como de la supervivencia general
para los programas de tratamiento adyuvante. En este con un valor superior al estatus de los nódulos linfáticos
estudio piloto participaron pocas pacientes con un se- axilares, etapa del tumor y grado del tumor. Entre las pa-
guimiento a corto plazo, por lo que los resultados debe- cientes con tumores menores de 2 cm de diámetro, la
rían interpretarse con precaución.63 DCT fue el medio más poderoso de predicción de la
En un metaanálisis de 20 estudios, que incluyeron a evolución. Diel y col. concluyeron que la DCT en la
2,494 pacientes, en cuanto a influencia pronóstica de las médula ósea de las pacientes con cáncer de mama es una
micrometástasis positivas en médula ósea (MMO) so- herramienta pronóstica valiosa que se asocia con morbi-
bre la supervivencia sin recaída, supervivencia general, lidad insignificante.65 Deberían realizarse estudios
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o ambas, la presencia de células epiteliales en la médula aleatorios prospectivos para determinar si la DCT po-
ósea fue detectable en todos los tipos de carcinoma, con dría reemplazar a la disección de nódulos linfáticos axi-
una prevalencia mediana de aproximadamente 35%. lares en un subgrupo definido de pacientes con tumores
Catorce de 20 estudios encontraron una correlación po- pequeños.
sitiva entre el estatus de MMO y la menor supervivencia Braun y col. evaluaron la importancia de la MMO en
sin recaída, por medio de un análisis univariado, pero el cáncer de mama temprano y localmente avanzado uti-
sólo cinco de 11 estudios confirmaron un estatus de lizando citoqueratinas como marcadores específicos de
MMO positiva como un factor independiente de predic- células epiteliales en médula ósea. Se evaluaron las as-
ción de supervivencia sin enfermedad. Con respecto a piraciones de médula ósea de la cresta iliaca superior en
la supervivencia general, el estatus positivo de MMO se 552 pacientes con cáncer mamario en etapa I, II y III que
identificó por análisis univariado en cinco de 12 estu- se sometieron a resección total del tumor y en 191 pa-
dios, pero a través de análisis multivariado en sólo dos cientes con enfermedad no maligna. Las muestras se so-
estudios, como factor independiente de supervivencia metieron a tinción con el anticuerpo monoclonal
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224 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
A45–B/B3, que se liga con un antígeno en las citoquera- para identificar reproduciblemente estos raros eventos.
tinas. La mediana del seguimiento fue de 38 meses (ran- La investigación futura se enfocará en los fenotipos bio-
go de 10 a 70). El criterio primario de valoración fue la lógicos de estas células con las metas de comprender los
supervivencia. Se detectaron células con citoqueratina mecanismos de las metástasis, identificar blancos tera-
positiva en las muestras de médula ósea de 2 de las 191 péuticos novedosos y monitorear la respuesta al trata-
pacientes control con padecimientos no malignos (1%) miento.
y en 199 de las 552 pacientes con cáncer de mama La presencia de células tumorales circulantes en la
(36%). La presencia de células metastásicas ocultas en sangre periférica de las mujeres con cáncer de mama se
la médula ósea no se relacionó con la presencia o ausen- ha vinculado con un pronóstico pobre. Aunque las CTC
cia de metástasis en nódulos linfáticos (P = 0.13). Des- podrían tener pertinencia pronóstica en pacientes con
pués de cuatro años de seguimiento, la presencia de mi- enfermedad en etapa temprana,66,67 los mejores datos se
crometástasis en médula ósea se asoció con la encuentran en el entorno de la enfermedad metastá-
ocurrencia de metástasis distantes clínicamente explíci- sica.68–71
tas y muerte por causas relacionadas con el cáncer (P < En EUA está en aprobación en este momento una
0.001), pero no con recaída locorregional (P = 0.77). De prueba disponible comercialmente para la detección de
199 pacientes con células metastásicas ocultas, 49 mu- células tumorales circulantes en pacientes con cáncer de
rieron de cáncer, en tanto que de las 353 pacientes sin seno (la prueba CellSearch). Sin embargo, cuando me-
tales células, 22 murieron de causas relacionadas con el nos con la metodología actual, su utilidad clínica es li-
cáncer (P < 0.001). Entre las 301 pacientes sin metásta- mitada en la actualidad para pacientes que reciben qui-
sis en nódulos linfáticos, 14 de las 100 con micrometás- mioterapia para cáncer metastásico de mama.
tasis a médula ósea murieron de causas asociadas con el Cristofanilli y col. investigaron si la presencia de
cáncer, al igual de 2 de las 201 pacientes sin MMO (P CTC pronostica la eficacia del tratamiento, la supervi-
< 0.001). La presencia de células metastásicas ocultas vencia sin progresión (PFS) y la supervivencia general
en médula ósea, comparada contra su ausencia, fue un (SG) en pacientes con cáncer metastásico de mama re-
indicador pronóstico independiente de la muerte por cién diagnosticado que estaban a punto de iniciar terapia
cáncer (riesgo relativo, 4.17; IC 95%, 2.51 a 6.94; P < de primera línea. Ciento setenta y siete pacientes con
0.001) después de ajuste, incluyendo el uso de quimio- cáncer metastásico de mama participaron en un estudio
terapia adyuvante sistémica. En conclusión, la presen- prospectivo. El análisis se enfocó en 83 de las 177 pa-
cia de células metastásicas con citoqueratina positiva en cientes que estaban entrando en tratamiento de primera
la médula ósea aumenta el riesgo de recaída en pacien- línea. Las CTC antes y después del inicio de la terapia
tes con cáncer mamario en etapas I, II y III.62 fueron poderosos factores pronóstico independientes.
En resumen, las MMO pueden tener un valor pronós- Los autores concluyeron que las CTC antes del inicio
tico significativo en el caso de una paciente con un cán- del tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer
cer pequeño y nódulos linfáticos axilares negativos. metastásico de mama es sumamente predictivo de PFS
Esta paciente podría beneficiarse de la adición de qui- y SG y propusieron su modelo para ayudar en la estrati-
mioterapia adyuvante. ficación apropiada de las pacientes y en el diseño de tra-
La estandarización de la metodología continúa sien- tamientos personalizados.69
do un obstáculo ante la amplia extensión en el uso de
este factor de pronóstico.
Se requieren estudios aleatorios prospectivos para Invasión linfática peritumoral
validar esta hipótesis.
Se ha encontrado que la densidad microvascular (DMV),
expresión de p53, invasión linfática peritumoral (ILP) y
Células tumorales circulantes tamaño del tumor son factores pronóstico independien-
tes de la recurrencia que resultan útiles en la selección de
Las células tumorales circulantes (CTC) representan un pacientes con cáncer de mama con nódulos negativos
vínculo biológico importante en la dispersión del cáncer (CMNN) que quizá sean elegibles para recibir terapias
de seno de enfermedad primaria a metastásica. Las CTC adyuvantes. Los análisis multivariados mostraron que la
son fuertes medios de predicción del pronóstico en pa- DMV (P = 0.0004), la expresión de la proteína p53 (P =
cientes con cáncer metastásico de mama. La investiga- 0.0063), el tamaño del tumor (P = 0.0144) y la ILP (P =
ción hasta la fecha se ha enfocado en el desarrollo de 0.0033) fueron todos factores pronóstico significativos e
métodos con sensibilidad y especificidad adecuadas independientes de PFS. Sin embargo, sólo el tamaño del
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Factores pronóstico en cáncer de mama 225
tumor (P = 0.004) y la DMV (P = 0.047) fueron predicto- con el análisis Western, que se refleja en aumento de la
res independientes para SG. La expresión de c–erbB2 no actividad de cinasas dependientes de ciclina en las fases
se asoció con la evolución de la enfermedad ya fuera en G1/S y que se ha mostrado que están reguladas al nivel
análisis univariados o multivariados.72 postranscripción por hibridación in situ. Asimismo, en
La invasión linfática peritumoral no fue un factor un análisis multivariado, los bajos niveles de p27Kip1
pronóstico independiente de SSE a 10 años en pacientes pronosticaron una disminución en la supervivencia sin
que recibieron quimioterapia adyuvante.73 enfermedad.74,76 Reed y col. demostraron que los nive-
les elevados de p27 y ciclina D1 se correlacionaron con
estatus hormonal positivo (tanto RE como RP). El p27
p27 y la ciclina D1 se correlacionaron significativamente
con el grado histológico de los tumores, inmunotinción
El ciclo celular está gobernado por una familia de cina- positiva extensiva para p27 y ciclina D1 en carcinomas
sas dependientes de ciclina (cdks) que se regulan por bien diferenciados. En tanto que el único factor pronós-
ciclinas asociadas y por fosforilación. El p27Kip1, un tico significativo en la serie de estos autores fue la gra-
inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina, regula duación histológica, el estudio sugirió que la expresión
la progresión de la fase G1 a la fase S mediante enla- de p27 y ciclina D1 se vinculó estrechamente con el es-
zarse e inhibir la ciclina/cdks. El p27 previene la activa- tatus de los receptores hormonales en carcinomas de
ción prematura de la ciclina E–cdk2 en G1 y promueve mama y con la diferenciación del tumor.77
el ensamblado y activación de las ciclinas–cdks tipo D. En un intento por identificar mejor al subconjunto de
Los niveles y la actividad de la proteína p27Kip1 se re- pacientes que podrían beneficiarse de la terapia adyu-
gulan ascendentemente por las citocinas inhibidoras del vante en el cáncer mamario en etapa temprana, Tan y
crecimiento que incluyen al factor transformador de col. realizaron una reseña retrospectiva de 202 pacien-
crecimiento beta (TGFb) y, por ende, proporcionan un tes con carcinomas invasivos de mama en etapa T1a,b.
vínculo importante entre los reguladores extracelulares Se evaluaron las características clinicopatológicas
y el ciclo celular. La pérdida de p27Kip1, un regulador (edad, grado histológico, carcinoma extensivo in situ,
negativo del ciclo celular, puede contribuir a la oncogé- estatus de receptores hormonales y metástasis nodales),
nesis y progresión del tumor.74 al igual que la densidad microvascular y la expresión de
En tanto que el gen p27 muta rara vez en los cánceres c–erb–B2, p53, MIB–1/Ki–67 y cdc25B. Además se
humanos, su acción está alterada en los cánceres de valoró la expresión del inhibidor del ciclo celular p27.
mama y de otro tipo en seres humanos a través de la pro- Las pacientes con baja expresión de p27 tuvieron una
teólisis de p27, secuestro de las ciclinas D–cdks y por mediana de supervivencia más larga que el grupo con
localización incorrecta de p27 en el citoplasma de la elevada expresión de p27 (P = 0.0233). La falta de p27
célula tumoral. La reducción en la proteína p27 tiene se asoció con pronóstico pobre cuando se excluyó a las
una fuerte asociación con un mayor grado histopatoló- pacientes con nódulos positivos (P = 0.0252). Se encon-
gico del tumor, lo cual refleja una falta de diferenciación tró que el estatus nodal y la baja expresión de p27 eran
del tumor. La disminución en los niveles de p27 es apa- los únicos parámetros pronósticos independientes tanto
rente en el carcinoma ductal premaligno y no invasivo en análisis univariados como multivariados, con riesgos
in situ y, en consecuencia, parece preceder al desarrollo relativos de morir a causa de la enfermedad de 4.9 (P =
de invasión de cáncer mamario. 0.001) y 3.4 (P = 0.0306), respectivamente. Por ende, la
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El carcinoma lobular invasivo de mama parece mos- evaluación de p27, que produce información pronóstica
trar aumento en p27 en comparación con el carcinoma en pacientes con nódulos negativos, puede resultar útil
ductal invasivo. para identificar a pacientes con carcinomas mamarios
La pérdida de p27 también es indicador de evolución pequeños e invasivos, que podrían beneficiarse de la te-
pobre en las pacientes en una mayoría de estudios sobre rapia adyuvante.78
cáncer de mana, incluyendo enfermedad con nódulos Las mutaciones en ciertos genes que regulan el ciclo
negativos.75 celular, como p16 y p53, se encuentran con frecuencia en
Las mutaciones en p27Kip1 en tumores humanos son cánceres humanos. No obstante, las mutaciones específi-
extremadamente raras. Catzavelos y col. demostraron a cas del tumor son poco comunes en los genes que codifi-
través de inmunohistoquímica que los niveles de proteí- can la ciclina E y el inhibidor de CDK p27Kip1, dos re-
na p27Kip1 son menores en cánceres primarios de guladores del ciclo celular que también se considera que
mama y que esto se asocia con progresión del tumor en contribuyen al avance del tumor. Ahora se sabe que es
lesiones tanto in situ como invasivas. Esto se confirmó posible que los niveles tanto de la ciclina E como de p27
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226 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 21)
se controlen a través de mecanismos postranscripciona- a pacientes con tumores que mostraron una reducción en
les, lo cual indica que la expresión de estas proteínas la inmunorreactividad para p27 (P = 0.03; prueba de
puede alterarse por otros medios que la simple mutación interacción). Los hallazgos de este estudio sugieren que,
de sus genes respectivos. En consecuencia, los cambios en pacientes con cáncer de mama que tienen un estatus
en los niveles de proteína p27 y ciclina E podría ser más negativo de nódulos linfáticos, la reducción en inmuno-
común de lo que se anticipó con anterioridad y quizá sean rreactividad para p27 se asocia con sobreexpresión de
indicadores del comportamiento del tumor.79 HER–2/neu y quizá pueda ser predictiva de un beneficio
Wu y col. investigaron retrospectivamente la apopto- de la administración temprana de quimioterapia adyu-
sis y expresión de p27Kip1 y p53 en 181 muestras de vante.81
cáncer de mama humano. Se examinó su relevancia Chu y col. presentaron recientemente datos que indi-
para el comportamiento biológico del cáncer de mama. can que la cinasa oncogénica SRC regula la estabilidad
Los autores encontraron una asociación significativa de p27 a través de fosforilación de p27 en la tirosina 74
entre el grado histológico elevado, altos niveles de p53, y tirosina 88. La fosforilación de SRC obstaculiza la
baja apoptosis y bajos niveles de p27. Los resultados acción inhibitoria de p27 y reduce su enlace en estado
también demostraron que, en el cáncer mamario huma- de equilibrio con la ciclina E –Cdk2 para facilitar la pro-
no, los bajos niveles de p27 y el índice de apoptosis (IA) teólisis de p27 dependiente de E–Cdk2. Se encontró que
tienen una fuerte correlación con la presencia de metás- las líneas de cáncer de mama activadas por SRC mostra-
tasis a los nódulos linfáticos y reducción en la supervi- ron reducción en p27 y se observó una correlación entre
vencia de las pacientes. la activación por SRC y reducción de p27 nuclear en
Sin embargo, en pacientes con nódulos negativos, 482 cánceres mamarios humanos. Los autores informa-
p27 ha tenido valor pronóstico en análisis multivariados ron que en las líneas de células de cáncer de mama resis-
para la supervivencia sin recaída y supervivencia gene- tentes a tamoxifeno, la inhibición de SRC puede aumen-
ral. Asimismo, p27 e IA tuvieron valor predictivo para tar los niveles de p27 y restaurar la sensibilidad al
los beneficios de la quimioterapia.80 tamoxifeno, lo cual proporciona una nueva fundamen-
Spataro y col. diseñaron un estudio para aclarar el tación para los inhibidores de SRC en la terapia para el
valor pronóstico y predictivo de la inmunorreactividad cáncer.82
al inhibidor de cinasas dependientes de ciclina p27
(Kip1) en pacientes con carcinoma de mama en etapa Metodología y sus limitaciones
temprana y para investigar su relación con las caracte-
rísticas clinicopatológicas y otros marcadores. Se anali- Los métodos de tinción y puntuación y el prolongado
zó la inmunorreactividad para la proteína p27 en mues- tiempo de almacenamiento de los archivos de bloques
tras de tumor de 461 pacientes que participaron en el de tumores pueden ser la causa de la incapacidad para
Ensayo V del International Breast Cancer Study Group encontrar la importancia pronóstica de p27 en algunos
(IBCSG) (mediana de seguimiento, 13 años) (198 pa- de los informes más recientes
cientes con enfermedad con nódulos linfáticos negativos El almacenamiento prolongado de los bloques de tu-
y 263 pacientes con nódulos linfáticos positivos) mores y las diferencias en fijación pueden explicar los
Los tumores con menos de 50% de células con inmu- resultados diferentes publicados en fechas recientes.
norreactividad neoplásica se consideraron como expre- Antes de que sea posible aplicar p27 en el panel de
sores bajos. En la población con nódulos linfáticos nega- rutina de pruebas inmunohistoquímicas utilizadas para
tivos la menor inmunorreactividad de p27 se asoció con valoración pronóstica de nuevos cánceres de mama será
un grado tumoral superior (P = 0.001) y sobreexpresión necesario establecer una metodología uniforme para el
de HER–2/neu (P = 0.04). En la población con nódulos procesamiento, tinción y calificación del tumor.
linfáticos positivos la baja expresión de p27 se asoció
con un grado más alto del tumor (P = 0.01), baja expre- Obesidad
sión de dimidilato sintasa (P = 0.001) y mayor expresión
de Ki–67 (P = 0.007). La supervivencia sin enfermedad Las hormonas endógenas son la principal causa del cán-
no fue significativamente diferente de acuerdo con el es- cer de mama. La adiposidad afecta a las hormonas cir-
tatus de p27 en pacientes tanto con nódulos linfáticos ne- culantes, en particular en las mujeres posmenopáusicas,
gativos como positivos. Sin embargo, en la población y puede ser un factor modificable de riesgo para el cán-
con nódulos negativos, el beneficio de un curso de qui- cer de mama. La evidencia de que la obesidad afecta de
mioterapia periquirúrgica con ciclofosfamida, metotre- manera adversa la salud de las mujeres es abrumadora
xato y 5–fluorouracilo estuvo confinado exclusivamente e indiscutible.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Factores pronóstico en cáncer de mama 227
El riesgo de cáncer mamario posmenopáusico au- Los resultados del estudio sugieren que el aumento
menta con la obesidad, medida según el peso corporal, de peso durante la vida adulta, específicamente desde la
el índice de masa corporal, la proporción cintura–cade- menopausia, aumenta el riesgo de cáncer mamario en
ra o el porcentaje de grasa corporal. También se ha esta- mujeres posmenopáusicas, en tanto que la pérdida de
blecido que la obesidad se asocia con un pobre pronós- peso después de la menopausia se asocia con una dismi-
tico en cáncer de mama y contribuye al desarrollo y nución en el riesgo de cáncer mamario.86
pronóstico pobre en este tipo de cáncer.83 En otros estudios se ha informado la correlación en-
Pi–Sunyer realizó una reseña retrospectiva con 735 tre obesidad y menor SSE y SG.87
pacientes en etapa II/III de cáncer primario de mama En conclusión, los estudios han mostrado que la obe-
factible de someterse a un procedimiento quirúrgico. sidad antes y después de la menopausia aumenta el ries-
Todas las pacientes recibieron quimioterapia adyuvante go de recurrencia del cáncer de mama y de muerte entre
(fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida). mujeres que han tenido esta enfermedad.
La obesidad se definió como 20% por arriba del peso
corporal ideal. En una mediana de seguimiento de 10.7
años, el riesgo de recurrencia de la enfermedad en muje- RESUMEN
res obesas fue 1.33 veces mayor que en pacientes sin
obesidad. El estudio sugirió que la obesidad puede ser
un indicador de pronóstico pobre en pacientes con cán-
cer primario de mama, incluso después de la administra- Actualmente los únicos marcadores pronósticos acepta-
ción de quimioterapia adyuvante.84 dos de manera uniforme que proporcionan la informa-
Estudios retrospectivos previos con casos y controles ción esencial necesaria para tomar decisiones de trata-
sugieren que la adiponectina, una hormona relacionada miento son la etapa TNM, el estatus de los nódulos
con la obesidad, se asocia inversamente con el riesgo de linfáticos axilares, el tamaño y el grado del tumor, la
cáncer mamario, en particular en mujeres posmenopáu- presencia o ausencia de invasión linfática o de vasos
sicas. Se realizó un estudio prospectivo con casos–con- sanguíneos y el estatus de los receptores hormonales.
troles anidado dentro del Nurses’ Health Study (NHS) Es probable que los marcadores de proliferación sean
y cohortes NHSII en el que se examinó la asociación en- factores útiles de predicción del pronóstico; no obstan-
tre las concentraciones plasmáticas de adiponectina y el te, los métodos para medir los marcadores de prolifera-
riesgo de cáncer de mama. ción aún no se han estandarizado.
Los resultados sugieren que la adiponectina puede Aunque todavía falta por confirmarse la utilidad de
tener una asociación inversa con el riesgo de cáncer ma- los marcadores moleculares y biológicos, como p27,
mario posmenopáusico, en particular en mujeres en un p53, catepsina D y factores angiogénicos, ninguno de
ambiente de estrógenos bajos.85 estos marcadores se puede considerar como factores
Eliassen y col. evaluaron prospectivamente las aso- pronóstico independientes establecidos y clínicamente
ciaciones del cambio en peso corporal durante la adultez útiles.
desde la edad de 18 años y desde la menopausia, con el Los perfiles de expresión genética (PEG) son una
riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. técnica sólida y prometedora.
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Capítulo 22
Etapificación del cáncer de mama
Carlos Sánchez Basurto, Alejandra Guerra Frese
del tiempo surgieron nuevas clasificaciones del cáncer enfermedad diseminada. El hecho de observar casos
mamario, sobresaliendo la de la Universidad de Colum- aislados de metástasis tardías no justifica suponer que
bia, que durante varios años tuvo prevalencia en EUA.1 todos los casos seguirán forzosamente el mismo cami-
Otras clasificaciones conocidas son la de Portmann y la no. Los autores son testigos de múltiples casos con mu-
de Manchester. chos años de operados que deben considerarse radical-
En 1954 el Dr. Pierre Denoix, a través de la Unión In- mente curados. Se acepta que la enfermedad pasa por
ternacional de la Lucha contra el Cáncer (UICC), popu- una etapa inicial local que más tarde, al cabo de varias
larizó el uso de las siglas TNM2 (T = características del duplicaciones de la población celular, alcanza un límite
tumor primario; N = nódulos o ganglios linfáticos, su suficiente para que comiencen a escaparse células al to-
participación y extensión; M = metástasis distantes). El rrente linfático y sanguíneo, con lo cual da inicio la dise-
American Joint Committee for Cancer Staging and End minación. Esta etapa es variable en cada caso, pero se
231
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232 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 22)
deberá iniciar cuando el crecimiento tumoral dentro de La clasificación como tal es de gran valor para orien-
un canalículo o un lobulillo sobrepase su capacidad de tar el tratamiento primario, pero son la valoración y la
llenado y distensión celular, resultando en un rompi- clasificación histopatológica junto con el empleo de los
miento de la pared de ese elemento, y las células así ex- marcadores tumorales los que determinan la indicación
pulsadas iniciarán un desarrollo extracapsular que com- de terapias futuras y suministran la pauta para la valora-
prometerá los elementos que les facilitan su vía de ción pronóstica.
diseminación. La primera etapa o incipiente abarca todos La clasificación TNM es estrictamente clínica y está
los carcinomas in situ, ductales o lobulillares, para luego, sujeta a revisiones y modificaciones frecuentes. Uni-
en algún momento de su evolución natural, pasar a la eta- versalmente se acepta como la mejor, aunque aún adole-
pa de invasión temprana local, la que más adelante origi- ce de defectos que seguramente se irán corrigiendo en
nará invariablemente la diseminación general. el futuro.
Desde luego, es indiscutible que la evolución natural En el Atlas TNM de la UICC se menciona que la cla-
del cáncer mamario llevará a la muerte de la paciente si sificación sólo se aplica a los carcinomas. En todos los
no se trata adecuadamente desde el principio. Es indu- casos debe existir confirmación histológica de la enfer-
dable también que biológicamente hay tumores más medad. En caso de múltiples tumores simultáneos en
agresivos que otros y que aun con el tratamiento adecua- una mama se debe utilizar el AT@ más elevado y, cuan-
do progresarán y en un tiempo perentorio manifestarán do son bilaterales y simultáneos, se deben clasificar de
su actividad con metástasis a distancia. A ello obedece manera independiente.
que la terapia química y hormonal adyuvante deba ad- La publicación más reciente de TNM la hizo la UICC
ministrarse en el posoperatorio en casos que así lo re- en su Atlas TNM.6 En la valoración de los ganglios axi-
quieran por sus manifestaciones histopatológicas o his- lares regionales hay que notar que se trata exclusiva-
toquímicas locorregionales. mente de los correspondientes a la base de la región ipsi-
Cada caso debe ser correctamente valorado desde el lateral. En su estudio completo se deben reconocer los
principio con un interrogatorio básico y amplio, así del grupo interpectoral o de Rotter: el nivel I, correspon-
como con una exploración general y detallada de la pa- diente a los ganglios de la base de la axila; el nivel II, a
ciente, complementado con los estudios de laboratorio los del centro, por detrás del tendón del músculo pecto-
y gabinete requeridos en estos casos. ral menor; el nivel III, por dentro del anterior, que co-
Debe emplearse la clasificación clínica en toda cir- rresponde al vértice de la axila.
cunstancia, aunque es indudable que es menos estricta Los ganglios de la cadena mamaria interna ipsilateral
que la clasificación patológica. Las medidas del tumor a nivel de los espacios intercostales, a un lado del ester-
primario se basan en la medición exterior sobre la mama nón, deben ser considerados, en caso de su hallazgo cen-
o sobre la imagen mastográfica en contra de la medición telleográfico o por ultrasonido, con el mismo criterio
histológica, que es directa. con que se juzgan los ganglios supraclaviculares.
La deficiencia de la clasificación clínica incluye la Recientemente la Sociedad Americana de Oncología
inadecuada cuantificación de los ganglios axilares, ya Clínica, a través de su comité Breast Task Force, se de-
que sólo pueden explorarse los accesibles a la palpación dicó a revisar la estadificación para cáncer mamario del
de la base de la axila, que da lugar a una falla superior Comité de la Sociedad Americana de Cáncer (American
a 50%. Los estudios por linfocentelleografía, ultrasoni- Joint Committee on Cancer Staging System for Breast
do y resonancia magnética mejoran las cifras de falsas Cancer, AJCC), cuya conclusión fue publicada en el
positivas y falsas negativas en estos casos. Journal of Clinical Oncology en septiembre de 20026 en
No obstante que el Dr. Fisher5 demostró que los gan- la sexta edición7 del manual de clasificación del cáncer,
glios axilares infartados por tumor no son una barrera en la cual quedó oficialmente aceptada a partir de enero de
el tránsito de la diseminación celular metastásica ni 2003.
tampoco un puente de cambio hacia la vía del torrente En 2006 el grupo del Dr. Escobar PF y col., de Cleve-
sanguíneo, son valiosos como primera etapa en la dise- land,8 revisó la reclasificación TNM para cáncer de
minación locorregional de la enfermedad. mama; observaron un aumento en las curvas de sobre-
En la valoración previa a la clasificación de la etapa vida en etapas IIA y IIB y cambiaron el criterio de limi-
debe aclararse la precisión de las metástasis distantes, tar el número de nódulos axilares positivos a menos de
incluyendo las micrometástasis a médula ósea, así como cuatro.
la precisión adecuada de los carcinomas con focos mul- Se analiza el hecho de que muchos tumores mama-
ticéntricos y los bilaterales, que no entran en la clasifi- rios son descubiertos en mamografías rutinarias cuando
cación directa de TNM. aún son demasiado pequeños; algunos de ellos son trata-
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Etapificación del cáncer de mama 233
pN0 (i+) No existen ganglios linfáticos regionales metastásicos, positivos para IHQ
pN0 (mol–) No existen ganglios linfáticos regionales metastásicos, hallazgos moleculares negativos (RT–PCR)
pN0 (mol+) No existen ganglios linfáticos regionales metastásicos, hallazgos moleculares positivos (RT–PCR)
PN1 Metástasis de 1 a 3 ganglios linfáticos axilares o ganglios de la cadena mamaria interna con enfermedad
microscópica detectada en la disección del ganglio centinela, pero no clínicamente aparente
PN1mi Micrometástasis (> 0.2 mm, < 2.0 mm)
PN1a Metástasis de 1 a 3 ganglios linfáticos axilares
PN1b Metástasis a ganglios de la cadena mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por la
disección del ganglio centinela, pero no clínicamente aparente
PN1c Metástasis de 1 a 3 ganglios linfáticos axilares o ganglios de la cadena mamaria interna con enfermedad
microscópica detectada en la disección del ganglio centinela, pero no clínicamente aparente
pN2 Metástasis a 4 a 9 ganglios linfáticos axilares o a ganglios de la cadena mamaria interna clínicamente
aparentes en ausencia de metástasis a ganglios linfáticos axilares
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234 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 22)
Cuadro 22–1. Sistema de estadificación para cáncer mamario (ALCC, 2003) (continuación)
PN2a Metástasis en 4 a 9 ganglios axilares (con al menos un depósito de tumor > 2 mm)
PN2b Metástasis clínicamente aparente a los ganglios linfáticos de la cadena mamaria interna en ausencia de
metástasis axilares
pN3 Metástasis a 10 o más ganglios linfáticos axilares o a ganglios linfáticos infraclaviculares o a ganglios de
la cadena mamaria interna clínicamente aparentes y ante la presencia de uno o más ganglios linfáti-
cos axilares positivos, o en más de 3 ganglios linfáticos axilares clínicamente con metástasis micros-
cópicas a los ganglios linfáticos de la cadena mamaria interna o a ganglios linfáticos supraclaviculares
ipsilaterales
PN3a Metástasis a 10 o más ganglios linfáticos axilares o a ganglios linfáticos infraclaviculares > 2 mm
PN3b Metástasis clínicamente aparentes a ganglios de la cadena mamaria interna ipsilateral en presencia de
uno o más ganglios axilares positivos; o a más de tres ganglios linfáticos de la cadena mamaria
interna con micrometástasis en ganglios centinela, pero no clínicamente aparente
PN3c Metástasis a ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales
M Metástasis distantes
MX Metástasis distantes pero que no pueden ser valoradas
M0 No evidencia de metástasis distantes
M1 Metástasis distantes
dos exitosamente con cirugía sola y otros, reconocidos Se apoya también la idea de ampliar la precisión en
como de mayor malignidad, requieren tratamientos más las metástasis axilares (nivel 3), tanto en el número de
agresivos, por lo que además de su registro en el sistema ganglios afectados como en los de otros niveles ganglio-
TNM deben incluir observaciones histológicas, marca- nares vecinos: supraclaviculares y los de la cadena de
dores tumorales y marcadores séricos. Igualmente, dado los vasos mamarios internos. Todos estos cambios se
que el ganglio centinela ha quedado como tratamiento basan en la evidencia clínica de experiencia y deben re-
rutinario en las etapas tempranas del cáncer mamario,
hay un aumento en la práctica de las técnicas molecula-
res e inmunohistoquímicas para detectar depósitos tu- Cuadro 22–3. Principales cambios adaptados en
morales metastásicos, por lo que es necesario incluir la nueva (sexta) clasificación de la AJCC (2003)
una medida diagnóstica en la nueva nomenclatura.9 1. Las micrometástasis forman parte de las células tumo-
rales distantes, que en su base pueden mostrar evi-
dencia histológica de actividad maligna, pero no como
un requisito absoluto
2. Su identificación indica el uso de la disección del gan-
Cuadro 22–2. TNM. Grupo de estadificación glio centinela y de las técnicas inmunohistoquímicas y
para cáncer mamario moleculares
Estadios 3. La mejor clasificación del estado de los ganglios linfáti-
0 Tis N0 M0 cos se designa de acuerdo con el número de ganglios
linfáticos axilares tomados por el método común de
I T1* N0 M0
hematoxilina–eosina o por inmunohistoquímica
IIA T0 N1 M0
4. La clasificación de metástasis a los ganglios infraclavi-
T1* N1 M0
culares se mantiene como N3
T2 N0 M0
5. Las metástasis a los ganglios de la cadena mamaria
IIB T2 N1 M0
interna en presencia o ausencia de ganglios axilares
T3 N0 M0
metastásicos microscópicos detectados por la disec-
IIIA T0 N2 M0
ción del ganglio centinela, pero no por estudio de ima-
T1* N2 M0
gen (excluir linfocentelleografía) o por examen clínico,
T2 N2 M0 son clasificados como N1. A las metástasis microscópi-
T3 N1 M0 cas a ganglio de la cadena mamaria interna que son
T3 N2 M0 detectadas por estudio de imagen (excluyendo linfo-
IIIB T4 N0 M0 centelleografía) o por examen clínico, pero con ausen-
T4 N1 M0 cia de metástasis a los ganglios linfáticos axilares, se
T4 N2 M0 las clasifica como N2 y si esto ocurre en presencia de
IIIC Cualquier T N3 M0 metástasis a los ganglios linfáticos axilares, será N3
Cualquier T Cualquier N M1 6. Las metástasis a los ganglios supraclaviculares que-
AJCC, 6ª ed., enero de 2003. dan reclasificadas como N3 en lugar de M1
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Etapificación del cáncer de mama 235
flejar un consenso de práctica común tanto para el diag- cuadro 22–2, la estadificación por grupos o estadios, y
nóstico como para el tratamiento. en el cuadro 22–3, los cambios que la AJCC publica en
Estos cambios reflejan el avance de la ciencia con el su sexta edición.
uso de las técnicas inmunohistoquímicas y moleculares Las adiciones y cambios se refieren básicamente a las
que sirven para apoyar la evidencia clínica, lo que modi- micrometástasis y depósitos de células tumorales dis-
fica en algunos casos las recomendaciones para el trata- tantes (Ti mic) y (N2, N3) (cuadro 22–3), que organizan
miento. el grupo de estadificación de etapa IIIC (anteriormente
En el cuadro 22–1 puede verse el sistema moderno de clasificada dentro de la etapa IIIB), pero sin modificar
clasificación de TNM para el cáncer mamario; en el estructuralmente las diferentes etapas clínicas.
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E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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236 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 22)
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Sección V
Biología molecular, genética y
síndromes de cáncer mamario
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Capítulo 23
La biología molecular del cáncer de mama
Diego J. Arenas Aranda
El desarrollo de la biología molecular ha permitido en- El flujo de información de genes a proteínas o del ge-
focar a la medicina desde nuevas perspectivas y junto notipo al fenotipo se da por los procesos de replicación,
con las diferentes disciplinas médicas está contribuyen- transcripción y traducción del material genético. Este
do a caracterizar más el fenómeno neoplásico, así como flujo, descrito en la década de 1960 y que los biólogos
el desarrollo de pruebas diagnósticas y terapias más efi- moleculares llaman el dogma de la biología molecular,
cientes. se ha ido modificando con base en una mayor caracteri-
zación de estos tres procesos moleculares, aunque en lo
único en que no se ha modificado es que hasta el mo-
mento no se ha demostrado que la información fluya de
LA MOLÉCULA DE ÁCIDO proteínas a ácidos nucleicos, es decir, del fenotipo al ge-
DESOXIRRIBONUCLEICO (DNA) notipo.2
PORTADORA DE LOS GENES Gracias a la reciente secuenciación de los nucleóti-
dos de nuestro DNA (Proyecto Genoma Humano) ahora
sabemos que los seres humanos tenemos una gran canti-
dad de nucleótidos, aproximadamente unos 300 000
Todas las células humanas, a excepción de los eritroci- millones, lo que nos coloca como una de las especies
tos maduros, tienen DNA en sus núcleos. Este biopolí- con uno de los genomas más grandes. Sin embargo, el
mero está constituido por los nucleótidos conocidos número de genes identificados en nuestro genoma no
como A, C, G y T. corresponde al número estimado de proteínas diferentes
Una base nitrogenada (púrica o pirimidina), una pen- en nuestra especie.3 Se necesita realizar más trabajos
tosa (desoxirribosa) y un grupo fosfato constituyen un para entender la función o funciones de todo ese DNA
nucleótido; éstos están unidos por uniones fosfodiéster no codificante en los procesos normales y patológicos
en dos cadenas complementarias y antiparalelas y for- de nuestra especie.4
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239
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240 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 23)
grupo celular clonal que mantiene las características ce- rio que el gen y su alelo estén mutados, lo cual también
lulares del tejido u órgano del cual se derivó. El desarro- se conoce como hipótesis de Knudson.7
llo neoplásico continuará con la pérdida de diferencia-
ción celular, la inmortalidad celular y la metástasis.
A nivel molecular el desarrollo neoplásico se carac- EL CÁNCER DE MAMA
teriza por la acumulación de mutaciones en diversos ge-
nes. Existen dos grupos de genes que al mutar ocasionan
el cáncer: los oncogenes, que son la versión mutada de
los protooncogenes, y los genes supresores de tumor.5 El cáncer de mama es una de las patologías más frecuen-
tes en las mujeres mayores de 35 años de edad. En Méxi-
co ocupa el segundo lugar como causa de muerte en mu-
Oncogenes jeres mayores de 40 años de edad.8
Definir en qué grado de evolución se encuentra en las
pacientes esta enfermedad es complicado, debido a la
En las células no neoplásicas los protooncogenes fun-
alta heterogeneidad clínica, genética y bioquímica del
cionan en los procesos de crecimiento y diferenciación
padecimiento, además de que en la mayoría de los casos
celular, y se clasifican en diferentes grupos de acuerdo
sólo existe una anormalidad en el estudio mamográfico.
con el papel que tienen en esos procesos. Se ha descrito
Por lo anterior se estima que 30% de mujeres presentan
el grupo de los factores de crecimiento, el de receptores
estadios avanzados de la enfermedad cuando son diag-
de factores de crecimiento, el de moléculas involucra-
nosticadas, lo que ocasiona la alta mortalidad de este pa-
das en la transducción de señales y el de factores de
decimiento.9 El cáncer mamario se puede manifestar en
transcripción.
forma familiar o en forma esporádica.
La activación de los oncogenes se da por diversos ti-
pos de mutaciones y debido a que el cambio en un alelo
es suficiente para el desarrollo neoplásico, se considera
Cáncer de mama familiar
que su efecto es dominante o de ganancia de función a
nivel celular.
Se han descrito diferentes formas de activación de on- El cáncer de mama familiar, a diferencia del esporádico,
es menos frecuente, aproximadamente 20% de los casos
cogenes, como la pérdida de secuencias regulatorias de
la transcripción, pérdidas de regiones codificantes que reportados suelen aparecer antes de los 35 años de edad
y en muchos casos es bilateral. Hasta el momento se han
ocasionan que el péptido resultante no responda a los es-
tímulos que controlan su función, translocaciones cro- reportado cuatro genes asociados con este tipo de neo-
plasia mamaria.10
mosómicas o amplificaciones génicas que provocan la
sobreexpresión del péptido.6 Las mutaciones en el gen tumor supresor p53 ocasio-
nan un síndrome muy poco frecuente en las poblaciones
humanas, conocido como Li–Fraumeni, que se caracte-
riza por la aparición de diversas neoplasias, incluida la
Genes supresores de tumor mamaria, en familias con este síndrome.
El gen de la ataxia telangiectasia (gen ATM) localiza-
En células sanas, los productos de los genes supresores do en el cromosoma 11 también se ha visto asociado a
de tumor están involucrados en el control del ciclo celu- la forma familiar de la neoplasia, aunque en una fre-
lar; en algunas rutas de señalización, algunos codifican cuencia muy baja.
para factores de transcripción, otros, en proteínas aso- El producto proteico de este gen está asociado con la
ciadas a los sistemas de reparación de daños en el DNA. ruta de p53 y una de sus funciones conocidas es detener
La versión mutada de un gen supresor puede estar la replicación del DNA durante la fase S del ciclo celu-
asociada con neoplasias esporádicas o con historia fa- lar si existen mutaciones en el genoma. Por lo tanto,
miliar. En este último caso la enfermedad se manifiesta cuando está mutado se acumulan mutaciones en diver-
de manera dominante en una genealogía; sin embargo, sos genes, lo que podría ocasionar la aparición de la neo-
a nivel molecular se manifiesta como recesiva. Esta plasia mamaria.
aparente paradoja se resolvió gracias a una serie de tra- Las mujeres heterocigotas para mutaciones en el gen
bajos epidemiológicos y de biología molecular realiza- ATM tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar
dos en las décadas de 1960 y 1970, en donde se demostró cáncer mamario que las mujeres homocigotas sin la mu-
que para que un gen supresor ocasione cáncer es necesa- tación, por lo que es de suma importancia identificar a
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La biología molecular del cáncer de mama 241
las mujeres portadoras para la ATM; el manejo para cado alteraciones en los cromosomas 1, 3, 6, 7, 8, 9, 11,
identificar tejidos tumorales en la mama de estas muje- 13, 15, 16, 17, 18 y 20.5 Por otro lado, gracias al desarro-
res deberá realizarse por técnicas diferentes a la mamo- llo de nuevas técnicas de citogenética molecular como
grafía.6 la hibridación genómica comparativa (CGH, por sus si-
Los otros dos genes, BRCA1 y BRCA2 (por las siglas glas en inglés), con la cual se determinan pérdidas y ga-
en inglés de breast cancer 1 y 2), son responsables de nancias cromosómicas en todo el genoma en rangos que
aproximadamente 80% de los casos familiares de esta van de 5 a 10 Mb, se han identificado con mayor preci-
neoplasia. El gen BRCA1 se localiza en 17q21 y fue ais- sión estas alteraciones, así como en los cromosomas 10,
lado en 1994. Un año después se aisló el BRCA2, locali- 12 y 22.13 Definir con una mayor resolución la exten-
zado en 13q12–13. En células sanas los productos protei- sión de las alteraciones facilita la búsqueda de nuevos
cos de ambos genes están involucrados en el sistema de genes asociados con la neoplasia usando técnicas de
reparación de rompimientos de doble cadena. También bioinformática, de biología molecular y genómicas. En
se han asociado con cáncer de ovario mutaciones germi- México recientemente se ha iniciado el estudio de pérdi-
nales en BRCA1 y BRCA2, con un mayor riesgo para das y ganancias en tumores mamarios esporádicos me-
cáncer de ovario en mujeres y cáncer de mama, próstata diante CGH, identificándose pérdidas y ganancias en
y páncreas en hombres.11 los cromosomas 2 y X, que previamente no se habían
El descubrimiento de genes de susceptibilidad al cán- encontrado alteradas en otras poblaciones estudiadas.14
cer de mama permite, mediante metodologías de biolo- Se han encontrado diversos oncogenes y genes su-
gía molecular, identificar a mujeres portadoras de muta- presores de tumor asociados con esta neoplasia. En el
ciones en las que aumenta el riego de que se manifieste caso de los oncogenes, la mayoría están sobreexpresa-
la enfermedad. La probabilidad de que aparezca la neo- dos, como c–fos, c–jun, c–myc y HER2/neu. En los dos
plasia mamaria en mujeres portadoras de una mutación últimos, la amplificación génica es la causa de su so-
BRCA1 o BRCA2 está en relación con su edad. Por breexpresión, lo que facilita su identificación usando
ejemplo, a los 50 años de edad existe una probabilidad de técnicas de citogenética molecular como la hibridación
50% de que una portadora tenga cáncer (menos de 1% in situ fluorescente (FISH) o CGH. El gen c–myc está
en mujeres sin mutación); sin embargo, a los 70 años de amplificado en 30% de los tumores mamarios esporádi-
edad la probabilidad es de más de 80% (menos de 10% cos y HER2/neu en 20%. Otro oncogén sobreexpresado
en mujeres sin mutación).12 Por lo anterior es de suma en esta enfermedad es la ciclina D, involucrada en el
importancia identificar familias en donde exista la pre- control del ciclo celular. El gen se encuentra amplifi-
disposición al desarrollo de esta neoplasia, así como la cado en cerca de 30% de los tumores mamarios.
identificación de las posibles portadoras. El uso de me- Respecto a genes supresores de tumor, en algunos ca-
todologías moleculares para determinar portadoras de sos se han encontrado mutados nm23, E–cadherina y las
mutaciones en los genes de susceptibilidad a cáncer de a y b integrinas, siendo Rb y p53 los que se encuentran
mama está contribuyendo al desarrollo de medidas pre- alterados en un mayor número de casos, 20% y 50% res-
ventivas que se reflejarán en una disminución de este tipo pectivamente.5,6,15
de neoplasia en la población humana; sin embargo, tam- Debido a que en la glándula mamaria se expresan va-
bién está surgiendo una serie de implicaciones éticas rios receptores para hormonas, actualmente se está in-
muy importantes y que apenas se están vislumbrando. vestigando el papel que pueden tener éstos en el desarro-
llo de la neoplasia mamaria esporádica. Los receptores
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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242 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 23)
En México el estudio molecular de la neoplasia ma- ciados con un mayor riesgo para el desarrollo de la neo-
maria esporádica ha sido escaso a pesar de ser ésta la plasia y que por lo general afectan los niveles de estró-
segunda causa de muerte en mujeres mexicanas que su- genos, como: edad, inicio temprano de la menopausia,
fren de cáncer. Mediante técnicas genómicas y de biolo- menarquia prematura, nuliparidad, edad avanzada y
gía molecular el grupo de investigación del autor ha obesidad.5
identificado varios genes asociados con el desarrollo de Un factor de riesgo que desde hace poco tiempo está
esta enfermedad en la población mexicana. Uno de teniendo un papel importante en el desarrollo y posible-
ellos, el gen Bik/NBK, relacionado con la muerte celu- mente como una de las causas de la neoplasia mamaria
lar programada, se encontró sobreexpresado en un alto es la inflamación, resultado de la presencia de microor-
número de tumores. Su sobreexpresión en tumores y la ganismos como bacterias o virus en la mama u otros ór-
ausencia de expresión en células de sangre periférica de ganos. Se han reportado en tumores mamarios secuen-
mujeres sin cáncer de mama lo hacen un candidato para cias de papilomavirus, virus de Epstein–Barr y retrovirus
ser un biomarcador de diagnóstico para esta neoplasia, endógenos similares al virus de tumor mamario murino
así como de micrometástasis en la población mexicana (MMTV).18–21 Hasta el momento no está claro el papel
afectada por esta enfermedad.16,17 que éstos pueden tener en el origen y desarrollo del pro-
Se han reportado diversos factores ambientales aso- ceso neoplásico mamario.
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Capítulo 24
Bases genéticas del cáncer de mama
Fabio Salamanca Gómez
El cáncer de mama es una de las neoplasias más fre- Por ello, desde el punto de vista preventivo hay que
cuentes en la población. En EUA se estima que ocurren tomar en cuenta que la obesidad es un factor de riesgo
cerca de 200 000 casos nuevos por año y en México para esta neoplasia, y que las mujeres obesas posmeno-
ocupa el segundo lugar como causa de mortalidad en el páusicas tienen mayor riesgo de presentar este tumor.2
sexo femenino. La mayoría de estos tumores son espo- La ingestión de alcohol también se vincula con un in-
rádicos, pero cerca de 10% de ellos tienen un claro com- cremento del riesgo para cáncer de mama, y en las vícti-
ponente genético. En estos casos la neoplasia aparece a mas de la radiación atómica de Hiroshima y Nagasaki
edades más tempranas, con frecuencia es de compromi- se demostró dosis–efecto de la radiación en la inducción
so bilateral, existe asociación con el cáncer de ovario y del tumor después de un periodo de latencia de 20 años.
con alguna frecuencia también se presenta en hombres. El grupo más susceptible para estos efectos fue el que
Sin embargo, además de los factores genéticos de tenía entre 10 y 14 años de edad cuando ocurrió la explo-
predisposición, también hay factores endocrinos y am- sión.3
bientales que participan en el inicio y la promoción de Las radiaciones ionizantes repetidas del tórax y las
esta neoplasia. fluoroscopias muy frecuentes también pueden incre-
mentar el riesgo de las neoplasias.
Otros agentes ambientales que pueden estar implica-
dos en la etiología del cáncer de mama son los virus, ya
FACTORES AMBIENTALES que en estos tumores se han encontrado secuencias del
virus de Epstein–Barr, de papilomavirus y de algunos
retrovirus similares al del tumor mamario murino.
243
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244 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 24)
años de edad, pero es cuatro veces mayor cuando ocurre No es de extrañar este hallazgo, ya que dicho oncogén
después de los 30 años de edad. se relaciona estrechamente con el factor de crecimiento
Se afirma que la administración de estrógenos en mu- epidémico (EGF, por sus siglas en inglés) y con el recep-
jeres posmenopáusicas4 y la ingestión de anticoncepti- tor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
vos orales para control natal favorecerían el desarrollo Uno de los genes supresores que con mayor frecuen-
de cáncer mamario.5 Sin embargo, los resultados de nu- cia se encuentran mutados en las neoplasias en el huma-
merosos estudios de casos y controles no son conclu- no es el conocido como p53, localizado en el brazo corto
yentes.6 Parece que el riesgo es muy bajo cuando estos del cromosoma 17. Este gen participa también en el sín-
tratamientos se reciben por periodos de 5 a 10 años, pero drome de Li–Fraumeni de cáncer familiar en el que,
que los riesgos se incrementan cuando los periodos de además de cáncer de mama, se pueden presentar sarco-
tratamiento son mayores, cuando se inicia la adminis- mas de tejidos blandos, osteosarcomas, tumores cere-
tración de estrógenos antes de la menopausia y cuando brales, leucemia, cáncer pulmonar, cáncer laríngeo y
se utiliza etilbestrol en lugar de estrógenos conjugados. carcinoma adrenocortical. Por otra parte, el estudio de
Por supuesto, los riesgos son mayores si existen antece- los genes supresores ha permitido descubrir los genes de
dentes de cáncer de mama. susceptibilidad al cáncer de mama, inaugurando la posi-
La administración de estrógenos también puede in- bilidad del diagnóstico presintomático en esta neoplasia.
crementar el riesgo de cáncer de endometrio, por lo cual Mediante el empleo de las enzimas de restricción,
se debe suministrar el progestágeno en forma secuen- también denominadas endonucleasas, fue posible hace
cial. Este efecto protector de los progestágenos no se ya más de una década determinar polimorfismos de res-
manifiesta en relación con el cáncer de mama. tricción que indicaban la presencia de un gen de suscep-
La ingestión de anticonceptivos orales por periodos tibilidad para cáncer de mama (BRCA1, por sus siglas
mayores de 10 años incrementa las posibilidades de que en inglés), en el brazo largo del cromosoma 17
la neoplasia se presente antes de los 45 años de edad, y (17q21).10 Esta localización, llevada a cabo por el grupo
también se produce un aumento del riesgo cuando se in- de Marie–Claire King, de la Universidad de California,
gieren por un lapso mayor de cuatro años antes del pri- en Berkeley, fue el punto de partida de una intensa in-
mer embarazo a término. vestigación para establecer la secuencia del gen, cono-
cer su naturaleza e identificar sus mutaciones. Una mu-
tación muy importante por su frecuencia en la población
judía de origen askenazi es la deleción de adenina y gua-
FACTORES GENÉTICOS nina (deleción AG) en la posición 185 del gen.11 Casi si-
multáneamente con estos estudios pudo identificarse
otro gen de susceptibilidad, denominado BRCA2, que
explica de 40 a 50% de los casos heredados y que se loca-
En la prevención del cáncer de mama es importante te- liza en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12–13).12
ner en cuenta si hay antecedentes familiares de la neo- Una mutación frecuente de este gen es la deleción de
plasia, ya que cuando hay pacientes de primer grado timina (de T) en la posición 6 174.
afectadas (madre, hermanas), el riesgo relativo es el do- Se estima que las mutaciones heredadas de cada uno
ble del que existe para la población general.7 En estas de estos genes de susceptibilidad se dan con una fre-
circunstancias el tumor aparece a edades más tempra- cuencia de 1 en 200 mujeres.13 Existen, sin embargo, al-
nas, es bilateral, se asocia con cáncer de ovario y en la gunas diferencias importantes entre los dos genes: las
familia puede haber varones con la neoplasia.8 mutaciones de BRCA1 explican la mayoría de los casos
El avance reciente en la genética molecular revela familiares de asociación de cáncer de mama con cáncer
que en el fenómeno de la transformación maligna se al- de ovario, implican un riesgo cuatro veces mayor para
teran numerosos genes, unos dominantes a nivel celular cáncer de colon, y los varones portadores de estas muta-
denominados oncogenes, y otros recesivos a nivel celu- ciones tienen un riesgo tres veces mayor para cáncer de
lar, los genes supresores.9 En relación con el cáncer de próstata.14 Las mutaciones de BRCA2 aparecen con
mama se han encontrado amplificaciones de c–myc, de mayor frecuencia en aquellas familias que tienen al me-
oncogenes de la familia ras y del oncogén HER–2/neu nos un caso de varones con cáncer de mama.
o c–erbB–2. Este último tiene particular aplicación en Estos genes son supresores, ya que cuando son nor-
cuanto al pronóstico de la neoplasia, ya que la amplifi- males se oponen al crecimiento de tumores trasplanta-
cación y expresión aumentada de este gen, localizado en dos experimentalmente en ratones. Por otra parte, parti-
el cromosoma 17, es un signo de muy mal pronóstico. cipan en la diferenciación y en la proliferación
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Bases genéticas del cáncer de mama 245
temprana del embrión, ya que los embriones de ratones (PI–3 cinasa).17 En condiciones normales el gen previene
homocigotos para distintas mutaciones de estos genes la muerte celular programada, o apoptosis, controla la
mueren en el séptimo día de la embriogénesis, están po- respuesta inmunitaria, detecta el daño ocasionado en el
bremente desarrollados y no muestran evidencia de for- DNA, por lo que presentaría otro gen cuidador, y bloquea
mación del mesodermo. Además, muy recientemente se el ciclo celular para permitir su reparación.
estableció que los embriones con mutaciones para Los individuos heterocigotos para el gen (cerca de
BRCA2 son incapaces de reparar el daño ocasionado 1% de la población) presentan igualmente predisposi-
por la radiación ionizante.15 Ello implicaría que estos ción al cáncer y sensibilidad incrementada a la radia-
genes participan en la reparación del daño ocasionado ción. Las mujeres heterocigotas tienen un riesgo cinco
por agentes mutágenos y los incluiría en la categoría de veces mayor para el cáncer de mama. Este gen resulta,
los llamados genes cuidadores (caretakers), cuyas mu- entonces, la causa única hereditaria más común deter-
taciones son importantes en la presentación del cáncer. minante de la neoplasia.
En un estudio reciente en mujeres de la población ju- Más recientemente, mediante estudios genómicos de
día con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 realizado en el asociación y con el empleo de paneles muy grandes de
estado de Nueva York16 se encontró que el riesgo para de- polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), se han
sarrollar cáncer de mama a la edad de 40 años es de 20%, identificado otros genes de susceptibilidad a cáncer de
a la edad de 50 años es de 35%, a los 60 años es de 53%, mama tales como el receptor del factor de crecimiento
a los 70 años es de 68% y a los 80 años es de 82%. Los fibroblástico 2 (FGFR2), el gen TNRC9 (también cono-
riesgos para cáncer de ovario fueron mayores en quienes cido como TOX3), el gen MAP3K1 (también conocido
tenían mutaciones en BRCA1: a la edad de 40 años, de como MEKK) y el gen LSP1 (también conocido como
1%; a los 50 años, de 20%; a los 60 años, de 40%; a los WP43).18 El descubrimiento de estos genes de suscepti-
70 años, de 47%, y a los 80 años, de 55%. Los factores bilidad permite efectuar diagnósticos predictivos en fa-
más importantes de protección para estos riesgos fueron milias con antecedentes de estas neoplasias.
tener peso normal y ningún sobrepeso a la edad de la Para su aplicación en la población general se requiere
menarquia y haber practicado deportes en la adolescen- precisar la frecuencia de los polimorfismos que no impli-
cia. En estas mujeres el riesgo no cambió por la edad de quen un riesgo incrementado de cáncer. Por otra parte, en
la menarquia, la edad en el primer embarazo, el empleo relación con los estudios de seguimiento y control, debe
de anticonceptivos orales, el tabaquismo o el consumo tenerse precaución con los procedimientos diagnósticos
moderado de alcohol. En quienes alcanzaron la meno- que impliquen exposición a rayos X, como la mamogra-
pausia antes de presentar cáncer de mama, la terapia hor- fía, por la sensibilidad a los rayos X que presentan las
monal de restitución aumentó ligeramente los riesgos. heterocigotos para el gen de la ataxia telangiectasia.
Un tercer gen que implica susceptibilidad a cáncer de Recientemente se formularon recomendaciones para
mama y que reviste gran interés dada su frecuencia en el seguimiento de quienes presentan una predisposición
la población general es el gen determinante de la ataxia heredada al cáncer, y se estima que en mujeres con muta-
telangiectasia. Ésta es una entidad autonómica recesiva ciones de BRCA1 o de BRCA2 la mastectomía daría una
que se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva, te- expectativa de vida de tres a cinco años, mientras que con
langiectasias, particularmente en las conjuntivas, infec- la ooforectomía sola la expectativa sería de dos años.
ciones pulmonares frecuentes, inestabilidad cromosómi- En el asesoramiento genético de las familias con pre-
ca y complicación frecuente con leucemias y linfomas. disposición a cáncer de mama debe tenerse especial
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Por mucho tiempo se supuso que había heterogenei- atención con las respuestas psicológicas, los cambios de
dad genética en este procedimiento, pero recientemente comportamiento, las modificaciones en la dinámica fa-
se estableció que las mutaciones, en todos los grupos de miliar, las actitudes hacia algunos procedimientos pro-
complementación, corresponden a un único gen localizado filácticos como la mastectomía y la ooforectomía, y los
en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22–23), cuyo pro- dilemas éticos y sociales que los estudios presintomáti-
ducto es muy similar a la cinasa de fosfatidilinositol cos implican.
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Capítulo 25
Genética y síndromes de cáncer de mama
Carlos Sánchez Basurto, Felipe Alfan Guzmán
247
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248 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 25)
ligado al cromosoma 13. Este gen podría ser el respon- rían en teoría útiles en el tratamiento del cáncer de
sable de 25 a 30% de los casos de cáncer de mama.5 mama.6
Pero los primeros estudios de ligamiento tendían a En contra de esta teoría, y más recientemente, se ha
sobreestimar la verdadera cuantía de cánceres de mama señalado que la proteína BRCA1 es exclusivamente nu-
hereditarios debidos a la existencia de mutaciones en los clear en todos los tipos celulares, y que los resultados
genes BRCA1 y BRCA2, como ha sido demostrado más contradictorios anteriores han sido fruto de problemas
recientemente en estudios realizados en familias en las técnicos. Se ha identificado una señal funcional de loca-
que no se ha realizado análisis de ligamiento, pero que lización nuclear en el exón 11 del BRCA1, y esta señal
presentaban el más típico espectro de cáncer de mama parece ser esencial en el transporte del BRCA1 desde el
familiar. En estos estudios las mutaciones de BRCA1 citoplasma a través de la membrana nuclear.7
aparecen en 11 a 17% de los casos de cáncer de mama El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del
hereditario.5 En familias con cáncer de mama y ovario organismo durante el desarrollo; su expresión se ve au-
hasta 45% pueden ser portadoras de mutaciones en el mentada durante el embarazo y disminuye tras el parto.
gen BRCA1. Se ha observado que el BRCA1 es inducido por estróge-
Para intentar hacer una estimación más exacta de los nos. La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la
cánceres de mama familiares atribuibles a las mutacio- proliferación de células de epitelio mamario tanto nor-
nes del BRCA1, algunos grupos han estado trabajando males como cancerosas. En los cánceres de mama here-
en modelos basados en factores individuales y familia- ditarios y en algunos esporádicos se ha detectado una
res para predecir la probabilidad de encontrar mutacio- menor expresión de la proteína BRCA1 normal. Al ino-
nes germinales del gen. cular células humanas de cáncer de mama a ratones se
Han encontrado algunos rasgos que aumentan la pro- ha observado que el gen BRCA1 es capaz de inhibir el
babilidad de poseer mutaciones de BRCA1: la existen- desarrollo de tumores, e incluso la expresión del gen eli-
cia de cáncer de mama y ovario en un mismo individuo mina en ocasiones tumores preexistentes, alargando la
de la familia, el diagnóstico de cáncer de mama a una vida de los animales. De acuerdo con esto, la expresión
edad joven y la existencia entre los ancestros de judíos del gen normal, pero no de las formas mutadas, inhibe
askenazi (a causa de la alta frecuencia de mutaciones en el crecimiento de células tumorales de mama y ovario.
esta población). La deleción de los 10 últimos aminoácidos de BRCA1
Estos estudios y otros que están en marcha en la ac- es suficiente para abolir su capacidad de inhibir el creci-
tualidad serán de gran utilidad en la práctica clínica para miento tumoral. En tumores de mama de pacientes no
elegir a las mujeres de mayor riesgo para realizar los es- seleccionadas por su historia familiar la expresión de
tudios genéticos en busca de las mutaciones del gen niveles bajos de BRCA1, que va desde 50% de los valo-
BRCA1.5 res del epitelio normal a su total ausencia, sugiere tam-
La proteína BRCA1 se localiza en el núcleo de las bién un papel de la proteína BRCA1 en la inhibición del
células normales, pero en las células de los cánceres es- crecimiento celular.8
porádicos de mama y ovario se ubicaba inicialmente en Aproximadamente la mitad de los tumores de mama
el citoplasma, por lo que se sospecha que su secuestro y ovario de las portadoras de mutaciones presentan la
en el mismo conducía a la pérdida de su actividad nor- pérdida de la copia normal del BRCA1, quedando sólo
mal y al desarrollo de cáncer de mama. Esta hipótesis ha la forma que contiene la mutación heredada; esto es lo
sido rebatida por otros autores que, mediante el uso de que se denomina pérdida de la heterocigosidad (LOH).
anticuerpos monoclonales, la han situado también en el La pérdida de la heterocigosidad de manera constante
núcleo y en el aparato de Golgi, desde donde es secreta- en un mismo locus, utilizado como marcador genético
da al medio externo por las células tumorales que la so- en tumores de muchas pacientes, se ha considerado
breexpresan. En este caso la activación de la proteína como una fuerte evidencia de la existencia de un gen su-
BRCA1 tendría lugar fuera de la célula, y por tanto pare- presor de tumores en esa región.7 El estudio de la LOH
ce improbable que active directamente la transcripción en familias con cáncer de mama sugiere que los cromo-
de otros genes. Se ha encontrado una pequeña región de somas 8p, 16q, 17p, 17q y 19p presentan este fenómeno
10 aminoácidos que es muy homóloga a otra secuencia de pérdida de la copia normal del gen en al menos 20%
presente en las graninas, proteínas secretadas por las cé- de los tumores examinados.8
lulas cromafines de las glándulas suprarrenales. La con- El cromosoma 17 contiene al menos tres genes supre-
firmación de que la proteína BRCA1 es secretada impli- sores de tumores conocidos: BRCA1, NF1 y p53. El
caría la existencia de un receptor para BRCA1, de análisis detallado de este cromosoma sugiere la presen-
manera que los fármacos que activasen el receptor se- cia de cinco regiones distintas de pérdida de cromoso-
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Genética y síndromes de cáncer de mama 249
ma; p53 y BRCA1 son dos de ellas. Parece que la LOH es alrededor de 1%. Por tanto, esta alteración no es una
en áreas específicas del cromosoma puede estar asocia- explicación común para la aparición de cáncer de mama
da con diferencias en las características clínicas de los en esta población.9
tumores. En definitiva, el análisis de la pérdida de la he-
terocigosidad puede ser de utilidad como herramienta Manifestaciones clínicas
genética en la identificación de genes supresores de tu-
mores relacionados con el cáncer de mama. Al igual que ocurre en otros tipos de cánceres heredita-
En un estudio se ha observado que los niveles de rios, además de la agresión familiar, tres características
RNA mensajero de BRCA1 son mayores en el epitelio son fundamentales para sospechar la existencia del sín-
normal de mama que en los tumores esporádicos de drome:10
mama. La expresión de la proteína BRCA1 disminuía
tras la introducción del RNA mensajero antisentidos, 1. Tumores implicados: clásicamente se reconoce
con un aumento significativo de la tasa de crecimiento un grupo de tumores “típicos” asociados con el
celular.6 síndrome de Li–Fraumeni y otros con aumento de
Todo esto indica el carácter del BRCA1 como gen su- prevalencia en el síndrome.
presor y su efecto específico sobre cánceres de mama.6 2. Curso: los individuos afectados tienen exceso de
riesgo de desarrollar cáncer en todas las épocas de
su vida: infantil (predominantemente sarcomas),
juvenil (tumores cerebrales) o adulta (cáncer de
SÍNDROMES DE CÁNCER
mama), ocurriendo que la mayoría desarrollarán
DE MAMA HEREDITARIO cáncer antes de los 30 años de edad.
3. Multiplicidad: 15, 4 y 2% de los individuos desa-
rrollan dos, tres y cuatro tumores, respectivamente.
Existen diferentes síndromes que incluyen un aumento Con base en estas características se han establecido cri-
en la incidencia de cáncer de mama. El estudio de nume- terios diagnósticos clínicos.10
rosos pedigríes ha dado como resultado el reconoci- Síndrome de Li–Fraumeni: son necesarios tres casos
miento de diferentes síndromes en los que predomina la en la familia:
existencia de cáncer de mama hereditario.
S Un paciente con un sarcoma diagnosticado antes
de los 45 años de edad.
Síndrome de Li–Fraumeni S Un familiar de primer grado con cualquier cáncer
antes de los 45 años de edad.
Se hereda de forma autosómica dominante con alta pe- S Un familiar de primero o segundo grado con cán-
netrancia. Incluye la asociación de tumores de mama, cer antes de los 45 años de edad o sarcoma a cual-
sarcomas de partes blandas, tumores cerebrales, leuce- quier edad.
mia y carcinomas suprarrenales. De las mujeres con este
síndrome que presentan cáncer de mama, 77% se diag- Factores genéticos
nostican entre los 22 y los 45 años de edad y 25% tienen
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tumores bilaterales. Cerca de 30% de los tumores des- Aproximadamente 70% de las familias con LFS presen-
critos en estas familias son diagnosticados antes de la tan mutaciones detectables en células germinales en el
edad de 15 años. gen TP53, mientras que este porcentaje es tan sólo de
La alteración genética de base es una mutación en el 22% para agregaciones Li–Fraumeni–like (LFL). Se
gen p53, localizado en el cromosoma 17p13.1 (Li FP y transmite con un modo de herencia autosómico recesivo
col., 1988). Estas mutaciones pueden ponerse de mani- con una penetrancia de 85% a los 50 años de edad.
fiesto mediante técnicas de genética molecular, aunque, El TP53 es un gen supresor de tumores y pasa por ser
dada la ausencia de medidas preventivas eficaces, una el gen más habitualmente mutado en células tumorales
vez establecido el diagnóstico clínico la utilidad del es- de todas las estirpes. Su producto, la proteína p53, impi-
tudio genético en individuos en riesgo resulta dudosa.9 de a la célula completar su ciclo celular si su DNA no
La prevalencia de las alteraciones en la línea germi- está correctamente replicado en fase S. El p53 se une
nal de la p53 entre las mujeres diagnosticadas de cáncer con el factor de transcripción E2F compitiendo con
de mama a una edad inferior a los 40 años se estima que otros ligandos promotores, tales como los protooncoge-
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250 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 25)
nes c–myc y c–fos. La transcripción de c–myc y c–fos es nóstico de la prueba y la carencia de medidas pre-
necesaria para la mitosis, de modo que, al bloquear el ventivas de garantía supone la falta de dos de los
factor de transcripción E2F que activa estos genes, se pilares que tradicionalmente justifican el diagnós-
inhibe la división celular.10 tico genético predictivo. No obstante, al igual que
Las mutaciones germinales, al igual que las somáti- ocurre en otras enfermedades genéticas similares
cas, ocurren predominantemente en los codones 5 a 8 (p. ej., la enfermedad de Huntington), debe ser el
del gen y son mayoritariamente mutaciones sin sentido. interesado o su tutor quien, tras un concienzudo
Recientemente también se han descrito mutaciones en proceso de información y valoración psicológica,
células germinales de familias LFS en otros genes, decida si quiere someterse a las pruebas.11
como el CHK2, que actúan en la ruta de la regulación
del ciclo celular del TP53 en respuesta al daño del DNA,
si bien su implicación clínica no ha podido ser todavía Enfermedad de Cowden
claramente establecida.
También es llamada síndrome de múltiples hamarto-
Diagnóstico mas, e incluye lesiones mucocutáneas, tumores benig-
nos de tiroides, pólipos de colon, leiomiomas uterinos
Los métodos clínicos de diagnóstico a aplicar en los dis- y cáncer de mama. El cáncer de mama afecta a 90% de
tintos tumores LFS son idénticos a los de sus variantes las mujeres con una edad media al diagnóstico de 40
esporádicas. No obstante, ningún esquema de manejo años. Con frecuencia es de presentación bilateral. Tiene
ha demostrado ser efectivo en la reducción de la morbi- herencia autosómica dominante con baja expresión.
lidad o la mortalidad en individuos LFS.11 Hasta el momento no se ha hallado el gen responsable
de este síndrome hereditario.12
1. La mamografía periódica, de demostrada utili- Esto lleva a la consideración de que el síndrome de
dad en otros síndromes de predisposición al cán- Cowden constituye una patología subdiagnosticada;
cer de mama, tiene un uso mucho más controverti- muchos casos cursan ignorados como tales, realizándo-
do en LFS debido a la posible acción nociva de la se únicamente el tratamiento individual de las lesiones.
radiación gamma sobre el “punto de control 2” del Para el diagnóstico de la enfermedad los cambios ob-
ciclo celular, que se ve estabilizado por una proteí- servados en la mucosa bucal y en la piel suelen ser las
na p53 intacta. primeras complicaciones y casi siempre preceden a las
2. Estudios genéticos. Los exones 5, 6, 7 y 8 pueden tumorales en otros sitios. Porter consigna lesiones buca-
ser estudiados en los sujetos índice mediante cual- les en 80% de los casos publicados. La complicación
quiera de las técnicas de screening de mutaciones carcinomatosa de estas lesiones es rara.
(sensibilidad de 70 a 90%) e incluso, al tratarse de Los signos bucales son muy ostensibles; por lo tanto,
cuatro fragmentos no muy grandes, a través de se- puede ser el odontólogo el primero en realizar este diag-
cuenciación directa (sensibilidad de 98%). En esta nóstico. Las lesiones múltiples de tipo papilomatoso
región se localizan 80% de las mutaciones respon- constituyen una presentación clínica inusual en la cavi-
sables de LFS; dado el amplio uso del estudio de dad bucal. Pocas enfermedades se expresan de esta ma-
mutaciones del gen TP53 en investigación de la nera; un ejemplo es la enfermedad de Heck, que se ma-
carcinogénesis, existen múltiples laboratorios con nifiesta únicamente en la mucosa bucal, se vincula
posibilidad de realizar tal análisis. Dada la rareza etiopatogénicamente con el papilomavirus y se observa,
del síndrome, cuando se cumplan criterios clíni- generalmente, en personas jóvenes.12
cos estrictos puede ser recomendable contactar En la enfermedad de Cowden las lesiones dérmicas
con laboratorios especializados capaces de anali- más significativas son los triquilemomas faciales múlti-
zar el gen completo. Una vez detectada la muta- ples, que se ubican típicamente alrededor de los oficios
ción en el probandus se puede estudiar a los indivi- naturales. Las queratosis palmoplantares constituyen
duos en riesgo. No obstante, esta información no otro hallazgo habitual.12
aporta datos sobre la predicción de la edad de co- Las múltiples lesiones en piel hacen posible el diag-
mienzo, la severidad o la progresión de la enfer- nóstico diferencial con la enfermedad de Darier. La en-
medad.11 En contraste con la relativa sencillez téc- doscopia digestiva es igualmente importante en la con-
nica de la determinación molecular, resulta firmación de esta entidad. La presencia de pólipos en el
controvertido su empleo en el diagnóstico presin- tracto gastrointestinal es hallazgo frecuente; se han con-
tomático de sujetos en riesgo. El bajo valor pro- signado en un tercio de los pacientes. Los pólipos intes-
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Genética y síndromes de cáncer de mama 251
tinales pueden ser de naturaleza diversa: inflamatorios, con enfermedad de Hashimoto asociada. El tumor ma-
hamartomatosos (tal como se da en esta enfermedad) o ligno de tiroides es frecuente en mujeres pero no en
neoplásicos (adenomas). hombres.
Pueden ubicarse en el esófago, el estómago, el intes- En los últimos años se ha avanzado en el conocimien-
tino y el ano. En términos generales, existe acuerdo en to de la patogenia de la enfermedad de Cowden. En
que la malignización de estos pólipos es baja. 1966 Nelen y col. identificaron la alteración genética
Un hecho destacable es que en el síndrome de Cow- responsable de este síndrome en el cromosoma 10q, loci
den la progresión a carcinoma colorrectal se ajusta al 22–23. El gen responsable fue denominado PTEN, y
modelo propuesto por Fearon y Volgestein; factores pertenece a la familia de genes supresores tumorales
medioambientales se suman a los cambios genéticos ya que favorecen la apoptosis e inhiben la invasión celular.
existentes determinando fenotípicamente el desarrollo Su mutación determina que los tejidos pierdan el con-
del carcinoma en el intestino. Pasan por diversas etapas: trol del proceso de proliferación celular, ocurriendo cre-
desde el epitelio normal a un epitelio hiperplásico, se- cimientos hamartomatosos diversos y neoplasias benig-
guido por la transformación adenomatosa y eventual- nas o malignas. Los tejidos más afectados son los que
mente una neoplasia maligna.13 contienen células capaces de proliferar durante toda la
La realización de la TC de cráneo es importante pues- vida, como las de la piel, las mucosas, la tiroides, la
to que se han comunicado diversos tumores del SNC mama, la mucosa gástrica y la intestinal.14
asociados: meningiomas, meduloblastomas y gliomas. Sin embargo, un subgrupo de pacientes también aso-
En 1981 Russel Jones y col. describieron la asocia- cian patología en el SNC, particularmente en el cerebe-
ción entre los síndromes de Cowden y de L’Hermitte– lo, donde se ha comprobado que la capa de células gra-
Duclos. Éste es un raro síndrome que afecta al cerebelo. nulares externas persiste en el proceso de proliferación
Es una condición hamartomatosa de causa desconocida, neuronal posnatal durante seis meses.14 La mutación del
caracterizada por proliferación hipertrófica de las célu- PTEN también fue demostrada en el síndrome de Ban-
las ganglionares y excesiva mielinización de los axones nayan–Riley–Ruvalcaba, que Wilson y col. consideran
en la capa molecular cerebelar. Se sustituyen las células relacionado con el síndrome de Cowden.
granulares y de Purkinje por células neuronales atípicas
dispuestas en forma desorganizada.13
Síndrome mama–ovario
Otros autores consideran que ambos síndromes cons-
tituyen una expresión fenotípica diferente de la misma
o síndrome de Lynch
entidad con muchos signos clínicos comunes. Según La asociación entre el cáncer de mama y el de ovario fue
Albrecht, los pacientes con síndrome de L’Hermitte– descrita por Lynch y avalada posteriormente por otros
Duclos deben ser examinados buscando signos de en- investigadores. Se estima que el riesgo acumulado de
fermedad de Cowden, y viceversa. cáncer de mama o de ovario en las hijas de las madres
Otra de las alteraciones observadas en el síndrome de afectadas de este síndrome es de 46%, lo que se corres-
Cowden son las lesiones mamarias. El cáncer de mama ponde con una herencia autosómica dominante de alta
es una de las complicaciones más frecuentes y suele ser penetrancia. En estas familias suele coexistir la asocia-
bilateral. ción de cáncer de ovario con cáncer de mama de diag-
Según Ball, el riesgo de padecer una neoplasia malig- nóstico a una edad joven.
na en las mujeres portadoras de Cowden es de 30 a 50%, Narod y col. encontraron una relación inequívoca en-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
frente a 8.3% en la población de mujeres sanas. Diferen- tre el marcador genético D17S74 en 17q21 y la apari-
tes autores señalan, sin embargo, que no existe segui- ción de cáncer de ovario en los miembros de la familia
miento a largo plazo que confirme estos datos. (Narod SA y col., 1991).
El sistema reproductivo está involucrado en gran nú-
mero de las mujeres afectadas (55%). Se han descrito
quistes de ovario, fibromas, adenocarcinomas de útero, Cáncer de mama hereditario sin
carcinoma de cuello uterino y lesiones vaginales y vul- asociación con otras neoplasias
vares benignas. Otras neoplasias se detectan en el tracto
urinario: cáncer de vejiga, de pelvis renal y pólipos en Se trata de familias en las que la edad al diagnóstico es
la uretra.13 mayor que en otras formas hereditarias, aunque la edad
Las anormalidades tiroideas también son un hallazgo media se encuentra por debajo de los 45 años (heteroge-
común. Hasta en 70% de los pacientes puede encontrar- neidad en la distribución por edades). A menor edad de
se bocio, carcinoma o ambos; se han observado casos diagnóstico y mayor frecuencia de bilateralidad es me-
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252 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 25)
nor la probabilidad de que la asociación sea debida al Existen algunas familias con patrón hereditario para
azar. Los estudios de ligamiento realizados para el mar- el cáncer de mama de inicio tardío, en posmenopáusi-
cador DS17S74 localizan el gen del cáncer de mama cas, en las que se están investigando marcadores poli-
hereditario de inicio precoz en el cromosoma 17q21, mórficos de ligamiento con el gen del receptor de estró-
aunque algunos estudios posteriores no han podido con- genos.
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BRCA1 and BRCA2 mutations and cancer phenotype in
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 26
Cambios genéticos y epigenéticos en el
cáncer de mama inducido por estrógeno
Sandra V. Fernández, José Russo
prolongada a altos niveles de estrógeno. El inicio pre- rectomizadas —consistente en una asociación de estró-
maturo de la menstruación y una menopausia tardía son genos equinos conjugados orales (CEE 0.625 mg/día)
factores de riesgo asociados a los estrógenos.3,4 Des- y una progestina sintética, acetato de medroxiprogeste-
pués de la menopausia, el tejido adiposo es la principal rona (MPA–2.5 mg/día)— incrementa los riesgos de pa-
fuente de estrógeno, y las mujeres posmenopáusicas decer cáncer de mama. El ensayo MWS del Reino Uni-
obesas tienen mayores niveles de estrógeno endógeno do, un estudio observacional, demostró un incremento
y un mayor riesgo de padecer cáncer de mama.5,6 significativo en el RR de cáncer de mama para las muje-
Un mayor respaldo a la relación entre estrógeno y res que tomaban únicamente estrógenos (estrógenos
cáncer de mama son los datos epidemiológicos que equinos conjugados o estradiol, por vía oral) (RR 1.30),
muestran que las mujeres que recibieron terapia hormo- si bien el incremento fue mayor para las mujeres que to-
nal de reemplazo (THR) tenían más probabilidades que maban estrógenos combinados con progestinas sintéti-
253
ERRNVPHGLFRVRUJ
254 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 255
o de las proteínas que se asocian estrechamente con el los residuos de citosina en los dinucleótidos CpG que se
DNA, para alterar la configuración de la cromatina, es- extienden al promotor y a unos cuantos de los primeros
tableciendo así el perfil característico de expresión gé- exones de algunos genes39 ocurre por la adición de un
nica de cada uno de los tejidos somáticos. La metilación grupo metilo a la posición del carbono–5 de la citosina,
de DNA es una adición posterior a la replicación de gru- a través de la acción de las enzimas de novo de la DNA
pos metilos a residuos de citosina en el DNA, predomi- metiltransferasa (figura 26–1 A).
nantemente en la secuencia CpG. En colaboración con Tres genes activos de DNA metiltransferasa,
las proteínas que modifican los nucleosomas, la metila- DNMT1, DNMT3a y DNMT3b, se han identificado en
ción de DNA establece un estado silente de la croma- las células mamarias.40,41 Si el promotor y el primer
tina, que presumiblemente es interpretado por las pro- exón de un gen sufren hipermetilación, no se lleva a
teínas que reconocen el estado modificado y provocan cabo la transcripción y ese gen quedará silenciado (figu-
el silenciamiento de la transcripción. ra 26–1 B).
El cáncer de mama se caracteriza por una diversidad Al contrario de las mutaciones, que son esencialmen-
de lesiones genéticas que comprenden la amplificación te irreversibles, los cambios de la metilación son rever-
y deleción de genes, mutaciones puntuales, pérdida de sibles, aumentando la posibilidad de desarrollar tera-
heterocigosidad, reacomodos cromosómicos y aneu- péuticas basadas en la restauración del estado normal de
ploidía generalizada.32 Los mecanismos alternativos a metilación en los genes asociados al cáncer. Los fárma-
las deleciones o mutaciones están representados por cos 5–aza–2’–citidina (5–aza–C) y 5–aza–2’–deoxiciti-
eventos epigenéticos tales como la hipermetilación de dina (5–aza–dC) han demostrado su utilidad para estu-
las islas CpG que inactivan a los genes supresores de tu- dios básicos de metilación de DNA y silenciamiento
mores, pero no se ven acompañados por cambios en la transcripcional. Ambos fármacos son capaces de reacti-
secuencia del DNA.33 En la mayoría de los tumores es- var la expresión génica dirigiéndose justamente a las
tudiados hasta la fecha, los patrones de metilación abe- metiltransferasas del DNA, inhibiendo la DNMT1.42,43
rrante del DNA incluyen incrementos localizados en la La interacción covalente entre la 5–aza–C y la DNMT1
metilación de la isla CpG (hipermetilación regional), obliga a que se lleve a cabo la replicación del DNA en
con pérdida concomitante de la actividad transcripcio- ausencia de metilación del DNA, dando lugar así a la hi-
nal, acompañada por una disminución global de la meti- pometilación genómica del DNA, incluida la pérdida de
lación total (hipometilación global). Cuando ocurre la metilación en los promotores de los genes supresores
metilación de la isla CpG y el silenciamiento transcrip- del tumor previamente silenciados.42 Por ejemplo, el
cional en los loci del gen supresor del tumor, se confiere tratamiento de células mamarias humanas cancerosas
una ventaja de crecimiento selectivo, y las células pro- negativas al receptor de estrógenos alfa (ERa) con
gresan hacia un fenotipo de mayor malignidad.34–36 5–aza–dC conduce a mRNA ERa y a la reexpresión de
Ahora bien, los cambios epigenéticos que alteren la ac- la proteína, incrementando la transcripción del ER en 30
tividad génica sin que se modifique el código genético a 40 veces.44 Una vez que una secuencia dada es metila-
son esenciales para el desarrollo normal; sin embargo, da, se convierte entonces en un blanco de proteínas de
estos cambios pueden causar problemas si se presentan enlace a la metil–CpG (MBP), las cuales, a su vez, son
cuando no deberían ocurrir o si desactivan genes que capaces de inducir cambios en la cromatina circundante
suprimen tumores y controlan el crecimiento, creando con el fin de asegurar que el estado reprimido se man-
en un tejido normal el ambiente perfecto para el desarro- tenga de manera estable.45,46 La supresión inducida por
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
llo del cáncer, si más tarde surgen mutaciones genéticas. metilación se piensa que tiene lugar mediante el blo-
En una célula cancerosa, la hipometilación está ligada queo del factor de transcripción de unión47,48 o por la
a la inestabilidad del DNA y la activación génica, mien- formación de un estado inactivo de cromatina.45,49 Las
tras que la hipermetilación está ligada a la mutación gé- DNMT no sólo metilan las islas CpG, sino que pueden
nica y el silenciamiento. Los genes involucrados en la también formar complejos represores y facilitar la for-
regulación del ciclo celular, reparación del DNA, resis- mación de heterocromatina. La formación de complejos
tencia a los fármacos, destoxificación, diferenciación, transcripcionales de represión, tales como la DNMT1/
apoptosis, angiogénesis y metástasis han sido identifi- HDAC o la proteína de enlace a la metil–CpG/HDAC,
cados como susceptibles de hipermetilación en diferen- está emergiendo como mecanismos en el silenciamien-
tes tipos de cáncer.37 La metilación del DNA se piensa to (figura 26–1 C).45,50 Este proceso involucra proteínas
que provee una memoria sólida y a largo plazo para de enlace a la metil–CpG con el fin de reclutar miem-
“asegurarse” un estado transcripcionalmente inactivo bros de la familia de la histona de acetilasa (HDAC).
establecido por otros mecanismos.38 La metilación de Estas HDAC eliminan los grupos acetilos de los resi-
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256 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
A NH2 NH2
O N O N
5’–CpG–3’
3’–GpC–5’
DNA normal
B
DNA canceroso
exón A exón B
X Factores de transcripción
RNA polimerasa
Transcripción Acetilación
Cromatina transcripcional
activada
DNA metiltransferasa
5 metil C
Proteínas de unión
a metil–CPG Desacetilación de histona (HDAC)
(MBP)
5–AZA–C
TSA
Factores de transcripción
de la desacetilación
Cromatina transcripcional
inactivada
Silenciamiento transcripcional
de la compactación de cromatina
Figura 26–1. Metilación DNA. A. Metilación por DNA metiltransferasas en islas CpG. B. Las células tumorales se caracterizan
por la hipermetilación de las islas CpG. C. Las regiones transcripcionales de cromatina activa tienden a ser hiperacetiladas e hipo-
metiladas. Si una región de DNA o de un gen es silenciada, las enzimas remodeladoras de cromatina, tales como las histona–dea-
cetilasas (HDAC) y las remodeladoras de la cromatina dependientes de ATP, inician el proceso de silenciamiento de los genes.
Una o más de estas actividades pueden incorporar DNA metiltransferasas que darán por resultado la metilación de DNA, seguida
de una incorporación de las proteínas de unión a CpG metilados (MBP). La región de DNA quedará hereditariamente mantenida
en un estado inactivo.
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Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 257
vertirse en lóbulos de tipo 3 (Lob 3), los cuales están jeres multíparas experimentan un ciclo completo de desa-
constituidos de muchos más alveolos, y más pequeños, rrollo mediante la formación de lóbulos de tipos 3 y 4 (Lob
por cada lóbulo (figura 26–2). 4), los cuales más tarde sufren regresión.
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258 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
A B
C D
Figura 26–3. Pérdida de ramificación por MCF–10F con tratamiento de 17b–estradiol (E2). A, B. Células MCF–10F tratadas con
DMSO (control) forman conductos revestidos por una doble capa de células epiteliales cuboidales bajas; C y D. células MCF–10F
tratadas con 70nM E2 (células trMCF) forman grandes masas esféricas revestidas de un epitelio hiperplásico. En paneles a y c,
células en matriz de colágeno; contraste de fase (10X). B y D. Sección transversal de las estructuras correspondientes mostradas
en los paneles de la izquierda, después de su fijación en formalina neutra atenuada al 10%, alojada en parafina, seccionada y
teñida con hematoxilina–eosina (10X).
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Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 259
génica de las células, la cual expresa la capacidad de membrana basal reconstituida en la cámara de Boyden
crecimiento de las células para formar estructuras tridi- se recolectaron y se expandieron. Las líneas de células
mensionales, fue evaluada cuantitativamente en células derivadas se designaron como bsMCF (o C5) (figura
sobre placas en una matriz de colágeno (figura 26–3). 26–4 A).62 Las células control MCF–10F y las bsMCF
Las células control MCF–10F formaron estructuras si- (o C5) se inyectaron en ratones con inmunodeficiencia
milares a conductos (figura 26–3 A) que estaban reves- combinada grave (SCID, severe combined immunodefi-
tidas de una o dos capas de epitelio cuboidal bajo (figura ciency) (figura 26–4 A). Las células control MCF–10F
26–3 B). Las células tratadas con 70 nM E2 no formaron no formaron tumores. Las células bsMCF formaron tu-
conductos, sino que formaron masas esféricas (figura mores en 9 de 10 animales inyectados, dentro de un lap-
26–3 C) revestidas de un epitelio de múltiples capas con so de 45 días de inyección (figura 26–4 A). Los tumores
lumina secundarios (figura 26–3 D). Las células trata- inducidos por las células bsMCF eran adenocarcinomas
das con estradiol perdieron su capacidad de producir deficientemente diferenciados; se trataba de queratinas
conductos de manera dependiente de la dosis, y el nú- básicas expresadas y negativas a ERa y al receptor de
mero de las masas sólidas se incrementó en forma para- progesterona (PR), de un alto peso molecular, E–cadhe-
lela con la formación de colonias en agar–methocel, ex- rina, CAM5.2 y vimentina. De cuatro de los nueve tu-
presando fenotipos similares a los inducidos por el mores derivados de bsMCF se derivaron cuatro líneas
carcinógeno benzo[a]pireno (BP).29 Las células trata- de células tumorales, las cuales fueron designadas como
das con 70 nM E2 (también conocido como trMCF) for- caMCF1, caMCF2, caMCF3 y caMCF4. Todas ellas
maron grandes masas esféricas en colágeno, y el análi- produjeron tumores cuando fueron inyectadas a ratones
sis histológico reveló que habían perdido su patrón con SCID63 (figura 26–4 A).
organizado alrededor del lumen (figuras 26–3 C, D). La
mayoría de las células que crecieron en la matriz de co-
lágeno proliferaron activamente, como pudo detectarse RESPUESTA DE CÉLULAS PRIMARIAS
mediante inmunotinción con Ki67. Las líneas de células EPITELIALES MAMARIAS EN CULTIVO
que se derivaron de estas células de E2 transformadas se AL 17b–ESTRADIOL
analizaron mediante citometría de flujo, revelándose
que el porcentaje de células en la fase S se incrementó.29
Las células tratadas con E2 formaron colonias en agar– Los cultivos de células primarias de tejido mamario ob-
methocel, y este fenotipo no fue anulado cuando las cé- tenidos de mamoplastias de reducción forman estructu-
lulas fueron tratadas con tamoxifeno o el antiestrógeno ras similares a conductos en matriz de colágeno (muy
puro ICI182780.29 parecidas a la que se ilustra en la figura 26–3 A), mien-
El efecto del E2 sobre las capacidades invasoras de tras que las células de estrógeno transformadas o la línea
las células MCF–10F fue evaluado con el uso de cáma- de células mamarias cancerosas establecidas, como
ras Boyden.61 Estas cámaras están equipadas con una MCF–7, forman masas esféricas.64 Para evaluar más a
membrana porosa, con poros de un tamaño de 8 mm, re- fondo el potencial de transformación del 17b–estradiol
vestida de una fina capa de matriz de membrana basal en cultivos primarios, cultivos de células primarias fue-
de matrigel que ocluye los poros, impidiendo que las cé- ron tratados con 17b–estradiol, dos veces por semana por
lulas no invasoras migren a través de la membrana basal dos semanas, como ya se describió.65 Aproximadamente
reconstituida. Por lo contrario, las células invasoras son 5 000 células se colocaron sobre placa después del trata-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
capaces de desprenderse y proceder a la invasión a tra- miento con E2 de cada pocillo, en matriz de colágeno, uti-
vés de la matriz de matrigel, atravesando los poros. Las lizando placas de 24 pocillos, mientras que cuatro poci-
células control MCF–10F y las células tratadas con E2 llos se utilizaron para cada tratamiento. Al cabo de tres
atravesaron el filtro a velocidades crecientes, de 34 " semanas no se observaron masas sólidas en las células
1 en las células control MCF–10F a 340 " 20 en las cé- control primarias tratadas con DMSO (vehículo; con-
lulas tratadas con 70 nM E2.61 Con el fin de determinar trol), mientras que las células tratadas con estradiol for-
si las células transformadas se volvieron tumorígenas maron algunas masas esféricas en colágeno. Se utiliza-
después del tratamiento con E2, se seleccionaron células ron células primarias de tres distintas pacientes. El
MCF–10F tratadas con 70 nM E2 (trMCF) en su 9º paso. promedio de masas sólidas en colágeno tras el tratamien-
Las células trMCF formaron un número más alto de co- to de las células primarias con 70 nM E2 fue de 2.75 (se
lonias en agar–methocel, perdieron su capacidad ducto- dejó muestra de HSM), 15.6 (se dejó muestra #308) y
génica en la matriz de colágeno y mostraron un alto ín- 4.25 (se dejó muestra #307); no se encontraron masas só-
dice de invasión. Las células que habían atravesado la lidas en las mismas células tratadas con el vehículo.
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260 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
Control experimental
MCF10F trMCF
MCF10F
17b–E2
70 nm
bsMCF
9/10
Crecimiento de
caMCF tumores sólidos
Líneas celulares obtenidas
de tumores
Figura 26–4. Modelo in vitro–in vivo de transformación inducida por estrógenos de la célula epitelial mamaria humana MCF–10F.
A. Representación esquemática de los experimentos realizados en ratones con SCID. Las células MCF–10F fueron tratadas con
70 nM E2, dando origen a células trMCF. Las células trMCF fueron sembradas sobre matrigen en cámaras de Boyden y las células
que atraviesan la membrana, bsMCF (también denominadas C5), se recolectaron, expandieron e inyectaron en el panículo adi-
poso mamario de ratones con SCID. Las células bsMCF (o C5) produjeron tumores en 9 de 10 ratones. Se aislaron células de
los tumores y dieron por resultado caMCF1, caMCF2, caMCF3 y caMCF4, y todas estas células produjeron tumores cuando fue-
ron inyectadas en la glándula mamaria de los ratones con SCID. Control experimental: MCF–10F se sembraron en cámaras de
Boyden y las células que atravesaron las membranas fueron recolectadas, expandidas e inyectadas en ratones con SCID; nin-
guna de estas células produjo tumor. B. Distintos estadios en el modelo in vitro–in vivo de transformación celular: MCF–10F (esta-
dio normal), trMCF (células transformadas por el estradiol), bsMCF (estadio invasivo) y caMCF (estadio tumorígeno). Células
transformadas trMCF y células invasoras bsMCF fueron inyectadas en ratones con SCID. Las células trMCF no formaron tumores;
las células invasoras bsMCF formaron tumores que fueron diseccionados dando por resultado las líneas celulares caMCF.
Estos datos son de gran importancia porque ponen de con el uso de las células MCF–10F que representan el
manifiesto que el 17b–estradiol en la dosis utilizada tiene estadio normal; trMCF representan el estadio transfor-
la capacidad de inducir una transformación neoplásica en mado por el estradiol; bsMCF representan el estadio in-
las células epiteliales normales de la mama humana. vasivo; y un estadio más avanzado está representado por
caMCF (figura 26–4 B). Estos fenotipos se correlacio-
naron con la desregulación génica durante la progresión
CAMBIOS GENÓMICOS INDUCIDOS POR de la transformación. El número más alto de genes des-
EL 17b–ESTRADIOL EN LAS CÉLULAS regulados pudo observarse en las células caMCF, mien-
EPITELIALES MAMARIAS tras que fue ligeramente inferior en las bsMCF, y el nú-
mero más bajo se observó en las trMCF. Este orden fue
congruente con la extensión de las aberraciones cromo-
sómicas (caMCF > bsMCF >>> trMCF).
Con el uso del modelo in vitro–in vivo de transforma- Sólo se observaron pequeños beneficios cromosómi-
ción inducida de estrógeno, descrito en la sección ante- cos en trCMF, y las mayores alteraciones se observaron
rior, tenemos diferentes etapas de progresión del cáncer en las células bsMCF y caMCF. Se encontraron amplifi-
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Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 261
N N
A
Digestión de Notl de DNA genómico N N
B N N
Marcaje en los extremos de los
sitios Notl N N
N RV RV N
C
Segundo corte enzima (EcoRV)
N N RV RV
D
Electroforesis en gel de agarosa agarosa 1D
en primera dimensión
HinfI
E RV N
Tercer corte enzima (Hinfl)
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ID
F
Electroforesis en gel de
poliacrilamida en segunda 2D
dimensión
A B
Figura 26–5. Exploración por restricción a partir de marcas genómicas (RLGS). A. El DNA se corta con NotI sensible a la metila-
ción. La secuencia de reconocimiento para NotI, GC’GGCCGC, tiene dos sitios CpG y NotI no cortaría si el sitio estuviera metilado.
Los excedentes de los sitios de corte se rellenaron con dCTP y dGTP radiomarcados. Después, los fragmentos fueron digeridos
con EcoRV a fin de obtener fragmentos de un tamaño soluble, y los fragmentos marcados fueron separados en primera dimensión
en tubo de gel de agarosa al 0.8%. El gel fue tratado con HinfI para cortar el DNA en fragmentos más pequeños y el tubo de gel
fue colocado perpendicularmente sobre una cubierta de gel de poliacrilamida al 5% y separado en segunda dimensión. B. Gel
de poliacrilamida para RLGS. La hipometilación causó una intensidad enormemente acusada de los puntos de RLGS; la pérdida
de puntos de RLGS es debida a hipermetilación del sitio NotI.
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262 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
EcoRV a fin de obtener fragmentos de un tamaño solu- mostraron una baja expresión para NRG1, STXBP6,
ble; los fragmentos marcados fueron separados en gel BMP6 y TM4SF9 cuando se compararon con MCF–
de agarosa a 0.8% de primera dimensión.66 El gel fue 10F, e incrementaron en CSS3 (en 4.79 veces) y SNIP
tratado con HinfI para cortar el DNA en fragmentos más (1.89 veces). No obstante, las células bsMCF mostraron
pequeños y el tubo con gel fue colocado en sentido per- una baja expresión de NRG1, STXBP6, BMP6, SPRY1,
pendicular sobre una cubierta de gel de poliacrilamida CSS3 y SNIP; mostraron un incremento en la expresión
al 5% y separado en segunda dimensión.66 Se identifica- TM4SF9 (5.6 veces). En caMCF no se detectó ninguna
ron sitios de metilación diferencial cuando se compara- expresión de NRG1 y CSS3, y estas células tuvieron
ron con un perfil control (en nuestro caso, un perfil baja expresión de BMP6, SPRY1 y SNIP; no obstante,
MCF–10F). La hipometilación dio lugar a puntos de mostraron expresiones más altas de STXBP6 y
RLGS de intensidad marcadamente aumentada; la pér- TM4SF9 (cuadro 26–3). Los estudios de expresión no
dida de un punto de RLGS se debe a la hipermetilación mostraron ninguna correlación con los resultados de la
del sitio NotI (figura 26–5 B). Cada punto virtual está RLGS para HOXA9, HOXB5, EPB49, FGF14, SYNE1,
predefinido por una secuencia específica en la base de FOXD1, TLL1, OTP, TBR1 y ITGA11; estos genes mos-
datos.66 Los sitios de la metilación diferencial en células traron el mismo nivel de expresión en los diferentes es-
trMCF, bsMCF y caMCF fueron comparados con el pe- tadios del modelo in vitro–in vivo. Como ya se indicó en
rfil de metilación MCF–10F. La hipometilación incre- la sección anterior, en las células de mamíferos hay tres
mentó marcadamente la intensidad de los puntos genes activos de la DNA–metiltransferasa: DNMT1,
RLGS, mientras que la pérdida de puntos RLGS se de- DNMT3a y DNMT3b.40,41 Se ha propuesto que una alta
bió a la hipermetilación del sitio NotI. Un total de 39 ge- metilación del DNA (hipermetilación) está correlacio-
nes conocidos fueron identificados como hipermetila- nada con una alta expresión de DNMT. Se ha demos-
dos, y 4 genes se identificaron como hipometilados trado un incremento de la expresión de DNMT1 en los
cuando se compararon los diferentes estadios del mode- tumores del colon67,68 y en la leucemia,69 y su expresión
lo (trMCF, bsMCF y caMCF) con las células control da muestras de incrementarse de manera progresiva y a
MCF–10F60 (cuadro 26–2). Los datos revelaron que el la par con los estadios avanzados del cáncer humano,
patrón de metilación de los diferentes genes relaciona- tanto de colon como de pulmón.70,71 Se ha informado
dos con la ductogénesis y la ramificación, el metabolis- que las expresiones DNMT3A y DNMT3B son eleva-
mo del estrógeno, la apoptosis y la proliferación resultó das en la leucemia mieloide aguda,72 así como en los tu-
alterado en las células transformadas, invasoras y tumo- mores sólidos.73 La DNMT1 ha demostrado que está
rales, cuando se compararon con la línea de células con- asociada con la transformación de los fibroblastos
trol MCF–10F (cuadro 26–2). Ésta es la primera demos- NIH3T3.74 Una actividad reducida de la DNMT1 en ra-
tración de que la metilación interviene activamente en tones genéticamente predispuestos a adenomas colóni-
las etapas tempranas y últimas del progreso del cáncer cos disminuye de manera muy marcada la frecuencia de
mamario, lo cual indica que, de los 39 genes hipermetila- tumores del colon.75 Sin embargo, en nuestro modelo in
dos, 17 de ellos estaban potencialmente involucrados en vitro–in vivo de transformación celular, las expresiones
el proceso de ramificación: HOXA9, HOXB5, EPB49, de DNMT1, DNMT3A y DNMT3B no fueron signifi-
FGF14, SYNE1, FOXD1, BMP6, SPRY1, TM4SF9, cativamente diferentes en los distintos estadios (figura
SNIP, STXBP6, TLL1, CSS3, OTP, TBR1, NRG1 e 26–6).
ITGA11 (cuadro 26–2).
Una importante corroboración de que el gen metila-
do está asociado con el silenciamiento de los productos CONTROL DEL MECANISMO
génicos se lleva a cabo realizando RT–PCR en tiempo EPIGENÉTICO DEL SILENCIAMIENTO
real con el fin de estudiar la expresión de los genes. Me- DE GENES
diante el uso de este procedimiento de validación, pu-
dieron confirmarse diferencias en la expresión para
SPRY1, NRG1, STXBP6, BMP6, CSS3, TM4SF9 y
SNIP entre células en diferentes estadios de transforma- Ya se ha indicado que, al contrario de lo que ocurre con
ción (cuadro 26–3). Las expresiones SPRY1, NRG1, las mutaciones, las cuales son esencialmente irreversi-
STXBP6, BMP6, CSS3, TM4SF9 y SNIP fueron regu- bles, los cambios en la metilación son reversibles, lo que
ladas hacia abajo en diferentes estadios en el modelo in da lugar a la posibilidad de desarrollar tratamientos
vitro–in vivo cuando se comparó con la expresión en las basados en la restauración del estado de metilación nor-
células MCF–10F (cuadro 26–3). Las células trMCF mal en los genes asociados con el cáncer. Los fármacos
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Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 263
5–aza–2’–citidina (5–aza–C) y 5–aza–2’–deoxicitidina cional. Mediante el uso de estos compuestos y del inhi-
(5–aza–dC) han demostrado su utilidad en estudios bá- bidor de la histona deacetilasa tricostatina A (TSA)
sicos de metilación del DNA y silenciamiento transcrip- hemos podido confirmar que los genes identificados por
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264 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
RLGS fueron epigenéticamente silenciados. La expre- que tanto la metilación del DNA como la modificación
sión de SPRY1, NRG1, STXBP6, BMP6, CSS3, de la histona desempeñan un papel importante en su
TM4SF9 y SNIP mostró diferencias después de ser tra- regulación.60 Un hecho que también tiene que ver de
tados con 5–aza–dC y TSA, lo cual es indicativo de que manera importante con estos datos es que a los cambios
están regulados epigenéticamente. Las expresiones de observados en las fases tempranas de la transformación
SPRY1 y NRG1 fueron más altas después de recibir celular puede dárseles seguimiento a través de múltiples
5–aza–dC, pero no mostraron diferencias después de un generaciones de poblaciones celulares.
tratamiento con TSA en MCF–10F, trMCF y bsMCF, Una consecuencia importante de estos experimentos
una indicación de que la metilación del DNA y no las consiste en que la hipermetilación y el silenciamiento de
modificaciones de la histona fue lo importante en la re- los distintos genes que intervienen en la ramificación y
gulación de SPRY1 y NRG1 en MCF–10F y sus células ductogénesis, tales como SPRY1, NRG1, STXBP6,
derivativas. El tratamiento de MCF–10F, trMCF o BMP6, CSS3, TM4SF9 y SNIP, se expresan fenotípica-
bsMCF con TSA y 5–aza–dC incrementó la expresión mente mediante la formación de masas esféricas, indi-
de STXBP6, BMP6, CSS3, TM4SF9 y SNIP, indicando cando así la pérdida de ductogénesis. Estos datos mues-
2.5
2 MCF–10F
comparación con MCF–10F
Coeficiente de inducción en
trMCF
1.5 bsMCF
caMCF1
1 caMCF2
caMCF3
0.5
caMCF4
0
DNMT1 DNMT3A DNMT3B
Figura 26–6. Expresiones de DNMT1, DNMT3A y DNMT3B en el modelo in vitro–in vivo de transformación celular por estradiol.
La expresión de DNMT1, DNMT3A y DNMT3B fue analizada por RT–PCR en tiempo real en células trMCF, bsMCF y caMCF, y
comparada con la expresión en MCF–10F. La RT–PCR en tiempo real se realizó por triplicado para cada muestra/preparación/
prueba. Las desviaciones estándar están indicadas.
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Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 265
200
MCF–10F
180
1–Normal
Expresión comparada con MCF–10F
160
4–Normal
140
7–Normal
120 Nomal (Ambion RNA)
80 99–101 tumor
99–223 tumor
60
00–126 tumor
40
99–190 tumor
20
99–218 tumor
0
NRG1
Figura 26–7. Expresión de NRG1 en muestras mamarias normales y tumorales. La expresión NRG1 fue analizada con el uso
de RT–PCR en tiempo real en muestras mamarias normales y tumorales, y comparadas con la expresión en MCF–10F. Los ensa-
yos se llevaron a cabo por triplicado. Se indica el coeficiente de inducción, en comparación con MCF–10F y las desviaciones están-
dar.
tran claramente que el silenciamiento de SPRY1, NRG1, diferenciación y la apoptosis de diversas células, entre
STXBP6, BMP6, CSS3, TM4SF9 y SNIP está relacio- las que se cuentan las células epiteliales, y desempeñan
nado con la hipermetilación del DNA de sus promotores. un papel crítico durante la embriogénesis y la morfogé-
El gen humano NRG1 o heregulina alfa (HRG) fue nesis de diversos órganos. La expresión de BMP6 se
regulado hacia abajo muy temprano en el proceso de detectó en muestras tumorales de pacientes con carcino-
transformación (trMCF) y su expresión permanece baja ma mamario, aunque los niveles se vieron reducidos en
en las células invasoras (bsMCF) y fue completamente 18/44 muestras cuando se compararon con líneas de
silenciado en las células tumorígenas (caMCF), lo cual márgenes de resección libres de tumoración.80 El gen
indica que el efecto epigenético puede mantenerse en STXBP6 codifica la proteína 6 ligadora de la sintaxina
múltiples generaciones celulares. Se ha demostrado que (amisina), y esta proteína liga componentes del comple-
el NRG1 induce el crecimiento y la diferenciación de las jo SNARE. Las proteínas SNARE representan una fa-
células epiteliales y favorece la morfogénesis de la ra- milia de proteínas relacionadas de las que se piensa que
mificación.76 El NRG1 es un ligando para Erbb4 y poseen un papel central apuntando hacia la vesícula y la
regula tanto la proliferación celular como la diferencia- fusión en todas las células eucarióticas. La epimorfina/
ción terminal en la glándula mamaria.77–79 La expresión sintaxina–2 y SNAP–25 son parte del complejo
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de NRG1 fue significativamente regulada hacia abajo SNARE y se ha demostrado que la epimorfina dirige la
en carcinomas ductales invasivos cuando se comparó morfogénesis epitelial.81 La TM4SF9 (tetraspanina 5),
con tejidos mamarios normales; de un total de seis una proteína transmembrana de la superfamilia tetras-
muestras de carcinoma ductal invasivo, las seis tuvieron panina, está implicada en una diversa gama de fenóme-
un bajo nivel de expresión de NRG1, cuando se compa- nos biológicos, incluida la motilidad celular, la metásta-
raron con 4 muestras de tejido mamario normal (figura sis y la proliferación y diferenciación celulares. Su
26–7). En el caso de la BMP6 (bone morphogenetic pro- expresión fue regulada hacia abajo en las células trans-
tein 6, proteína 6 ósea morfogenética), que es un miem- formadas (trMCF) y se observó sobreexpresión en las
bro de la superfamilia del factor beta transformador de líneas celulares invasoras (bsMCF) y en las tumorales
crecimiento (TGF–b) de moléculas reguladoras, tiene (caMCF). Las tetraspaninas están asociadas con los re-
una expresión reducida en las células transformadas por ceptores de adhesión de la familia de las integrinas y re-
E2 (trMCF), las invasoras (bsMCF) y las tumorígenas gulan la migración celular dependiente de la integrina.
(caMCF). Las proteínas BMP regulan el crecimiento, la Se ha propuesto que las tetraspaninas podrían influir en
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266 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
la migración celular mediante uno de los mecanismos las células de varias clases de tejidos humanos. Algunos
siguientes: proteoglucanos CS proporcionan una alta presión os-
mótica y retención de agua, mientras que otros modulan
1. Señalización de la modulación de integrina. no sólo la adhesión celular a la matriz extracelular, la
2. Compartimentalización de las integrinas sobre la migración de las células y su proliferación y morfogé-
superficie celular. nesis, sino también las señales de citocinas.84
3. Dirección del tráfico y reciclaje intracelulares de
las integrinas,82 y el dato de que este gen podría es-
tar regulado por un mecanismo epigenético es no- COMENTARIOS FINALES
vedoso.
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Cambios genéticos y epigenéticos en el cáncer de mama inducido por estrógeno 267
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270 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 26)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 27
Caracterización molecular del cáncer de
mama: implicación clínica en el manejo
de las pacientes
Shahla Masood
cir en una mayor medida la mortalidad por cáncer de nales de pronóstico.19 Por tanto, es esencial investigar
mama. factores que puedan aportar como complemento facto-
El reto, no obstante, es la heterogeneidad del cáncer res tradicionales de pronóstico al momento de separar
de mama en lo que respecta a su presentación, compor- a las pacientes que necesitan tratamiento adyuvante y de
tamiento clínico y respuesta al tratamiento. Es evidente predecir cuál será la respuesta clínica a las modalidades
que existe una necesidad crítica de prestación de una terapéuticas disponibles.19
medicina personalizada para las pacientes con cáncer de Existe también la necesidad de desarrollar formas
mama. adicionales de tratamiento sistémico para aquellos tu-
La planeación de un tratamiento individualizado para mores que no pueden expresar objetivos conocidos tales
cáncer de mama exige el acceso a herramientas eficaces como los receptores hormonales de estrógeno y proges-
para una estratificación apropiada de las pacientes. Es terona y oncogenes HER–2/neu.
271
ERRNVPHGLFRVRUJ
272 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 27)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Caracterización molecular del cáncer de mama: implicación clínica en el manejo de las pacientes 273
Figura 27–1. Fotomicrografía de carcinoma de mama seme- Figura 27–3. Borde agresivo que se observa en un carci-
jante al basal que muestra numerosas mitosis (tinción H&E, noma de mama semejante al basal (tinción H&E, X 400).
X 400).
ERRNVPHGLFRVRUJ
274 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 27)
Figura 27–5. Fotografía de un carcinoma de mama de tipo Figura 27–7. Otra vista de un carcinoma de mama seme-
luminal (tinción H&E, X 200). jante al basal con necrosis central (tinción H&E, X 200).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Caracterización molecular del cáncer de mama: implicación clínica en el manejo de las pacientes 275
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278 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 27)
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Capítulo 28
Microarreglos en cáncer de mama
y su aplicación clínica
Horacio Astudillo de la Vega
en cómo son usados los genes para construir diferentes puede observarse de forma casi instantánea la expresión
productos en un proceso llamado ajuste alternativo (al- de todos los genes del genoma de un organismo, de tal
ternative splicing).1 Otra importante razón de esta com- forma que suelen utilizarse para identificar a genes que
plejidad radica en que existen miles de modificaciones producen ciertas enfermedades mediante la compara-
químicas para fabricar proteínas, así como múltiples ción de los niveles de expresión entre células sanas y cé-
mecanismos que regulan este proceso. Las pruebas ge- lulas que están desarrollando ciertos tipos de enferme-
néticas basadas en el DNA son el primer uso comercial dades, como el cáncer. Los microarreglos de DNA
y de diagnóstico médico de los descubrimientos en también pueden utilizarse para “leer” las secuencias de
cuanto al polimorfismo genético. Estos estudios se pue- un genoma particular en determinadas posiciones. Los
den usar para el diagnóstico de enfermedades, la infor- SNP microarrays, basados en su desarrollo a partir de
mación del pronóstico y del curso de la enfermedad, un tipo particular de matrices, se usan para identificar
279
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280 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 28)
variaciones individuales en la población. Los oligonu- impresión de microarreglos, el de síntesis de DNA di-
cleótidos (cadenas de DNA de una hebra de menos de rectamente sobre la superficie (de síntesis in situ), mis-
25 bases) pequeños son capaces de identificar polimor- mo que utiliza un sistema basado en la fosfopiramidita
fismos de un solo nucleótido (del inglés SNP, single nu- y un fotolitógrafo. Los impresores de contacto son los
cleotide polymorphisms), que podrían ser los responsa- más económicos; su uso es relativamente sencillo y no
bles de variaciones genéticas en una población, la se requiere una gran infraestructura para fabricarlos.2
fuente de susceptibilidad a distintas enfermedades ge- Básicamente se trata de un brazo robótico con movi-
néticas e incluso a ciertos tipos de cáncer.3 En general, miento en los ejes X, Y y Z y su característica más im-
estas técnicas de genotipificación tienen aplicaciones portante es poder desplazarse en cualquiera de estas
forenses, pues son rápidas en descubrir y medir la pre- direcciones con una resolución de una décima de milí-
disposición de enfermedades o incluso permitir el uso metro. Las superficies sobre las que se pueden imprimir
de ciertos medicamentos para tratar determinadas en- los microarreglos de DNA son dos: las membranas de
fermedades según el polimorfismo de algunas enzimas materiales como la nitrocelulosa o el nylon y las lamini-
metabolizadoras de drogas. Los microarreglos de SNP llas de vidrio o de resina epóxica, semejantes a las que
se usan también para la identificación de mutaciones so- se utilizan para microscopia óptica. Estas últimas son
máticas en cáncer, sobre todo la pérdida de heterocigo- las más utilizadas, ya que permiten tener un mejor con-
sidad, la amplificación o la deleción de regiones de trol sobre el diámetro de las aplicaciones y la distancia
DNA en el genoma individual de pacientes afectados, entre ellas. Las laminillas se pueden conseguir con dife-
es decir, la detección de aberraciones cromosómicas. rentes recubrimientos, como polilisina, aminas y alde-
hídos, y permiten la unión química del DNA con la su-
perficie sin alterar la estructura de la molécula.2
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Microarreglos en cáncer de mama y su aplicación clínica 281
fluctuaciones altas y bajas de intensidad dentro de cada mentales y la simulación de los sistemas biológicos.16
spot, pero estas fluctuaciones pueden ser superadas Una de las principales aplicaciones de la bioinformática
usando técnicas desarrolladas por Brown y col.5 es la simulación, la minería de datos (data mining) y el
Problemas similares surgen con los microarreglos de análisis de los datos obtenidos en el estudio de molécu-
Affymetrix, pero existen algoritmos para vencer estas las relevantes para la vida, por ejemplo el DNA/RNA/
incertidumbres. El diseño experimental es esencial en Genoma (Proyecto Genoma Humano)18 o las proteínas
los experimentos de microarreglos y crucial, desde la (proteoma), así como el diseño y desarrollo de herra-
recolección de muestras y criterios de inclusión, la elec- mientas como bases de datos, directorios web, etc.19 La
ción del microarreglo por probar y el método para infe- bioinformática es la aplicación del desarrollo de la com-
rir los resultados.6 Las preguntas biológicas conducen putación y las matemáticas que permite la administración,
a probar hipótesis o a producir nuevos datos por la aso- análisis y comprensión de datos para resolver preguntas
ciación con parámetros estadísticos. En el primer caso biológicas. La bioinformática se nutre especialmente de
los resultados obtenidos corroboran la hipótesis plantea- dos grandes áreas del conocimiento: las ciencias bioló-
da y en el segundo los datos hablan por sí mismos. Am- gicas y las ciencias de la computación, por lo que exis-
bas estrategias son válidas si las herramientas usadas ten dos grandes líneas de trabajo en este campo; en la
para convertir los datos en información y la información primera las ciencias de la computación utilizan modelos
en conocimiento son robustas. En muestras patológicas de las biológicas, por ejemplo las redes neurales, los al-
se ha propuesto trabajar con mezclas provenientes de di- goritmos genéticos y computación con DNA, entre
ferentes pacientes afectados, para reducir el efecto “per- otras. En la segunda las ciencias biológicas utilizan mo-
sonal” en el patrón de expresión.6 Es indispensable reali- delos y herramientas de las ciencias de la computación,
zar duplicaciones biológicas y técnicas del experimento. como se menciona en el primer párrafo. Una vez obteni-
Un duplicado biológico es aquel donde se obtiene RNA dos los archivos de imágenes hay que transformar las
en dos eventos diferentes o RNA de individuos diferen- intensidades de las señales obtenidas en datos numéri-
tes que se integran en el análisis. Los duplicados técnicos cos, discriminando la señal informativa del ruido que
son las hibridaciones de un mismo RNA en diferentes pudiera haber en segundo plano. En este proceso hay
microarreglos para evaluar la reproductibilidad de los que considerar las dimensiones y la forma de cada punto
resultados obtenidos. Estas repeticiones, aunque mejo- de la imagen analizado, su localización y los parámetros
ran la certeza de los datos obtenidos, no solucionan el estadísticos que pueden asociarse con ellos. Se realizan
problema del tamaño de la muestra en el microarreglo.8 controles de calidad para cada imagen. El manejo si-
multáneo de una cantidad extensa de datos requiere el
uso de algoritmos de computación para obtener, mane-
Análisis de los datos jar, procesar y almacenar la información en paralelo. En
este escenario los bioinformáticos aportan su conoci-
En contraste con la mayoría de los análisis realizados en miento a los experimentos de microarreglos.21 De esta
laboratorios clínicos con sangre u otros líquidos o teji- manera se obtiene una matriz de expresión donde las fi-
dos biológicos, los análisis genéticos pueden requerir las serán genes y las columnas experimentos. En los di-
asesoramiento anterior o posterior al análisis.13 Al au- seños con dos marcadores cromogénicos se trabaja con
mentar el número de análisis existentes aumentará la ne- proporciones entre las intensidades medidas con cada
cesidad de asesores genéticos con una buena formación. uno de ellos, y en los realizados con un solo cromógeno
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Existen dos grandes problemas en el análisis de datos:14 estos datos son absolutos. En ambos casos los datos se
normalizan y se transforman para disminuir las varia-
1. Los niveles de expresión tienen un alto nivel de ciones y hacer los cálculos posteriores más sencillos.21
variabilidad de experimento a experimento. Este Para un gen dado (fila) pueden compararse las intensi-
problema ocurre porque hay un número grande de dades entre muestras y generar un reporte que exprese
posibles fuentes de errores aleatorios y sistemáti- encendido y apagado de genes o de cuántas veces más
cos en el experimento con microarreglos. o menos expresado se encuentra en las diferentes condi-
2. Hay un pequeño número de muestras comparado ciones experimentadas. No deben compararse intensi-
con el número grande de variables. Esto hace que dades entre genes (filas) del mismo experimento, ya que
las técnicas estadísticas tradicionales fracasen. el nivel de expresión es una propiedad de cada gen, se
puede modificar por la expresión de otro gen presente
La bioinformática es la aplicación de los ordenadores y en altos niveles en el mismo experimento y está ligado
los métodos informáticos en el análisis de datos experi- a complejas vías de control. El análisis de agrupamiento
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282 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 28)
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Microarreglos en cáncer de mama y su aplicación clínica 283
avances en la detección, seguimiento y tratamiento de —con la mejor de las intenciones— quieren ejercer una
muchas patologías.33 La tecnología de los microarre- medicina personalizada y basada en pruebas pueden ser
glos ofrece a todas las áreas de conocimiento médico contrarios a los de las compañías de seguros, que quie-
grandes herramientas; es justo decir que es la oncología ren reducir sus riesgos.35 El riesgo es una discrimina-
el área que más provecho y avances ha alcanzado, mas ción genética de los individuos que, aunque estén sanos,
no la única. Por ejemplo, en el estudio de las leucemias pueden estar genéticamente predispuestos a diferentes
agudas se utilizaron los perfiles de expresión de 6 817 enfermedades. Por ejemplo, a Paul Seymur, de la Facul-
genes para distinguir entre leucemia linfoide aguda tad y el Instituto de Actuarios de Gran Bretaña, lo preo-
(LLA) y leucemia mieloide aguda; 36 de 38 muestras cupa que un análisis con resultado positivo para la
sin clasificar fueron correctamente designadas usando enfermedad de Alzheimer pueda crear una “infraclase
este método y se logró dividir con éxito las poblaciones que no tenga derecho a ser asegurada” (Financial
de leucemia linfoide aguda (LLA) provenientes de lin- Times, 1997).15 La información producida por los aná-
focitos T y las provenientes de linfocitos B, así como lisis farmacogenómicos, aunque sea potencialmente
aclarar la presencia de 50 genes predictores de la pato- valiosa para el tratamiento médico, también puede uti-
genia de la enfermedad.34 En el campo de la endocrino- lizarse fuera de contexto para fines contrarios a los
logía se han utilizado los microarreglos con especial int- intereses de los pacientes. La capacidad para detectar
erés en el estudio de la obesidad y la diabetes mellitus diagnósticamente el perfil genético y la predisposición
tipo 2.7 Se han identificado genes relacionados con la de las personas a ciertas enfermedades producidas por
resistencia a la insulina en ratas; uno de estos genes, el contaminantes medioambientales o relacionados con el
CD36 o translocasa de ácidos grasos, se mapeó en una puesto de trabajo, por ejemplo, hace surgir la cuestión
región cromosómica donde previamente se había locali- de la confidencialidad de estos datos y de la posible
zado un gen de resistencia a la insulina, y las alteracio- obligación de revelarlos a las compañías de seguros de
nes en este gen resultaron en fallas en el metabolismo de vida o a terceros. Los dos ejemplos siguientes muestran
glucosa y lípidos.41 Nadler y col. usaron los microarre- que la comunicación incluso de una información ini-
glos de oligonucleótidos de Affymetrix para estudiar ra- cialmente inocua puede a la larga tener consecuencias
tones delgados y ratones obesos carentes de leptina (ob/ de gran alcance: se sabe que algunas personas son “ace-
ob) y determinaron cambios en el perfil de expresión tiladores lentos”. Los acetiladores lentos sufren reac-
génica.27 Demostraron que en los ratones obesos dismi- ciones adversas ante ciertos anestésicos utilizados en
nuye la expresión de genes que normalmente se expre- cirugía. Estas reacciones adversas pueden ser graves e
san durante el periodo de diferenciación del adipocito incluso mortales. Para los pacientes y los médicos, un
(factores de trascripción SREBP1, PPARg2, C/EBPa y análisis genético que determine el riesgo de reacción
factores involucrados en el metabolismo lipídico como adversa es, por lo tanto, muy útil y puede salvar la vida.
SCD1, ATPcitrato liasa y glicerol 3 fosfato deshidroge- Pero al mismo tiempo, las compañías de seguros tam-
nasa); asimismo, encontraron que se sobreexpresan ge- bién pueden estar interesadas en los resultados del análi-
nes como el colágeno proalfa 1, cuya expresión está dis- sis. Se sabe que las mujeres “acetiladoras lentas” tienen
minuida durante la diferenciación del adipocito. Se en ciertas circunstancias mayor riesgo de padecer cán-
concluye que el patrón de expresión del adipocito en el cer de mama.37 Así, las combinaciones resultantes y la
ratón obeso es contrario al patrón de expresión génica interacción permanente del genoma humano con el me-
en el periodo de diferenciación del adipocito.27 dio ambiente confieren susceptibilidad y resistencia a
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284 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 28)
dificadas por ellos.20 La manera de hacerlo es averiguar medad (un objetivo de la farmacogenómica) pasa por la
qué genes se encuentran activados o silenciados en de- localización de dianas terapéuticas que la farmacogené-
terminados tejidos en situaciones patológicas en com- tica puede proporcionar.42 Farmacogenética y farmaco-
paración con situaciones de normalidad. La premisa bá- genómica son campos que están avanzando con una
sica subyacente a la farmacogenómica (FG) es la enorme rapidez y poseen un impacto considerable tanto
heterogeneidad de la contribución de la genética indivi- en la práctica clínica diaria como en la industria farma-
dual a la variabilidad en la eficacia y toxicidad de los tra- céutica, y se espera que su desarrollo sea espectacular
tamientos farmacológicos. Así, el objetivo de la FG es en los próximos años. Aunque la farmacogenética co-
usar la información de la genética individual de un pa- menzó hace ya 50 años cuando se describió que un por-
ciente para identificar la droga con óptimo perfil de efi- centaje de la población (que variaba mucho en las dife-
cacia para ese paciente, lo que conducirá a una terapéu- rentes poblaciones) era insensible a la feniltiourea, el
tica individualizada.22 Más aún, las dosis podrán ser campo ha experimentado un crecimiento espectacular
ajustadas basándose en el metabolismo individual. La gracias a los avances en el conocimiento del genoma hu-
aplicación de las diversas tecnologías genómicas al es- mano y a las nuevas tecnologías genómicas. Actual-
tudio del cáncer ha permitido identificar marcadores ge- mente ya existen bases de datos farmacogenéticos para
nómicos de susceptibilidad para el desarrollo de diver- una gran cantidad de fármacos (PharmaGKB, The
sos tipos de cáncer. Los estudios de expresión génica Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Know-
han permitido diferenciar a grupos de riesgo que eran ledge Base, NIH) que en muchos países son una herra-
indistinguibles en la estadificación de neoplasias malig- mienta básica de trabajo de los clínicos, y se están dise-
nas como cáncer de mama, leucemias y cáncer de prós- ñando planes para la llamada “medicina a la carta” en
tata, cuando se utilizaban los marcadores habituales.36 distintos sistemas de salud, sobre todo para enfermeda-
El conocimiento de estos marcadores no sólo tiene im- des psiquiátricas y cáncer que, poco a poco, se extende-
plicaciones en la susceptibilidad y en el pronóstico de rán al resto de las especialidades.
la enfermedad, sino que es la vía de identificación de El desarrollo de los métodos de análisis masivos de
nuevos blancos moleculares de tratamiento, potencial- SNP (polimorfismos nucleotídicos simples) permitirá
mente más específicos del comportamiento maligno de asignar a cada individuo un “perfil de SNP” que recoja
las neoplasias y con menor toxicidad que la terapéutica información sobre diversas áreas del genoma, no sobre
antineoplásica convencionalmente utilizada.23 genes específicos, relacionada con la eficacia y la tole-
rancia a diversos agentes terapéuticos. Además, está
permitiendo el descubrimiento de genes relacionados
con las diferencias de respuesta frente a los fármacos.9
Perfiles de expresión génica y su La industria farmacéutica está siguiendo con gran inte-
importancia clínica en el cáncer de mama rés y contribuyendo al desarrollo de toda esta área, no
sólo por el gran potencial para hacer más efectivo y ra-
Para desarrollar y validar los parámetros, herramientas cional el uso de fármacos, sino también por la posibili-
y normas necesarios para administrar a los pacientes dad de desarrollar kits diagnósticos para hacer efectiva
biomedicamentos seguros y efectivos, nuevos o perfec- la medicina personalizada. El descubrimiento de nue-
cionados, el trabajo se centrará en planteamientos como vas dianas o estrategias terapéuticas con herramientas
la farmacogenómica, el desarrollo y validación de mar- genómicas es otra área de enorme interés, y la mayoría
cadores biológicos, las estrategias selectivas y de resul- de los fármacos que se desarrollen en los próximos años
tados, los métodos y modelos in silico, in vitro (inclui- lo harán de la mano de la farmacogenómica, tanto me-
das alternativas a ensayos con animales) e in vivo.24 diante el uso de SNP como del desarrollo de los chips
Aunque los términos de farmacogenética y farmacoge- de expresión y de la proteómica. Aunque el número de
nómica han sido utilizados a menudo como sinónimos, profesionales que trabajan en estas áreas es creciente, se
actualmente existe ya una opinión unánime para deno- trataba de un campo hasta ahora disperso en España.
minar farmacogenética al estudio de las bases genéticas Profesionales e investigadores de las más diversas espe-
que influyen en la respuesta individual a los fármacos cialidades médicas, biólogos moleculares, genetistas,
y dejar el término más amplio de farmacogenómica a las epidemiólogos, farmacólogos y expertos en salud pú-
aplicaciones comerciales de la tecnología genómica en blica trabajaban sin conexión alguna entre ellos.11 Era
el desarrollo de fármacos y terapia. Ambas disciplinas necesario un foro en España que aunara los esfuerzos de
comparten muchos puntos en común y así, por ejemplo, todos los especialistas en esta área, que permitiera la
la búsqueda de fármacos más específicos para la enfer- discusión de los avances científicos, de los trabajos de
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Microarreglos en cáncer de mama y su aplicación clínica 285
cada grupo, y que sirviese como base a una interacción Cuatro genes se unen en grupo para facilitar que el
y una colaboración más estrechas entre todos que poten- cáncer se disemine en el organismo, incluido el afectado
ciase la investigación y el desarrollo de esta área de cru- por los fármacos para tratar la artritis. Un segundo estu-
cial importancia para el desarrollo científico en biome- dio encontró que 87 genes diferentes actúan para hacer
dicina en cualquier país. Un estudio, dirigido por que el cáncer sea más vulnerable al tratamiento con fár-
investigadores de The Wistar Institute (EUA), definió el macos. El cáncer es altamente susceptible de tratamien-
papel funcional de las proteínas supresoras de tumores to antes de que se haya diseminado. Pero una vez que los
BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama. Los nuevos tumores escapan fuera de su punto inicial, en un proceso
hallazgos identifican una serie de nuevas proteínas que llamado metástasis, es prácticamente imposible elimi-
funcionan junto con BRCA1 y BRCA2 y que también narlo por largo tiempo. Los genes se denominan EREG,
pueden tener relación con el cáncer de mama. Estas pro- MMP–1, MMP–2 y COX–2. Los investigadores inyec-
teínas aportan también un conjunto importante de nue- taron células carentes de estos cuatro genes directa-
vas dianas para el desarrollo de posibles medicamentos mente en ratones. Al parecer, las células utilizan los cua-
anticancerígenos. La relación entre los genes BRCA1 y tro genes para descomponer las paredes de los capilares
BRCA2 en el cáncer de mama hereditario fue identifi- pulmonares, introducirse en su interior y comenzar a
cada a principios de la década de 1990, pero la función crecer. Los investigadores han observado ya que las per-
biológica de estas proteínas no se ha conocido bien has- sonas que utilizan fármacos que actúan sobre el COX–2,
ta ahora. Los autores del nuevo trabajo demuestran incluida la AspirinaR, el ibuprofeno y el inhibidor del
cómo estas dos proteínas se combinan con otras para COX–2 conocido como CelebrexR, tienen un menor
formar un complejo denominado BRCC (el complejo riesgo de padecer algunos cánceres. El CelebrexR, ela-
que contiene a BRCA1 y BRCA2) y definen el papel de borado con el nombre químico de celecoxib (por Pfi-
este complejo en la regulación de la reparación del zer), y un fármaco para tratar el cáncer denominado Er-
DNA. Los autores de este trabajo también han descu- bituxR (por Imclone Systems Inc. y Bristol–Myers
bierto dos proteínas que son parte de BRCC y han rela- Squibb Co.) con el nombre químico de cetuximab, ac-
cionado una de ellas, BRCC36, con los cánceres de túan contra dos de los cuatro genes mencionados por el
mama esporádicos. Se sabe que BRCA1 y BRCA2 son Dr. Masagué.44
normalmente genes supresores de tumores y que, cuan- Se espera que la investigación les dé a los médicos un
do mutan, pueden favorecer el desarrollo del cáncer, nuevo conjunto de herramientas moleculares para anali-
pero tan sólo cuentan para 20% de todos los cánceres de zar las biopsias de tumores utilizando la actividad de es-
mama hereditarios y para 15%, aproximadamente, de tos genes específicos. Esto, a su vez, debería ayudar a
todos los cánceres de mama en general. El gen BRCC36 guiar el tratamiento, ya que permitiría el diagnóstico
y los otros genes que contribuyen a la creación del com- temprano de los cánceres de mama que finalmente ha-
plejo BRCC son buenos candidatos como genes adicio- rán metástasis en el pulmón. Los genes que han sido
nales de la susceptibilidad al cáncer de mama. BRCC es identificados producen proteínas que podrían pasar al
una enzima reguladora y una de sus dianas es la proteína primer lugar de la lista de blancos de ataque principales
p53, la cual es familiar para el cáncer, pues es un promo- “más buscados” para aplicar medidas terapéuticas que
tor potencial del cáncer cuando se altera. BRCC agrega eviten la metástasis. La técnica se podría extender a
una etiqueta química, un grupo de ubiquitina, a p53. La otros tipos de cánceres metastásicos, donde debería
etiqueta de ubiquitina marca la maquinaria digestiva de ayudar a la identificación de características genéticas de
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las células para destruir a la proteína marcada. Después tumores metastásicos para ayudar al diagnóstico y al
de un tratamiento de ciertas células con radiación dañi- tratamiento (Nature, 28 de julio de 2005).38 Hasta ahora
na para el DNA, BRCC interactúa con p53 y, en menor los investigadores habían adoptado una metodología ad
grado, con una enzima reparadora del DNA. Según los hoc para identificar genes que podrían influir en la for-
autores del presente trabajo, esto indica que BRCC no re- ma en que se disemina el cáncer de mama. Tales estu-
para directamente el DNA, sino que más bien parece dios usualmente involucraban la sobreactivación de ge-
regular las proteínas que hacen que las células se dividan nes candidatos individuales y la observación de si ese
e influye en las proteínas que reparan el DNA.40 Recien- cambio en la actividad afectaba la capacidad del cáncer
temente investigadores del Instituto Médico Howard de diseminarse. Avances más recientes, entre ellos exá-
Hughes han identificado un conjunto de genes marcado- menes en gran escala de la actividad génica, han reve-
res que hacen que el cáncer de mama se disemine y crez- lado que el potencial metastásico de un tumor se puede
ca en los pulmones. Los genes identificados son marca- identificar y definir como el patrón genético caracterís-
dores que identifican la presencia de cáncer metastásico. tico que refleja la actividad génica de los tumores pri-
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286 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 28)
marios. Esos patrones son marcadores útiles de la me- del gen en cuestión fue detectada en dos tercios de esos
tástasis, pero no necesariamente revelan la identidad de tumores. Después hicieron un seguimiento de 175 mu-
los genes específicos que activan el proceso metastá- jeres con cáncer de mama que habían sido tratadas con
sico. Al analizar los patrones genéticos producidos por el fármaco tamoxifeno. Los científicos encontraron que
tumores que habían sido extirpados de 82 pacientes, los las mujeres con la amplificación genética sobrevivieron
investigadores encontraron que esos pacientes cuyos más que aquellas que no la tenían, aunque los tumores
cánceres habían sufrido metástasis de pulmón exhibían de ambos grupos expresaban el receptor. Los autores su-
los patrones de actividad genética característicos de la gieren que la amplificación genética podría identificar
metástasis en pulmón que habían identificado en sus a un subgrupo de pacientes con cánceres de mama que
estudios celulares. El investigador también analizó da- responderían mejor a la terapia hormonal. Sólo con ese
tos de otro grupo de pacientes en los Países Bajos, en- tratamiento sería suficiente. “El resultado del estudio
contrando que el patrón genético de metástasis de esos publicado no significa que las quimioterapias no sean
pacientes también se correlacionaba con la metástasis útiles —advirtió Bruno—. Si este tipo de estudio se
en pulmón en esos pacientes.45 Existen drogas para vuelve masivo, permitiría hacer una mejor selección de
afectar a algunos de los genes que se han identificado o quiénes necesitan la quimioterapia.”38,39
a las funciones celulares que regulan. En términos más El principal objetivo del ensayo Microarray in node–
generales, la técnica de aislar a las células metastásicas negative disease may avoid chemotherapy (MIN–
e identificar sus patrones genéticos característicos se DACT) (La micromatriz en la enfermedad con nódulos
puede ampliar fácilmente a la metástasis de cánceres de negativos puede evitar la quimioterapia) consiste en de-
mama a otros órganos, así como a la metástasis de otros mostrar la superioridad del enfoque del perfilado mole-
cánceres. Un estudio científico realizado por investiga- cular frente al habitual criterio clínico de asignar cate-
dores de Alemania, Suiza y Arabia Saudita reveló que gorías de riesgo adecuadas (y la necesidad de recibir
20% de las pacientes tienen un perfil genético particular quimioterapia adyuvante o no) a las pacientes con cán-
que haría que la terapia hormonal —que incluye la ad- cer de mama con nódulos negativos. El ensayo tiene
ministración del fármaco tamoxifeno— fuera suficiente también como objetivo comparar los regímenes con do-
para aumentar la sobrevida (Nature Genetics). Se nece- cetaxel y capecitabina, posiblemente asociados con una
sitan más ensayos clínicos para su mejor confirmación, mayor eficacia y la reducción de las toxicidades a largo
pero es una señal de los tiempos que se aproximan en la plazo, con los regímenes de quimioterapia comúnmente
oncología: las terapias se administrarán o no de acuerdo usados con base en la antraciclina. El último de los obje-
con el perfil genético de cada individuo. En el caso del tivos fundamentales será determinar la mejor estrategia
cáncer de mama (se diagnostican más de 15 000 nuevos de tratamiento endocrino (esto es, el único agente clara-
casos por año en el país), se practica algún tipo de ciru- mente inhibidor de la aromatasa [letrozol] durante 7
gía para extirparlo. Tras la extracción se hace habitual- años en comparación con la estrategia endocrina en se-
mente un estudio del tumor, que analiza la presencia de cuencia de 2 años de tamoxifeno, seguida por 5 años de
receptores hormonales. Si la prueba da positivo, ello in- letrozol). Para lograr estos propósitos, los casos discor-
dica que las células tumorales necesitan estrógeno para dantes (pronósticos clínico–patológicos con el uso de
crecer. Eso significa que su crecimiento puede inter- Adjuvant! Online comparados con pronósticos por ex-
rumpirse al ser tratadas con terapias hormonales, que presión génica, con el uso del patrón de 70 genes) serán
impiden la unión del estrógeno propio del cuerpo con asignados de manera aleatoria para recibir quimiotera-
los receptores del tumor; una de esas terapias es el fár- pia, ya sea con la estimación del riesgo clínico o por
maco tamoxifeno. Pero los médicos también suelen in- medio de la matriz de los 70 genes, con una asignación
dicar tratamiento con quimioterapias, para prevenir el aleatoria adicional para comparaciones entre quimiote-
desarrollo de nuevos focos de cáncer. rapia y tratamiento endocrino. Para ello, se planea el re-
Según el nuevo trabajo encabezado por Ronald Si- gistro de 6 000 pacientes, todas las cuales tendrán una
mon, del Centro Médico Universitario Eppendorf de matriz de 44 000 genes complejos, incluida la prueba de
Hamburgo, Alemania, 20% de los tumores de las ma- pronóstico de los 70 genes, mientras que aquellas que
mas tienen una copia extra de un gen que codifica para tengan evaluaciones de riesgo discordantes (se estiman
una forma de receptor estrogénico, llamado ESR1. Para unas 1 920 pacientes) serán asignadas de manera aleato-
saberlo, los investigadores usaron una nueva tecnología ria para la toma de decisión de tratamiento. Cuatro mil
de “microarreglo” que permite aclarar el número de co- pacientes están planeadas para una asignación aleatoria
pias de genes en un individuo.43 Examinaron más de de quimioterapia, y 3 500 pacientes están planeadas
2 000 muestras de tumores de mama. La amplificación para la asignación aleatoria de tratamiento endocrino.45
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Microarreglos en cáncer de mama y su aplicación clínica 287
Además del banco de datos de las matrices de genes bles (esto es, patrones de expresión génica) podrían em-
complejos del total de las 6 000 pacientes, que propor- plearse para predecir la respuesta a regímenes determi-
cionará una oportunidad única para realizar la búsqueda nados y facilitar así un tratamiento individualizado. El
de perfiles génicos predictivos, este ensayo dejará pre- mayor estudio realizado a fin de examinar esta hipótesis
parados diversos recursos para banco de material bioló- incluyó a 133 pacientes (82 para el descubrimiento del
gico (RNA, tejido tumoral, suero), para futuros estudios predictor y 51 para la validación). Esta prueba farmaco-
translacionales tanto en genómica como en proteómica. genómica de 30 genes para predecir la respuesta patoló-
De manera tradicional, la decisión de administrar gica completa a la quimioterapia preoperatoria con pa-
quimioterapia a una mujer determinada con cáncer de clitaxel, fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida,
mama en etapa temprana se ha basado en la estimación mostró una sensibilidad significativamente mayor (92
del riesgo de recidiva. Esto está de acuerdo con las pau- versus 61%) que un predictor clínico que incluya la
tas de tratamiento comunes y existen modelos comple- edad, el grado y el estado del RE. El valor predictivo ne-
jos de predicción del riesgo que combinan variables clí- gativo (96 versus 86%) y el área bajo la curva (0.877
nicas, patológicas o moleculares. Es también importante versus 0.811) fueron también mejores. Estas estadísti-
tener la capacidad de predecir la probabilidad de sensi- cas de desempeño son similares o mejores que las obte-
bilidad a la quimioterapia. Los autores de este manus- nidas en el caso de la inmunohistoquímica para RE o la
crito previamente desarrollaron un nomograma de pre- amplificación del gen HER2 como marcadores predicti-
dicción de la respuesta a la quimioterapia que utiliza vos para tratamientos endocrino o con trastuzumab, res-
parámetros clínicos que comprenden el tamaño del tu- pectivamente. Sin embargo, continúa sin conocerse to-
mor, el grado y el estado del receptor de estrógeno davía hasta qué grado el predictor es específico para el
(RE).46 Sin embargo, los modelos de predicción basa- régimen en particular que fue utilizado en el estudio.
dos en la variable clínico–patológica carecen de especi- Esta línea de investigación es probable que se extienda
ficidad de régimen. Con el advenimiento del análisis de con gran rapidez y que, cuanto mayor sea la cantidad de
la expresión génica de alto rendimiento, se ha planteado información que esté disponible, más claro sea también
la hipótesis de que los modelos moleculares multivaria- el verdadero valor de las pruebas farmacogenómicas.
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Capítulo 29
Angiogénesis en cáncer de mama
Marineé Torres Aguilar, Ernesto R. Sánchez Forgach
Uno de los mayores avances en oncología médica en los vez alcanzado un tamaño crítico (tres veces el ta-
últimos cinco años ha sido la aprobación por la FDA maño inicial) el tumor es capaz de mantener un
(Food and Drug Administration, EUA) de algunos aporte de nutrientes por difusión pasiva, mante-
compuestos farmacológicos con potencial antiangiogé- niendo así un balance entre el crecimiento y la
nico para el tratamiento de varias neoplasias avanzadas muerte celular.
y/o en etapa metastásica. Posterior a los avances en S En seguida, el balance se inclina a favor del creci-
2003 con la subsecuente publicación en 2004 del estu- miento de células tumorales si el tumor es capaz
dio aleatorio fase III con el agente antiangiogénico be- de producir factor de angiogénesis del tumor
vacizumab, el anticuerpo monoclonal humanizado con- (FAT), que se produce al medio extracelular e in-
tra el factor de crecimiento vascular endotelial, el duce la maduración de la vasculatura ya existente
entusiasmo en el descubrimiento de terapias relaciona- para sostener a los nuevos capilares por medio de
das con angiogénesis ha ido en aumento. Inicialmente células endoteliales diferenciadas que migran, se
el éxito de bevacizumab, en combinación con quimiote- dividen y forman nuevas estructuras tubulares.
rapia en cáncer colorrectal metastásico,1 permitió ini- Estos nuevos vasos infiltran el tumor y le permiten
ciar en el laboratorio avances en relación con otros tu- el crecimiento, además de la capacidad de dar me-
mores sólidos como cáncer de mama, carcinoma renal tástasis por diseminación hematógena.
y cáncer de pulmón de células no pequeñas. S La administración de terapias antiangiogénicas
específicas no sólo bloquea el crecimiento del tu-
mor, sino que puede ser capaz de inducir regresión
ANTECEDENTES de los nuevos vasos formados como respuesta al
tratamiento. La respuesta del tumor nunca será
completa, debido a que pequeños tumores son ca-
paces de sobrevivir sin vasculatura; por esto, este
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La era del descubrimiento de la angiogénesis inició en tipo de terapias no serán curativas, pero intentarán
1971 por la hipótesis publicada en New England Jour- la conversión del cáncer a una enfermedad más
nal of Medicine por M. Judah Folkman.2 Se observaron crónica y manejable.
cuatro elementos básicos en dicha hipótesis: S Para finalizar, los objetivos del tratamiento con te-
rapias antiangiogénicas a largo plazo parecen ser
S En primer lugar, los tumores sólidos no tiene la ca- alcanzables debido a la ausencia de angiogénesis
pacidad de crecer de tamaño de 1 a 2 mm3 a menos en tejidos humanos sanos, con la excepción de los
que produzcan y sean soportados por nuevos va- procesos de cicatrización y en mujeres jóvenes
sos con aporte de oxígeno y nutrientes necesarios premenopáusicas durante la ovulación y el desa-
para el crecimiento y la expansión del tumor. Una rrollo del cuerpo lúteo. Por consecuencia, se espe-
289
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290 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 29)
cula que los efectos tóxicos del tratamiento con caso de la enfermedad isquémica del miocardio o de la
antiangiogénicos, después de un largo tiempo, de- preeclampsia.
ben ser mínimos. Existen otras moléculas relacionadas con angiogéne-
sis, como son: factor de crecimiento de fibroblastos
(aFGF), factor de crecimiento transformante (TGFa) y
TGFb, factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), angioge-
MARCO TEÓRICO nina, interleucina 8 (IL–8) y angiopoyetinas (Ang–1 y 2),2
factor derivado de crecimiento de plaquetas (PDGF), lep-
tina, prostaglandinas y lípidos, entre algunos otros.
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
El proceso de angiogénesis se refiere a la capacidad de
cuenta con una actividad mitótica que es altamente es-
formación de nuevos vasos sanguíneos que ejercen las
pecífica para células endoteliales. Es miembro de una
células tumorales a partir de la vasculatura ya existente.
superfamilia de genes VEGF–PDGF dentro de la que se
El proceso incluye la creación, migración y prolifera-
incluyen VEGF–A, B, C, D y E, así como el factor de
ción de grupos celulares en patrones de estructura tubu-
crecimiento placentario.3–5 El VEGF fue identificado
lares, que finalmente son los esqueletos de los vasos
en el decenio de 1980 como un factor de crecimiento es-
sanguíneos potenciales.
pecífico para células vasculares endoteliales por el gen
Para la neoformación vascular existen diversas sus-
VEGF, y está compuesto por dos subunidades idénticas.
tancias involucradas, entre las cuales una de las más im-
La unión al receptor es mediada por el homodímero a
portantes es el factor de crecimiento vascular endote-
través de la unión del núcleo de la proteína; la modula-
lial, que actúa en el macro y microambiente de la célula
ción de la actividad del VEGF está dada por la unión a
por medio de su interacción con su receptor extracelular
la heparina, que resulta en una mayor eficacia de la acti-
para dar lugar a vías de señalización que tienen un gran
vidad de tirosina–cinasa,6 y a carbohidratos en la super-
impacto en el crecimiento y la diferenciación celular.
ficie de la célula, con los dominios que se extienden a
Específicamente, existen distintos procesos relacio-
partir del núcleo del VEGF, los cuales son de distintos
nados con el crecimiento del endotelio vascular; el pri-
tamaños, dependiendo de la isoforma de esta proteína.7
mero de ellos es la linfangiogénesis o formación de nue-
La hipoxia es la señal clave en la inducción de la an-
vos vasos linfáticos, posteriormente la aterogénesis o
giogénesis. Los factores inductores de hipoxia (HIF–1
formación de arterias, y por último la vasculogénesis,
y HIF–2) son factores de transcripción heterodiméricos
que se refiere específicamente a la formación de novo
que tienen dos subunidades: a y b. La subunidad b se
de vasos sanguíneos.
encuentra siempre y constitutivamente expresada,
mientras que la subunidad a es protegida de la degrada-
ción sólo en condiciones de hipoxia. La expresión de
CÉLULA ENDOTELIAL
HIF–1 se encuentra sobreexpresada en algunas neopla-
sias, y en algunas entidades relacionadas con hiperpla-
sia, específicamente en tejido mamario en condiciones
En la etapa adulta la angiogénesis fisiológica ocurre de hiperplasia ductal a carcinoma ductal in situ y poste-
únicamente en el ovario de las mujeres menstruantes, riormente carcinoma invasor.
debido a que la progresión del crecimiento folicular de- La expresión de HIF–1 es alta en lesiones pobremen-
pende de la proliferación de nuevos vasos en la placenta te diferenciadas y se asocia con proliferación y expre-
durante el embarazo.1 sión de receptores de estrógenos, además de factor de
En la angiogénesis patológica se pueden distinguir crecimiento vascular endotelial (VEGF).8 Otros estí-
dos tipos: mulos para activación del VEGF son oncogenes activa-
dos (ras), citocinas (IL–1 e IL–6), p53 mutado y óxido
1. Angiogénesis activada nítrico.
2. Angiogénesis inhibida Por medio de la activación del VEGF se induce la
proliferación de células endoteliales, resultando en la
Existen diversas patologías en donde se encuentra an- estimulación y proliferación de arterias, venas y vasos
giogénesis activada, como son diversas neoplasias, obe- linfáticos; además se promueve la migración celular e
sidad, asma, diabetes, cirrosis, SIDA y enfermedades inhibe la apoptosis,9,10 incrementa la conductividad hi-
autoinmunitarias. La “angiogénesis apagada” se carac- dráulica de microvasos aislados y vasodilatación, como
teriza por la ausencia de vasculatura normal; tal es el resultado del óxido nítrico derivados de células endote-
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Angiogénesis en cáncer de mama 291
liales, promueve la angiogénesis y permeabilización de blastos en modelos embrionarios. Por medio de tecno-
vasos sanguíneos y participa en vasculogénesis11 y lin- logía de perfil genético, el tamoxifeno mostró una dis-
fangiogénesis.12 minución en la regulación de CD 36, un receptor de tipo
glicoproteína correspondiente a trombo–espondina–1 y
tipos de colágena de I a IV.19
RECEPTORES DEL VEGF Muchos agentes citotóxicos son conocidos con efec-
tos antiangiogénicos. La máxima actividad antiangio-
génesis requiere de exposición prolongada a bajas con-
centraciones de la droga, de manera contraria a las dosis
El proceso de señalización esta relacionado con activi-
máximas requeridas cuando la muerte celular es el obje-
dad de receptores de tirosincinasa, ambos que se en-
tivo.20 La administración de dosis bajas y frecuentes de
cuentran tanto en la superficie de células endoteliales
citotóxicos con la administración de agentes que blo-
vasculares como en células derivadas de médula ósea.
quean el compartimento vascular controla el crecimien-
Todas las isoformas del VEGF son capaces de unirse a
to celular de una forma más efectiva que sólo con la ad-
alguno de estos tres receptores: VEGFR–1, VEGFR–2
ministración de agentes citotóxicos.21–23
y VEGFR–3.
En la actualidad son pocos los ensayos clínicos que
Además, algunos VEGFs que se unen a VEGFR–1 y
han probado esquemas antiangiogénicos de quimiotera-
VEGFR–2 también pueden unirse a correceptores como
pia, enfocados a la llamada terapia metronómica. Las
las neuropilinas (NRPs),19 mediante secuencias especí-
dosis utilizadas con terapia metronómica comprenden
ficas en el extremo carboxilo, y a otros receptores de su-
esquemas de dosis menores que las dosis máximas tole-
perficie celular, por vías distintas a los dominios de
radas. Datos preclínicos han mostrado que el mecanismo
unión a la heparina.10 Al igual que otros receptores de
responsable del efecto antiangiogénico es la inducción
tirosincinasa, los VEGFRs se dimerizan y experimen-
de niveles elevados en plasma de tromboespondina–1
tan trans–autofosforilación con la unión al ligando, de-
(inhibidor potente y específico endotelial de angiogéne-
sencadenando una cascada de señalización y fosforilando
sis).24 Algunos estudios sugieren que las células endote-
distintas proteínas, como la cinasa–C (PKC), fosfolipasa
liales pueden ser más sensibles, o selectivamente sensi-
C–gamma (PLC–), fosfatidilinositol 3–cinasa (PI3K),
bles, a dosis bajas y prolongadas de quimioterapia, en
sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y el blanco
comparación con otros tipos de células, ofreciendo de
de rapamicina de los mamíferos (mTOR), regulando
esta manera una potencial ventana terapéutica.
mecanismos involucrados en angiogénesis, activados
por el VEGF.3
Existe correlación clínico–patológica que confirma
el papel central de la angiogénesis en la progresión del ERA CONTEMPORÁNEA:
cáncer de mama. La presencia de lesiones fibroquísticas ANTIANGIOGÉNICOS EN
con densidad vascular alta está relacionada con mayor CÁNCER DE MAMA
riesgo de cáncer de mama.17 La densidad microvascular
aumentada en lesiones premalignas se ha asociado con
riesgo alto de cáncer de mama.17 De igual forma, la den-
sidad microvascular ha sido relacionada con una proba- En cáncer de mama, estudios fase II han mostrado acti-
bilidad mayor de enfermedad metastásica y periodo li- vidad clínica en pacientes que previamente han progre-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
bre de enfermedad menor, además de una disminución sado al tratamiento con antraciclinas y taxanos. La tera-
en la sobrevida global del paciente con cáncer de mama pia con bevacizumab (Avastin–Roche) ha mostrado ser
y ganglios negativos.18 bien tolerada, además de tener un perfil de seguridad
aceptable en aquellos pacientes con antecedente de san-
grado o eventos trombóticos.
AGENTES ANTIANGIOGÉNESIS En estudios fase II se ha combinado bevacizumab
con agentes citotóxicos como vinorelbina y docetaxel;
EN CÁNCER DE MAMA
en estos estudios los principales eventos adversos aso-
ciados son hipertensión (17 vs. 0.5%), proteinuria (22 vs
7%) y eventos tromboembólicos (7 vs. 5%), que se aso-
El uso de terapias antiangiogénicas en cáncer de mama ciaron a pacientes con bevacizumab. La combinación,
es histórico. El tamoxifeno ha mostrado inhibición del sin embargo, mostró un incremento en el rango de res-
VEGF y del factor estimulante del crecimiento de fibro- puestas (9.1 vs 19.8%).
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292 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 29)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Angiogénesis en cáncer de mama 293
vencia celular tumoral y, asimismo, nuevas for- nismos de resistencia mencionados anteriormente. Las
mas de resistencia a fármacos. posibilidades de disminuir esta resistencia son:
S Heterogeneidad tumoral. El cáncer invasor en
capaz de expresar múltiples factores angiogéni- S Combinación de agentes antiangiogénicos con es-
cos. Diferentes factores proangiogénicos han sido quemas de quimioterapia convencionales.
descubiertos en etapas tempranas de cáncer de S Combinación de múltiples agentes antiangiogénicos.
mama. Se ha demostrado que esta disrupción del S Combinación de agentes antiangiogénicos con
p53 en células tumorales reduce la sensibilidad a otras terapias biológicas.
terapias metronómicas antiangiogénicas. S Uso de terapias antiangiogénicas en terreno adyu-
S Resistencia farmacogenética. Hasta el momento vante.
es evidente la falla en algunas terapias antiangio-
génicas. Muchas de estas fallas se pueden explicar Las evidencias actuales del papel de la angiogénesis en
en términos de farmacogenética, es decir, en inca- cáncer de mama aún no están totalmente descubiertas.
pacidad para liberara la dosis adecuada, biológica- Es necesario optimizar las estrategias de resistencia a
mente activa para la población celular adecuada medicamentos por las células tumorales, además de te-
en el momento adecuado. ner más ensayos clínicos que permitan conocer el papel
de estos medicamentos fuera del contexto metastásico,
La forma de eliminar la resistencia a terapias antiangio- en donde ya se ha probado el beneficio en términos de
génicas debe sugerir como blanco cada uno de los meca- rangos de respuesta y periodo libre de enfermedad.
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294 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 29)
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Capítulo 30
Genómica y proteómica del cáncer
Normand García Hernández
Las consecuencias letales de la proliferación celular chos en física a principios del siglo pasado, que dejó ver
anormal en humanos motivan la investigación de las re- los misterios del átomo. Los descubrimientos en biolo-
des de regulación de expresión genética. Mediante el gía estructural y molecular han revolucionando la medi-
uso de microarreglos se inicia en el laboratorio la carac- cina. Se han dilucidado mecanismos moleculares críti-
terización de los perfiles de expresión en cáncer de cos e importantes en el desarrollo y la división celular,
mama. Se identifican marcadores moleculares caracte- la regulación del desarrollo embrionario y las causas de
rísticos de cada subtipo, relacionados con el avance del enfermedades. Estos descubrimientos, en conjunto con
proceso neoplásico. Los resultados obtenidos se han nuevas tecnologías, irrumpen en el diagnóstico genéti-
presentado en sedes como el Foro Nacional de Investiga- co y permiten nuevas estrategias de investigación para
ción en Salud, IMSS, el Congreso Nacional de Genética el conocimiento básico y la lucha contra diversas enfer-
Humana, de la Asociación Mexicana de Genética Hu- medades, como el cáncer.
mana, en donde el trabajo ha sido galardonado en el con-
curso nacional “Dr. Héctor Márquez Monter”. De la línea
actual de trabajo se han obtenido tres publicaciones: Can- ETIOLOGÍA DEL CÁNCER
cer Genet Cytogenet 2006;170(2):147–151 (PMID:
17011986); BMC Cancer 2005;5(1):93 (PMID: 16060
964), que tiene la particularidad de ser el primer trabajo
con microarreglos en cáncer de mama en México, y El cáncer es una enfermedad compleja, multifactorial y
JABES 2005;10(3):337–353. Se están preparando para se conoce la mayoría de los factores de riesgo. El princi-
su publicación dos artículos: “Diseño de un dispositivo pal factor es la edad o envejecimiento, ya que dos terce-
para construir microarreglos de tejido de alta densidad ras partes de todos los cánceres ocurren en personas
y su aplicación en el análisis de la expresión de proteí- mayores de 65 años; le siguen tabaquismo, dieta, locali-
nas en biopsias embebidas en parafina de cáncer de zación geográfica, paridad, raza, ejercicio físico, expo-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
mama” y otro artículo del análisis con microarreglos de sición solar y estilos de vida poco saludables (figura
tejido de las proteínas Bik, BcI–2, Bax, ER–alfa, ER–B, 30–1). Sólo un pequeño porcentaje de los cánceres son
Her2, PCNA, P53, RB y la apoptosis en cáncer de mama una enfermedad hereditaria, debido a que el mecanismo
en mujeres mexicanas, que se cree que contribuirá al en- de producción del cáncer subyace en los genes.1,2
tendimiento del proceso neoplásico. El autor ha diseñado El cáncer es la segunda causa principal de muerte des-
un dispositivo para fabricar microarreglos de tejido. Este pués de las enfermedades cardiacas. Sin embargo, las
dispositivo tiene un uso potencial en el área de patología muertes por enfermedades cardiovasculares están dismi-
para hacer más homogéneo el estudio de muestras embe- nuyendo, mientras que las muertes por cáncer siguen au-
bidas en parafina y servirá para economizar recursos. mentando. Se estima que a lo largo del siglo XXI el cán-
Es ésta una era de descubrimientos en investigación cer será la primera causa de muerte en los países
biomédica, paralela sólo con el periodo de avances he- desarrollados. A pesar de esto se ha producido un aumen-
295
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296 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 30)
Edad
CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN
CELULAR
Estilo de vida Tabaquismo
poco saludable
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Genómica y proteómica del cáncer 297
control debe haber una sucesión de eventos de tal ma- años, dando lugar a clones celulares que fundan una di-
nera que éstos favorezcan el crecimiento y la prolifera- nastía de células dañinas, una neoplasia (figura 30–2).1,13
ción acelerada, desordenada y descontrolada. Al permi- Aun con este exceso de proliferación celular, se ha
tir la división celular independiente de células que demostrado que el crecimiento tumoral puede contro-
evaden la muerte celular programada, que son eternas larse con factores externos. Según esta teoría, la dinámi-
o inmortales (a través de las telomerasas) y pueden pro- ca del crecimiento tumoral no es exponencial sino
mover la proteólisis de la matriz extracelular para abrir- lineal; una vez constituido el tumor en sí mismo, la diná-
se camino entre las estructuras, invaden, desplazan y mica cambia debido a que las células necesitan espacio
destruyen localmente y a distancia a otros tejidos sanos para crecer.14 La adquisición progresiva de cambios ge-
del organismo (metástasis), superando finalmente todas néticos específicos afecta rutas celulares, como regula-
las defensas del cuerpo al escapar del sistema inmunita- ción de la transducción de señales, diferenciación celu-
rio, ya que las células tumorales son reconocidas como lar, crecimiento, apoptosis, sobrevivencia, reparación
propias (figura 30–2).11,12 del DNA, progresión del ciclo celular, angiogénesis o
pérdida de adhesión celular (invasión de tejido y metás-
tasis) (figura 30–3).15
PROGRAMACIÓN GÉNICA, VÍAS
CELULARES Y PRODUCCIÓN CELULAR CLASIFICACIÓN MOLECULAR
DEL CÁNCER DE MAMA
ducción celular? El cáncer ha sido llamado “el mal de Aunque es una enfermedad clínicamente heterogénea y
los genes”, y en las dos décadas pasadas se observó que existen clasificaciones histológicas que no abarcan por
es producido por errores en la programación génica nor- completo su variado curso clínico, en el pronóstico y la
mal que guía la multiplicación, especialización y muer- probabilidad de respuesta a terapias sistémicas influyen
te celular. La teoría del “daño múltiple” sugiere que las tipo histológico, grado, tipo de tumor, participación de
células acumulan daño aleatorio en sus genes (mutacio- nódulos linfáticos y estado de los receptores (p. ej. ER
nes). Por accidente, algo del daño ocurre en genes críti- y Her–2/neu). El índice de pronóstico de Nottingham y
cos que normalmente controlan rigurosamente la proli- el de Adjuvant! Online (http://www.adjuvanonline.com)
feración y la supervivencia de las células (oncogenes, son dos de las herramientas de pronóstico más utiliza-
genes supresores tumorales o genes de reparación del das. Así, cada método analítico molecular que puede ser
DNA). Si alguna célula acumula suficientes daños y aplicado a tejido canceroso humano tiene el potencial de
múltiples mutaciones (de 5 a 10) en el genotipo se trans- volverse una prueba de pronóstico o predictiva. Natu-
forma en un fenotipo maligno en el transcurso de varios ralmente, existe una más amplia experiencia con méto-
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298 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 30)
Insensibilidad Evasión
a señales de
anticrecimiento apoptosis Respecto a las terapias localizadas, existe una nueva ge-
neración de fármacos que interfieren con blancos mole-
Invasión
de tejido y culares específicos. Como ejemplo está el desarrollo del
metástasis mesilato de imatinib, una pequeña molécula inhibidora
que compite con el ATP e inhibe la actividad de cinasa
de BCR–ABL (leucemias). Más recientemente apare-
Figura 30–3. Vías celulares en la progresión de la neopla-
sia. Se muestran las principales rutas afectadas por la
ció trastuzumab, un anticuerpo monoclonal recombi-
ganancia de alteraciones genéticas, lo que ayuda en la nante para humano que interfiere con la proteína HER–
sobrevivencia y desarrollo de la neoplasia. 2/neu. La sobreexpresión de HER–2 observada en 20 a
25% de todas las pacientes con cáncer de mama está re-
lacionada con la activación desregulada de la señaliza-
dos viejos como la inmunohistoquímica, que fue desa- ción mitogénica intracelular que conduce al comporta-
rrollada hace más de 25 años y es hoy la piedra angular miento agresivo del tumor.
de la clasificación molecular del cáncer de mama en las El uso de trastuzumab es el primer tratamiento con un
categorías ER–positivos y ER–negativos; también está anticuerpo monoclonal aprobado; media la muerte ce-
la técnica de FISH, que fue introducida hace más de 15 lular de manera directa y de forma indirecta promueve
años y ahora se usa rutinariamente para clasificar el cán- la actividad antiangiogénica o la activación del sistema
cer de mama en las categorías HER–2 amplificado o no inmunitario, reduciendo el riesgo de muerte en 33%.
amplificado. Desde hace años un gran número de genes Sin embargo, favorece el incremento de disfunción car-
utilizados como marcadores únicos han sido analizados diaca. Está el lapatinib, que es una pequeña molécula
con estas técnicas, pero han fracasado para establecerse que inhibe la actividad de tirosina cinasa de EGFR/
en la clínica.16 Más recientemente, los perfiles genéticos ErbB1 y HER–2/ErbB2; esto lleva a disminución del
y el alto rendimiento proteómico han sido explorados crecimiento y a la apoptosis en líneas celulares tumora-
como herramientas de diagnóstico; su ventaja es que les dependientes de EGFR y HER–2. Finalmente se
cuantifican la expresión de múltiples genes y combinan mencionará el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal
la medida de expresión de genes simultáneamente. para humano dirigido contra VEGFa que reduce la an-
La determinación del estado de ER es una parte esen- giogénesis de tumor.18 También se considera el uso de
cial del diagnóstico e indica si una paciente es candidata vacunas; se ha probado, por ejemplo, el uso de una va-
para terapia hormonal o no. Actualmente el estado del cuna que localiza al péptido HER2/neu E75 en un trata-
ER se analiza con IHC realizado sobre tejido fijado en miento de fase II y se observó una reducción en el riesgo
formol y embebido en parafina. Esta prueba de diagnós- de recurrencia en 50% de pacientes tratadas, aunque las
tico de rutina es esencial para dar una decisión terapéu- pacientes inmunizadas necesitaron una dosis mayor
tica; sin embargo, su valor predictivo es de 30 a 60% y después de seis meses. La vacuna E75 es sólo una de va-
las variaciones interlaboratorio e intralaboratorio pue- rias actualmente en desarrollo19
den producir falsos negativos. Recientemente ha surgi-
do Oncotype DX, un análisis basado en RT–PCR de va-
rios genes además de ER, como un avance importante MARCADORES MOLECULARES
en el diagnóstico de cánceres de mama positivos a ER.17
Sin embargo, ¿cuántos subtipos moleculares diferen-
tes de cáncer de mama existen, basados en la expresión El uso de marcadores moleculares en la práctica clínica
de RNA mensajeros? El primer estudio para examinar común parece prometedor para el diagnóstico y el pro-
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Genómica y proteómica del cáncer 299
al inicio de lesiones de mama premalignas y se ha docu- La expresión de este gen se pierde en carcinoma de
mentado su disminución con la progresión hacia la ma- mama, principalmente por mutilación; contribuye a la
lignidad, aunque existe contradicción entre el grado tu- resistencia a fármacos.29
moral y la positividad a PR.24
VEGF
C–erbB2 (HER–2/neu)
La terapia angiogénica se extendió en la conciencia pú-
Se ha sugerido que las alteraciones de c–erbB2 (HER–2 blica a finales de 1990, dos décadas después de que se
/neu) son un evento importante en la transformación iniciaron los estudios sobre la angiogénesis. Existen
maligna. Al parecer, el grado de amplificación se incre- muchos blancos antiangiogénicos potenciales, como
menta con la progresión de hiperplasia ductal atípica VEGF, su receptor VEGFR2 y metaloproteinasas, entre
(ADH) a carcinoma.25 otros. VEGF está involucrado en proliferación, inva-
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300 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 30)
sión y sobrevivencia (actualmente esta última es de gran (99.9%) exactamente la misma en todas las personas.
interés). Éste y sus receptores están sobreexpresados en Hay secuencias repetidas que se cree que no tienen una
una amplia variedad de cánceres. La sobreexpresión de función directa, pero mantienen la estructura y el dina-
VEGF es un paso temprano en la progresión del cáncer mismo de los cromosomas. El genoma no analiza la di-
de mama y con frecuencia ocurre antes de la invasión versidad genética o el polimorfismo de los genes de una
tumoral. El cáncer de mama invasivo que sobreexpresa especie. Por ejemplo, en el genoma humano, en princi-
VEGF tiene un mal pronóstico, ya que se asocia con re- pio la secuencia podría ser determinada con sólo la mi-
sistencia a la quimioterapia y la terapia hormonal. tad del DNA de una célula de un individuo, pero para
VEGF representa un blanco terapéutico potencial. Ac- conocer una variación particular o en enfermedades se
tualmente el ligando de VEGF es la molécula antiangio- requiere la comparación entre individuos.
génica más estudiada, y el anticuerpo monoclonal re-
combinante bevacizumab es el más estudiado en este
Genómica
contexto, aunque también se analizan sunitinib
(SU11248), ZD6474, sorafenib y la ribozima angiozi- La genómica es la rama de la biología que se encarga del
ma. A principios de este siglo se empezó a considerar el estudio de los genomas. Las ciencias genómicas han te-
uso de terapias combinadas, entre las que destaca el blo- nido un importante auge en los últimos años, sobre todo
queo de la vía HER2, que lleva a una caída en la expre- gracias a las avanzadas técnicas de secuenciación, a los
sión de VEGF.30 avances en bioinformática y a las técnicas cada vez más
La evaluación de moléculas como las mencionadas sofisticadas para realizar análisis de genomas comple-
puede ser una herramienta útil en decisiones terapéuti- tos, el más conocido de los cuales es el Proyecto Geno-
cas. La presencia simultánea de más de un factor agra- ma Humano. A diferencia de la genética clásica, que a
vante puede detectar lesiones preinvasivas en riesgo de partir de un fenotipo, generalmente mutante, busca el o
progresión e influir en las decisiones clínicas, de mane- los genes responsables de dicho fenotipo, la genómica
ra que la combinación apropiada de técnicas (inmuno- tiene como objetivo predecir la función de los genes a
histoquímica, FISH, LOH, CGH y microarreglos) será partir de su secuencia. En la actualidad se cuenta además
muy útil en la toma de decisiones.20 con importantes servidores de acceso público, como el
del NCBI (National Center for Biotechnology Informa-
tion), que permiten que cualquier usuario con conexión
a Internet tenga acceso a la secuencia completa del ge-
GENOMA
noma de decenas de organismos y a las secuencias de
cientos de miles de genes de distintos organismos, con
apartados particulares como el de cromosomas de cán-
cer (cancer chromosomes).32
El gen es la unidad básica de herencia de los seres vivos,
la unidad de almacenamiento de información y transmi-
sión de información a la descendencia, con función vin- Genoma
culada al desarrollo o funcionamiento fisiológico nor-
mal. Las secuencias de ácidos nucleicos no son en sí
mismas informativas, son polímeros de nucleótidos Transcriptoma
(adenina, citocina, guanina, timina) que deben explorar-
se para obtener información útil y comprender cómo se Proteoma
forma y mantiene un organismo. La pregunta clave acer-
ca del genoma es cuántos genes contiene. Puede pensarse
en el número total de genes en cuatro niveles que corres- Interactoma
ponden a etapas sucesivas en la expresión génica: el ge-
noma, el transcriptoma, el proteoma y las interacciones
proteína–proteína o interactoma (figura 30–4).31
El sufijo –oma se usa en biología para describir dife-
rentes niveles de estudio. El genoma es todo el conjunto Figura 30–4. Niveles biológicos “omas”. Existe una suce-
de información genética (DNA) contenido en las célu- sión de las etapas de estudio en las que ocurre el flujo de la
las de un organismo en particular, incluyendo el DNA información, desde el nivel donde se almacena (genoma)
mitocondrial. La secuencia del genoma humano es casi hasta el nivel de ejecución y función (interactoma).
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Genómica y proteómica del cáncer 301
Figura 30–5. Regulación génica. Se muestra un modelo dinámico de flujo de la información desde las moléculas de DNA, la repli-
cación y reorganización del material genético, la transcripción y maduración del RNA codificante que da origen a los péptidos y
el RNA no codificante, que participa en la regulación (p. ej., miRNAs) y la traducción (p. ej., rRNA o tRNA). También se muestran
fenómenos que influyen en la dinámica celular, como las mutaciones, el empalme alternativo, la fosforilación (modificaciones pos-
traduccionales), la metilación o acetilación (epigenéticos) que influyen en la producción de los péptidos y su función
Genoma del cáncer dades. Las investigaciones llevadas a cabo hasta ahora
sugieren que la complejidad del genoma humano no ra-
El Proyecto Genoma del Cáncer Humano, tal como se dica en el número de genes, sino en cómo se usa parte
lo conoce hoy, tendría una escala mayor que el Proyecto de estos genes para construir diferentes productos. El
Genoma Humano e intentaría determinar la secuencia transcriptoma es el conjunto completo de genes expre-
de DNA de miles de muestras de tumores, en busca de sados bajo una condición particular. Se define en térmi-
mutaciones que generan procesos oncogénicos. Por nos de un conjunto de moléculas de RNA que están pre-
ejemplo, en EUA están planeando compilar un catálogo sentes y puede referirse a una sola célula o a cualquier
completo de las anormalidades genéticas que lo caracte- complejo ensamblado de células hasta un organismo
rizan. Una base de datos de mutaciones y alteraciones completo.31 Cerca de 2% del genoma codifica instruc-
a la que los investigadores podrían acceder libremente ciones para la síntesis de proteínas. Debido a que algu-
ofrecería claves invaluables para el desarrollo de nue- nos genes generan múltiples mRNAs, el transcriptoma
vas modalidades de diagnóstico, tratamiento y preven- suele ser más grande que el número de genes definidos
ción del cáncer. directamente en el genoma. Se sabe que hay alrededor
El proyecto costaría aproximadamente 1 350 millo- de 20 000 a 30 000 genes; aunque se desconoce la fun-
nes de dólares en el transcurso de varios años; sin em- ción de más de 50% de los genes descubiertos, se cree
bargo, debido a los altos costos, por ahora el plan consis- que hay unos 90 000 mRNAs debido a un modelo diná-
te en secuenciar sólo los genes activos en los tumores, mico con variantes por empalme alternativo y modifica-
que conforman entre 1 y 2% del DNA. El proyecto ciones postraduccionales. El transcriptoma incluye los
determinaría la secuencia de DNA en por lo menos RNAs no codificantes (miRNAs, snRNAs, snoRNAs,
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12 500 muestras de tumores. Al comparar el orden del etc.) que participan en la regulación, así como los
código genético en las muestras de tumores entre sí y mRNAs (figura 30–5).33,34
con secuencias en tejido sano, debería ser posible detec-
tar mutaciones que contribuyen al cáncer.
Investigación biomédica actual
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302 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 30)
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Genómica y proteómica del cáncer 303
Perfiles génicos de expresión para Perou y col. revisaron en el año 2000 el progreso en
una nueva taxonomía molecular la investigación que utiliza patrones de expresión gené-
tica mediante microarreglos para distinguir subtipos
biológicamente significativos de tumores, y demostra-
El perfil molecular (la clasificación de tejidos u otros ron el adelanto en desarrollar plantillas de perfiles dada
especímenes para propósitos de diagnóstico, pronóstico la amplia diversidad de tumores, lo cual puede reflejar
y predicción basados en la expresión de múltiples ge- un beneficio central para un pronóstico temprano y
nes) es una tecnología que promete mucho para optimi- acertado. Existe una influencia de tipo celular sobre los
zar el manejo de pacientes con cáncer. En teoría, este co- perfiles de expresión, aunque cada célula posee una
nocimiento puede llevar al manejo individualizado y “firma genética” que los caracteriza. La heterogeneidad
optimizado de los pacientes. Por ejemplo, la toxicidad celular de tumores sólidos (en donde diferentes partes
puede ser disminuida evitando terapias innecesarias en de un tumor pueden mostrar diferentes perfiles) permite
pacientes que podrían tener un excelente pronóstico sin la valoración de la contribución relativa de los diferen-
tratamiento y en aquellos que no responderán a regíme- tes tipos celulares para un perfil global.7 En el año 2005,
nes disponibles.40 Los estudios de análisis masivo se en un estudio con tumores sólidos mediante microarre-
han utilizado para redefinir la clasificación del cáncer glos de cDNA, García y col. desarrollaron perfiles por
mediante la generación de perfiles moleculares de pa- diferencias o similitudes, encontrando diferencias entre
cientes con cáncer de mama. Existe una influencia de el diagnóstico histopatológico y los perfiles a nivel mo-
tipo celular sobre los perfiles de expresión y cada célula lecular, en donde carcinomas mamarios etapa II se com-
posee una “firma genética” que los caracteriza.41 Estos portan molecularmente como carcinomas etapa III, y
perfiles han revelado varios genes que son críticos en la viceversa. Además, esto permite conocer el estado del
progresión de una célula normal en un fenotipo oncogé- proceso celular, la coexpresión de genes y encontrar
nico, lo cual contribuye con una subclasificación de los nuevos genes que den pistas de ganancia o pérdida de
tumores en nuevos grupos, en el pronóstico y en general función entre los tumores y el tejido no neoplásico.49
en la comprensión del cáncer. Los microarreglos son
una tecnología en transición de aplicación de ciencia bá-
Perspectivas en terapia
sica al uso en la clínica. Los microarreglos pueden de-
terminar la regulación génica global de un individuo Recientemente han surgido nuevas herramientas ópti-
con cáncer, lo cual puede ser útil para formular nuevos cas para esbozar in vivo los perfiles moleculares de las
marcadores potenciales en el diagnóstico y la respuesta redes de riesgo de cáncer, seleccionar y supervisar la te-
terapéutica, con una terapia de marcadores individuali- rapia mediante la combinación de nanopartículas acti-
zada para el paciente,1,8,42 por ejemplo para introducir vas identificadas ópticamente, para imágenes molecu-
genes en tejidos específicos a manera de terapia y rever- lares con avances en sistemas de imagen ópticos
tir padecimientos como el cáncer.43 mínimamente invasivos, los cuales pueden utilizarse
En los últimos años varias publicaciones han descrito para trazar dinámicamente ambos perfiles de riesgo
el uso de arreglos en gran escala para perfilar diferen- (molecular y fenotípico) y monitorear cambios en estos
cias en patrones de expresión entre cáncer y células nor- perfiles durante la terapia.50
males; estos cánceres incluyen linfoma,44 de mama,7,45 Parece que en el futuro tal conocimiento se necesitará
carcinoma de colon,46 de próstata y47 cáncer gástrico.48 antes de la intervención terapéutica de modo que las te-
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Los resultados han surgido con enorme variabilidad en rapias más agresivas se adapten a los tumores más agre-
los patrones de expresión que pueden ser predichos ex- sivos. La capacidad de analizar un gran número de ge-
tendiendo la ley de Murphy a la carcinogénesis: “cual- nes al mismo tiempo permitirá también una rápida
quier ventaja será explotada para la supervivencia del detección de genes diferencialmente expresados que
tumor”. Una característica distintiva descubierta en puedan contribuir a la enfermedad y sean necesarios
estos estudios es que todos los cánceres de diferentes in- para la invasión del tumor.51
dividuos difieren extensivamente en sus patrones de ex-
presión; sin embargo, los agrupamientos de los patrones
de expresión que fueron detectados indican la existencia PROTEOMA
de subgrupos de cáncer, lo cual difiere en sus orígenes
celulares o estado de diferenciación. Probablemente las
selecciones de arreglos de alto rendimiento serán inte- La secuenciación del genoma humano ha permitido co-
grales a la patología molecular, que será creciente.45,49 nocer el número de genes que poseemos, no muy dife-
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304 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 30)
rente del de otros organismos. La complejidad de los or- magnitud superior a la del genoma, y así puede que haya
ganismos parece radicar en las proteínas.52 A partir de más de 300 000 proteínas en un organismo.54 Otra im-
la información generada mediante perfiles de expresión portante razón de complejidad radica en el hecho de que
es posible continuar con la caracterización de esta enfer- existan miles de modificaciones químicas para fabricar
medad en el ámbito molecular a nivel de proteínas. El proteínas, así como las del repertorio de mecanismos
proteoma celular se constituye como el conjunto com- que regulan este proceso. Presentan una disposición ca-
pleto de las proteínas específicas codificadas por el ge- racterística en condiciones ambientales como calor o
noma tanto expresadas temporalmente como por el tipo frío, si se cambia la presión, la temperatura, el pH o un
de célula o tejido particular; se producen en un momen- millón de cosas distintas (figura 30–7).55
to determinado y bajo ciertas condiciones. Debería co-
rresponder al de los mRNAs en el transcriptoma, aun- Era posgenómica y proteómica
que puede haber diferencias en detalles que reflejan
cambio en la abundancia relativa o estabilidad de las El conocimiento del proteoma es uno de los desafíos
mRNAs y las proteínas. El término proteoma se utilizó más importantes de la era posgenómica. A diferencia
por primera vez en 1995, y ha sido aplicado en diferen- del genoma y al igual que el transcriptoma, el proteoma
tes escalas de los sistemas biológicos.31,53 presenta una gran variabilidad estructural y funcional
El proteoma viene a ser como el equivalente proteí- que depende del individuo considerado, su estado de de-
nico del genoma. También se puede hablar del proteoma sarrollo, el tejido estudiado, microambientes, etapa de
completo de un organismo y conceptualizarlo como las desarrollo (ciclo celular), o más específicamente, como
proteínas de todas las variedades de proteomas celula- la exposición a estimulación hormonal. La proteómica
res. Puesto que un gen puede llevar a la producción de es más general que uno de los proteomas derivados de
varias proteínas diferentes, este número es mayor que el un genoma. El análisis de dicha variabilidad está co-
número de genes presentes. Esto incluye todas las pro- brando cada vez mayor interés porque está asociada tan-
teínas que se expresan en una célula en un determinado to con el funcionamiento normal del organismo como
momento, ya sean isoformas o proteínas modificadas. con muchas de sus patologías. Los principales mecanis-
La función de las proteínas está a su vez finamente regu- mos de la variabilidad son el empalme alternativo, las
lada en múltiples niveles que incluyen su síntesis y de- modificaciones postraduccionales y los SNP (single nu-
gradación, su localización intracelular y modificacio- cleotide polymorphisms).31,54
nes postraduccionales (isoprenilación, fosforilación,
glicosilación, etc.), lo cual supone un mecanismo fun-
damental de regulación de su actividad biológica. Factores Estructural
externos Hormonal
Numerosos mediadores biológicos, entre ellos com- Catalítica
puestos lipídicos y especies reactivas de oxígeno y nitró-
Transmisión del
geno, así como fármacos y toxinas, actúan modificando Frio–calor impulso nervioso
las proteínas. La función depende de la conformación y Descondensación Síntesis
ésta viene determinada por la secuencia de aminoáci- Plegamiento Degradación Relajación y
dos. Las proteínas son las que efectúan gran parte de las Presión contracción
funciones fisiológicas en el interior de las células y su Estructura Localización muscular
Función intracelular
papel en el medio extracelular es fundamental. Las pro- proteica
teínas están implicadas en funciones como transporte, Mediadores
pH Isoprenilación Coagulación
protección inmunitaria, coagulación, relajación y con- biológicos
(O2 ) (N) Glicosilación
tracción muscular, transmisión de impulsos nerviosos,
Fosforilación
hormonal, estructural y metabólica (figura 30–7).53 Protección
Temperatura
El proteoma completo de la especie humana consti- inmunitaria
tuido por cadenas polipeptídicas es de una complejidad
Fármacos Transporte
extraordinaria: si se supone que en la especie humana Funciones
Toxinas
hay unos 30 000 genes y que cada transcrito de RNA
puede sufrir uniones alternativas y cada proteína codifi-
Figura 30–7. Factores que influyen en la dinámica de las
cada puede sufrir modificaciones postraduccionales, es proteínas. Se muestran algunos de los factores externos e
posible entonces que el proteoma de cada individuo in- internos que afectan la variabilidad estructural y la actividad
dependiente, considerado en un momento particular de de las proteínas, y algunas de las principales funciones en
su vida, tenga una complejidad de dos a tres órdenes de que participan los péptidos.
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Genómica y proteómica del cáncer 305
La proteómica puede definirse como la genómica de tejido arreglados en una laminilla de vidrio para
funcional a nivel de proteínas. La proteómica intenta re- microscopio) proporcionan un molde para la localiza-
solver preguntas como: ¿Qué proteínas determinan los ción paralela precisa de blancos moleculares, ya sea a
genes que hay en el genoma humano?, ¿Qué función tie- nivel de DNA, RNA o proteínas. Esto permite el análisis
nen las proteínas? Existen varias maneras de identificar in situ muy preciso de blancos moleculares específicos
las proteínas, pero la mayoría son caras y toman tiempo, en decenas o cientos de especímenes de tejido al mismo
y la carencia de programas y bases de datos es un cuello tiempo.61
de botella. Por estas razones, y debido a la complejidad Los sistemas en gran escala proveen un vínculo entre
del proteoma humano, es improbable que este proyecto los blancos moleculares y la morfología celular o de te-
se complete tan rápidamente como lo fue el Proyecto del jido, así como también con la información clínica aso-
Genoma Humano.56 ciada con las muestras;62 pueden ser cuantitativos y uti-
lizarse para la clasificación de tejidos, evaluación de la
expresión, desarrollo y evaluación de fármacos (sensi-
Sistemas de análisis en gran escala bilidad y resistencia) e identificación de blancos celula-
res.50,63
Considerando esta gran complejidad y el creciente inte-
rés por los análisis de función biológica en gran escala
(se conoce la secuencia de los genes pero no su función), Descifrando el proteoma y
está claro que hoy en día el científico necesita disponer la estructura biológica básica
de un amplio abanico de instrumentación para separar,
analizar e identificar cada proteína del proteoma de Conocer el proteoma de un organismo es tener una ima-
cualquier organismo. Está la clásica técnica de electro- gen dinámica y un entendimiento integral. Los investi-
foresis bidimensional, que consta de un isoelectroenfo- gadores están intentando descifrar el proteoma humano
que como primera dimensión, que discrimina con base completo y existen varias metas en la ciencia de la pro-
en la carga superficial, y un SDS–PAGE (electroforesis teómica, entre ellas identificar todas las proteínas pro-
en geles de poliacrilamida saturados de dodecilsulfato ducidas por una célula a través de una descripción cuan-
sódico) como segunda dimensión, que separa con base titativa y comprensiva de la expresión; determinar
en la masa o el peso molecular.31,56,57 cómo interactúan las proteínas de una célula determina-
A esta metodología se le han sumado en los últimos da con las demás en la misma célula y bajo la influencia
años métodos cromatográficos bidimensionales que en biológica molecular de enfermedad o de fármacos; des-
general combinan cromatografía de intercambio iónico cifrar la forma de las proteínas para que los sitios espe-
e interacción hidrofóbica, espectrometría de masas56 y, ciales dentro de la proteína (responsables de controlar
por último, los chips de proteínas que pueden constituir su actividad) puedan ser localizados y posiblemente en-
interesantes superficies de captura de marcadores en focados como el próximo tipo de tratamiento. La infor-
líquidos biológicos para un rápido diagnóstico en bio- mación generada de los análisis cuantitativos obtenidos
química clínica. Estos chips de proteínas no llegan a al- mediante métodos de alta resolución permitirá elucidar
canzar los sistemas variados y complejos de los chips de la estructura básica del control de la expresión de ge-
DNA, donde es posible mostrar simultáneamente miles nes.52,64
y miles de genes diferentes, cosa impensable para los Tales investigaciones son el trabajo preliminar para
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306 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 30)
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Genómica y proteómica del cáncer 307
complejidad del análisis de información en gran escala nuevas herramientas, como el denominado Pub Net,
y podría servir de herramienta de investigación para que permite construir y analizar por similitud funcional
identificar factores biológicos importantes;11 para crear redes derivadas tanto de las relaciones de genes como
aprovechamientos sistemáticos para integrar diferentes por sus citas en la literatura, como genes, proteínas, ID
fuentes de información; para predecir función y redes del Protein Data Bank (PDB), términos del Medical
de proteínas; para relacionar parámetros moleculares Subject Headings (MeSH) y autores, permitiendo una
relevantes como vida media molecular, tasa de síntesis, visualización gráfica de las redes en mapas y un análisis
competencia funcional (presencia o ausencia de mutaci- topológico.76 Así, la bioinformática permitirá racionali-
ones), reacciones cinéticas, influencia de productos ind- zar y sintetizar los resultados de los estudios experimen-
ividuales de genes en el flujo bioquímico, influencia del tales tanto en el contexto de las aplicaciones biomédicas
medio ambiente, ciclo celular, productos de genes de como en el de la ciencia básica, la información sobre el
estrés y enfermedad, y papeles colectivos de fenómenos genoma humano y de otros genomas, la enorme colec-
multigénicos y epigenéticos que gobiernan los procesos ción de datos sobre SNP, la información estructural so-
celulares. Analizar la relación de correlación entre ex- bre proteínas, los datos sobre patrones de empalme al-
presión y las interacciones proteína–proteína ayudará a ternativo, y las bases de datos de patologías asociadas
dilucidar el papel de cada nivel biológico en esta enfer- con mutaciones,74 incidiendo particularmente en las di-
medad tan compleja.57 ferencias entre la variabilidad neutra y la asociada con
patologías, y el desarrollo de algoritmos predictivos del
carácter patológico.75
Bioinformática Una vez develada la secuencia de los genes en los
cromosomas está abierta la posibilidad de manipulación
Frente a esta situación, la bioinformática, instrumento génica: ello implica alterar genes, incorporar genes, se-
en continua evolución, puede proporcionar una aproxi- leccionar unos y bloquear otros. Poder leer el genoma,
mación original a este problema, al permitir realizar un entender el transcriptoma, interpretar el proteoma y de-
análisis sistemático del amplio volumen de datos dispo- codificar el interactoma nos dice más de nuestros oríge-
nibles. Los estudios bioinformáticos pueden realizar nes, de nuestra evolución, de nuestra naturaleza, de
contribuciones novedosas, pues se trata de un campo de nuestras mentes y de nuestra biología. La Era Genómica
investigación muy activo y prometedor, con la creación en los albores de este siglo se presenta promisoria y
de buscadores, bancos de datos y métodos de discrimi- enigmática. Lo que ocurra dependerá de cómo la ética
nación cada vez más avanzados en la identificación de y la ciencia logren orientar la aplicación de la ciencia y
proteínas de cualquier origen.74 Se han desarrollado la tecnología emergentes.
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de CellSearchR de las células tumorales
circulantes en el manejo del cáncer
de mama circulante
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312 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 31)
MagNest
Figura 31–1. Representación esquemática del procedimiento de CellSearchR: la sangre es colectada en tubos conservadores
CellSaveR de 10 mL. Las CTC son enriquecidas inmunomagnéticamente y marcadas con fluorescencia, con el uso del Cell-
TracksR AutoPrepR System. (Reimpreso con autorización de Immunicon Corporation.)
malignas desprendidas de los tumores sólidos, no obs- mediante el uso de metodología de marca registrada.
tante, es en su conjunto un evento diferente y considera- Una representación pictórica de este proceso en su for-
blemente más difícil de detectar. Los primeros datos ma desarrollada para uso clínico se ilustra en la figura
documentados de la presencia de células tumorales cir- 31–1.
culantes en la sangre periférica de pacientes con cáncer Uno de los principales desafíos para la cuantificación
datan de 1869.1 Los investigadores de esa época trata- reproducible es la estabilización y preservación de las
ron de desarrollar métodos para aislar estas CTC de ma- CTC en la muestra de sangre periférica. Esto fue abor-
nera cuantitativa y utilizar de manera reproducible téc- dado de manera eficaz por Allard y col.9 y condujo al de-
nicas inmunohistoquímicas, si bien su éxito sólo fue sarrollo del tubo CellSavetR, en el cual se colecta la
limitado.2,3 No fue sino hasta el desarrollo de la tecnolo- sangre periférica y las CTC permanecen estables duran-
gía de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), a te 72 h a temperatura ambiente. Esto ha permitido el
fines de la década de 1980, cuando la detección de las análisis remoto de muestras en laboratorios de referen-
CTC volvió a emerger como una herramienta útil para cia y ha facilitado la adopción extendida de esta meto-
la detección de la enfermedad residual subsiguiente a la dología entre los clínicos y los investigadores por igual.
terapéutica curativa.4–6 Por desgracia, las tecnologías
continuaron adoleciendo de una falta de sensibilidad,
especificidad y reproductibilidad. LA METODOLOGÍA DE CELLSEARCHR
Estas deficiencias se han logrado atajar con éxito me-
diante el desarrollo de técnicas inmunomagnéticas que
aíslan y cuantifican las CTC, como han informado Ters-
tappen y col.7 y Witzig y col.8 La muestra sanguínea es El principal desafío encarado por Immunicon en el desa-
incubada con gotas magnéticas recubiertas con anti- rrollo de esta tecnología fue el de diseñar un método
cuerpos dirigidos contra las células epiteliales (esto es, para caracterizar, aislar y cuantificar las CTC de una
contra las células del carcinoma). Una vez que la fija- manera reproducible.10 Esto requiere la recolección de
ción tiene lugar se aplica un potente imán y las células sangre periférica en el tubo de marca registrada Cell-
epiteliales quedan aisladas, purificadas y cuantificadas Save que contiene tanto EDTA (ácido etilendiaminote-
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Utilidad clínica de la evaluación de CellSearch de las células tumorales circulantes en el manejo del... 313
traacético) como un conservador celular que favorece la este instrumento (figura 31–2) son luego manualmente
estabilidad a temperatura ambiente durante 72 h, permi- revisadas por un médico, quien determina la cuenta fi-
tiendo así que las muestras puedan ser enviadas a luga- nal de CTC en la muestra.
res de ensayo remotos. Los tubos son centrifugados en La reproductibilidad de las cuentas de CTC genera-
el sitio de ensayo y las células son resuspendidas en un das ha sido abordada de dos maneras.10 En primer lugar,
estuche de células epiteliales (Epithelial Cell Kit). Este las muestras fortificadas (spiked) fueron desdobladas y
estuche contiene: evaluadas tanto en un laboratorio central como en sitios
remotos con el uso del protocolo estándar para su proce-
1. Ferrolíquidos recubiertos con anticuerpos EpCAM
samiento. Las cuentas generadas se correlacionaron ex-
específicos para epitelio, para enriquecer inmuno-
traordinariamente bien (coeficiente de correlación [R2]
magnéticamente la muestra con células epitelia-
= 0.994; figura 31–3). De manera similar se evaluaron
les.
muestras duplicadas colectadas de 477 pacientes con
2. Una mezcla de anticuerpos conjugados con ficoe-
cáncer metastásico de mama; una excelente correlación
ritrina que se unen a citoqueratinas 8, 18 y 19.
(R2 = 0.975) se encontró entre las muestras duplicadas
3. Un anticuerpo para CD45 (el marcador panleuco-
y los operadores múltiples. Este mismo grupo de inves-
citario) conjugado con aloficocianina, una tinción
tigadores midió las CTC de 72 mujeres premenopáusi-
nuclear conocida como DAPI, para marcar las cé-
cas sanas y 73 mujeres posmenopáusicas sanas y encon-
lulas con fluorescencia.
traron que sólo ocho de éstas (5.5%) tenían 1 CTC por
4. Soluciones tampón (buffers) para lavar, permeabi-
7.5 mL de sangre (el volumen estándar de la muestra)
lizar y resuspender las células.
y ninguna tenía w 2 CTC. Además, un estudio de 199
Esta preparación celular se coloca luego en el sistema mujeres con enfermedad mamaria benigna, entre ellas
CellPrepR (figura 31–1), en el cual las CTC son aisla- enfermedad fibroquística, fibroadenoma, hiperplasia
das y resuspendidas en el dispositivo de presentación ductal y microcalcificaciones, o con una diversidad de
celular MagNestR (Veridex, LLC), ilustrado en la parte otros problemas de salud tales como diabetes, asma y
superior del centro de la figura 31–1. Este dispositivo colesterol elevado, reveló que sólo 14 mujeres (7.5%)
consta de dos imanes que orientan a las células inmuno- tenían 1 CTC por 7.5 mL de sangre. En contraste, se ob-
magnéticamente marcadas para el análisis final por el servó la presencia de w 2 CTC por 7.5 mL en 964 pa-
analizador CellSpotterR. Las imágenes generadas por cientes, de un total de 2 183 con varios carcinomas, tal
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 31–2. Galería de imágenes utilizadas para la cuenta de CTC. Una CTC se define como una célula intacta, con tinción de
citoqueratina que encierra un núcleo con tinción DAPI y que es negativa para el marcador panleucocitario CD45. De este modo,
todas las imágenes rodeadas por un borde en la columna de la izquierda son CTC. (Reimpreso con autorización de Immunicon
Corporation.)
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314 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 31)
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Utilidad clínica de la evaluación de CellSearch de las células tumorales circulantes en el manejo del... 315
n = 177
80 pacientes a los grupos de tratamiento, como parte del di-
libre de progresión
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316 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 31)
dando así aún más su utilidad clínica y su lugar en el ma- recibieran quimioterapia neoadyuvante con el fin de
nejo de las pacientes con carcinoma metastásico de ayudar a decidir si está indicada una quimioterapia más
mama. prolongada, la aplicación de tratamiento hormonal o
ambos. De la misma manera, para las pacientes que reci-
ben quimioterapia adyuvante a continuación de una re-
Nuevas direcciones sección curativa, el monitoreo de las CTC permite al clí-
nico determinar si la paciente permanece libre de
Se está explorando un papel para CellSearchR en el enfermedad durante la quimioterapia y en el momento
caso del cáncer temprano de mama cuando las pacientes de su terminación. Por último, la especificidad de las
reciben quimioterapia para erradicar la enfermedad mí- CTC enumerada por CellSearchR se ha visto mejorada
nima residual y microscópica, con el fin de lograr su por la adición del reconocimiento de MUC 1 y HER2 a
“curación”. Esta terapéutica se conoce como “neoadyu- la capacidad de CellSearchR. Un canal adicional al ins-
vante” si se aplica antes de la cirugía con el fin de redu- trumento puede ahora utilizarse para determinar si las
cir la masa tumoral previamente a la resección, y se CTC aisladas reconocen a los anticuerpos MUC 1 o
denomina terapéutica “adyuvante” si se aplica a conti- HER2 marcados con fluorescencia. Mientras que algu-
nuación de la cirugía con el objeto de erradicar cual- nas indicaciones clínicas específicas están siendo eva-
quier rastro de enfermedad residual no detectada. Es po- luadas para estos marcadores, es fácil imaginar cómo el
sible prever cuáles son los potenciales papeles para conocimiento de la expresión de HER2 sobre la superfi-
CellSearchR, entre los que se cuentan la determinación cie celular de las CTC de una paciente podría ser de utili-
de CTC, posresección quirúrgica, de las pacientes que dad clínica. La investigación en esta área está en curso.
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Sección VI
Prevención, detección
y diagnóstico
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Capítulo 32
Mastectomía profiláctica
Ernesto R. Sánchez Forgach, Patricio Zabalaga Céspedes, Ramón Alberto Piñón Carreras
Desde que existe la posibilidad de identificar las alte- perados en ambos grupos.
raciones genéticas que predicen la posibilidad de desa- En ausencia de mastectomía profiláctica, entre estas
rrollar un cáncer de mama a lo largo de la vida, la Ameri- familias se encontraron 639 mujeres con antecedentes
can Society of Clinical Oncology (ASCO) estableció de cáncer de mama a las que se les había practicado mas-
una serie de recomendaciones para la realización de tectomía bilateral profiláctica: 214 de riesgo alto y 425
pruebas de detección de mutaciones de los genes de riesgo moderado. El seguimiento fue de 14 años y la
BRCA1 o BRCA2 en los casos en que: edad promedio de las pacientes con mastectomía era de
42 años. De acuerdo con el modelo de Gail se esperaban
1. La persona tiene antecedentes familiares impor- 37.4 cánceres de mama en el grupo de riesgo moderado
tantes de cáncer o edad muy temprana de inicia- y se presentaron cuatro casos (reducción del riesgo,
ción de la enfermedad. 89.5%; p < 0.001).
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320 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 32)
En este artículo los investigadores también hicieron este procedimiento es limitada. Además, por motivos
un análisis del número de cánceres de mama entre 214 éticos no es posible plantear un ensayo aleatorizado, por
mujeres de alto riesgo sujetas a estudio con el número lo que la información proviene exclusivamente de los
ocurrido entre las hermanas que no se habían sometido resultados emanados de estudios retrospectivos.8
a MPB. En 38.7% (n = 156) de éstas se había diagnosti- En un estudio retrospectivo se observó que de 129
cado cáncer de mama: 115 se reconocieron antes de la mujeres con al menos una mutación de alto riesgo en ge-
MPB en la paciente respectiva, 38 se diagnosticaron nes BRCA1 o BRCA2 que fueron enroladas en un pro-
después y en tres casos no se identificó la neoplasia. grama de seguimiento en la clínica de cáncer de mama
En contraste, en el grupo de alto riesgo se encontró familiar de Rotterdam,7,8 en el momento del ingreso al
cáncer de mama en 90% de las pacientes, lo que hizo programa ninguna de ellas tenía historia de cáncer de
que los investigadores concluyeran que en las mujeres mama; 66 fueron sometidas a mastectomía profiláctica
con alto riesgo de sufrir esta enfermedad según sus ante- y las restantes 63 continuaron con un programa de con-
cedentes familiares, la intervención quirúrgica profilác- troles periódicos. Ninguna mujer del grupo quirúrgico
tica puede reducir en grado importante la incidencia de murió durante el seguimiento, en tanto que tres mujeres
esta neoplasia maligna de la mama. del grupo de controles periódicos fallecieron por cáncer
En un estudio realizado por Hanne Meijers y col.5 se de ovario y dos se controlaron en otro hospital.
menciona que las mujeres con mutación del BRCA 1 y La edad y la distribución etaria estuvieron equilibra-
BRCA 2 tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de das entre ambos grupos. La mastectomía bilateral siem-
mama, por lo que de acuerdo con el programa de la clíni- pre incluyó el pezón, seguida de la reconstrucción con
ca familiar de cáncer de Rotterdam7 se realizó un estu- implantes de silicón en 74 de 76 mujeres, luego de la
dio de seguimiento de enero de 1992 a enero de 2000 mastectomía profiláctica.
con 139 mujeres con mutación del BRCA1 y BRCA2, Se realizó examen clínico de la pared torácica y áreas
en el cual se evidencia que en mujeres con estas caracte- ganglionares cada seis meses, más una tomografía com-
rísticas la mastectomía ha logrado la reducción de la in- putarizada de tórax un año después de la mastectomía.
cidencia de cáncer de mama tras tres años de seguimien- Se revisaron todas las piezas quirúrgicas en busca de
to del estudio.7 cáncer de mama oculto.
La mastectomía profiláctica es hoy en día la opción No se observaron casos de cáncer de mama luego de
más controvertida y quizá la menos utilizada para la la mastectomía profiláctica, con un seguimiento media-
mama considerada sana. Sin embargo, existen puntos no de 2.9 " 1.4 años vs. ocho casos en el grupo de con-
que deben tomarse en cuenta para ponderar su realiza- troles periódicos, luego de 3.0 " 1.5 años de segui-
ción: miento (p 0.003). En un caso se identificó la presencia
de carcinoma lobulillar in situ (no sospechado clínica-
S El procedimiento realizado correctamente debe mente) en la pieza de mastectomía profiláctica. De los
reducir el riesgo de cáncer de mama contralateral ocho cánceres hallados en el grupo de controles periódi-
a un nivel mínimo. cos, cuatro tenían compromiso ganglionar. La inciden-
S Es posible disminuir la ansiedad de la paciente cia calculada de cáncer de mama invasor a cinco años
respecto a la mastografía y el seguimiento. para el grupo de controles periódicos fue de 17 " 7%,
S En los casos en los que se requiere mastectomía con una estimación de 2.5% anual. El número de casos
contralateral6 (y reconstrucción bilateral) puede de cáncer de mama en el grupo de controles periódicos
lograrse un resultado más simétrico en algunas pa- fue consistente con el número esperado.
cientes. Además, en las pacientes que requieran Diversos estudios investigan si el control periódico
reconstrucción inmediata con transferencia de te- (screening = pesquisa) con resonancia magnética nu-
jido como la que se obtiene al efectuar la técnica clear (RMN) agrega a la eficacia de la mastografía pe-
de TRAM, misma que puede realizarse una sola riódica de control en mujeres con alto riesgo de cáncer
vez, deberá considerarse una mastectomía/re- de mama.12–15 Incluso en los últimos consensos oncoló-
construcción bilateral en una sola etapa.14,15 gicos se contempla la RMN como una herramienta útil
en la evaluación de mujeres con mutaciones de BRCA1
En la experiencia de diversos centros que se ocupan de y BRCA2.
las mujeres de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de Los hallazgos patológicos al momento de la mastec-
mama, 50% de las mujeres con BRCA1 o BRCA2 deci- tomía bilateral profiláctica indican que en hasta 35% de
den someterse a una mastectomía bilateral profilácti- las mujeres de alto riesgo en quienes no existía eviden-
ca.9–11 Sin embargo, la información sobre la eficacia de cia clínica de cáncer de mama se identificaron áreas de
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Mastectomía profiláctica 321
enfermedad proliferativa (hiperplasia marcada o atípi- (CAP); la mama completa junto con el segmento cutá-
ca). En contraste, este hallazgo se presenta en tan sólo neo y CAP referidos son resecados, pero el tejido gan-
13% de las mujeres con riesgo estándar sometidas a esta glionar axilar se deja en su lugar.21
intervención. Ambos procedimientos hacen que sea poco probable
Por otra parte, como alternativa para las mujeres que erradicar por completo el riesgo de cáncer de mama, ya
no desean ser sometidas a este procedimiento, tanto la que algo de tejido mamario puede quedar bajo la piel, en
ooforectomía bilateral profiláctica como la quimiopre- la axila o en el pliegue inframamario. Y en caso del pri-
vención con tamoxifeno han mostrado una reducción mer procedimiento, aún más tejido mamario queda de-
del riesgo de hasta 50% pero existe controversia respec- bajo del pezón. Éste es un tema de importancia para pa-
to al potencial de efectos adversos a largo plazo para cientes con predisposición genética a cáncer de mama,
ambos manejos.16,17 porque aun los depósitos microscópicos de tejido mama-
rio pueden desarrollar un cáncer de mama primario.22
La mastectomía subcutánea ha sido particularmente
criticada por la alta posibilidad de dejar tejido mamario
ASPECTOS TÉCNICOS residual adherido a la parte profunda del complejo areo-
Y RECONSTRUCTIVOS la–pezón. Se calcula que remueve 95% del tejido ma-
mario. Muchos de los casos documentados de recurren-
cia o aparición de cáncer provienen del tejido asociado
al pezón.23,24
El avance en la técnica quirúrgica de colgajos de recons- Sin embargo, la mastectomía subcutánea es el proce-
trucción mamaria, así como en la tecnología de los im- dimiento predominante en las series publicadas de mas-
plantes y expansores mamarios, ha permitido que la ci- tectomía profiláctica. Se ha sugerido que la conserva-
rugía reconstructiva esté a la altura de los retos que se ción del CAP hace de la mastectomía profiláctica un
presentan y tenga las respuestas necesarias y adecuadas procedimiento más aceptable en portadoras de la muta-
para la mastectomía profiláctica. ción genética BRCA1 o BRCA2, y que el riesgo de dejar
Para algunos autores, ante la opción de la quimiopre- tejido residual en el pezón, conocido por las pacientes,
vención (que no es totalmente segura) y la posibilidad puede ser compensado por el beneficio psicológico y es-
de no poder diagnosticar un tumor mamario en etapa tético de conservar el CAP.25
inicial aun con los métodos habituales de detección, la En cambio, el objetivo de la mastectomía total profi-
mastectomía profiláctica se presenta como una opción láctica es remover tanto tejido glandular mamario como
para disminuir el riesgo de presentación de cáncer de sea posible durante el procedimiento, incluyendo el
mama en pacientes con antecedentes familiares, hormo- CAP, lo que puede llegar a ser de 95 a 99%.26 Se ha re-
nales o portadoras de mutaciones genéticas.18 portado que reduce la posibilidad de presentación de
La mastectomía bilateral profiláctica (MBP) es clara- cáncer mamario en pacientes con riesgo moderado o
mente una estrategia agresiva para la reducción del cán- elevado en al menos 90%9 y en pacientes portadoras de
cer de mama, y por esto, para muchos no están bien defi- la mutación BRCA1 o BRCA 2 entre 89.5 y 100%.27 Por
nidas las indicaciones del procedimiento y su eficacia.19 esto la mastectomía total se percibe por lo general como
Es importante desde el principio definir lo que cons- un procedimiento estándar definitivo para la profilaxis
tituye exactamente una mastectomía profiláctica. Dos quirúrgica.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
procedimientos técnicamente diferentes han sido utili- La mastectomía profiláctica contralateral es una op-
zados en la mayoría de las series reportadas; ambos pue- ción razonable en pacientes con riesgo elevado que ya
den realizarse con o sin reconstrucción mamaria inme- desarrollaron cáncer de mama, sobre todo si el cáncer
diata. original tiene buen pronóstico.28 En pacientes portado-
El primer procedimiento es la mastectomía subcutá- ras de mutación BRCA1 o BRCA2 que tienen cáncer de
nea realizada a través de una incisión inframamaria o mama se debe considerar la edad del diagnóstico cuan-
periareolar y comprende la resección del tejido mama- do se contemple la posibilidad de mastectomía contrala-
rio subyacente. Toda la piel, incluyendo el complejo teral profiláctica: 40% de pacientes con cáncer diagnos-
areola–pezón, es preservada, al igual que los ganglios ticado antes de los 50 años de edad con mutación
axilares.20 BRCA1 desarrollan cáncer contralateral, en tanto que
El segundo procedimiento, una mastectomía total, es 12% de los pacientes con cáncer diagnosticado después
realizada a través de una incisión elíptica que forma un de los 50 años de edad y BRCA1 desarrollan cáncer
huso superficial que incluye el complejo areola–pezón contralateral en 10 años de seguimiento.29
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322 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 32)
El potencial de beneficio psicológico al prevenir una reduce el riesgo de cáncer en 85% y que una mujer con
segunda experiencia de detección y tratamiento de cán- mutación BRCA sometida a mastectomía profiláctica a
cer de mama es también un factor a considerar. los 30 años de edad puede aumentar su tiempo de vida
Las pacientes con antecedentes familiares (BRCA1 de 2.9 a 5.3 años. En contraste, en una mujer de 60 años de
o BRCA2 negativos) tienen riesgo de desarrollar cáncer edad con mutación BRCA sometida a mastectomía pro-
contralateral de 27.3% en 20 años, en comparación con filáctica, el lapso de aumento del tiempo de vida es in-
4.9% en los casos sin antecedentes familiares. En meno- significante. Las pacientes portadoras de la mutación
res de 50 años de edad el riesgo puede llegar a 40% en BRCA que sobreviven más allá de los 60 años de edad
15 años.30 sin presentar cáncer de mama han demostrado ser de
La mayoría de los reportes han demostrado que la so- bajo riesgo.
brevida al cáncer de mama es indicada por lo general El antecedente personal de cáncer de mama es un fac-
por el primer cáncer detectado. Ésta es una explicación tor de riesgo bien establecido para el desarrollo de un
lógica, porque el primer cáncer tendrá tiempo para ha- nuevo tumor primario en mama, con una incidencia de
cer micrometástasis. Las pacientes con cáncer de mama aproximadamente 0.8% al año. Para mujeres con muta-
unilateral son vigiladas más de cerca, por lo cual un se- ciones BRCA1 o BRCA 2 diagnosticadas el porcentaje
gundo tumor puede ser diagnosticado antes para ser tra- de desarrollo de cáncer de mama contralateral ha sido
tado menos agresivamente con una cirugía conserva- tan alto como 5.6% por año.32
dora. Un punto de partida para valorar la realización de la
En un estudio de Sannon y col., luego de un segui- mastectomía contralateral profiláctica podría ser identi-
miento de 11 años a 745 pacientes, 41% de ellas fueron ficar el grupo de pacientes con riesgo alto de enferme-
sometidas a mastectomía profiláctica subcutánea y 59% dad bilateral. Algunos aspectos clínicos, como antece-
a mastectomía total. Se presentó cáncer en cuatro pa- dentes familiares de cáncer de mama, edad temprana al
cientes del primer grupo y en cuatro del segundo. Se hacerse el diagnóstico, historia de radiación durante el
concluyó que, aunque el riesgo de aparición de un nue- tratamiento del primer cáncer de mama y aspectos pato-
vo primario se reduce, ninguno es completamente se- lógicos como un carcinoma lobulillar in situ, carcinoma
guro.31 lobulillar invasivo y cáncer multicéntrico, han sido re-
portados como factores que incrementan el riesgo de
cáncer de mama bilateral.33
Selección de pacientes Es también importante educar a las pacientes sobre
estrategias para reducción de riesgos y expectativas rea-
Es imperativo que las pacientes sean cuidadosamente listas de los resultados posoperatorios.
seleccionadas para la realización de la mastectomía pro- Por definición, un procedimiento profiláctico no es
filáctica. Sólo las mujeres del grupo de alto riesgo debe- una emergencia. Las pacientes que consideren someter-
rán ser consideradas como candidatas al procedimiento se a esta cirugía deberían ser estimuladas a buscar ase-
y al mismo tiempo ser óptimamente preparadas para la soría genética cuando sea necesario y ellas mismas ex-
operación desde un punto de vista psicológico y emo- plorar a fondo cada una de las técnicas reconstructivas,
cional. así como las alternativas de reducción de riesgos.
Cada mujer debe tener una discusión profunda con el
equipo médico (que incluye oncólogo quirúrgico, ciru- Reconstrucción
jano reconstructor, psicólogo y un asesor genético) para
aclarar el riesgo que representa en relación con la histo- El procedimiento reconstructivo puede ser realizado
ria familiar, las mutaciones genéticas y los hallazgos dependiendo del tipo de mastectomía de que se trate:
patológicos de alto riesgo, así como las expectativas y
las limitaciones de la mastectomía profiláctica. Reducción mamaria bilateral
Entre las pacientes del grupo de alto riesgo hay dos
categorías que pueden verse potencialmente beneficia- Una opción poco aceptada, pero que se puede llevar a
das con el procedimiento: las mujeres con predisposi- cabo sobre todo en pacientes con ginecomastia, es la re-
ción genética conocida o sospechada para cáncer de ducción mamaria. Se ha sugerido que la reducción ma-
mama y las que tienen cáncer de mama unilateral. maria bilateral se correlaciona con la disminución de
En un estudio de Schrag que busca predecir la rela- presentación de cáncer de mama y que la cantidad de te-
ción de la mutación BRCA y la presentación de cáncer jido removido se relaciona con el grado de disminución
de mama se determinó que la mastectomía profiláctica del riesgo.
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Mastectomía profiláctica 323
Por esto, aún se discute si la reducción mamaria lumen de la mama contralateral. Se reemplazará luego
puede considerarse una estrategia de tratamiento y una con un implante definitivo.
alternativa para pacientes con ginecomastia que no des-
een la mastectomía profiláctica bilateral. Procedimientos auxiliares
cual se irá infiltrando posteriormente hasta lograr el vo- toria de carcinoma lobulillar in situ.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 33
Detección del cáncer de mama
Gregorio Quintero Beuló, Ernesto R. Sánchez Forgach, Carlos Alberto Lara Gutiérrez
El carcinoma de mama es la forma más común de cáncer cáncer de mama a menudo de inicio temprano. Asimis-
letal en las mujeres que viven en el mundo occidental. mo, el riesgo se puede transmitir por los hombres y las
Se estimaba que para el año 2000 la incidencia anual mujeres por medio de una mutación en el gen BRCA1
mundial sería superior al millón de casos.1 Los estudios o 2, que con mucho es la causa más comúnmente per-
epidemiológicos proporcionan información importante ceptible del riesgo de cáncer de mama hereditario.4
y útil en la prevención y la detección temprana; sin em- El riesgo de presentar cáncer mamario aumenta con
bargo, son difíciles de controlar y la interpretación de la edad; en la quinta década de la vida (40 a 49 años) el
los datos puede dar lugar a controversias. La etiología riesgo de padecer la enfermedad en algún momento de
de esta enfermedad es compleja; existen factores causa- la vida es de 1.52% (1:66 pacientes) y aumenta a 2.48%
les que operan durante mucho tiempo. (1:40 pacientes) en la sexta década de la vida. Para la oc-
A pesar de que los factores de riesgo individuales han tava década de la vida se presenta en 480.7:100 000
sido razonablemente bien definidos, falta establecer sus pacientes y declina a 431.4:100 000 después de los 85
interacciones; algunos de ellos son relativamente débi- años de edad.5
les y sólo ocurre un aumento en las posibilidades de pa- Varios factores guardan relación con el mayor peli-
decer cáncer mamario cuando se asocian dos o más. Los gro de que surja cáncer mamario y de ellos el más im-
factores de riesgo relacionados con el aumento de la portante es el antecedente familiar. Lynch y col. calcu-
probabilidad de desarrollo de cáncer mamario pueden lan que, en promedio, 9% de las mujeres con cáncer
estar implicados en los programas de pesquisa y para el mamario y su parentela padecen la forma hereditaria del
tratamiento profiláctico. Sin embargo, no es posible se- cáncer del seno, y de 15 a 20% tienen mayor incidencia
ñalar un factor específico que explique el desarrollo de de índole familiar; por ejemplo, la mujer con una her-
carcinoma mamario en una paciente como individuo. mana o madre que presentaron cáncer mamario tiene el
Entre los factores de riesgo más importantes están el doble de riesgo promedio de padecer esta neoplasia. La
género, la edad, la herencia, una historia previa de carci- mujer con dos parientes en primer grado con cáncer ma-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
noma mamario, la hiperplasia atípica, la dieta (rica en mario tiene el triple de riesgo de padecer la neoplasia.6
lípidos) y los antecedentes ginecoobstétricos (nulipari- Empero, ello no significa que deban utilizarse los facto-
dad, primer embarazo después de los 35 años de edad, res de riesgo para determinar la estrategia de detección,
menarca temprana y menopausia tardía), así como la ex- porque muchas mujeres que padecen cáncer del seno no
posición a radiaciones.2,3 tienen factores identificables de peligro.
Los antecedentes familiares del cáncer de mama, es- Los estudios genéticos sugieren que una fracción im-
pecialmente el de inicio temprano, son un factor de ries- portante del cáncer mamario de origen familiar pudiera
go claramente establecido. Como ya se sabe, hasta 15% deberse a uno o más genes predisponentes que se here-
de las mujeres sanas tendrán por lo menos una pariente de dan por un mecanismo dominante. En el caso del
primer grado con este diagnóstico; existe un subgrupo BRCA1 se identificó el gen de susceptibilidad de cáncer
de mujeres con familias de múltiples generaciones con mamario en el cromosoma 17 y la probabilidad de que
325
ERRNVPHGLFRVRUJ
326 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 33)
las portadoras presenten cáncer de mama, ovario o am- probada, pero los datos sugieren que los dos primeros
bos sitios se acerca a 60% a los 50 años de edad y puede pueden ser complementos útiles.
llegar a 85% a los 70 años. Las cifras son mucho más al- En cuanto a la exploración mamaria, se ha encontra-
tas que en el incremento doble del riesgo de cáncer ma- do que su eficacia no ha sido evaluada formalmente ni
mario citado en estudios de mujeres con una hermana o siquiera en pacientes con un riesgo hereditario impor-
madre afectadas. No obstante, es importante recordar tante. Un metaanálisis en mujeres sin riesgo familiar no
que en estas familias cada persona tiene una probabili- demostró ninguna reducción en la mortalidad por cán-
dad de 50% de no portar el alelo de susceptibilidad y las cer y su único valor es cuando está complementado con
no portadoras tienen un riesgo permanente de cáncer ma- la investigación radiográfica.14
mario (durante el ciclo de vida) semejante al de las mu- El método más importante para la detección tempra-
jeres de la población general, o de 70% aproximada- na del cáncer mamario en grandes poblaciones es la
mente a los 70 años de vida.7 mastografía.15 Con ella se intenta la detección temprana
La identificación de acarreadores de alteraciones del carcinoma in situ o de cánceres mamarios invasores
genéticas como BRCA1 y BRCA2 implica la identifica- pequeños no palpables en personas asintomáticas, para
ción de individuos con aumento en el riesgo de padecer así disminuir la mortalidad de estas neoplasias. La mas-
carcinoma mamario. Se estima que los casos de carci- tografía detecta el carcinoma in situ y el cáncer invasor
noma mamario familiar se relacionan con 40 a 50% de de menos de 1 cm de diámetro. El mamograma de detec-
positividad al BRCA1, el cual aumenta a 80% cuando ción suele consistir en dos proyecciones de cada seno:
se trata de casos familiares de carcinoma mamario y de craneocaudal y oblicua. Si se detecta alguna anormali-
ovario.8 Se estima que uno de cada 300 a 800 individuos dad sospechosa pueden hacerse proyecciones comple-
de la población general presenta una copia alterada del mentarias, como la mediolateral; asimismo, existe la
BRCA1, lo que aumenta su riesgo de padecer la enfer- posibilidad de efectuar una compresión de alguna zona
medad a 85% a lo largo de su vida.9 En grupos cerrados, en que se encuentren distorsiones del parénquima, a fin
como los judíos askenazi, la positividad al BRCA1 au- de caracterizarlas y poder determinar el grado de sospe-
menta a 1:100.10 En cuanto al BRCA2, su positividad se cha con mayor eficacia.
relaciona con 35% de casos de inicio temprano, cáncer En el llamado Health Insurance Plan (HIP) of Reater
mamario en varones, así como cáncer prostático, ová- New York se determinó que la sensibilidad de la masto-
rico y pancreático.11 A través de estos estudios se pue- grafía era de 50% en promedio,16 según la American
den implementar programas de detección y prevención Cancer Society y el National Cancer Institute, que fi-
en forma más temprana.12 Sin embargo, deben efectuar- nanciaron el Breast Cancer Detection Demonstration
se con cuidado extremo, ya que conocer el resultado de Project (BCDDP, por sus siglas en inglés), programa
estos estudios podría provocar en el sujeto estudiado un que realizó la búsqueda sistemática en 280 000 mujeres
conjunto de problemas que van desde reacciones psico- en EUA por medio de mastografía y exploración física.
lógicas adversas hasta conflictos con las compañías de De 1973 a 1981 la sola mastografía detectó 39% de los
seguros, las cuales se opondrán a cubrir a individuos cánceres, la exploración física exclusiva descubrió 7%
con riesgo elevado. de los casos y la combinación de ambos métodos permi-
Se considera que la detección del cáncer mamario es tió detectar 51% del total.17 En la evaluación del
efectiva en relación con los resultados que proceden de BCDDP 25 años después se determinó que la mastogra-
múltiples estudios clínicos controlados que se llevan a fía había sido efectiva en la determinación de cáncer en
cabo en diversos centros de especialistas, en los cuales todos los grupos etarios, pero en especial en las mujeres
se logra una disminución en la mortalidad por esta en- de mayor edad; así, hubo 10% de falla de detección en
fermedad secundaria al aumento de casos diagnostica- mujeres menores de 50 años de edad y 5% en las mayo-
dos con más precocidad. Sin embargo, el beneficio del res de dicha edad.
aumento en la detección de casos en etapas clínicas más Además, los factores pronóstico (tamaño tumoral,
tempranas, incluyendo el carcinoma in situ, puede ex- estado ganglionar, estadio clínico) fueron muy simila-
plicar una mayor sobrevida posdiagnóstico, lo cual res en todos los grupos de edad, lo cual significa que el
debe distinguirse de un efecto directo sobre la mortali- cáncer detectado por este método era similar entre ellas.
dad.13 La detección de cáncer mamario comprende tres No obstante, sí existió una variación en el tiempo que va
procedimientos complementarios: autorrevisión de los del diagnóstico a la muerte de la paciente, que resultó
senos, exploración clínica de éstos y, como técnica más más corto en las mujeres jóvenes, lo cual sugiere una ve-
importante, la mastografía. En la actualidad, este último locidad de crecimiento tumoral más acelerada en este
es el único procedimiento de detección de eficacia com- grupo.18 Uno de los beneficios más importantes de estos
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Detección del cáncer de mama 327
estudios fue estimular la realización de muchos otros si- a 15 años después de haberse efectuado el estudio, con-
milares en el mundo.19 siderando que se haya realizado con un mastógrafo bien
En estudios recientes y con el acopio de resultados calibrado.22
obtenidos en protocolos multiinstitucionales prospecti- Puede haber un punto crítico en la evolución natural
vos y aleatorios se demostró que es justo en las mujeres del cáncer de mama y se supone que antes de llegar a él
de entre 40 y 49 años de edad en quienes se logró incidir el tratamiento puede detener la progresión. Schmit lla-
más positivamente con la realización de mastografía y ma “periodo de ventana” al intervalo que media desde
exploración física, y que la combinación de ambas mo- el comienzo de la enfermedad hasta el punto crítico. Na-
dalidades es mejor que cualquiera de ellas por separado die sabe en qué momento empieza y termina el punto
en la detección temprana de cáncer en todos los grupos crítico y el periodo de ventana. A pesar de lo dicho, la
de edad, sobre todo en las más jóvenes.14 Lo anterior ad- detección del cáncer es la mejor posibilidad de que el
quiere mayor importancia cuando se reconoce que exis- tratamiento sea el más eficaz. Este fenómeno sugiere
te la posibilidad (mayor en mujeres jóvenes) de que la que el intervalo entre la detección inicial y la aparición
mastografía no detecte alguna masa, en cuyo caso se de- de la enfermedad sistémica puede ser muy breve y que
bería efectuar una biopsia, y que si únicamente se reali- el control eficaz del cáncer en mujeres más jóvenes po-
zara el estudio radiológico la punción no se efectuaría.20 dría obligar a estudios de detección anuales.23
La evaluación de los casos de intervalo indica que en un En las mastografías la tasa de resultados falsamente
porcentaje elevado el carcinoma mamario presenta un negativos es de 20%, lo que sugiere que 1:5 mujeres con
crecimiento más acelerado en mujeres jóvenes que en cáncer mamario tienen una mastografía normal. El índi-
las de mayor edad,14–16 por lo que para aprovechar el ce de resultados falsamente positivos es de 4%, lo que
máximo beneficio de la detección en las mujeres de 40 significa que en 4% de las mujeres que no tienen cáncer
a 49 años de edad es importante que el intervalo entre de seno la mastografía señalará que sí lo tienen. La mas-
los estudios mastográficos sea de al menos un año. Ade- tografía normal no es garantía de que la mama esté nor-
más, es evidente que no se pueden comparar los casos mal.5,17
de este grupo específico de edad con los de mayor edad, El dato anormal en tal estudio tampoco es prueba
ya que a medida que se envejece, el riesgo de padecer concluyente de que exista cáncer; la mastografía de de-
cáncer mamario se incrementa.21 tección aunada a la exploración clínica detecta cáncer
Las recomendaciones concernientes a la mastografía mamario en 95% de las mujeres, con una especificidad
son de mucho interés, ya que en la actualidad es el único mayor de 95%.24
procedimiento práctico para reducir significativamente Aproximadamente 60% de las mujeres se apegan a
el número de muertes por cáncer mamario. El reporte las normas establecidas por los programas de detección
Forrest sugiere que de entre dos millones de mujeres de (examen anual y mastografía), y en la deserción inter-
más de 50 años de edad que reciban una dosis media de vienen factores como edad, raza, nivel educativo, esta-
1.5 mGy en la mama aparecerá un caso extra de cáncer do socioeconómico y disponibilidad de los servicios
mamario anual después de 10 años de exposición. Esto médicos. Otras razones para la elevada deserción de
es menos de un milésimo de la incidencia de cáncer ma- este tipo de programas es la falta de conocimiento (tanto
mario espontáneo que aparece en mujeres mayores de de la paciente como del médico) de la importancia que
50 años de edad. La exposición a radiaciones en dosis tienen, así como el miedo.25
elevadas puede inducir la generación de un cáncer ma- La mujer sin síntomas de cáncer mamario no sabe si
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mario, lo cual no es un problema en la mastografía, por- su seno esconde una neoplasia. En definitiva, el criterio
que se utilizan de 35 a 72 mvz (0.1 a 0.4 rads) por expo- gira en cuanto a si se decide por la práctica de una mas-
sición en la parte media de la mama. Los aparatos de tografía o la rechaza. Las mujeres asintomáticas, sin
mastografía irradian sólo 0.7 a 22 cGy por exposición problemas médicos o sin sospecha de los mismos, pue-
con la mastografía convencional en el extremo inferior den tener resultados falsamente negativos de los estu-
y con la xeromastografía positiva en el extremo supe- dios. En consecuencia, los factores que afectan la deci-
rior. Aunado a esto, al efectuar estudios en grupos de sión de la mujer en pro o en contra de la mastografía
mujeres de 50 años de edad o mayores el riesgo de desa- incluyen calcular el riesgo de una posible consecuencia
rrollar una neoplasia inducida por la radiación es mí- negativa y el beneficio potencial asociado con el hallaz-
nimo. Se calcula que si se realiza una mastografía en un go de una anormalidad en el estudio de detección.26
millón de mujeres en una sola ocasión a cada una se in- Bryant define los riesgos temibles como la fuerza perci-
ducirá el desarrollo de uno a tres casos nuevos de cáncer bida de control, riesgos de posibilidades catastróficas,
mamario por año, el cual empezará a manifestarse de 10 consecuencias mortales y la distribución desigual de
ERRNVPHGLFRVRUJ
328 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 33)
riesgos y beneficios. Las mujeres que no desean consi- sometida a revisiones periódicas con mastografía, te-
derar la posibilidad de riesgos temibles, en especial por niendo como resultado de 20 a 30% de aumento en la so-
la buena salud de que gozan, preferirían no someterse brevida en comparación con las pacientes que no han
a la detección mastográfica.27 Cockburn propone que sido monitoreadas. Lo anterior no sucedió con las pa-
las mujeres reconozcan su mayor vulnerabilidad al cán- cientes de entre 40 y 49 años de edad, en quienes no se
cer de seno y acepten la exploración mastográfica de de- ha encontrado ventaja significativa con el uso periódico
tección si las explicaciones de su médico se orientan a de la mastografía en ningún estudio. Al analizar la infor-
comparar los riesgos de someterse a una mastografía de mación puede existir desventaja para estas pacientes, ya
detección con los de exponerse a tal opción.28 que la detección de tumores mamarios en mujeres pre-
Es bien sabido que el cáncer es la segunda causa de menopáusicas, con ganglios negativos y sometidas a re-
muerte en EUA, justamente por debajo de las enferme- sección tumoral puede modificar la biología del tumor
dades cardiovasculares. El cáncer mamario ocupa un y provocar el crecimiento y diseminación a distancia
lugar muy importante tanto en la morbilidad como en la temprana hasta en 20% de los casos. Esto todavía está
mortalidad en dicho país, rebasando en la década pasada en fase experimental.34
al cáncer de pulmón como primera causa de mortalidad Por lo tanto, se concluye que la mastografía per se no
y siendo desde hace muchos años la primera causa de necesariamente provoca condiciones desfavorables para
morbilidad por cáncer.29 el diagnóstico de cáncer mamario. Sin embargo, sí pue-
Por lo anterior, los institutos de control del cáncer en de producir un cambio en la historia natural de la enfer-
todo el mundo se han dado a la tarea de realizar una vigi- medad en una fracción significativa de mujeres jóvenes.
lancia estrecha y detección temprana de esta patología, La prioridad es probar nuevas teorías que al demostrar
donde la mastografía el método más útil a este respecto ser correctas provoquen algunas modificaciones en la
en los últimos años. A propósito de esto, la segunda re- detección, para un mayor beneficio de las mujeres de
visión del consenso mexicano de diagnóstico y trata- entre 40 y 49 años de edad. El número de biopsias debe-
miento del cáncer de mama señala que todas las mujeres rá disminuir y tal vez las mujeres premenopáusicas ten-
mayores de 40 años de edad se deben realizar una mas- gan que recibir factores antiangiogénicos para prevenir
tografía anual.30 la diseminación tumoral temprana.
En años recientes ha surgido un debate muy intere- Un metaanálisis de la eficiencia de la mastografía en
sante en el cual la mastografía parece no tener todas las la población general calculó una reducción en la morta-
ventajas que tradicionalmente se le habían atribuido, y lidad del cáncer de mama de hasta 16% en mujeres de
que no detecta tan eficazmente a pacientes con cáncer todos los grupos de edad combinados, de 22% en muje-
mamario como se pensaba con anterioridad. Respecto a res de más de 50 años de edad y de sólo 15% en mujeres
las revisiones metaanalíticas, se realiza el análisis de la de entre 40 y 50 años. Por otro lado, el ultrasonido ma-
década pasada en cuanto al uso de mastografía y su efica- mario puede mejorar estos porcentajes, pero sólo en pa-
cia para la detección del cáncer. Los resultados de este es- cientes con riesgo de cáncer de mama hereditario.35
tudio arrojan puntos interesantes, entre ellos que dicho Por otro lado, el diagnóstico mastográfico en mujeres
método de detección presentó resultados muy alentado- con signos y síntomas de cáncer mamario ha demostra-
res en la primera mitad de la década pasada, pero que al do una disminución en la especificidad cuando la densi-
realizar más seguimiento de estos casos, los resultados dad mamaria es alta y cuando las pacientes han tenido
fueron menos alentadores en la segunda mitad.31 Ade- una revisión mastográfica previa con hallazgos negati-
más de lo anterior, autores como Olsen y Gotzsche32 au- vos.36
mentan esta controversia en una revisión donde men- En otro estudio canadiense se compararon dos traba-
cionan que hasta este momento no existe en los grandes jos: uno del grupo de Detección Nacional de Cáncer
estudios aleatorizados evidencia significativa que sus- Mamario (GDNCM) y el otro del Hospital Universita-
tente los programas de detección de cáncer mamario por rio de Mujeres (HUM); se efectuaron de 1971 a 1990 y
mastografía, sobre todo en pacientes entre 40 y 49 años se siguieron hasta 1996. En ambos grupos se realizaron
de edad. Gradishar, por su parte,33 menciona que las dos brazos de investigación: el primero con detección
ventajas de la mastografía demostradas en los estudios de cáncer mamario a mujeres con sólo exploración físi-
de la década pasada son cuestionables, ya que existe una ca y el segundo con exploración física y mastografía de
gran heterogeneidad en los métodos utilizados en ellos. control. Los resultados demostraron que en el HUM las
Otros estudios con metaanálisis mencionan que la pacientes con cáncer mamario detectadas por mastogra-
conducta de detección por mastografía en los últimos 40 fía tuvieron tumores más pequeños que las detectadas
años en mujeres de entre 50 y 59 años de edad ha sido con sólo exploración física; en el otro grupo no se en-
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Detección del cáncer de mama 329
contró ninguna diferencia en ambos brazos. Se generó tes con alto riesgo de cáncer mamario, sobre todo en las
entonces la controversia de si la mastografía es realmen- que tienen antecedentes familiares de cáncer y BRCA1
te útil para la detección del cáncer mamario de forma y 2 positivos, demostrando que el cáncer no detectado
temprana, concluyéndose, después de revalorarse los por mastografía sí puede detectarse con esta técnica en
resultados, que en el estudio del GDNCM, en el brazo 50 a 60% de los casos.44,45 Aún más, la biopsia guiada
de las que sólo fueron vigiladas por exploración física por resonancia magnética permite la detección de tumo-
podría existir un sesgo en la información, ya que mu- res que no fueron detectados cuando se utilizó la biopsia
chas de las pacientes se habían realizado una mastogra- guiada por mastografía.46
fía por lo menos en una ocasión, lo que arroja resultados Varios estudios han evaluado la proyección de la
poco valorables.37 imagen por resonancia magnética en mujeres con riesgo
Actualmente, con la digitalización de la mastografía, hereditario para cáncer de mama, demostrando que la
se ha logrado obtener imágenes con mayor resolución imagen por este estudio de gabinete detecta hasta dos
y que son sujetas de manipulación para un mayor con- veces más que en quienes se realizan mastografía, con
traste. También se ha diseñado un sistema computariza- cánceres de intervalo menor y mayor porcentaje de cán-
do de diagnóstico (CAD) que coadyuva en el diagnóstico ceres in situ diagnosticados.45
de lesiones radiológicas.38 No obstante, la realización Lamentablemente, en pacientes con cáncer de mama
de este método según los diversos autores no está aso- esporádico estas cifras no son tan alentadoras, pero sí
ciada con cambios estadísticamente significativos en hay un aumento en la sensibilidad y especificidad con
los rangos de detección de cáncer mamario y no hay nin- este método.47 Se ha llegado a mencionar que este pro-
gún estudio que mencione que gracias a este uso de la cedimiento podría tener falsos positivos en estas pa-
tecnología haya aumentado el número de biopsias, pero cientes, sobre todo si tienen el antecedente de un lavado
se infiere que dada la existencia de la imagen computa- ductal.48
rizada, es probable que sí haya sucedido, pues la imagen Por otro lado, la resonancia magnética ha demostra-
llega a ser más nítida en algunas ocasiones y se tiende do un aumento en el porcentaje de detección en la mama
a hacer biopsia de cualquier lesión sospechosa.39,40 contralateral en pacientes con antecedentes de cáncer de
Todo esto ha generado que desde el año 2000 la frecuen- mama, lo que apoya que en pacientes con alto riesgo de
cia con que la mujer estadounidense acude a realizarse cáncer mamario este estudio podría ser aún mejor que
este estudio haya disminuido (de 70 a 66%); aunque es la mastografía de control.49
poco, sí causa preocupación en el sistema de salud de la En otros estudios de la utilidad de la resonancia mag-
Unión Americana.41 nética se encontró que puede llegar a identificar la pre-
El uso de estrógenos como terapia de reemplazo me- sencia de ganglios axilares de mejor manera que cual-
jora los síntomas menopáusicos y disminuye el riesgo quiera de los demás estudios ya mencionados, y que
de enfermedad cardiovascular y osteoporosis, y puede disminuye el rango de conversión quirúrgica de ganglio
llegar a prevenir la enfermedad de Alzheimer y el cán- centinela a realización de disección axilar.50 Esto se
cer de colon. También se han utilizado los estrógenos puede mejorar, según la literatura mundial, si se agrega
como terapia sustitutiva en pacientes con riesgo de cán- a esta tecnología la imagen tridimensional, que actual-
cer mamario, individualizando cada caso. Sin embargo, mente está en estudio.51 Por lo tanto, el uso de la reso-
los estudios recientes sugieren que el riesgo de cáncer nancia magnética nuclear es cada vez más frecuente,
mamario de una mujer, ligeramente elevado cuando pero aún debe indicarse en pacientes seleccionadas, to-
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toma terapia hormonal de reemplazo con estrógenos, mando en cuenta que hoy en día no es el método de ima-
aumenta aún más cuando éstos se combinan con proges- gen estándar y que no ha desplazado a la mastografía.
tágenos. Lo anterior causa un problema más de salud e
incrementa la necesidad de vigilancia.42 Por otro lado, 1. En pacientes a quienes se les realizará cirugía con-
en estudios recientes se observa que con el uso de tera- servadora puede dar más información sobre la ex-
pias hormonales de reemplazo con dosis ultrabajas no tensión de la enfermedad.
aumenta la densidad mamaria y se infiere que no au- 2. Seguimiento poscáncer tratado con mastectomía
mentará el riesgo de cáncer mamario.43 o cirugía conservadora.
Por todo lo anterior se requieren nuevos métodos de 3. Cáncer de mama de origen familiar.
detección que sean más eficaces y que no aumenten de 4. Para valoración de respuesta en cáncer de mama
manera sustancial los costos de instalación y manteni- avanzado que requiera tratamiento neoadyuvante.
miento.24 Entre ellos se ha desarrollado el uso de la reso- 5. Valoración de la integridad de implantes mama-
nancia magnética como método de detección en pacien- rios.52,53
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330 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 33)
Se recomienda la autoexploración de las mamas para sea un método adecuado de detección temprana
complementar la exploración clínica y la mastografía. del cáncer mamario.56,57
Otras técnicas, como la tomografía computarizada, la ul- S Se necesitan nuevos métodos de detección que au-
trasonografía, la fotoluminiscencia y la termografía, no se menten la sensibilidad y especificidad de la mas-
utilizan ampliamente y es poca la experiencia con ellas, tografía; uno de ellos, y el que más se aproxima a
pues aún están en fase de investigación y evaluación.54 esto, es la resonancia magnética nuclear.52
Por otro lado, y dado que muchas pacientes tienen un
gran riesgo de presentar cáncer de mama por factores La finalidad de la medicina y el mayor provecho de las
hereditarios importantes, la mastectomía reductora de mujeres residen en la buena atención. A pesar de las ac-
riesgo llega a disminuir en cerca de 90% el riesgo de tividades médicas orientadas a aminorar la incertidum-
cáncer de mama en las portadoras de una mutación im- bre en medicina, los datos científicos no brindan solu-
portante, atenuándose el efecto cosmético de la mastec- ciones sistemáticas respecto a la mejor forma de abordar
tomía bilateral con cirugías reconstructivas, aunque aspectos de calidad, costo, disponibilidad, o comunica-
algunas pacientes pueden experimentar un efecto perju- ción en relación con la mastografía como técnica de de-
dicial en su imagen y en su función sexual. Este tipo de tección. Es necesario adoptar un enfoque multidiscipli-
procedimientos no reducen por completo el riesgo de nario, enseñar y motivar a los médicos y a las mujeres
cáncer mamario, con una tasa de 0.2% anual de probabi- a participar en las actividades de detección del cáncer
lidad de que estas pacientes tengan cáncer mamario, aun mamario. Se necesita mejor comunicación entre los mé-
habiendo sido mastectomizadas. Por lo anterior, la ciru- dicos y las mujeres para aprovechar la mastografía
gía reductora de riesgo tiene que indicarse en un selecto como una técnica de detección de buena calidad del cán-
y pequeño grupo de pacientes.55 Se puede concluir que: cer mamario, lo cual justifica la total atención y la toma
de decisiones médicas que tendrán una consecuencia
S Las pacientes de 20 a 40 años de edad sólo podrán económica, social y política.
detectar patología mamaria por medio de la explo- Para que los objetivos de la detección y la reducción
ración mamaria, ya sea por ellas mismas o por de la mortalidad se logren plenamente se necesita conti-
exploración médica. nuar la investigación de métodos con mayor sensibili-
S Existe controversia acerca de si la mastografía es dad, menor riesgo (falsos positivos y falsos negativos),
tan eficaz como se pensaba en décadas pasadas. mayor eficacia, así como subrayar la importancia del
S Desde la utilización de la mastografía han aumen- autoexamen mamario.
tado las biopsias innecesarias y el sobretrata- Por lo tanto, con el uso de herramientas apropiadas
miento de muchas lesiones mamarias, que proba- para el diagnóstico temprano, la educación al paciente
blemente se ha acrecentado con la digitalización y a la población en general y el fomento de cambios en
de este estudio. los estilos de vida, el personal de salud podrá disminuir
S Por el momento, y con la información actual, no o prevenir este problema, disminuyendo los costos y la
existe todavía evidencia de que la mastografía no morbimortalidad que esta patología causa.
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Capítulo 34
Fundamentos para la detección
del cáncer mamario en México
Arturo Vega Saldaña, Gustavo Alonso Fuentes Sánchez
25
21
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Tasa*
17
13
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006**
Ca Mama CaCu
Figura 34–1. Comparativo de tasa de mortalidad por cáncer mamario y cáncer cervicouterino, 1990–2006. Fuente: INEGI/
CONAPO. * Por 100 000 mujeres de 25 años y más. ** Datos preliminares.
333
ERRNVPHGLFRVRUJ
334 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 34)
8
7.25
7
6.82
Número de hijos* 6
5
4.71
4
3.35
3
2.41
2.13
2
1960 1970 1980 1990 2000 2007**
Figura 34–2. Tasa global de fecundidad. Fuente: CONAPO. * Hijos por mujer unida. ** Proyecciones.
Para 2012, según proyecciones del CONAPO, la espe- gráfico, de la presencia de un grupo de población joven
ranza de vida al nacimiento será de 73.4 y 78.1 años para y demandante de atención en salud y del aumento evi-
hombres y mujeres, respectivamente, más del doble de dente de un segmento de población adulta mayor que re-
lo que se vivía en promedio en el primer cuarto del siglo quiere cada vez más atención especializada, por ser un
pasado (figura 34–3). segmento de gran vulnerabilidad a procesos cronicode-
La mortalidad materna, al igual que el resto de indi- generativos que incluyen al cáncer y que, además, son
cadores señalados, también ha logrado abatir sus cifras: de larga evolución, incapacitantes en su mayoría y pro-
de casi nueve muertes maternas por 10 000 nacidos vi- vocadores de ingentes gastos económicos y sociales.
vos registrados en 1992 a 6 en 2006 (figura 34–4). Por otra parte, la población en general y especial-
En resumen, México vive en la actualidad a plenitud mente la mujer, en particular en el marco de la globali-
los efectos de la transición demográfica y epidemioló- zación, están pagando un alto costo en salud, con la
gica que se inició en las últimas décadas del siglo pasado adopción de hábitos y costumbres mediáticos propios
con cambios en las principales causas de los falleci- del Primer Mundo, como la ingesta elevada de alcohol,
mientos, descenso paulatino de la mortalidad en general la alimentación hipercalórica, la inactividad física y el
y de la materna en particular, así como en la reducción consiguiente sobrepeso, que constituyen factores rela-
de la fecundidad y el incremento de la esperanza de vida cionados con algunos tipos de neoplasias malignas, en-
al nacimiento. tre ellas el cáncer de mama1 (figura 34–5).
Este comportamiento ha ocasionado que hoy en día En términos de incidencia, a pesar de los vertiginosos
se deba atender los efectos de un alto crecimiento demo- avances en la oncología moderna, esta neoplasia maligna
80 77.4
76.5 78.1
74
70 72 72.6 73.4
70 69
64 64
Número de años
59 60
60
56
51 Hombres
50
48 Mujeres
42
40 37 40
35
30
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2007* 2012*
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fundamentos para la detección del cáncer mamario en México 335
8.64 8.54
8.43 8.39
8.4 8.31
8.2 8.16
8.1
Tasas*
7.6
7.26
7.2
6.8
6.52
6.3
6.39
6.2 6
6
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Figura 34–4. Mortalidad materna. Fuente: DGIS/SSA/INEGI. * Por 10 000 nacidos vivos.
constituye en el ámbito mundial la primera causa de conómico elevado, el riesgo de morir es mayor en muje-
muerte por cáncer que afecta a la mujer, y su impacto no res pobres, porque cuentan con un acceso restringido a
se limita a las sociedades occidentales industrializadas. los servicios de salud para su detección temprana, trata-
Cada año se presentan más de un millón de casos nuevos miento y control.3
de cáncer de mama, de los cuales un poco más de la mitad En México el cáncer de mama constituye, según re-
ocurren en las naciones industrializadas; sin embargo, portes preliminares de 2006, la primera causa de muerte
los países en desarrollo contribuyen con más de 50% de por neoplasia maligna entre las mujeres de 25 y más
las muertes que ocurren en el mundo.2 años de edad. La tasa de mortalidad en el ámbito nacio-
En otras palabras, aunque la posibilidad de enfermar nal mantiene desde hace unos años una tendencia fran-
por esta causa es mayor en las mujeres de nivel socioe- camente ascendente. Según el último registro oficial
14
12.6
12
Diabetes 10.2
10 mellitus
y 9.2
enfermedad 8.4
cerebro–
Porcentaje
8 vascular Cardiopatía
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
84.0% isquémica
40.0% 6.3
Enfermedad Cardiopatía
6 Enfermedad micro– isquémica
cardiaca Enfermedad vascular 59%
hipertensiva cerebro– Diabetes Cardiopatía
12.0% Cardiopatía mellitus 18% isquémica
4 vascular isquémica
30.0% 83.8% 3.2 3.4
EPOC 43.0% 2.6 2.5
Enfermedad Cáncer Cardiopatía Diarreas
Cáncer de Cardiopatía Enfermedad cerebro– gástrico isquémica Cáncer
2 mama y de hipertensiva cerebro– Anemias
vascular y de colon 10.5% Cirrosis cervicouterino
endometrio 21.8% vascular 15% IRAS
3.0% Cáncer de hepática 85.5%
100% tráquea y 17.3% VIH/SIDA Desnutrición
pulmón 10.15% 13.6%
0
Obesidad Presión alta Glucosa Dieta/Inact. Colesterol Tabaco Alcohol Sexo sin Otros
elevada física elevado protección
Figura 34–5. Cargas porcentuales atribuibles a factores de riesgo en relación con la morbimortalidad femenina en México, 2005.
Fuente: El peso de la enfermedad de las mujeres en México, 2005.
ERRNVPHGLFRVRUJ
336 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 34)
16
16
15.7
15.5
15.4 15.5
Tasa*
15.1
15
14.8
14.6
14.5
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006**
Figura 34–6. Mortalidad por cáncer de mama, 2000 a 2006. Fuente: INEGI/CONAPO. * Por 100 000 mujeres de 25 años de edad
y más. ** Datos preliminares.
preliminar, en 2006 la tasa de mortalidad por esta neo- las tasas más altas por esta patología, presentan cifras
plasia fue de 16 fallecimientos por 100 000 mujeres ma- elevadas de incidencia de cáncer de mama.
yores de 25 años de edad, más de un punto porcentual Si se analizan los números absolutos de muertes ocu-
de lo alcanzado en 2000 (figura 34–6). rridas por municipio podrá observarse que aquel con
En números absolutos, las muertes atribuibles a esta mayor número de defunciones en 2005 fue Guadalajara,
patología en mujeres mayores de 25 años de edad siguen Jalisco, seguido por dos delegaciones políticas del Dis-
en aumento. En seis años ascendieron 31.4%, al pasar trito Federal: Iztapalapa y Gustavo A. Madero. En 10
de 3 437 en 2000 a 4 519 durante 2006, lo cual significó municipios se concentra casi 20% de todas las muertes
la muerte de poco más de 12 mexicanas por día, una ocurridas por cáncer de mama en el país en 2005 (cua-
cada 2 h (figura 34–7). dro 34–1). De las 4 206 muertes que se produjeron en
La tasa de mortalidad por cáncer de mama muestra el país en 2005 la mayor parte se presentaron en el grupo
importantes variaciones cuando se analiza por regiones de 50 a 54 años de edad; 60% de las muertes ocurrieron
geográficas. En 10 entidades federativas de México se en el rango de edad de 40 a 64 años (figura 34–9). La
presentan casi 50% de todas las muertes que ocurren en edad promedio en la que ocurre la muerte por esta neo-
el país (figura 34–8). plasia son los 58 años.
Las entidades federativas con niveles socioeconómi- Las muertes atribuibles al cáncer de mama según la
cos elevados o que colindan con EUA, país con una de institución se muestran en la figura 34–10. En números
4 750
4519
4 500
Fallecimientos
4 250
4206
4150
4 000
3822 3861
3 750
3563
3 500
3437
3 250
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006*
Figura 34–7. Defunciones por cáncer de mama en mujeres de 25 años de edad y más, 2000 a 2006. Fuente: INEGI/CONAPO.
*Datos preliminares.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fundamentos para la detección del cáncer mamario en México 337
Rango de tasa
Bajo 3.91–11.97
Figura 34–8. Variabilidad regional de las tasas de mortalidad, 2005. Fuente: INEGI/CONAPO.
absolutos, la mayor cantidad de defunciones por esta pos etarios de 40 a 59 y de 70 años y más, patrón similar
neoplasia ocurrieron en instituciones de Seguridad So- al encontrado el año anterior (figura 34–12).4
cial. Ello significó que en 2002, en las instituciones del
Sin embargo, si se comparan las tasas de mortalidad Sistema Nacional de Salud, se diagnosticaron más de 50
por cáncer de mama en mujeres mayores de 25 años de casos de cáncer mamario por día laborable; la mayoría
edad en instituciones con derechohabiencia y en quie- fueron descubiertos en etapas avanzadas, que se carac-
nes carecen de ella, se aprecia una diferencia significati- terizan precisamente por la pobre respuesta al trata-
va. Como se sabe, las instituciones de Seguridad Social miento, altas tasas de recurrencia y metástasis a distan-
proporcionan atención a un número ligeramente mayor cia, lo que implica una menor sobrevida a los cinco años
de mujeres de más de 25 años de edad pero, paradójica- y genera alto costo emocional, familiar, social y econó-
mente, en 2005 en sus unidades médicas murieron por mico.
cáncer de mama casi tres veces más mujeres que en las
otras instituciones que no brindan este servicio social
(figura 34–11). FUNDAMENTOS PARA LA DETECCIÓN
Respecto a incidencia, según los últimos datos del
Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas
(RHNM), en el año 2002 se presentaron 12 117 nuevos
casos de cáncer de mama, 400 más que el año anterior. No cabe duda de que los efectos de las transiciones epi-
La mayor parte de los casos se concentraron en los gru- demiológica y demográfica seguirán sintiéndose en Mé-
Cuadro 34–1. Los 10 municipios con mayor número de defunciones por cáncer de mama, 2005
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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338 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 34)
600 573
514 504
500
455
422
400
Fallecimientos
324 316
300
248 254
227
202
200
125
100
39
0
25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85 y +
Figura 34–9. Número de muertes por cáncer de mama, por grupos de edad, 2005. Fuente: INEGI/CONAPO.
xico y, por lo tanto, el Sistema de Salud deberá probar fras no dicen nada de las consecuencias no mortales del
su eficacia al incrementarse la demanda de servicios cáncer de mama: la discapacidad que ocasiona esta en-
preventivos, curativos y de rehabilitación. fermedad puede ser tanto o más importante que su im-
En el caso del cáncer de mama la eficacia del trata- pacto en la mortalidad general.
miento médico y quirúrgico prolongará la vida de las Es por ello que en la actualidad el empleo de indica-
enfermas, incrementando con ello la importancia de las dores compuestos para medir las mermas en salud de la
consecuencias no mortales de la enfermedad, elemento mujer con cáncer de mama, como los años de vida salu-
fundamental para analizar el nivel de salud de la pobla- dables perdidos (AVISA), que incorporan a los años
ción en riesgo y la efectividad de las intervenciones. perdidos por muerte prematura los años vividos con dis-
Los años de vida potencialmente perdidos por esta capacidad, permitirá destinar mayores recursos para el
enfermedad han ido en aumento; sin embargo, estas ci- control de esta enfermedad, caracterizada por su alta le-
2500
2045
2000
Defunciones
1500
1089
1000
459
500 329
150
70 59 28 5
0
IMSS Ninguna ISSSTE Se ignora Otra S. popular PEMEX SEDENA SECMAR
Figura 34–10. Distribución de defunciones por cáncer de mama por institución de derechohabiencia, 2005. Fuente: INEGI/
CONAPO.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fundamentos para la detección del cáncer mamario en México 339
18.71
20
15
Población: 7 949 641
Tasa*
10 8.23
5
Población: 6 554 868
0
Asegurada No asegurada
Figura 34–11. Tasas de mortalidad por cáncer de mama según el tipo de población, 2005. Fuente: INEGI/CONAPO.
talidad y elevada morbilidad.1 Considerando la situa- neoplasia. Asimismo, en aquellas entidades federativas
ción actual del cáncer de mama en México se prevé un que no cuenten con unidad oncológica integral o centro
escenario si no de crecimiento sostenido, sí de cifras oncológico se deberá implementar el funcionamiento
medianamente elevadas con tendencia a mantenerse sin de éstos, dotarlos con equipamiento moderno y presu-
mayores cambios; así que tomando en cuenta la expe- puesto suficiente y fortalecer los que ya existan.
riencia de países desarrollados, se deberán redoblar los Ante el esperado aumento de la población en riesgo
esfuerzos para conseguir abatir las tasas elevadas y evi- se requiere completar, lo antes posible, lo necesario en
tar que sobrepase las 17.5 muertes por 100 000 mujeres recursos humanos y tecnológicos, que permita incre-
de 25 años de edad y más. mentar el tamizaje y el diagnóstico oportunos, tal como
Se deberá garantizar el funcionamiento de clínicas de personal médico y técnico especializado en imagenolo-
mama en todas las unidades de segundo nivel de aten- gía mamaria, mastógrafos, equipos de estereotaxia y de
ción con la participación del personal médico del servi- ultrasonido, así como del resto del material indispensa-
cio de ginecología que evalúe y refiera a las pacientes ble y necesario para garantizar la calidad y la oportuni-
con lesiones sospechosas o con riesgo de padecer la dad en el diagnóstico. La meta 1.5 del Programa Nacio-
1757
1800
1561
1600 1505
1369
1400
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
1221
Número de casos
1200 1112
1046 1005
1000
780
800
600 514
400
198
200
6 43
0
15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–99 60–64 65–69 70 y + S/D
Figura 34–12. Casos nuevos por grupo de edad, 2002. Fuente: INEGI/CONAPO.
ERRNVPHGLFRVRUJ
340 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 34)
nal de Salud 2007–2012 es “Incrementar al triple la mastografías con tecnología de punta y personal alta-
cobertura de detección de cáncer de mama por masto- mente calificado, lo que aliviará la carga de trabajo en
grafía en mujeres de 45 a 64 años de edad”.5 estos servicios, aumentará la productividad del tamizaje
El diagnóstico del cáncer de mama se debe establecer y mejorará la calidad de la interpretación, principal-
a través de la correlación de datos clínicos, radiológicos mente de hospitales del interior de la República Mexi-
e histopatológicos que demuestren la presencia de la cana.
neoplasia maligna, lo que permite determinar de esta Numerosos estudios demuestran que el cáncer de
manera el estadio clínico en que se encuentra esta pato- mama está determinado por factores genéticos, ambien-
logía. Por lo tanto, es indispensable capacitar y actuali- tales y estilos de vida no saludables; sin embargo, el Sis-
zar continuamente a todo el personal de salud involu- tema de Salud puede considerarse también como un de-
crado en la atención integral de las pacientes, para terminante más, en la medida en que puede alterar la
generar un cambio de actitud que redunde en un trato acción de los factores de riesgo conocidos para esta neo-
digno y cálido, lo que contribuirá a proporcionarles una plasia, previniendo, tratando o evitando sus consecuen-
atención de mayor calidad. cias. Por ello se deberá impulsar el diseño de materiales
En la actualidad el personal de imagenología no es de comunicación social con enfoque intercultural, que
suficiente ni específico para el Programa de Cáncer de permita a la población en general y en particular a la fe-
Mama, ya que no cubre todas las necesidades de este menina, con especial énfasis en la que pertenece a gru-
servicio en los hospitales donde se encuentra inserto, pos étnicos minoritarios, tener acceso a información
motivo por el cual se deberá ponderar la aplicación de amplia y clara sobre el cáncer de mama, poniendo énfa-
estrategias que han resultado exitosas en otros países, sis en el autocuidado de la salud y en la importancia de
como la instalación de centros regionales de lectura de la detección temprana de esta enfermedad.
REFERENCIAS
1. Lozano AR, Franco F, Solís P, Di Castro M, Corcho A: El regionales en México. México, Secretaría de Salud y Progra-
peso de la enfermedad de las mujeres en México, 2005. Méxi- ma de las Naciones Unidas para el Desarrollo.
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2. BW Stewart, Kleihues O (eds.): World Cancer Report. Secretaría de Salud, 2002.
Lyon, IARC Press, 2003. 5. Programa Nacional de Salud 2007–2012. México, Secreta-
3. Lazcano EP, Palacio MLS, Allen LB: La relación entre el ría de Salud.
desarrollo humano y la salud reproductiva: las inequidades
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 35
Abordaje clínico. Integración diagnóstica
Carlos Sánchez Basurto, Gustavo Escobedo Contreras
Hasta hace poco tiempo, el diagnóstico de un cáncer ma- neoplasias mamarias, y así conceptúa las etapas de los
mario se hacía cuando la paciente misma manifestaba casos de carcinomas in situ descubiertos por estos pro-
haberse descubierto una masa en alguna de sus glándulas cedimientos: la etapa I para los casos estrictamente lo-
mamarias; se procedía entonces a su extirpación, a un calizados en la glándula mamaria o con dimensiones
estudio histopatológico y habitualmente el tratamiento, menores de 2 cm, y las etapas IIA y IIB para casos me-
si la masa era menor de 5 cm, consistía en una mastecto- nores de 2 y 5 cm con presencia de ganglios axilares
mía radical. La práctica de la autoexploración era hasta pequeños ipsolaterales, respectivamente (capítulo 25,
ese entonces lo más recomendado a fin de que la detec- Genética y síndromes de cáncer de mama).
ción de esa posible masa se produjera cuando era lo más El diagnóstico de la patología mamaria se debe efec-
pequeña posible, situación poco frecuente o difícil de tuar siempre a través de un estudio completo, el cual
acuerdo con las características de criterio y cultura del debe abarcar la historia clínica, una exploración física
grupo de mujeres a quienes se les hacía esa recomenda- enfocada, tratamiento quirúrgico y su comprobación
ción, o bien por el volumen de las mamas, ya que a ma- histológica en caso de necesidad.
yores dimensiones de éstas, la masa permanecía oculta La primera, elemento esencial para un estudio inte-
hasta alcanzar un diámetro suficiente para ser detectada. gral, debe detallar cuidadosamente todos los elementos
Para entonces, la clasificación del American Joint necesarios para una correcta valoración, datos que aisla-
Committee on Cancer (AJCC)1 marcaba como límites damente o en conjunto pueden considerarse como “ fac-
de operabilidad en las etapas I y II hasta un T 2 de 5 cm tores de riesgo”: la edad y los antecedentes neoplásicos
en su mayor dimensión, y la realidad, al menos en este principalmente en relación con cánceres mamarios los
medio, era que la mayoría de los casos observados per- familiares (en primera línea: madre, hermanas o hijas),
tenecían a esta primera categoría. los ginecoobstétricos (edad en que se presentó la menar-
En 1985 el advenimiento de la mastografía como ca, el primer embarazo y la menopausia), así como
procedimiento de detección de lesiones tempranas cam- número de gestaciones, partos, abortos (inducidos o es-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
bió por completo el criterio al descubrir en etapas sub- pontáneos) y lactancias (número, tiempo y característi-
clínicas lesiones mamarias de unos cuantos milímetros cas) y uso de hormonales (inductores de la ovulación,
(actualmente menores de 15 mm),3 ya fuera en forma de anticonceptivos, terapia hormonal de reemplazo en el
lesión directa o a través de signos indirectos como la climaterio) (capítulo 21, Factores pronóstico en cáncer
distorsión de la arquitectura o la presencia de microcal- de mama).
cificaciones de patrones específicos que se discutirán en Otros factores de riesgo son el contacto con elemen-
otro apartado, situaciones que hacen pensar en la posibi- tos radiactivos, pesticidas, dieta rica en grasas y obesi-
lidad de una neoplasia e indican la necesidad de su estu- dad; los antecedentes de lesiones mamarias que se ha-
dio histopatológico. yan acompañado de hiperplasia con atipias y lesiones
La nueva estatificación de la AJCC2 señala una nue- papilares también deben ser evaluados cuidadosamente
va etapa en la clasificación, estudio y tratamiento de las y detallados para su correcta valoración.
341
ERRNVPHGLFRVRUJ
342 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 35)
Cuadro 35–1. Diferencias generales entre un material reporta con seguridad la presencia de células
tumor benigno y uno maligno (etapa inicial) tumorales. En 2% de los casos esta secreción es el único
Características Benigno Maligno
dato presente para efectuar el diagnóstico de cáncer, en
especial en los casos de lesiones papilares.4
Aparición Lenta/súbita Progresiva Inicialmente se debe observar la simetría de ambas
Superficie Lisa Anfractuosa o irre-
mamas, las que por regla general conservan una igual-
gular
Límites Precisos Difusos
dad aparente, pero en cerca de 40% de los casos es posi-
Consistencia Blanda/media Dura
ble observar alguna diferencia estructural no significa-
Movilidad Libre Limitada tiva, como el mayor volumen de alguna de ellas, el cual
Dolor Ausente/presente Ausente no excede de 10 a 20% en su comparación. Las diferen-
Axila Libre Ganglios cias mayores son significativas y si estas diferencias en
volumen son mayores de 25% se pensará en la necesi-
dad de alguna corrección plástica. Otros signos que se
ven con frecuencia se refieren a la posición glandular,
Debe destacarse el motivo de la consulta (punto que más alta o más baja, diferencias en el aspecto y forma-
cobra gran importancia tanto para iniciar la relación ción del pezón, la presencia de politelia o tejido mama-
entre el médico y la paciente como para tranquilizar a rio aberrante en axila, así como polimastia, situación
ésta y favorecer un apego al seguimiento y tratamiento presente al menos en 8 a 10% de todos los casos y que
en caso de ser necesario), el tiempo de evolución de la en ocasiones, dado su volumen, requieren extirpación
sintomatología, la presencia o no de dolor o masa palpa- quirúrgica.
ble, el tiempo de aparición y relación con el ciclo mens- Encontrar desviación, retracción o invaginación del
trual, alguna secreción a través del pezón (láctea, serosa pezón no es inusual, ya que son alteraciones frecuentes
o sanguinolenta), así como todo dato que pudiera guar- y no por fuerza representan un proceso maligno. Al igual
dar alguna relación con la aparición, presencia y creci- que las antes mencionadas, todas estas alteraciones obe-
miento de una masa tumoral. Sin lugar a dudas, el dato decen a factores de tipo hereditario, como lo demuestra
más importante ante la búsqueda de un cáncer mamario el hecho frecuente de su presentación en determinados
es la presencia de una masa cuyo estudio semiológico núcleos familiares sin que por fuerza signifiquen cán-
debe valorarse con todo cuidado, para diferenciar sus cer. Llevan a considerar la existencia de una neoplasia
características de benignidad o malignidad. maligna en esa mama únicamente la presencia de algún
En especial (cuadro 35–1) se han de revisar las carac- tipo de distorsión parecida a las mencionadas y que se
terísticas de tiempo de aparición, tiempo de evolución, acompañe de una masa dura, pétrea, con tendencia a la
presencia o ausencia de dolor, valoración de consisten- fijación a los planos vecinos, sobre todo a la piel, produ-
cia, extensión, márgenes y movilidad, así como la pre- ciendo alguna retracción o hundimiento, edema local o
sencia o no de adenopatía axilar y de sus características regional con la característica “piel de naranja”, así como
propias. invaginación o desviación del pezón, por lo general ha-
Por regla general, la presencia de una masa indolora, cia el sitio en el que se localiza el tumor primario y la
dura, mal limitada, sin bordes precisos, dependiente del salida del material sanguinolento.
parénquima mamario, de crecimiento lento y progresi- El examen cuidadoso de la axila es sin duda el corola-
vo, con tendencia a fijarse a los elementos vecinos, so- rio de una correcta revisión mamaria. El examinador
bre todo a la piel, y acompañada de infarto ganglionar debe tomar el brazo de la paciente (sentada frente a él)
en la axila correspondiente hace pensar en la alta posibi- con su brazo contrario y examinar el contenido de la axi-
lidad de que se trate de un proceso maligno, ya que todos la con la mano libre. Debe buscar con cuidado la presen-
esos datos orientan al diagnóstico de un cáncer mama- cia de ganglios axilares desplazando con suavidad la
rio. La localización más común de estas masas es en el yema de los dedos examinadores desde el fondo de la
cuadrante superior y externo de la mama (aproximada- axila hacia su superficie, tanto el plano óseo costal
mente 65%), pero pueden localizarse en cualquier otro como el contenido de los tejidos blandos. En caso de en-
sitio, incluyendo el centro. contrar masas ganglionares se deben valorar sus carac-
Aunque es poco frecuente (menos de 5% de los ca- terísticas en cuanto a tamaño, consistencia, número,
sos), se puede encontrar salida de secreción serosa o se- movilidad y superficie. Por regla general, los ganglios
rosanguinolenta a través del pezón, lo que traduce la tumorales difieren ampliamente de otros que no lo son,
presencia en general de una masa retroareolar o de una los que suelen caracterizarse por ser estáticos, persisten-
lesión intracanalicular. El estudio citohistológico de ese tes o inflamatorios en comparación con los primeros,
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Abordaje clínico. Integración diagnóstica 343
que son duros indoloros, poco movibles o con tendencia El hallazgo de una masa mamaria obliga a diferenciar
a la fijación a los planos vecinos o entre ellos mismos, entre las características de una lesión benigna y las de
formando un conglomerado tumoral y obviamente de una maligna (cuadro 35–1).
crecimiento progresivo. Cuando la exploración clínica hace pensar que la le-
La presencia de una masa mamaria dolorosa orienta sión mamaria corresponde a un problema benigno por
más a que se trate de un quiste mamario, más aún si ésta las características que se han mencionado con anteriori-
se descubrió de manera reciente, sobre todo en mujeres dad, es posible que se requiera la comprobación defini-
menstruantes. La sospecha diagnóstica se refuerza si los tiva mediante su estudio histopatológico. Ésta puede ser
síntomas se atenúan o desaparecen pasada la menstrua- desde una simple punción con aguja fina (BAAF), toma
ción. Tumores benignos como los fibroadenomas, los de muestra directa en caso de secreción a través del pe-
phyllodes y los lipomas por regla general tampoco son zón (citológico o conductoscopia), sobre todo si ésta es
dolorosos, salvo que alcancen dimensiones exageradas. sanguinolenta, o la planeación de su extirpación total,
La exploración física debe practicarse en un ambien- ya sea a través de anestesia local o, si las condiciones así
te de tranquilidad y confianza pidiéndole a la paciente lo exigen, bajo anestesia general.
que se descubra el torso y se siente frente al médico exa- Por lo general, tratándose de una lesión benigna en
minador para que con todo cuidado se le practique una pacientes jóvenes, una masa dura, movible, homogénea,
primera observación. De preferencia, siempre deberá con límites precisos, de aparición no reciente y sobre
estar presente una enfermera o un familiar de la pacien- todo no dolorosa, con sospecha clínica de fibroadenoma,
te. Una vez efectuada la inspección inicial, se le pide la lógica hace pensar en la necesidad de su extirpación,
que eleve los brazos y después, tomándola de las manos, básicamente para evitar problemas psicológicos tanto a
que se incline levemente hacia el frente, a fin de obser- la paciente como a sus familiares cercanos, por la creen-
var la similitud y caída de las mamas y con ello percatarse cia de su posible malignización. Sin embargo, en el me-
de si existe alguna desviación o retracción de la piel o jor de los casos, cuando la explicación lógica permite
del pezón. Acto seguido se examinan las zonas con ri- aclarar la situación y el entendimiento queda claro, el
queza ganglionar, esto es, regiones supraclaviculares y dejar un fibroadenoma en su sitio no significa problema
subclaviculares y las axilas, como ya se mencionó. alguno, ya que se sabe que su evolución será silenciosa
Luego se le pide a la paciente que se ponga en posi- y el riesgo de su persistencia es nulo. Sin embargo, hay
ción de decúbito dorsal para proceder al examen glan- que tener en consideración que existen casos en que un
dular. En este punto existe una variedad de procedi- cambio hormonal, en especial la acción directa de un em-
mientos y cualquiera de ellos es bueno si es efectuado barazo, hará que ese fibroadenoma aumente rápidamente
con delicadeza y precisión. El médico examinador debe de volumen causando alarma a la paciente o a sus fami-
utilizar la parte más sensible de la superficie táctil de sus liares, por lo que es imprescindible informar de manera
manos, como las yemas de los dedos, y deslizarla con adecuada de las variaciones y la evolución de este tipo de
suavidad en forma circular concéntrica o lineal, parale- tumor y aclarar todas las dudas que pudieran surgir.
la, para permitirle captar cualquier alteración constitu- Cuando procede, por lo general en pacientes jóvenes,
cional orgánica presente. la conducta adecuada es su extirpación bajo anestesia
Una buena manera de proceder ya teniendo a la pa- local y con incisiones periareolares, básicamente con fi-
ciente en decúbito dorsal es pedirle que eleve su extre- nes estéticos siempre. Este procedimiento puede llevar-
midad torácica y la coloque detrás de la nuca, colocando se a cabo al menos en 90% de las ocasiones sin problema
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
un pequeño cojín atrás del dorso a fin de elevar la zona alguno, a excepción de cuando se trate de lesiones muy
por examinar cuando sea necesario. En estas condicio- alejadas del sitio de la incisión, en cuyo caso la vía di-
nes se facilita la maniobra y se proyecta con mayor pre- recta sería la más conveniente, o ante lesiones múltiples
cisión la zona por examinar. que obliguen a practicar punciones en diferentes sitios.
Terminada esta maniobra y examinada en forma Ante la presencia de lesiones dolorosas de reciente
completa toda la superficie mamaria, los cuatro cua- aparición, sobre todo en épocas premenstruales, con el
drantes y la zona central, se procede a realizar la explo- antecedente de mastodinias cíclicas y por lo general
ración del lado contrario y se concluye el procedimiento acompañadas de cuadros variables de dismenorreas, el
al pedirle a la paciente que se reincorpore. Con una sua- diagnóstico clásico o más probable es el de un quiste a
ve maniobra de presión central se busca la presencia de tensión como parte componente de una “condición fi-
secreción a través del pezón, y antes de dar por conclui- broquística”. En la mayoría de los casos se trata de una
do el examen se examina algún otro dato que pudiera lesión única, pero al menos en 20% de los casos irá
estar presente junto a la zona examinada. acompañada de lesiones múltiples.5
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344 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 35)
En estas ocasiones se trata por lo general de pacientes grafía según cada caso para la orientación diagnóstica
adultas jóvenes con un incremento de la sintomatología en las mujeres adultas, y basarse en la clasificación in-
en la época preclimatérica por el inicio de los cambios ternacional de BIRADS de acuerdo con los hallazgos en
hormonales. La valoración cuidadosa de la situación y cada caso.
en su caso la punción evacuadora del quiste será el me- Cuando se llevan a cabo biopsias incisionales o esci-
jor de los resultados físico y psicológico, sobre todo sionales (según el caso y las características del tumor),
cuando haya sido advertida erróneamente de que podría lo mejor, de acuerdo con un consenso internacional, es
tratarse de una lesión maligna y de que su presencia pu- esperar el reporte histológico definitivo sin importar el
diera representar incluso la pérdida de la mama. tiempo que le lleve al patólogo efectuar sus cortes y las
Ante cualquier lesión mamaria, si se trata de una pa- tinciones necesarias, y dar el reporte final sin presiones
ciente joven, será muy conveniente apoyarse en un estu- de ningún tipo. Sólo en casos excepcionales que por sus
dio de ultrasonido, ya que éste en la actualidad propor- condiciones así lo requieran, podrán y deberán llevarse
ciona información adecuada en este tipo de pacientes, a cabo estos procedimientos. El reporte “transoperato-
y así puede mostrar a conveniencia si se trata de una le- rio” en cualquier caso deberá ser restringido y diferido
sión quística o sólida, y dar una orientación muy ade- a la primera ocasión pertinente.
cuada si se trata de una lesión benigna o maligna.6 Una vez que se tenga el reporte definitivo, se deberá
En pacientes adultas mayores, el complemento de plantear la situación a la paciente, de preferencia acom-
una mastografía es indispensable para el diagnóstico pañada de alguno o algunos de sus familiares. Siempre
clínico diferencial, ya que permite detectar lesiones ma- el diagnóstico de positividad de un cáncer impacta psi-
lignas menores de 15 mm hasta en 50% en este grupo cológicamente, por lo que el médico debe tomar las pre-
etario.3 Y finalmente, ante la duda, la corroboración ci- cauciones necesarias y convenientes al emitir su fallo
tohistológica con una biopsia por punción (BAAF) es lo definitivo, que de acuerdo con este reporte será de be-
más adecuado siempre y cuando las características del nignidad en el mejor de los casos, el procedimiento defi-
tumor lo permitan. nitivo y final, y en caso de positividad a malignidad, el
En caso de que la punción aspiración de la lesión sos- planteamiento integral, de preferencia junto con el on-
pechosa no dé los resultados esperados, lo que sigue es cólogo médico.
una biopsia incisional de la lesión, para tener la corrobo- Preservar un ambiente de cordialidad y amistad no
ración histopatológica definitiva y con ella tomar la de- obstante la gravedad del diagnóstico final deberá ser
cisión terapéutica ulterior. responsabilidad del médico tratante. Mucho del futuro
Todas las impresiones diagnósticas deberán ser apo- de cada caso dependerá de este momento, ya que obte-
yadas por el o los estudios de imagen complementarios, ner la confianza de la paciente ante la decisión final será
ultrasonido en las jóvenes y mastografía con o sin eco- el mejor de los éxitos.
REFERENCIAS
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693.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 36
Lavado ductal y ductoscopia mamaria
Sonia Flores Moreno
partir de los 45 años de edad, con una tasa francamente D. F., publicó en 2001 que 45.5% de 29 075 nuevos ca-
incrementada de seis por cada 100 000 mujeres mayo- sos de cáncer de mama revisados correspondieron al
res de 25 años en 1994 a 15.1 por cada 100 000 en 2003.5 grupo de edad de 30 a 49 años, concluyendo que el car-
Estos datos ponen en evidencia que el cáncer de cinoma de mama se presenta una década antes en muje-
mama es hoy en día un verdadero problema de salud y res mexicanas que en las mujeres estadounidenses y eu-
que implica todos los esfuerzos necesarios para dismi- ropeas.14
nuir la mortalidad que ocasiona. Hasta el momento to- Aunado a esto, con la gran cantidad de evidencia que
dos los esfuerzos se han concentrado en el diagnóstico soporta al tamoxifeno y más recientemente al raloxife-
temprano y en el tratamiento oportuno. Con la incorpo- no como agentes para quimioprevención,15,16 el ver más
ración de programas de pesquisa o screening por mamo- mujeres interesadas en saber qué probabilidades (en
grafía se están diagnosticando cánceres cada vez más porcentaje) tienen de desarrollar cáncer en 10 años por
345
ERRNVPHGLFRVRUJ
346 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
ejemplo, con la necesidad de un consejo individualiza- cer de mama, con un riesgo relativo (RR) de 4.0 a
do de intervención, se ha convertido en una prioridad de 5.0,27,28 y más aún cuando se asocia a historia familiar
la práctica clínica poder identificar mujeres para quie- positiva, por lo que este subgrupo tiene un RR de 11 con
nes el beneficio de estas terapias supere los riesgos y respecto a la mujeres sin enfermedad proliferativa de la
buscar alternativas que puedan detectar marcadores mama (cuadro 36–1).29
biológicos asociados con dicho riesgo.17,18 Menos de Los resultados del NSABBP P–1 son la primera evi-
30% de las pacientes que desarrollan cáncer de mama dencia de que reducir la NIE con el uso de un agente
pudieron haber sido identificadas como de alto riesgo efectivo confiere beneficios clínicos.24
mediante el uso de factores de riesgo convencionales;19
la habilidad para identificar qué mujer desarrollará cán-
cer de mama es escasa18 y los modelos de predicción de MUESTREO DE EPITELIO DUCTAL
riesgo actuales, como el modelo Gail (usado en el estu-
dio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Proj-
ect NSABBP P–1) y el modelo Claus, no son buenos
para casos individuales, y tampoco han sido evaluados Las opciones de manejo para las mujeres con riesgo ele-
en mujeres latinas ni asiáticas.20–22 Con los resultados vado debido a factores no genéticos incluyen vigilancia
arrojados por el NSABBP P–1 se inició la era de la eva- estrecha, quimioprevención o mastectomía profiláctica.
luación del riesgo individual para cáncer de mama. La Al discutir la opción de vigilancia estrecha es importan-
mayor importancia de este estudio es demostrar una re- te aclarar que no se está haciendo ningún tipo de preven-
ducción de 49% en el riesgo de desarrollar cáncer de ción para el desarrollo del cáncer de mama, es mera-
mama invasor con el uso de quimioprevención y de 86% mente un intento por detectar la enfermedad en un
cuando existe hiperplasia atípica previa. Es la primera estadio temprano.30 Para las mujeres cuyo riesgo no está
evidencia de que reducir la neoplasia intraepitelial con basado en lesiones proliferativas de la mama y que
el uso de un agente efectivo confiere beneficios clíni- cuentan con un examen físico e imagenológico normal,
cos.20 las técnicas de muestreo de epitelio ductal pueden ser de
Se ha demostrado que la mayoría de los casos de cán- gran ayuda en la mejor definición de su riesgo indivi-
cer de mama se originan en las células epiteliales de los dual y puede identificarse atipia citológica en aproxi-
conductos mamarios (sistema ductolobulillar) y que madamente 25% de este grupo de riesgo.31,32 Existen
pueden pasar varios años hasta que esos cambios sean suficientes pruebas que soportan el hecho de que la
visibles en una mamografía y más aún detectados en un identificación de atipia citológica confiere un similar
examen clínico de rutina.23 Esto ha llevado a obtener un incremento en el riesgo estimado para cáncer de mama
muestreo de epitelio ductal. El fundamento para utilizar que en un examen histológico.33,34 Además, la docu-
técnicas de muestreo epitelial se basa en que el compo- mentación de cambios en el epitelio ductal ha demostra-
nente final del sistema ductolobulillar, llamado unidad do una mayor aceptación por parte de las pacientes para
ductal lobulillar terminal (UDLT), constituye el nido ingresar a estudios de quimioprevención.35,36
del desarrollo de ambos carcinomas, ductal y lobulillar, Los métodos que actualmente existen para obtener
y que el cáncer de mama se genera a partir de cambios muestras del epitelio ductal son:
en el epitelio. Estos primeros cambios se denominan hi-
perplasia o neoplasia intraepitelial (NIE).24 Una estima- 1. Aspiración de fluido del pezón (AFP) (NAF, por
ción de la frecuencia de estos cambios epiteliales se ha sus siglas en inglés).
obtenido de estudios que han analizado autopsias de 2. Aspiraciones con aguja fina aleatorias (AAFA)
mujeres con riesgo promedio, en los cuales se encontró (rFNA, por sus siglas en inglés).
entre 12 y 25% de hiperplasias en el tejido mamario.25,26 3. Lavado ductal (LD) (DL, por sus siglas en inglés).
Por otro lado, se sabe que la presencia de hiperplasia atí- 4. La ductoscopia mamaria se utiliza como comple-
pica en un reporte histológico aumenta el riesgo de cán- mento a las tres técnicas anteriores.
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Lavado ductal y ductoscopia mamaria 347
En este capítulo se tratarán las dos primeras, ya que las encontraron 18 carcinomas pequeños. La técnica usada
AAFA constituyen un método invasivo y tiene más incluía masaje y expresión manual y una presión nega-
limitaciones. tiva de 90 mm por 45 seg con el aspirador de Sartorius.
La citología se preparaba por técnica de Papanicolaou
en laminillas y era fijada con etanol a 95%. En siete mu-
Aspiración de fluido del pezón jeres se diagnosticó citología atípica y se sometieron a
biopsia; en una se reportó CDIS. Se desconoce el desa-
En la década de 1950 Brill y Koprowska establecieron rrollo de carcinomas subsecuentes, pues el seguimiento
que las técnicas de Papanicolaou para la secreción vagi- fue de un año. Una de las series más grandes con el fin
nal pudieran aplicarse a secreciones a través del pezón, de estudiar el impacto de los hallazgos citológicos de
con el fin de reconocer las células malignas. En 1958 células de los conductos mamarios obtenidas mediante
Papanicolaou y col. reportaron una serie de 2 010 muje- aspiración en mujeres asintomáticas es la publicada por
res, de las cuales 917 eras asintomáticas y en 171 Wrensch y col., quienes estudiaron 2 701 voluntarias de
(18.5%) de ellas se obtuvo muestra mediante estímulo riesgo estándar; en 85% se obtuvo muestra y fue sufi-
con masaje mamario. Se reportó un carcinoma ductal in ciente para su estudio en 72%; después de 12 años de se-
situ (CDIS). Basados en los resultados de Papanicolaou, guimiento se reportó que las mujeres con citología (+)
Sartorius y col. desarrollaron un sistema para aspiración para hiperplasia en el aspirado desarrollaron cáncer 2.5
de fluido del pezón (figura 36–1) con el fin de obtener más veces que las del grupo donde no se obtuvo mues-
muestras de un mayor número de mujeres sin síntomas. tra, y para las del grupo de atipia el riesgo relativo fue
Estudiaron 1 503 mujeres, obteniendo fluido en 66% de 4.9 comparado con el mismo grupo anterior. Asimis-
de los casos y un adecuado número de células para diag- mo, apareció un incremento significativo del riesgo re-
nóstico en 55%. La frecuencia relativa de atipia celular lativo (16.3) para las mujeres del grupo de atipia en el
fue estadísticamente significativa mayor en las 237 aspirado y con una historia familiar positiva de cáncer
mujeres del grupo de alto riesgo que en las 588 mujeres de mama. Estos resultados son similares a los vistos en
del grupo de riesgo estándar (40 vs. 23%, p = 0.01). Se estudios de hiperplasia e hiperplasia ductal atípica
(HDA) en biopsias quirúrgicas. Es importante mencio-
nar que estas diferencias se observaron en los grupos de
25 a 54 años de edad (cuadro 36–2), pues en los de ma-
yor edad no se presentaron diferencias significativas en
el riesgo relativo. Un segundo reporte después de 20
años demostró diferencias menos significativas con
riesgos relativos más modestos; aun con el mismo grupo
de investigadores expertos los resultados pueden variar
sustancialmente.37
Un estudio epidemiológico realizado para determi-
nar los factores que favorecen la obtención de células
ductales durante la aspiración demostró que influyen
positivamente la edad entre los 30 y los 60 años, las as-
cendencias europea y africana más que la asiática, una
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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348 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
se aplica calor seco o húmedo a la mama, se frota el llo de cáncer de mama; los autores concluyeron lo si-
pezón para “desqueratinizar” y se utiliza un aspirador guiente:
conectado a una jeringa de 20 cc para realizar presión
negativa (figura 36–2); éste es el método manual. 1. Las mujeres con células epiteliales anormales en
El fluido así obtenido se coloca en una laminilla fi- AFP tienen un riesgo aumentado de cáncer de
jada en etanol de 96_ para tinción con técnica de Papani- mama cuando en comparación con las mujeres sin
colaou y estudio citológico en busca de atipias. La AFP fluido o células epiteliales normales en AFP.
es un método no caro y no invasivo, que sirve para eva- 2. Las mujeres con células epiteliales presentes en
luar el epitelio mamario cuyos resultados recientemente AFP tienen un riesgo aumentado de cáncer de
publicados por Baltzell y col. han sido contundentes, mama al comprarlas con mujeres sin fluido o flui-
pues se trata de un estudio prospectivo histórico donde do sin células epiteliales en AFP.
se incluyeron todas las mujeres vistas en la clínica del
doctor Otto Sartorius de 1970 a 1991. Se les realizó Los autores sugieren que se adapte la AFP como un mé-
AFP, pero se excluyeron las mujeres con diagnóstico de todo dentro de la evaluación cuantitativa para identificar
cáncer de mama en un inicio o dentro de seis meses de individuos con riesgo elevado de cáncer de mama.41
la visita inicial, así como también las mujeres que no se Recientemente se reportó el método de aspiración de
contactaron en el seguimiento. fluido del pezón con un equipo automático no invasivo,
En total se evaluaron 946 pacientes para ver la rela- llamado HALO NAF Collection System (figura 36–3),42
ción que tienen los hallazgos citológicos con el desarro- aprobado por la FDA para su uso en la AFP. Se llevó a
A B C
Figura 36–2. A. Después de darle masaje a la mama y de realizar la desqueratinización del pezón con una gasa empapada en
alcohol, se aplica el aspirador en el pezón (Cytyc Health Corporation, Boxborough, MA), realizando succión negativa con una
jeringa de 20 cc durante 30 a 45 seg. B y C. Fotos de pacientes a quienes se les está realizando la succión.
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Lavado ductal y ductoscopia mamaria 349
Paso 1
Paso 5 Paso 2
Identificación de
conductos terminales
Fijación y ajuste de
la capa mamaria
Obtención
de líquido Paso 4 Paso 3
Figura 36–3. A. Sistema HALO para NAF automático. B. Copas ajustables a las mamas. C. Ciclo HALO: masaje, calor seco y
succión en 5 min (fotos cortesía de Neomatrix, Irvin, CA).
cabo un estudio multicéntrico observacional que incluyó les. El estudio consiste en obtener células del árbol duc-
500 mujeres con riesgo estándar de sufrir cáncer de tal de la mama en búsqueda de atipias o malignidad en
mama, con el fin de valorar la seguridad y la eficacia del el grupo de mujeres de alto riesgo, con el fin de objetivar
equipo en la obtención del fluido. El llamado ciclo Halo el riesgo individual para cada paciente, con exploración
dura 5 min e incluye masaje, calor seco y succión auto- clínica e imagen de mama normales.43
mática con copas ajustables al pezón. El número de En un estudio dirigido por el Dr. Dooley se compara-
muestras obtenidas es equiparable al obtenido con el mé- ron la AFP y el LD, y éste demostró ser un procedimien-
todo manual, y las pacientes refirieron mínimas moles- to seguro y bien tolerado, que permite obtener numero-
tias; los autores mencionan como ventaja que es automá- sas células epiteliales para detectar cambios atípicos en
tico y fácil de usar, con lo que pudiera disminuir la las mamas, además de que es un método más sensitivo
variante humana. Son necesarios estudios comparativos para detectar atipia celular que la aspiración del pezón
prospectivos para comparar el método manual con el au- (cuadro 36–3).43
tomático en cuanto a efectividad y costo.
En el Centro de Mama de nuestro hospital iniciare- Técnica de lavado ductal
mos un estudio prospectivo con pacientes de riesgo pro-
medio para comparar el método manual con el automá- S Procedimiento ambulatorio —puede realizarse en
tico en AFP. la oficina del médico tratante.
S Crema anestésica tópica en el complejo areola–
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350 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
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Lavado ductal y ductoscopia mamaria 351
A B
C D
Figura 36–5. Técnica modificada por la Dr. Sonia Flores. A. Anestésico tópico. B. Guía de Prolene 2–0. C. Canulación con catéter.
D. Instilación de lidocaína simple.
Los diferentes estudios publicados presentan rangos 37%, HLA en 39%, CLIS en 25% y CDIS en 15% (un
de 15 a 20% para citología insuficiente, de 50 a 70% caso de cáncer invasor).52
para citología benigna, de 17 a 25% para citología con En las pacientes mayores de 40 años de edad se en-
moderada atipia y de 2 a 7% para citología con marcada contraron 6.6 veces más lesiones que en las menores de
atipia.48–51 40 (p = 0.01); en las pacientes con ooforectomía previa
Nosotros analizamos nuestros primeros 30 casos de se encontraron cinco veces menos lesiones.
diciembre de 2001 a junio de 2002 y los presentamos en Esto hace pensar que el LD puede encontrar atipias
el 1 st Interamerican Breast Cancer Conference de la ocultas y ayudar a estas mujeres a tomar una decisión
Universidad de Miami en 2002. Se reportaron tres casos
inadecuados para diagnóstico, en 21 de los casos la cito-
logía reportó células benignas (seis compatibles con
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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352 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
A B C
D E F
Figura 36–7. Células de lavado ductal compatible. A. Cambios fibroquísticos (benigna). B y C. Papiloma (benigna). D. Atipia
mínima. E. Atipia franca. F. Carcinoma.
frente a las alternativas de prevención, incluso cirugía INDICACIONES DEL LAVADO DUCTAL
profiláctica.
Otra ventaja del LD es que se puede realizar segui-
miento de los mismos conductos evaluados previamen- Actualmente se recomienda para mujeres con alto ries-
te, lo cual cobra vital importancia en la evaluación de los go de desarrollar cáncer de mama:
cambios epiteliales con el uso de quimioprevención,
S Antecedentes de cáncer de mama unilateral.
puesto que es posible realizar estudios biomoleculares
S Antecedentes familiares de primera línea con cán-
e incluso genéticos.53,54
cer de mama.
Para tratar de ver cuál era la sensibilidad del LD fren-
S Dos o más familiares de segundo grado con cáncer
te a un cáncer de mama, el Centro de Mama de Lynn
de mama.
Sage de la Northwestern University of Chicago realizó
S Tratamiento hormonal de reemplazo durante más
LD a las pacientes que iban a ser sometidas a una mas-
de 10 años.
tectomía momentos antes de la cirugía.55 Los resultados
S Historia familiar o personal de cáncer de ovario.
no fueron muy alentadores, dado que la sensibilidad fue
S Exposición previa a radiación.
sólo de 40%; aunque la especificidad fue cercana a
S Portadoras de mutaciones BRCA 1 o BRCA 2.
100%, vale decir que el hecho de que el LD sea negativo
S Candidatas a quimioprevención.
no implica que no exista un cáncer, pero el hecho de que
S Seguimiento en quimioprevención con atipia ce-
muestre atipias sí se correlaciona con la presencia de
lular previa.
éste. Es decir, el valor del LD se aprecia cuando arroja
S Biopsias previas con enfermedad proliferativa de
células atípicas o malignas. De igual forma se han lleva-
alto riesgo.
do a cabo otros estudios, con el fin de valorar su especi-
ficidad para el diagnóstico de cáncer de mama; sin em-
bargo, los resultados han sido contradictorios, lo cual ha Algoritmo para el manejo clínico
llevado a proponer el valor del lavado ductal como un de mujeres con lavado ductal
método para detectar atipia celular años antes de que se Probablemente en un corto tiempo estos conceptos cam-
transforme en carcinoma. bien, ya que existen algunas preguntas que no han sido
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Lavado ductal y ductoscopia mamaria 353
Cuadro 36–4. Manejo basado en hallazgos de la mastectomía, concluyendo que era posible visuali-
citológicos de lavado ductal zar cambios tempranos en los conductos estudiados.56
Material inadecuado (–10): repetir el LD tan pronto como En 2001 Makita y col. utilizaron un ductoscopio con un
sea posible diámetro de 1.25 mm en 15 pacientes; se obtuvieron dos
Si persiste y hay buena cantidad de líquido, darle segui- muestras citológicas sospechosas y se resecaron esos
miento en 1 a 3 años dos conductos: uno contenía un papiloma y el otro una
Células benignas: repetir el LD en 1 a 3 años neoplasia borderline.57 Ese mismo año, Okazaki y col.
Atipia mínima: considerar quimioprevención. Repetir LD
desarrollaron un ductoscopio con un diámetro de 0.45
en 6 a 12 meses
Atipia marcada: repetir LD para confirmar, MRI, ductosco- mm,58 aunque la mayoría de los ductoscopios utilizados
pia. Biopsia si se demuestra patología. Considerar qui- en la actualidad tienen un diámetro externo de 0.7 a 1.2
mioprevención mm con un canal de trabajo para insuflar, irrigar y reali-
Células malignas: repetir LD para confirmar, MRI, ductos- zar lavado ductal; existen diversos estudios que han de-
copia. Escisión quirúrgica. Considerar quimiopreven- mostrado que sí es posible una buena visualización de
ción
lesiones intraductales y se pueden obtener lavados duc-
Basado en O’Shaughnessy JA, Dooley WC, Veronesi H et al.: Duc- tales con una adecuada celularidad.59–60
tal lavage and the clinical management of women at high risk for
breast carcinoma. A commentary. Cancer 2002;94:2:292–298.
Las aplicaciones clínicas potenciales incluyen:
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354 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
A B C D
Figura 36–8. A y B. Ductoscopio MastaScopeR (Lifeline Biotechnologies). C. Ductoscopia en una paciente con descarga anormal
por el pezón de la mama derecha, con mamografía y exploración clínica normales. D. Escisión del conducto guiada por transilumi-
nación.
innecesaria en mujeres con descarga anormal por el pe- Dooley realizó una ductoscopia mamaria intraopera-
zón pero con hallazgos normales intraductales, o bien toria en una serie de 201 pacientes (16 con hiperplasia
puede limitar el área de resección. Shen y col. analiza- ductal atípica, 52 con CDIS y 133 con carcinoma de
ron en un primer estudio el papel de la ductoscopia en mama estadios I y II), la cual fue satisfactoria en 150
259 pacientes con descarga por el pezón e identificaron (74.6%) casos. En esta serie se redujo la incidencia de
lesión papilar intraductal en 36% de ellas, por lo que márgenes positivos de 23.5% a sólo 5.0%, con lo cual
concluyeron que la ductoscopia es una alternativa segu- se concluyó que la ductoscopia operatoria de rutina re-
ra a la ductografía al guiar el procedimiento quirúrgi- duce la necesidad de reintervenciones quirúrgicas por
co.65 En un segundo reporte publicaron una serie grande márgenes positivos, además de que se encontraron más
de 415 mujeres con descarga a través del pezón y encon- lesiones premalignas y malignas que en la mamografía
traron lesión intraductal en 40% de las pacientes, en 11 y el ultrasonido preoperatorios.70
de las cuales se demostró CDIS, concluyendo que es un Parece tener un papel potencial en el uso rutinario
procedimiento que puede ser útil en la valoración preo- para asegurar márgenes libres en la cirugía conservado-
peratoria.66 Otros autores, como Dooley, han publicado ra; especialmente en pacientes con CDIS son necesarios
series de pacientes donde han demostrado la utilidad de estudios controlados de seguimiento.37
la ductoscopia en el estudio de la paciente con descarga En el Centro de Tratamiento de Mama de nuestro
anormal por el pezón y la valoración de la extensión de hospital contamos con el ductoscopio MastaScopeR de
los márgenes quirúrgicos en los casos de DCIS.67–69 1 mm de diámetro externo y 125 mm de longitud, con
En las lesiones neoplásicas intraductales, particular- canal de trabajo de 0.45 mm para insuflar, irrigar y reali-
mente los papilomas y el carcinoma ductal in situ zar lavado ductal (figura 36–8), que magnifica el tama-
(CDIS), que con frecuencia no son vistas en los estudios ño del tejido mamario hasta 60 veces su tamaño original
de imagen, la ductoscopia es una modalidad diagnóstica y permite identificar lesiones mamarias hasta 1/100 del
razonable, y parece tener ventaja sobre la ductografía, tamaño detectado en mamografía convencional y reso-
dada la posibilidad de mayor sensibilidad, visualización nancia magnética, además de que permite navegar hasta
directa y habilidad para realizar el lavado ductal.37 10 cm de distancia.63
A B C D
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Lavado ductal y ductoscopia mamaria 355
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356 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
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358 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 36)
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Capítulo 37
Cáncer de intervalo.
Velocidad de crecimiento tumoral.
Consideraciones generales
Carlos Sánchez Basurto. Enrique Mar Silva
De acuerdo con las recomendaciones internacionales de comparación con las realizadas previamente. Aunque el
diversas asociaciones médicas (National Cancer Insti- tamizaje para cáncer de mama en la población general
tute, American Cancer Society, American College of ha sido implementado en muchos países (incluidos el
Surgeons, American Radiology Society y otros) relacio- Reino Unido, Australia, Canadá, Italia, EUA y los paí-
nadas con el estudio y la investigación sobre el cáncer ses escandinavos), el análisis radiológico no se realiza
mamario, el mejor camino para detectar una neoplasia de manera rutinaria, con excepción de Reino Unido.
en su menor expresión consiste en practicar rutinaria- Es de aceptar que este cáncer de intervalo, de acuerdo
mente una mamografía anual después de los 40 años de con la definición dada por Álvarez Gardiol desde 1987,
edad. corresponda a todo cáncer primario de mama descubier-
La detección temprana mediante mastografía rutina- to en una mamografía y que para una anterior haya sido
ria (tamizaje) reduce la mortalidad por cáncer de mama, claramente negativa.
como se ha demostrado en un sinnúmero de estudios Ervesten y col.1 reportaron un estudio llevado a cabo
aleatorios. Estas mastografías son realizadas amplia- por el Breast Cancer Surveillance Consortium (BCSC),
mente en los sistemas de salud de los países industriali- del Instituto Nacional de Cáncer en EUA, con un análi-
zados y la mayoría de los programas de detección tem- sis de 653 833 mamogramas en mujeres asintomáticas
prana monitorean la incidencia del cáncer de intervalo. de 40 a 84 años de edad entre 1996 y 1997, donde identi-
Sin embargo, la vigilancia radiológica (mamografía ficaron 3 266 casos de cáncer (aproximadamente uno de
continua y clasificación) de los cánceres de intervalo no cada 200 estudios), de los cuales 591 fueron carcinomas
se realiza de manera rutinaria en la mayoría de los pro- ductales in situ (22.1%).
gramas de detección temprana de cáncer. El beneficio Todos estos cánceres, descubiertos en un estudio ma-
de la mastografía depende principalmente de la calidad mográfico de primera intención, pueden considerarse
del estudio, así como de su buena interpretación, y se como hallazgos fortuitos de cánceres prevalentes.2 Sin
acepta que el índice bajo de cáncer de intervalo es un im- embargo, hay que tener en cuenta que muchos de ellos,
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portante indicador del éxito del tamizaje para cáncer de principalmente los in situ, quizá eran de reciente apari-
mama en la práctica médica.2–4 ción, mientras que los otros —la mayoría de los infil-
La incidencia del cáncer de intervalo también se ve trantes (78%)— quizá tuvieron algún tiempo mayor de
afectada por la edad, siendo más frecuente en mujeres desarrollo y desenvolvimiento.3,4
entre 40 y 49 años de edad que en las mayores de 50 Lo más importante es considerar que dentro de los se-
años. Esta diferencia se debe a que la mastografía es me- guimientos rutinarios con mamografías seriadas anua-
nos sensible en las mujeres jóvenes, lo cual se debe en les aparezca alguno en el más reciente de los estudios,
parte a la densidad del tejido y en parte al comportamie- mismo que en ninguno de los estudios previos había
nto tumoral. sido aparente. Este cáncer de aparición entre estudios
El análisis radiológico es el proceso de revisión de mamográficos secuenciales puede considerarse como
mastografías tomadas al momento del diagnóstico y la un cáncer de intervalo, en su mayoría carcinoma in
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360 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 37)
situ,buscado con un firme propósito, donde un trata- Houssami y col., en NHS,14 clasifican el cáncer de in-
miento adecuado, casi siempre conservador, rendirá el tervalo en tres categorías (figura 37–1), de acuerdo con
mejor de los pronósticos.5,6 los hallazgos realizados en la mastografía al momento
Es posible que en una mastografía previa, valorada de hacer el diagnóstico en relación con los encontrados
en forma retrospectiva con la ayuda o no de personal ex- en la mastografía previa, considerada inicialmente ne-
perimentado, la lesión haya estado presente en una me- gativa: cáncer de intervalo falso negativo —o cáncer de
nor expresión, pero es válido considerarla como de re- intervalo no diagnosticado—, cáncer de intervalo ver-
ciente aparición cuando se determine con claridad su dadero y cáncer de intervalo mamográficamente oculto.
presencia. De acuerdo conveniente ante una duda o sos-
pecha la recomendación más aceptada es tratar de corro-
borar su presencia o en su caso descartarla con un nuevo CÁNCER DE INTERVALO
estudio en un plazo no mayor de seis meses.7 Según FALSO NEGATIVO
Egan, el hallazgo de un cáncer de intervalo se hace en
75% de los casos en los primeros tres años de segui-
miento mamográfico anual y el resto (25%) aparece en
adelante hasta antes de los ocho años de control.8 Este tipo de cáncer está presente en la mamografía, pero
Existe poco consenso respecto a la forma más válida no es reconocido por el radiólogo (o el médico tratante)
y eficiente de valorar un cáncer de intervalo, y los estu- al momento del estudio. Pueden ser errores de percep-
dios publicados hasta el momento varían sustancial- ción, en los cuales la anormalidad está presente pero no
mente en los métodos utilizados para definir, revisar y es vista por el intérprete, o bien errores de interpretación
clasificar los cánceres de intervalo radiológicamente, es donde se encuentra la anormalidad pero es erróneamen-
por esto que sin métodos radiológicos de revisión estan- te interpretada como hallazgos no relacionados con ma-
darizados la comparación de estudios entre diferentes lignidad.
países y programas de detección oportuna no son de uti- Los falsos negativos del cáncer de intervalo pueden
lidad. La estandarización de la calcificación de los cán- ser posteriormente clasificados en dos tipos: alteracio-
ceres de intervalo es especialmente importante para per- nes que son consideradas como demostrables en la ma-
mitir el monitoreo de la actividad tumoral. mografía (también llamadas sugestivas de malignidad)
Existen opiniones divergentes respecto a la agresivi- (figura 37–1 A y B) y cambios mínimos o muy sutiles
dad del cáncer de intervalo. Para algunos representa un —también llamados cambios no específicos (figura
grupo de tumores de crecimiento rápido, con una tasa de 37–1 C y D).
duplicación elevada, con frecuencia multicéntricos y, En la mayoría de los estudios, los falsos negativos en
por lo tanto, con mayor agresividad biológica y mayor el cáncer de intervalo representan entre 25 y 40% del to-
riesgo metastásico. Según Sprat, el cáncer de intervalo tal de los casos.15–17,19,24,25
se trata de carcinomas agudos por su velocidad de creci- Además de la variabilidad en las estrategias de revi-
miento y su anaplasia citológica, así como por la ausen- sión de una mamografía, existe poca uniformidad res-
cia en general de microcalcificaciones en la radiología pecto a cómo identificar los cánceres de intervalo falsos
y gran desarrollo en poco tiempo de aquí su aparición negativos con cambios mínimos y cómo pueden ser di-
en el intervalo tras un estudio previo negativo. Por otra ferenciados mediante métodos válidos de otros cánce-
parte, para Houssami y col. los cánceres de mama detec- res de mama no diagnosticados previamente.18
tados entre una mastografía de tamizaje y otra no son Estos cánceres falsos negativos representan el grupo
una forma distinta de cáncer biológicamente más agre- más importante del cáncer de intervalo, porque están en
sivo, y existen hallazgos que indican que los cánceres de relación con errores de quien interpreta el estudio; no se
intervalo tienen un pronóstico similar a los que son trata de errores inherentes a la prueba, y son potencial-
diagnosticados independientemente de una mastografía mente detectables mediante métodos que ayudan a
de rutina.9–12 Es por esto que se puede concluir que el magnificar imágenes sospechosas. La mayoría de los
comportamiento biológico del cáncer de intervalo es to- cánceres de intervalo en este grupo pasan inadvertidos
davía tema de debate, ya que no existe un acuerdo res- en la fase inicial del vigilancia, para luego ser identifica-
pecto a su agresividad biológica. dos en una mastografía rutinaria.4 Varios métodos de
La estandarización de la clasificación del cáncer de lectura doble de mastografía aumentan los índices de
intervalo puede ser difícil, porque se ve afectada por la detección de cáncer,28–33 ya que tiene el efecto potencial
metodología del proceso de revisión,13,16–22 además de de disminuir los errores de interpretación. La precisión
que es inherentemente subjetiva. con la que los radiólogos interpretan las mamografías
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Cáncer de intervalo. Velocidad de crecimiento tumoral. Consideraciones generales 361
A B C
D E F
Figura 37–1. Mamografía de un cáncer de intervalo falso negativo al momento del estudio inicial de control (A. Lesión con densi-
dad aumentada mal definida dentro del círculo) y al momento del diagnóstico (B. Masa irregular dentro del círculo); el diagnóstico
se realizó después de la presencia de síntomas 15 meses más tarde. Cáncer de intervalo falso negativo (cambios mínimos) al
momento del estudio de tamizaje (C. Pequeña densidad dentro del círculo) y al momento del diagnóstico (D. Masa evidente dentro
del círculo); el diagnóstico se realizó posterior a la presencia de síntomas 23 meses después. Cáncer de intervalo verdadero al
momento de la mamografía inicial (E. No se identifica ninguna lesión en el área dentro del círculo) y al momento del diagnóstico
(F. Masa bien definida dentro del círculo); el diagnóstico se realizó después de la presencia de síntomas 19 meses más tarde.
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puede incrementarse al mejorar la capacidad de percep- F). Estos cánceres son identificados como un evento
ción e interpretación al aumentar el entrenamiento en nuevo en la mastografía. La mayoría de los cánceres de
mamografía, manteniendo un volumen adecuado de es- intervalo se encuentran en este grupo (63%).34 Es de ca-
tudios. Debido a que las pruebas de imágenes estarán rácter mandatorio la estricta atención en la calidad de la
siempre limitadas a la percepción y el análisis humanos, mamografía para asegurarse de que unos estándares clí-
es necesaria la investigación de abordajes alternativos nicos y radiológicos pobres contribuyan a la no visuali-
para la detección oportuna del cáncer de mama como zación de lesiones mamarias, las cuales serán posterior-
marcadores bioquímicos. mente identificadas y falsamente clasificadas como
El cáncer de intervalo verdadero no es visible en una cáncer de intervalo verdadero.20
mamografía previa, pero se hace aparente al momento El cáncer de intervalo oculto no es visible en la ma-
de la siguiente mamografía de control (figura 37–1 E, mografía, aun cuando sea detectable clínicamente, es
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362 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 37)
decir, no se identifica lesión en la mamografía que co- cerca de seis años desde que se inició la primera célula
rresponda a la encontrada en la exploración. Este tipo de tumoral. De esta forma es posible aceptar que un tumor
cáncer oculto es reportado de manera consistente entre mamario pueda detectarse por medio mamográfico en
8 y 12% del total de los cánceres de intervalo. Este gru- el lapso comprendido entre dos controles anuales de ru-
po conforma una proporción pequeña del cáncer de in- tina, donde el primero de ellos se consideró estrictamen-
tervalo, el cual es poco probable que cambie con la ma- te normal y en el segundo apareció la sospecha tumoral.
mografía rutinaria. Su incidencia no se ve afectada por En caso de corroborarse de manera histológica su pre-
el número de observadores o por una vigilancia más fre- sencia, puede considerarse que este tumor constituye un
cuente. Debido a que el cáncer de intervalo oculto no es cáncer de intervalo.21
visible en la mastografía al momento del diagnóstico (a El promedio bien pudiera ser el ya citado, pero es in-
pesar de ser clínicamente detectable) y ya que un tejido dudable que habrá canceres mamarios que dupliquen su
mamario denso está asociado con un riesgo aumentado superficie tumoral en lapsos tan cortos como de 10 a 20
de presentar un cáncer de intervalo, se puede concluir días y tan largos como de más de 200 días. En estos gru-
que un tejido mamario muy denso contribuye a que este pos se deben considerar probablemente algunos carci-
tipo de cáncer se presente. Los nuevos métodos de tami- nomas in situ y otros invasores de bajo grado de agresi-
zaje pueden tener un papel importante en la detección vidad.
de este grupo de cáncer de intervalo, especialmente Los cánceres que se descubren en la primera mamo–
cuando la tecnología no está limitada por la densidad del grafía son los prevalentes; algunos se detectan por ha-
tejido mamario o cuando se emplean marcadores bioló- llazgos fortuitos (microcalcificaciones, etc.) o es seguro
gicos.23,26 que ya existían de tiempo atrás y fueron corroborados
Respecto a la velocidad de crecimiento tumoral, lo con ese primer estudio —muchos de ellos ya definidos
más importante es aceptar que un tumor mamario crece clínicamente por palpación.
con lentitud y duplica su tamaño aproximadamente Algunos de los cánceres “descubiertos” en una ma-
cada 100 días, lo que significa que, según Spratt,4 un tu- mografía seriada anual quizá ya estaban presentes desde
mor de 1 cm3 que tiene 1010 células (10 000 millones de el estudio anterior, pero sus mínimas señales no permi-
células) requirió al menos 38 duplicaciones en un lapso tieron que fueran valorados como tales o quedaron sólo
superior a ocho años. Sin embargo, los valores de creci- como “sospechosos”. En estos casos es recomendable
miento de los cánceres mamarios son desconocidos y es practicar un segundo estudio de esa mama en un plazo
probable que cada caso manifieste una velocidad de cre- no mayor de seis meses, para corroborar o descartar su
cimiento diferente, de acuerdo con su propia biología ce- presencia.
lular. Los cánceres mamarios de crecimiento rápido son La velocidad de crecimiento tumoral —condiciona-
los que manifiestan más agresividad, ocasionan metásta- da por el comportamiento biológico de cada tumor—
sis tempranas y seguramente son los que terminan con la obedece seguramente a la edad, el grado de diferencia-
vida de la paciente, sin importar el tratamiento. Muchos ción celular y nuclear, el número elevado de mitosis por
de estos cánceres se presentan en las pacientes jóvenes. campo, la dependencia de receptores hormonales, el ha-
Por el contrario, otros son de crecimiento lento y pueden llazgo en elevada fase S del ciclo celular, la aneuploidía
durar varios años antes de su descubrimiento y por lo ge- y la sobreexpresión de oncogenes c–Erb–b2 y p–53.
neral siempre, o casi siempre, tienen buen pronóstico. Los factores pronóstico desfavorables tienen una re-
Éstos son vistos con más frecuencia durante la senectud. lación directa de una rápida multiplicación celular; tal
En los cánceres promedio, sin contar los extremos, vez se deba considerar la velocidad de crecimiento tu-
un tamaño de 1 cm en su mayor dimensión es probable moral (vct) como un parámetro de valor pronóstico en
que haya requerido entre 34 y 38 duplicaciones, los cua- la integración de un estudio mamario completo. Esto
les bien pueden ser la mayor parte. La vida promedio puede definir con mayor certeza las posibilidades de
hasta su descubrimiento deberá ser de más de ocho años respuesta a los diversos tratamientos y con ello dar una
desde su inicio. mejor orientación terapéutica.
Si se lleva a cabo una mamografía de rutina es posible De todo esto se deduce que en el cáncer de intervalo
que el cáncer se descubra aproximadamente en su dupli- no tiene nunca responsabilidad el médico que controla
cación 30 a 32, cuando mida poco más de 1 mm y tenga o ha estudiado a la paciente.
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Cáncer de intervalo. Velocidad de crecimiento tumoral. Consideraciones generales 363
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364 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 37)
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Sección VII
Diagnóstico imagenológico
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Capítulo 38
Importancia de la mastografía en la
detección oportuna del cáncer mamario
Ma. Cecilia Ortiz de Iturbide, Winston Wong Yau, José Luis Ramírez Arias
La mastografía es el único método de imagen que ha de- De acuerdo con los siguientes criterios se considera
mostrado tener influencia en la disminución de la mor- el cáncer de mama una enfermedad adecuada para
talidad por cáncer de mama. screening:6
mama en mujeres a las que se les realizó mastografía de 2003 que se debe realizar una mastografía de base a par-
forma anual y comparativa. tir de los 35 años de edad y una mastografía anual o cada
Como consecuencia, diferentes países, entre ellos dos años a mujeres con dos o más factores de riesgo a
Alemania y el Reino Unido, publicaron sus cifras, re- partir de los 40 años de edad y de forma anual después
portando en ellos una disminución en la mortalidad que de los 50.5
varía de 20 a 35%.3,4 En caso de que una mujer tenga familiares en primer
Los ojos del mundo se volvieron hacia la creación de grado, sea madre o hermana con cáncer de mama antes
planes y estrategias para diseñar programas de tamizaje de los 40 años de edad, se considera de alto riesgo y se
o escrutinio (screening) para la población y así dismi- recomienda comenzar el tamizaje 10 años antes de la
nuir la morbimortalidad. edad en que la familiar presentó el padecimiento.5
367
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368 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 38)
Mastografía diagnóstica
Radiación y cáncer
A B
Figura 38–2. Mastografía diagnóstica. A. Cono de compresión. B. Magnificación; se utiliza para descartar patología al valorar con
mayor detalle los contornos de las masas y las características de las calcificaciones.
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Importancia de la mastografía en la detección oportuna del cáncer mamario 369
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370 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 38)
A B
Figura 38–4. Calcificaciones benignas comunes. A. Calcificaciones vasculares. B. Calcificaciones redondas con centro radiolú-
cido en relación con la calcificación por necrosis grasa.
a veces en forma de “piedra fragmentada” y además pue- Los nódulos mamarios no palpables no deben ser
den ramificarse y formar moldes (figura 38–5). biopsiados basándose sólo en los criterios de la masto-
La mastografía por sí sola no es diagnóstica. En los grafía. Únicamente los nódulos que contienen grasa se
casos de las calcificaciones, como ya se mencionó, es consideran benignos y no requieren seguimiento (figura
necesario realizar magnificaciones para una mejor ca- 38–6). Todo nódulo radioopaco en la mastografía debe
racterización de éstas. ser valorado por ultrasonido para caracterizar el conte-
nido9 (figura 38–7).
El ACR incorporó en 2003 la resonancia magnética y
el ultrasonido dentro del BI–RADS. Se formaron grupos
de expertos en ambos campos para diseñar la terminolo-
gía apropiada, de la misma manera que en mastografía,
para orientar si una lesión presenta características de be-
nignidad o malignidad.8
Las categorías del BI–RADS son:
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Importancia de la mastografía en la detección oportuna del cáncer mamario 371
A B
Figura 38–6. Nódulos de contenido graso. A. Nódulo de baja densidad con pared delgada secundario a trauma en relación con
quiste oleoso. B. Nódulo de contenido mixto, con un componente graso y un componente sólido, en relación con hamartoma. Los
nódulos de contenido graso se consideran benignos.
piel con altas probabilidades de ser benignos. Sin 4b y 4c. ACR 4a: bajas probabilidades de maligni-
embargo, se han descrito hasta 2% de carcinomas dad; 4b: probabilidad intermedia de malignidad;
de contornos circunscritos,9 motivo por el cual no 4c: probabilidad moderada.9
puede otorgarse la categoría 2 aunque no presen- S Categoría 5: altas probabilidades de malignidad
ten características sospechosas de malignidad. La (figura 38–8). Se trata de los tumores de forma
recomendación es el seguimiento estrecho. En irregular, de contornos espiculados, asociados con
esta categoría también se incluyen las calcifica- alteración de la arquitectura glandular; o de micro-
ciones que no cumplen las características de be- calcificaciones lineales que se ramifican y forman
nignidad, como calcificaciones pequeñas, agrupa- moldes con altas posibilidades de ser malignas,
das y heterogéneas. por lo que pueden ser clasificadas dentro de esta
S Categoría 4: baja sospecha de malignidad. Son las categoría.
lesiones que no presentan características típicas de La recomendación tanto de la categoría 4 como
malignidad pero tienen probabilidades definitivas de la 5 es la biopsia. Las subcategorías 4a, 4b y 4c
de ser malignas.10 La categoría 4 se divide en 4a, pueden usarse de manera opcional.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
A B
Figura 38–7. Nódulo denso de contornos circunscritos. A. La mastografía por sí sola no puede orientar al diagnóstico, por lo que
es necesario realizar un ultrasonido. B. La imagen del ultrasonido muestra un nódulo sólido, de forma oval y contornos circunscri-
tos, sugestivo de fibroadenoma.
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372 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 38)
A B C
Figura 38–8. A. Carcinoma ductal invasor. B. Imagen irregular, espiculada, altamente sospechosa de malignidad. C. Pieza qui-
rúrgica donde se demuestra que el tumor mide menos de 1 cm, lo cual favorece el pronóstico.
S Categoría 6: primario conocido. En pacientes que las manifestaciones radiológicas más comunes del cán-
reciben tratamiento neoadyuvante para segui- cer. De esta manera, mediante un sistema digital, el
miento y valoración de respuesta a tratamiento. CAD señala en las placas (si es un sistema analógico) o
en la pantalla (en los sistemas digitales) las zonas o imá-
genes que pueden ser sospechosas de malignidad, lo
LIMITACIONES DE LA MASTOGRAFÍA cual permite al radiólogo orientarse y valorar por segun-
da vez las mastografías.
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Importancia de la mastografía en la detección oportuna del cáncer mamario 373
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374 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 38)
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Capítulo 39
Control de calidad en mastografía
Julia Martín Ramos
gramas que comprueben el correcto funcionamiento de gunda lectura, y que la información obtenida es referida
cada componente de la cadena de obtención de imáge- precisa y eficientemente al paciente y al clínico.1
nes (equipo de rayos X, procesadora, cuartos oscuros, El QC requiere una serie de pruebas y procedimien-
etc.). Sin embargo, las fallas en las técnicas de obten- tos que deben efectuarse rutinariamente para asegurar
ción de las imágenes (inadecuados kV, posición de la una buena práctica radiológica e incluye lo siguiente:
mama, compresión, etc.) que afectan de forma funda-
mental la calidad de la imagen y los valores de dosis no S Posicionamiento.
son identificables a través de controles de calidad de los S Compresión.
equipos. Por tal motivo es necesario que tanto los médi- S Mastógrafo.
cos radiólogos como los técnicos involucrados en estos S Procesamiento.
programas de tamizaje posean una formación específica S Radiación.
375
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376 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 39)
PROYECCIONES ADICIONALES
S Lateral a 90_.
S Cono de compresión.
S Magnificación.
S Craneocaudal exagerada.
S Escote.
S Cola axilar.
Figura 39–1. Mastografía. Proyección craneocaudal. S Tangencial.
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Control de calidad en mastografía 377
Craneocaudal exagerada
Proyección de escote
(ambas mamas comprimidas)
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378 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 39)
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Control de calidad en mastografía 379
samiento supone una interacción controlada y suficien- de refuerzo con un lienzo que no deje partículas.
temente sensible entre la película, los agentes químicos Deberá realizarse diariamente.
y el procesador. S Contacto pantalla–película. Su objetivo es veri-
Se ha descubierto que suele ser mejor seguir las ins- ficar el adecuado contacto entre éstas y se realiza-
trucciones del fabricante de películas y emplear las rá semestralmente.
combinaciones de ésta, los agentes químicos, el tiempo S Evaluación de la imagen del simulador. Su obje-
del ciclo del procesado y las temperaturas de revelado tivo es verificar si se mantiene la calidad de la ima-
señalados como óptimos. gen y detectar posibles alteraciones; se deberá
Las pruebas de control de calidad del procesamiento revisar mensualmente y el valor límite es identifi-
incluyen: car una fibra de 0.75 mm, una microcalcificación
de 0.32 mm y un nódulo de 0.75 mm.
S Relación de la sensibilidad pantalla–chasís.
S Procesadora. Idealmente la procesadora debería Esta prueba se realizará con un simulador para
estar dedicada exclusivamente a la mastografía y densitometría de 4 cm. La densidad óptica < 10%
si es empleada para procesar otra clase de pelícu- es ideal y si es < 15% es aceptable.
las debe ser optimizada para la película de masto- S Análisis de la curva característica película–
grafía. El control de calidad de la procesadora in- pantalla. El valor deberá ser " 10% del valor
cluye sensitometría, temperatura de revelado y promedio previamente medido (sin cambio en el
limpieza de los rodillos de cruce, para que la gene- sistema).
ración de partículas u otros materiales no rayen o S Evaluación de artefactos. Su objetivo es identifi-
dañen la película. Al menos una vez al mes se de- car los artefactos presentes en las imágenes y su
berá realizar una limpieza a fondo, y la inspección origen; deberá realizarse mensualmente.
de la procesadora debe incluir los rodillos, la uni- S Análisis de rechazo de películas. Su objetivo es
formidad en la velocidad de transporte, los desper- determinar la cantidad y las causas del rechazo de
fectos en la maquinaria y los índices de reaprovi- películas; la frecuencia mínima deberá ser cada
sionamiento químico. cuatro meses; el valor límite ideal es de 2% y el
S Limpieza del cuarto oscuro. Su objetivo es man- aceptable de 5%.5
tenerlo limpio y deberá realizarse diariamente. En
este cuarto no debe haber objetos que no tengan
que ver con su uso. Debe disponerse de un adecua-
do suministro de aire y la humedad relativa ha de RADIACIÓN
mantenerse entre 40 y 60%. Los ventiladores, que
son acumuladores de polvo, no deben situarse en-
cima de los contadores empleados para colocar los
chasises. Entre los mayores contribuyentes al pol- La prueba para medir la dosis de entrada a la piel se debe
vo y los artefactos en los cuartos oscuros están los realizar anualmente con un simulador con espesor de
materiales empleados en los techos, por lo que se 4.5 cm, siendo el nivel de referencia de 10 mGy con reji-
recomienda una sólida construcción del techo. lla (aceptable < 12 mGy) y de 4 mGy sin rejilla.5
Deben controlarse las fuentes de polvo y suciedad Los métodos para disminuir la dosis en la mama son:
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380 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 39)
I Mama
normal
II Patología
benigna
BIRADS Descripción VPP Sugerencia
III “Sugestiva” de < 2% Control 6 meses
benignidad
Figura 39–3. Categorías BIRADS (Breast Imaging Report and Data System).
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Control de calidad en mastografía 381
S 4 = sospechoso de malignidad, se recomienda que después son comparadas con el reporte de patolo-
biopsia. gía, para establecer los resultados verdaderos positivos
a. Imágenes con baja probabilidad de ser malig- y negativos así como los falsos negativos y positivos y
nas (10%). obtener los valores predictivos de la mastografía.
b. Imágenes de sospecha intermedia (40%). Uno de los propósitos de la auditoría es proveer re-
c. Imágenes sospechosas de malignidad (70%). troalimentación a los médicos radiólogos e identificar
S 5 = imágenes altamente sugestivas de malignidad a aquéllos que necesiten mejorar sus habilidades con en-
(95%). La recomendación es cirugía, con o sin trenamiento adicional.4
biopsia percutánea previa, según el caso.
S 6 = carcinomas ya confirmados por estudio histo-
patológico (100%). Por lo general se utiliza duran- MAMOGRAFÍA DIGITAL
te el periodo en el cual la paciente consulta para DE CAMPO COMPLETO
tener una segunda opinión, en el informe preope-
ratorio, a lo largo del monitoreo con neoadyuvan-
cia y en la paciente de edad avanzada con cáncer
no operable con tratamiento hormonal. Es un mastógrafo que utiliza exclusivamente métodos
digitales en la obtención y registro de las imágenes para
la exploración radiológica completa de la mama y éstos
EQUIPO DE TRABAJO sustituyen las clásicas películas radiográficas, o mamo-
grafías, por soportes de imagen digital (monitores, cá-
maras, lectores e impresoras). No se considera mamo-
grafía digital la imagen analógica que después es leída
La calidad del estudio mastográfico depende de la habi- en un escáner a partir de una mamografía convencional
lidad y experiencia del equipo profesional, constituido clásica. La imagen así obtenida, aunque se lea en equi-
por el médico radiólogo, el técnico radiólogo y el físico pos de diagnóstico inteligente, ya ha perdido gran parte
médico o el ingeniero biomédico. El médico radiólogo de la información y esto sucede porque si la imagen del
es el responsable de la garantía de calidad de la masto- escáner ya ha perdido calidad en una radiografía analó-
grafía. Requiere diploma y cédula de especialista y la gica, hará sólo la mejor imagen digital de algo que ya no
certificación de la sociedad radiológica correspondien- tiene la información completa porque la perdió en el pri-
te; dentro de algunos años será requisito la obtención de mer registro. A todo ello hay que agregar un aspecto im-
la calificación agregada en mastografía. portante: en la detección de cáncer en las mamografías
Los estudios de imagen mamaria deberán ser verifi- analógicas es crucial trabajar con películas radiográfi-
cados mediante segunda lectura por un radiólogo dife- cas de grano lo más fino posible (capaces de detectar
rente al que realizó la primera interpretación. microcalcificaciones de tamaños entre 100 y 300 mi-
El técnico radiólogo es el responsable del posiciona- cras). Cuanto más fino es el grano (mayor nitidez), me-
miento de las pacientes, la selección de los factores técni- nos sensible es la película, lo que hace que haya que em-
cos y el procesamiento de las películas. Debe contar con plear mayores dosis de irradiación con estas placas que
certificado de técnico radiólogo. Tanto el médico como con las del demás radiografías convencionales. Con el
el técnico radiólogo deben actualizarse continuamente. empleo de tecnologías digitales, el pixel (que sustituye
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El físico médico o el ingeniero biomédico debe veri- al grano de la película, pues éste no existe) puede ser tan
ficar anualmente el mastógrafo e indicar en su reporte pequeño como se quiera y es completamente indepen-
el estado del equipo y hacer recomendaciones para su diente de la dosis de irradiación. La irradiación resulta-
mantenimiento, arreglo o sustitución si fuera el caso. nte es de 20 a 80% menor con la mamografía digital que
con la analógica, aspecto muy útil aplicado a las campa-
ñas de detección precoz de cáncer de mama
La mastografía digital fue aprobada por la FDA
AUDITORÍA MÉDICA (Food and Drug Administration) desde el año 2000. Al-
gunas de las principales ventajas del mamógrafo digital
en las prestaciones que superan al analógico incluyen:
La auditoría médica comprende la colección sistemáti- S La rapidez (en 5 seg se obtiene la imagen).
ca y el análisis de las interpretaciones de la mastografía, S El rango dinámico (16 veces más tonos de grises).
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382 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 39)
S Demostrar lesiones muy pequeñas debido a la ma- tecnología analógica, como su uso en los servicios de te-
yor escala de grises, lo que no se puede obtener en lerradiología, los sistemas de archivos de imágenes y sis-
las imágenes con métodos convencionales. temas de comunicación (PACS), tomosíntesis (TACT),
S Las posibilidades de manipulación de la imagen sistemas de historia clínica electrónica (HIS) e informa-
(se puede modificar y ampliar la imagen digital, ción radiológica (RIS), diagnóstico y detección asisti-
variar tonos, intensidades, contrastes y añadir o dos por computadora (CAD), etc.
quitar elementos), cuyo resultado es obtener un
estudio más completo.
S La posibilidad de almacenar las imágenes.
S El envío por la red y la posibilidad de consulta a RESUMEN
distancia en cualquier lugar.
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Capítulo 40
Cáncer imagenológico:
signos mastográficos
Gustavo R. Mysler
“El mejor camino para combatir el cáncer de mama es la mamografía de alta calidad es el eje principal del
encontrarlo.” Esta frase, acuñada por toda una vida por diagnóstico de las lesiones mamarias, aunque debe des-
mi maestro el Dr. Manuel Cymberknoh, implica que los tacarse la convergencia de otras tecnologías comple-
médicos deben colocar al cáncer de mama como el prin- mentarias de gran colaboración diagnóstica, como el ul-
cipal enemigo por vencer y que para poder lograr esto trasonido, el intervencionismo mamario y la resonancia
lo primero que hay que hacer es encontrarlo. De nada nuclear magnética, entre otras. Las limitaciones de este
sirven todos los avances obtenidos hasta ahora en su tra- capítulo impiden referirse a ellas, así que se centrará so-
tamiento si primero no se logra saber que está allí. A su lamente en la descripción de la signología radiológica
vez, mientras más temprano encuentren el carcinoma mamográfica.
mamario, más incipiente va a ser éste, de menor tamaño La mamografía es el estándar de oro en screening ma-
y con menor probabilidad de diseminación, por lo cual mario. Es el único método que ha logrado reducir el nú-
la paciente va a tener mayores oportunidades de sobre- mero de muertes por cáncer mamario, demostrado a tra-
vida. Las estadísticas lo comprueban. En cánceres de vés de ensayos aleatorios controlados (trials) con valores
axila negativos menores de 2 cm (preferiblemente me- de 48% en mujeres de 40 a 74 años de edad que han parti-
nores de 1 cm en cáncer de alto grado o en lobulillares), cipado con regularidad en un programa de screening.1
los pacientes detectados y tratados en ese estadio precoz
tienen una sobrevida a 20 años mayor de 90%. Los tu-
mores más grandes con idéntica histología tienen una INTRODUCCIÓN
sobrevida menor de 40% a 20 años.1
Las estadísticas en el mundo occidental, sobre todo
en EUA, demuestran ya desde hace varios años que una
de cada ocho mujeres va a desarrollar un cáncer de “El mejor camino para combatir el cáncer de mama es
mama a lo largo de su vida y que 3.5% de ellas van a mo- encontrarlo. La mejor manera de encontrarlo, y en for-
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rir por esa enfermedad.2 Esto exhibe en forma elocuente ma precoz, es mediante una mamografía de óptima cali-
la importancia de este padecimiento y de su diagnóstico dad.”
oportuno. En la era premamográfica, cuando el examen La mamografía de óptima calidad permitirá encon-
físico era la única indicación para la biopsia, el carci- trar los llamados signos mamográficos, básicamente
noma in situ representaba sólo cerca de 3% de las lesio- masas y calcificaciones, de los cuales debe hacerse un
nes malignas, y por lo general correspondía a masas pal- análisis exhaustivo y sistemático (como se detallará a
pables mayores de 1 cm de diámetro. En cambio, en la continuación) a fin de determinar cuáles tienen caracte-
actualidad, de 30 a 35% de los carcinomas mamarios rísticas típicas de benignidad. Esto le dará al médico
detectados por la mamografía, en centros especializa- tranquilidad y le permitirá efectuar sólo controles perió-
dos, son carcinomas in situ, en su mayoría menores de dicos según la edad y los antecedentes de la paciente; si,
1 cm de diámetro. En el mundo imagenológico actual, por el contrario, se encuentran signos de duda o sospe-
383
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384 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 385
Oscurecido Espiculado
Figura 40–2. Distintos márgenes que una masa o un nódulo pueden presentar.
proporcionan un signo adicional de benignidad, reloj o con el uso de cuadrantes, incluyendo también el
de particular utilidad en el diagnóstico diferencial plano (anterior, medio o posterior) y los términos pro-
de un gran número de trastornos entre los que figu- longación axilar y región retroareolar o subareolar. De-
ran, por ejemplo, cicatrices posquirúrgicas, gan- berá ser lo más exacta posible, sobre todo cuanto más
glios linfáticos intramamarios, lipomas, fibroade- sospechosa y pequeña sea la lesión.
nolipomas o hamartomas, quistes oleosos, etc. Entonces, y de acuerdo con lo enunciado inicialmen-
te, habiendo obtenido de una masa todos los datos des-
Es muy importante constatar el tamaño tumoral, ya que
critos, el médico deberá determinar en primer lugar si
ayuda, en primer término, a su estadificación en el TNM
se trata de un nódulo típicamente benigno, que se clasi-
y, por otro lado, en caso de poner a la paciente bajo se-
ficaría como un BIRADS 2 y requeriría sólo controles
guimiento mamográfico con controles periódicos, es
periódicos de acuerdo con la edad y los antecedentes de
importante conocer las modificaciones evolutivas.
la paciente.
La localización de la lesión es también un dato que
En esta categoría se incluirán específicamente:
no puede faltar. Se podrá hacer mediante las horas del
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386 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 387
A B
Figura 40–7. Seudonódulos por lesiones de piel. Figura 40–9. Nódulo circunscrito no calcificado.
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388 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
Perfil
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 389
Figura 40–12. Nódulos de alta densidad, forma irregular y margen espiculado, asociados con microcalcificaciones sospechosas.
Anatomía patológica: carcinoma ductal infiltrante.
que el carcinoma lobulillar invasor suele extenderse de etc.), pero fundamentalmente se basará en la obtención
manera difusa por el tejido mamario subyacente, con fre- de placas mamográficas localizadas y magnificadas de
cuente preservación de la anatomía radiológica de la máxima calidad, en diferentes angulaciones.
mama y generando poca reacción del tejido circundan- La presentación de masas con bordes netos o circuns-
te. Por lo tanto, en estos casos, en la mamografía se suele critos es más común encontrarla en lesiones benignas
ver una discreta distorsión estructural o bien una densi- como fibroadenomas, quistes, hamartomas, lipomas,
ficación asimétrica, y rara vez una masa espiculada10,11 ganglios intramamarios, etc.14 No obstante, en algunas
(figura 40–13). ocasiones puede ser la presentación de un carcinoma.
El diagnóstico diferencial de las masas espiculadas Esta forma de presentación, aunque rara, es más co-
se debe hacer con otras lesiones que se presentan como mún para los carcinomas medulares, papilares y mucin-
estelares; entre ellas las más importantes son las cicatri- osos15 (figura 40–15).
ces posquirúrgicas, necrosis grasas, abscesos mama- El famoso halo de seguridad, que significa una línea
rios, cicatriz radial y adenosis esclerosante12,13 (figura de radiotransparencia alrededor del nódulo circunscri-
40–14). to, dejó de ser en la actualidad una garantía de benigni-
Para efectuar dicho diagnóstico diferencial resulta de dad como antes se creía, por lo que es necesario también
suma importancia el interrogatorio de la paciente, el en estos casos estudiar en detalle los márgenes y com-
examen físico, la comparación con estudios anteriores, pletar con estudios adicionales para llegar al diagnós-
los estudios complementarios (ultrasonido, punciones, tico.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
A B C
Figura 40–13. A y B. Carcinoma lobulillar invasor que se presentó como asimetría. C. Carcinoma lobulillar invasor presentado
como distorsión irregular.
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390 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
A B
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 391
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392 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
A B
Figura 40–20. A. Necrosis grasa. B. Calcificaciones de piel. Figura 40–22. Calcificaciones gruesas homogéneas de piel.
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 393
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394 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
Figura 40–28. Grupo de calcificaciones coarse heterogé- Figura 40–30. Frente y perfil de un grupo de microcalcifica-
neas. ciones finas pleomórficas.
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 395
nalmente malignos evitar una doble cirugía, primero bordes y densidad, y rara vez en forma lineal. Los come-
diagnóstica y luego terapéutica. Posibilitará a su vez docarcinomas, en cambio, se presentan con mucha fre-
que se efectúe una resección inicialmente amplia en un cuencia como microcalcificaciones finas lineales. Es
grupo extenso de microcalcificaciones que, si no, sería frecuente observar ambos tipos de microcalcificacio-
más reducida por temor a sacar demasiado tejido en una nes, lineales y redondeadas, en una misma lesión. Esto
paciente aun sin diagnóstico, predisponiendo la apari- se debe a que en muchas ocasiones no hay un grado his-
ción de márgenes comprometidos o planificar correcta- tológico puro y ambos tipos pueden coexistir en una le-
mente y en forma anticipada una mastectomía, una neo- sión. Siempre es necesario estudiar profundamente toda
adyuvancia o un ganglio centinela.25 Entre las agujas la mamografía y buscar la presencia de otros focos de
gruesas para microcalcificaciones la absoluta recomen- microcalcificaciones (multifocalidad) tanto en la mis-
dación será para la Mammotome y no la Core Biopsy, ma mama como en la opuesta (carcinoma bilateral).
pero como esto excede el objetivo específico de este ca- Ante un grupo de microcalcificaciones sospechosas es
pítulo, no se entrará en más detalles. necesario investigar la probable extensión intraductal,
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396 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
Distorsión arquitectural
Además de nódulos y microcalcificaciones, pueden en-
contrarse distorsiones arquitecturales que corresponden
a asimetrías con imágenes radiales, sin una masa defini-
ble central (figura 40–33).
También aquí será fundamental tener una excelente
calidad mamográfica para detectarlas, ya que en mu-
chos casos suelen ser muy sutiles, sobre todo muy difí-
ciles de percibir cuando están superpuestas a tejido den-
so, siendo esencial complementar con incidencias
adicionales, principalmente tomas localizadas y magni-
ficadas, aunque también serán útiles imágenes con dife-
rente angulación, roller view, etc.
En ausencia de cirugía previa asociada a la imagen,
lo cual podrá establecerse a través de interrogatorio, ex-
amen físico y señalización mediante hilo metálico cutá-
neo de la cicatriz dérmica, el diagnóstico diferencial
más complicado deberá establecerse básicamente entre
cicatriz radial (o lesión esclerosante compleja si es ma-
yor de 1 cm) y carcinoma tubular,26 en donde, si bien la
ausencia de densidad central, la presencia de espículas
largas que atraviesan el centro y de estructuras radiolú-
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 397
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398 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
Hallazgos asociados
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Cáncer imagenológico: signos mastográficos 399
Figura 40–37. Ganglio axilar patológico. Palpable (señalizado con perdigón metálico cutáneo), con aumento de densidad y con-
torno irregular. Por US hipoecoico y con parcial atenuación.
4. Adenopatía axilar (figura 40–37): corresponde a los informes mamarios (hablar el mismo idioma), dis-
ganglios axilares mayores de 2 cm y sin reemplazo minuir la confusión en la interpretación de las imágenes
graso. Serán más sospechosos cuando se acompa- y facilitar el seguimiento, esta clasificación denomina-
ñen de aumento de densidad, contorno irregular y da BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data Sys-
microcalcificaciones en su interior. tem) posibilita, como ya se ha mencionado en los dife-
5. Distorsión arquitectural (adyacente a otro hallaz- rentes apartados, además de determinar la sospecha
go puede aumentar su sospecha). morfológica de cada lesión, incluir un parámetro unifi-
6. Calcificaciones (dentro de o adyacente a otro ha- cador que permite agrupar y clasificar en forma progre-
llazgo puede aumentar su sospecha). siva la posible malignidad de las imágenes.
De lo ya descrito hasta ahora se ha explicado, en es-
pecial en los nódulos y microcalcificaciones, el aumen-
Desarrollo de densidades to creciente de sospecha del BIRADS 2 al 5, a lo cual
deberán agregarse otras tres categorías (cuadro 40–3):
El estudio comparativo con mamografías anteriores es el BIRADS 1 cuando no existe lesión; el BIRADS 6
un acto médico trascendental y debe hacerse de rutina cuando ante una lesión, sin importar su morfología, ya
en toda paciente que posea estudios previos; esto permi- hay diagnóstico por biopsia con resultado maligno, pre-
tirá comparar las variaciones de las imágenes en el
transcurso del tiempo y a su vez ayudará a detectar la
presencia de alguna nueva imagen no visualizada en el
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
estudio anterior, la cual podría pasar en forma inadverti- Cuadro 40–3. Clasificación BIRADS
da en un estudio mamográfico único aislado sin los Categoría 0 Incompleta Faltan estudios
anteriores. La modificación en el tiempo será fundame- complementarios
ntal sobre todo en los BIRADS 3, en donde el aumento Categoría 1 Negativo Definitivas
en el tamaño de la masa o en el número de microcalcifica- Categoría 2 Hallazgos benignos
ciones motivará la biopsia, encontrándose carcinoma en Categoría 3 Probablemente be-
11% de los casos según Sickles40 y en 56% según Varas.41 nigno
Categoría 4 Anormalidad sospe-
chosa (A–B–C)
Categoría 5 Muy alta sospecha de
Clasificación BIRADS malignidad
Categoría 6 Lesión maligna confir-
Creada por varias sociedades científicas americanas y mada sin terapia de-
publicada por la ACR3 con el objetivo de estandarizar finitiva
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400 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
vio a su terapia definitiva (incluyendo quimioterapia gía mamaria maligna es necesario un muy claro conoci-
neoadyuvante, cirugía conservadora, radioterapia o miento de toda la patología mamográfica, para ir des-
mastectomía); finalmente (y no por ello menos impor- cartando en grado creciente de sospecha las diferentes
tante), el BIRADS 0, que implica que el estudio que se alternativas a fin de no confundir los diagnósticos. Tal
ha hecho de la lesión es insuficiente para definir su sos- como en el arte, sólo el que ve todo el cuadro podrá en-
pecha, siendo necesario efectuar otros procedimientos tender por completo la obra, no así el que sólo se deten-
para llegar a un diagnóstico. ga a mirar sus detalles.
En ese amplio universo de diagnósticos, el objetivo
fundamental de la mamografía es el hallazgo de peque-
CONCLUSIÓN ños carcinomas para lograr, mediante una operación
conservadora, la curación (prácticamente total) de la
paciente. Para ello es indispensable la obtención de ma-
mografías de óptima calidad, con la posterior interpre-
Para un óptimo diagnóstico mamográfico de la patolo- tación de profesionales capacitados para dicho fin.
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E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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402 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 40)
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Capítulo 41
Clasificación Internacional (BIRADS)
Marissa Alejandra Bravo Cañón
demostrada en 1985 por un estudio de la Food and Drug rio del ACR (Colegio Americano de Radiología) y se
Administration, Nationwide Evaluation of X Ray Trend espera que todo el que esté involucrado en la imageno-
(NEXT), y un interés por parte de la American Cancer logía mamaria adopte estos términos, para que los re-
Society (ACS) de designar sitios por el ACS National portes sean claros y concisos.
Breast Cancer Awareness Screening Programs permi-
tieron el desarrollo de un programa de acreditación ma- Masas
mográfica del ACRs en 1986.1 Este programa estableció
un proceso para la certificación de equipo mastográfico, Masa es una lesión que ocupa un espacio y es vista en
el entrenamiento requerido para radiólogos, técnicos y dos diferentes proyecciones. Si una masa potencial es
médicos, y medidas controladas para el mantenimiento vista en una sola proyección, deberá llamarse asimétrica
de calidad rigurosa. hasta que sea confirmada tridimensionalmente.
403
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404 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
Figura 41–1. Proyección craneocaudal de mama izquierda Figura 41–2. Proyección craneocaudal de mama derecha.
en donde se aprecian múltiples imágenes redondas, bajas En la región retroareolar se aprecia una masa lobular con
en densidad, con márgenes bien circunscritos, en relación márgenes microlobulados. Reportado por patología como
con quistes simples. lesión papilar atípica.
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Clasificación Internacional (BIRADS) 405
Calcificaciones
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406 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
Distribución
En el reporte pueden incluirse grupos similares múlti-
ples cuando haya más de un grupo de calcificaciones
similares en morfología y distribución.
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Clasificación Internacional (BIRADS) 407
Distorsión en la arquitectura
La arquitectura normal es distorsionada por una masa Figura 41–8. Cono de amplificación en donde se aprecia
visible no definida. Incluye líneas delgadas o espicula- ganglio intramamario; sin embargo, adyacente a éste se
ciones radiantes desde el punto y retracción focal o dis- aprecia una imagen nodular con márgenes microlobulados
con calcificaciones de tipo indeterminado en su interior.
torsión del borde del parénquima. La distorsión de la ar-
quitectura puede también asociarse con una masa, con
asimetría o con calcificaciones. En ausencia de un ante- 4. Asimetría focal. Este hallazgo no se ajusta al crite-
cedente de trauma o cirugía, la distorsión de la arquitec- rio de una masa. Se identifica como una asimetría
tura es sospechosa de malignidad o cicatriz radial, y es confinada con similar forma en dos proyecciones,
apropiada la biopsia. pero carece totalmente de bordes y la evidencia de
una masa verdadera. Podría representar una isla de
Casos especiales tejido mamario normal, particularmente cuando
hay grasa sobrepuesta, pero a falta de característi-
1. Estructura tubular asimétrica/conducto dilatado cas benignas específicas se sugiere hacer evalua-
solitario. Es una estructura tubular o ramificada ciones subsecuentes.
que representa un conducto dilatado. Si éste no
está asociado con sospecha clínica o hallazgos Hallazgos asociados
mastográficos, no tiene mayor importancia. Se encuentran con masas, asimetrías o calcificaciones,
2. Ganglio linfático intramamario. Típicamente es- o pueden estar solos como hallazgos cuando no hay otra
tos ganglios tienen una muesca radiolúcida en el anormalidad presente.
interior por el hilio graso y su tamaño suele ser de
1 cm o menos. Pueden ser mayores de 1 cm e iden- 1. Retracción de piel.
tificarse como normales cuando el componente 2. Retracción del pezón. El pezón puede estar retraí-
graso es notable. Pueden ser múltiples o presentar- do o invertido. Este hallazgo es frecuentemente
se como un ganglio linfático único y muchas veces bilateral y no es signo de malignidad cuando es es-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
parecen masas redondeadas. Son identificados table y crónico en ausencia de algún otro hallazgo
con frecuencia en las proyecciones laterales en el sospechoso.
cuadrante superior; sin embargo, pueden aparecer 3. Engrosamiento de la piel. Puede ser focal o difuso
en cualquier lugar de la mama (figura 41–8). y mayor de 2 mm.
3. Asimetría global. Tejido mamario asimétrico rela- 4. Engrosamiento trabecular. Es un engrosamiento
tivo al área correspondiente en la mama contrala- del tejido fibroso de la mama.
teral y que representa un volumen grande de tejido 5. Lesión en piel. Cuando se proyecta en dos posicio-
mamario sobre una porción significativa de nes puede por error identificarse como lesión ma-
mama. No hay masa, distorsión de la arquitectura maria. El técnico radiólogo podría marcarla con
o presencia de calcificaciones sospechosas. La un marcador radioopaco antes de realizar la mas-
asimetría global usualmente representa una varia- tografía.
ción normal, pero puede ser significativa si puede 6. Adenopatía axilar. Aumento de tamaño (mayor de
corresponder a una anormalidad palpable. 2 cm), sin contenido graso; se sugiere correlación
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408 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
clínica y si es de reciente aparición, proyecciones pudiera ocultarse en tejido normal, y la relación con la
adicionales. sensibilidad del estudio.
7. Distorsión en la arquitectura. Puede utilizarse este La mastografía no puede detectar todos los cánceres
hallazgo asociado cuando la estructura de tejido mamarios, por lo que la exploración física es siempre
normal esté distorsionada o retraída adyacente a una herramienta importante en el escrutinio. Demuestra
los hallazgos. la disminución de sensibilidad de la mastografía en ma-
8. Calcificaciones. Este hallazgo asociado describe mas densas.
las calcificaciones adyacentes a los hallazgos. La composición de las mamas podría describirse para
todas las pacientes utilizando los siguientes patrones:
Localización de la lesión
1. Mamas compuestas fundamentalmente por grasa
Una lesión significativa deberá ser siempre triangulada (menos de 25% de tejido glandular).
con una localización tridimensional. Usualmente re- 2. Densidades fibroglandulares difusas (aproxima-
querirá ser visible en dos proyecciones mastográficas. damente 25 a 50% de tejido glandular).
3. El tejido mamario es heterogéneamente denso y
S Utilizar la dirección de las manecillas del reloj de puede ocultar masas pequeñas (51 a 75% de tejido
izquierda o derecha por lado. glandular).
S Usar cuadrante superior y externo, cuadrante su- 4. El tejido mamario es extremadamente denso. Pue-
perior e interno, cuadrante inferior e interno, cua- de disminuir la sensibilidad de la mastografía.
drante inferior y externo. (más de 75% de tejido glandular).
S Utilizar subareolar, central o cola de mama (sub-
areolar y cola de mama no requieren profundi-
dad). Subareolar, central y cola de mama no Una clara descripción de cualquier
requieren localización en relación con las maneci- hallazgo significativo
llas del reloj.
Masa
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Clasificación Internacional (BIRADS) 409
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410 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
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Clasificación Internacional (BIRADS) 411
Margen
El margen es el borde de la lesión.
Figura 41–10. Masa irregular con diámetro anteroposterior Hallazgos acústicos posteriores: representan las carac-
mayor que el transverso, angular, altamente sugestiva de terísticas atenuantes de una masa con respecto a su
malignidad. transmisión acústica.
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412 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
Tejido adyacente
Son efectos de una masa en el tejido adyacente: compre-
Figura 41–12. Masa hipoecoica de márgenes regulares
sión del tejido alrededor de la masa, obliteración de los
bien circunscritos en relación con el fibroadenoma.
planos del tejido por una lesión infiltrante, endereza-
miento y engrosamiento de los ligamentos de Cooper y
un halo ecogénico. Puede estar presente edema causado
a. No hay hallazgos acústicos posteriores. No está por un carcinoma inflamatorio, radioterapia, mastitis o
presente reforzamiento o sombra por debajo de la un proceso sistémico como una falla cardiaca conges-
masa; la ecogenicidad del área inmediatamente al- tiva.
rededor de la masa no tiene diferencia con el tejido
adyacente en la misma profundidad. a. Ductos: calibre anormal, arborización o ambos.
b. Reforzamiento: la transmisión del sonido pasa sin b. Cambios en los ligamentos de Cooper: endereza-
obstáculos a través de la masa. El reforzamiento miento o engrosamiento.
aparece como una columna más ecogénica (blan- c. Edema: ecogenicidad incrementada en el tejido
ca) por debajo de la masa. Un criterio de diagnós- adyacente y reticulación.
tico de un quiste es el reforzamiento. d. Distorsión de la arquitectura: disrupción de los
c. Sombra: es una atenuación posterior a la transmi- planos normales anatómicos.
sión acústica. Ultrasonográficamente el área pos- e. Engrosamiento de la piel: engrosamiento de la piel
terior a la masa aparece más oscura. El borde re- focal o difuso. El grosor normal de la piel es de 2
fractivo sombreado no es significativo y podría mm o menos, a excepción de la región periareolar.
distinguirse de un “ensombramiento” central, el f. Retracción de la piel/irregularidad: la superficie
es cóncava o mal definida.
Calcificaciones
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Clasificación Internacional (BIRADS) 413
llas como puntos ecogénicos o las que atravie- Son masas ovales circunscritas que semejan riño-
san los ligamentos de Cooper. Las microcalcifi- nes pequeños. El tamaño normal es de 3 a 4 mm
caciones no producen sombra porque ocupan hasta 1 cm. Cuando se presentan en la mama o en
una porción muy pequeña de la línea acústica. la axila tienen una apariencia diferente, con una
Si las calcificaciones son numerosas pueden ser corteza hipoecoica y un hilo graso ecogénico.
percibidas como un grupo o dispersas en el área Cuando la corteza está engrosada focal o difusa-
del tejido que es examinado por ultrasonido. mente, o si se aprecian microcalcificaciones en su
b. Microcalcificaciones en una masa: las micro- interior, se tiene que considerar una enfermedad
calcificaciones en una masa son bien represen- metastásica o un proceso infeccioso o inflamato-
tadas. Un foco hiperecoico, puntiforme, puede rio, linfoma o leucemia, enfermedad granuloma-
ser visible en una masa hipoecoica. tosa, desórdenes del tejido conectivo, artritis reu-
matoide o sarcoidosis.
Casos especiales 6. Ganglios linfáticos axilares: son frecuentemente
visibles en las mastografías. Los normales son
Son los casos que tienen hallazgos o diagnóstico único. menores de 2 cm y contienen un hilo graso hipere-
coico. Los ganglios más grandes pueden ser nor-
1 Microquistes en racimo: la lesión consiste en un males cuando tienen un anillo cortical delgado.
grupo de pequeños focos anecoicos, individual-
mente pequeños, de menos de 2 a 3 mm, con sep- La presencia de un hilo graso no excluye metástasis; el
tos delgados (< 0.5 mm) sin un componente sóli- reemplazo del ganglio por tumor puede ser gradual. En
do. Si no son palpables pueden clasificarse como pacientes con cáncer de mama un incremento en la eco-
probablemente benignos, con un seguimiento a genicidad en el área cortical puede sugerir invasión tu-
corto plazo. Estos casos incluyen cambios fibro- moral.
quísticos y metaplasia apocrina.
2. Quistes complicados: los ecos internos con ecoge- Vascularidad
nicidad baja homogénea que caracterizan a los
La vascularidad puede considerarse como un hallazgo
quistes pueden también tener detritus, los cuales
más para analizar una masa. La comparación con el área
se mueven lentamente con los cambios de posi-
normal contralateral o un sitio no afectado en la misma
ción de la paciente. Un quiste complicado puede
mama proporciona una importante base de compara-
también contener focos brillantes. Si se aspira
ción.
puede ser claro, amarillo o verde turbio. El térmi-
no complicado describe la apariencia por ultraso- 1 Presente o ausente: si una masa es avascular tienen
nido y no indica si material purulento o sangre es que encontrarse otros hallazgos que complemen-
responsable de los ecos internos. Los quistes com- ten el diagnóstico, por ejemplo un quiste. Algunas
plicados no contienen nódulos sólidos murales. masas sólidas tienen poca o nula vascularidad, po-
Un componente sólido en una lesión quística entra siblemente en relación con factores técnicos como
en la categoría de masa compleja, requiriendo as- la sensibilidad a los ajustes del Doppler a color.
piración o intervención quirúrgica. Una fuerte compresión puede ocluir vasos peque-
3. Masa en piel: estas masas usualmente se identifi- ños y cuando se rastrea con Doppler a color, puede
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
can clínicamente; se incluyen aquí quistes de in- aplicarse poca o nula presión.
clusión epidérmicos, sebáceos, queloides, neuro- 2. Presente inmediatamente adyacente a la lesión.
fibromas y pezones accesorios. 3. Vascularidad difusa incrementada alrededor del
4. Cuerpo extraño: incluyen marcadores metálicos, tejido.
catéteres, silicón y metal o vidrio en relación con
trauma. La historia clínica ayuda a establecer la
presencia o la naturaleza del cuerpo extraño. El si- Reporte
licón en el parénquima tiene una apariencia de
“tormenta de nieve”. El silicón extravasado puede El reporte del ultrasonido puede ser conciso y organi-
viajar a través de los linfáticos y por consiguiente zarse usando la siguiente estructura:
alterarlos.
5. Ganglios linfáticos intramamarios: son hallazgos 1. Un resumen conciso de la historia clínica, inclu-
comunes en la mama, incluyendo la cola de mama. yendo el motivo del estudio.
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414 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
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Clasificación Internacional (BIRADS) 415
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416 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
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Clasificación Internacional (BIRADS) 417
siones que no reúnen todos los requisitos la administración del medio de contraste.
de benignidad. Reforzamiento en anillo.
S Categoría 4: lesiones con morfología sos- S Categoría 5: lesiones con morfología y ar-
pechosa o con curvas de lavado rápido a quitectura sugerentes de malignidad.
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418 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 41)
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Capítulo 42
Imagen mamaria en mamas
sometidas a cirugía estética
Cecilia Ortiz de Iturbide, Lilian Mónica Navarro García
419
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420 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 42)
Imagen
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Imagen mamaria en mamas sometidas a cirugía estética 421
Ruptura
La ruptura de los implantes de solución salina ocurre a
menudo en áreas débiles, como pliegues o válvulas; se
produce el colapso parcial o completo del implante.
La ruptura en implantes de silicona pueden ocurrir
luego de un trauma cerrado o abierto, después de una
capsulotomía cerrada. Las pacientes pueden presentar
un nódulo palpable en el sitio de la ruptura; mastográfi-
Figura 42–4. Implantes de localización subpectoral. El camente la silicona libre puede aparecer como una co-
implante se encuentra por detrás del músculo (flecha larga),
lo cual permite la mejor visualización del tejido mamario.
lección confluente o como “glóbulos de silicona” o
como una combinación de ambos. La silicona libre pue-
de migrar por el músculo pectoral y llegar a los ganglios
crocalcificaciones y los nódulos del tejido mamario que linfáticos regionales.
están detrás de la prótesis. La baja radioopacidad del
implante de solución salina permite la visualización de Contractura capsular
algunas lesiones parenquimatosas a través de la prótesis
usando técnicas mayores. De acuerdo con Handel y col., El cuerpo forma alrededor del implante una cápsula fi-
de 22 a 83% de tejido glandular puede estar oculto por el brosa como reacción a un cuerpo extraño; en la mayoría
implante en una mastografía de rutina. El implante com- de los casos esta cápsula puede medir 1 mm; si mide más
prime el tejido mamario que lo rodea aun durante la mas- de 1.5 mm se considera que la cápsula está engrosada y
tografía. Algunos autores han descrito que cuando se les ocurren cambios clínicos.
detecta cáncer a pacientes con implantes, aquél es detec- La contractura capsular es una contracción anormal
tado en etapas más avanzadas y con peor pronóstico. Se de la cápsula fibrosa que ocurre más frecuentemente en
cree que esto es causado por la sobreposición del im- los primeros meses posoperatorios, pero también puede
plante en el tejido y no porque el implante aumente las ocurrir posteriormente.1,2,4 La contractura reduce el
posibilidades de desarrollar cáncer.3 área de superficie del implante, por lo tanto el implante
Eklund y col. describieron una técnica que consiste se ve de forma esférica y se siente firme a la palpación.
en desplazar el implante hacia atrás y realizar una com- El diagnóstico de contractura capsular se realiza con la
presión vigorosa directamente sobre el tejido mamario; exploración física; en algunos casos los hallazgos radio-
gráficos no están presentes. Histológicamente la cápsu-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Enfermedad autoinmunitaria
A pesar de ser una práctica común —se estima que más Existen reportes de pacientes con implantes que gene-
de dos millones de mujeres en EUA tienen implantes ran síntomas poco específicos de fatiga, fiebre, linfade-
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422 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 42)
A B
C D
Figura 42–5. Técnica de Eklund. A y B. Se obtienen proyecciones convencionales con implantes con mínima compresión. C y
D. Retracción de implantes en las mismas proyecciones para mejor visualización del tejido mamario.
nopatía, pérdida de peso, malestar general, dolor torá- proyecciones oblicuas, en donde se puede ver si la pró-
cico y dolores articulares. Es muy común observar este tesis está por arriba o por debajo del músculo.
tipo de malestares en pacientes con lupus eritematoso, La mastografía se encuentra limitada para la correcta
síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y escleroder- valoración de la integridad de los implantes. Cuando
mia. Por esto, aunque no se ha comprobado una asocia- existe fuga hacia tejidos blandos, el silicón libre puede
ción directa con alguna de estas enfermedades, se ha ser valorado en la mastografía. Sin embargo, cuando la
descrito el término “enfermedad por adyuvantes” con ruptura es intracapsular, existe falla en el diagnóstico
sintomatología similar a la causada por estas enferme- porque el silicón denso está limitado dentro de la cápsu-
dades, especialmente la esclerodermia.4 la fibrosa, que también es densa.6
Es común observar en la mastografía lobulaciones de
los contornos, irregularidades o formación de ángulos
del implante. Este signo es inespecífico, ya que puede
IMAGENOLOGÍA DE LOS IMPLANTES constituir simplemente un pliegue, una hernia del im-
Y COMPLICACIONES SECUNDARIAS plante o fuga de material.
Ultrasonido
Mastografía
El ultrasonido permite valorar la integridad de los im-
La mastografía permite valorar principalmente el tipo plantes con mayor precisión que la mastografía; sin em-
de material que contiene el implante (solución salina o bargo, existen limitaciones ya que en la mayoría de los
silicón) y la localización. Esto se valora mejor en las implantes el borde posterior es difícil de evaluar.
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Imagen mamaria en mamas sometidas a cirugía estética 423
A B
C D
Figura 42–6. Técnica de Eklund. A y B. Se obtienen proyecciones convencionales con implantes con mínima compresión. C y
D. Retracción de implantes en las mismas proyecciones para mejor visualización del tejido mamario.
Por ultrasonido los implantes se observan de diferen- signo del lingüini descrito en resonancia magnética.4
tes maneras, dependiendo del contenido del implante. Puede sospecharse de ruptura intracapsular del implan-
Por lo general, el contenido es anecoico aunque pueden te si el contenido anecoico del implante se pierde, lo-
observarse artefactos por reverberación, sobre todo en grando valorar el implante colapsado (figura 42–7). El
el campo cercano. Esto es importante para diferenciarlo diagnóstico diferencial de ruptura intracapsular con los
de rupturas (figura 42–6). pliegues normales del implante debe hacerse basándose
Sin embargo, en general, la porción anterior del im- en que los pliegues tienden a localizarse hacia los cua-
plante puede valorarse en toda su extensión en la mayo- drantes internos y los cuadrantes inferiores, además de
ría de los casos. La bolsa del implante tiende a hacerse que no son muy profundos, mientras que los pliegues
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más delgada en la periferia y en las orillas, siendo el sitio del implante roto tienden a extenderse de un lado a otro.
de mayor probabilidad de ruptura.4
Ocurre ruptura intracapsular cuando la bolsa del im-
plante está rota pero no existe salida del material de la Resonancia magnética
prótesis hacia los tejidos blandos, ya que el material se
ve limitado por la cápsula fibrosa de la paciente. La rup- Por resonancia magnética (RM), la ruptura intracapsu-
tura extracapsular ocurre cuando existe ruptura tanto lar es más sencilla de valorar. El signo del lingüini
del implante como de la cápsula fibrosa. Esto condicio- muestra líneas hipointensas que corresponden al im-
na salida y migración del silicón a los tejidos vecinos. plante colapsado y plegado que flota en el gel de silicón
Los signos clásicos de la ruptura intracapsular por ul- (figura 42–8).
trasonido son la presencia de gel de silicón extravasado Tanto la ruptura intracapsular como la extracapsular
por fuera de la bolsa pero confinado entre la cápsula fi- son mejor evaluadas por RM, porque valoran tanto la
brosa, y el signo de “la escalera”, el cual representa al pared anterior como la posterior del implante con mayor
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424 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 42)
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Imagen mamaria en mamas sometidas a cirugía estética 425
A B
Figura 42–9. Ruptura extracapsular de un implante de solución salina. A. Mastografía que muestra implante de localización sub-
pectoral colapsado y un halo denso que muestra el líquido libre fuera del implante (flechas). B. El ultrasonido confirma la salida
de líquido que se extiende hacia los tejidos blandos (flechas).
tura intracapsular se debe demostrar la ruptura extra- la desventaja de ser dependiente de operador.9,10 La RM
capsular. El sitio de ruptura puede ser difícil de valorar, tiene sensibilidad de 94% y especificidad de 97%.
sobre todo cuando es pequeño.
En algunos casos pueden encontrarse pequeñas can-
tidades de silicón en los ganglios linfáticos. Se cree que CIRUGÍA DE REDUCCIÓN
esto es causado por el gel bleeding aun en implantes in-
tactos. En casos de ruptura extracapsular, el silicón pue-
de viajar a través de los conductos linfáticos hacia las
axilas y se puede demostrar tanto en la mastografía Al principio se realizaba en mujeres con macromastia o
como en el ultrasonido. en mujeres con asimetría por hipoplasia. Actualmente
Comparando los estudios de imagen, la resonancia se realiza con fines cosméticos y como tratamiento
magnética tiene mayor sensibilidad en la detección de complementario en mujeres con mastectomía, para lo-
ruptura de implantes. La mastografía se encuentra limi- grar la simetría mamaria. Se ha reportado que de 6 a
tada en la evaluación de ruptura intracapsular. El ultra- 36% de las mujeres mastectomizadas tienen cirugía re-
sonido permite evaluar tanto la ruptura intracapsular constructiva en la mama contralateral.
como la extracapsular y hasta en 70% de los casos tiene Existen diferentes técnicas diseñadas para la mamo-
plastia; la mayoría incluyen extracción del tejido ma-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
A B
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426 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 42)
A B
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Imagen mamaria en mamas sometidas a cirugía estética 427
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428 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 42)
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Capítulo 43
Mastografía digital
María del Carmen Lara Tamburrino, Gabriela Hernández de la Rosa, Álvaro Olmedo Zorrilla
CT coronal PET coronal Coronales fusionadas CT coronal PET coronal Coronales fusionadas
Figura 43–1. A y B. Tomografía por emisión de positrones. Paciente con cáncer mamario: enfermedad metastásica a estructuras
óseas e hígado.
429
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430 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 43)
Figura 43–2. Mastografía digital. Tumoración espiculada con calcificaciones en su interior en el cuadrante superoexterno
izquierdo (flecha), con engrosamiento y retracción de la piel; ganglios axilares de aspecto benigno. Diagnóstico: carcinoma ductal
infiltrante sin ganglios metastásicos.
El tamizaje mastográfico aplicado a la población fe- gracias al uso de la mastografía de tamizaje.1 La masto-
menina en forma generalizada, a mujeres asintomáticas grafía ha demostrado que, con su aplicación anual a partir
mayores de 40 años de edad, tiene como finalidad en- de los 40 años de edad, se logra interrumpir la progresión
contrar en forma incipiente el cáncer mamario (figura de cánceres con baja y moderada tasa de crecimiento a
43–3), ya que dicho método ha demostrado una reduc- formas avanzadas con invasión local o a distancia7 (fi-
ción de la mortalidad por este cáncer en 25 a 30% de las gura 43–5).
mujeres entre 40 y 74 años de edad, tal como se compro- Este método de tamizaje está lejos de ser perfecto, ya
bó en siete ciudades de Suecia, Dinamarca y Noruega.6 que no encuentra todos los cánceres y no todos los cán-
En EUA se ha observado desde 1980 un incremento ceres encontrados son curables.
del cáncer mamario de la variedad histológica in situ, el A través de la mastografía de tamizaje se detectan de
cual se manifiesta radiológicamente con microcalcifi- 85 a 90% de los cánceres y los 10 a 15% restantes son
caciones agrupadas polimorfas (figura 43–4); antaño descubiertos en la exploración clínica.
aquél rara vez se encontraba, en comparación con las Se calcula que 20% se encontrarán por una masa pal-
formas invasivas del padecimiento, y ello ha sucedido pable antes del siguiente estudio de mastografía anual
Figura 43–3. Mastografía digital. Tumoración espiculada en cuadrante superoexterno izquierdo (flecha). Diagnóstico: carcinoma
ductal infiltrante de 8 mm, con ganglios axilares sin metástasis.
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Mastografía digital 431
A B C
Figura 43–5. Mastografía digital. A. Proyección craneocaudal: dos tumoraciones espiculadas en cuadrante externo (flecha). B.
Proyección oblicua: las tumoraciones se localizan en el cuadrante superior (flechas). Ganglios axilares con aumento en su tamaño
y densidad (flecha). C. Magnificación del cuadrante superior con microcalcificaciones difusas. Diagnóstico: carcinoma ductal infil-
trante multifocal con componente in situ y ganglios metastásicos.
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432 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 43)
A B C
B
Figura 43–7. Mastografía digital. Proyección mediolateral Figura 43–8. Mastografía digital. Magnificación del cua-
oblicua (mismo caso). A. Modulación digital ideal. B. Subex- drante superior en negativo. A. Calcificaciones aisladas y
puesta. C. Sobreexpuesta. agrupadas. B. Inversión en positivo.
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Mastografía digital 433
Figura 43–9. Mastografía digital. Proyección oblicua: se ob- Figura 43–10. Mastografía digital. Proyecciones oblicuas:
serva la piel y la grasa subcutánea así como el espacio re- tejido mamario heterogéneamente denso.
tromamario (flecha).
Artefactos
Mayor detección de objetos
Figura 43–11. Esquema que muestra de qué manera es mejor el contraste y menor el número de artificios en la mastografía digital.
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434 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 43)
A B
Figura 43–13. A. Mastografía analógica: se aprecia con dificultad masa en el cuadrante superior, superpuesta al tejido mamario
(flecha). B. Mastografía digital de la misma paciente que muestra claramente la tumoración (flecha).
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Mastografía digital 435
Figura 43–14. Mastografía digital: proyecciones con mínima compresión craneocaudal, oblicua y lateral: implantes de silicón sub-
pectorales y cambios secundarios a mamaplastia.
El diagnóstico asistido por computadora (CAD) es mencionar que este sistema no tiene la capacidad de las
otra aplicación avanzada que puede utilizarse en ambos aplicaciones avanzadas de la mastografía digital ya
sistemas, tanto en el analógico como en el digital, en mencionadas.
este último mediante la colocación de un programa adi-
cional. Existen en el marcado varios de estos programas
cuyo fin es servir de segundo lector en las mastografías DISCUSIÓN
mediante la señalización de áreas por estudiar, con pro-
yecciones complementarias y ultrasonido para luego ser
interpretadas por el radiólogo.34
Debido a los altos costos de la mastografía digital, Existen otras aplicaciones avanzadas en vías de desa-
que se calcula que en promedio son cinco veces más al- rrollo, como la tomosíntesis, que es la obtención de múl-
tos que los de la mastografía analógica, se ha iniciado tiples imágenes (11 exposiciones en 7 seg) con baja
la digitalización de esta última, sistema ya utilizado des- dosis de radiación ionizante, similar a la de dos radio-
de hace unos 10 años en otras áreas, el cual combina un grafías en mastografía analógica. Las secciones se lle-
método tradicional con uno moderno: consiste básica- van a cabo cada milímetro y permiten la reconstrucción
mente en un tubo emisor de rayos el cual estimula la su- de imágenes mediante una sola compresión mamaria en
perficie digital del chasís mediante excitación electróni- proyección mediolateral oblicua, que es la proyección
ca y posteriormente será detectado por un lector láser, que incluye la mayor cantidad de tejido mamario. Esto
para la formación de la imagen radiográfica.35 Cabe puede resultar útil durante las campañas de tamizaje, evi-
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Figura 43–15. Mastografía digital: proyecciones craneocaudal y oblicua desplazando los implantes (técnica de Eklund) del mismo
caso.
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436 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 43)
Figura 43–16. Mastografía digital: proyecciones craneocaudal y oblicua: área de distorsión en el cuadrante superointerno (flecha
sólida) secundaria a cirugía conservadora con linfadenectomía axilar; engrosamiento de la piel por radioterapia (flecha punteada),
antecedente de cáncer mamario.
tando llamar a las pacientes para proyecciones comple- También se logra, al eliminar la superposición de es-
mentarias (mastografía diagnóstica), ya que la mayoría de tructuras, determinar con mayor facilidad si una lesión es
las veces se trata únicamente de superposición de estruc- benigna o maligna al observar con claridad sus bordes.
turas, disminuyendo las falsas positivas y negativas. En conclusión, la tomosíntesis mejora la sensibilidad
Este sistema no se hubiera podido desarrollar sin los y especificidad para detectar y diagnosticar cánceres.
detectores digitales de la mastografía digital.36 La tomosíntesis permite conjuntar la información
Otra ventaja es la información tridimensional de una obtenida con la de otras tecnologías, como la imagen
lesión en una sola proyección, a diferencia de la masto- óptica, la impedancia eléctrica, la elastografía axial y el
grafía analógica, que necesita dos proyecciones, cra- ultrasonido, que pueden obtenerse simultáneamente e in-
neocaudal y lateral, para poder ubicar una lesión en el tegrarse a la tomosíntesis, formando así imágenes com-
espacio (bidimensional). puestas, lo cual permite registro y fusión tridimensio-
A B C
Figura 43–17. Localización con compresión fenestrada en sistema digital. A. Rejilla de localización de grupo de microcalcificacio-
nes indeterminadas (flecha). B. Proyección lateral a 90_ observando aguja en el grupo de las microcalcificaciones. C. Proyección
lateral observando arpón atravesando las microcalcificaciones (círculo).
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Mastografía digital 437
A B C
Figura 43–18. Localización con compresión fenestrada en sistema digital. A. Rejilla de localización de grupo de microcalcificacio-
nes y tumoración (círculo). B. Proyección lateral a 90_ observando aguja en el grupo de las microcalcificaciones y el tumor. C.
proyección lateral después de la colocación del arpón.
nal.37 Con la detección auditada por computadora podrá El mapeo de la distribución de la neovascularidad
tenerse el beneficio de la ubicación tridimensional en lu- ocasionada por un tumor maligno podrá ayudar a valo-
gar de la bidimensional que ofrece el sistema analógico. rar con mayor exactitud la extensión de una tumoración
La sustracción con energía dual es una aplicación y la planeación adecuada del tratamiento.39
avanzada del sistema digital que consiste en separar par- Esta combinación podría ser una segunda prueba de
tes blandas de estructuras óseas, lo cual permitirá una tamizaje en mujeres de alto riesgo.
mejor visualización de microcalcificaciones, que po- El analizar el flujo dentro y fuera de una masa ayuda-
drían representar cánceres in situ y también cánceres in- rá a diferenciar el benigno del maligno y podría reducir
vasivos tempranos, asociados con cánceres in situ.38 el número de biopsias innecesarias.
La mastografía digital contrastada con sustracción se
basa en el principio de la angiogénesis para poder obser-
var vasos pequeños y de bajo calibre, los cuales son visi-
bles en un tumor maligno, ya que los cánceres elaboran CONCLUSIONES
factores que estimulan el crecimiento de vasos sanguí-
neos que se localizan alrededor del tumor.
La habilidad para analizar la morfología de los vasos,
los patrones del reforzamiento, el lavado rápido de un La detección temprana del cáncer mamario se hace a
cáncer, así como el flujo dentro y fuera de una tumora- través de la mastografía.
ción son los parámetros por evaluar. La mastografía de tamizaje en la mujer mayor de 40
La mastografía con sustracción contrastada también años de edad, una vez al año, ha demostrado reducción
fue desarrollada gracias a los detectores del sistema di- de la mortalidad por cáncer mamario.
gital, los cuales han podido demostrar la neovasculari- Gracias a la mastografía de tamizaje, que permite
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
dad con imágenes de sustracción con alta resolución visualizar microcalcificaciones, se ha incrementado el
precontraste y poscontraste.39 diagnóstico de lesiones limítrofes o precursoras, así
Es una aplicación prometedora, ya que la mayoría de como cánceres in situ, evitando la progresión a formas
los cánceres tienen gran vascularidad. Esta aplicación invasivas.
fue descrita por Chang y col., en tomografía computari- La mastografía digital ofrece una estandarización en
zada,40 demostrando el reforzamiento de los vasos de un la calidad de las imágenes, mayor rapidez en su obten-
tumor posterior a la inyección endovenosa de medio de ción y almacenamiento, lo cual permitirá estudios con
contraste yodado, y es el mismo principio que permite mayor similitud comparativa en los seguimientos, aho-
que un tumor maligno “brille” en la resonancia magné- rro en el gasto de película y mayor productividad con
tica después de la inyección de gadolinio. menor dosis de radiación ionizante.
La combinación de sustracción contrastada con to- La mastografía digital ha demostrado mayor utilidad
mosíntesis digital ofrecerá otras oportunidades para de- para la evaluación de mama densa, en pacientes con im-
tectar y diagnosticar cánceres. plantes mamarios y para visualizar microcalcificaciones.
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438 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 43)
La detección del cáncer mamario a través de la mas- ciones avanzadas, nuevas oportunidades para mejorar
tografía digital no ha probado estadísticamente ser su- la detección y el diagnóstico de cánceres en etapas más
perior a la mastografía analógica; son equivalentes. tempranas. La calidad de las imágenes va en estrecha re-
La mastografía digital ofrece, mediante las aplica- lación con el logro de diagnósticos más certeros.
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440 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 43)
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Capítulo 44
Ultrasonido de la mama. Generalidades
Nina Pustilnik Prawda, Lilia Guadalupe Perarla Hernández, Héctor Murrieta González
El ultrasonido se ha convertido en la técnica de imagen Desde hace poco tiempo la ecografía tridimensional
complementaria y fundamental para el diagnóstico ra- o 3D en tiempo real permite obtener una mejor localiza-
diológico. El papel más importante del ultrasonido ma- ción espacial de las lesiones.3
mario sigue siendo la diferenciación entre masas quísti-
cas y masas sólidas. El ultrasonido mamario realizado
con un buen equipo y por un ultrasonografista experi- EQUIPO
mentado puede aumentar la precisión de la localización
de lesiones mamarias benignas y malignas. La ecografía
mamaria ha experimentado cambios importantes a lo Para la realización de un estudio óptimo se necesitan
largo de los años. Tal es el caso de la ecografía Doppler, equipos con alta calidad de imagen, transductores diná-
que forma parte integral de la ecografía moderna y ofre- micos de alta frecuencia (7 a 15 MHz), bien enfocados
ce una ayuda considerable para la diferenciación entre desde la piel y a una profundidad mínima de 3 cm, con
lesiones benignas y malignas, valorando su aporte san- un buen ajuste de ganancias y contraste de imagen para
guíneo; esta técnica también es útil en el estudio de la evitar reflexión y dispersión del haz ultrasónico, el cual
patología inflamatoria. El empleo de la ecografía en está determinado por el parénquima glandular hetero-
modo B con escala de colores puede incrementar el con- géneo. Se utilizan transductores lineales con frecuen-
traste de la imagen y la diferenciación de los tejidos sin cias de 7 a 15 MHz que permiten obtener una imagen
perder resolución.1 óptima, para evaluar las estructuras superficiales.4,5 El
La ecografía 2D panorámica o de campo ampliado desarrollo de la tecnología de multifrecuencias permite
(SieScape) en tiempo real permite obtener imágenes de mejorar la resolución del campo cercano, mientras con-
sección de la mama mucho mayores. Esta técnica mejo- serva una buena penetración hacia el campo lejano.
ra la visualización de las masas que son mayores que el La técnica Doppler permite la demostración de vas-
campo de visualización del transductor. Esto permite te- cularidad, de ayuda considerable para diferenciar las le-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ner una imagen anatómica de las lesiones y una mejor siones benignas de las malignas valorando su aporte
información y localización para realizar diagnóstico y sanguíneo. El Doppler a color, los medios de contraste,
tratamiento.2 el uso de armónicas, el ultrasonido 2D o de campo am-
La ecografía con armónicas disminuye el número de pliado (SieScape) y el ultrasonido 3D han aumentado la
artefactos y aumenta el contraste entre los tejidos. Así, especificidad.
aporta una imagen con mayor contraste y menos arte- El mayor requisito de un equipo de ultrasonido ma-
factos. Las desventajas son la pérdida de un cierto grado mario es que pueda diferenciar entre un quiste y una
de resolución espacial por la utilización de frecuencias masa sólida. Esto representa un reto, ya que muchos
fundamentalmente bajas y la pérdida de información de quistes pueden contener ecos internos y algunas masas
las zonas muy superficiales, inherentes a la técnica ob- sólidas pueden ser extremadamente hipoecoicas y si-
tenida por armónicas. mular quistes.
441
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442 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 44)
El problema más común con los equipos de ultrasoni- y escaso tejido glandular. El tejido predominante en la
do utilizados para el estudio de la mama es la dificultad mayor parte de las mamas es la grasa, que es el tejido de
para diferenciar el ruido de los ecos internos verdaderos referencia contra el cual se comparan todos los demás
y esto depende del operador que ajusta las ganancias. tejidos en el ultrasonido mamario.6
La terminología de preferencia es la que da definicio-
nes específicas:
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Ultrasonido de la mama. Generalidades 443
y localización preoperatoria.8
SEMIOLOGÍA ECOGRÁFICA
DE PATOLOGÍA MAMARIA
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444 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 44)
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Ultrasonido de la mama. Generalidades 445
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446 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 44)
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Ultrasonido de la mama. Generalidades 447
que el carcinoma medular y es indistinguible por este Americano de Radiología, cuyo objetivo es proveer una
método de imagen.34 terminología estándar para facilitar un reporte ecográfi-
El carcinoma papilar es raro (menos de 2% de los ca- co adecuado y consistente. Este sistema se divide en ca-
sos de carcinoma de mama) y suele presentarse en muje- tegorías de acuerdo con los hallazgos ecográficos e in-
res posmenopáusicas mayores de 60 años de edad. Pue- dica pautas de manejo:
de manifestarse como una lesión sólida dentro de un
quiste o un conducto; es imposible el diagnóstico dife- S Categoría 0: requiere evaluación con imágenes
rencial por imagen con sus contrapartes benignas, el pa- adicionales.
piloma intraquístico y el intraductal. La forma de pre- S Categoría 1: negativo.
sentación como masa sólida aislada se observa sobre S Categoría 2: hallazgos benignos.
todo en la región retroareolar y puede confundirse con S Categoría 3: hallazgos probablemente benignos
un fibroadenoma.35 (se recomienda seguimiento a corto plazo).
El carcinoma inflamatorio es un tipo de carcinoma S Categoría 4: anomalía sospechosa (considerar
con una presentación clínica muy particular: la mama biopsia).
inflamada simula una mastitis. El aspecto inflamatorio S Categoría 5: altamente sugestivo de malignidad
es secundario a linfedema por carcinomatosis linfática (deberán tomarse acciones apropiadas debido a la
de la dermis. Este carcinoma constituye de 1 a 3% de los alta certeza de malignidad).
casos de carcinoma de mama. Aunque el diagnóstico es S Categoría 6: malignidad confirmada con biopsia.
clínico e histológico, la ecografía permite observar en-
grosamiento de la piel con disminución de su ecogenici- Su conocimiento y su aplicación en la práctica diaria
dad, incremento de la ecogenicidad de la grasa subcutá- brindan a los profesionales involucrados en el diagnós-
nea e incluso vasos linfáticos dilatados en localización tico y tratamiento de la patología mamaria un modelo
subcutánea. No en todos los casos se observa una masa común de comunicación y entendimiento.37,38
tumoral; la clave para el diagnóstico son el examen fí-
sico y la biopsia cutánea.36
ULTRASONIDO DOPPLER
combinación de hallazgos será superior a una caracte- da puede ser mayor o menor que la emitida, lo que de-
rística única de una masa. Las principales característi- pende de si los glóbulos rojos se acercan o se alejan del
cas que se analizan son: localización, número, tamaño, transductor. Esto se codifica en color, por lo general rojo
forma, márgenes, orientación, contenido interno, eco- y azul (figura 44–8). Con el Doppler a color, además de
genicidad, heterogeneidad, interfase con el parénqui- visualizarse los vasos sanguíneos en una masa mamaria,
ma, transmisión sónica posterior, hallazgos secundarios el examen puede ser completado con el análisis de seña-
asociados y comportamiento con el Doppler. En este ca- les del flujo a partir de una onda espectral, el denomina-
pítulo, en la sección de semiología ecográfica de patolo- do modo dúplex, en donde a través de un volumen
gía mamaria se han descrito estas características para las muestra se puede determinar la velocidad sistólica y
lesiones benignas y malignas. diastólica del flujo, el índice de resistencia y la pulsatili-
BIRADS corresponde a las siglas de Breast Imaging dad.
Reporting and Data System (Sistema para el reporte de El US Doppler de poder mide la amplitud (intensi-
datos en imagen mamaria) propuesto por el Colegio dad) de la onda reflejada y se representa en un solo co-
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448 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 44)
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Ultrasonido de la mama. Generalidades 449
Otros campos de aplicación del Doppler son la vigi- para evaluar la respuesta a la terapia coadyuvante. Esta
lancia de respuesta a quimioterapia y la valoración pro- técnica permite valorar mejor la infiltración focal, las
nóstica. El Doppler puede utilizarse para evaluar la res- estructuras intraquísticas y la patología multifocal, ade-
puesta a quimioterapia in vivo. Los tumores pueden más de que permite reevaluar los datos almacenados. El
variar en su respuesta a la quimioterapia, ya que algunos ultrasonido 3D puede ayudar a localizar y guiar la aguja
pueden presentar resistencia durante el tratamiento, lo de biopsia. La aplicación de la técnica 3D a los estudios
cual es difícil de detectar clínicamente en forma tem- de las imágenes en color del flujo mamario contribuye
prana de manera que pudiera modificarse el esquema de a la visualización de la vascularidad de las lesiones be-
tratamiento de manera oportuna. Los tumores malignos nignas y malignas, ayudando así a distinguir unas de
pueden presentar disminución de su vascularidad des- otras.53
pués del tratamiento con quimioterapia, lo cual se pre-
senta antes de que el tumor muestre modificaciones de
tamaño, parámetro que se ha utilizado tradicionalmente IMPLANTES MAMARIOS
para evaluar respuesta a tratamiento. Estos cambios en
la vascularidad posquimioterapia permiten detectar si el
tumor está respondiendo al tratamiento. Puesto que la
angiogénesis parece relacionarse con el pronóstico del En la actualidad el ultrasonido tiene un papel muy im-
paciente, el US Doppler puede tener implicaciones pro- portante en la evaluación de los implantes mamarios.
nósticas. Algunos autores consideran que la velocidad Los implantes mamarios son utilizados con fines cos-
del flujo sanguíneo tumoral puede ser un factor pronós- méticos para aumentar las mamas o para reconstrucción
tico independiente de sobrevida en pacientes con cáncer después de una mastectomía. Se utilizan diferentes tipos
de mama. Se requieren trabajos clínicos en gran escala de implantes. Para fines de imagen se visualizan como
para determinar el impacto de este procedimiento en la imágenes quísticas artificiales, de gran tamaño, que
evaluación del pronóstico y la decisión de administrar pueden estar rellenas de silicón o de agua. La mastogra-
tratamiento adyuvante.51,52 fía habitualmente tiene un valor limitado debido a la su-
perposición de las estructuras mamarias. Debido a esto,
muchas veces se recomienda la realización de una reso-
nancia magnética; sin embargo, éste es un procedimien-
ULTRASONIDO TRIDIMENSIONAL to complejo y costoso que no puede utilizarse de rutina.
El ultrasonido mamario es entonces una excelente op-
ción en estos casos. El encapsulamiento fibroso de la
prótesis mamaria es un diagnóstico clínico; sin embar-
Los estudios recientes sugieren que la ecografía tridi- go, el ultrasonido es el método de elección para el segui-
mensional por sí sola o combinada con el Doppler a co- miento de dichos casos.
lor y con la utilización de medios de contraste puede La mayoría de las fugas o colecciones líquidas (sero-
ayudar a diferenciar entre lesiones benignas y malignas, sas) se encuentran inferiores al implante. Las cicatrices
valorando tanto las características superficiales como pueden aparecer como lesiones hipoecoicas difíciles de
su arquitectura interna. distinguir de los tumores. El tejido de las cicatrices hi-
El principio del ultrasonido tridimensional está basa- poecoicas deberá rastrearse con y sin presión externa,
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450 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 44)
BIOPSIA
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Ultrasonido de la mama. Generalidades 451
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Capítulo 45
Resonancia magnética de mama
Paola González Balboa, José Luis Ramírez Arias
minadas para demostrar su verdadero impacto. Por ello cientes. El cumplimiento de los requisitos anteriores
los radiólogos de mama lo están utilizando como un mé- permite diagnósticos más confiables.
todo complementario a la mastografía y al ultrasonido El estudio debe realizarse de preferencia en la segun-
en pacientes con cáncer. La RM permite valorar la ex- da semana del ciclo menstrual, ya que en la fase prolife-
tensión del tumor y evaluar la respuesta a la quimiotera- rativa del ciclo hay mayor vascularización del tejido, y
pia y ha sido utilizada para vigilar a las pacientes que en pacientes con terapia hormonal de reemplazo es re-
han sufrido cáncer y han sido tratadas. También ha sido comendable suspender el tratamiento tres meses antes
utilizado para el estudio de pacientes de alto riesgo para del estudio, ya que en ambos casos pueden existir refor-
cáncer mamario BRCA1 y BRCA2.2 zamientos anormales secundarios al estímulo hormo-
En las pacientes con cáncer la RM permite conocer nal, lo que impide una interpretación adecuada y ade-
la extensión tumoral y demostrar si la lesión es multifo- más puede conducir a diagnósticos falsos positivos.
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454 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 45)
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Resonancia magnética de mama 455
Figura 45–3. Proyección MLO y CC de mama derecha, Figura 45–4. A. US de mama: masa sólida hipoecoica de
hacia cuadrante inferointerno y tercio medio asimetría que bordes espiculados la cual muestra un eje mayor anteropos-
persiste asociada a microcalcificaciones pleomórficas. terior asociada a múltiples imágenes puntiformes de mayor
ecogenicidad compatibles con microcalcificaciones. B.
Biopsia corte aspiración guiada por ultrasonido.
Existe una correlación real en el tamaño entre el
tumor resecado y la imagen demostrada por la RM,4 por
lo que este estudio ha sido utilizado para este efecto (fi-
fía o con el ultrasonido (US); permite diferenciar
gura 45–5).
cambios secundarios como fibrosis, desmoplasia y tu-
La invasión al tórax por extensión de tumores mama-
mor residual (figura 45–7).
rios se puede evaluar en forma adecuada por RM porque
La RM debe realizarse en el momento de la confir-
es posible demostrar los planos posteriores, incluso en
mación del diagnóstico histopatológico de malignidad;
forma tridimensional, después de la administración de
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456 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 45)
Indicación de RM en recurrencia
de cáncer mamario
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Indicación de RM en pacientes
con neoplasia oculta
B
Indicación de la RM en pacientes con
Figura 45–9. A. Ultrasonido mamario en axila, imagen re- alto riesgo de tener cáncer de mama
donda hipoecoica sin evidencia de centro graso, con au-
mento en la vascularidad en el Doppler a color. B. Cuadran-
tes inferiores de mama izquierda en topografía de cicatriz La RM está indicada en pacientes con alto riesgo de su-
masa sólida hipoecoica de bordes microlobulados. frir cáncer de mama al tener predisposición genética a
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Resonancia magnética de mama 459
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460 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 45)
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Capítulo 46
PET/CT en el cáncer de mama
José Antonio Serna Macías, José Luis Ramírez Arias
En México el cáncer de mama es la segunda causa de La FDG es administrada por vía intravenosa y pasa
muerte en las mujeres. En el año 2000 se registraron más al espacio intracelular por difusión pasiva facilitada por
de 55 000 muertes por esta causa; 80% de todos los cán- las proteínas transportadoras, cuya acción es potenciali-
ceres de mama en la mujer se presentan en quienes tie- zada por el efecto de la insulina y la hipoxia, donde es
nen 50 años de edad y más. La edad promedio de presen- fosforilada por las enzimas hexocinasa y glucocinasa,
tación son los 47.7 años, lo que es cinco años menos que pasando de 18 FDG 6 fosfato molécula, que es una mo-
en las mujeres de EUA y todavía menos que en las euro- lécula que no sigue la vía metabólica de la glucosa nor-
peas. El cáncer de mama puede ser multicéntrico (30% mal, pues carece de un ion hidroxilo en el segundo car-
de los casos) o bilateral (7%).1 bono, quedando atrapada en forma intracelular.3,4
Se ha usado la PET en el cáncer de mama por más de En la aportación de la imagen diagnóstica en el cam-
una década, pero a últimas fechas se han utilizado, ade- po de la oncología, la PET ve las lesiones y la CT ayuda
más del FDG–F18, algunos análogos de estrógenos a especificar su origen. Aunque esto no es del todo cier-
como radiotrazadores. to, es el punto de partida que impulsó el desarrollo de los
Las bases biológicas de las imágenes PET en el cán- equipos híbridos PET–CT. Lógicamente, la obtención
cer de mama son como las de los otros cánceres. Por lo de la imagen de la fusión anatomometabólica en tiempo
general las células malignas tienen un índice metabó- real debería permitir a priori la caracterización de los
lico mayor que las células no malignas. Estas alteracio- hallazgos de la CT y la localización precisa de las capta-
nes incluyen aumento del flujo sanguíneo, hipoxia rela- ciones de la PET, con lo cual, aparte de reducir dos prue-
tiva y sobreutilización de una serie de sustratos (como bas a una con el consiguiente ahorro de recursos y con-
la glucosa, los aminoácidos y los precursores de DNA). fort para el paciente, aumenta de forma considerable la
De manera específica en el cáncer de mama, son sobre- exactitud diagnóstica. A pesar de estos avances, la in-
expresados una variedad de receptores, más notable- formación más importante recaerá en el PET y su infor-
mente los estrógenos y los receptores de progesterona. mación metabólica de la enfermedad tumoral. La ima-
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La mayoría de los estudios se han realizado identifican- gen anatómica permitirá localizar con mayor exactitud
do el metabolismo de la glucosa. Ya es bien conocido las lesiones que el PET señale, sin que en muchas oca-
que en estadios tempranos de la enfermedad existe un siones sean visibles en la CT.5
incremento en el transporte de la glucosa al interior de La imagen híbrida PET/CT tiene sus limitaciones y
la célula maligna, así como la fosforilación de FDG a artificios, tanto inherentes a cada técnica como por sepa-
FDG–6 fosfato. En el cáncer de mama por lo general se rado, y las que surgen por su combinación. Entre estas úl-
encuentra sobreexpresado el transportador de glucosa timas cabe destacar las originadas en la propia corrección
GLUT 1. por atenuación, las debidas a implantes metálicos (próte-
Cuando la glucosa es fosforilada por la hexocinasa, sis, marcapasos), las motivadas por el efecto respiratorio
es metabólicamente atrapada de preferencia por las cé- y las derivadas del uso del contraste radiológico, ya sea
lulas tumorales.2 oral o intravenoso. Todas ellas pueden ser minimizadas
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PET/CT en el cáncer de mama 463
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Figura 46–3. PET y mastografía fibroquística. Las lesiones benignas no tienen captación de FDG.
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464 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 46)
La mayor utilidad del estudio PET/CT es en la detec- ganglio centinela. En lo que respecta a la estatificación
ción de lesiones múltiples,18 de esta forma se pueden de- mediastínica o de la cadena mamaria interna tiene sensi-
tectar tumores ocultos difíciles de detectar con otros bilidad de 85%, especificidad de 90% y exactitud diag-
métodos de diagnostico en poblaciones de alto riesgo.21 nóstica de 88%.
En conclusión, el valor del PET/CT en la detección Entre las causas de falsos positivos del estudio PET
de lesiones primarias radica en su alta especificidad y están la histiocitosis y la plasmocitosis, esto debido a
este estudio es muy útil en la valoración de las mamas que los macrófagos en estos casos se encuentran carga-
densas. Las limitaciones principales son que las lesio- dos de hemosiderina. Se ha reportado que la extravasa-
nes menores de 1 cm son difíciles de detectar y el alto ción del radiofármaco produce una zona hipermetabóli-
valor predictivo (superior a 96.6%) implica que cual- ca, aunque este dato es fácilmente identificable.
quier lesión captante de FDG debe ser biopsiada.19 Las falsas negativas son nuevamente la enfermedad
Desde hace dos años aproximadamente se han imple- microscópica y el bajo grado de malignidad (figura
mentado equipos PET dedicados para mama, los cuales 46–4).
se han usado sobre todo para localizar lesiones peque- En resumen, en lo que respecta al PET/CT y la estati-
ñas, que muchas veces no pueden ser detectadas debido ficación ganglionar axilar, ésta es difícil al detectar le-
a la resolución de los equipos PET/CT a cuerpo entero. siones menores de 5 mm si la afectación ganglionar axi-
El equipo del Dr. Rosen y col. reportaron una experien- lar es mayor de 2 cm. La fiabilidad de la PET es de 94%,
cia inicial, en donde se concluyó que la sensibilidad, la pero es de sólo 33% cuando se trata de tumores peque-
especificidad, el valor predictivo positivo y el valor pre- ños.
dictivo negativo cuando se utiliza este tipo de aditamen- La PET no puede determinar con exactitud el número
tos fueron de 86, 33, 90 y 25%, respectivamente.20 de ganglios afectados, ya que infraestima el número de-
Respecto a la estadificación del PET/CT en el cáncer bido a la intensidad de captación, pero gracias a la aso-
de mama, hay controversia acerca de su utilidad. La pre- ciación del CT la sensibilidad ha mejorado notable-
gunta en cuestión es si el estudio PET es comparable al mente.
del ganglio centinela para la estadificación. No se puede determinar la enfermedad microscópi-
En relación con la estadificación y respecto a la afec- ca, por lo que no se conoce su valor pronóstico. La baja
tación ganglionar axilar, el PET/CT aporta una impor- sensibilidad de la PET implica que no se puede reempla-
tante información pronóstica y definitivamente no in- zar la evaluación histológica de los linfáticos axilares,
crementa la supervivencia de estos pacientes. y ante una PET negativo no se puede excluir el ganglio
La disección axilar se realiza ante una afectación co- centinela o la disección axilar.22
nocida, presenta una morbilidad importante y tiene Al presentar 20% de falsas negativas en la detección
poco efecto sobre las medidas terapéuticas ulteriores. de lesiones axilares se vuelve obligatoria la evaluación
La técnica de medicina nuclear del ganglio centinela, histológica de la axila.23
referida anteriormente, está limitada en la estadifica- El PET/CT en la estadificación permite el diagnósti-
ción linfática, tiene una exactitud de 72 a 100% en la co de extensión de la enfermedad y de esta forma aplicar
afección axilar,21 pero en muchas ocasiones no se puede las medidas terapéuticas apropiadas, por ejemplo si
detectar afectación de la cadena mamaria interna cuan- existe una afectación aislada (ya sea en pulmón, hígado
do las lesiones se localizan en el cuadrante interno y o hueso) se realiza cirugía o radioterapia, pero si existe
ante diseminación local, debido a que están estrecha- enfermedad diseminada, la medida terapéutica podría
mente relacionadas con la supervivencia, ya que si las ser la quimioterapia.
cadenas mamarias internas están afectadas, existe doble La fiabilidad de la estadificación sistémica mediante
riesgo de muerte a los 10 años.21 Los ganglios tienen li- PET/CT es similar al conjunto de técnicas diagnósticas
mitada su detección por TC e IRM23 y esto se presenta juntas,22 la gammagrafía ósea, los rayos convenciona-
en 10 a 20% de las pacientes sin afectación axilar. les, las IRM, la TC, el ultrasonido y la biopsia.
El PET/CT respecto al estudio del ganglio centinela Respecto al PET/CT y la gammagrafía ósea en la es-
aporta una información más completa al detectar afecta- tadificación, presentan mayor rendimiento diagnósti-
ción de la mamaria interna y otras probables adenopa- co.24 En un estudio previo, la PET presentó sensibilidad
tías afectadas. El ganglio centinela puede, sin embargo, de 78%, especificidad de 97.6% y exactitud diagnóstica
detectar afectaciones precoces de bajo grado. El PET/ de 94.1% contra la gammagrafía ósea, que presentó 78,
CT per se determina la afectación ganglionar con mayor 80.9 y 80.3%, respectivamente. Es importante conside-
exactitud diagnóstica que todos los métodos de imagen rar que la PET tiene menor sensibilidad para la detec-
no invasivos, acercándose a la exactitud aportada por el ción de lesiones osteoblásticas.22
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PET/CT en el cáncer de mama 465
Figura 46–4. Paciente con cáncer de mama posoperada bilateralmente con afectación maligna ganglionar axilar, supraclavicular
y parahiliar derechas.
Respecto a las pruebas convencionales, el PET/CT 67;21 dicho estudio no identificó una correlación con c
tiene mayor sensibilidad en la detección de la afectación erbB2, P53, el grado tumoral, la presencia de receptores
ganglionar fuera de la axila, en la detección de metásta- estrogénicos, de progesterona y el tamaño tumoral.
sis pulmonares y similar sensibilidad en la detección de Se encontró una mayor captación de FDG en el cán-
metástasis óseas y metástasis hepática17 (figuras 46–5 cer de mama ductal que en el lobar.
y 46–6). Con respecto a si el estudio PET/CT puede cambiar
Algunos científicos han llegado a preguntarse si el manejo de los pacientes con cánceres de mama, un es-
existe una correlación entre la captación de FDG y el tudio del año 200125 realizó una encuesta a médicos
pronóstico. Cierto estudio presentó una correlación po- acerca de 160 pacientes con cáncer de mama en segui-
sitiva con la actividad proliferativa aportada por el Ki miento, encontrando que 36% de ellas tuvieron cambio
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466 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 46)
de la estadificación clínica, en 28% aumentó el nivel y une fuertemente a las proteínas en cerca de 25% después
en 8% bajó el nivel. de la inyección y 70% 12 h después.27
Se presentaron cambios intermodalidades (cirugía, La alta permeabilidad capilar del fluoruro F18 y su
radioterapia, quimioterapia) en 28% de las pacientes y rápida depuración sanguínea resultan en una mejor cap-
cambios intramodalidades en 30%. tación del radiotrazador y mucho menor actividad de
fondo (radio blanco/fondo). Se ha reportado que la de-
puración plasmática regional del fluoruro F18 es de 3 a
10 veces mayor en las metástasis óseas comparadas con
PET/CT FLUORURO F 18 la matriz ósea normal.
El combinar la mejor resolución espacial de la PET y
las favorables características farmacocinéticas del fluo-
ruro F18 permitió a varios grupos de investigadores rea-
El fluoruro de sodio F 18 fue originalmente introducido lizar estudios PET para la evaluación de metástasis
como agente de imagen ósea por Blau y col. desde 1962, óseas. El incremento de la captación de fluoruro F18
pero debido a su emisión de positrones no se extendió su puede ser detectado en metástasis escleróticas o líticas.28
uso en ese tiempo. El mecanismo de captación es similar El fluoruro de sodio F18 es más sensible que el Tc99m
al del Tc99m MDP (monodifosfonato), que es el radio- MDP utilizado en la gammagrafía ósea sobre todo para
trazador que se usa para la gammagrafía ósea. Después la detección de lesiones líticas, debido a la mínima acti-
de la difusión a través de los capilares dentro del espacio vidad osteoblástica que acompaña a la lesión lítica, la
extracelular óseo, los iones de fluoruro se intercambian cual no puede ser identificada en la gammagrafía ósea
con los grupos hidroxilos en los cristales de hidroxiapa- convencional y por lo tanto es muy útil el estudio reali-
tita para formar fluoroapatita, que se deposita principal- zado con fluoruro F18. Schirmeister y col. reportaron
mente en la superficie ósea donde la remodelación ósea que las metástasis óseas detectadas con fluoruro F18 en
y el intercambio iónico son mayores.26 pacientes con cáncer de pulmón fueron todas vistas con
Similarmente al Tc99m MDP, la acumulación y cap- gammagrafía ósea y resonancia magnética.
tación del fluoruro F18 en las lesiones óseas malignas Un grupo de Israel también reportó que el PET/CT
reflejan un incremento del flujo sanguíneo regional y fluoruro F18 era de mayor valor comparado con la gam-
del recambio iónico que caracteriza a estas lesiones. magrafía ósea, la gammagrafía ósea SPECT y la PET,
La captación ósea del fluoruro F18 es dos veces ma- lo que reflejaba los beneficios del PET/CT.
yor que la del Tc99m MDP; no se une a las proteínas En este estudio se demostró que el PET/CT flúor 18
plasmáticas, en contraste con el Tc99m MDP, el cual se es una modalidad altamente sensible y específica para
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PET/CT en el cáncer de mama 467
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Capítulo 47
Mastografía por emisión
de positrones
Kathy Schilling, María Victoria Velásquez
La meta en el siglo XXI es identificar estos cánceres sional antes y después de la administración del contraste
antes de que sean palpables o evidentes en las herra- se evalúa el cambio en el tiempo de ese reforzamiento,
mientas de detección anatómicas convencionales. lo cual permite estimar la probabilidad de malignidad.
Las imágenes funcionales de la mama están disponi- Es así como de un nivel bidimensional se va a un nivel
bles desde 1990, mediante la evaluación con la tomo- cuatridimensional, ya que a la imagen tridimensional se
grafía de emisión de positrones (PET de cuerpo entero). le añade una cuarta dimensión: el tiempo.
Esta técnica es excelente en la identificación de lesiones Entendiendo el mecanismo de la identificación de las
metastásicas relacionadas con el cáncer mamario, pero células tumorales con PET y RM parecería que la PET
es limitada en la identificación y localización de tumo- tiene la habilidad de detectar cánceres en estadios más
res pequeños. Cualquier tipo de estudio que detecte la tempranos que la RM. El aumento de producción de
actividad metabólica de células individuales tiene el po- energía dentro de la célula ocurre antes de que haya in-
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470 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 47)
ducción a la formación de vasos nuevos, que es el mo- mamografía. La distancia de la cámara al objeto se redu-
mento en el que ocurre más replicación celular. La meta jo en esta nueva configuración, para visualizar exclusi-
de los radiólogos de mama deber ser la detección de vamente la mama. Estas nuevas cámaras han permitido
cánceres antes de que empiece la neovascularización. aumentar la sensibilidad del estudio a 85% en las lesio-
nes menores de 1 cm.3
TIPOS DE IMÁGENES
NUCLEARES EN MAMA Fundamentos de la imagen con BSGI
Es un estudio nuclear que evalúa las células tumorales Estos dos mecanismos hacen de la scintimamografía un
basadas en su metabolismo. El uso de tecnecio 99 (99Tc) estudio muy sensible y específico.5
para la detección de cáncer mamario se reportó en 1992 Como se sabe, la emisión de los fotones es detectada
durante su evaluación como agente cardiaco. Desde en- por la nueva cámara especial para mama. Estas cámaras
tonces se han evaluado múltiples técnicas mediante to- tienen dos detectores compactados en un espacio de 6
mografía computarizada planar con radioisótopos de x 8 x 4 pulgadas. Cada detector cuenta con 3 000 crista-
emisión de un solo fotón y gammacámaras convencio- les y 48 tubos multiplicadores sensibles a la posición.
nales para la detección del cáncer mamario.1 Tailefer Los detectores son fácilmente maleables y se ponen en
reportó en su metaanálisis con 5 660 pacientes una sen- contacto directo con la mama y la pared torácica, mini-
sibilidad de 84% y una especificidad de 86%.2 mizando el espacio muerto. Esta configuración permite
Las gammacámaras convencionales tienen poco uso la detección de lesiones tan pequeñas como de 3 mm, y
en las imágenes de mama por su resolución intrínseca semeja las proyecciones mamográficas estándar. La cá-
limitada que es menor de 65%; esto se debe a la distan- mara es pequeña y portátil, por lo que elimina modifica-
cia excesiva entre el órgano y el detector, lo que dificulta ciones en la instalación y el espacio de trabajo.6
la detección de cánceres pequeños. Para remediar esta
limitación, y en vista del potencial que la scintimamo-
grafía ofrece en la evaluación de la mama, se han desa- Técnica
rrollado cámaras específicas para la evaluación de la
glándula. La paciente recibe una inyección intravenosa de 25 a 30
Las nuevas cámaras poseen una resolución de 3 mm mCI (1110 mBq) de 99Tc sestamibi en la vena antecubi-
y permiten obtener imágenes comparables con las de la tal (idealmente en el brazo contralateral al sitio del cán-
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Mastografía por emisión de positrones 471
cer conocido para evitar ambigüedades por aumento de lo cual ayudó a optimizar el manejo quirúrgico. Esta
captación en la axila). técnica demostró una sensibilidad de 91% para la eva-
Diez minutos después de la inyección se inician las luación de CDIS, en comparación con la de RM que es
imágenes con la paciente sentada en la cámara y el uso de 73%. El estudio concluyó que la BSGI demostró me-
de proyecciones craneocaudal y mediolateral oblicuas. jor CDIS que la RM o la mamografía.8
El mismo grupo de investigadores en un estudio más
reciente compararon la utilidad de la BSGI y la RM en
Indicaciones mujeres con mamografías inconclusas. El estudio de-
muestra que la BSGI tiene una sensibilidad similar a la
de la RM, pero demuestra una especificidad mayor (cua-
S Tejido mamario denso. La BSGI no es afectada dro 47–1).
por la densidad glandular como lo son la mamo- En este estudio se demostraron falsos negativos tan
grafía y la resonancia. bajos como 6.3%.9 El estudio concluye que se requieren
S Estadificación en pacientes con diagnóstico re-
otras series con mayor número de pacientes con cáncer
ciente de cáncer mamario o en presencia de múlti-
mamario. Adicionalmente, se concluyó que cuando se
ples lesiones sospechosas o grupos de microcalci- comparan la RM y la BSGI hay varios factores que de-
ficaciones para determinar la extensión del tumor
ben tenerse en cuenta:
primario y evaluar las alternativas de tratamiento.
S Evaluación de lesiones palpables no detectadas en S La BSGI usa un menor número de imágenes; la
mamografía o ultrasonido. RM usa cientos de imágenes.
S Paciente posquirúrgica con márgenes tumorales S Las proyecciones son similares a las de la mamo-
positivos. El tejido cicatricial no es una limitante grafía de rápida y fácil interpretación.
para le evaluación con BSGI. S La curva de aprendizaje con BSGI es más fácil
S Pacientes en terapia hormonal de reemplazo. para el radiólogo.
S Detección de tumor primario oculto. S La BSGI se obtiene en una posición más cómoda
S Evaluación del estado ganglionar axilar. para la paciente, pues no se ejerce compresión.
S Evaluación de pacientes de alto riesgo con historia S No tiene como limitantes la claustrofobia o una
familiar, mutaciones genéticas BRCA1 o BRCA2, función renal comprometida.
historia de lesiones atípicas o diagnóstico previo S El costo de la BSGI es 37% menos que el costo de
de cáncer mamario. la RM.
S Resultados mamográficos o sonográficos incon- S No se afecta por la densidad tisular, el tiempo de
clusos. ciclo menstrual ni el uso de terapia hormonal de
reemplazo.
S Ofrece un alto grado de confianza en estudios ne-
Resultados con BSGI gativos. Esto desempeña un papel importante en
el manejo de algunos casos BIRADS 3 o 4, previ-
La doctora Rachel Brem y col. han conducido varios es- niendo la práctica de biopsias innecesarias de es-
tudios clínicos importantes con el uso de BSGI. Estas tudios de control.
series representan experiencias tempranas con una tec-
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472 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 47)
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Mastografía por emisión de positrones 473
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474 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 47)
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476 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 47)
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Capítulo 48
Medicina nuclear en el diagnóstico
y seguimiento del cáncer mamario
José Antonio Serna Macías, José Luis Ramírez Arias
Debido a que el cáncer de mama es uno de los que se pre- metastásica entre tres y seis meses antes de que la detec-
sentan con mayor frecuencia a nivel mundial, varios au- ten los Rx convencionales.1
tores han determinado que el valor clínico de los estu- Diferentes estudios han reportado la sensibilidad de
dios de medicina nuclear en el manejo de pacientes con la gammagrafía ósea para la detección de metástasis os-
esta patología es principalmente en: el diagnóstico dife- teoblásticas, que han llegado a ser de entre 62 y 100%.
rencial de tumores mamarios; la evaluación del com- Estas lesiones son interpretadas como áreas anormales
promiso ganglionar regional; el diagnóstico de recaídas de hipercaptación, relacionadas directamente con la ac-
locales en pacientes sometidas a cirugía conservadora tividad osteoblástica. Las lesiones puramente líticas
previa; la planificación y evaluación de la respuesta al pueden no ser detectadas por la gammagrafía ósea, ya
tratamiento en pacientes con cáncer de mama conocido. que producen zonas de hipocaptación más difíciles de
La medicina nuclear con el uso de radiotrazadores ha detectar por este método (figura 48–1).
servido para evaluar principalmente los procesos fisio- La especificidad de la gammagrafía ósea en la eva-
patológicos. luación de la enfermedad metastásica desafortunada-
mente está limitada, debido a las falsas positivas que
produce, como en el caso de las fracturas y la enferme-
dad osteoarticular degenerativa, entre otras. De hecho,
GAMMAGRAMA ÓSEO cualquier padecimiento que involucre el tejido óseo
puede producir aumento del recambio iónico y, por lo
tanto, incremento en la concentración del radiotrazador;
sin embargo, debido a su alta reproductibilidad, el gam-
El gammagrama óseo es uno de los procedimientos más magrama óseo sigue siendo el estudio de elección para
realizados en medicina nuclear. La radiación que el pa- la evaluación inicial de las pacientes con cáncer de
ciente recibe es comparable a cualquier procedimiento mama y sospecha de metástasis óseas.
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478 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 48)
Fenómeno en flama
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Medicina nuclear en el diagnóstico y seguimiento del cáncer mamario 479
Otro estudio realizado en pacientes con cáncer de necio 99 metaestable), el cual es un sulfuro coloidal, fil-
mama reportó que 21% de éstas presentaban lesión úni- trado a través de un microfiltro. Se utiliza esta técnica
ca, siendo la columna la localización más frecuente, para eliminar las partículas mayores de 0.22 micras de
aunque en dolor óseo fue el síntoma más común que se diámetro. También se usa el coloide de renio marcado
presentó, en 30 a 50% de las pacientes. Cabe señalar que con Tc99 teniendo la característica de que el tamaño de
la mayoría de las pacientes suelen ser asintomáticas. Es la partícula es de cerca de 50 nm. Es muy importante co-
importante hacer notar que en aproximadamente 75% nocer el tamaño de las partículas, ya que las mayores de
de los pacientes que presentan una lesión única a nivel 0.22 micras van a permanecer atrapadas en el sitio de la
del esternón ésta es, en la mayoría de los casos, de tipo inyección.7
benigno, y este hallazgo es relativamente fácil de identi- Una limitación inherente de la linfocentelleografía es
ficar por un médico nuclear experimentado.4 Existe la pobre visualización de los sistemas linfáticos profun-
también una fuerte correlación entre el lado de la lesión dos.7
metastásica esternal, la cual está casi siempre del mismo El sulfuro coloidal Tc99m microfiltrado es suspen-
lado que la lesión mamaria primaria, así como presencia dido en 0.1 mL de solución salina y marcado con 1 mCI
de ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales4,5 (37 MBq). Se inyecta por vía intradérmica o subcutánea
(figura 48–2). Las radiografías simples son a menudo y con las técnicas que se mencionarán posteriormente.
necesarias para correlacionar los hallazgos, sobre todo Este compuesto necesita un pH ácido para permanecer
en casos en que el gammagrama óseo sea indetermina- estable.7
do, para así poder determinar la causa de la anormalidad En el caso del cáncer de mama, la utilidad de la linfo-
en este último. Para algunas lesiones, como las del sa- centelleografía es principalmente para determinar el
cro, p. ej., la TC es particularmente útil para la realiza- ganglio centinela, la visualización del drenaje linfático,
ción de la correlación; en otras lesiones la IRM puede así como determinar la infiltración ganglionar, sobre
ser de utilidad: todo depende del caso en estudio.5 todo en la región axilar ipsilateral a la lesión (figura
Hay que tener en mente que, después de iniciada la 48–3).
terapia, aproximadamente 75% de las pacientes con
cáncer de mama muestran aumento de la actividad, o
nuevas lesiones debido al proceso de reparación ósea en GAMMAGRAFÍA MAMARIA
los sitios en que responde la enfermedad metastásica. CON TECNECIO 99M SESTAMIBI
Por ello se recomienda realizar la gammagrafía por lo
menos tres meses después de terminada la terapia.
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480 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 48)
lico. Entra en la célula vía difusión pasiva a través del habitual usada es de 20 a 30 mCi. Se ha diseñado una
plasma y las membranas mitocondriales. Se ha dicho mesa especial con dos huecos laterales para permitir la
que el MIBI se acumula dentro de la mitocondria y el posición lateral prono, necesaria para la visualización
citoplasma de las células con base en los potenciales adecuada de las mamas.
eléctricos generados a través de la parte interna y exter- Se adquieren imágenes con colimadores de alta reso-
na de la membrana. En el estado de equilibrio se lleva lución con un tiempo de adquisición aproximado de 10
un secuestro amplio dentro de la mitocondria por un min por proyección. Las imágenes adquiridas en tiem-
gran potencial transmembrana negativo. El agente es pos cortos posteriores a la inyección son más sensibles
depositado a lo largo de la membrana celular íntegra, en que las tardías debido al decaimiento propio del radio-
donde existe un flujo persistente de nutrientes a través trazador.16,17 La imagen óptima se debe realizar 10 min
del flujo sanguíneo. después de la administración del Tc99m MIBI.17
La depuración del Tc99m sestamibi de las células tu- Puede existir adherencia del radiotrazador en las ve-
morales está relacionada con la energía (ATP) depen- nas regionales después de la inyección, por lo que la
diente de las proteínas transportadoras transmembra- evaluación de la axila y la mama superior puede ser sub-
nas, las cuales incluyen el sistema de bomba de la óptima, por lo que es importante inyectar en el lado con-
glucoproteína P (Ppg) y la proteína de resistencia de trario de la lesión. Con esta técnica se pueden detectar
multidrogas (MPR).8,11,32–34 Las células tumorales con lesiones de hasta 4 mm.14 Cuando se combinan las dos
una gran concentración de estas proteínas transmembra- técnicas (mastografía y gammagrafía mamaria) mejora
na demuestran un alto índice de depuración de Tc99m notablemente la sensibilidad en la detección de la pato-
MIBI (y por lo tanto menos captación del radiotraza- logía maligna.18
dor).8–10 La depuración del MIBI por el tumor puede En general, diferentes autores han reportado que el
ayudar en la identificación de tumores resistentes a los Tc99m sestamibi tiene una sensibilidad de 70 a 96% y
multifármacos y por lo tanto ser útil, ya que da informa- una especificidad de 71 a 100% para la determinación
ción pronóstica.11 de lesiones mamarias malignas,6,8,13,14,18–21 y se ha re-
Hay muchas ventajas de usar Tc99 en lugar de talio portado que es similar a las imágenes PET–FDG (aun-
201 para la realización de las imágenes gammagráficas. que se ha demostrado mayor índice de captación tumor/
El Tc99m tiene una vida media más corta, por lo que se fondo para el FDG).20
permite el uso de dosis más altas del radiotrazador;12 Se ha reportado un valor predictivo negativo de entre
esto da un mayor número de cuentas (flujos de radia- 81 y 97% y un valor predictivo positivo de 89% con una
ción) y mejora la calidad de la imagen. La energía del certeza diagnóstica de 86%.22 La mayoría de las falsas
Tc99m (140 kev) es óptima para el uso del cristal de cen- negativas se presentan cuando las lesiones son menores
telleo usado en las gammacámaras, produciendo menos de 1 a 1.5 cm, así como en lesiones no palpables.13,15,18
efecto de atenuación y de dispersión de la radiactividad. Algunos estudios han demostrado que la sensibilidad
Por otro lado, es el radiotrazador más disponible en los cae entre 51 y 72% cuando las lesiones no son palpa-
servicios de medicina nuclear. Por lo que respecta al uso bles.19,23–25
del Tc99m MIBI en el cáncer de mama, es útil en la eva- Se ha determinado que los falsos negativos en lesio-
luación de lesiones mamarias focales. nes grandes pueden estar relacionados con sobreexpre-
La mastografía es el método de elección para la de- sión del gen resistente a los multifármacos, lesiones con
tección temprana del cáncer de mama oculto clínica- baja actividad desmoplástica o baja proliferación celu-
mente.13 Se ha detectado una disminución de la mortali- lar, y las lesiones con bajo conteo celular, con baja vas-
dad de aproximadamente 30% gracias a los programas cularidad o ausencia de proceso inflamatorio.26,27
nacionales de detección oportuna del cáncer de mama. La detección de lesiones pequeñas mejora con el uso
La mastografía tiene una sensibilidad tan alta como de una gammacámara específica para mama con detec-
90%, pero está limitada por su falta de especificidad, la tores de alta resolución, pero este equipo es caro, poco
cual es sólo de 35 a 54% aun en centros muy especializa- práctico y no beneficia en la rutina clásica de un servicio
dos.13,14 Esta técnica está limitada es pacientes con una de medicina nuclear.28
gran cantidad de tejido mamario así como en mamas Los falsos positivos incluyen fibroadenomas, papilo-
densas.13 El Tc99m sestamibi puede ser más sensible mas, hiperplasia epitelial, mastitis, escleroadenosis y fi-
que el talio 201 en la evaluación de lesiones mamarias brosis quística;26,29,30 estas dos últimas son las que se
mayores de 1.5 cm. presentan con mayor frecuencia.19 Se ha demostrado en
La gammagrafía mamaria con Tc99m sestamibi no se las imágenes mamarias realizadas con talio o Tc99m
ve afectada con la densidad de las mamas.15 La dosis sestamibi que el tejido mamario normal presenta cierta
ERRNVPHGLFRVRUJ
Medicina nuclear en el diagnóstico y seguimiento del cáncer mamario 481
cuando se sospeche de malignidad. Sin embargo, el US dad de 80% y valor predictivo positivo de 83%).36 En
o la IRM pueden ser de mucha mayor utilidad para la estas pacientes se puede justificar el uso de agentes qui-
evolución inicial de pacientes en quienes se sospeche de miorrelevantes y quimiomoduladores.36
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Capítulo 49
Biopsia de mama con guía por imagen
Yolanda Villaseñor Navarro
La incidencia de cáncer de mama ha aumentado en todo Hasta hace algunos años la biopsia escisional, previo
el mundo.1 La aplicación de la mamografía como méto- marcaje con aguja percutánea, era la única herramienta
do de detección en mujeres asintomáticas ha llevado a de diagnóstico exacto en lesiones clínicamente ocultas de
entender esta enfermedad como un problema de salud la mama, pero recientemente la biopsia no quirúrgica de
pública, logrando disminuir la mortalidad mediante la lesiones no palpables de la mama con agujas de corte se
detección de lesiones malignas tempranas.2,3 ha convertido en un alternativa para evitar la cirugía y ha
La mamografía de detección ha demostrado su utili- ayudado a reducir el número de biopsias quirúrgicas,8–11
dad siempre y cuando se cuente con controles de calidad además de que se emplean los quirófanos para manejo
estrictos, habiéndose creado en diferentes partes del terapéutico y no diagnóstico.
mundo regulaciones gubernamentales para la realiza- Las biopsias percutáneas son realizadas con diferen-
ción de la mamografía y su interpretación, implemen- tes métodos de guía por imagen: estereotaxia12–14 o ul-
tando programas de calidad, educación inicial de perso- trasonido15,16 (figura 49–1), y desde hace poco se repor-
nal involucrado, educación continua con evaluaciones ta la guía con imágenes por resonancia magnética.17
periódicas tanto de los gabinetes radiológicos como del Inicialmente la biopsia percutánea se realizaba con
personal técnico y médico dedicado a mama.4 aguja fina y aspiración para estudio citológico, existien-
El uso de la mamografía como método de detección do ventaja sobre las biopsias histológicas, como la ma-
temprana de cáncer mamario conduce al descubrimien- yor caracterización de las lesiones como benignas o
to de lesiones clínicamente no palpables al detectar le- malignas; también puede haber reportes de material in-
siones de sospecha para cáncer, por lo que se hace indis- suficiente, aunque es poco frecuente.18
pensable la corroboración histológica de aquéllas. En el Existen algunas lesiones diagnosticadas por biopsias
pasado tales lesiones eran diagnosticadas exclusiva- con agujas de corte que requieren ser marcadas y lleva-
mente de manera quirúrgica; después, y sin tener una das a quirófano, especialmente en lesiones de riesgo
precisión adecuada, se desarrolló un método de locali- para neoplasia maligna, resultados histológicos no con-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
zación de lesiones no palpables con triangulación de cluyentes o no concordantes, o para llevar a tratamiento
imágenes mamográficas, ubicando la lesión desde la a las pacientes con resultados positivos para neoplasia
piel en ambas proyecciones y orientando hacia su pro- maligna.
fundidad,5 lo que en ocasiones llevaba a la paciente a ci- Criterios de selección para biopsia:
rugías excesivas o, en el peor de los casos, la lesión no
era escindida, parcial o totalmente. El siguiente paso fue S Tipo de lesión.
la colocación de agujas hipodérmicas dentro del área S Método de guía por imagen.
sospechosa con la ubicación posterior por mamografía S Instrumento para realizar la biopsia.
en dos proyecciones.6 En seguida se utilizó la aplicación
de colorantes hasta llegar a las agujas–anzuelos, em- Los hallazgos mamográficos son reportados de acuerdo
pleadas en la actualidad.7 con los criterios de BIRADS (Breast Imaging Reporting
483
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484 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 49)
A B C D
Figura 49–1. Paciente femenina de 43 años de edad, asintomática. En mamografía de detección: nódulo de la tercio posterior
en la mama izquierda CSE de 8 mm con borde espiculado y mal definido, presencia de calcio grueso en su interior. BIRADS 4b.
A. Rejilla fenestrada con colocación de aguja rígida tipo Hawkins. B. Proyección mamográfica 90_ ubicando aguja en el centro
de la lesión. C, D. Pieza quirúrgica y radiografía de corroboración en donde se observa la escisión completa de la lesión. Diagnós-
tico histológico: carcinoma canalicular infiltrante SBR 6.
and Data Systems). Con BIRADS categoría 4 y 5 se su- goría 4 de BIRADS en 4a, 4b y 4c, teniendo el BIRADS
giere biopsia, ya que la probabilidad de encontrar cán- 4a una probabilidad de malignidad muy similar a la ca-
cer varía de 3 a 95%.19,20 tegoría 3 (BIRADS 3: 0.5 a 2%; BIRADS 4a: 3 a 13%).
La indicación de biopsia en mama guiada por imagen En este caso, aunque la lesión probablemente sea benig-
es básicamente en lesiones de sospecha, no palpables, na, se sugiere realizar biopsia por condiciones particu-
aunque existen algunas indicaciones en lesiones palpa- lares, como factor de riesgo elevado para cáncer de
bles, sobre todo cuando son múltiples o no son fácil- mama, embarazo inminente, cirugía de reducción, etc.23
mente palpables y no existe correlación con hallazgo
mamográfico o sonográfico.21
BIRADS categoría 4, la biopsia percutánea con aguja TIPO DE BIOPSIA
de corte para la evaluación de lesión no palpable es la
más empleada.
Con BIRADS categoría 5 el tipo de biopsia que debe
realizarse es controversial y depende directamente de El desarrollo tecnológico y el conocimiento de los pro-
protocolos de tratamiento en cada centro. La posibili- cedimientos permiten que éstos sean menos invasivos,
dad de que las lesiones reportadas en esta categoría sean sin tener que sacrificar el diagnóstico o dificultar el es-
malignas es mayor de 90%, teniéndose como alternati- tudio histopatológico. En la actualidad las biopsias de
vas para la corroboración histológica el marcaje percu- mama percutáneas se dividen en dos grupos:
táneo con aguja y la escisión quirúrgica de la lesión, con
reporte histológico transoperatorio (cuando no se trata S Biopsias quirúrgicas (localización percutánea y
de microcalcificaciones), y la decisión terapéutica se escisión quirúrgica de la lesión).
realiza en el mismo acto quirúrgico o en una segunda S Biopsias no quirúrgicas (citológica–histológica).
cirugía en espera de resultado histológico definitivo.
Otra alternativa es la biopsia percutánea con aguja de
corte, y cuando el resultado es un carcinoma se planea LOCALIZACIÓN PREOPERATORIA
el tratamiento y se abaten costos, empleando los quiró-
fanos para manejo terapéutico y no diagnóstico. Lee CH
en su estudio reporta que las lesiones biopsiadas de ma-
nera percutánea y la categoría 5 muestran menor costo La localización preoperatoria se utiliza en el marcaje de
en comparación con la biopsia quirúrgica.22 las lesiones no palpables, detectadas por mamografía o
Respecto a las lesiones categoría 3 de BIRADS, la en otros estudios de imagen (ultrasonido, resonancia
recomendación es mamografía de seguimiento cada magnética):24
seis meses, aunque existen ciertas lesiones o condicio-
nes de la paciente que indican una biopsia. De ahí que S Masas o nódulos.
en la revisión 2003 de BIRADS se subdividiera la cate- S Acúmulo de calcio.
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Biopsia de mama con guía por imagen 485
Figura 49–2. Paciente femenina de 51 años de edad. Mamografía de escrutinio negativa. El ultrasonido se indica por mama densa
y se identifica nódulo sólido, mama derecha radio 3, de paredes irregulares y borde posterior perdido en más de 30%. Se indica
biopsia con pistola automática y aguja de corte. Diagnóstico histológico: carcinoma canalicular infiltrante SBR 7.
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486 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 49)
A B C D E
Figura 49–3. Paciente femenina de 45 años de edad: mamografía de detección, asintomática. A, B. Mamografía con proyecciones
MLO y CC, presencia de nódulo CSE y tercio posterior, irregular denso y mal definido. C. USG. Nódulo sólido hipoecoico de con-
torno irregular y atenuación sónica posterior. D. Se realiza biopsia guiada por ultrasonido, reporte histológico de cambios fibroquís-
ticos con hiperplasia atípica severa. No existe concordancia y se sugiere nueva biopsia. La paciente acude un año después, obser-
vándose crecimiento de la lesión y presencia de ganglios intramamarios de aspecto metastásico.
miento a corto plazo vs. repetición de la biopsia29 (figura nes se realiza mamografía de detección serán sometidas
49–3). La biopsia con aguja de corte y guía sonográfica a un estudio citológico o histológico y de 10 a 40% de
es una herramienta invaluable en el diagnóstico de las éstas tendrán resultados negativos para malignidad, y
lesiones mamarias vistas por este método, lo que queda que 32% de los recursos empleados son destinados a
básicamente restringido a los nódulos, aunque es facti- biopsias.33
ble realizar biopsia guiada por este método en microcal- Las biopsias guiadas por estereotaxia empleando
cificaciones agrupadas cuando sean observadas por ul- agujas de corte y pistola automática o herramientas con
trasonido. corte aspiración son muy útiles y de mínima invasión,
siendo una evidente alternativa para la biopsia quirúrgi-
ca, ya que los errores diagnósticos son comparables con
Ventajas de la biopsia guiada por los obtenidos en biopsias quirúrgicas;34 se estima que los
ultrasonido sobre la estereotaxia errores de biopsias quirúrgicas son menores de 2%.35
Cuando se realizan biopsias de mínima invasión
existe la obligación de revisar los resultados histológi-
Visualización en tiempo real de la aguja, no uso de ra-
cos y radiológicos, debiendo recordar que es un método
diación ionizante ni compresión de la mama, confort del
diagnóstico y la lesión no se escinde. En caso de no con-
paciente, muestra multidireccional con accesibilidad a
cordancia debe indicarse biopsia escisional, previa lo-
cualquier área de la mama o axila, bajo costo.30–32
calización percutánea.
Las fallas o no concordancia de los hallazgos histo-
patológicos y radiológicos pueden ser ocasionados por:
Biopsia guiada por estereotaxia
S Muestra insuficiente.
El principio de la estereotaxia se basa en la localización S Error en la toma de la muestra.
exacta de una lesión en tres dimensiones, pudiendo de- S Resultados histológicos indeterminados.
terminarse por el cambio de posición de la lesión res-
pecto a dos imágenes (estereotaxia). Respecto a errores en la toma de la muestra, debe tener-
La biopsia percutánea guiada por estereotaxia está se experiencia y entrenamiento en el método para su
indicada en: realización. En cuanto a las muestras insuficientes, no
existe un número determinado de ellas que garantice
S Lesiones no vistas por ultrasonido. una muestra adecuada para la revisión histopatológica.
S Asimetría y distorsiones de la arquitectura. Algunos autores refieren cinco muestras como prome-
S Principalmente en calcificaciones. dio, aunque esto dependerá del tamaño de la lesión.
Los resultados histológicos de hiperplasia ductal atí-
Los costos de estudios de escrutinio se elevan si se toma pica o carcinoma in situ deben ser llevados a biopsia
en cuenta que cerca de 2% de todas las mujeres en quie- escisional, ya que la subestimación de lesiones in situ e
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Biopsia de mama con guía por imagen 487
infiltrantes es muy importante (20% de pacientes con rida, por lo que debe contarse con los estudios comple-
diagnóstico de ductal in situ se convierten en infiltrantes tos valorando el abordaje de la lesión, la colaboración
en biopsia escisional). Los reportes de neoplasia lobular de la paciente, el material completo y el consentimiento
in situ se consideran marcadores de riesgo, por lo que no informado (figura 49–4).
requieren escisión. Cuando existe sospecha radiológica
de cicatriz radial la biopsia escisional es la indicada, ya
que es difícil para el patólogo diferenciarla de carcino- Complicaciones en
mas tubulares, o durante la biopsia omitir una lesión la biopsia por estereotaxia39
maligna adyacente.36,37 Cuando la biopsia se deba a mi-
crocalcificaciones es indispensable realizar radiogra- S Incapacidad de realizar el procedimiento por una
fías de las muestras, para asegurarse de que éstas serán valoración previa inadecuada.
estudiadas. S Sangrado.
Se requiere en primer lugar equipo de mamografía S Infección.
con aditamento para estereotaxia, existiendo en el mer- S Hematoma.
cado diferentes manufacturas con básicamente dos sis- S Reflejos vasovagales (en equipos verticales).
temas: equipos verticales y mesa prono (figura 49–4),
cada una con ventajas y desventajas. La primera resulta
ser más incomoda para la paciente y dada la posición
existen con mayor frecuencia reflejos vasovagales;
CONCLUSIONES
también existe la posibilidad de que la paciente tenga
movimiento. En la mesa prona los equipos están dedica-
dos exclusivamente a la realización de biopsias, lo que La localización de lesiones no palpables de la mama
resulta en altos costos y la hace menos accesible.38 guiada por estereotaxia tiene su máxima aplicación en
Existe la posibilidad de unidades digitales para este- la evaluación de calcificaciones de sospecha, ya que el
reotaxia, lo que agiliza el procedimiento. Las biopsias ultrasonido y la resonancia magnética se ven limitados
guiadas por estereotaxia se realizan con agujas de corte en la localización de éstas; dado el alto número de lesio-
y pistola automática. Para los marcajes percutáneos nes falsas positivas, este método tiene un papel impor-
para biopsia escisional se prefiere la localización con tante, ya que permite abatir costos al disminuir el riesgo
rejillas fenestradas. anestésico y el tiempo de recuperación (figura 49–5).
La resonancia magnética puede detectar cáncer a pe-
sar de mamografía y ultrasonido negativos, aun sabien-
ELECCIÓN DE PACIENTES do que este método no es el de elección para la detección
temprana de cáncer. La resonancia magnética tiene in-
dicaciones específicas como: mujeres asintomáticas de
alto riesgo con mama densa, mama densa, implantes de
La elección de la paciente es uno de los puntos más im- silicón, evaluación de multicentricidad y multifocali-
portantes previos a la decisión del tipo de biopsia suge- dad, etc. Al encontrar una lesión en mama de sospecha
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
A B
ERRNVPHGLFRVRUJ
488 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 49)
Figura 49–5. Biopsia guiada por estereotaxia con mesa prono y sistema de corte aspiración. En el control posbiopsia se aprecia
el aire en el sitio del procedimiento con la escisión en el centro de la lesión.
para carcinoma y únicamente vista por RM, no palpa- una gran experiencia en el método, hay publicaciones
ble, se indica biopsia guiada por RM, y aunque no existe de buenos resultados.40,41
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490 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 49)
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Capítulo 50
Localización de lesiones
impalpables de la mama
Edward Azavedo
nes impalpables de la mama. Algunas de ellas pueden La habilidad del operador y el tipo de lesión que debe
representar cambios no malignos pero sí patológicos en escindirse son los factores clave que habrán de decidir
la mama, por lo que es necesaria la diferenciación entre la modalidad que se usará. Las lesiones más palpables
estas dos situaciones para un manejo más adecuado. La no requieren una localización guiada por imagen. Las
biopsia con aguja guiada por imagen representa el pri- lesiones mamarias que son visibles por ultrasonido pue-
mer paso para abordar una lesión impalpable en la den ser satisfactoriamente localizadas mediante el uso
mama. En primer lugar y por encima de todo, estas le- de un marcador cutáneo si la lesión se localiza en algún
siones deben diagnosticarse de manera definitiva me- punto lo suficientemente superficial dentro de la
diante el uso de intervenciones guiadas por imagen, ya mama.5 Es también posible para un cirujano realizar una
sea con un enfoque estereotáctico o bien con la ayuda localización ultrasonográfica durante la operación, a fin
del ultrasonido y con el uso de citología por aspiración de identificar la lesión y confirmar su adecuada elimina-
491
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492 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 50)
Figura 50–2. En la piel se observa un punto negro de carbón Figura 50–3. Un rastro negro de carbón se observa en la
después de la localización con suspensión de carbón. muestra escindida, desde la lesión hasta la piel.
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Localización de lesiones impalpables de la mama 493
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494 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 50)
dece a la preferencia tanto del radiólogo como de los ci- Entre las dificultades técnicas y los retos cabe men-
rujanos. Después de la eliminación quirúrgica de la le- cionar la tendencia de la lesión visible a la RM a desva-
sión debe realizarse una radiografía de la muestra para necerse con el paso del tiempo, debido al creciente au-
asegurarse de que la lesión se escindió correctamente. mento con material de contraste y también al tiempo para
realizar el procedimiento (de 30 a 60 min). Esta dura-
ción puede provocar que la paciente se mueva y de este
RESONANCIA MAGNÉTICA modo ocurra un potencial error en la colocación de la
aguja. Sin embargo, las localizaciones por RM han sido
en general tan precisas como las localizaciones mamo-
El uso de la localización por resonancia magnética gráficas, con tasas de falla de 2 a 9%. Algunos autores
(RM) es un desarrollo reciente y refleja el uso creciente han sugerido que debería llevarse a cabo una RM poso-
de la mamografía por resonancia magnética. Si bien al- peratoria para verificar la completa escisión de la lesión.
gunas lesiones representadas por la RM son posterior-
mente localizadas con el uso de la ultrasonografía, una
proporción de ellas quedan ocultan en la mamografía y SONOGRAFÍA (ULTRASONOGRAFÍA)
en la sonografía y requieren entonces una biopsia o lo-
calización por aguja guiada por RM.
Los principales fabricantes de unidades de RM ofre-
cen la disposición de accesorios para biopsia; estos ac- La sonografía es la modalidad de elección en los casos
cesorios requieren que la paciente se mantenga en una en que la lesión es visible. Las ventajas de esta técnica
posición semiprona. incluyen:
A continuación se lleva a cabo la RM con la adminis-
tración intravenosa de un agente de contraste a base de a. Imagen de tiempo real que permite la ubicación
gadolinio, y la lesión se localiza con el uso de agujas de exacta de la aguja.
localización compatibles con la RM. La correcta coloca- b. La paciente permanece en la misma posición que
ción de la aguja puede verificarse mediante la obtención en la mesa de operación, facilitando de este modo
de una RM ponderada en T–2 con objeto de comprobar que el cirujano obtenga la óptima información
que el vacío de señal penetra por completo en la lesión. para la localización.
Los agentes de contraste basados en gadolinio (gado-
pentato de dimeglumina [Magnevist], gadobenato de La posibilidad de visualizar directamente la lesión y la
dimeglumina [MultiHance], gadodiamida [Omniscan], posición de la aguja dan por resultado un procedimiento
gadoversetamida [OptiMARK], gadoteridol [ProHance]) más rápido, reduciéndose así el riesgo de morbididad
se han asociado recientemente con el desarrollo de fi- para las pacientes. Al igual que en las técnicas mamo-
brosis nefrogénica sistémica (NSF) o dermopatía nefro- gráficas, la lesión debe ser penetrada por completo, y
génica fibrosante (NFD). La enfermedad se ha presen- puede utilizarse la mamografía ortogonal para confir-
tado en pacientes con enfermedad renal de moderada a mar la correcta localización de la lesión.
terminal, después de haber recibido un agente de con-
traste a base de gadolinio para mejorar las exploraciones
de RM y ARM. A partir de finales de diciembre de 2006 MEDICINA NUCLEAR
la FDA recibió informes de 90 casos de este tipo. En
todo el mundo se han informado más de 200 casos, se-
gún la FDA. La NSF/NFD es una enfermedad debilitan-
te y en ocasiones mortal. Entre sus características se La medicina nuclear en el cuidado del cáncer de mama
cuentan la presencia de manchas rojas u oscuras en la fue utilizada en un principio para la biopsia de nódulo
piel; sensación de ardor; comezón; inflamación; endu- linfático centinela. Se inyecta albúmina coloidal mar-
recimiento y rigidez de la piel; manchas amarillas en la cada con tecnecio–99m directamente en la lesión me-
parte blanca del ojo; rigidez de las articulaciones con di- diante una guía estereotáctica o sonográfica.11,18 La pre-
ficultad de movimiento o para extender los brazos, las cisión de la colocación del isótopo se verifica a través
manos, las piernas o los pies; dolor profundo en los hue- de una cintigrafía. La biopsia de escisión se realiza en-
sos de la cadera o las costillas; y debilidad muscular. tonces mediante el uso de una sonda gamma. Después
Para más información, véase la información de la FDA de la escisión se revisan tanto la lesión escindida como
en FDA Public Health Advisory o la de Medscape. la cavidad en busca de radiactividad, y se practica una
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Localización de lesiones impalpables de la mama 495
radiografía de la muestra a fin de confirmar la adecua- 99.5% de los casos, por lo que se puede afirmar que esta
ción radiográfica de la escisión. técnica es precisa y al menos comparable a la localiza-
Las dosis medidas en la mama y la mano del cirujano ción convencional mediante alambre.19
parecen ser despreciables (0.03 " 0.02 mGy/MBq y 7.5 La cantidad escindida dependerá de la naturaleza del
" 5.0 mSv/h, respectivamente). procedimiento quirúrgico. Si se realiza un procedimien-
to diagnóstico, se extrae un volumen pequeño de tejido,
de manera que el diagnóstico histológico pueda reali-
GRADO DE CONFIANZA zarse con un mínimo de cicatriz.
Cuando se lleva a cabo la cirugía para el tratamiento
de la enfermedad maligna se tiene la finalidad escindir
Los resultados de un estudio de 67 pacientes consecuti- la lesión con un claro margen, a fin de minimizar el ries-
vas mostraron la completa eliminación de la lesión en go de recurrencia local.
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496 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 50)
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Sección VIII
Patologías y biopsias mamarias,
citología, histopatología,
microcalcificaciones
y micrometástasis
Sección VIII. Patologías y biopsias mamarias, citolo-
gía, histopatología, microcalcificaciones y microme-
tastasis
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Capítulo 51
Biopsias en el diagnóstico de
los padecimientos de la mama
Carlos Sánchez Basurto
mucho tiempo rutinarios, y cambiarlos por otros basa- un reporte de 500 biopsias por punción–aspiración de
dos en tecnologías modernas, incluyendo las electróni- tumores mamarios. En el medio mexicano, en la década
cas y las computarizadas. de 1940, en la unidad de Oncología del Hospital Gene-
Tradicionalmente las biopsias mamarias se efectúan ral de México, los doctores Velasco Arce y Zalce inicia-
por punción directa y procedimientos quirúrgicos loca- ron la práctica rutinaria de biopsias por punción de tu-
les, incisional y escisional: aunque todavía se practica mores mamarios para su diagnóstico preoperatorio.
cualquiera de ellos, sus indicaciones y técnicas difieren Hay que mencionar que durante algún tiempo su reali-
mucho en algunos aspectos, aunque se conserva la ma- zación estuvo contraindicada por el temor de que pudie-
yor parte de sus principios y técnicas. ran producirse implantes tumorales en el trayecto de la
Por otro lado, la toma de una muestra de tejido ma- punción. Para entonces dicha práctica se efectuaba con
mario para su diagnóstico obliga a su resolución, que agujas gruesas, calibre 16 a 18, o bien con la de tipo Sil-
499
ERRNVPHGLFRVRUJ
500 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 51)
verman. Berg y Robbins demostraron en 1962 las venta- límites quirúrgicos (mayores de 5 cm), casos localmente
jas de la biopsia por punción en el diagnóstico de los tu- avanzados o aun en presencia de metástasis a distancia
mores mamarios, y en fecha más reciente Taxin hizo una que requieran la comprobación histológica, la biopsia
revisión exhaustiva de las ventajas de este método diag- por punción es una indicación precisa, indispensable y
nóstico. Para Hammond la sensibilidad diagnóstica es segura para su comprobación diagnóstica; sin embargo,
de 87% y la especificidad es cercana a 100%, cifras que el requerimiento indispensable de conocer los valores de
en la práctica diaria se han podido corroborar, e incluso la inmunohistoquímica en la biopsia incisional obliga a
superar el porcentaje de diagnósticos a más de 90%. la práctica indispensable de biopsias mayores para obte-
Hace tiempo, en el Instituto Nacional del Cáncer ner tejido suficiente para la valoración de factores pro-
(NCI), de EUA, se llevó a cabo una reunión específica nóstico: preceptos hormonales, DNA, ploidismo y onco-
de especialistas para evaluar las indicaciones y técnicas génesis, principalmente el Her2/neu, P53 y Ki67.
de las biopsias por punción. Las conclusiones fueron La tendencia actual se dirige a evitar hasta donde sea
que los resultados falsos negativos de estos procedi- posible los casos que requieran estudios por congela-
mientos, apoyados por la clínica y la mamografía, son ción y a conferir más importancia a los diagnósticos di-
comparables con los de la biopsia quirúrgica y que los feridos. Por ello las biopsias incisionales o escisionales
falsos positivos son similares a los del estudio por con- diferidas tomaron auge y desplazaron en la mayor parte
gelación. de los casos a los estudios transoperatorios, la práctica
En casos de tumoraciones quísticas, el análisis cito- más aceptada hasta hace pocos años. Todas las lesiones
lógico del líquido extraído permite conocer a fondo su de tipo papilar deben incluirse en este tipo de procedi-
causa determinante, sobre todo si se procede ante hemo- miento, lo mismo que el material obtenido por biopsias
rragia o sospecha celular maligna. En la mayoría de las radioquirúrgicas.
ocasiones la punción–aspiración es terapéutica y deter- Si el estudio clínico, el mastográfico o ambos indican
mina el tipo de tratamiento médico complementario, en posibilidad de benignidad en presencia de un tumor pal-
especial en casos de quistes a tensión por alteraciones pable, la indicación quirúrgica debe ser la escisión local
hormonales y repercusión en la mama. y el estudio histopatológico diferido; si la posibilidad es
En tumores sólidos palpables de la mama, la biopsia de malignidad en tumores palpables se deberá someter
por punción–aspiración es un procedimiento práctico, a biopsia con punción–aspiración como primera medi-
rápido, eficaz y no doloroso, además de sencillo y de da. En contraste, si el tumor o la sospecha no son palpa-
bajo costo. bles, el procedimiento deberá ser la biopsia escisional
Su práctica hasta hace poco tiempo formaba parte de y el estudio histopatológico diferido.
la rutina de consultorio apoyada en la clínica y del estu- La biopsia por congelación fue hasta hace poco tiem-
dio imagenológico. po la más utilizada. Cuando las condiciones lo permi-
Ante tumoraciones palpables de más de 1 cm y hasta tan, como ya se dijo, la biopsia por punción–aspiración
límites de operabilidad (5 cm), la biopsia por punción– puede sustituirla con un margen de seguridad amplio.
aspiración con aguja delgada (BAAD) es el método La biopsia escisional y su estudio diferido proceden de
usual que precede a cualquier procedimiento quirúrgi- inmediato sólo cuando la biopsia por punción–aspira-
co, radical o conservador, y puede efectuarse en la mis- ción es negativa o no es concluyente. La biopsia diferida
ma sala de operaciones o bien días u horas antes de la debe ser siempre el procedimiento a seguir ante nódulos
inyección quirúrgica. Ante un diagnóstico negativo de no palpables o lesiones subclínicas.
cáncer, en casos especiales se debe cambiar a una biop- La biopsia escisional es el procedimiento quirúrgico
sia incisional o escisional transoperatoria por congela- que reseca el tumor en toda su extensión (tridimensio-
ción, o de preferencia biopsias diferidas que servirán a nal), con márgenes claros (macroscópicos) de tejido
su vez para tener la corroboración diagnóstica, una va- sano en toda su periferia, que da al patólogo la oportuni-
loración presuncional y sobre todo la información nece- dad de contar con todo el material sospechoso para su
saria para la indicación terapéutica ante la paciente y sus correcto diagnóstico.
familiares. Como ya se mencionó, toda tumoración no palpable
La BAAD no está indicada en casos de tumores pe- sospechosa de cáncer, al igual que los tumores pequeños
queños o no palpables; para mayor seguridad se intenta menores de 1 cm, deberá someterse a este procedimien-
el diagnóstico mediante biopsias escisionales con res- to. También se recomienda este camino para tumoracio-
puestas diferidas para un correcto estudio histopatoló- nes altamente sospechosas de malignidad a las que no
gico en preparaciones de parafina, con tiempos y disposi- se les haya practicado una biopsia, en especial las de
ción suficientes. En casos de tumores mamarios fuera de imágenes mamográficas o lesiones radioquirúrgicas.
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Biopsias en el diagnóstico de los padecimientos de la mama 501
La biopsia incisional es el procedimiento que con- dio histopatológico revela que al menos 50% de los ca-
siste en tomar sólo una fracción representativa del tu- sos estudiados corresponden a lesiones malignas y en su
mor sospechoso de malignidad para su estudio histopa- mayor parte a carcinomas no invasores.
tológico, casi siempre diferido. Este método se prefiere Desde luego, es necesario establecer la diferencia en-
para tumores grandes en los que no haya sido posible tre una lesión benigna y una maligna. Ante la sospecha
obtener una comprobación histológica previa y que se de carcinoma el paso a seguir es la indicación de la biop-
sospeche con firmeza que son una lesión neoplásica ma- sia. Si la sospecha es limitada y la comparación con es-
ligna. tudios previos no soluciona la duda porque no se obser-
Al igual que en las indicaciones previas, el material va un aumento significativo, es prudente esperar al
debe utilizarse tanto para la comprobación diagnóstica menos seis meses más para practicar un nuevo estudio
de malignidad como para el estudio complementario de imagenológico (BIRADS 3), compararlo entonces con
inmunohistoquímica; en este caso se lleva a cabo bási- el anterior y en caso de evolución tomar la resolución
camente para etapas III o IV, con lo cual se determina de definitiva de practicar una biopsia radioquirúrgica.
inmediato el procedimiento terapéutico por seguir. Por lo general las imágenes sospechosas son abiga-
Ante una imagen radiológica no palpable sugestiva rradas y nunca repetidas, por lo que no existe un patrón
de carcinoma, la conducta debe ser su identificación de clasificación precisa para ellas. Su base es la presen-
histopatológica, por lo que procede de inmediato su ob- cia de microcalcificaciones y opacidades, que se tradu-
tención mediante maniobras que permitan su reconoci- cen en diferencia de densidades casi siempre poco defi-
miento a través de su marcación, extirpación y compro- nidas y mal circunscritas. Nunca existen imágenes
bación patológica. Todo este conjunto de maniobras se repetidas y su heterogeneidad alcanza límites impresos.
conoce como biopsia radioquirúrgica. Una clasificación aceptable es la de Opie y col., aunque
En la actualidad un buen número de cánceres mama- resulta poco práctica para uso rutinario. La magnifica-
rios se detectan mediante mamografías, ya sean seriadas ción mamográfica bajo compresión define en muchos
en plan de seguimiento u ocasionales como medidas de casos su diagnóstico diferencial, puesto que con esta
detección temprana. Toda lesión que se sospeche que maniobra desaparece la mayor parte de las lesiones no
sea un carcinoma debe valorarse de manera adecuada tumorales.
mediante comparación con estudios previos si se cuenta La presencia de un grupo de microcalcificaciones
con ellos, y aceptar su incremento o, en caso franco y al- sospechosas de malignidad en una lesión no palpable es
tamente sospechoso, con ayuda de ultrasonido e incluso la mejor indicación para una biopsia quirúrgica. La sen-
de resonancia magnética. sibilidad y la especificidad varían en cada caso particu-
El porcentaje de lesiones no palpables sospechosas lar tanto por la técnica como por la calidad de la imagen,
que requieren su extirpación para estudio histopatológi- así como si se contó con la ayuda de la magnificación
co varía según diferentes instituciones. En los medios bajo compresión focal.
hospitalarios generales las cifras son bajas y varían de De cualquier manera, ante una sospecha de carcino-
2 a 3%; en medios privados especializados estas cifras ma, la indicación de la biopsia es obligatoria para definir
fluctúan entre 10 y 20%. En sitios de concentración es- el diagnóstico. La espera sólo debe reservarse para casos
pecializados las cifras llegan a más de 20%. de muy baja probabilidad cuando se hayan agotado las
Las lesiones sospechosas se caracterizan por un acú- posibilidades diagnósticas, no haya carga genética y los
mulo de microcalcificaciones que en una pequeña colo- factores de riesgo sean mínimos. En caso contrario, el
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
nia configuran un área que por su distribución y hetero- procedimiento quirúrgico deberá ser inmediato, selec-
geneidad hace pensar de inmediato en un carcinoma en cionando según el caso entre su marcaje con estereota-
potencia. La otra imagen sospechosa es la que se debe xia para escisión quirúrgica, biopsia por aspiración con
a una distorsión del parénquima, que en una zona limi- aguja delgada (BAAD) o con aguja gruesa a fin de obte-
tada tiende a configurar una desigualdad en los linea- ner un cilindro de tejido, también conocido como core
mientos regulares establecidos dentro del patrón mamo- biopsy, y finalmente la toma de la biopsia bajo control
gráfico. Por lo general estas imágenes terminan en una estereotáxico computarizado con el equipo especializa-
formación seudoestelar característica de un carcinoma. do que se conoce como Mammotome y radiografía
Para considerar sospechosas las microcalcificacio- transoperatoria de la pieza extirpada para corroboración
nes deben estar agrupadas en un mínimo de 6 a 8, gene- y valoración de microgenes.
ralmente 20 o más, ser irregulares y de densidad hetero- Bernardello elaboró un algoritmo muy prudente para
génea, puntiformes y con un brillo especial que aunque la indicación, el procedimiento y el estudio en la meto-
subjetivo las caracteriza. En estas condiciones el estu- dología de la biopsia radioquirúrgica. Comprende en se-
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502 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 51)
cuencia: reconocimiento imagenológico de la lesión Cuadro 51–1. Caja con marcajes para estudio
que se supone maligna; elaboración de un marcaje a tra- radiográfico transoperatorio
vés de coordenadas o estereotáxico; resección quirúr- A B C D E F G H I J
gica, de preferencia bajo anestesia general pero siempre
1 1
de carácter tridimensional, practicando señalamiento
2 2
orientador (límites superior e interno con uno o dos hi-
los de seda respectivamente); comprobación radiológi- 3 3
ca de la pieza extirpada para corroborar que se obtuvo 4 4
la totalidad de la lesión sospechosa. Se agrega aquí el 5 5
entintamiento de los márgenes para facilitar los cortes 6 6
al patólogo, y su inclusión o no en formol según el tiem-
7 7
po que transcurra entre la obtención de la pieza y el estu-
dio histopatológico. La permanencia en formol por al- 8 8
gunas horas favorece el endurecimiento de la pieza, su 9 9
mejor corte laminar y, para muchos patólogos, su mejor 10 10
interpretación morfológica. El corte laminar del espéci- A B C D E F G H I J
men con marcaje del centro sospechoso, su inclusión en
parafina y por último su estudio histopatológico consti-
tuyen el paso final y definitivo. Otro procedimiento útil es el marcaje mediante colo-
Un procedimiento útil es la caja marcadora con coor- rantes que se dejan en el trayecto de la punción y en el
denadas en donde se deposita la pieza quirúrgica, se en- sitio de la lesión. Pueden ser a base de carbón o bien azul
vía a estudio radiológico transoperatorio y se localiza la de toluidina, azul de metileno o verde brillante. Las téc-
zona sospechosa, para valorar márgenes adecuados y nicas mixtas (alambre y colorante) también son muy
enviar al patólogo para que proceda con los pasos si- útiles y en ocasiones superiores, sobre todo en las ma-
guientes. La caja tiene numeración para las columnas mas grandes con gran contenido adiposo.
verticales y orden alfabético para las transversales, de Ante sospecha de malignidad no se recomienda, en
manera que es fácil señalar el sitio de la zona sospechosa ningún caso, intentar incisiones de tipo estético, ya que
para que el patólogo desenfunde la caja y proceda a su la condición de células tumorales fácilmente podría
estudio localizador. proporcionar implantes indeseados. Lo deseable es la
Cuando la lesión sea palpable y se programe cirugía incisión cutánea directa sobre la lesión siguiendo una
conservadora, el procedimiento ideal será la extirpación vía, la más cercana. En la actualidad tienden a desapare-
directa con escisión tridimensional, y sólo en raras y cer, salvo raras excepciones, las biopsias escisionales o
contadas ocasiones biopsia incisional, ya que ésta de- incisionales con estudios inmediatos por congelación
manda una segunda intervención quirúrgica sobre la en este tipo de lesiones no palpables, ya que su práctica
misma zona. En el primer caso, si los márgenes son am- favorece diagnósticos poco precisos y en algunas oca-
plios, puede no ser necesario repetir el procedimiento siones falsos. La decisión diferida fortalece la seguridad
local, sino proceder a la atención axilar en caso de que diagnóstica y es preferida tanto por el patólogo como
así quede indicado (cuadro 51–1). por el cirujano mastólogo. Las confusiones más fre-
El marcaje preoperatorio deberá ser el procedimiento cuentes ocurren con las lesiones papilares, las hiperpla-
por seguir cuando existan microcalcificaciones. De sias atípicas y las cicatrices radiales.
acuerdo con las posibilidades del imagenólogo, la sim- Los carcinomas no invasivos requieren estudios más
ple colocación de la aguja de Kopans tipo arpón bajo el profundos y cortes múltiples para descartar la posibili-
control radiográfico con las imágenes mamográficas dad de microinvasión en algún foco que pudiera adver-
cruzadas previas (cefalocaudal y oblicua lateral) dejará tirse en la superficie; esto sólo se logra con estudios
el señalamiento de la punta de la aguja en el lugar desea- diferidos. Los estudios por congelación aumentan la po-
do, de manera que el cirujano podrá seguir el trayecto sibilidad de establecer diagnósticos falsos tanto positi-
de la aguja hasta su punto distal y ahí, con márgenes ade- vos como negativos.
cuados, extirpar la pieza, la cual (como ya se indicó) La biopsia con aguja gruesa para obtener un cilindro
debe corroborarse de inmediato con una nueva radio- del tejido que se sospecha tumoral, o core biopsy, ha to-
grafía. Si es suficiente, se envía de inmediato al patólo- mado un fuerte impulso en fechas recientes para las le-
go; en caso contrario se continúa con nueva resección siones no palpables, sobre todo en sus tomas directas
del margen o márgenes necesarios. bajo control estereotáxico o de ultrasonido (ecográfi-
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Biopsias en el diagnóstico de los padecimientos de la mama 503
co); permite obtener suficiente material para su inclu- topatológico diferido. Por lo tanto, sólo está indicada
sión en parafina y su estudio histopatológico, morfoló- ante una opacidad sospechosa o ante lesiones que se su-
gico e inmunohistoquímico. ponen benignas, y no ante un grupo de microcalcifica-
En muchas ocasiones es factible establecer el diag- ciones sugestivas de malignidad.
nóstico con precisión, pero este procedimiento no siem- Un procedimiento similar es el que corresponde a la
pre se puede elegir como medida única, ya que la posibi- toma de material con Mammotome, que bajo control es-
lidad de dejar microcalcificaciones en el lecho tereotáxico permite obtener un cilindro por aspiración
quirúrgico o residual tumoral es alta, lo que obliga a un del material deseado, pero cuya interpretación es simi-
segundo procedimiento quirúrgico. Al mismo tiempo, lar a la de la core biopsy.
la diferenciación diagnóstica fina entre hiperplasia y El equipo sofisticado y caro no llena las expectativas;
carcinoma ductal o lobulillar in situ puede no ser del además del resultado limitado, la relación costo–benefi-
todo precisa, por la posibilidad de microinvasión no ob- cio, lo complicado de su manejo y el personal especiali-
tenida de la toma original. En estos casos lo ideal es zado que se requiere, no permiten hasta el momento que
siempre la biopsia quirúrgica escisional y su estudio his- sea un procedimiento rutinario.
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504 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 51)
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Capítulo 52
Diagnóstico citológico
Patricia Alonso de Ruiz, Alma Karina Olivares Montano, Mónica B. Romero Guadarrama
GENERALIDADES ANTECEDENTES
gran a través de la punción con aguja delgada de la le- todo en casos avanzados.
sión en estudio.
En ocasiones las lesiones mamarias presentan secre-
ción a través del pezón, por lo que el estudio de este es- Cuadro 52–1. Diversas pruebas para
pécimen puede ser de gran valor al aportar datos para un el estudio de la secreción por el pezón
diagnóstico. de las lesiones mamarias
Este material no sólo puede proporcionar el diagnós- Búsqueda de receptores estrogénicos y progestacionales
tico de la naturaleza de la lesión, sino que en él se pue- Expresión de oncoproteína c–erb–B2 (Her–2–neu)
den llevar a cabo estudios especiales para plantear el tra- Proteína p53
tamiento y también para conocer el pronóstico de la Evaluar los criterios morfológicos para calificar el grado
enfermedad (cuadro 52–1). de malignidad nuclear y otros muchos estudios
505
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506 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
Algoritmo
4. En este material es posible efectuar estudios espe- clínica y los hallazgos mastográficos: “la triple prueba”
ciales (receptores estrogénicos, proteínas oncóge- (figura 52–1).
nas, graduación nuclear, etc.).
TÉCNICA DE LA TOMA
CLÍNICAS DE PATOLOGÍA MAMARIA
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Diagnóstico citológico 507
cas como Giemsa o Diff Quick, o fijarse en alcohol de S Disminuye el trauma psicológico y físico de la pa-
96_ o con Cyto spray cuando se prefiera teñirlo con he- ciente.
matoxilina y eosina o con la tinción de Papanicolaou. S Da la oportunidad a la paciente de participar en la
La exactitud del procedimiento puede y debe ser muy planeación del tratamiento.
elevada, como lo muestran las cifras de Sneige2 de 97% S Elimina el procedimiento de dos etapas en patolo-
de efectividad diagnóstica. Es necesario destacar con gía maligna.
claridad que para obtener este alto desempeño es indis- S El método es de gran utilidad en el muestreo del
pensable considerar varios factores: tumor y para la búsqueda de factores tanto pronós-
ticos como de vigilancia del padecimiento.
a. El patólogo debe contar con todos los datos clíni- S Elimina la necesidad de repetir la mastografía en
cos pertinentes. algunos casos.
b. Efectuar la obtención del material en condiciones S En lesiones quísticas benignas puede ser el proce-
óptimas. dimiento terapéutico.
c. Elaborar el espécimen con prontitud, distribuir el S En una técnica económica y efectiva, sobre todo
material en monocapa y fijarlo o dejarlo secar de en relación con su bajo costo.
inmediato.
d. La valoración y el diagnóstico deben efectuarse
con pleno conocimiento de todos los criterios cito- Complicaciones
morfológicos actuales.1,4
Al inicio de la popularización del procedimiento se
La certeza del diagnóstico se basa, además de en el co- señalaba el peligro del implante de células malignas en
nocimiento por parte del patólogo de los datos clínicos el trayecto de la aguja; sin embargo, no existen datos
y mastográficos de la paciente, en especial en la calidad publicados que lo señalen, por lo que continúa teniendo
del espécimen.3 Un espécimen adecuado es aquél que una amplia difusión que demuestra su inocuidad. Una
muestra más de seis grupos celulares por cada laminilla, de las complicaciones más comunes es la formación de
el material está bien conservado y no hay elementos un hematoma, que puede minimizarse si se utilizan los
como sangre, necrosis e inflamación que impidan su calibres adecuados de la aguja hipodérmica y se ejerce
evaluación.5,6 presión o se aplica frío en el sitio de la punción después
de efectuarla.
Una complicación muy rara que la bibliografía con-
Resultados signa es la penetración a la cavidad torácica y la produc-
ción de un neumotórax, situación que puede presentarse
Si se siguen con cuidado las indicaciones y sobre todo cuando la lesión mamaria está localizada profundamen-
se procura calidad óptima del espécimen, los resultados te y es pequeña. Esta complicación se resuelve de mane-
pueden tener 97% de sensibilidad y llegar a 99% de es- ra espontánea y en un plazo corto. Por otro lado, la infec-
pecificidad, como lo señala Sneige2 (cuadro 52–2). ción del área aspirada es una circunstancia rarísima, ya
que el procedimiento debe efectuarse en condiciones
estrictas de asepsia.
Ventajas
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508 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
Recientemente se ha señalado como causa principal y las características celulares de la lesión; en relación
para dejar de lado el procedimiento de la BAAF y em- con los falsos negativos reportados en la biopsia por
plear en primer lugar la biopsia por tru–cut el hecho de tru–cut, también dependen en gran medida de la calidad
que el patólogo no tiene una remuneración económica y el sitio anatómico del espécimen y en menor propor-
por ser necesaria su presencia para evaluar la calidad de ción de la experiencia del observador y las característi-
la muestra obtenida por BAAF, con la consecutiva pér- cas de la lesión.
dida de tiempo, por lo que prefiere dedicar este tiempo A pesar de que la BAAF de lesiones mamarias ha
a la inclusión y diagnóstico de la biopsia por tru–cut. mostrado excelentes valores predictivos positivos y ne-
Entre los argumentos que se emplean para descalificar gativos, se le está relegando en EUA, en donde la reduc-
a la BAAF están los siguientes: ción en su utilización es alarmante, y ha sido reemplaza-
da por la biopsia por tru–cut a pesar de que ésta es más
1. La BAAF no puede hacer diagnóstico diferencial costosa y de mayor riesgo por sus complicaciones,
entre el carcinoma in situ y el invasor. como dolor en la obtención del espécimen, hemorragia,
2. La BAAF no provee material suficiente para estu- hematomas y aún más infecciones; irónicamente el bajo
dios especiales. costo de la BAAF y el poco interés de los patólogos han
3. Siempre se debe tener el estudio histopatológico contribuido a este escenario, por lo que depende del in-
en el manejo de pacientes con cáncer de mama. terés, el compromiso y el raciocinio del personal mé-
4. Siempre se debe efectuar biopsia transoperatoria dico patólogo el que la BAAF no desaparezca, sino que
después de una BAAF. al contrario, se utilice con más frecuencia.
5. No todo el mundo tiene experiencia en BAAF y No hay diferencias significativas entre ambos méto-
tru–cut. dos; sin embargo, la BAAF tiene múltiples ventajas
como método de tamizaje en el diagnóstico de carcino-
Todos estos argumentos son cuestionables, ya que la li- ma de mama, al ser más económica, rápida y sencilla;
teratura en muchos casos demuestra lo contrario. además, puede ser utilizada por médicos (cirujano, in-
Es interesante señalar que estos argumentos caen por ternista, etc.) que deben estar familiarizados con la téc-
su propio peso, ya que de un porcentaje considerable de nica, no requiere anestesia ni hospitalización y sólo en
lesiones candidatas a estos procedimientos por ser pal- casos de lesiones muy pequeñas (menores de 1 cm) se
pables, la mayoría son tumores invasores y el diagnósti- requiere guía de la lesión, como el ultrasonido; además,
co por tru–cut no identifica la invasión. Por otro lado, el resultado se puede obtener en pocas horas en compa-
en el material de la BAAF es posible efectuar cualquier ración con la biopsia por tru–cut y la biopsia escisional,
tipo de estudios especiales, siempre y cuando la calidad que tarda cuando menos 24 h. Además, se ha demostra-
y cantidad de material sean satisfactorias. No siempre do que en la BAAF la sensibilidad y la especificidad
se ha logrado el diagnóstico definitivo a través del estu- diagnóstica se elevan al utilizar un auxiliar como guía
dio histopatológico para plantear el manejo de la pa- en el momento de la toma de la muestra, como el ultra-
ciente con cáncer mamario y tal vez en relación con el sonido o la mastografía; la obtención del material la rea-
último argumento, que sería en realidad el de mayor liza el médico radiólogo y la evaluación de la calidad de
peso; efectivamente, para poder utilizar la BAAF con la muestra la hace el patólogo con los suficientes datos
todo su potencial es indispensable tener adiestramiento clínicos (triple test).
y amplios conocimientos, pero no sólo para el uso de la
BAAF sino también para la obtención y evaluación de
un espécimen de tru–cut. LESIONES BENIGNAS DE MAMA
Los estudios que evalúan y comparan estas dos prue-
bas diagnósticas han demostrado resultados muy diver-
sos, desde los que se inclinan francamente a favor de
una hasta aquéllos en que no se demuestra diferencia al- Por fortuna las lesiones benignas de mama son el tipo
guna entre ambas. En un trabajo de las autoras7 se pudo más frecuente de patología en este órgano y constituyen
comprobar las cualidades tanto de la BAAF como de la un grupo muy heterogéneo de diversas alteraciones in-
biopsia por tru–cut como métodos de diagnósticos úti- flamatorias específicas e inespecíficas, mastopatía fi-
les en el carcinoma de mama; ambos métodos coincidie- broquística y varios tumores benignos.
ron en el número de falsos negativos (ocho casos de La utilidad de este método diagnóstico, sobre todo en
cada uno). En el caso de BAAF esto puede depender de este tipo de lesiones, radica en la certeza diagnóstica alta
la calidad de la muestra, la experiencia del observador que proporciona y en que previene la posibilidad de
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Diagnóstico citológico 509
Lesiones benignas
Inflamatorio No inflamatorio
Fibroadenoma y
Mastitis aguda Mastitis crónica tumor phyllodes Mastopatía
fibroquística
de grado bajo
someter a pacientes con diversas entidades inflamato- contrar masa palpable, dolor y cambios de coloración de
rias a intervenciones quirúrgicas innecesarias. la piel.
Para la evaluación e interpretación diagnóstica correc- Muchas de las lesiones inflamatorias de la mama son
ta del material obtenido mediante biopsia por aspiración secundarias a infección bacteriana, aunque se informa
con aguja fina en cualquier tipo de lesión es de gran im- de casos de infección viral y micótica. Es útil conocer
portancia observar el fondo del extendido y valorar el los antecedentes de lactancia, introducción de cuerpos
tipo de células presentes (figura 52–2). extraños y los hallazgos clínicos para el reconocimiento
de la alteración inflamatoria correspondiente.10–12
En general las mastitis se dividen, según el infiltrado
Quistes mamarios inflamatorio predominante, en mastitis aguda y mastitis
crónica (figura 52–2).
Los quistes mamarios pueden ser únicos o múltiples y
la biopsia por aspiración con aguja delgada constituye el
método diagnóstico e incluso terapéutico. La lesión se
considera quística cuando se obtiene más de 1 mL de lí-
quido aspirado. Las características macroscópicas del lí-
quido varían: claro, opaco o turbio. Los extendidos cito-
lógicos varían en celularidad y pueden verse histiocitos
espumosos, células apocrinas y células epiteliales modi-
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Mastitis
Figura 52–3. Quiste mamario sobre un fondo proteináceo;
La inflamación de la mama puede ser resultado de lac- se observan numerosos histiocitos espumosos (Papanico-
tancia, infección o trauma. Clínicamente se puede en- laou 40X).
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510 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
Los elementos celulares inflamatorios que predomi- necrosis grasa y lesiones granulomatosas raras como la
nan en los extendidos citológicos de la mastitis aguda sarcoidosis.18 También debe distinguirse de la respuesta
son neutrófilos o polimorfonucleares, aunque también granulomatosa ocasionada por la introducción de mate-
es común observar macrófagos con fagocitosis, abun- rial extraño y por ciertos tipos de tumores.18 Para su co-
dantes detritos celulares y evidencia de atipia epitelial rrecto diagnóstico es necesario contar con toda la infor-
que representa cambios de regeneración y reparación mación clínica posible, así como con los hallazgos de la
celular (figura 52–3). Tales hallazgos en este tipo de mastografía.
mastitis pueden originar un diagnóstico falso positivo, En algunas ocasiones se requiere efectuar tinciones
por lo que siempre es recomendable contar con la infor- especiales en los extendidos celulares y otro tipo de es-
mación clínica completa.7 tudios auxiliares para el diagnóstico correcto. La venta-
ja del uso de la biopsia por aspiración en este tipo de
mastitis consiste en que evita la intervención quirúr-
Absceso subareolar gica.18
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Diagnóstico citológico 511
Figura 52–4. Mastitis granulomatosa. Entre abundantes po- Figura 52–5. Hiperplasia ductal. Lámina de células ductales
limorfonucleares se observa una célula gigante multinuclea- en monocapa rodeada de algunos núcleos desnudos de cé-
da en la parte central (Papanicolaou 40X). lulas mioepiteliales (Papanicolaou 10X).
calcio u oxalato de calcio. Son detectables en cor- Se observa un variable número de apocrinas, histio-
tes histológicos teñidos con hematoxilina y eo- citos espumosos y estroma de tejido fibroconectivo y
sina. adiposo. El diagnóstico diferencial debe efectuarse con
5. Inflamación crónica. Es un cambio secundario y el fibroadenoma, por lo que los antecedentes clínicos y
no se relaciona con infección, pero sí con la pre- los hallazgos de la mastografía pueden orientar al diag-
sencia de secreción en el estroma. Los elementos nóstico citológico correcto.22–25
inflamatorios presentes son linfocitos, células
plasmáticas e histiocitos espumosos.
6. Hiperplasia epitelial. Es el componente más im- HIPERPLASIA DUCTAL
portante por su posible relación con carcinoma. Se
estudia en otro apartado.
7. Cambio fibroadenomatoide. Es un cambio poco
frecuente; desde el punto de vista histológico se Ahora se conoce como enfermedad no proliferativa de
observa proliferación estromal que simula un fi- la mama, enfermedad proliferativa sin atipia y enferme-
broadenoma mamario. dad proliferativa con atipia22 y comprende un espectro
8. Inclusiones heloides intranucleares. Estas raras de lesiones que abarca la hiperplasia intraductal sin ati-
estructuras aparecen como cuerpos redondos eosi- pia, la hiperplasia ductal con atipia y el carcinoma in
nófilos e intranucleares; cuando son grandes pue- situ.
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den simular inclusiones virales. Entre este grupo de lesiones se encuentran variantes
histológicas.
Según algunas series (Linsk, Franzen y Kline) el mate- La hiperplasia ductal es una proliferación del epitelio
rial obtenido mediante biopsia por aspiración con aguja de naturaleza benigna y forma parte del componente
delgada en esta enfermedad muestra celularidad limi- histológico de la enfermedad fibroquística. Según el
tada.20,21 Por lo tanto, los extendidos celulares contie- grado de proliferación epitelial se consideran tres tipos:
nen células ductales dispuestas en grupos con patrón en leve, moderada o florida y atípica, la cual está relacio-
panal de abeja. Las células presentan cromatina regular nada con carcinoma ductal.
en sus núcleos y citoplasma moderado; un indicador im- En la bibliografía se describen varios cambios cito-
portante de benignidad es la presencia de abundantes histológicos que deben tomarse en cuenta para el diag-
núcleos desnudos en el fondo y cerca de los grupos de nóstico correcto: características del núcleo, el citoplas-
células ductales, que corresponden a células mioepite- ma, bordes citoplasmáticos indistintos, disposición de
liales (figura 52–2). las células, formación de papilas, metaplasia apocrina,
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512 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
Tumor phyllodes
Fibroadenoma
El tumor phyllodes es una rara neoplasia fibroepitelial
El fibroadenoma es el tumor benigno más frecuente de la de la mama descrita en 1838 por Johannes Millar. Se
mama; generalmente aparece en mujeres jóvenes de en- presenta en el mismo grupo de edad que el carcinoma
tre 20 y 35 años de edad. de mama y su tratamiento quirúrgico es distinto de otros
En la clínica se describe como un nódulo, móvil, pal- tumores benignos y malignos.
pable, de tan sólo algunos centímetros de diámetro y En general su aspecto macroscópico es el de un tu-
que puede aumentar de tamaño durante el embarazo. mor grande (aunque algunos pueden medir menos de 5
Los extendidos citológicos obtenidos mediante biop- cm), redondo, bien circunscrito y de consistencia dura.
sia por aspiración con aguja fina muestran frotis celula- La superficie de corte es sólida y de color gris blanque-
res compuestos por nidos de células epiteliales, cohesi- cino. En algunos casos se pueden observar algunos es-
vas entre sí, que a menudo se disponen en proyecciones pacios quísticos, áreas de necrosis y hemorragia.
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Diagnóstico citológico 513
El diagnóstico diferencial desde el punto de vista his- carcinoma papilar puede ser difícil, como ya lo ha seña-
topatológico entre tumor phyllodes y fibroadenoma a lado la literatura. Algunos criterios, como la presencia
veces no es tan sencillo; sin embargo, la mayor parte de de varios estratos de células y la ausencia de células
los autores coinciden en que los hallazgos principales mioepiteliales, pueden auxiliar en el diagnóstico dife-
encontrados en los extendidos celulares de tumor phy- rencial de estas lesiones.
llodes son bifásicos y consisten en extendidos muy celu-
lares, constituidos por células estromales que tienden a
ser onduladas, elongadas y miden tres a cuatro veces TUMORES MALIGNOS
más que los linfocitos, así como estroma mixoide. Las
células epiteliales se disponen en varias capas, sus nú-
cleos muestran cromatina regular y son isodiamétri-
cas.29,30 La BAAF de la glándula mamaria para el diagnóstico de
El tumor phyllodes de bajo grado carece de pleomor- tumores malignos tiene sensibilidad (95.7%) y especifi-
fismo, se observan fragmentos estromales muy celula- cidad (89.6%) muy altas, y permite el diagnóstico rápi-
res y vasos capilares, el componente epitelial predomi- do y la participación de la paciente en las decisiones
na y muestra grupos de células ductales benignas; terapéuticas. La utilización de técnicas de inmunohisto-
algunas áreas pueden carecer de cohesión celular, lo que química y microscopia electrónica, el análisis de la ploi-
simula carcinoma ductal (figura 52–2). día nuclear, la detección de diferentes oncogenes, como
El tumor phyllodes de alto grado presenta células el ras p21, cuya tinción se incrementa en intensidad al
estromales atípicas, con pleomorfismo y fondo necro- aumentar el grado nuclear, y la detección de receptores
hemorrágico; también se observa el componente epite- hormonales, aumentan la certeza diagnóstica de este
lial probablemente no neoplásico con marcada aparien- método.
cia proliferativa. Muy rara vez presenta cambios Sin embargo, la experiencia y el entrenamiento tanto
citológicos de carcinoma ductal o lobulillar. de quien toma la muestra como de quien la interpreta in-
Es un tumor que recurre si no es extirpado de manera fluyen en la certeza diagnóstica, y como lo mencionan
adecuada; de 3 a 12% de los casos presentan metástasis Cohen y col., los expertos obtienen los porcentajes más
hacia pulmón y hueso.29 elevados de sensibilidad y especificidad. Sin embargo,
El diagnóstico preoperatorio de tumor phyllodes ob- se ha informado que la causa de resultados insatisfacto-
tenido mediante biopsia por aspiración con aguja del- rios puede ser la naturaleza del tumor, más que la certeza
gada ayuda al cirujano a planear el tratamiento quirúr- en la colocación de la aguja.
gico correcto. Esto último puede mejorarse si se utiliza un equipo
de esterotaxia, que permite colocar la punta de la aguja
con una precisión de 1 mm y confirma el sitio de la mis-
Lesiones papilares ma por medios radiográficos.
Puesto que en algunas instituciones hospitalarias la
Entre las lesiones papilares las más frecuentes corres- BAAF tiene aceptación amplia e incluso sustituye los
ponden al papiloma, que por lo general es una lesión in- cortes por congelación, debe establecerse el diagnóstico
traductal solitaria, a menudo ubicada por debajo del pe- de un tumor maligno siempre y cuando estén presentes
zón, que puede producir síntomas como secreción todos los elementos diagnósticos necesarios; si esto no
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514 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
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Diagnóstico citológico 515
Carcinoma apocrino
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516 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
laciona con una sobrevida larga; su incidencia va de 1 para antígenos epiteliales con reacciones de inmunohis-
a 10%,34 puede dar lugar a especímenes no satisfacto- toquímica. Los aspirados son muy celulares y están for-
rios hasta en 20% de los casos debido al abundante com- mados por una población pleomórfica de células neo-
ponente estromal escleroelástico y a diagnósticos falsos plásicas con un patrón bifásico; la combinación más
negativos, porque la población celular es muy poco atí- frecuente es la de un adenocarcinoma poco diferenciado
pica. con un carcinoma epidermoide o la de un adenocarci-
La celularidad es variable, aunque menor que la de noma con un sarcoma.
los otros tipos de carcinoma, y está compuesta de célu- Las células sarcomatosas son fusiformes con más
las uniformes dispuestas en cúmulos cohesivos, más frecuencia. La certeza diagnóstica es baja (50%) y el
que aisladas, en láminas y estructuras glandulares, an- diagnóstico diferencial se realiza con el absceso sub-
guladas y ramificadas o tubulares tridimensionales, que areolar o con el carcinoma epidermoide primario o me-
son la contraparte citológica de las estructuras tubulares tastásico (componente epitelial), el tumor phyllodes o el
observadas en la histología y constituyen la clave para sarcoma primario o el sarcoma primario o metastásico
el diagnóstico, lo mismo que el monomorfismo celular, (componente mesenquimatoso).
que se debe a la ausencia o a la presencia de muy escasas
células mioepiteliales. Carcinoma epidermoide
Los núcleos son más o menos uniformes, en ocasio-
nes con hendiduras y nucleolos pequeños. El carcinoma epidermoide primario de la mama es en
Los diagnósticos diferenciales más importantes se extremo raro: la bibliografía consigna 50 casos y su in-
establecen con la cicatriz radial y el fibroadenoma; en cidencia es de 0.02 a 0.075%. Los subtipos histológicos
ambos se observa una mayor prevalencia de células son de células queratinizadas, de células fusiformes y el
mioepiteliales. acantolítico, que se relaciona con un mal pronóstico.
Los extendidos son muy celulares y están conforma-
dos por células dispuestas aisladamente y en grupos,
Carcinoma medular
con queratinización intracitoplasmática y puentes inter-
celulares en un fondo necrótico.
Es un subtipo de carcinoma canalicular que tiene pro-
nósticos excelentes y constituye de 5 a 7% de todos los
carcinomas mamarios. Se presenta en mujeres con una Carcinoma mucoepidermoide
edad promedio de 50 años y se caracteriza por presentar
Es un subtipo muy raro, con una incidencia aproximada
dos poblaciones celulares: linfoide benigna, constituida
de 0.3%, que origina extendidos muy celulares en los
por linfocitos y células plasmáticas, y epitelial maligna,
que se observa evidencia de diferenciación epidermoide
conformada por células de los conductos.
y células con producción de moco.
Los extendidos suelen ser muy celulares, con un fon-
do necrótico; las células son pleomórficas, se observan
aisladas o en agregados sinciciales y tienen abundante
citoplasma pálido de bordes bien definidos y núcleos
grandes de cromatina grumosa, con nucleolo evidente,
a menudo múltiple; además se observan linfocitos y cé-
lulas plasmáticas en el fondo (figura 52–10). El diag-
nóstico diferencial debe realizarse con linfomas malig-
nos y carcinomas ductales poco diferenciados con
infiltrado linfoide.
Carcinoma metaplásico
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Diagnóstico citológico 517
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518 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
tales infiltrantes usuales, con anisonucleosis, irregulari- y que también forman filas indias (cadenas cortas), cor-
dad de la membrana nuclear y macronucleolos en un dones o pequeños cúmulos (de menos de 10 células); ci-
fondo necrótico. toplasma escaso, que tiende a ser vacuolado, con una in-
clusión central de moco condensado u ocasionalmente
en “anillo de sello” y de núcleos redondos u ovales, con
Carcinoma lobulillar frecuencia excéntricos nucleolos pequeños (figura
52–11).
Si la celularidad es escasa se recomienda realizar una
El carcinoma lobulillar in situ tiende a presentarse en
biopsia escisional antes de iniciar un tratamiento defini-
mujeres más jóvenes que los carcinomas lobulillares
tivo.
invasores y a menudo en ambas glándulas mamarias.44
Su incidencia varía de 0.8 a 3.6% en biopsias mamarias.
El tratamiento difiere del de un carcinoma lobulillar Sólido
infiltrante, por lo que es importante el diagnóstico dife- La histología revela nidos y trabéculas de células muy
rencial entre ambas entidades. El primero es seguido de cohesivas, separadas por canales vasculares delicados.
invasión en un porcentaje pequeño de casos, por lo que En los extendidos citológicos las células tienden a
el seguimiento cercano a la mastectomía bilateral en al- disponerse en láminas o nidos irregulares, más que ais-
gunos casos se considera el tratamiento adecuado, ladas, y tienen mayor cantidad de citoplasma que la va-
mientras que los carcinomas lobulillares infiltrantes se riante “clásica”, que a menudo es vacuolada.
tratan del mismo modo que los carcinomas canalicula-
res invasivos. Alveolar
Los extendidos del carcinoma lobulillar in situ, lo Se caracteriza histológicamente por presentar nidos e
mismo que los de hiperplasia lobulillar atípica, mues- islas de células separadas por una escasa cantidad de es-
tran grupos poco cohesivos de células uniformes y pe- troma.
queñas, con citoplasma vacuolado que contiene moco, En la citología se observan agregados esféricos que
lo que puede hacerse evidente con tinciones como PAS contienen una mayor cantidad de citoplasma que la va-
o mucicarmín; los núcleos son regulares, por lo general riante “clásica”, que es vacuolada.
excéntricos y de cromatina finamente granular.
Puesto que las citologías del carcinoma lobulillar Mixto
infiltrante presentan características que se sobreponen Combina características de las dos variantes anteriores.
a las de la hiperplasia lobulillar atípica y a las del carci-
noma lobulillar in situ, como lo refiere Massood, es pre- Pleomórfico
ferible agrupar estas tres entidades bajo el término neo- Este subtipo conlleva un curso clínico más agresivo,
plasia lobulillar. con una menor sobrevida de las pacientes, en compara-
Infiltrante. Representa de 10 a 20% de todos los car-
cinomas invasores de la glándula mamaria y tiende a ser
multicéntrico y bilateral.
Este tipo de carcinoma es el que con más frecuencia
origina resultados falsos negativos (30 a 37%), sobre
todo la variante clásica,41 y además puede diagnosticar-
se en forma errónea como carcinoma ductal, en especial
las variantes pleomórfica, sólida y alveolar, hasta en
25% de los casos.47
Subtipos
Clásico
Los extendidos de este subtipo tienden a ser poco o mo-
deradamente celulares y están constituidos por células Figura 52–11. “Carcinoma lobulillar infiltrante clásico”. Se
pequeñas (de 8 a 12 micras de diámetro) o medianas, observa población relativamente uniforme, de células pe-
uniformes, con elevada relación núcleo–citoplasma, queñas, núcleos redondos a ovales, algunas dispuestas en
que se disponen con más frecuencia de manera aislada fila india. (Diff–Quick 10X).
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Diagnóstico citológico 519
ción con la variante “clásica”, por lo que su reconoci- de necropsias la incidencia varía de 1.4 a 6.6% en pa-
miento citológico es importante.47 cientes con tumores malignos de la mama.
Citológicamente se caracteriza por ser poco celular. Los tumores primarios metastásicos más frecuentes
Las células son grandes, tienen un tamaño dos o tres ve- en las mujeres son el melanoma maligno, el linfoma, el
ces mayor que las de la variante “clásica”, muestran carcinoma de ovario, los sarcomas de tejidos blandos,
marcada variación en el tamaño y tienden a disponerse los carcinomas de tubo digestivo y los del aparato geni-
aisladas y en sincicios y, con menos frecuencia, en fila tourinario; el tumor que con más frecuencia produce
india; los núcleos son grandes e irregulares, muy hiper- metástasis a la glándula mamaria en los hombres es el
cromáticos y con nucleolos ocasionales, por lo que se carcinoma de próstata.
asemejan a los carcinomas canaliculares. Sin embargo, El pronóstico es malo y en este tipo de neoplasias no
el hallazgo de células dispuestas en cadena o filas indias se observa retracción del pezón ni secreción por el
y la presencia de células más pequeñas y monótonas mismo.
ayudan a realizar un diagnóstico adecuado. La certeza diagnóstica se incrementa con la utiliza-
ción de tinciones especiales, marcadores tumorales
Tumores metastásicos específicos (inmunohistoquímica), microscopia elec-
trónica y citometría de flujo, por lo que la BAAF es útil
La incidencia de tumores metastásicos a la glándula en la mayor parte de los casos, evita la realización de
mamaria es muy baja: 0.4 a 2.0% de las neoplasias ma- mastectomías innecesarias y sirve como guía para el tra-
lignas que se observan en la clínica. En algunas series tamiento.
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520 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 52)
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Capítulo 53
Histopatología, factores pronóstico y
predictivos en cáncer infiltrante de la mama
Víctor Manuel Pérez Sánchez, Arcelia Mora Tiscareño
La clasificación de factores pronóstico de acuerdo con a. Se debe medir el tumor cuando menos en dos di-
el Colegio Americano de Patólogos se muestra en el mensiones y el diámetro mayor es el que se toma
cuadro 53–1. como referencia para la estadificación.
En este capítulo se describirá el aspecto morfológico b. El tamaño macroscópico debe correlacionarse con
del cáncer de glándula mamaria en correlación directa el tamaño microscópico. En tumores con amplio
con los factores pronóstico y predictivos más comunes. componente in situ sólo se tomará como tamaño
521
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522 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
Cuadro 53–1. Factores pronóstico en cáncer detectados; sin embargo, no se ha observado cambio al
de glándula mamaria. Consenso del Colegio momento de estadificar con los métodos habituales de
Americano de Patólogos en el año 1999 disección de ganglios.9
Categoría I
Actualmente se considera que una disección de axila
Tipo histológico es adecuada cuando incluye de 15 a 20 ganglios.
Tamaño del tumor El reporte de patología debe incluir la cantidad total de
Estatus nodal ganglios, especificar el número de afectados por metás-
Micrometástasis tasis, el estado de su cápsula y la presencia de neoplasia
Ganglio centinela en el tejido adiposo periférico. También se debe mencio-
Grado histológico nar la presencia de conglomerados metastásicos.
Número de mitosis La micrometástasis es aquélla que mide o es igual a
Estatus de receptores hormonales 2 mm de diámetro en el ganglio linfático. En 9 a 13% de
Categoría II las pacientes con ganglios negativos se pueden encontrar
HER–2–neu pequeños focos microscópicos metastásicos en múltiples
p53 rebajes teñidos con hematoxilina–eosina, y el porcentaje
Permeación vascular o linfática aumenta hasta en l5 a 20% cuando se utiliza inmunohis-
Marcadores de proliferación celular (Ki–67, MIB–1) toquímica para detectar células neoplásicas metastási-
Análisis de DNA (fracción de fase) cas en los ganglios.10,11 El significado de las microme-
Categoría III tástasis por inmunohistoquímica aún no ha sido
Análisis de ploidía de DNA definido.
Angiogénesis
Factor de crecimiento epidérmico
Factor de crecimiento transformante GRADO HISTOLÓGICO
Alfa
bcl–2
pS2
Catepsina D El grado histológico es un factor pronóstico importante,
ya que ha demostrado ser valioso para predecir la sobre-
vida en pacientes con cáncer de glándula mamaria. El
método de gratificación histológica que se utiliza ac-
el del componente invasor, el cual se debe medir
tualmente es el sistema modificado de Scarff–Bloom–
durante el examen microscópico.
Richardson,12 que consta de los siguientes parámetros
c. Cuando se encuentren dos o más tumores, se debe-
por considerar:
rán reportar por separado y cada uno con su me-
dida. a. Formación de túbulos. Cuando 75% o más del
tumor presenta túbulos se le asigna 1 punto; al tu-
mor con formación de túbulos entre 10 y 75% se
ESTADO GANGLIONAR le asignan 2 puntos, y al tumor con menos de 10%
con formación de túbulos se le asignan 3 puntos.
b. Grado nuclear. Cuando el núcleo de las células
neoplásicas es relativamente pequeño, uniforme
En la actualidad, el mejor indicador pronóstico en pa- en tamaño y patrón de cromatina con escasa varia-
cientes con cáncer temprano de glándula mamaria es la ción con respecto a un núcleo normal se le asigna
presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáti- 1 punto (grado nuclear 1). Al núcleo mayor que
cos axilares. De 20 a 30% de los pacientes con ganglios uno normal, con cromatina vesicular, nucleolo
negativos presentan recurrencia dentro de los primeros aparente, variaciones importantes en tamaño y pa-
10 años, mientras que recurren 70% de los pacientes con trón de cromatina se le asignan 2 puntos (grado nu-
ganglios axilares positivos. El número de ganglios afec- clear 2). Al núcleo con marcada variación en for-
tados también es importante: las pacientes con cuatro o ma, tamaño y patrón de la cromatina con dos o más
más ganglios afectados tienen un peor pronóstico.2 nucleolos aparentes se le asignan 3 puntos (grado
La disección de la axila se puede hacer de la manera nuclear 3).
convencional. El método de aclaramiento con técnicas c. Número de mitosis. Sólo se deben contar las figu-
especiales aumenta en 30 a 40% el número de ganglios ras mitóticas en metafase, telofase, anafase y no
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 523
PERMEACIÓN LINFÁTICA
CARACTERÍSTICAS DEL ESTROMA
Los émbolos tumorales dentro de los vasos linfáticos Se han observado ciertas características del tumor que
predicen recurrencia local y sobrevida global más corta. se relacionan con el estroma. Los tumores que contie-
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524 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
nen mínima reacción estromal son bien circunscritos, reporte conocido como HSCORE. Este método es sen-
de grado nuclear e histológico alto, reacción linfoplas- cillo, se realiza con microscopio de luz convencional y
mocitaria prominente; son receptores de estrógeno ne- se basa en el porcentaje de núcleos positivos y la intensi-
gativos. Por otro lado, los carcinomas con estroma dad de la tinción; la fórmula es la siguiente:
fibrótico, escirros, con aspecto estelar son moderada-
mente diferenciados con escasa reacción linfoplasmo- HSCORE = 3 (% de núcleos teñidos intensamente).
+ 2 (% de núcleos moderadamente teñidos).
citaria y son receptores de estrógeno positivos.20–22 + 1 (% de núcleos débilmente teñidos).
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 525
bido en parafina y en tejido congelado son métodos cua- sarrollado un sencillo sistema de cuantificación por in-
litativos y cuantitativos que se utilizan actualmente. munohistoquímica de la sobreexpresión de HER–2 de-
La relación de la expresión de HER–2 con pronóstico sarrollado por la compañía DAKO y denominado
en pacientes con cáncer de mama que presentan gan- Herceptest.39
glios axilares negativos se ha estudiado de manera ex- En el cuadro 53–2 se muestra la guía para la interpre-
tensa y en la mayoría de los estudios no hay asociación tación de Herceptest en las células neoplásicas. Las pa-
con recurrencia de sobrevida. Actualmente se considera cientes que se benefician con HerceptinR son aquellas
que HER–2 no es significativo como factor pronóstico que presentan un patrón de tinción que se corresponde
en pacientes con ganglios negativos.32 con sobreexpresión de positivo 3.
La relación de HER–2 con el pronóstico de pacientes El beneficio para las pacientes positivo 2 es discuti-
con ganglios positivos no ha presentado resultados con- ble, por lo que de manera ideal es bueno enviarlas a de-
sistentes. Zhou y col.33 no encontraron asociación entre terminación de HER–2 por FISH. Las pacientes en las
la expresión de HER–2 y el pronóstico en pacientes es- que se corrobora sobreexpresión de HER–2 por este
tadio II. Tsuda y col.34 reportaron una disminución de la método se podrían beneficiar con HerceptinR. La figu-
sobrevida libre de enfermedad en pacientes con gan- ra muestra un carcinoma con sobreexpresión de HER–2
glios negativos cuyo tumor sobreexpresó HER–2. En (positivo 3 con el método de Herceptest).
un estudio de inmunohistoquímica35 se concluye que la En la figura 53–3 se muestra un carcinoma canalicu-
tinción positiva a HER–2 se relaciona con un pronóstico lar infiltrante positivo 3 con el método de Herceptest.
menos favorable en pacientes con ganglios positivos.
La sobreexpresión de HER–2 se observa en carcino-
mas de glándula mamaria poco diferenciados con alto Proteína p–53
grado histológico; algunos de ellos se asocian con carci-
nomas ductales in situ de tipo comedocarcinoma y habi- Es un gen supresor del cáncer situado en el cromosoma
tualmente son negativos a receptores hormonales.36,37 17 p13;1 es el sitio más frecuente de las alteraciones ge-
La sobreexpresión de HER–2 puede ser predictiva de néticas del cáncer humano. Contienen mutaciones de
resistencia a terapia hormonal.38 este gen 50% o más de los tumores humanos. La pérdida
Se ha observado que la sobreexpresión de HER–2 es homocigótica del gen p53 aparece en casi todos los tipos
predictiva de resistencia a la quimioterapia con CFM; de cáncer, entre ellos el cáncer de mama, de pulmón y de
por otro lado, al parecer los pacientes con tumores que colon. El hecho de que las mutaciones de p53 sean fre-
sobreexpresan HER–2 se benefician más con un trata- cuentes en distintos tumores indica que la proteína p53
miento que incluya antraciclinas que los que no sobre- actúa como guardián esencial contra el desarrollo del
expresan HER–2.1 cáncer. A través de mecanismos desconocidos el p53
Las pruebas de un anticuerpo monoclonal humaniza- advierte que el DNA se encuentra dañado y ayuda a su
do dirigido contra la proteína de superficie HER–2–neu reparación, provocando parada en Gl e induciendo a los
trastuzumab (HerceptinR) aplicado a pacientes con genes que intervienen en la reparación del DNA. Si re-
cáncer de mama, aunque de manera temprana, han dado sulta imposible la reparación, p53 lleva a la célula hacia
buenos resultados. la apoptosis. En caso de pérdida homocigótica de p53,
Las pacientes que se benefician con el tratamiento el DNA dañado no puede ser reparado, las mutaciones
son lógicamente aquellas cuyos tumores sobreexpresan se convierten en fijas cuando la célula se divide y las cé-
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el HER–2; con el fin de elegir a estas pacientes se ha de- lulas entran en un camino sin retorno hacia la transfor-
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526 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
Figura 53–3. Fotografía microscópica de carcinoma canali- Figura 53–4. Fotografía microscópica de biopsia por aspira-
cular infiltrante positivo 3 con el método de Herceptest (x ción con células de carcinoma canalicular infiltrante positi-
100 inmunohistoquímica). vas a p53 (x100 inmunohistoquímica).
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 527
Ki–67/MIB 1
mero y la densidad de los microvasos utilizando el anti-
cuerpo factor VIII.
Ki–67 es un anticuerpo que reacciona contra un antíge- La cuenta y la densidad de microvasos mostró una
no nuclear que sólo se expresa en las células que se en- alta correlación directa con el riesgo de metástasis. En
cuentran proliferando. La tinción más intensa para cada 10% de incremento en la cuenta de microvasos se
Ki–67 está en la fase G2/M.51 observó 1.59 de incremento en el riesgo de metástasis.
MIB 1 es un anticuerpo murino monoclonal prepa- Por otro lado, el incremento en la densidad de microva-
rado contra epítopes del antígeno Ki–67 recombinante. sos también incrementó el riesgo de metástasis.54
En contraste con el anticuerpo Ki–67 convencional, Gasparini y col.55 estudiaron la angiogénesis y la
MIB 1 puede reconocer al antígeno en tejidos fijados en densidad de microvasos en los tumores de 161 pacientes
formol e incluidos en parafina.52 con estadio temprano de cáncer de glándula mamaria.
Los altos porcentajes de MIB 1 se han relacionado En análisis univariado y multivariado se observó una
con tumores poco diferenciados, tumores de gran tama- alta correlación entre la cuenta y la densidad de micro-
ño, recurrencia temprana y escasa sobrevida.53 vasos con el porcentaje de metástasis, sobrevida global
En experiencia del autor, la mejor manera de inter- y sobrevida libre de enfermedad en pacientes con gan-
pretar los resultados en análisis visual es expresar el glios positivos y negativos. Para el conteo de microva-
porcentaje de los núcleos positivos respecto a la totali- sos se recomiendan los siguientes pasos:
dad del tumor.
En la figura 53–5 se muestra un carcinoma canalicu-
1. Seleccionar un buen corte representativo del tumor.
lar infiltrante con componente in situ de tipo comedo-
2. Realizar cortes de 5 micras a fin de realizar inmu-
carcinoma con alto porcentaje de núcleos positivos a
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
nohistoquímica.
Ki–67 (MIB 1).
3. Elegir el anticuerpo por utilizar; en lo particular se
prefiere CD 34.
4. Observar el tumor a bajo aumento y seleccionar el
ANGIOGÉNESIS campo con mayor neovascularización, y realizar
en esa zona el conteo.
5. El conteo puede realizarse en un campo de 400 X
(10 x 40) y reportar el número de vasos existentes
El aumento de volumen de un tumor y su capacidad para en ese campo.
dar metástasis requiere la formación de nuevos vasos
sanguíneos. En la figura 53–6 se muestra una fotografía microscópi-
En un estudio de 49 pacientes (26 con metástasis re- ca de carcinoma canalicular infiltrante teñido con CD34
gionales o a distancia y 23 sin metástasis) se contó el nú- para el conteo de microvasos.
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528 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 529
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530 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 531
En el pasado se usaba el término “carcinoma medular problema el diagnóstico diferencial entre carcinoma pa-
atípico” para los carcinomas que presentaban similitud pilar y papiloma, por lo que es importante siempre tener
con el carcinoma medular clásico pero que no reunían en mente los criterios de Kraus y Neubecker81 al enfren-
todas las características; sin embargo, actualmente estas tarse a este tipo de lesiones.
neoplasias se deben clasificar como carcinomas ducta- En el cuadro 53–3 se muestran dichos criterios. En la
les de alto grado histológico. figura 53–11 se muestra una fotografía microscópica de
De los carcinomas medulares, 90% son negativos a carcinoma papilar.
receptores de estrógeno y progesterona.76,77 El carci- En algunos estudios la inmunohistoquímica ha ayu-
noma medular tiene uno de los más altos índices de cre- dado en el diagnóstico diferencial, ya que se ha observa-
cimiento y los tumores son aneuploides y poliploides.63 da que el antígeno carcinoembrionario (CEA) es positi-
El carcinoma medular es de buen pronóstico. La so- vo en el citoplasma de las células de carcinoma papilar
brevida a cinco años aproximadamente es de 78% con y negativo en los papilomas.
una mortalidad de 10 a 11.5%.74,75,78 La actina es positiva en células mioepiteliales, las
cuales sólo se observan en papilomas y son muy escasas
en carcinomas papilares.82,83
Carcinoma papilar Los carcinomas papilares habitualmente son positi-
vos a estrógenos y progesterona y tienen un bajo índice
El carcinoma papilar ocupa de 1 a 2% de los carcinomas de crecimiento.84,85
de glándula mamaria en la mujer.79,80 La edad de presen- El pronóstico de carcinoma papilar es muy favorable.
tación es de los 63 a los 67 años. La mitad (50%) de los Las recurrencias se observan más allá de los cinco años.80
carcinomas papilares se originan en la porción central
de la glándula mamaria; como consecuencia se presenta
sangrado y descarga por el pezón en 22 a 34% de las
pacientes.
El sangrado y la descarga por el pezón se observan en
más pacientes con carcinoma papilar que con papilo-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ma.79
En algunos carcinomas papilares se observan áreas
quísticas mientras que en otros se observa patrón papilar
sólido. El carcinoma papilar se caracteriza por una tra-
ma de células arregladas en varios patrones incluyendo
micropapilar, filiforme, cribiforme, trabecular y sólido.
Se observa estroma fibrovascular inconspicuo. Las
células no están ordenadas, presentan atipia nuclear y se
observan abundantes mitosis.
Las células mioepiteliales son escasas; si se observa
metaplasia apocrina ésta presenta abundantes atipias. Figura 53–11. Fotografía microscópica que muestra carci-
Es de mencionar que para los patólogos representa un noma papilar (x100 hematoxilina–eosina).
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532 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
Carcinoma apocrino
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 533
Presenta patrón papilar, microquístico, cribiforme; dos fueron positivos a estrógenos y progesterona.63
las células tienen citoplasma abundante, anfofílico con
apariencia de burbuja; el núcleo es pequeño y redondo.
Se observa secreción PAS positiva resistente a la dias- Carcinoma rico en glucógeno
tasa, mucicarmín positiva. En inmunohistoquímica la
secreción es positiva para alfa–lactalbúmina,96 las célu- Se han descrito 31 casos de carcinoma rico en glucógeno,
las son positivas para antígeno carcinoembrionario y en pacientes en un rango de edad de 41 a 78 años.63
proteína S–100.98 Se puede observar componente in situ El tumor presenta patrón sólido, cordones, papilar de
de tipo papilar o cribiforme, y de manera infrecuente células con bordes bien definidos y forma poligonal. La
tipo sólido y comedonecrosis. extracción de glucógeno soluble en agua durante el pro-
En la figura 53–14 se muestra una fotografía micros- cesamiento histológico provoca que el citoplasma de las
cópica de carcinoma secretor con secreción PAS posi- células aparezca vacuolado y ópticamente claro. En al-
tiva. gunas ocasiones el citoplasma es fino, granular o espu-
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534 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
moso. El núcleo es central o excéntrico hipercrómico y sicas, carcinomas metaplásicos con diferenciación ósea
algunas veces muestra nucleolo. Se puede observar y cartilaginosa.
componente in situ de tipo sólido, comedo o papilar. Se Los tumores pueden tener niveles bajos de receptores
han reportado émbolos tumorales e invasión perineural. de estrógeno y altos niveles de receptores de progeste-
La tinción de PAS es positiva no resistente a la diastasa, rona.104,105
el azul–alciano, mucicarmín focalmente positivos, el El tratamiento primario es usualmente mastectomía
rojo oleoso es negativo. Se han reportado casos positi- con disección axilar y las metástasis a ganglios linfáti-
vos para ACE, queratina y EMA.99,l00 Los receptores de cos axilares se reportan en un tercio de los casos.
estrógeno son positivos en algunos casos y los recepto- Cerca de dos tercios de las pacientes reportadas se en-
res de progesterona siempre han sido negativos.101,102 cuentran vivas con seguimientos de cinco años o me-
En citometría de flujo tienen fracción–S alta y no son di- nos.106
ploides.101
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 535
bulares y papilares, así como también en carcinomas in Microscópicamente se reconocen tres variantes: el
situ canaliculares y lobulillares. carcinoma escamoso queratinizante de células grandes,
Los carcinomas deben ser positivos a grimelius por el acantolítico y el de células fusiformes. Estas últimas
histoquímica y cromogranina, enolasa neurona–especí- se pueden presentar en diferentes proporciones en el tu-
fica positivas por inmunohistoquímica. mor. La variante acantolítica114,115 se caracteriza por una
Los reportes en cuanto a pronóstico son controverti- población mixta de células fusiformes y focos de aspec-
dos; sin embargo, al parecer el pronóstico se relaciona to edematoso “espongiótico” con una intrincada red de
con el estadio en el que se encuentre la neoplasia en el canales que semejan un tumor vascular. Los canales
momento del diagnóstico.112 están revestidos de células columnares y se observa ma-
Actualmente se considera que los carcinomas con ca- terial amorfo mucoide. Los canales son positivos a que-
racterísticas endocrinas no forman un tipo especial de ratina y negativos a marcadores vasculares. Los recep-
carcinoma de glándula mamaria, sino que esta diferen- tores hormonales en algunos casos excepcionales se han
ciación se puede presentar en diversos tipos de carci- reportado positivos.
noma. Algunos creen que el pronóstico es igual al carcino-
ma canalicular sin patrón específico, mientras que otros
reportan casos agresivos.116 El carcinoma epidermoide
Carcinoma metaplásico acantolítico es de mal pronóstico.114,115
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536 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 53)
Figura 53–15. Fotografía microscópica de carcinoma con Figura 53–17. Fotografía microscópica que muestra carci-
metaplasia de células fusiformes (x 100 hematoxilina–eo- noma metaplásico productor de matriz mixoide (x 200 he-
sina). matoxilina–eosina).
En la figura 53–15 se muestra una fotografía micros- tiva para queratina en las zonas de adenocarcinoma y
cópica de carcinoma con metaplasia de células fusifor- diferenciación condroide. Los receptores hormonales
mes; la figura 53–16 muestra la tinción positiva por in- suelen ser negativos.120
munohistoquímica a citoqueratina. En la figura 53–17 se muestra una fotografía micros-
cópica de carcinoma productor de matriz condroide. En
Carcinoma con diferenciación condroide un estudio se encontró que el pronóstico se correlacio-
naba con el tamaño del tumor y el tiempo del diagnósti-
Estas neoplasias presentan un adenocarcinoma con zo- co.116 Se ha reportado sobrevida a cinco años de 60 a
nas de diferenciación condroide.113,119,120 Estas lesiones 68% en algunos estudios.
se pueden observar con un rango de edad de 30 a 80 años. Las metástasis a ganglios linfáticos se observan en
Microscópicamente se observa carcinoma por 1o ge- 23% de los casos121 y sólo se ha reportado de manera ex-
neral ductal infiltrante (se pueden observar otros tipos cepcional el componente condroide en dichas metásta-
de carcinoma) con zonas de diferenciación condroide sis.106
benigna.
La inmunohistoquímica es positiva para proteína Carcinoma con diferenciación ósea
S–100 en las zonas de diferenciación condroide y posi-
Este tumor está compuesto por un carcinoma habitual-
mente de tipo canalicular infiltrante (se puede ver otro
tipo de carcinomas, incluso mucinoso). Se observa una
zona reactiva de células estromales en la periferia del
carcinoma e inmediatamente la diferenciación ósea,
que debe ser madura.
Los osteoblastos se observan con mayor frecuencia
que los osteoclastos. Estas células son negativas a que-
ratina.113,122
El pronóstico de esta neoplasia no está bien estudia-
do; sin embargo, en algunos estudios se ha reportado
sobrevida de 60% a cinco años.121
En este capítulo se han analizado y sintetizado los
tipos más frecuentes de carcinoma de glándula mama-
ria, factores pronóstico y predictivos principales que
Figura 53–16. Fotografía microscópica que muestra la posi- pueden ser de ayuda para el médico clínico y patólogo
tividad a citoqueratina–7 en el carcinoma con metaplasia de en la toma de decisiones. El objetivo no era hacer un tra-
células fusiformes (x 100 inmunohistoquímica). tado de patología de glándula mamaria.
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Histopatología, factores pronóstico y predictivos en cáncer infiltrante de la mama 537
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Capítulo 54
Interpretación y valor de
las microcalcificaciones
Ernesto R. Sánchez Forgach, Juan Manuel Chaparro González, Almudena Laris González,
Marissa Bravo Cañón, José de Jesús Curiel Valdés
541
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542 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
Mamografía
Tipo 1. Redondas Tipo 2. Granulares Tipo 3.
radiolucentes regulares Puntiforme La mamografía es el examen de imagenología más usa-
do en el estudio de la mama, y recientemente la mamo-
grafía digital brinda la ventaja tecnológica de quitar los
artefactos de la mamografía convencional.22–26 Las mi-
crocalcificaciones motivan 50% de las biopsias debido
a la existencia de lesiones no palpables. También se pue-
Tipo 5. Lineales den realizar biopsias estereotáxicas con el mamotomo,
Tipo 4. Granulares ramificadas
irregulares con agujas de calibre 11.27–30
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 543
Cuadro 54–4. Informe de biopsia definitiva. Cuadro 54–5. Casos de cáncer de mama
Datos obtenidos de las biopsias diferidas. asociados con microcalcificaciones
En algunas biopsias se indicó más BIRADS 4. Datos definitivos obtenidos
de un diagnóstico del análisis de biopsias diferidas en
los 17 casos de cáncer (8.3%)
Diagnóstico Casos %
Tipo de cáncer n %
Cáncer 17 8.3
Mastopatía fibroquística 197 96.6 Cáncer ductal infiltrante 6 35.3
Hiperplasia sin atipia 49 24.0 Cáncer ductal in situ 6 35.3
Hiperplasia con atipia 17 8.3 Cáncer lobulillar in situ 4 23.5
Cáncer ductal infiltrante + ductal in situ 1 5.9
Ectasia ductal 7 3.4
Papilomatosis 6 2.9 Microcalcificaciones BIRADS 4: experiencia de 12 años/Paolo
Ricci A. y col.
Mastitis crónica 4 2.0
Fibroadenoma 4 2.0
Galactoforitis 2 1.0
Necrosis grasa 2 1.0 ciente es evaluado por un radiólogo especializado en
glándula mamaria, muy probablemente pase por un pro-
cedimiento instrumentado previo a la interconsulta on-
cológica. Asimismo, en casos en que existe sospecha
No se recomienda la biopsia rápida de las microcalci- elevada de malignidad (BIRADS 4) (cuadro 54–5) se
ficaciones, por varias razones: una de ellas es la posibi- puede aprovechar el procedimiento para la obtención de
lidad de perder material importante para la biopsia defi- márgenes suficientes y evaluarlos adecuadamente con
nitiva, además de que pocas veces modifica la conducta control histopatológico, situación imposible de efectuar
operatoria, por no entregar información precisa de por el método instrumentado que, a pesar de la coloca-
todos los márgenes, ni especifica si se trata de una infil- ción de marcaje posterior al procedimiento, como fibro-
tración que sobrepasa la membrana basal o es un carci- sis y cicatrización, puede alterar la anatomía original y
noma in situ (cuadro 54–4).16 modificar la secuencia del abordaje terapéutico.
Al contar con escaso material, un estudio transopera-
torio puede limitar la posibilidad de realizar una investi-
gación profunda de la biología y la genética tumoral a PUNTO DE VISTA RADIOLÓGICO
través de un estudio de inmunohistoquímica para el
conocimiento de los receptores hormonales como el on-
cogén her–2–neu, el gen supresor tumoral p53 y el índi-
ce de proliferación ki67, amén de otros en vías de expe- Ser o no ser es el dilema para Hamlet; para los radiólo-
rimentación, sabiendo que hoy en día los tratamientos gos lo son las microcalcificaciones, desde la identifica-
deben basarse precisamente en las características tumo- ción de benignas y malignas hasta las más difíciles de
rales especificas obtenidas por medio de este estudio. Si diferenciar y que probablemente son las benignas.
bien la tecnología ha hecho posible disminuir el número También lo es decidir cuáles se van a describir en la
de biopsias quirúrgicas al utilizar implementos como el interpretación, qué clasificación de BIRADS otorgar y
MammotomeR, el ABBIr (instrumento avanzado de qué sugerencia darle al clínico; observarlas por seis me-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
biopsia de mama) o el uso de pistolas para utilización ses, lo que puede llegar a ser muy angustiante para la pa-
con mastógrafo, ultrasonido o resonancia, debe selec- ciente, o tomar una postura más agresiva o decisiva y
cionarse al paciente adecuadamente, pues aunque per- determinar un estudio histopatológico, ya sea biopsia
mite la extirpación en un solo bloque de lesiones de quirúrgica, biopsia con aguja de corte o MammotomeR.
hasta 20 mm de diámetro, en caso de un resultado histo- Las calcificaciones son fáciles de percibir; hacer la
patológico dudoso (hiperplasia atípica) o de malignidad diferenciación entre benignas y malignas es un reto con-
se requerirá un complemento quirúrgico para la evalua- siderable. El diagnóstico diferencial se plantea sobre
ción de los márgenes, dato que no puede obtenerse ade- todo con microcalcificaciones propias de procesos
cuadamente a través de las biopsias por instrumentos, y como la adenosis esclerosante, la necrosis o el fibroade-
en muchos casos puede ser el fiel de la balanza en la de- noma en una fase de involución temprana, en donde la
cisión de qué procedimiento recomendar. Desde el pun- única forma de diferenciarlas es por medio de la biopsia.
to de vista de los autores como cirujanos, ellos prefieren Las calcificaciones que pueden ser identificadas
realizar los procedimientos quirúrgicos, pero si el pa- como benignas en la mastografía son típicamente gran-
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544 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
Figura 54–1. Calcificaciones de tipo vascular. Figura 54–3. Calcificaciones de tipo intraductal.
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 545
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546 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
Figura 54–8. Grupo de calcificaciones de sospecha inter- Figura 54–10. Marcaje del grupo de calcificaciones. Diag-
media. nóstico de patología. Adenosis esclerosante.
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 547
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548 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 549
63 meses (unos 25 meses). Así que para las calcificacio- biopsia quirúrgica abierta.
nes sospechosas, la estabilidad no es una indicación S Papiloma calcificado parcialmente con calcifica-
confiable de proceso benigno.42 ciones pequeñas irregulares.
Algo tranquilizante en este estudio es que las calcifi- S Solución: biopsia quirúrgica abierta cuando
caciones que fueron estables raramente se asociaron haya sospecha de papiloma o biopsia con aguja
con cáncer mamario invasivo (12%), mientras que en 29 de corte gruesa (figura 54–16).
de 79 mujeres que tuvieron incremento en las calcifica-
ciones (37%) se asociaron con cáncer invasivo. Grupos múltiples de calcificaciones en forma de polvo
Los autores sólo revisaron lesiones que resultaron o algodonosas en su diagnóstico diferencial:
cáncer. Sus observaciones no alteran la legitimidad del
seguimiento a intervalos cortos de las calcificaciones S Adenosis esclerosante sin atipia.
que son probablemente benignas. La política ha sido S Adenosis esclerosante con atipia o grado variante.
realizar mastografía cada seis meses por dos años de S Carcinoma in situ de bajo grado nuclear.
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550 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
Cuando las calcificaciones en forma de polvo están pre- PATOLOGÍA; PUNTO DE VISTA
sentes y asociadas con una forma granular o en taza de
té, la biopsia quirúrgica está indicada (figura 54–17).35
La escuela americana recomienda el seguimiento a
seis meses de las calcificaciones probablemente benig- La mayor parte de las lesiones neoplásicas comienzan
nas. El seguimiento a tres meses no se realiza como ru- por una lesión in situ, es decir, en el sitio donde se origi-
tina de base; las únicas indicaciones son una condición nan; cuando son detectadas en esta etapa son curables
de tipo inflamatorio y cambios posoperatorios. prácticamente en todos los casos, a diferencia de una le-
Si se espera que se presenten cambios en tres meses sión que ya haya infiltrado. En teoría esto debería ser
será mejor considerar la biopsia hoy. cierto siempre, pero no ocurre del todo en el caso de la
La biopsia guiada por imagen puede realizarse mas- glándula mamaria y existen cánceres diagnosticados
tográfica o ultrasonográficamente. Es una forma más como in situ que han recurrido; es probable que esto se
fácil y práctica de llegar al diagnóstico, tiene mejor cos- deba a que la zona de microinvasión no fue diagnostica-
to–efectividad que las biopsias quirúrgicas y no deja da o bien que por ser extensos no fueron resecados por
cicatriz. Sin embargo, las biopsias por aguja no deben completo. El cáncer in situ en el caso de la glándula ma-
usarse para reemplazar los trabajos completos de diag- maria ocurre en los conductos o en los acinos. Estas le-
nóstico para las pacientes con hallazgos relacionados. siones no son palpables y sobre todo el carcinoma ductal
Tampoco reemplazan el seguimiento a seis meses en in situ tiene un marcador que está presente con mucha
calcificaciones probablemente benignas. frecuencia, y se trata de las microcalcificaciones de
Como conclusión puede señalarse que cuando se ciertas características y que son detectables en la masto-
vaya a interpretar una mastografía, primero debe hacer- grafía. Con el desarrollo de la mastografía45,46 y su utili-
se en condiciones óptimas, contar con un control de ca- zación cada vez más frecuente en México, los anatomo-
lidad para diferenciar las calcificaciones con artefactos patólogos se encuentran con lesiones como las
y usar lupas o mamomáscaras. hiperplasias atípicas, los carcinomas in situ y otras lesio-
Ya identificadas las calcificaciones hay que agotar nes benignas que no estaban acostumbrados a ver, y es
todos los medios (cono de compresión, conos de magni- necesario que se familiaricen con ellas y diferencien
ficación, proyecciones adicionales) para poder apre- entre las lesiones premalignas y las lesiones malignas.
ciarlas mejor, y luego describirlas con el léxico de Para realizar este trabajo es necesario aprender a ver es-
BIRADS para tener un lenguaje común con el equipo tudios radiográficos, manejar en forma especial el espé-
multidisciplinario, establecer una clasificación del cimen recibido, ya que se está buscando una lesión por
BIRADS y un criterio para sugerir el manejo de la pa- lo general microscópica, y aprender sutilezas diagnósti-
ciente, ya sea vigilancia en seis meses o bien realizar cas.47,51 Por parte del clínico y del radiólogo se hace un
biopsia con aguja de corte. gran esfuerzo por detectar lesiones tempranas, lo que
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 551
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552 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
A C
B D
Figura 54–20. Microcalcificaciones de tipo “maligno”, en el recuadro B, C, D. En B y D las calcificaciones tienen tamaño que puede
verse en la radiografía, en B, está en una vaso y en D está en la luz de conductos terminales de caracteres benignos. En A se
aprecia una calcificación entre células de un carcinoma ductal in situ, ésta es muy pequeña y no visible en la radiografía.
1. Cuántas son las microcalcificaciones de uno o manejo de la pieza por parte del patólogo debe ser como
varios grupos. sigue:
2. Tipo de calcificaciones.
3. Área que abarcan. 1. Orientación del espécimen: es necesaria, ya que
4. Proximidad al límite quirúrgico. topográficamente deberá orientar al cirujano en
donde está la lesión y si existe tumor cercano o en
Los radiólogos clasifican las microcalcificaciones en límites quirúrgicos. Esto a veces no es fácil, lo más
tres tipos: las benignas, las malignas y las indetermina- sencillo desde el punto de vista del autor es que se
das. Las benignas son redondeadas, uniformes en tama- marque la zona superior y la anterior de una mane-
ño y densidad, y con más frecuencia son únicas. Las ma- ra uniforme (p. ej., un hilo: superior, dos hilos: an-
lignas son irregulares en tamaño y densidad y están terior); de esta forma no importa cómo se maneje
descritas como punto y raya, arborescentes y amorfas, el espécimen durante la radiografía transoperato-
por lo general en grupos. Las indeterminadas son una ria, pues siempre se podrá orientar de manera ade-
mezcla de lo anterior. El patólogo debe conocer esto y cuada.
por sus características buscar cuáles son las más asocia- 2. Marcar los bordes quirúrgicos con tinta china:
das con proceso maligno, o si son de tipo indetermina- si los bordes se marcan con la clásica tinta negra,
do, con menos posibilidades de estar en un proceso ma- por más cuidado que se ponga en la orientación de
ligno. Es también importante saber si es multicéntrica los mismos la reconstrucción es difícil y laboriosa.
o multifocal o se trata de una sola lesión. Hay que tomar Si se marcan con tintas de diversos colores se
en cuenta que en ocasiones las microcalcificaciones podrán identificar los límites con mayor precisión.
pueden estar cercanas a la lesión y no dentro de ella; esto 3. Fijación de la pieza: es conveniente seccionar
es importante al seleccionar el tamaño y el sitio de los inicialmente la pieza del centro por su eje mayor
cortes que se van a incluir para estudio microscópico. El y ponerla en formol; una vez fijada la pieza, será
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 553
A C
B D
Figura 54–21. Microcalcificaciones de tipo “benigno” (A, B, C y D) en la luz de conductos terminales, son laminadas concéntricas
y redondeadas; en D se aprecian con hiperplasia ductal atípica cerca de un carcinoma ductal (no ilustrado).
ya de una consistencia más firme y permitirá hacer producto de la necrosis central del tumor. Otras son cal-
secciones de 3 a 4 mm de espesor. Éstas se colocan cificaciones amorfas que están en conductos de natura-
en la rejilla cuadriculada y se procede a radiogra- leza benigna (figura 54–20 B y D), como en el caso de
fiar la pieza (figura 54–19). Se comparan las calci- la mastopatía fibrosa y la adenosis esclerosante (figura
ficaciones con las buscadas, se seleccionan los 54–23), pero pueden estar también en el carcinoma in
cuadrantes y se incluyen las zonas con microcalci- situ (figura 54–20 A).
ficaciones. Si uno trata de hacer estos cortes delga- Las calcificaciones de tipo benigno suelen ser de tipo
dos antes de que la pieza esté bien fijada, las posi- laminar y recuerdan cuerpos de psamoma (figura 54–21
bilidades de cortes adecuados pueden ser escasas; A a D) o son iguales a ellos; pueden estar tanto en la luz
cualquiera que tenga un poco de experiencia en el glandular como por debajo del epitelio. Estas microcal-
manejo de piezas con tejido adiposo sabe lo difícil cificaciones deben corresponder a las que se apreciaron
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554 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 54)
A C
B D
Figura 54–22. Ejemplos de carcinoma ductal in situ (A, B, C) de tipo comedocarcinoma con necrosis central y con calcificaciones
muy pequeñas que sumadas en volumen en la pieza original son visibles en la radiografía; en D se aprecia el conducto seccionado
longitudinalmente y la necrosis está en la periferia.
cuente. También es importante señalar la diferenciación El problema es en las lesiones moderadamente dife-
de la lesión, como ya lo han demostrado varios autores; renciadas, ya que pueden ser clasificadas erróneamente
el pronóstico de estas lesiones es distinto en las bien di- como bien diferenciadas y ser tratadas de forma conser-
ferenciadas y en las poco diferenciadas.
No existe una clasificación mayoritariamente acep-
tada48 para clasificar dichas lesiones. La historia co-
menzó con el diagnóstico tan sólo de carcinoma in situ,
después se observó que existían lesiones que no eran del
todo curadas con tratamiento conservador, y esto llevó a
la necesidad de subclasificarlas. Se hicieron grupos que
consideraban si tenían o no necrosis central (comedocar-
cinoma) y no se le dio importancia a la atipia nuclear;54
luego se comenzó a tomar en cuenta la atipia nuclear, así
como la arquitectura de las células dentro del conducto.
Esto dio origen a una nueva clasificación en tres grupos,
que son los clásicos: bien diferenciado, moderadamente
diferenciado y poco diferenciado (I, II, III), lo que tiene
bases más razonables que tan sólo dos grupos.
Casi todas las clasificaciones coinciden en muchos
Figura 54–23. Microcalcificaciones de tipo “maligno” en una
de los criterios histológicos de las bien diferenciadas y lesión benigna de tipo adenosis esclerosante; son varias,
las poco diferenciadas, de manera que en la mayor parte son irregulares y amorfas algunas de ellas; todas están si-
de los casos va a haber concordancia. tuadas en la luz de conductos terminales.
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Interpretación y valor de las microcalcificaciones 555
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Capítulo 55
Cáncer in situ de la glándula mamaria.
Aspectos histopatológicos
Héctor Santiago Payán, Isabel Alvarado Cabrero
CDIS es una enfermedad heterogénea que incluye lesio- rios. Así, las clasificaciones recientes se basan primero
nes con características morfológicas y moleculares di- en el grado nuclear y segundo en la polaridad celular y
ferentes. Las clasificaciones propuestas en años recien- la presencia o ausencia de necrosis. Dichos datos mor-
tes incluyen criterios individuales para cada paciente, fológicos predicen en forma más certera la recurrencia
además del patrón arquitectural y grado nuclear de la le- de la enfermedad después de la resección quirúrgica.6
sión, dando lugar a medidas que tienden a predecir la El grado nuclear es el factor morfológico que predice
posibilidad de recurrencia de la enfermedad. Sin embar- con mayor certeza la posibilidad de recurrencia después
go, sólo algunos autores han clasificado al CDIS de de la resección quirúrgica. El grado nuclear puede divi-
acuerdo con su capacidad para progresar a carcinoma dirse en tres grupos: bajo, intermedio y alto.
invasor.4 Algunos estudios antiguos sugieren que la pro- Los núcleos de bajo grado son pequeños, monótonos
gresión del carcinoma intraductal a invasor es lineal, es y con cromatina fina, con escasas mitosis (figura 55–2).
557
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558 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 55)
Figura 55–1. Carcinoma intraductal con patrón micropapi- Figura 55–3. Carcinoma intraductal de alto grado. Nótense
lar. los núcleos de alto grado con nucleolos aparentes.
Por otro lado, los núcleos de alto grado son pleomórfi- sión. Como ya se mencionó, estos métodos de clasifica-
cos, con nucleolos de mayor tamaño, distribución irre- ción predicen la posibilidad de recurrencia de la enfer-
gular de la cromatina y frecuentes mitosis atípicas medad mas no su capacidad de progresión a carcinoma
(figura 55–3). Los núcleos de grado intermedio son los invasor.4–6
que no reúnen las características mencionadas para las Utilizando las características ya descritas se han
dos categorías previas. El CDIS de alto grado tiene ma- creado varios sistemas de clasificación. El primero fue
yor tendencia a recurrir después de una escisión quirúr- introducido por Lagios y col.,7 quienes consideraban
gica que las lesiones de bajo grado. que las características citológicas tienen mayor capaci-
Otras características morfológicas de importancia dad predictiva que las características arquitecturales.
son la polaridad y la necrosis (figura 55–4). La polari- Este modelo incluye entonces grado nuclear y necrosis.
dad celular se refiere a la orientación de la porción api- El modelo de clasificación de Nottingham8 fue pro-
cal de las células hacia los lúmenes de los conductos. La puesto en 1994 y se basa antes que nada en la presencia
necrosis se identifica fácilmente y por lo general se aso- o ausencia de necrosis y en segundo término en el patrón
cia con un alto grado nuclear. La polaridad celular no se arquitectural. La clasificación de Holland9 es otro sis-
ha relacionado con la capacidad de progresión a inva- tema de clasificación que se basa en la diferenciación
Figura 55–2. Carcinoma intraductal de bajo grado. Nótense Figura 55–4. Carcinoma intraductal con abundante necro-
los núcleos homogéneos sin nucleolo aparente. sis central de tipo comedociano.
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Cáncer in situ de la glándula mamaria. Aspectos histopatológicos 559
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560 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 55)
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO
IPVN modificado CON LA CONDUCTA BIOLÓGICA
En 1997 Silverstein y col. notaron que cuando la edad
de las pacientes se analizaba como una variable conti-
nua, existía una relación inversa entre el aumento de la Para evaluar la capacidad de progresión a invasión se
edad y la posibilidad de recurrencia de la enfermedad. puede clasificar al CDIS en tres grupos: CDIS con ma-
En el año 2001, en un análisis multivariado efectuado yor agresividad, de agresividad intermedia y de baja
en la Universidad del Sur de California, se puso de ma- agresividad.
nifiesto que la edad era un factor independiente de valor El CDIS de alto riesgo o agresividad se refiere a la
pronóstico, por lo que debía agregarse al índice pronós- neoplasia con alto potencial para progresar a un carci-
tico inicial. Las edades de las pacientes se estratificaron noma invasor en un periodo relativamente corto (5 a 10
entre 39 y 40 años y 60 y 61 años. Basados en esto, se años); tiene además una gran tendencia a recidivar en el
dio una calificación de 3 a todas las pacientes de 39 años mismo sitio en un lapso de 24 a 26 meses después de la
de edad o más jóvenes; una calificación de 2 a las pa- escisión quirúrgica. La enfermedad invasora asociada
cientes con edades comprendidas entre los 40 y los 60 con este tipo de CDIS tiene un alto grado nuclear y por
años, y finalmente una calificación de 1 a las pacientes tanto rasgos que indican un pobre pronóstico, como
de 61 años y más.15,16 poca diferenciación, negatividad a receptores de estró-
El nuevo sistema de evaluación se ilustra en el cuadro genos (RE) y progesterona (RP) y sobreexpresión del
55–1. cerb–B2.19,20
La fórmula final del IPVN modificado es: califica- Debido a que este carcinoma cuenta con células con
ción del grado patológico más calificación del margen gran capacidad de división, numerosas alteraciones cro-
más calificación del tamaño más calificación de la edad. mosómicas pueden presentarse en ellas. Los niveles ele-
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Cáncer in situ de la glándula mamaria. Aspectos histopatológicos 561
vados de ki67 y otros marcadores involucrados en el ci- se relaciona en forma inversa con la expresión de recep-
clo celular se encuentran con frecuencia amplificados tores de estrógenos y progesterona. El CDIS con sobre-
en el CDIS de alto grado. expresión de cerb–B2 cuenta con una angiogénesis in-
El CDIS de alto riesgo se debe tratar en forma agre- crementada, lo cual favorece la invasión tumoral.
siva, que puede incluir cirugía preservadora y radiotera- Existen otros marcadores útiles, como el ki67, que es
pia o mastectomía con tratamiento antihormonal. un antígeno del ciclo celular. El ki67 es un factor de uti-
El CDIS bien diferenciado, de bajo riesgo o poco lidad en la evaluación de los índices de proliferación de
agresivo, tiene poca posibilidad de recurrencia después las células neoplásicas y por lo general se manifiesta en
de la escisión quirúrgica o puede progresar a carcinoma los CDIS de alto grado.22
invasor de bajo grado en un periodo largo (15 a 20
años).21 Estas lesiones tienen núcleos pequeños con cro-
matina fina y difusa y nucleolo poco aparente. No se ob- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
serva necrosis o atipia y por lo general tienen una arqui-
tectura micropapilar o cribiforme con células que
muestran polarización. Por lo general son positivos a los
RE y RP y no muestran amplificación del cerb–B2. Es- Hiperplasia intraductal
tas lesiones pueden tratarse en forma menos agresiva, atípica (HIDA) vs. CDIS
en particular en pacientes añosas. El tratamiento puede
tan sólo ser una escisión quirúrgica con márgenes nega- Los criterios diagnósticos para definir a la HIA son muy
tivos. subjetivos y el diagnóstico de HIA es más bien de exclu-
El CDIS de riesgo moderado se asocia con carcino- sión. Se describe como una lesión que muestra “casi”
mas invasores con potencial biológico intermedio. Este todas las características morfológicas del CDIS. Poste-
tipo de lesiones muestran ausencia de atipia nuclear con riormente se ha agregado otro criterio que puede ser más
un índice mitótico intermedio (1 a 2 mitosis/10 campos fácil de utilizar; de acuerdo con Page y col., en la HIA
de mayor aumento) y un patrón de crecimiento de tipo están presentes los mismos cambios celulares que en el
sólido, cribiforme o micropapilar y sólo necrosis oca- CDIS, pero se presentan en menos de dos espacios duc-
sional. Su patrón de expresión molecular es también tales separados. Tavassoli ha propuesto una medida de
mixto e incluye una expresión normal o alta de cerb–B2, corte de 2 mm; así, las lesiones de menos de 2 mm son
p53, Ki67 o receptores hormonales. Esta expresión ejemplos de hiperplasia intraductal atípica y las de más
mixta indica que no todos los CDIS pueden ser caracte- de 2 mm, de carcinoma intraductal.23,24
rizados y tratados de la misma forma.19
tas, existen algunos marcadores moleculares que pue- de bajo grado y negativa en las neoplasias lobulillares.
den utilizarse para predecir el potencial de progresión
de un CDIS. Las dos anomalías moleculares más co-
múnmente mencionadas son las mutaciones del p53 y la CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU
amplificación del cerb–B2.
El p53 es un gen de supresión tumoral y se ha correla-
cionado con el grado nuclear, presencia de necrosis e ín-
dice de mitosis en un gran número de estudios, y su am- Definición
plificación se presenta en 25% de todos los CDIS. El
cerb–B2 es un miembro de la familia de los receptores El carcinoma lobulillar in situ corresponde a una proli-
de crecimiento y su amplificación se ha reportado en feración lobulocéntrica de células pequeñas uniformes,
aproximadamente 30% de los CDIS, sobre todo en los dentro de la luz de los acinos de la unidad terminal tubu-
de alto grado. Asimismo, la amplificación del cerb–B2 lolobulillar.
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562 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 55)
Originalmente la lesión fue identificada por Cornil en No hay una expresión macroscópica del CLIS, a menos
1865, quien la llamó carcinoma intraepitelial en lobuli- que esté asociado directamente con otra patología: fi-
llos. Posteriormente, en 1919 Ewing ilustró la misma broadenoma, papiloma o adenosis esclerosante.
lesión en igual localización. El término carcinoma lobu-
lillar in situ (CLIS) fue utilizado por primera vez por Cambios histopatológicos del CLIS
Foote y Stewart en 1941. En su descripción original, es-
tos autores mencionaron la afección de lobulillos por Es necesario mencionar que existen diferentes grados
células neoplásicas, sin ruptura de la membrana ba- (%) de afección de la unidad tubulolobulillar, por la pro-
sal.26,27 En ese tiempo se pensaba que la neoplasia ma- liferación neoplásica de células pequeñas de escaso ci-
ligna intraepitelial tarde o temprano tendría que evolu- toplasma que en ocasiones muestran una vacuola en el
cionar hacia una neoplasia maligna infiltrante; este citoplasma que le confiere una imagen en anillo de se-
concepto explica por qué los cirujanos después de la llo. La afección neoplásica se debe valorar cuantitativa-
descripción de Foote y Stewart señalaban la mastecto- mente, estableciendo el porcentaje que afecta el lobuli-
mía como tratamiento para el CLIS. Esta situación pre- llo (figura 55–6). Los cambios por evaluar son
valeció en las siguientes dos o tres décadas. Después distensión y obliteración de acinos en más de 50% de
Haagensen28 puso en duda la evolución obligada de células pequeñas con falta de cohesividad, con escaso
CLIS a carcinoma lobulillar infiltrante, por lo que utili- citoplasma, de núcleos redondos u ovales de cromatina
zó el termino neoplasia lobulillar y, por lo tanto, no ha- fina sin nucleolos aparentes (figuras 55–7 y 55–8). El
bía necesidad de someter a las pacientes a mastectomía, diagnóstico diferencial por considerar es la hiperplasia
ya que el porcentaje que desarrollan carcinoma infil- lobulillar atípica (HLA). En ésta los cambios citológi-
trante en la misma mama es muy bajo, además de que cos descritos en el CLIS están presentes, aunque en me-
la glándula mamaria opuesta también tiene riesgo de de- nor cantidad, señalándose una afección menor de 50%
sarrollar un carcinoma infiltrante. Por ello se pensó que de la unidad tubulolobulillar y sin la distensión y oblite-
el carcinoma lobulillar in situ es un marcador de riesgo ración completa, dejando espacios claros vacíos en la
para el desarrollo de un carcinoma infiltrante. luz de los acinos afectados.
Ambas lesiones (HLA y CLIS) pueden mostrar ex-
tensión “pagetoide” hacia la parte más periférica de los
Datos clínicos conductillos de la unidad tubulolobulillar afectada, es
decir, las células del CLIS o de la HLA se extienden en
En la mayoría de los casos no existen manifestaciones grupos o en una sola hilera entre las células epiteliales
clínicas del CLIS, ya que el diagnóstico microscópico luminales y las células mioepiteliales en la periferia.33,34
es un hallazgo en biopsias o piezas quirúrgicas obteni-
das por otro tipo de patología y va a depender del núme-
ro de cortes que se lleven a cabo en las biopsias enviadas
para estudio. Por lo anterior es difícil saber la verdadera
incidencia del CLIS en la población general, aunque se
ha calculado que es de 1 a 3.6%. La mayoría de los casos
de CLIS se presentan en mujeres premenopáusicas de
edad promedio de 44 a 46 años. El CLIS es multicéntrico
(50% de los casos) y con frecuencia bilateral (30%).29,30
El CLIS se ha considerado con un riesgo relativo de
8 a 10 veces para desarrollar carcinoma infiltrante tanto
en la glándula mamaria ipsolateral como en la opuesta,
con un riesgo absoluto de 30 a 40%. El tiempo transcu-
rrido para desarrollar el carcinoma infiltrante va de 15
a 30 años.
Los carcinomas infiltrantes que se desarrollan son
tanto lobulillares como de tipo ductal, predominando Figura 55–6. Hiperplasia lobulillar atípica. Lobulillo con pro-
los primeros.31,32 liferación celular que no lo distiende más de 50%.
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Cáncer in situ de la glándula mamaria. Aspectos histopatológicos 563
Figura 55–7. Carcinoma lobulillar in situ. Distensión de más Figura 55–9. Carcinoma lobulillar in situ con comedonecro-
de 50% del lobulillo. sis, que remeda a un carcinoma intraductal.
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564 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 55)
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566 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 55)
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Capítulo 56
Receptores hormonales. Determinación
por inmunohistoquímica en el cáncer
de glándula mamaria
Sergio Piña Oviedo, Carlos Ortiz Hidalgo
567
ERRNVPHGLFRVRUJ
568 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 56)
nen regulación aberrante del crecimiento de células epi- teroideas (progesterona, testosterona, corticoides), re-
teliales.6 El principio de la terapia adyuvante es blo- ceptores para hormona tiroidea, vitamina D, ácido reti-
quear los receptores hormonales del carcinoma con mo- noico y un grupo de receptores llamados “huérfanos”
duladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM, cuyos ligandos aún no se conocen y que parecen regular
por sus siglas en inglés) como el tamoxifeno, para evitar el metabolismo de lípidos y carbohidratos.20 Todos es-
el estímulo para el crecimiento tumoral.5,11 El tamoxi- tos receptores son factores de transcripción con capaci-
feno se une a los receptores de estrógenos (RE) y forma dad de unión a secuencias específicas del DNA, cuya
un complejo RE–tamoxifeno–DNA que inhibe la mo- actividad está regulada alostéricamente por la unión de
dulación de la transcripción, evitando así la producción la hormona correspondiente.20–22
de factores de crecimiento.11,12 El primer receptor de estrógenos, conocido actual-
Los E2 inducen la expresión de los receptores de pro- mente como RE–a, fue descubierto en la década de
gesterona (RP); sin embargo, los niveles de progestero- 1960 por los grupos de Jensen y Gorski, cada uno de ma-
na en el carcinoma de glándula mamaria no han sido nera independiente,3,4 y posteriormente en el Instituto
bien documentados, por lo que la mayor parte de los es- Karolinska se aisló el segundo RE, conocido como
tudios de receptores hormonales se han enfocado en los RE–b.21 El gen del RE–a está localizado en la región
E2.13 Sin embargo, en un análisis retrospectivo de las q25.1 del brazo corto del cromosoma 6, y el del RE–b,
dos bases de datos más grandes de pacientes con cáncer en la banda q22–24 del cromosoma 14.23 Ambos tipos
de mama temprano y terapia endocrina se informó que de receptores, RE–a y RE–b, se unen al mismo sitio de
la positividad a RP agrega valor predictivo a la positivi- respuesta en el DNA y tienen características de unión
dad a RE;14 también se ha informado de la mejoría signi- similares aunque no idénticas (vide infra). Para finali-
ficativa en la sobrevida total de las pacientes. dad clínica, sólo los RE–a son los que se miden.24
Se ha demostrado que cerca de dos tercios de los tu- Interesante resulta el hecho de saber que el gen del
mores mamarios expresan altas concentraciones de RE receptor está cerca de uno de los genes asociados con la
y que la expresión de éstos está relacionada con el tipo enfermedad de Alzheimer. Curiosamente, los pacientes
histológico del carcinoma. Así, tumores con grados his- con terapia estrogénica de reemplazo reducen el riesgo
tológicos bajos presentan RE positivos, mientras que de padecer enfermedad de Alzheimer. A su vez, se han
tumores histológicamente poco diferenciados son a me- documentado niveles bajos de E2 y factor neural deriva-
nudo RE negativos.15 do del cerebro (BDNF) en pacientes con algunas enfer-
La detección por marcación inmunohistoquímica medades neurodegenerativas.25 Sin embargo, a la fecha
(IHQ) para evaluar RE y RP ha probado en los últimos existen resultados contradictorios entre la relación de
años ser un método altamente específico y sensible y los E2, los RE y la enfermedad de Alzheimer.
tiene una alta correlación con los resultados obtenidos
por el método de carbón–dextrán.16,17 La ventaja de la
IHQ sobre el método de carbón–dextrán es que elimina Mecanismo de acción de E2 (figura 56–1)
los posibles falsos negativos como resultado del efecto
de dilución en los casos en donde la celularidad del tu- Los E2 se difunden a través de la membrana celular y se
mor es escasa, o los falsos positivos dados por contami- unen a RE formando complejos RE–E2.6,7,12 Dos com-
nación con tejido no neoplásico positivo a RE16–19(vide plejos RE–E2 se dimerizan formando homodímeros
infra). RE–E2,7,12,26 de los cuales unos permanecen en el cito-
plasma y otros dentro del núcleo. Los complejos RE–E2
nucleares pueden unirse con moléculas coactivadoras
(o cosupresoras) y funcionar como factores de transcrip-
BIOLOGÍA DE LOS RECEPTORES ción en regiones específicas del DNA conocidas como
HORMONALES elementos responsivos de estrógenos (ERE) (secuencia
consenso 5’–GGTCANNNTGACCT–3’).22,26 El inicio
de la transcripción aumenta la producción de los proto-
oncogenes c–myc, c–fos y c–jun, que se encargan de
La acción de los E2 (17b–estradiol) es mediada por los regular la replicación celular.22 Además de la transcrip-
receptores respectivos, que son proteínas nucleares fos- ción de estos protooncogenes, se producen RNA–men-
foriladas para ligandos hidrofóbicos pequeños que se sajeros que salen del núcleo hacia el citoplasma y codi-
unen al DNA. Esta familia, con aproximadamente 70 fican para la producción de factores de crecimiento,
miembros, incluye a otros receptores para hormonas es- como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el
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Receptores hormonales. Determinación por inmunohistoquímica en el cáncer de glándula mamaria 569
PUH
E2
¿RE de membrana?
Receptor de
estrógeno IGF–1R
Tamoxifeno EGF–R
Estimulación
autocrina/paracrina
Complejo RE–E2 * Ras
Tamoxifeno citoplásmico
MAP–K,
Complejo RE–E2 ERK 1/2
citoplásmico
Complejo RE–E2
nuclear Proliferación celular
Inhibición de la apoptosis
c–myc, c–jun
c–fos
IGF1, EGF
Carcinoma
Receptores de
progesterona
ERE RNAm
Figura 56–1. Esquema de la acción de estrógenos en la célula de los conductos mamarios (ver texto). PUH: proteína de unión
de hormonas esteroideas; E2: 17b–estradiol; complejo RE–E2: complejo receptor de estrógenos–estradiol; ERE: elemento res-
ponsivo de estrógenos; MAP–K: familia de MAP–cinasas. Al unirse a E2, los RE cambian su conformación tridimensional y se
liberan de factores inhibidores que los retienen, como las proteínas hsp70 y hsp90 (no esquematizadas). Por otra parte, los RE
pueden ser activados por un mecanismo dependiente de MAP–K (independiente de E2) por medio de la fosforilación en ciertos
aminoácidos específicos; de igual modo, los complejos RE–E2 citoplásmicos pueden activar la vía de MAP–K de forma indepen-
diente de la activación mediada por Ras (asterisco).
factor de crecimiento parecido a la insulina tipo–1 Por otra parte, los complejos RE–E2 citoplásmicos
(IGF–1), que cursan a través del retículo endoplásmico parecen seguir dos caminos:
rugoso y el aparato de Golgi y son secretados al exterior
de la célula, donde pueden reconocer a su receptor de 1. Pueden ingresar en las mitocondrias y estimular la
manera autocrina o paracrina (EGF–R, IGF–1R).7,8 síntesis de proteínas mitocondriales que tienen
Este mecanismo tiene efectos en el crecimiento, prolife- efectos antiapoptósicos y que además favorecen la
ración y diferenciación celular principalmente por replicación celular.6
medio de la vía de Ras/Raf/MAP–cinasas27 y, en algu- 2. Parecen anclarse a la membrana celular gracias a
nos casos, induce a la transformación neoplásica de las su unión con otras proteínas transmembranales
células epiteliales mamarias.6,21 A su vez, los receptores (¿receptores con uniones para RE?) o bien por su
de progesterona (RP) son sintetizados por ribosomas li- inclusión directa en la bicapa lipídica.7
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570 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 56)
evidenciados por medio de la IHQ. Este compuesto fun- falsos negativos. Este método puede también dar falsos
ciona como antagonista cuando se une a RE–b y como positivos cuando un receptor tiene un dominio intacto
agonista parcial cuando se une a RE–a, y es un anties- de unión para la hormona, pero no tiene la capacidad de
trógeno potente en tejido mamario.5,11,12 Tomando en fijar el DNA o de activar la transcripción.
consideración la función normal del E2 y su interacción El otro método de detección de receptores hormona-
con los RE en el núcleo al utilizar este tipo de medica- les es la IHQ en tejido fijado en formol.31–36 Esta técnica
mento, la conformación de los complejos RE–E2 está ha ayudado a detectar los receptores hormonales por vi-
alterada y por lo tanto no se promueve la activación del sualización directa, por lo que es más objetiva que los
DNA y la concomitante producción de factores de cre- métodos bioquímicos. La ventaja de usar IHQ es que
cimiento.12 Los SERM reducen la síntesis de DNA/ esta técnica puede usarse con muestras pequeñas inclui-
RNA y disminuyen la actividad de diversas enzimas das en parafina, por lo que se hace correlación objetiva
como la DNA–polimerasa y la aspartato–transcarboxi- con la morfología del tumor18,19,37 (figura 56–2). Exis-
lasa.5,11,12 Además, disminuyen la proliferación celular ten diversos estudios que han encontrado correlación
al detener a la célula en la fase G1 del ciclo celular y blo- estrecha entre el método bioquímico del carbón–dex-
quean el efecto proliferativo del EGF, que es un potente trán y la determinación de receptores hormonales por
mitógeno.11 IHQ.33,35,38
Sin embargo, como ya se mencionó, la activación de Numerosos estudios han validado el significado pro-
RE de manera independiente de su unión con E2 podría nóstico de la detección de RE por medio de
explicar el porqué de la resistencia al tamoxifeno que IHQ;32,34,36,39 la mayoría han demostrado beneficio clí-
presentan algunas pacientes con cáncer de mama cuyos nico asociado a positividad de RE.34,36,38,39 Sin em-
tumores expresan RE. Esto último ha creado interés en bargo, existen algunos pormenores técnicos en la deter-
el estudio de otras proteínas (EGF–R e IGF–1R) como minación de RE. Los estudios publicados han utilizado
factores pronóstico y predictivos potenciales.7,8,13 diferentes tipos de anticuerpos con sensibilidad discre-
pante, empleados en tejidos diversos y adoptando en
ocasiones métodos arbitrarios para medir e interpretar
los resultados. En numerosos estudios, la clona de anti-
DETERMINACIÓN DE cuerpo 1D5 ha demostrado tener altas sensibilidad y es-
RECEPTORES HORMONALES pecificidad.39 Sin embargo, la nueva clona de anticuer-
po SP1 ha demostrado poseer 8% más de sensibilidad
respecto a la clona 1D5.40 Sólo la utilidad práctica y la
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Receptores hormonales. Determinación por inmunohistoquímica en el cáncer de glándula mamaria 571
validez técnica y clínica de esta nueva clona permitirán dad nuclear, haciendo a un lado la subjetividad del
conocer si se convertirá o no en el nuevo control de IHQ interpretador e informando los resultados por medio de
para la detección de RE. histogramas.43 De esta manera el resultado es más obje-
La recuperación antigénica en estos casos es impres- tivo y preciso. Se recomienda que la positividad para
cindible, pero en ocasiones no se conocen el tiempo y RE y RP sea calificada estimando el porcentaje de nú-
la temperatura de fijación, el fijador utilizado y su con- cleos positivos y debe considerarse así cuando los RE
centración. La utilización del citrato de sodio a 0.1 mo- sean > 5% y los RP > 10% del total de las células tumo-
lar con pH 6.0 no es lo suficientemente sensible para rales. La reproductibilidad intraobservador e interob-
todos los casos. Existen diversos “recuperadores anti- servador de este método ha llegado a ser mayor de
génicos” que han resultado ser mejores que el citrato de 90%.8 En caso de no emplearse el método anterior y sólo
sodio puro. Ejemplos de esto son DeclereR y TrilogyR contar con IHQ, debe considerarse positividad a RE
(Cell Marque), TargetR (DAKO) y Antigen RetrievalR cuando sean mayores o iguales al 10% del total de célu-
(BioGenex) (cuadro 56–2). las tumorales, pues esto brinda un importante valor pre-
La importancia de unificar las interpretaciones de los dictivo. Por otra parte, deberá considerarse un tumor
resultados inmunohistoquímicos y relacionarlos con el como “limítrofe” cuando la positividad a RE sea entre
curso clínico ha sido demostrada en un estudio de cerca 1 y 10%; sin embargo, no hay consenso sobre si los pa-
de 800 pacientes con carcinoma mamario que han reci- cientes con resultados “limítrofes” reciben algún bene-
bido tamoxifeno.38 En este estudio, pacientes con posi- ficio con la terapia adyuvante.44 Es importante señalar
tividad débil para RE (entre 1 y 10% de las células de que gracias al descubrimiento de nuevas vías de señali-
la población total del tumor) tuvieron mejor sobrevida zación intracelulares que llevan a cabo los RE (mencio-
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que aquellas pacientes con RE negativos.38 La mayoría nadas arriba) es probable que en el futuro la inmuno-
de los laboratorios que interpretan RE han definido, ar- marcación citoplásmica o membranal de RE se
bitrariamente, que sólo se consideran resultados positi- convierta también en un importante factor pronóstico y
vos cuando hay reactividad nuclear mayor de 10 a 20% predictivo.13
de células neoplásicas. Con estos parámetros se niega a Knight y col. fueron los primeros en determinar que
pacientes con positividad menor de 10% el beneficio de los pacientes con RE negativos tenían mayor frecuencia
la terapia hormonal, al clasificar a estos tumores falsa- de recurrencias, sin importar edad, tamaño del tumor y
mente como “RE negativos”.33 Es posible que la solu- positividad o negatividad de metástasis a ganglios linfá-
ción a este problema sea la cuantificación de los resulta- ticos.45
dos. Mediante el desarrollo de análisis celular por En diversos estudios se ha demostrado que la positi-
computadora (análisis de imagen) se han podido cuanti- vidad de RE se relaciona con mayor sobrevida y los pa-
ficar y localizar en forma objetiva los receptores hormo- cientes con RE negativos presentan mayor número de
nales41,42 y determinar en forma cuantitativa la reactivi- recurrencias y sobrevida más corta.46,47
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572 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 56)
En general, la terapia adyuvante es mucho más efec- En 1999 un grupo multidisciplinario auspiciado por
tiva en pacientes que tienen niveles altos de RE y el Colegio Americano de Patólogos clasificó los facto-
RP.13,46–48 La respuesta en pacientes con metástasis es de res pronóstico y predictivos en tres categorías de acuer-
10% con RE negativos, de 50% con RE positivos y de do con su validez:8,50
75% en pacientes con ambos receptores hormonales po-
sitivos (cuadro 56–3). Cabe señalar también que en un S Categoría I (factores bien sustentados en la litera-
estudio de 37 000 mujeres con cáncer de mama, el uso de tura): tamaño tumoral, ganglios linfáticos con o
tamoxifeno disminuyó el riesgo de recurrencia y mortali- sin metástasis (TNM), grado y tipo histológico,
dad en 47 y 26%, respectivamente, en las pacientes con número de mitosis y positividad o negatividad a
tumores RE positivos, y no se obtuvieron beneficios en los receptores hormonales.
casos con RE negativos.49 S Categoría II (factores extensamente estudiados y
Por último, resultan interesantes los casos de carci- probados en estudios clínicos): HER–2/neu, pro-
noma mamario con RE positivos y RP negativos. Este teína p53, invasión a vasos linfáticos e índice de
subtipo de tumores pudiera no significar la falta de acti- proliferación (medido por Ki–67).
vidad de RE, sino más bien una interacción incrementada S Categoría III (factores que no llenan criterios de
entre RE y mecanismos de señalización de otros factores las categorías I y II): ploidía, catepsina–D y mar-
de crecimiento (EGF, HER–2/neu, IGF–1R) que pueden cadores de angiogénesis (VEGF, CD31).
disminuir la expresión de RP y que además favorecen la
resistencia al tratamiento con SERM.13 De esta forma se considera que los receptores hormona-
les son los únicos factores pronóstico y predictivos con
utilidad comprobada para seleccionar a pacientes que
probablemente responderán a la quimioterapia endo-
CONCLUSIÓN crina.
La expresión de RE y RP en el carcinoma de la glán-
dula mamaria predice bajo riesgo de recaída, mejor so-
brevida y facilita la identificación de grupos de tumores
Las pacientes con carcinoma mamario reciben, además con capacidad de respuesta a terapia endocrina adyu-
de cirugía, quimioterapia y terapia hormonal. La deci- vante.46–49
sión de administrar terapia hormonal adyuvante está ba- Además, la presencia de RE parece estar relacionada
sada en las características pronósticas y predictivas de con la fisiopatología de los carcinomas mamarios; los
la paciente y su tumor.46,47 carcinomas en pacientes posmenopáusicas son por lo
Los marcadores pronósticos y predictivos se utilizan general RE positivos, tienen un mejor pronóstico y pue-
para obtener información sobre el posible comporta- den responder al manejo hormonal, mientras que los
miento tumoral. Mientras que los factores predictivos carcinomas en mujeres jóvenes (< 35 años de edad) sue-
se usan para seleccionar prospectivamente la respuesta len ser RE negativos, lo que indica mal pronósti-
o resistencia a un tratamiento específico, los factores co.37,39,46,47
pronóstico dan información sobre la evolución tumoral La determinación de RE por medio de IHQ y su cuan-
independientemente de la utilización de terapia sisté- tificación mediante el uso de análisis de imagen (análi-
mica. sis celular por computadora) quizá ayuden a determinar
Los RE y los RP tienen tanto utilidad pronóstica con mayor sensibilidad la positividad y negatividad en
como predictiva. Por ejemplo, los RE no sólo predicen tumores mamarios.
la respuesta a la terapia endocrina, sino que también se Para la detección de RNAm de RE mutantes pueden
correlacionan con buen pronóstico en cáncer mamario. utilizarse técnicas moleculares como la reacción en ca-
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Receptores hormonales. Determinación por inmunohistoquímica en el cáncer de glándula mamaria 573
dena de la polimerasa (PCR), y por lo tanto, como pre- El desarrollo de ligandos específicos para los RE–a
dictoras en la respuesta al tratamiento. En la actualidad y los RE–b está en pruebas experimentales, lo que po-
se está experimentando con técnicas de PCR en tiempo tencialmente abrirá nuevas posibilidades en el estudio
real (RT–PCR) y con microarreglos dirigidos para in- de mecanismos de acción y de tratamiento, tanto en car-
tentar predecir la respuesta a tratamiento, pero de forma cinoma mamario como en síntomas de mujeres posme-
individual para cada paciente.51 nopáusicas.21,51,52
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Capítulo 57
Las cuatro dimensiones en
la patología mamaria moderna
Tibot Tot
INTRODUCCIÓN. PRIMERA DIMENSIÓN yor frecuencia en la zona circundante del tumor o en los
tumores previamente escindidos, y la mayor parte de las
recurrencias locales están genéticamente (clonalmente)
relacionadas con el cáncer inicial.7 Además de estructu-
El paradigma clásico que se basa en que “el carcinoma ras atípicas y tumores malignos no invasivos se han en-
mamario es una enfermedad sistémica desde su inicio”1 contrado alteraciones genéticas similares a las que se
influyó en generaciones de médicos que diagnosticaron observan en el cáncer invasivo en tejido mamario histo-
y trataron esta enfermedad tan frecuente. Si bien algu- lógicamente normal y en el de aspecto benigno.8,9 Estas
nos estudios modernos para los que se utilizaron méto- contradicciones han llevado a la conclusión de que, una
dos moleculares respaldaron esta teoría al encontrar cé- vez más, es necesario un nuevo paradigma sobre la neo-
lulas cancerosas en la sangre o en la médula espinal de plasia, que refleje los conocimientos actuales y la com-
las pacientes en sus primeros estadios de la enferme- prensión de la carcinogénesis mamaria.7
dad,2 lo acertado de este paradigma y la importancia de Durante las últimas décadas, la detección mamográ-
tales descubrimientos han sido cuestionados en forma fica ha transformado el panorama de los carcinomas
repetida, luego de que los primeros resultados de los mamarios al detectar pequeños tumores invasivos en
exámenes selectivos de detección mamográfica fueran mujeres asintomáticas y también lesiones malignas en
publicados.3 La detención del desarrollo del cáncer en estadio no invasivo.10,11 Dentro de las circunstancias de
una etapa más temprana de su historia natural daba una eliminación quirúrgica adecuada de las lesiones, mé-
como consecuencia una reducción de la mortalidad es- todos especialmente adaptados de manejo histopatoló-
pecífica de la enfermedad, demostrándose así que el gico12 y una correlación sistemática mamográfica–pato-
cáncer mamario es una enfermedad local desde sus ini- lógica, esto ofreció la oportunidad de estudiar el
cios, que puede convertirse en sistémica durante el cur- carcinoma mamario en los estadios más tempranos de
so de su avance.3,4 Este nuevo paradigma coincide con su historia natural. Este enfoque, apoyado por los ha-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
el enfoque del cáncer de mama como una enfermedad llazgos de métodos de imagen modernos recientemente
primariamente quirúrgica, en contraste con el paradig- desarrollados, proporcionó una evidencia creciente de
ma clásico que postulaba la necesidad de un tratamiento la distribución lobular de las lesiones en los casos multi-
sistémico en cada caso. focales de carcinoma mamario y representó el antece-
El verdadero paradigma actual define el cáncer de dente necesario para la teoría del lóbulo enfermo, al
mama como una enfermedad heterogénea y progresiva, postular que la transformación maligna en el carcinoma
que con frecuencia es multifocal y extensiva.4,5 Los es- mamario se ve restringida a las estructuras de un solo ló-
tudios con un largo periodo de seguimiento demostra- bulo enfermo en la mama.13,14 Esto indica a su vez la po-
ron que las recurrencias locales de cáncer de mama pue- sibilidad de que el lóbulo enfermo esté mal constituido
den aparecer al cabo de un largo periodo de varios años, desde su inicio en la etapa temprana de su desarrollo
incluso décadas.6 Las recurrencias se observan con ma- embrionario, lo cual implica que acarrea una cierta ines-
575
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576 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 57)
tabilidad genética que daría como consecuencia un in- ceso mental de la reconstrucción tridimensional, las
cremento de la sensibilidad del genoma de las células imágenes en sí mismas carecen de tercera dimensión.
(determinadas células epiteliales o células madre inacti- La técnica tradicional utilizada de manera rutinaria en
vas), dentro del lóbulo enfermo, a estímulos nocivos en- la mayoría de los laboratorios de patología mamaria en
dógenos y exógenos. la actualidad no proporciona interpretación tridimen-
El diagnóstico morfológico del carcinoma mamario sional y no permite la repetición de los resultados de los
refleja siempre el verdadero estado de transformación estudios del órgano completo en la mayoría de los casos.
maligna en el interior del lóbulo enfermo, en el momen- El examen de muestras pequeñas, seleccionadas y frag-
to de la percepción. La prolongación del tiempo de evo- mentadas de tejido limita la oportunidad de apreciar los
lución del proceso neoplásico puede conducir al desa- patrones del parénquima mamario normal y los proce-
rrollo de nuevos focos tumorales y al crecimiento de los sos patológicos en su interior. Los inconvenientes de
focos ya existentes. Así, la morfología del carcinoma utilizar pequeños bloques de tejido se vuelven aún más
mamario está claramente relacionada con el tiempo: limitantes cuando es preciso tomar en cuenta la correla-
con el periodo anterior de la historia natural del tumor ción histológica–mamográfica, ya que el mamograma
en el momento de su detección e intervención. Dado que representa una buena perspectiva acumulativo–bidi-
la transformación maligna de las células en el interior mensional de todas las lesiones en el interior de la
del lóbulo enfermo puede ser asíncrona, la morfología mama. En el laboratorio del autor la rutina de diagnósti-
de un cáncer depende de un momento biológico oportu- co está especialmente adaptada para el manejo de mues-
no (timing) y complejo en esta transformación. tras de cuadrantectomía (“sectorresección”), el método
En el presente capítulo se intenta presentar dos hipó- quirúrgico de elección que se utiliza en la cirugía con-
tesis interrelacionadas —la teoría del lóbulo enfermo y servadora escandinava. Este método de secciones histo-
la teoría del timing biológico—, al mismo tiempo que lógicas de gran tamaño (de hasta 10 x 8 cm) (figura
definir los patrones morfológicos más usuales del carci- 57–1) proporciona la porción de tejido contiguo necesa-
noma mamario in situ, como resultado de una compleja ria para un análisis adecuado de la extensión y distribu-
interrelación entre el sitio y el tiempo de transformación ción de todas las lesiones pertenecientes a un carcinoma
maligna. Al considerar el carcinoma mamario como un mamario, además de que representa un antecedente
complejo proceso a lo largo de la vida, cuyo comienzo ideal para una correlación radiopatológica detallada y
se remonta a la vida embrionaria y está reducido (al me- sistemática.12,20 Entre otras ventajas del uso de la técni-
nos, en su inicio) a un solo lóbulo mamario, intenta ini- ca de histología de una porción grande, en el diagnóstico
ciar un nuevo cambio de paradigma, necesario para la
adecuada incorporación de los nuevos resultados gené-
ticos y de tecnología de imagen al cuerpo de conoci-
miento existente en este importante campo.
DOS DIMENSIONES
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Las cuatro dimensiones en la patología mamaria moderna 577
TRES DIMENSIONES
Figura 57–2. Sección gruesa, grande, “tridimensional”, que Figura 57–4. Imagen tridimensional con carcinoma ductal
ilustra un carcinoma mamario mucinoso rodeado de tejido in situ con compromiso de lobulillos, así como de conductos
mamario normal involucionado. en el área marcada (CDIS difuso).
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Las cuatro dimensiones en la patología mamaria moderna 579
bulo de una de las mamas (figura 57–6).14 La El concepto más aceptado de desarrollo de cáncer
transformación maligna puede tener como blanco el mamario —el concepto Wellings— conecta la iniciali-
proceso de lobulación en el interior del lóbulo enfermo zación de la transformación maligna con los cambios
(dilatando ligeramente las múltiples UTDL distantes, al ocurridos en las UTDL.22 De acuerdo con este concepto,
igual que en la hiperplasia ductal atípica o lobular, el la mayoría de los carcinomas de mama se desarrollan a
carcinoma lobular in situ y el CDIS de bajo grado), ata- partir de cada UTDL independiente, con compromiso
car los conductos y alterar el proceso de arborización secundario de los conductos, por la migración de las cé-
(como en el CDIS de alto grado) o centrarse en un grupo lulas tumorales, así como por la invasión de las células
determinado de estructuras circunvecinas (como en al- tumorales a través de la membrana basal. Este concepto
gunos casos de CDIS moderadamente diferenciado). El se considera también válido en muchas lesiones mama-
componente invasivo del tumor, aunque en un inicio rias benignas, de las cuales únicamente una pequeña mi-
también confinado al lóbulo enfermo, puede infiltrarse noría se desarrollarían primariamente en el sistema duc-
más allá de los límites del lóbulo enfermo en los casos tal (p. ej., los papilomas). El estudio de la morfología
más avanzados. La compleja anatomía lobular de la tridimensional de los carcinomas mamarios evidenció
mama, con sus lóbulos variables en tamaño y forma y el compromiso de grandes áreas del árbol ductal, ade-
su compleja interrelación,27 es una de las razones obvias más del compromiso lobular, ya en un estadio temprano
de las variaciones en la extensión y distribución del de la enfermedad. Es muy poco probable que un proceso
CDIS y las lesiones invasivas, y explica también el fra- cuyo origen se encuentra en una estructura de menos de
caso de la intervención quirúrgica en un número consi- 1 mm (esto es, una UTDL independiente) llegue a dise-
derable de casos. De acuerdo con la teoría del lóbulo en- minarse rápidamente y a involucrar un área grande de
fermo, alrededor de una de cada 10 mujeres en los países varios centímetros de extensión. Además, el hallazgo de
desarrollados nace con un solo lóbulo enfermo, el cual, “espacios” (segmentos no comprometidos del epitelio
al ser más sensible a los estímulos nocivos que los de- ductal entre las UTDL o las partes de los conductos que
más lóbulos de la mama, da lugar y limita al mismo ya contienen carcinoma in situ) representa un poderoso
tiempo la transformación maligna. En raras ocasiones argumento en contra de la posibilidad de este tipo de di-
puede haber más de un solo lóbulo enfermo en una mis- seminación tumoral continua.
ma mujer, lo cual explicaría el desarrollo de cánceres Varios investigadores han evaluado con anterioridad
multicéntricos o bilaterales. la extensión y la distribución del carcinoma mamario in
situ. El grupo de Holland y Faverly, con el uso de la téc-
nica de imágenes de seccionamiento del órgano com-
pleto y de sección gruesa, demostraron que la UTDL
manifiesta un crecimiento que podría ser continuo o dis-
continuo; así, dividieron los casos con crecimiento dis-
continuo en multifocales (espacios de menos de 4 cm
entre los focos) y multicéntricos (espacios más grandes)
y concluyeron que la mayoría de los carcinomas in situ
son unicéntricos y muestran una distribución segmenta-
ria.25 Page opina que la “multicentricidad es un concep-
to erróneo” y que la mayoría de los carcinomas in situ
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dependiendo del porcentaje de conductos y lobulillos sión inicialmente multifocal que se vuelve unifocal por
comprometidos en las secciones histológicas (con lími- coalescencia de cada uno de los focos tumorales en cre-
tes de 10 y 50%). En un estudio de reconstrucción tridi- cimiento desarrollados de manera simultánea. Si bien
mensional de 30 muestras de mastectomía que conte- las variaciones son innumerables, es importante reco-
nían pequeños carcinomas invasivos (de menos de 3 nocer que el carcinoma mamario es un proceso comple-
cm), Mai y col.26 observaron que el componente ductal jo, cuyas características evolucionan con el tiempo, y
in situ de estos tumores era proclive a quedar confinado que el número de focos tumorales, el tamaño del tumor,
a un segmento de la mama, de forma piramidal, compro- la extensión de la enfermedad y los demás parámetros
metiendo conductos y acini pertenecientes al mismo cambian de manera dinámica. Las imágenes radiológi-
conducto lactífero. cas o las secciones histológicas representan sólo una
Middleton y col. postularon que los carcinomas ma- única perspectiva en la evolución del tumor: las imáge-
marios multicéntricos (tumores en diferentes cuadrantes nes son fotografías, mientras que el desarrollo del tumor
de la mama) son monoclonales y de origen común, y ex- es una larga película, a menudo de toda la vida.
plicaron sus hallazgos por medio del dibujo de un lóbulo Todos los tumores tienen una especie de rapidez de
mamario grande que contenía dos focos invasivos dis- crecimiento heredada, la cual puede medirse mediante
tantes conectados con un componente extensivo in situ, el denominado tiempo de permanencia, representado
con compromiso de los grandes conductos. Propusieron por el tiempo transcurrido durante la fase preclínica de-
la hipótesis de que “el carcinoma mamario multicéntrico tectable para una enfermedad crónica, siendo la media
surge en el mismo sistema ductal y se disemina por toda del tiempo de permanencia en los casos de cáncer ma-
la mama”,31 pero no admitieron la distribución lobular de mario la duración promedio del periodo preclínico ra-
las lesiones. El concepto de una exitosa cirugía mamaria diológicamente detectable.33 Esta capacidad heredada
conservadora, basada en la escisión de un sector de la de crecimiento que muestran los tumores mamarios está
mama, se fundamenta en la experiencia de que “...los car- claramente relacionada con la edad (la media de tiempo
cinomas ductales se diseminan localmente de una mane- de permanencia es de 2.44 años en las mujeres en edades
ra segmentaria...”32 comprendidas entre los 40 y 49 años, mientras que es de
El principal punto fuerte de la teoría del autor del ló- 4.17 años en las mujeres que pertenecen al grupo de eda-
bulo enfermo, al compararla con los conceptos expues- des entre los 60 y 69 años).34 Los carcinomas mamarios
tos anteriormente, consiste en que relaciona los proce- de diferentes tipo y grado histológicos también difieren
sos patológicos del carcinoma mamario temprano con en cuanto al tiempo de permanencia, si bien es princi-
estructuras anatómicamente bien definidas (lóbulo, palmente evidente en las mujeres de mayor edad: los
conductos, lobulillos), haciendo innecesario el uso de carcinomas medulares y los lobulares invasivos son los
cualquier criterio numérico. Los criterios numéricos de crecimiento más rápido (media de tiempo de perma-
son artificiales y no reflejan en absoluto las variaciones nencia de 1.2 y 2 años, respectivamente), mientras que
anatómicas normales entre los diferentes individuos ni los carcinomas tubulares y los carcinomas ductales in-
tampoco las variaciones entre los lóbulos de la misma vasivos bien diferenciados son de crecimiento lento
mama. (media de tiempo de permanencia de 7 y 7.7 años, res-
pectivamente).33,34
La historia natural del carcinoma mamario puede al-
terarse por distintas intervenciones. La morfología de
EL TIEMPO, LA CUARTA DIMENSIÓN cada tumor está claramente relacionada con el tiempo
de su detección. Esto ha quedado de manifiesto de ma-
nera repetida en los exámenes selectivos de detección,
ya que los carcinomas detectados tempranamente me-
El carcinoma mamario es un proceso que tiene lugar en diante detección mamográfica son, en promedio, más
el tiempo. En cada caso particular el tumor posee una pequeños y con mayor frecuencia son in situ y bien dife-
historia natural; puede ser una única lesión de creci- renciados que los tumores clínicamente detectados fue-
miento muy lento y que nunca ocasiona metástasis, o ser ra de la prueba selectiva de detección.11 El tiempo y el
una lesión de crecimiento rápido, que ya es metastásica tipo de intervención quirúrgica son también cruciales
en el momento de su detección. También puede ser una para la morfología de la lesión escindida. Una pequeña
lesión inicialmente solitaria que más tarde se vuelve biopsia quirúrgica abierta que contenga únicamente una
multifocal conforme se desarrollan nuevos focos tumo- parte del lóbulo enfermo y sólo algunas de las lesiones
rales adicionales. El escenario opuesto es el de una le- dentro de él, dará lugar a una insuficiente estimación en
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Las cuatro dimensiones en la patología mamaria moderna 581
cuanto a la extensión de la enfermedad. Un procedi- tección de las lesiones. Dado que todos estos paráme-
miento quirúrgico incompleto en la fase tardía de la his- tros son sumamente variables, el cáncer mamario mues-
toria natural de la enfermedad, cuando todos los focos tra a su vez una variabilidad morfológica ilimitada.
del tumor se han desarrollado, deja tras de sí un residuo
del tumor. La misma intervención, si se lleva a cabo más
tempranamente, cuando algunos focos tumorales del CONSECUENCIAS PRÁCTICAS
mismo caso aún no se han desarrollado, puede alterar el
criterio de ese mismo residuo, al percibirlo como una
recurrencia. Las dos hipótesis interrelacionadas descritas anterior-
La radiación y la quimioterapia (preoperatoria) alte- mente tienen como finalidad provocar un cambio en el
ran también la historia natural y, en consecuencia, la concepto de que “el cáncer mamario es una masa o bul-
morfología del tumor blanco. to” y comprender que el cáncer mamario es una enfer-
medad de toda la vida, progresiva, con frecuencia multi-
focal, heterogénea y extensiva, que involucra la
totalidad de un lóbulo mamario. Asumiendo que las hi-
LA TEORÍA DEL TIMING BIOLÓGICO pótesis sean correctas, éstas pueden modificar nuestra
práctica actual. La extensión de la enfermedad en la
mama ya no debería definirse en este caso como el área
que incluye todas las lesiones malignas evidentes en la
Muchos casos de CDIS de alto grado están caracteriza- mama, sino que debe ser igual al área del lóbulo enfer-
dos por un compromiso difuso y masivo de los conduc- mo. La multifocalidad podría redefinirse como la pre-
tos y las UTDL del lóbulo enfermo. El desarrollo rápido sencia de focos tumorales independientes dentro del ló-
de una lesión a tal grado difusa y masiva en un corto bulo enfermo, mientras que la multicentricidad aludiría
periodo de tiempo es difícil de explicar como una dise- a la rara situación de presencia de más de un lóbulo en-
minación de células malignas originadas en una UTDL; fermo, dentro de la misma mama. El propósito de la in-
la transformación maligna simultánea de las células epi- tervención quirúrgica radical debería cambiar, y en lu-
teliales o células madre inactivas en una gran parte del gar de ser la escisión de las lesiones evidentes con un
lóbulo enfermo es la alternativa razonable. Si el epitelio cierto margen debería constituir la escisión de la totali-
ductal del lóbulo enfermo sufre una transformación ma- dad del lóbulo enfermo y la prevención de las recurren-
ligna en un patrón asíncrono, implicando que en algu- cias (sin necesidad de radiación). Más aún, dado que el
nos segmentos de los conductos la transformación es ya lóbulo enfermo se forma durante la etapa temprana de
evidente, mientras que en otros segmentos no lo es, apa- la vida embrionaria, existiría la posibilidad de detec-
recerán “espacios” con epitelio de aspecto normal entre tarlo antes de que existiera alguna evidencia de maligni-
partes circunvecinas que ya son malignas. La transfor- dad en él, y mediante técnicas selectivas de imagen y la
mación maligna simultánea o asíncrona del epitelio de escisión y destrucción selectivas del lóbulo enfermo po-
las UTDL puede dar lugar al desarrollo de múltiples fo- dría abrirse una nueva perspectiva para la prevención
cos independientes de CDIS, sin ninguna evidencia de primaria del carcinoma mamario. La lobectomía selec-
malignidad en los conductos. La diferencia en el tiempo tiva y preventiva realizada tempranamente (antes del
de transformación de las UTDL distantes puede medir- desarrollo de lesión maligna) en las mujeres que tienen
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se en meses, años o décadas. Así, las ”recurrencias” por un lóbulo enfermo podría conducir a un descenso drásti-
lo común representan una parte de la historia natural del co de la incidencia de esta peligrosa enfermedad.
proceso. La transformación maligna, cuyo principal Estas perspectivas potenciales del nuevo cambio de
punto de ataque son las UTDL, parece estar asociada paradigma motivan la realización de estudios exhausti-
con un resultado de supervivencia más favorable, cuan- vos y más avanzados, centrados en la anatomía lobular
do se compara con los casos con compromiso de los mamaria, la patomorfología tridimensional y, de mane-
grandes conductos y alteración del proceso de arboriza- ra especial, el desarrollo de métodos de imagen tridi-
ción.19 mensionales no invasivos36 para la visualización selec-
El timing biológico de la transformación maligna del tiva del lóbulo mamario enfermo.
epitelio del lóbulo enfermo, además del tamaño, la for- Asimismo, estas nuevas perspectivas pueden influir
ma y la localización del lóbulo enfermo, es un factor en la investigación centrada en los antecedentes genéti-
crucial para la determinación de la morfología de un cos y moleculares del desarrollo y la progresión del cán-
cáncer, cuando éste se percibe en el momento de la de- cer mamario.
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582 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 57)
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584 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 57)
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Capítulo 58
Detección de micrometástasis
en cáncer temprano de mama
Ernesto R. Sánchez Forgach, Marinée Torres Aguilar
En cáncer de mama se han usado con estos propósitos fue aislado de células purificadas de la línea celular de
los anticuerpos contra antígenos polimórficos epitelia- cáncer de mama T47D. TAG12 es una mucina polimór-
les mucinosos, como el antígeno epitelial de membrana fica epitelial que se expresa no sólo en células con cán-
y la glucoproteína–12 asociada a tumor. Los reportes cer de mama, sino también en células con cáncer de en-
que correlacionan estos antígenos con la evolución clí- dometrio. Después de la tinción, las células se fijan con
nica y su positividad no han sido contundentes, ya que metanol a 100%. Luego los bloques son sometidos a in-
algunos de ellos son precursores de plasmocitos o pre- cubación por 1 h a temperatura ambiente. La sensibili-
cursores eritroides. Sin embargo, la justificación para el dad del test por este método es positiva cuando se en-
estudio de anticuerpos específicos para citoqueratinas cuentra una detección de células tumorales (T47D) en
en la detección de células con cáncer de mama proviene una concentración de 106 en comparación con las célu-
del hallazgo de múltiples aberraciones cromosómicas las normales.
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586 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 58)
Existen otros métodos de inmunohistoquímica que muestran una sobrevida global de hasta 93%. El impac-
se usan en la actualidad por medio de anticuerpos mono- to en la presencia de micrometástasis parece ser más
clonales (A45–B/B3) que se unen a antígenos con cito- significativo en pacientes con enfermedad ganglionar
queratinas 8, 18 y 19. Estas citoqueratinas se expresan negativa, en quienes la sobrevida global es similar a
en células normales y células epiteliales transformadas, aquellas que tienen ganglios positivos sin evidencia de
pero no en células de médula ósea.19 El hallazgo de múl- micrometástasis a médula ósea.
tiples aberraciones cromosómicas en células citoquera- De esta forma, el valor predictivo de la presencia de
tinopositivas muestra una fuerte evidencia por este mé- micrometástasis en médula ósea parece ser más pronun-
todo de detección de micrometástasis (cuadro 58–1). ciado para aquellas pacientes sin evidencia de enferme-
La especificidad de citoqueratina como marcador tu- dad ganglionar y en los primeros cinco años después del
moral se encuentra clara; sin embargo, los problemas diagnóstico. Además, la presencia de células positivas
que pueden suscitarse son respecto a la interpretación de a citoqueratina en células de médula ósea se ha asociado
las muestras e incluso los pequeños volúmenes en aspi- con un riesgo significativamente alto de metástasis a
rados de médula ósea. La presencia de micrometástasis distancia, pero no de metástasis locorregionales. En
en médula ósea representa un factor pronóstico respecto particular, las recaídas óseas están fuertemente relacio-
a sobrevida cuando se correlacionan con el tamaño del nadas con micrometástasis, lo que sugiere que las célu-
tumor, el grado histológico, el estado ganglionar y el es- las precursoras de metástasis óseas se encuentran positi-
tado de receptores hormonales. vas a citoqueratina en tomas iniciales de aspirados de
Las complicaciones que se presentan luego del pro- médula ósea.5
cedimiento son: hemorragia, hematomas, dolor en sitio Existen estudios que muestran que las pacientes con
de punción; todas pueden ser tratadas con analgésicos micrometástasis en médula ósea responden de manera
orales durante 48 a 72 h con adecuada respuesta. diferente a quimioterapia adyuvante que aquellas pa-
Es importante considerar que las recaídas en pacien- cientes sin enfermedad micrometastásica a médula
tes con cáncer de mama ocurren en 80% de los casos du- ósea. Se mencionan reportes acerca de que el rango de
rante los primeros cinco años. Los estudios han mostra- proliferación de células en micrometástasis está consi-
do que las pacientes con enfermedad micrometastásica derablemente disminuido (lo que puede influir en la res-
en médula ósea tienen una sobrevida global de 68% a puesta al tratamiento con quimioterapia). Algunos estu-
cuatro años, mientras que aquéllas con ausencia de ésta dios demuestran que ciertos factores, como riesgo de
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Detección de micrometástasis en cáncer temprano de mama 587
recaída en pacientes con ganglios negativos y enferme- ósea predice la enfermedad a distancia más que el esta-
dad micrometastásica positiva en médula ósea, son sufi- do ganglionar (RR = 2.00). Sin embargo, los análisis de
cientemente altos para indicar el tratamiento con qui- regresión lineal muestran que en tumores T2, T3 y T4
mioterapia adyuvante. El análisis de diferentes rutas de el valor predictivo positivo para enfermedad a distancia
metástasis puede predecir de forma independiente la re- es igual para ganglios positivos que para células neoplá-
caída clínica y proveer información pronóstica comple- sicas en médula ósea.
mentaria. En el presente, la selección de terapia sistémica ad-
La interpretación de resultados permite analizar que yuvante se basa en factores pronóstico aceptados, como
se considera de mal pronóstico la detección de estas cé- estado ganglionar, tamaño del tumor, edad, grado histo-
lulas tumorales en médula ósea y la presencia de gan- patológico, tipo histopatológico y estado de receptores
glios positivos, seguida de la detección de micrometás- hormonales. Los resultados de estudios piloto muestran
tasis en médula ósea y el reporte patológico de ganglios que la presencia de invasión a médula ósea no es una de-
negativos. A pesar del impacto de estos análisis no se ha terminante en las recomendaciones de terapia adyuvan-
logrado establecer como un factor pronóstico aislado de te en pacientes con cáncer de mama; sin embargo, en po-
importancia la detección de estas células en el aspirado blaciones seleccionadas permite predecir la presencia
de médula ósea, pero el análisis multivariado de dife- de enfermedad a distancia y sugiere el inicio de trata-
rentes subgrupos de pacientes muestra que en aquellas miento con quimioterapia adyuvante, siendo parte de
pacientes con tumores de menos de 2 cm (T1), la detec- los factores pronóstico que en conjunto evalúan el com-
ción de células neoplásicas en el aspirado de médula portamiento clínico de cada paciente.
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Sección IX
Lesiones malignas de la mama.
Cánceres no invasores
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Capítulo 59
Lesiones mamarias no palpables
Edgar Bernardello, Jorge Bustos, Daniel Otero Vázquez
DEFINICIÓN
591
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592 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
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Lesiones mamarias no palpables 593
Las imágenes responsables del diagnóstico de hiper- Cuadro 59–4. Lesiones mamarias no palpables.
plasias atípicas (97) fueron las microcalcificaciones Frecuencia de edad de las pacientes con cáncer
(76.3%) y las opacidades (23.7%). de mama por grupos etarios cada 10 años
El segundo hecho fue la necesidad de certificar la Grupo etario Nº de casos Frecuencia
presunta naturaleza benigna de alteraciones mamográ-
20 a 29 años 1 0.3%
ficas focalizadas no posibles de resección quirúrgica
30 a 39 años 20 5.5%
por algún método de biopsia que diera tranquilidad a la
40 a 49 años 106 29%
paciente y al profesional. En el material de los autores,
50 a 59 años 115 31.5%
la cifra de 57.6% de lesiones benignas no proliferativas
60 a 69 años 87 23.8%
es alta, pero hay que tener en cuenta que apenas en estos
70 a 79 años 33 9%
últimos años se está dando paso al intervencionismo 80 a 89 años 3 0.8%
mamario para un grupo importante de lesiones no pal- Totales 365 100%
pables que a través de ese tipo de biopsia confirma la na-
turaleza benigna, y ante ello no se operan.
El tercer hecho es la investigación del ganglio centi- La frecuencia específica de las lesiones mamarias no
nela, que amerita el diagnóstico de certeza del cáncer no palpables se toma basándose en los hallazgos de los pro-
palpable antes del tratamiento quirúrgico definitivo.8 gramas de detección, en especial de aquellos de la úl-
Comprobar la naturaleza benigna de lesiones mama- tima década, en la cual la fidelidad de la imagen unida
rias no palpables que el cirujano decide no resecar obli- a la experiencia de los imagenólogos ha permitido me-
gó al desarrollo acelerado del vasto capítulo de la biop- jorar las estadísticas, aunque las cifras generales para
sia estereotáxica para punción con aguja fina para cáncer de mama no palpable varían de 0.3 a 1.2% de la
extendidos citológicos (los que también se realizan con población estudiada.
guía ecográfica si la imagen no palpable es una opacidad El diagnóstico más importante por lo que significa
reconocible por ecografía),9 o a la biopsia tru–cut (core tanto desde el punto de vista quirúrgico como del de su-
biopsy)10 o “biopsia cilíndrica”, y hasta a la biopsia con pervivencia es el de cáncer de mama subclínico (figura
“Mammotome” por sistemas tipo “vacío” que obtiene un 59–1).
trozo alargado del material por estudiar para incluirlo en De las 1 402 biopsias previo marcaje radiológico se
parafina.11 Tales métodos también se utilizan para diag- diagnosticaron 365 cánceres en pacientes con una me-
nosticar lesiones mamarias sospechosas de carcinoma, dia de edad de 54.7 años (r 25 a 78 años). Su frecuencia
indicación que, vide infra, se analizará en detalle. por grupos etarios cada 10 años se desarrolla en el cua-
dro 59–4.
Del total de carcinomas de mama, un dato que hay
que tener en cuenta es que de 119 pacientes en quienes
la biopsia se hizo en una mama ya tratada por la misma
enfermedad, 29 (24.3%) repitieron el diagnóstico.
Tal vez el mérito más importante en el diagnóstico
del cáncer de mama no palpable sea el porcentaje de
cánceres no invasores (cuadro 59–5), que alcanza
42.5%, la mayoría de ellos carcinomas ductales in situ.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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594 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
Figura 59–2. Lesiones mamarias no palpables. Pequeño Figura 59–3. Lesiones mamarias no palpables. Pieza qui-
grupo de microcalcificaciones regulares para control image- rúrgica con pequeño grupo de microcalcificaciones irregula-
nológico. res que justificaban diagnóstico histológico. Nótese el repa-
ro de los bordes.
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Lesiones mamarias no palpables 595
Figura 59–6. Lesiones mamarias no palpables. A la izquierda, pequeño grupo de microcalcificaciones (menos de 11) y a la dere-
cha, más numerosas (más de 10), con mayor sospecha de carcinoma.
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596 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
recta permitió mejorar detalles de definición, elevó las En estas circunstancias es muy difícil que la imagen
cifras de sensibilidad en la primera lectura a 87 vs. corresponda a patología benigna. El lema clínico de los
80.6% y en la segunda a 64.5 vs. 51,6%, disminuyendo autores llevado a las imágenes es:
la especificidad para el primero 73.2 vs. 80.4%, y para
el segundo 69.6 vs. 80.3%. S Una imagen mamaria con características de ma-
lignidad difícilmente es producida por una patolo-
gía benigna.
OPACIDADES S Una imagen mamaria con características de be-
nignidad siempre tiene posibilidad de ser produ-
cida por una patología maligna.
Las opacidades, menos frecuentes que las microcalcifi- Este enfoque de la imagen con características de benig-
caciones en las lesiones mamarias no palpables, repre- nidad hará que el mastólogo no descuide que puede es-
sentaron 40.4% (567/1 402) en la serie de los autores. tar frente a un cáncer y piense dos veces antes de optar
Las opacidades focalizadas en mamografía pueden por una conducta expectante. Todos los diagnósticos en
mostrar distintas variantes, las que hacen suponer tam- mastología son presuntivos hasta que los confirme la
bién distintos diagnósticos. histología. De las 567 lesiones mamarias no palpables
Es necesario distinguirlas en función de la conducta por opacidades (40.4% del total de las imágenes), 230
que se vaya a tomar. (40.5%) tenían bordes irregulares y 337 (59.5%) tenían
bordes regulares, y de éstas 16 (5%) correspondían a
carcinomas (cuadro 59–9).
Opacidad de bordes irregulares
Una de las características más llamativas de los carcino- Opacidad de bordes regulares
mas en las mamografías es que, aunque pequeños,
muestran más de uno de los signos radiológicos prima- En este tipo de opacidad (figura 59–8) se trata por lo ge-
rios. Por ello se encuentran milimétricas opacidades de neral de patología benigna. Muy pocas veces es produ-
bordes irregulares (figura 59–7) hasta con espículas. cida por un carcinoma de mama (figura 59–9).
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Lesiones mamarias no palpables 597
Figura 59–7. Lesiones mamarias no palpables. Opacidad opacidades con bordes, pues por lo general no adopta
profunda izquierda de bordes espiculados. Patología: carci- una forma determinada y es más una “mancha” que por
noma infiltrante. su densidad resalta de la del resto de la glándula. Siem-
pre es necesario conocer su etiología.
Cuadro 59–9. Lesiones mamarias no palpables. Características de los bordes de las opacidades
en la serie de los autores y frecuencia de carcinomas
Bordes Nº de pacientes Frecuencia Carcinomas Frecuencia
Regulares 337 59% 16 50.5%
Irregulares 230 41% 104 45.5%
Totales 567 100% 120
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598 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
Figura 59–9. Lesiones mamarias no palpables. Muy peque- Figura 59–11. Lesiones mamarias no palpables. Distorsión
ña opacidad de bordes irregulares superior en mama dere- y densificación asimétrica de la glándula.
cha. Patología: carcinoma infiltrante.
b. Por ultrasonido:
nológicas de los distintos tipos de BIRADS son las S Quistes simples.
siguientes: S Cicatriz quirúrgica.
S Probable fibroadenoma estable.
1. BIRADS 1: mama normal. No existe en la mama c. Calcificaciones de piel, vasculares secretorias,
ninguna imagen que merezca un comentario espe- de leche cálcica, posquirúrgicas, prótesis.
cial (figura 59–12). 3. BIRADS 3: sugestiva de benignidad (figura
2. BIRADS 2: patología benigna. Puede ser aportada 59–14).
tanto por la mamografía como por el ultrasonido a. Por mamografía:
(figura 59–13). S Nódulos circunscriptos no calcificados.
a. Por mamografía: S Asimetría focal sin atenuación.
S Lesiones con contenido adiposo. b. Por ultrasonido:
S Fibroadenomas calcificados.
S Ganglios intramamarios.
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Lesiones mamarias no palpables 599
Figura 59–13. Lesiones mamarias no palpables. Opacidad de bordes regulares. Quiste ecográfico. BIRADS 2.
Figura 59–14. Lesiones mamarias no palpables. Aparente Figura 59–15. Lesiones mamarias no palpables. Grupo de
grupo de microcalcificaciones para control (BIRADS 3), microcalcificaciones en las que debe hacerse control histo-
pero se trataba de carcinoma ductal in situ. lógico (BIRADS 4b).
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600 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
CONDUCTA
1. Conducta expectante.
S Nódulo francamente sospechoso. 2. Necesidad de certificación histológica:
c. Grupo de microcalcificaciones anárquicas, a. Por intervencionismo:
irregulares, lineales, finas. S Biopsia por aspiración con aguja fina.
6. BIRADS 6: malignidad confirmada previamente. S Biopsia con aguja tru–cut.
a. Paciente con lesión antes biopsiada para carci- Biopsia con sistemas de vacío (Mammotome).
noma (p. ej., que ha recibido quimioterapia b. Por cirugía:
neoadyuvante). S Biopsia previo marcaje radiológico:
S Marcación con carbón.
S Marcación con alambre.
S Marcación con carbón y alambre.
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Lesiones mamarias no palpables 601
S ROLL (radioguided occult lesion localiza- nismo mamario tomando como guía la clasificación BI-
tion)16 Di Cicco. RADS ya expuesta. A ello se ha sumado la investiga-
ción del ganglio centinela que obliga a conocer a priori
La primera decisión del mastólogo es optar entre una la patología maligna no palpable antes de planificar la
conducta expectante y la necesidad de conocer su natura- conducta quirúrgica definitiva.
leza histológica, y en esta última circunstancia, entre el El intervencionismo mamario recibe la crítica de la
uso del intervencionismo mamario con sus distintas va- subestimación diagnóstica. Jackman y col.,18 de 483
riantes y la clásica biopsia previo marcaje radiológico. biopsias con tru–cut de 14 gauge, de 24 hiperplasias
ductales atípicas subestimaron el diagnóstico en 14
(58%), y cicatriz radiadas en dos de cinco. A su vez,
Conducta expectante Brenner y col.,19 de 157 lesiones mamarias no palpables
diagnosticadas como cicatriz radiadas con aguja tru–
Cuando la imagen es quística (por la ayuda de la ecogra- cut, en 8 de 29 (28%) se encontró carcinoma en la esci-
fía) o francamente benigna en mujer joven, los controles sión quirúrgica si se asociaba hiperplasia atípica en la
de la paciente no difieren de aquéllos que tendría la mis- biopsia percutánea, y en 5 de 128 (4%) si no existía hi-
ma mujer si no hubiera aparecido la imagen. Distinto es perplasia atípica. Para Houssami y col.20 la subestima-
el caso de imágenes clasificadas como BIRADS 3. ción no difiere entre masas y microcalcificaciones, pero
En esos casos, la bibliografía sugiere un nuevo pri- sí entre biopsias con tru–cut (14 gauge) y sistemas de
mer control imagenológico en seis meses,17 aunque si el vacío Mammotome (11 gauge): (p = 0.001).
mastólogo lo cree conveniente, puede recurrir a algún En el medio de los autores, Lerher y col.21 estudiaron
tipo de punción biopsia. la subestimación de las hiperplasias ductales atípicas
diagnosticadas con aguja tru–cut de 14 gauge y con sis-
temas de vacío tipo Mammotome con agujas de 11
Necesidad de comprobación histológica gauge, y también como si las muestras fueron de hasta
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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602 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
cierta frente a la biopsia quirúrgica. Se está de acuerdo Para el mismo nódulo sólido se reserva la biopsia
con dicho concepto, más aún ante la alternativa de in- previo marcaje radiológico con estudio por congelación
vestigar el ganglio centinela, pero siempre como parti- si no se va a emplear la técnica de investigación del gan-
darios de le resección posterior de la lesión cuando es glio centinela.
neoplásica y hasta cuando tiene diagnóstico de algún Cuando ya se está casi seguramente frente a una ima-
tipo de hiperplasia atípica, aunque haya “desaparecido” gen de cáncer rigen las mismas apreciaciones expuestas
la imagen responsable después de la estereotaxia. en el párrafo anterior: biopsia con aguja gruesa para el
Los sistemas de biopsia con Mammotome y también grupo de microcalcificaciones, biopsia con aguja o
el ABBI24 extirpan por completo la lesión no palpable biopsia por congelación para el nódulo espiculado de
—p. ej., un típico fibroadenoma—, y como en estos ca- acuerdo con la posibilidad de ganglio centinela.
sos no se deja marcado el sitio de la resección, si el diag- Existen situaciones particulares para indicar el inter-
nóstico patológico muestra focos de carcinoma no inva- vencionismo mamario antes de decidir una conducta
sor en los tacos del fibroadenoma existen reales definitiva:
dificultades para la marcación de la zona que el mastó-
logo tiene la obligación de operar para ampliar la mues- S Dos imágenes BIRADS 4 o 5 que pueden obligar
tra (experiencia personal). a indicar una mastectomía y no un tratamiento
La proposición general frente a una lesión no palpa- conservador si se trata de cáncer.
ble clasificada como BIRADS 3 es el seguimiento en un S Una imagen en el cuadrante superointerno de la
intervalo corto, lo que implica control en seis meses. mama que a través de una biopsia previo marcaje
Para los cirujanos no debe existir para imágenes en mas- radiológico ocasionaría una cicatriz muy visible,
tología el concepto “control en seis meses”, y el equipo innecesaria si la lesión fuera benigna.
de mastología debe decidir sobre algún tipo de biopsia S Una lesión en el cuadrante superoexterno que no
o repetir los estudios un año después: es hoy o dentro de va a ser estudiada por congelación y que de ser
un año. cáncer en la biopsia diferida anularía la posibili-
Cuándo la imagen es el grupo de microcalcificacio- dad de investigación de ganglio centinela.
nes bien clasificada como BIRADS 3, se impone la
biopsia estereotáxica con dos objetivos: Lo expuesto hasta aquí parecería relegar la biopsia pre-
vio marcaje radiológico al concepto clásico de manio-
bra quirúrgica diagnóstica y en muchas ocasiones tera-
S Certificar la naturaleza benigna (si resulta prema-
péutica. Sin embargo, es un paso obligado cuando no
ligno o maligno no se demora el diagnóstico).
existe concordancia entre un diagnóstico de benignidad
S Eliminar la incertidumbre y la angustia de la pa-
por aguja y la imagen.
ciente hasta la espera de los futuros estudios.
Además, no se debe olvidar que el diagnóstico por
intervencionismo se hace a través de numerosas mues-
Para esta y también para otras imágenes BIRADS 3,
tras que han perdido su ordenamiento primario, mien-
como los nódulos sólidos circunscriptos y las asime-
tras que por biopsia previo marcaje radiológico se hace
trías, si la mujer va a recibir terapia hormonal de reem-
en “bloque”.
plazo se debe indicar una biopsia con aguja.
No significa lo mismo certificar un diagnóstico pato-
Cuando la imagen ya avanza hacia la posibilidad de
lógico de lesión altamente proliferativa sobre las tomas
cáncer —el mastólogo va a recibir cada vez menos BI-
dispersas obtenidas por una aguja que sobre el espéci-
RADS 3 y más BIRADS 4—, y a pesar de la baja, inter-
men resecado en una biopsia previo marcaje radioló-
media o moderada sospecha de malignidad, siempre
gico.
priva para determinar la conducta diagnóstica si se trata
de un grupo de microcalcificaciones, distorsión o nódu-
Metodología del intervencionismo mamario
lo sólido.
Para las dos primeras situaciones los autores son par- Antes de realizar el intervencionismo:
tidarios del intervencionismo mamario con Mammo-
tome para lesiones muy focalizadas, o tipo tru–cut si el 1. Con las imágenes:
grupo de microcalcificaciones es más amplio. Si es a. Volver a ver las placas mamográficas y sus
nódulo es sólido y bien definido y en caso de cáncer se complementaciones (compresión focalizada,
va a utilizar la investigación del ganglio centinela sólo magnificación) y el estudio ecográfico.
con colorante sin material radioactivo, prefieren tam- b. Análisis de la lesión en las imágenes (mamo-
bién el intervencionismo. grafía y ecografía).
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Lesiones mamarias no palpables 603
c. Si fuese necesario, complementar con nueva e. En caso de realizar biopsia tru–cut, incisión
mamografía y tomas adicionales, incluidas la pequeña (2 mm) con la punta de una hoja de bis-
incidencia tangencial, para descartar calcifica- turí 11 e introducción de una aguja generalmen-
ciones dérmicas o “rolaciones” que reconozcan te de 14 gauge (se pueden utilizar otras de ma-
incipientes calcificaciones vasculares. Repetir yor grosor: 12, 10 y 8 gauge) que se coloca en
la ecografía si la imagen es sólo ecográfica y no una pistola automática que tiene una excursión
fue realizada por el operador que efectuará el de entre 18 y 22 mm.
intervencionismo. f. La aguja se coloca en la lesión y se controla su
d. Decidir el camino del intervencionismo. Puede ubicación a través de una mamografía preferen-
ser la ecografía o la estereotaxia, pero debe ser temente digital, y se procede al disparo y obten-
el más simple y directo, priorizando la guía eco- ción de la muestra retirando la aguja. En caso de
gráfica cuando la imagen se individualiza en microcalcificaciones se requiere un mínimo de
ambos estudios, pero nunca para las microcal- 12 muestras, y si se trata de masas, de cinco a
cificaciones agrupadas sin masa. La estereotaxia ocho muestras.
localiza la lesión tridimensionalmente a través g. Si se utiliza el sistema de bomba de vacío o
de un plano horizontal (eje x), un plano vertical Mammotome, la aguja es más gruesa (12 gau-
(eje y) y un plano profundo (eje z) con imágenes ge), se introduce una sola vez (ventaja sobre la
analógicas o digitales, teniendo estas últimas la tru–cut) y se rota la abertura en 360º tomando
ventaja de reducción de dosis y tiempo. muestras de la lesión en su totalidad en un radio
2. Con la paciente: aproximado de 5 mm alrededor de ella. Las
a. Explicar la metodología del estudio y contestar muestras obtenidas son de mayor peso y grosor
los temores o dudas que la paciente exprese. (96 mg), el tiempo que dura es menor, puede
b. Solicitar estudios para descartar coagulopatías. extraerse el total de las microcalcificaciones y
c. Leer, explicar y hacer firmar el consentimiento disminuye la subestimación de lesiones como
informado. la hiperplasia atípica.
3. Durante el intervencionismo: h. Si las microcalcificaciones fueron removidas,
a. En caso de guía estereotáxica, los equipos pue- se debe dejar un “clip” de titanio como referen-
den ser horizontales (se utiliza una mesa prona, cia del sitio donde se encontraba la lesión, en
hay mayor costo y volumen) o verticales (se uti- caso de que deba ser “marcada” posteriormente
liza una silla de estereotaxia, con menor costo para una nueva biopsia previo marcaje radioló-
y volumen). gico, o directamente para un “tratamiento ra-
b. En caso de guía ecográfica, los equipos deben dioquirúrgico” (vide supra).
ser de alta resolución con transductores lineales i. Radiografiar las muestras en caso de microcal-
de 7.5 MHz o superiores, pues permiten reali- cificaciones para corroborar su presencia en
zar el procedimiento en tiempo real con una ellas.
mayor efectividad y precisión, y a un costo mu- j. Control de la hemostasia mediante compresión
cho menor. con hielo durante 15 min y vendaje compresivo
c. Asepsia y anestesia local de la piel y tejido celu- por 12 h.
lar subcutáneo y profundizar hacia el sitio en 4. Al finalizar el intervencionismo:
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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604 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
La biopsia previo marcaje radiológico —también puede Es un acto quirúrgico complejo que obliga a respetar
ser ecoquirúrgica— para la resección de lesiones ma- una secuencia ordenada de acciones. Si se fracasa en el
marias no palpables ha visto acotada sus indicaciones hallazgo de la lesión sospechosa, queda en la mama la
dado el desarrollo adquirido por el intervencionismo prueba irrefutable de la mal praxis. Un buen consejo: si
mamario. No obstante, es el paso obligado frente a le- se va a intervenir a una paciente marcada con alambre,
siones que la biopsia instrumental cataloga como co- se debe operar siempre en una mesa quirúrgica que dis-
lumnares, hiperplasias atípicas, carcinomas lobulillares ponga de arco en C, pues si el cirujano sospecha que se
in situ o carcinomas ductales in situ, para certificar o ha roto el alambre en la mama luego de la resección del
modificar dichos diagnósticos y planear la conducta de- espécimen quirúrgico, queda el recurso de hallarlo con
finitiva. radioscopia (experiencia de uno de los autores). La me-
Pero la resección completa que deja en el centro la le- todología de los autores de la biopsia previo marcaje
sión no es fácil. Tanto las marcaciones con carbón como radiológico es la siguiente:
aquéllas hechas con alambre (las hay con los dos ele-
mentos) tienen sus fallas. Por ello está cobrando auge la 1. Antes de comenzar a operar:
localización de la lesión no palpable con ultrasonido a. Con las placas.
intraoperatorio. Esto puede hacerse directamente con S Ordenar las placas en el negatoscopio apro-
las opacidades, pero no así con las microcalcificacio- piado dentro del quirófano.
nes, las distorsiones ni las asimetrías. Por ello se intenta S Análisis de la lesión en las placas radiográfi-
por estereotaxia crear en el foco un hematoma con la cas.
misma sangre de la paciente extraída momentos antes S Hacer la propia “estereotaxia mental” de la
de una vena del brazo,25,26 o bien colocar un “clip” em- ubicación de la lesión no palpable.
bebido en colágeno que se edematiza y permite su reco- S Verificar (si hay alambre) la posición del
nocimiento por el ultrasonido intraoperatorio. extremo arponado respecto a la lesión o al
Cuando se dispone de medicina nuclear y cámara “clip” si lo hubiera.
gamma se puede utilizar el ROLL (radioguided occult S Lectura del protocolo de la marcación.
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Lesiones mamarias no palpables 605
la pieza operatoria.
S Comprobar que la lesión se encuentra ale-
jada de los márgenes.
S Ampliar la resección si está sobre o muy
cerca de uno de los bordes (siempre que no
sea el superficial o el profundo, pues de ser así
podría no haber más glándula para ampliar).
S Si fue marcada con alambre, comprobar la
integridad de éste y en especial su extremo
en forma de arpón.
Figura 59–20. Lesiones mamarias no palpables. Radiogra-
fía del espécimen quirúrgico que muestra el arpón fijado en
S Si la lesión no está en la radiografía de la pie-
la glándula con pinza de Kocher, así como el grupo de micro- za, cortarla para verificar el carbón si fue
calcificaciones. marcada con éste, volver a ver las placas,
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606 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
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Lesiones mamarias no palpables 607
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608 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 59)
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Capítulo 60
Hiperplasia lobular atípica
y carcinoma lobular in situ:
neoplasia lobular de la mama
Kristine E. Calhoun, Thomas J. Lawton, Benjamin O. Anderson
609
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610 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 60)
dentro de los epitelios ductales y lobulares.2 Sin embar- desde la mastectomía de rutina hasta la vigilancia, algu-
go, la frecuencia y el ritmo a los cuales las lesiones atípi- nos autores continúan cuestionando si debería proce-
cas e in situ progresan hacia un cáncer invasivo resulta derse por medio de una intervención más agresiva.
difícil de determinar y lo más probable es que varíe El propósito del presente capítulo es el de examinar
adoptando distintos patrones histológicos de la enfer- los antecedentes históricos, las características histopa-
medad. tológicas, la presentación clínica, el manejo y el riesgo
El término de neoplasia lobular corresponde a la no- de desarrollo de cáncer invasivo subsiguiente, con el fin
menclatura utilizada para describir el espectro de cam- de comprender la HLA y el CLIS, esto es, las entidades
bios proliferativos observados en el interior de las uni- colectivamente referidas como neoplasia lobular de la
dades lobulares de la mama. Las lesiones neoplásicas mama.
lobulares incluyen tanto la hiperplasia lobular atípica
(HLA) como el carcinoma in situ (CLIS), y ambos están
asociados con un mayor riesgo de desarrollo de un cán- ANTECEDENTES HISTÓRICOS
cer invasivo mamario subsiguiente.3,4 Como tal, no pue-
de decirse que se tenga una exposición minuciosa y
completa del CLIS, sin un examen simultáneo de HLA.
Patológicamente, la neoplasia lobular se diagnostica La neoplasia lobular se describió por primera vez en
cuando los acinos de las unidades terminales ductales 1941, cuando Foote y Stewart publicaron su clásico in-
lobulares están llenos y dilatados de células pequeñas, forme del CLIS, una lesión no invasiva que demostraba
uniformes, libremente cohesionadas.2,4 Aunque en cier- surgir desde los lobulillos en los conductos microscópi-
to modo arbitraria, la distinción entre HLA y CLIS ha cos terminales de la mama.5 En el momento en que se
estado históricamente basada en el grado de cambio his- llevó a cabo esta descripción inicial, se pensaba que
tológico observado por el patólogo. Las lesiones neo- el CLIS representaba una lesión premaligna, debido al
plásicas lobulares muestran similitudes extraordinarias hecho de que en general se observaba su presencia en
con los casos de cáncer lobular invasivo a nivel celular, conjunción con el cáncer lobular invasivo de mama, tal
la mayoría de los cuales manifiestan tinción positiva y como se ilustró, en 1952, en el informe de caso de
para los receptores de estrógeno, con bajas tasas de índi- Godwin.6 En conjunto, estos primeros informes fueron
ce de proliferación y negatividad para ErbB2 (HER–2/ utilizados para reforzar el argumento de que la mastec-
neu).2 tomía constituía un procedimiento terapéutico apropia-
Aunque la neoplasia lobular ha sido una entidad clí- do, que debía seguir a un diagnóstico histológico de
nica reconocida a partir de la década de 1940, su com- CLIS en una biopsia de mama, lo cual se convertiría en
portamiento biológico sigue sin entenderse lo suficien- el dogma estandarizado a lo largo de los 40 años que si-
te, creándose así una considerable controversia en lo guieron.
que se refiere a su significación clínica y su potencial de A finales de la década de 1970, la creencia de que el
malignidad. De manera tradicional, clínicos y patólo- CLIS demostrado mediante biopsia requería una mas-
gos se han mostrado reacios a la adopción de la termino- tectomía terapéutica fue cuestionada cuando Haagen-
logía global de neoplasia lobular, tal y como se propuso sen argumentó que tanto el CLIS como la HLA eran en-
a lo largo del último cuarto de siglo pasado, y han conti- tidades fundamentalmente benignas. Esta aseveración
nuado en cambio estableciendo la distinción entre HLA se basaba en datos obtenidos a partir de 211 mujeres con
y CLIS. Si la neoplasia lobular representa un precursor CLIS puro que recibieron tratamiento con una escisión
directo del carcinoma lobular invasivo o, en cambio, únicamente, en lugar de una mastectomía, y a las cuales
constituye simplemente un marcador para el desarrollo se les dio después seguimiento. De las 211 mujeres,
del cáncer invasivo en alguna parte de la mama, conti- 10% desarrollaron un cáncer de mama ipsolateral,
núa siendo un tema de debate muy activo. Siguen estan- mientras que 9% de ellas fueron diagnosticadas a conti-
do presentes diversos dilemas relacionados con el ma- nuación con un tumor invasivo contralateral.7 Haagen-
nejo, acerca de si la neoplasia lobular amerita la escisión sen argumentaba que, en lugar de ser una lesión prema-
quirúrgica cuando se observa en muestras de aguja para ligna, el CLIS representaba un factor de riesgo para el
biopsia de núcleo para propósitos de diagnóstico o si desarrollo, más tarde, de un cáncer de una variedad duc-
cierto subconjunto de neoplasia lobular debería remo- tal o lobular, y que este cáncer subsiguiente podía des-
verse con márgenes quirúrgicos negativos después de arrollarse en cualquier parte y en cualquiera de las ma-
una biopsia quirúrgica abierta para tratamiento. Mien- mas. En virtud de su nueva descripción como un
tras que las estrategias de tratamiento han evolucionado marcador para el cáncer, y no como una lesión precurso-
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Hiperplasia lobular atípica y carcinoma lobular in situ: neoplasia lobular de la mama 611
ra directa, se pensó que la mastectomía era una medida difíciles de distinguir del carcinoma ductal in situ
demasiado agresiva, además de innecesaria, en el marco (CDIS), en ausencia de una tinción especial inmunohis-
del CLIS. toquímica.8 Si bien los informes son limitados y con fre-
Con el fin de disuadir a los cirujanos de que equipara- cuencia se ven enturbiados por la presencia de un cáncer
ran el CLIS con una lesión maligna que de manera ine- invasivo, cuatro estudios han sugerido que las pacientes
vitable requiriera mastectomía, Haagensen recomendó con evidencia de CLIS pleomórfico muestran peores re-
el uso del término neoplasia lobular tanto para la HLA sultados.9–12 Lamentablemente no se dispone de resul-
como para el CLIS, eliminando de este modo la palabra tados de pacientes con CLIS pleomórfico puro, sin un
“carcinoma” como parte de su denominación y supri- componente invasivo simultáneo, de manera que los da-
miendo cualquier distinción entre estas dos entidades.7 tos resultantes específicos para el CLIS pleomórfico no
Aunque, en cierto modo, de una manera renuente, la se conocen. Con base en resultados a partir de cánceres
creencia de que la observación era lo adecuado, cuando lobulares pleomórficos invasivos, se presume que el
se diagnosticaba una neoplasia lobular, dio lugar al CLIS pleomórfico podría tener una biología más agresi-
abandono de la mastectomía a la que habitualmente se va que la que se observa en el CLIS clásico.
procedía a continuación del diagnóstico de CLIS, du-
rante la década de 1990. La antigua opinión acerca de
que el CLIS debía tratarse por medio de la mastectomía HISTOPATOLOGÍA
fue sustituida de este modo por el nuevo dogma que pos-
tulaba que el CLIS nunca debía tratarse por medio de
cirugía, ya que “en realidad, no se trata de un cáncer”. Foote y Stewart describieron por primera vez el CLIS
El concepto de que la neoplasia lobular representa clásico como una proliferación de células pequeñas,
una entidad patológica aislada, con un potencial de ma- uniformes, cohesionadas libremente, que llenaban y
lignidad limitado, ha sido muy rebatido. Esta renuencia dilataban las unidades acinares en el interior de un lobu-
a considerarla así se debe en gran parte a diferencias en lillo, al tiempo que se preservaba la arquitectura lobular
los índices de desarrollo del cáncer de mama, cuando se general.5,14 La HLA y el CLIS se distinguen histológica-
comparan la HLA y el CLIS. Diversas entidades profe- mente por el grado al cual los acinos se ven dilatados
sionales de gran alcance, entre las que se cuentan el Na- con células epiteliales lobulares. Se diagnostica HLA
tional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Program cuando menos de 50% de los acinos se hallan dilatados
(NSABP) (Programa Nacional de Cirugía Adyuvante (figura 60–1), y se confirma el diagnóstico de CLIS
de Mama e Intestino) y la American Joint Commission cuando más de 50% de los acinos están dilatados (figura
on Cancer (AJCC) (Comisión Mixta Estadounidense 60–2).
sobre el Cáncer), continúan clasificando el CLIS como Tanto la HLA como el CLIS clásico se componen
una lesión no invasiva en estadio 0, distinta de la HLA.13 principalmente de las denominadas células de “tipo A”,
No obstante que este tema sigue siendo objeto de deba- cuyo tamaño es pequeño y uniforme, a la vez que contie-
te, la opinión prevaleciente es que la neoplasia lobular nen núcleos, cuya forma puede ser desde redonda a
puede ser tanto un factor de riesgo de cáncer como, en francamente ovalada, y que carecen de nucléolos pro-
circunstancias inusuales, una lesión premaligna. Inde-
pendientemente de estos argumentos, existe consenso
acerca de que la observación, más que la mastectomía,
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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612 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 60)
Figura 60–2. Carcinoma lobular in situ (CLIS) clásico. Figura 60–3. Carcinoma lobular pleomórfico in situ (CLISp).
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Hiperplasia lobular atípica y carcinoma lobular in situ: neoplasia lobular de la mama 613
o el CLIS se mostrarán como una lesión separada, ob- efecto estimulante de la progesterona sobre las estructu-
servada por la mastografía o el ultrasonido.16 Menos ras lobulares de la mama, si bien otras hipótesis parale-
frecuente todavía para la neoplasia lobular es que se pre- las también son posibles. No existe ningún estudio que
sente como una masa clínicamente palpable. La mayo- haya investigado específicamente si el incremento en el
ría de los casos de HLA y CLIS suelen descubrirse de número de casos de neoplasia lobular está directamente
manera accidental, en el curso de análisis patológicos asociado con el uso del TRHC, lo cual representa una
de una muestra de biopsia de mama realizada por alguna hipótesis razonable que amerita su investigación en fu-
otra causa. Mientras que menos de 5% de las biopsias turos estudios.
realizadas a causa de enfermedades benignas arrojan un
diagnóstico subsiguiente de neoplasia lobular, se presu-
me que la incidencia real pueda ser mucho más alta en MANEJO QUIRÚRGICO
la población femenina premenopáusica general, dado DESPUÉS DE UN DIAGNÓSTICO
que un número considerable de mujeres con neoplasia DE NEOPLASIA LOBULAR
lobular permanecen sin ser diagnosticadas porque no
tienen ninguna otra indicación de biopsia de mama.2,13
Los datos históricos indican que la neoplasia lobular
se encuentra en 0.5 a 4% de las biopsias de escisión y en Cuando una neoplasia lobular llega a diagnosticarse de
1.5% de las biopsias por aguja de núcleo, si bien la inci- manera casual mediante una biopsia por aguja de núcleo
dencia de CLIS demuestra haberse incrementado a par- realizada para una anomalía radiográfica o clínica, exis-
tir de 1977, especialmente entre mujeres posmenopáu- ten discrepancias acerca de cuál debe ser, en cuanto al
sicas.17,18 En 2002 Li H y col. examinaron los registros manejo, el curso de acción más prudente. A diferencia
del programa Surveillance, Epidemiology, and End Re- de la hiperplasia ductal atípica (HDA), para la cual se
sults (SEER) (Vigilancia, Epidemiología y Resultados acepta de manera generalizada la biopsia de escisión
Finales) y llegaron a la conclusión de que, mientras que convencional, debido a que se encontrará que hasta 20%
la incidencia del CLIS se había incrementado de manera de las pacientes tienen CDIS o un cáncer invasivo al
sustancial entre 1977 y 1989, entre todos los grupos de momento de la cirugía, la intervención quirúrgica subsi-
edades, esta tendencia siguió permaneciendo única- guiente para la neoplasia lobular ha demostrado ser
mente entre individuos de 50 años de edad y mayores, causa de una mayor controversia. Dado que menos de
durante la década de 1990.18 Las mujeres entre 50 y 69 5% de las biopsias por aguja de núcleo revelan la pre-
años de edad mostraban las tasas más altas de CLIS, y sencia de CLIS, y un porcentaje aún menor de esas biop-
se observaron incrementos consistentes y continuos en el sias revelan una HLA pura, la cantidad real de pacientes
número de individuos afectados entre 1977 y 1999.13,18 a quienes hay que prestarles atención, ya sea por un cán-
Este incremento en el CLIS se observó de manera si- cer in situ o uno invasivo, es verdaderamente descono-
multánea con un aumento en la incidencia de cáncer lo- cida.17 A pesar de todo, los principios importantes en
bular invasivo (CLI) diagnosticado entre individuos cuanto al manejo han recibido la influencia de todos los
comprendidos en edades de 50 a 69 años. A pesar de que resultados publicados hasta la fecha en la literatura.
la ocurrencia de CLI se vio extraordinariamente incre- Mientras que la mayoría de los estudios han infor-
mentada en mujeres posmenopáusicas de 70 años de mado datos conglomerados para el espectro de la neo-
edad y mayores, la incidencia de CLIS aumentó a un rit- plasia lobular, existen en cambio resultados limitados
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
mo mucho más lento entre este grupo de edades, mien- para la HLA pura. En un estudio retrospectivo de 6 081
tras que el porcentaje de mujeres afectadas en edades muestras de aguja de núcleo, 2 de cada 20 individuos,
entre los 30 y 49 años siguió siendo consistente. de quienes se consideraba tenían HLA pura según el
Aunque la causa exacta de este incremento en la inci- muestreo con aguja, se encontró que mostraron eviden-
dencia de neoplasia lobular entre mujeres posmenopáu- cia de CDIS en el momento de la escisión quirúrgica.19
sicas queda todavía por determinarse, se ha planteado la En otra investigación, a 35 pacientes con evidencia de
hipótesis de que la terapia hormonal de reemplazo con neoplasia lobular encontrada en el muestreo de núcleo,
combinación (TRHC), con contenido de progestina, po- se les ofreció una intervención adicional, y 17 de estas
dría haber tenido un papel importante. Cinco investiga- pacientes accedieron a someterse a escisión quirúrgica.
ciones previas han sugerido que la TRHC, pero no el En cuatro de las seis pacientes a las que se les diagnos-
TRH con sólo estrógenos, está asociada con un incre- ticó HLA mediante muestreo con aguja y que aceptaron
mento en la tasa de diagnóstico de CLI en mujeres pos- someterse a la escisión, en la biopsia quirúrgica se en-
menopáusicas.13 Este incremento podría deberse a un contró que tenían una malignidad definitiva.20 Un estu-
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614 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 60)
dio más reciente puso de manifiesto la presencia de una lobular por medio de escisión quirúrgica, incluso cuan-
malignidad no detectada en 5 de 20 casos (25%) de do la lesión se aprecia en el margen quirúrgico o cuando
HLA diagnosticada por medio de biopsia con aguja de un cáncer invasivo simultáneo está presente en la mues-
núcleo.3 A pesar de tratarse de cantidades pequeñas, los tra.4 Esta conclusión se ve respaldada por un estudio,
datos sugieren que un número considerable de maligni- llevado a cabo en 2004, de 40 pacientes con cáncer inva-
dades quedará todavía inadvertido si las pacientes con sivo y neoplasia lobular asociada. A pesar de que 14 de
HLA diagnosticada con muestreo de núcleo no dan un las pacientes tenían márgenes o bien cercanos (menos
paso más adelante para continuar con una biopsia de es- de 2 mm) a ser positivos o bien francamente positivos
cisión definitiva. para una neoplasia lobular, ninguna de ellas sufrió una
Cuando el CLIS se detecta mediante biopsia de nú- recurrencia local en la mama, después de un seguimien-
cleo, la actual evidencia sugiere que la biopsia de esci- to de una media de 67 meses.23 Tales resultados sugieren
sión está igualmente justificada en esta situación. La re- que una observación más de cerca puede reemplazar de
comendación de continuar asimismo, en este caso, con la manera segura a una escisión repetida cuando los már-
escisión quirúrgica se basa en datos limitados, si bien el genes muestran compromiso de CLIS. Un hallazgo de
porcentaje de individuos que captaron la atención por ha- neoplasia lobular no debería considerarse una contrain-
bérseles detectado una franca malignidad demuestra ser dicación para el tratamiento de preservación de la
ligeramente más alto que el de las pacientes en quienes mama.
se detectó una HLA. Aunque, en un informe, sólo siete Una excepción a la regla de que la neoplasia lobular
de 749 pacientes se encontró que mostraban evidencia de en un margen quirúrgico no requiere una nueva escisión
CLIS en el muestreo con aguja, cuatro de las pacientes puede darse cuando la zona en cuestión involucra un
fueron posteriormente diagnosticadas con una maligni- CLIS pleomórfico. Datos limitados sugieren que las pa-
dad (50% invasiva vs. 50% CDIS), después de una esci- cientes con CLIS pleomórfico pueden mostrar peores
sión formal.21 Otro estudio llevado a cabo en 2004 infor- resultados que las pacientes con el subtipo clásico. Es
mó que cuatro de cada 13 pacientes con CLIS puro, posible que el CLIS pleomórfico, al igual que el CDIS
según biopsia de núcleo, mostraron evidencia de malig- de bajo grado, deba escindirse con márgenes quirúrgi-
nidad en el momento de la escisión quirúrgica, además de cos negativos. Lamentablemente no se dispone de estu-
que la totalidad de estas pacientes tenían un tumor inva- dios de grandes cantidades de pacientes a las que se les
sivo.3 Estos datos sugieren que el CLIS es análogo a la haya diagnosticado CLIS pleomórfico. Sólo los estu-
HLA, de tal manera que un buen número de casos con dios que se lleven a cabo en el futuro revelarán si es ne-
malignidad pasarán inadvertidos cuando un CLIS diag- cesario un enfoque más agresivo en cuanto a la resec-
nosticado mediante muestreo con aguja de núcleo no se ción en el caso de esta variante y, hasta la fecha, no
continúe con una biopsia de escisión diagnóstica. existen recomendaciones definitivas en relación con
Además de los estudios anteriormente mencionados, esta situación. Las recomendaciones de tratamiento res-
resultados conjuntos respaldan la recomendación de pecto a una escisión quirúrgica adicional deberán indi-
que toda neoplasia lobular detectada mediante muestreo vidualizarse en esta situación.
con aguja debe ser motivo inmediato de escisión quirúr- Quizá el cambio más importante en el manejo quirúr-
gica diagnóstica. En total, datos de 238 mujeres con gico de la neoplasia lobular haya sido el abandono de la
HLA pura, diagnosticadas por biopsia de núcleo y que práctica de la mastectomía de rutina a continuación de
accedieron a someterse a una escisión quirúrgica subsi- un diagnóstico de CLIS. Si bien adquirió popularidad en
guiente, han sido informados en la literatura, y en 39 de la década de 1940 con Foote y Stewart, y su práctica si-
estas pacientes se encontró que tenían malignidad guió llevándose a cabo hasta bien entrada la década de
(16%).3 Cuando se consideró la presencia de CLIS 1980, la mastectomía terapéutica prácticamente cayó en
puro, 255 pacientes a las que se les diagnosticó éste me- desgracia una vez que se argumentó que la neoplasia lo-
diante muestreo de núcleo se sometieron a escisión, bular era un marcador del cáncer y no una lesión prema-
dando por resultado 50 casos con malignidad cuya pre- ligna. Después de 12 años de seguimiento en mujeres a
sencia se desconocía previamente (20%).3 Con base en las que se diagnosticó CLIS y que recibieron tratamien-
estos resultados, las pautas actuales, según la National to mediante escisión local y la sola vigilancia, datos pro-
Comprehensive Cancer Network (NCCN), recomien- venientes del NSABP sugirieron que la lesión podía tra-
dan la intervención quirúrgica de rutina para todos los tarse sin peligro de una manera conservadora, y que la
casos de HLA y CLIS.22 mastectomía no era necesaria para un control oncoló-
Por el contrario, una intervención adicional no está gico.24 De manera gradual, la mastectomía ha pasado a
por lo común indicada cuando se diagnostica neoplasia ser reemplazada por la observación, entre las mujeres
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Hiperplasia lobular atípica y carcinoma lobular in situ: neoplasia lobular de la mama 615
con CLIS comprobado por biopsia, así como en las que asimismo subconjuntos de pacientes con HDA y CLIS
se ha encontrado HLA. demostrados mediante biopsia. Este estudio informó
Esta evolución desde una mastectomía agresiva, cau- que de 415 mujeres con CLIS, elegidas de manera alea-
sante de desfiguración local, a la observación es quizá toria para recibir tamoxifeno, vs. otras 411 con CLIS a
el cambio más profundo que haya ocurrido en cuanto al las que se les administró placebo, ocho de las que reci-
manejo de la neoplasia lobular. Estas recomendaciones bieron tamoxifeno desarrollaron un cáncer invasivo
no han cambiado, a pesar de que la controversia conti- subsiguiente, en comparación con 18 de entre las que
núa, respecto de si la HLA y el CLIS deben considerarse habían recibido placebo. Estadísticamente las pacientes
como lesiones precursoras directas o como marcadores que tomaron tamoxifeno redujeron el riesgo de desarro-
de factor de riesgo. Las pacientes con un riesgo prohibi- llar una malignidad en 56%.26 Por otra parte, las mujeres
tivamente alto de desarrollar cáncer invasivo de mama, con hiperplasia atípica también experimentaron un des-
como son las portadoras de mutación genética o aque- censo en el número de eventos futuros cancerosos, con
llas con una fuerte historia personal o familiar de cáncer la disminución subsiguiente del riesgo en 86%. Si bien
de mama, pueden ser candidatas a una cirugía profilác- esta investigación no tenía como objetivo de manera es-
tica. Es importante reconocer que las mastectomías pro- pecífica a las pacientes con HLA, el uso del tamoxifeno
filácticas tienen que ser bilaterales, dado que la neopla- como un agente quimiopreventivo para pacientes con
sia lobular representa un riesgo para ambas mamas. ambas variantes de neoplasia lobular se ve respaldado
Tales decisiones deben tomarse sólo después de un ase- por los resultados del estudio NSABP P–01, y de mane-
soramiento extenso y sobre la base de un abordaje de ra rutinaria se ofrece en numerosas instituciones a las
cada caso en particular. mujeres en las que se observan estos hallazgos.
VIGILANCIA
QUIMIOPREVENCIÓN ENDOCRINA
pacientes con tumores de mama positivos para recepto- cer de mama ha sido investigado, en la actualidad no
res hormonales. El uso del tamoxifeno como fármaco existen recomendaciones encaminadas al uso de la ex-
quimiopreventivo se exploró en un principio cuando las ploración por IRM entre las que demuestran tener neo-
mujeres que estaban recibiendo tratamiento contra el plasia lobular. Una investigación reciente del Memorial
cáncer invasivo con el fármaco se encontró que tenían Sloan–Kettering Cancer Center informó sus resultados
menores tasas de sucesos contralaterales en la mama.25 cuando la IRM fue utilizada como una herramienta de
Estos resultados abrieron paso al inicio de tres estudios, rastreo para las mujeres con HDA y CLIS demostrados
entre los que se incluía el ensayo NSABP P–01, diseña- por biopsia, pero no para aquéllas en quienes se encon-
dos para determinar si el uso del tamoxifeno entre indi- tró HLA. El uso de la IRM condujo a un incremento en
viduos con alto riesgo daba por resultado una disminu- el número de biopsias entre las 182 mujeres que se so-
ción subsiguiente de futuros eventos cancerosos. metieron al rastreo vs. las 196 que rechazaron someterse
El ensayo NSABP P–01 incluyó a cerca de 14 000 a él. Conviene observar que, cuando un nuevo cáncer
mujeres consideradas como de alto riesgo y comprendió subsiguiente era diagnosticado, se encontró que las pa-
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616 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 60)
cientes en la cohorte de la IRM tenían lesiones en etapas mucho más acerca del riesgo de desarrollar una malig-
más tempranas que las pacientes que recibieron segui- nidad invasiva de mama a continuación de un diagnósti-
miento y fueron diagnosticadas mediante técnica de co de CLIS. Uno de los mayores estudios realizados
imagen convencional.27 Mientras que son necesarios hasta la fecha proviene del NSABP e informa de datos
estudios adicionales antes de poder establecer pautas de seguimiento para mujeres diagnosticadas con CLIS
definitivas en relación con el uso de la vigilancia me- y tratadas con vigilancia como continuación de una es-
diante IRM, entre pacientes con neoplasia lobular cisión local. Al cabo de 12 años de observación, infor-
demostrada por biopsia, resulta convincente el hecho de maron de una tasa de ocurrencia de cáncer de mama ip-
que esta tecnología puede algún día desempeñar un pa- solateral de 14%, y una tasa de 8% en ocurrencia de
pel importante en el manejo de la neoplasia lobular. cáncer de mama contralateral.24 Otros estudios conjun-
tados han sugerido tasas de malignidades subsiguientes
similares a las informadas por el NSABP. La mayoría de
RESULTADOS DESPUÉS ellos citan que el riesgo de desarrollar un cáncer invasi-
DE UN DIAGNÓSTICO vo es de aproximadamente 1 a 2% anual, alcanzándose
DE NEOPLASIA LOBULAR un riesgo máximo de por vida de 25% aproximadamen-
te, incluso con una vigilancia muy estrecha.2,13 En tér-
minos matemáticos, se piensa que las mujeres con CLIS
tienen un riesgo 10.8 veces mayor de desarrollar cáncer
Aunque el comportamiento futuro exacto de las lesio- de mama durante los primeros 15 años posteriores a una
nes neoplásicas lobulares sigue siendo objeto de contro- biopsia que reveló la presencia de una neoplasia lobular,
versia, se acepta de manera generalizada que un diag- en comparación con las mujeres que no mostraron evi-
nóstico ya sea de HLA y de CLIS coloca a la paciente dencia de cambios proliferativos.4 Estos datos pueden
en situación de un mayor riesgo de desarrollar un cáncer ser útiles al facilitarlos en el momento en que se ofrezca
de mama subsiguiente en cualquiera de las mamas. A consejo a una paciente, en relación con el uso de la qui-
pesar de que la mayoría de los datos relacionados con el mioprevención. Lamentablemente, y debido a la ausen-
riesgo de cáncer de mama provienen de pacientes diag- cia de informes en la literatura, las tasas de riesgo espe-
nosticadas con CLIS, se piensa que las pacientes con cíficamente para la forma pleomórfica del CLIS no se
HLA o con CLIS tienen un mayor riesgo de desarrollar conocen y representan un campo con gran potencial de
un cáncer de mama subsiguiente en el curso de su vida. estudio en el futuro.
Un estudio llevado a cabo por Page y col. en 2003 in-
formó que de 252 mujeres diagnosticadas con HLA, 50
de ellas (20%) experimentaron posteriormente algún CONCLUSIONES
suceso invasivo.28 Resulta interesante el hecho de que
entre las mujeres con HLA pura, para quienes la laterali-
dad de la enfermedad pudo determinarse, 47% de los ca- La neoplasia lobular representa el espectro de cambios
sos de cáncer invasivo se desarrollaron en la mama con proliferativos que incluyen la HLA y el CLIS. En la ac-
la atipia. Cuando se incluyeron individuos con HLA, ya tualidad, a pesar del intento por caracterizar ambas
fuera con compromiso ductal de las células o en combi- lesiones bajo la terminología abarcadora de neoplasia
nación con HDA, 68% de los sucesos invasivos subsi- lobular, la mayoría de los clínicos y grupos profesiona-
guientes se presentaron en la mama ipsolateral. Estos les continúan haciendo una diferenciación entre las dos
autores argumentaron que la HLA probablemente no es entidades, separándolas así en dos categorías distintas.
ni de manera exclusiva una lesión precursora de cáncer A pesar de esta división que sigue vigente, ambas lesio-
ni meramente un marcador de cáncer en el futuro, y que nes muestran tener en común numerosas propiedades.
por lo contrario más bien representa una lesión prema- Ambas suelen descubrirse por lo general de manera ca-
ligna que se ubica de manera intermedia entre las dos sual, con motivo de una biopsia practicada por otra indi-
clasificaciones.28 En general, un diagnóstico de HLA se cación clínica o radiográfica. Cuando, por otra parte, se
traducirá en un riesgo de por vida, de 10 a 20%, de pade- diagnostica con aguja para biopsia de núcleo, las pautas
cer una malignidad subsiguiente en alguna de las ma- actuales recomiendan la escisión quirúrgica a fin de eli-
mas, si bien se ha observado que la mayoría se presentan minar la posibilidad de una malignidad no detectada,
en el lado ipsolateral diagnosticado con HLA.3 pero una resección quirúrgica agresiva de cualquier en-
A pesar de la relativa escasez de datos de resultados fermedad, cuando es localizada en un margen quirúrgi-
a largo plazo con que se cuenta para la HLA, se conoce co, incluso en el momento de una lumpectomía, con mo-
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Hiperplasia lobular atípica y carcinoma lobular in situ: neoplasia lobular de la mama 617
tivo de un tumor invasivo simultáneo, no se recomienda perspectiva histórica, el CLIS se consideró en un princi-
en ningún caso. pio que era un precursor directo de una malignidad inva-
A pesar de sus similitudes, existen diferencias entre siva. Con el tiempo, el CLIS y la HLA pasaron en cam-
los dos subtipos de neoplasia lobular. La HLA, la cual bio a considerarse como marcadores del desarrollo de
se define como el compromiso de menos de 50% de las una malignidad en alguna de las mamas. La resección
unidades acinares afectadas en el interior de un lóbulo, quirúrgica agresiva fue sustituida por programas de vi-
está asociada por lo general con un riesgo ligeramente gilancia que implicaban la práctica de exámenes tanto
inferior de desarrollar cáncer invasivo. Los datos actua- clínicos como radiográficos. En la actualidad, las lesio-
les sugieren que el riesgo de desarrollo de un cáncer in- nes neoplásicas lobulares se considera que en potencia
vasivo en el curso de la vida de un individuo diagnosti- funcionan tanto como factores de riesgo de desarrollo
cado con HLA mediante biopsia se aproxima a un 10 a de un cáncer invasivo, como en calidad de lesiones pre-
20%. Cuando se descubre un CLIS, el riesgo en el curso malignas en algunos casos, si bien la respuesta definiti-
de la vida de la persona de padecer cáncer invasivo se va a esta pregunta todavía no se ha encontrado. Por otra
piensa que es ligeramente más alto. El riesgo de que se parte, el comportamiento biológico del CLIS pleomór-
desarrolle un cáncer invasivo puede reducirse mediante fico sigue todavía pendiente de abordarse en términos de
el uso de un agente endocrino quimiopreventivo, como pronóstico y de riesgo de desarrollo de un cáncer inva-
el tamoxifeno. sivo. A pesar de todos estos interrogantes todavía por re-
A partir de la descripción inicial que se hizo del CLIS solver, el manejo que se prefiere para una paciente con
en la década de 1940, nuestra comprensión de la neopla- diagnóstico de neoplasia lobular sigue siendo, no la mas-
sia lobular ha cambiado de manera drástica, y esa com- tectomía, sino la vigilancia después de la biopsia de esci-
prensión todavía continúa evolucionando. Desde una sión, a fin de descartar la presencia de cáncer invasivo.
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Capítulo 61
Carcinoma ductal in situ de la mama.
Opciones de tratamiento
y escisión oncoplástica
Melvin J. Silverstein
619
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620 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
Con anterioridad, la mayoría de las pacientes con más de 30 por año, la mayoría de ellos no palpables.
CDIS presentaban síntomas clínicos tales como masas Cuando una tercera máquina más se añadió en 1987, el
en la mama, secreción sanguinolenta de los pezones o número de casos nuevos se incrementó a 40 nuevos ca-
enfermedad de Paget.14,15 En el presente, la mayoría de sos al año. En 1994 el Grupo Van Nuys añadió una cuar-
las lesiones son no palpables y por lo general se detectan ta máquina para mastografía y una unidad para biopsia
sólo mediante mastografía. estereotáctica para posición en decúbito prono. Un aná-
Hasta aproximadamente hace 20 años, el tratamiento lisis de la totalidad de la serie formada por 1 236 pacien-
para la mayoría de las pacientes con CDIS era la mastec- tes, en el curso del mes de diciembre de 2005, muestra
tomía. En la actualidad, cerca de 75% de las pacientes que 1 081 lesiones (87%) fueron no palpables (subclíni-
recientemente diagnosticadas con CDIS son tratadas cas). Si observamos únicamente las diagnosticadas du-
mediante la conservación de la mama.16 En el pasado, rante los últimos cinco años en USC/Norris Cancer
cuando la mastectomía era común, la reconstrucción no Center, 95% de ellas fueron no palpables.
era frecuente; si se llevaba a cabo, se practicaba por lo El segundo factor que cambió nuestro concepto del
general como un procedimiento postergado. Hoy día, la CDIS fue la aceptación del tratamiento de conservación
reconstrucción para las pacientes con CDIS tratadas con de la mama (lumpectomía, disección nodular axilar y te-
mastectomía es algo común; cuando se realiza, es por lo rapia de radiación) para pacientes con cáncer de mama
general de manera inmediata, en el momento de la mas- invasivo. Hasta 1980 el tratamiento para la mayoría de
tectomía. En el pasado, cuando se realizaba una mastec- las pacientes con cualquier forma de cáncer de mama
tomía, eran descartadas grandes cantidades de piel, era por lo general la mastectomía. A partir de entonces,
mientras que hoy se considera algo perfectamente segu- numerosos ensayos prospectivos aleatorios han mostra-
ro practicar una mastectomía para CDIS preservando la do una tasa equivalente de supervivencia para pacientes
mayor cantidad de piel. En el pasado predominaba cier- seleccionadas con cáncer de mama invasivo que reci-
ta confusión. Todos los cánceres eran considerados en bieron tratamiento con terapia de conservación de la
esencia iguales y la mastectomía constituía el único tra- mama.18–22 Con base en estos resultados se decidió que
tamiento. Hoy, en cambio, todos los cánceres de mama tenía poco sentido continuar tratando los CDIS menos
son diferentes y existe una gama de tratamientos acepta- agresivos mediante mastectomía, al tiempo que el cán-
bles para cada lesión. Para quienes se deciden por la cer de mama invasivo más agresivo se trataba con pre-
conservación de la mama, sigue activo el debate acerca servación de la mama.
de si el tratamiento de radiación es necesario en cada Datos actuales sugieren que muchas pacientes con
caso. Estos cambios tuvieron lugar en virtud de multitud CDIS pueden ser tratadas de manera exitosa con la pre-
de factores. De la mayor importancia fueron una más servación de la mama, con o sin terapia de radiación.
amplia utilización de la mastografía y la aceptación del Este capítulo mostrará cuán fácilmente los datos dispo-
tratamiento de conservación de la mama para el cáncer nibles pueden ser utilizados para ayudar en el complejo
de mama invasivo. proceso de selección del tratamiento.
El uso extendido de la mastografía cambió la manera
en que el CDIS era detectado. Además, cambió la natu-
raleza de la enfermedad detectada al permitir a los facul- PATOLOGÍA
tativos entrar en el contexto neoplásico con una mayor
anticipación. Resulta interesante advertir el impacto
que la mastografía ejerció en el Centro de Cáncer en Van
Nuys, California, en términos del número de casos de Clasificación
CDIS diagnosticados y la manera en que fueron diag-
nosticados.17 Si bien no existe una clasificación histopatológica uni-
Entre 1979 y 1981 el Grupo Van Nuys dio tratamien- versalmente aceptada, la mayoría de los patólogos divi-
to a un total de sólo 15 pacientes con CDIS, esto es, cin- den el CDIS en cinco subtipos arquitecturales (papilar,
co al año. Únicamente dos lesiones (13%) fueron no micropapilar, cribiforme, sólido y comedón), y a me-
palpables y fueron detectadas por mastografía. En otras nudo comparan los cuatro primeros (no comedocarci-
palabras, 13 pacientes (87%) presentaban la enferme- nomas) con el subtipo comedocarcinoma.6,13,23 El CDIS
dad clínicamente aparente. Dos unidades de mastogra- de tipo comedón frecuentemente se asocia con aneu-
fía de la mayor avanzada y un radiólogo con gran expe- ploidía de alto grado nuclear,6,13,23,24 una tasa de prolife-
riencia y de tiempo completo fueron añadidos en 1982, ración más alta,25 la amplificación génica de HER–2–
y el número de nuevos casos de CDIS se incrementó a neu o la sobreexpresión de la proteína,26–30 así como con
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 621
ÃÃÃÃÃ ÃÃÃÃÃ
contrario.
La división atendiendo únicamente a la arquitectura,
de tipo comedón vs. no comedón, constituye una simpli-
ficación excesiva que carece de utilidad si el propósito
de la división consiste en distinguir a las pacientes entre
ÃÃÃÃÃ ÃÃÃÃÃ
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Grado
nuclear no alto
Grado
nuclear alto
Grupo 3
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aquellas con un alto riesgo de recurrencia local vs. las
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pacientes que muestran un riesgo bajo. Sucede con no Sin Con
poca frecuencia que las lesiones de tipo no comedón de necrosis necrosis
alto grado nuclear expresan marcadores similares a los
Grupo 1 Grupo 2
de las lesiones de tipo comedón de alto grado y tienen
un riesgo de recurrencia local similar a las lesiones de Figura 61–1. Clasificación de Van Nuys del CDIS. Las
tipo comedón. Para aumentar aún más la confusión, está pacientes con CDIS son agrupadas según presenten un
el hecho de que las combinaciones de diversos subtipos grado nuclear alto o grado nuclear no alto. Los casos de gra-
arquitecturales dentro de una sola muestra de biopsia do nuclear no alto se separan asimismo en otras dos cate-
gorías, según la presencia o ausencia de necrosis. Las
son comunes. En las series de este autor, más de 70% de lesiones en el grupo 3 (grado nuclear alto) pueden o no pre-
todas las lesiones tenían cantidades significativas de sentar necrosis.
dos o más subtipos arquitecturales, lo que hace que la
división en un subtipo arquitectural predominante sea
por demás problemática. El patólogo, con el uso de criterios estandarizados,
En lo que respecta al CDIS de tipo comedón, no exis- tal y como se observó anteriormente, determina en pri-
te un acuerdo uniforme entre los patólogos acerca de mer lugar si la lesión es de alto grado nuclear (grado nu-
hasta qué punto exactamente el CDIS de tipo comedón clear 3) o de grado nuclear no alto (grados nucleares 1
necesita estar presente para que la lesión sea considera- y 2). A continuación, la presencia o ausencia de necrosis
da como un CDIS de tipo comedón. Aunque queda claro se determina en las lesiones de grado no alto. Esto da
que las lesiones que muestran un patrón predominante como consecuencia la creación de tres grupos (figura
de CDIS de tipo comedón de alto grado son general- 61–1).
mente más agresivas y más propensas a recidivar, cuan- El grado nuclear se designa mediante los métodos an-
do son tratadas de manera conservadora, que las lesio- teriormente descritos.39 En esencia, los núcleos de gra-
nes de tipo no comedón de bajo grado, la clasificación do bajo (grado 1) se definen como núcleos con un diá-
por subtipos arquitecturales no representa de ninguna metro de 1 a 1.5 veces el tamaño de un eritrocito, con
manera el modo de pensar biológico actual. En cambio, cromatina difusa y nucleolos no apreciables. Los nú-
es el concepto de clasificación según el grado nuclear lo cleos intermedios (grado 2) se definen como núcleos
que ha cobrado importancia. El grado nuclear es sin con un diámetro de 1 a 2 eritrocitos, con cromatina grue-
duda un mejor predictor biológico que la arquitectura, sa y nucleolos raras veces apreciables. Los núcleos de
y por lo mismo ha emergido como un factor histopatoló- alto grado (grado 3) se definen como núcleos con un
gico clave para la identificación del comportamiento diámetro mayor de dos eritrocitos, con cromatina vesi-
agresivo.31,34–38 En 1995 el Grupo Van Nuys introdujo cular y uno o más nucleolos.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
una nueva clasificación patológica del CDIS39 basada En la clasificación de Van Nuys no se establecen re-
en la presencia o ausencia de necrosis de alto grado nu- quisitos para una cantidad mínima o específica de CDIS
clear y de tipo comedón (Clasificación Van Nuys). de alto grado nuclear ni tampoco existe ningún requisito
El Grupo Van Nuys eligió el grado nuclear alto como para una cantidad mínima de necrosis de tipo comedón.
el factor más importante de su clasificación debido a Las células descamadas ocasionales o las individual-
que existía el consenso general acerca de que las pacien- mente necróticas no se toman en cuenta y no son clasifi-
tes con lesiones de alto grado nuclear eran más propen- cadas como necrosis de tipo comedón.
sas a una mayor tasa de recurrencias en un periodo de La parte más difícil de la mayoría de las clasificacio-
tiempo más corto, después del procedimiento de con- nes es la gradación nuclear, de manera particular las
servación de la mama, que las pacientes con lesiones de lesiones de grado intermedio. La impalpabilidad de la
bajo grado nuclear.31,34,37,40–42 La necrosis de tipo come- lesión de grado intermedio no se considera importante
dón fue elegida debido a que su presencia también su- en la clasificación de Van Nuys. Únicamente las lesio-
giere un pronóstico peor43,44 y es fácil de reconocer.45 nes de grado nuclear 3 necesitan reconocimiento. Las
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622 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 623
Además, estas pacientes fueron tratadas con biopsia tenso (CIE). Si el componente invasivo es de 1.1 mm a
únicamente. No se realizó ningún intento de escindir es- 5 mm, se trata de una lesión T1a con CIE. Si hay única-
tas lesiones con un claro margen quirúrgico. La historia mente un solo foco de invasión, estas pacientes mejoran
natural de los CDIS de grado bajo puede extenderse por bastante bien. Cuando hay muchos focos diminutos de
más de 40 años y es marcadamente diferente de la que invasión, estas pacientes tienen un pronóstico peor de lo
muestran los CDIS de grado alto. esperado. Lamentablemente, el sistema de estadifica-
ción TNM no incluye una categoría T que refleje por
completo su potencial de malignidad, puesto que están
Microinvasión clasificados por el foco de invasión que muestra un ma-
yor tamaño.10
La incidencia de microinvasión es difícil de cuantificar
debido a que, hasta una época muy reciente, no había una
definición formal y universalmente aceptada de lo que Multicentricidad y multifocalidad
constituye exactamente la microinvasión. La edición de del carcinoma ductal in situ
1997 de el Manual para Estadificación del Cáncer (5ª
edición) incluía la primera definición oficial de lo que La multicentricidad se define por lo general como el
ahora está clasificado como pT1mic y se lee como sigue: CDIS en un cuadrante distinto al cuadrante en el que
“Microinvasión es la extensión de células cancerosas el CDIS original (cuadrante índice) fue diagnosticado.
más allá de la membrana basal a los tejidos adyacentes Debe existir tejido mamario normal separando los dos
sin focos de más de 0.1 cm en su mayor dimensión. focos. Sin embargo, las definiciones de multicentrici-
Cuando hay múltiples focos de microinvasión el tamaño dad varían entre los investigadores. Por ende, la inci-
del foco más grande únicamente se utiliza para clasificar dencia comunicada de multicentricidad también varía.
la microinvasión (no debe utilizarse la suma de cada uno Se han informado de tasas que van desde 0 hasta
de los focos). Debe advertirse la presencia de múltiples 78%,7,49,54,55 con un promedio de alrededor de 30%.
focos de microinvasión, como se hace con los carcino- Hace 20 años la tasa promedio de 30% de multicentrici-
mas invasivos múltiples de mayor tamaño.” dad se utilizaba por los cirujanos como fundamento
La incidencia comunicada de invasión oculta (enfer- para la mastectomía en las pacientes con CDIS. Esto era
medad invasiva en la mastectomía en pacientes con un incorrecto.
diagnóstico de biopsia de CDIS) varía considerable- Holland y col. evaluaron 82 muestras de mastecto-
mente, y oscila entre un porcentaje tan bajo como de 2% mía tomando una sección del órgano completo cada 5
hasta uno tan alto como de 21%.52 Este problema fue mm.56 Cada sección fue sometida a radiografía. Se ela-
abordado en las investigaciones de Lagios y col.31 boraron bloques de parafina de cada punto radiográfica-
Lagios y col. realizaron una minuciosa disección mente sospechoso. Además, se tomó un promedio de 25
submacroscópica en serie correlacionada con radiogra- bloques del cuadrante que contenía el cáncer índice. Se
fía de muestra. Se encontró invasión oculta en 13 de 111 tomaron muestras aleatorias de todos los demás cua-
muestras de mastectomía de pacientes que inicialmente drantes, la zona central subareolar y el pezón. La exten-
se habían sometido a biopsia de escisión de CDIS. To- sión microscópica de cada lesión fue verificada en las
dos los cánceres invasivos ocultos fueron asociados con radiografías. Esta técnica permitió una reconstrucción
un CDIS de más de 45 mm de diámetro; la incidencia de tridimensional de cada lesión. Este estudio demostró
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
invasión oculta se aproximó a 50% para los CDIS de que la mayoría de las lesiones de CDIS eran más grandes
más de 55 mm. En el estudio de Gump y col.53 se encon- de lo esperado (50% eran de más de 50 mm), comprome-
traron focos de invasión oculta en 11% de las pacientes tían a más de un cuadrante por la extensión continua
con CDIS palpable, pero en ninguna paciente con CDIS (23%), pero, lo que es más importante, eran unicéntricas
clínicamente oculto. Estos resultados sugieren una co- (98.8%). Sólo una de 82 muestras de mastectomía
rrelación entre el tamaño de la lesión del CDIS y la inci- (1.2%) tenían una “verdadera” distribución multicén-
dencia de invasión oculta. Está claro que, conforme el trica con una lesión separada en un cuadrante diferente.
tamaño de la lesión del CDIS aumenta, la microinvasión Este estudio sugiere que la escisión completa de una le-
y la invasión oculta se vuelven más probables. sión de CDIS es posible debido a la unifocalidad, aun-
Aun cuando se encuentre la mínima cantidad de inva- que puede ser extremadamente difícil debido a su
sión, la lesión no debe clasificarse como CDIS. Se trata tamaño cuando es mayor que el esperado. En una actua-
de un T1mic (si el componente invasivo más grande es lización reciente Holland comunicó estudios del órgano
de 1 mm o menos) con un componente intraductal ex- completo en 119 pacientes, 118 de las cuales tenían
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624 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 625
palabras, la lesión del CDIS puede ser más pequeña, ciente, no existe arquitectura. De este modo, aunque el
más grande o del mismo tamaño que el de las calcifica- citopatólogo es capaz de decir que están presentes célu-
ciones que dieron pie a su identificación. Las calcifi- las malignas, este especialista generalmente no puede
caciones se aproximan de manera más precisa al tamaño afirmar si la lesión es o no invasiva. Además, la AAF de
de las lesiones de tipo comedón de grado alto que al de una lesión no palpable es difícil de realizar. Dado que la
las lesiones no comedón de grado bajo.56 lesión no se puede detectar, la AAF debe realizarse me-
Antes de que la mastografía fuera común o de buena diante control mamográfico.
calidad, la mayoría de los CDIS eran por lo general clí- La biopsia estereotáctica del núcleo se volvió de uso
nicamente visibles, diagnosticados mediante palpación ampliamente disponible en los comienzos de la década
o inspección; era una enfermedad macroscópica. Gump de 1990, y hoy día su uso es generalizado. Tablas digita-
y col.53 dividieron el CDIS, dependiendo del método de les dedicadas hacen de ésta una herramienta precisa
diagnóstico, en enfermedad macroscópica y microscó- cuando está en manos expertas. En la actualidad, las
pica. De manera similar, Schwartz y col.32 dividieron el agujas de gran calibre (de calibre 11 o más grandes)
CDIS en dos grupos: clínico y subclínico. Ambos inves- asistidas por vacío son las herramientas de elección para
tigadores pensaron que las pacientes que presentaban el diagnóstico de CDIS. La biopsia guiada por ultraso-
una masa palpable, descarga del pezón o enfermedad de nido se volvió también muy popular en la década de
Paget del pezón necesitaban un tratamiento más agre- 1990, pero es de menor valor en el caso del CDIS, pues-
sivo. Schwartz creía que el CDIS palpable debía tratarse to que la mayoría de las lesiones de CDIS no presentan
como si fuera una lesión invasiva. Sugería además que masa alguna. Todas las microcalcificaciones sospecho-
el patólogo sencillamente no ha encontrado la zona de sas deben ser valoradas mediante ultrasonido, ya que
invasión. Si bien parece perfectamente lógico pensar una masa se encontrará en 5 a 15%.9
que el cambio de una enfermedad no palpable a una pal- La biopsia quirúrgica abierta sólo debe utilizarse
pable es un signo de mal pronóstico, nuestro grupo no cuando la lesión no puede ser sometida a biopsia con el
ha podido demostrar esto para el CDIS. En nuestras se- uso de técnicas de mínima invasión. Ésta debe ser una
ries, cuando pacientes equivalentes (en tamaño y grado rara excepción con el uso de las técnicas actuales para
nuclear) con CDIS palpable y CDIS no palpable fueron biopsia guiada por imagen.9 La resección segmentaria
comparadas, no se observaron diferencias en la tasa de con localización por aguja debe ser una parte crítica del
recurrencia local o de mortalidad. tratamiento y no del diagnóstico.
Si el mamograma de una paciente muestra una anor- Cuando se lleva a cabo la escisión con localización
malidad, lo más probable es que se trate de microcalcifi- por aguja, ya sea para propósitos de diagnóstico o de tra-
caciones, pero también podría ser una masa no palpable tamiento, debe realizarse una radiografía de muestra in-
o una distorsión arquitectural sutil. En este caso, es ne- traoperatoria y correlación con el mamograma preope-
cesario llevar a cabo un manejo radiológico adicional. ratorio. Los márgenes deben marcarse con tinta o tinción
Éste puede incluir una mastografía de compresión, vi- y las muestras deben seccionarse en serie a intervalos de
sualizaciones con magnificación o ultrasonografía. La 3 a 4 mm. Las secciones de tejido deben disponerse y
imagen de resonancia magnética (IRM) se está volvien- procesarse en secuencia. La información patológica
do cada vez más popular para delimitar el tamaño y la debe incluir una descripción de todos los subtipos arqui-
forma de las lesiones de CDIS detectadas por biopsia o tecturales, determinación del grado nuclear, evaluación
de cánceres invasivos de mama. de presencia o ausencia de necrosis, medición del tama-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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626 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
Si la lesión es grande y el diagnóstico está pendiente que tiene una lesión considerada como en medio de la
de demostrarse, una biopsia asistida por vacío, ya sea línea entre lo que es cáncer y lo que no lo es, una lesión
estereotáctica o guiada por ultrasonido, deberá ser el preinvasiva que, en este momento, no representa una
primer paso. Si la paciente está motivada a favor de la amenaza para su vida. En la serie del autor de 1 236 pa-
conservación de la mama, puede planearse una escisión cientes con CDIS, la tasa cruda de mortalidad es de me-
oncoplástica dirigida por múltiples alambres. Esto per- nos de 1%. Muchas otras series de CDIS62–65 confirman
mitirá a la paciente tener la mayor posibilidad de éxito una tasa de mortalidad extremadamente baja.
en dos objetivos opuestos: claridad en los márgenes y Las pacientes con frecuencia preguntan por qué exis-
una buena cosmética. La mayor posibilidad favorable te en realidad una tasa de mortalidad si el CDIS es ver-
en el caso de extirpación completa de una lesión de gran daderamente una lesión no invasiva. Si el CDIS recidiva
tamaño es la escisión inicial de gran tamaño. La mejor como una lesión invasiva y la paciente progresa hacia
posibilidad de éxito en una buena cosmética es con una la muerte como consecuencia de un cáncer metastásico,
escisión inicial de pequeño tamaño. La labor del ciruja- la fuente de la metástasis es clara. Pero ¿qué sucede con
no consiste precisamente en optimizar estos objetivos la paciente que es sometida a mastectomía y un poco
opuestos. La resección de un cuadrante grande no debe más tarde desarrolla enfermedad metastásica, o una pa-
realizarse, a menos que exista una prueba histológica de ciente que es tratada con conservación de la mama y que
la existencia de malignidad. Este tipo de resección pue- nunca llega a desarrollar una recurrencia local invasiva,
de dar lugar a deformidad de la mama y, aun cuando el pero que, a pesar de todo, fallece a causa de cáncer
diagnóstico demostrara ser benigno, la paciente se sen- metastásico de mama? Estas últimas pacientes proba-
tiría descontenta. blemente tenían un foco invasivo con metástasis esta-
La mejor manera de llevar a cabo la extirpación de blecida en el momento de su tratamiento original, pero
lesiones no palpables es mediante un equipo integrado el foco invasivo no fue detectado en el momento de la
por el cirujano, el radiólogo y el patólogo. El radiólogo evaluación histopatológica de rutina. Independiente-
que coloca los alambres e interpreta la radiografía de la mente de cuán cuidadosa y exhaustivamente se examine
muestra debe ser experimentado, al igual que debe serlo una muestra, no deja de ser un proceso de muestreo y un
el cirujano que extirpa la lesión y el patólogo que proce- foco de invasión de 1 a 2 mm puede no ser advertido.
sará el tejido. Una de las preocupaciones más frecuentes expresa-
das por las pacientes, una vez que se les ha informado de
un diagnóstico de cáncer, es el temor de que el cáncer se
TRATAMIENTO haya diseminado. Los médicos están en condiciones de
asegurar a las pacientes con CDIS que microscópica-
mente no se detectó ninguna invasión y que la probabili-
Para la mayoría de las pacientes con CDIS, no existe un dad de diseminación sistémica es mínima. La paciente
tratamiento correcto que sea único. Por lo general, ello necesita ser educada acerca de que el término “cáncer
consistirá en una elección. Esa elección, aunque podría de mama” abarca una multitud de lesiones de diversos
parecer sencilla, no lo es en absoluto. A medida que las grados de agresividad y potencial mortal. La paciente
distintas posibilidades aumentan y se vuelven más com- con CDIS necesita ser tranquilizada, asegurándole que
plicadas, la frustración también aumenta, tanto para la tiene una lesión mínima y que es probable que necesite
paciente como para su médico.60,61 cierto tratamiento adicional, el cual puede incluir ciru-
gía, tratamiento de radiación, un antiestrógeno, o una de-
terminada combinación. Necesita que se le asegure que
Orientación a la paciente con carcinoma no tendrá que someterse a quimioterapia, que su cabello
ductal in situ demostrado por biopsia no se le va a caer y que es altamente improbable que mue-
ra como consecuencia de esta lesión. Tendrá necesidad,
Nunca es sencillo comunicar a la paciente que padece por supuesto, de un seguimiento clínico cuidadoso.
un cáncer de mama. Pero, ¿es el CDIS un verdadero
cáncer? Desde el punto de vista biológico, el CDIS es
de manera inequívoca un cáncer. Pero, cuando pensa- Criterios de valoración para
mos en el cáncer, pensamos en general en una enferme- pacientes con CDIS
dad que, si no se trata, conduce de manera inexorable a
la muerte. Éste ciertamente no es el caso, cuando se trata Cuando se evalúan los resultados del tratamiento para
de un CDIS.48 Es preciso hacer hincapié ante la paciente pacientes con cáncer de mama, una diversidad de crite-
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 627
rios de valoración deben considerarse. Entre los criterios pacientes tratadas con sólo escisión. Con el fin de con-
de valoración importantes figuran la recurrencia local servar sus senos, muchas pacientes están dispuestas a
(tanto invasiva como de CDIS), la recurrencia regional, aceptar este que es, en teoría y hasta ahora estadística-
recurrencia distante, la supervivencia específica del mente no demostrado, un pequeño riesgo absoluto, aso-
cáncer de mama, la supervivencia total y la calidad de ciado con el tratamiento de conservación de la mama.
vida. La importancia de cada uno de estos criterios de
valoración varía en función de si la paciente tiene CDIS
o cáncer de mama invasivo. Opciones de tratamiento
Cuando se trata el cáncer invasivo, los criterios más
importantes son la recurrencia distante y la superviven- Mastectomía
cia específica para el cáncer de mama; en otras palabras,
vivir con un cáncer de mama o morir como consecuen- La mastectomía es, con mucho, el tratamiento más efi-
cia de él. Para el cáncer de mama invasivo, una diversi- caz disponible para el CDIS si nuestro objetivo es sim-
dad de tratamientos sistémicos han demostrado mejorar plemente evitar la recurrencia local. La mayoría de las
de manera significativa la supervivencia. Entre éstos se series de mastectomía revelan tasas de recurrencia local
cuentan una amplia gama de regímenes quimioterapéu- de aproximadamente 1% con tasas de mortalidad cerca-
ticos y antiestrogénicos. Las variaciones en el trata- nas a cero.69 Pero la mastectomía es una forma agresiva
miento local no afectan la supervivencia.22,66 Sin em- de tratamiento para las pacientes con CDIS. Claramen-
bargo, sí afectan la recurrencia local. te, proporciona el beneficio en cuanto a recurrencia lo-
El CDIS es similar al cáncer de mama invasivo en cal, y sólo un beneficio teórico en cuanto a superviven-
cuanto a que las variaciones en el tratamiento local afec- cia. Es a menudo difícil, por lo tanto, justificar la
tan la recurrencia local, pero ningún estudio hasta la mastectomía, en particular en el caso de mujeres que por
fecha ha demostrado una diferencia significativa en lo lo demás son sanas y a las que, mediante revisión, se les
que se refiere a la ausencia de enfermedad distante o a ha detectado CDIS, durante una época de cada vez ma-
la supervivencia específica para el cáncer de mama, in- yor utilización de la conservación de la mama en los ca-
dependientemente de cualquier tratamiento (sistémico sos de carcinoma de mama invasivo. La mastectomía
o local), y no es probable que algún estudio muestre una está indicada en los casos de verdadera multicentricidad
diferencia, dado que son muy pocos los casos de muerte (enfermedad en multicuadrante) y cuando una lesión de
por cáncer de mama en las pacientes con CDIS puro. La CDIS unicéntrica es demasiado grande para una esci-
determinación y evaluación final más importante, la su- sión con márgenes claros y un resultado cosmético
pervivencia específica para el cáncer de mama, es en aceptable.
esencia la misma, independientemente del tratamiento La positividad genética para uno o más genes asocia-
local o sistémico que se proporcione. En consecuencia, dos con el cáncer de mama (BRCA1, BRCA2) no es una
la recurrencia local se ha convertido en el criterio de contraindicación absoluta para la conservación de la
evaluación más comúnmente utilizado cuando se eva- mama, pero muchas pacientes que son genéticamente
lúa el tratamiento para pacientes con CDIS. positivas y desarrollan CDIS consideran seriamente la
Es claramente importante la prevención de las recu- mastectomía bilateral.
rrencias locales en las pacientes tratadas con CDIS.
Esas recurrencias son desmoralizadoras. Con frecuen- Conservación de la mama
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628 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
ticadas en la actualidad son candidatas a la conservación la mortalidad tanto por cáncer de pulmón como
de la mama. Los ensayos clínicos han demostrado que por enfermedad cardiovascular.82–86 Otras técni-
la escisión local y el tratamiento de radiación en pacien- cas de radioterapia más actualizadas, que hacen
tes con márgenes negativos pueden proporcionar exce- uso de la planeación por TC, hacen todo lo posible
lentes tasas de control local.62,65,70–73 Sin embargo, por evitar exponer el corazón y los pulmones a ra-
incluso el tratamiento de radiación puede ser excesiva- diación, pero no se dispone de fechas a largo pla-
mente agresivo, puesto que muchos casos de CDIS pue- zo. Si no existe ninguna prueba de que la radiación
den no recidivar o progresar a un carcinoma invasivo, en la mama para pacientes con CDIS mejora la
cuando se tratan únicamente mediante escisión.31,48,74–77 supervivencia y sí se tienen pruebas de que el tra-
tamiento de radiación puede ser dañino, es com-
Razones para practicar pletamente lógico evitar que las pacientes sean
únicamente la escisión expuestas a este tratamiento potencialmente peli-
groso, siempre que sea posible.
Existen cuatro líneas de razonamiento que sugieren que 5. Estudios observacionales de la sola escisión re-
la escisión sola puede ser un tratamiento aceptable para velan que grupos seleccionados de pacientes alta-
pacientes seleccionadas con CDIS. mente favorables tratadas con escisión únicamen-
te progresan de manera favorable igual de bien
1. Anatómico: la evaluación de las muestras de mas- que las pacientes tratadas con escisión más trata-
tectomía con el uso de la técnica de procesamiento miento de radiación en los ensayos prospecti-
en serie del tejido submacroscópico revela que la vos.87–89
mayoría de los CDIS son unicéntricos (esto es,
involucran un solo segmento de la mama y son ra-
diales en cuando a su distribución).38,42,56,57,78,79 ENFERMEDAD METASTÁSICA Y MUERTE
Esto significa que, en muchos casos, es posible es-
cindir la lesión completa con una resección de seg-
mento o cuadrante. Puesto que el CDIS, por defi-
nición, no es invasivo y no se ha metastatizado, Cuando una paciente con CDIS, previamente tratada
puede pensarse en términos halstedianos. La esci- con cualquier modalidad, desarrolla una recurrencia in-
sión completa debe curar a la paciente sin ningún vasiva local, seguida por enfermedad distante y muerte
tratamiento adicional. debida a cáncer de mama, esta progresión halstediana
2. Biológico: algunos CDIS simplemente no son tiene sentido. La paciente ha pasado a un estadio supe-
agresivos, por ejemplo las lesiones pequeñas de rior por la recurrencia invasiva local. La recurrencia in-
grado bajo bien escindidas que se encuentran en el vasiva se convierte en la fuente de la enfermedad metas-
límite con una hiperplasia ductal atípica. Las le- tásica y la muerte es ahora una posibilidad.
siones de este tipo encierran un bajo potencial de En contraste, cuando una paciente con CDIS previa-
desarrollo a una lesión invasiva, que es de alrede- mente tratada desarrolla enfermedad distante y no ha
dor de 1% anual como máximo.47,48,51,74,80,81 Este habido una recurrencia invasiva local, debe postularse
porcentaje es sólo ligeramente mayor que para el una secuencia de acontecimientos totalmente diferente.
carcinoma lobular in situ (CLIS), una lesión que Esta secuencia implica que la enfermedad invasiva es-
es tratada de manera rutinaria con un cuidadoso taba ya presente en la lesión original pero nunca fue des-
seguimiento clínico. cubierta y era ya metastásica en el momento del diag-
3. Datos prospectivos aleatorios: como se hará hin- nóstico original. La mejor manera de impedir que un
capié a lo largo de todo este capítulo, estos ensayos cáncer invasivo pase inadvertido consiste en el procesa-
no muestran ninguna diferencia en cuanto a super- miento secuencial completo del tejido en el momento en
vivencia específica para el cáncer de mama, inde- que la lesión original es tratada. No obstante, incluso la
pendientemente del tratamiento que reciban des- evaluación más exhaustiva que se pueda llevar a cabo
pués de la escisión.62,65,73 Si esto es así, ¿por qué podría no llegar a detectar un foco de invasión de tama-
no, entonces, procurar el tratamiento menos agre- ño diminuto.
sivo? Si, durante la evaluación histopatológica, incluso el
4. La radioterapia puede causar daño: numerosos más pequeño componente invasivo es encontrado, esta
estudios han demostrado que el tratamiento de ra- paciente ya no puede ser clasificada como portadora de
diación para el cáncer de mama puede incrementar CDIS. Tiene cáncer de mama invasivo y necesita recibir
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 629
tratamiento como tal. Necesitará por lo tanto biopsia de Los resultados del NSABP B–17 fueron actualizados
nódulo centinela, etc., así como consulta oncológica en 1995,92 1998,72 199971 y 2001.62 En este estudio, más
médica apropiada y atención médica posterior. de 800 pacientes con CDIS extirpado con claros márge-
La enfermedad distante y la muerte como consecuen- nes quirúrgicos fueron separadas de manera aleatoria en
cia de un cáncer de mama son relativamente raras des- dos grupos: extirpación únicamente frente a extirpación
pués del tratamiento para CDIS.68,90 más tratamiento con radiación. El principal criterio de
valoración del estudio fue la recurrencia local, invasiva
o no invasiva (CDIS). La definición de un claro margen
fue la no transección del CDIS. En otras palabras, sólo
ENSAYOS PROSPECTIVOS ALEATORIOS una célula grasa o fibrosa debía estar presente entre el
CDIS y el margen marcado con tinta para denominar al
margen como claro. Muchos márgenes, desde luego,
eran probablemente mucho más amplios.
Todos los ensayos prospectivos aleatorios han mostrado Al cabo de 12 años de seguimiento se observó un des-
una reducción significativa en la recurrencia local para censo estadísticamente significativo de 50% en la recu-
las pacientes tratadas con radiación, en comparación con rrencia local tanto de CDIS como de cáncer de mama in-
las que se sometieron únicamente a escisión, pero ningún vasivo, en las pacientes tratadas con radiación. La tasa
ensayo ha comunicado algún beneficio de supervivencia, de recurrencia local global para pacientes tratadas con
independientemente del tratamiento.62,65,70–73,91,92 escisión únicamente fue de 32% a los 12 años. Para las
Únicamente un ensayo ha comparado la mastectomía pacientes tratadas mediante escisión más radiación de
con la conservación de la mama para pacientes con la mama, fue de 16%, un beneficio relativo del 50%.62
CDIS y los datos aumentaron sólo de manera insignifi- No hubo diferencia en cuanto a ausencia de enfermedad
cante. El National Surgical Adjuvant Breast Project distante o supervivencia general en cualquiera de las ra-
(NSABP) llevó a cabo el protocolo B–06, un ensayo mas. Estos datos actualizados llevaron al NSABP a con-
prospectivo aleatorio para pacientes con cáncer de firmar su posición de 1993 y a continuar recomendando
mama invasivo.54,93 Hubo tres ramas de tratamiento: el tratamiento de radiación posoperatorio para todas las
mastectomía total, escisión del tumor más tratamiento pacientes con CDIS que eligen conservar sus mamas.
de radiación y escisión únicamente. Los nódulos axila- Esta recomendación claramente se fundamentó en pri-
res fueron extirpados independientemente de la asigna- mer lugar en la disminución de la tasa de recurrencia lo-
ción del tratamiento. cal para las pacientes tratadas con radiación y, en segun-
Durante la revisión de las muestras centrales, se con- do lugar, en la potencial ventaja de supervivencia que
firmó que un subgrupo de 78 pacientes tenían CDIS podría conferir.
puro, sin ninguna evidencia de invasión.54 Al cabo de 83 Los primeros resultados del B–17 en favor del trata-
meses de seguimiento, el porcentaje de pacientes con miento de radiación para las pacientes con CDIS llevó
recurrencias locales fue como sigue: cero para mastec- al NSABP a la realización del protocolo B–24.71 En este
tomía, 7% para escisión más tratamiento con radiación, ensayo, más de 1 800 pacientes con CDIS recibieron
y 43% para la sola escisión.94 tratamiento mediante extirpación y radiación, y luego,
A pesar de estas grandes diferencias en la tasa de de manera aleatoria se procedió a la administración de
recurrencia local para cada tratamiento diferente, no se tamoxifeno o de placebo. Al cabo de siete años de segui-
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observó ninguna diferencia entre los tres grupos de tra- miento, 11% de las pacientes tratadas con placebo pre-
tamiento en cuanto a supervivencia específica del cán- sentaron recurrencia de manera local, mientras que sólo
cer de mama. 8% de las que fueron tratadas con tamoxifeno presenta-
Contrariamente a lo sucedido con la falta de ensayos ron recurrencia.62 La diferencia, aunque pequeña, fue
que compararan la mastectomía con la conservación de estadísticamente significativa en cuanto a la recurrencia
la mama, un número de ensayos prospectivos aleatorios local invasiva, pero no para la recurrencia no invasiva
que comparan la escisión más tratamiento con radiación (CDIS). Los datos presentados en el San Antonio Breast
con la sola escisión para pacientes con CDIS están en Cancer Symposium, en 2002, sugerían que el beneficio
curso.95 Tres de ellos han sido publicados: el NSABP ipsolateral se observó únicamente en las pacientes posi-
(protocolo B–17),70 el de la European Organization for tivas para el receptor de estrógenos.96 De nuevo, no
Research and Treatment of Cancer (EORTC), el proto- hubo ninguna diferencia en cuanto a ausencia de enfer-
colo 10853,73 y el United Kingdom, Australia, New Zea- medad distante o supervivencia general en cualquiera
land DCIS Trial (ensayo del Reino Unido).65 de las ramas del ensayo B–24.
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630 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
Los resultados de la EORTC se publicaron en local atribuible al tamoxifeno, mientras que el ensayo
2000.73,91 Este estudio fue en esencia idéntico al B–17 del Reino Unido no muestra esa disminución.
en lo que respecta a diseño y definición de márgenes. Se Con todos los ensayos, conforme la cantidad de trata-
incluyeron más de 1 000 pacientes. Los datos fueron ac- miento aumenta, la tasa de recurrencia local disminuye,
tualizados en el San Antonio Breast Cancer Symposium pero sin que importe de cuánto sea el aumento del trata-
de 2005.97 Después de 10 años de seguimiento, 15% de miento; no se observa ninguna mejoría en la supervi-
las pacientes tratadas con escisión más tratamiento de vencia. De hecho, podría haber una ligera disminución
radiación presentaron recurrencia local, en compara- en la supervivencia si hay un efecto negativo como con-
ción con 26% de pacientes que fueron tratadas con esci- secuencia del tratamiento de radiación.
sión únicamente, resultados similares a los obtenidos
por el NSABP en el mismo punto de su ensayo. Al igual
que en el ensayo B–17, no hubo diferencia en cuanto a LIMITACIONES DE LOS ENSAYOS
ausencia de enfermedad distante o supervivencia gene- PROSPECTIVOS ALEATORIOS
ral en cualquiera de las ramas del ensayo EORTC. En el
informe inicial hubo un aumento estadísticamente sig-
nificativo de cáncer de mama contralateral en las pa-
cientes que de manera aleatoria recibieron tratamiento Los ensayos aleatorios fueron diseñados para responder
de radiación. Esto no se mantuvo así cuando los datos a una sola y clara pregunta: ¿el tratamiento con radia-
fueron actualizados. ción disminuye la recurrencia local? Estos ensayos han
El United Kingdom, Australia, New Zealand DCIS cumplido ese objetivo. Todos han demostrado clara-
Trial (ensayo del Reino Unido) fue publicado en 2003.65 mente que, en general, el tratamiento con radiación dis-
Este ensayo, que involucró más de 1 600 pacientes, lle- minuye la recurrencia local. Sin embargo, no pueden
vó a cabo un estudio de dos en dos en el cual las pacien- identificar cuáles son los subgrupos en los cuales el be-
tes pudieron incluirse de manera aleatoria en dos ensa- neficio es tan pequeño que las pacientes pueden ser tra-
yos separados dentro de un ensayo. Las pacientes y sus tadas, con seguridad, con la escisión únicamente.
médicos eligieron si ellas serían consideradas aleatoria- Muchos de los parámetros considerados importantes
mente en uno o en ambos estudios. Después de la esci- en la predicción de la recurrencia local (tamaño del tu-
sión con márgenes claros (la misma definición de no mor, amplitud del margen, grado nuclear, etc.) no se re-
transección que la del NSABP), las pacientes fueron se- cabaron prospectivamente como procedimiento de ruti-
leccionadas aleatoriamente para recibir radioterapia (sí na durante los ensayos aleatorios para CDIS. Además,
o no) y recibir tamoxifeno vs. placebo. Esto produjo la en los ensayos no se requirió de manera específica el
formación de cuatro subgrupos: escisión únicamente, marcaje de los márgenes o la medición de la amplitud
escisión más tratamiento con radiación, escisión más de éstos. La medición exacta de la amplitud de márge-
tamoxifeno y, por último, escisión más tratamiento con nes estuvo presente en únicamente 5% de los informes
radiación más tamoxifeno. de patología del EORTC.91 El NSABP no requirió me-
Las pacientes que recibieron tratamiento con radia- diciones del tamaño y muchos de sus datos patológicos
ción obtuvieron una disminución estadísticamente sig- fueron determinados mediante revisión retrospectiva
nificativa en cuanto a recurrencia de tumor ipsolateral del portaobjetos. En el informe inicial del NSABP, a
de mama, similar en magnitud a las disminuciones mos- más de 40% de las pacientes no se les realizó la medi-
tradas por el NSABP y el EORTC. Contrariamente a los ción del tamaño.70 Lamentablemente, si los márgenes
resultados del NSABP, no se apreció un beneficio signi- no se marcaron con tinta y los tejidos no se muestrearon
ficativo con el tamoxifeno. Al igual que con el NSABP completamente ni fueron presentados secuencialmente,
y el EORTC, no se observó ningún beneficio en térmi- esos datos de predicción nunca podrán determinarse de
nos de supervivencia en ninguna rama del estudio de manera precisa por una revisión retrospectiva.
CDIS del Reino Unido. La reducción relativa en la recurrencia local parece
En general, estos ensayos respaldan las mismas con- ser la misma en los tres ensayos —alrededor de 50%
clusiones. Todos demuestran que el tratamiento de ra- para cualquier subgrupo, en cualquier punto en el tiem-
diación disminuye la recurrencia local en 50% relativo, po. ¿Qué significa esta reducción relativa? Si la tasa ab-
y ninguno de ellos muestra ningún beneficio de supervi- soluta de recurrencia local es de 30% a los 10 años para
vencia, independientemente del tratamiento. La única un subgrupo dado de pacientes tratadas con la sola esci-
diferencia consiste en que el ensayo NSABP B–24 sión, el tratamiento de radiación reducirá esta tasa en
muestra una disminución significativa en la recurrencia aproximadamente 50%, dejando un grupo de pacientes
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 631
con una tasa de recurrencia local de 15% a 10 años. El de conservación de la mama. Cerca de la mitad de estas
tratamiento con radiación parece indicado para un sub- pacientes conservadoramente tratadas (46%) recibieron
grupo con una tasa de recurrencia local así de alta. Pero escisión únicamente. Cuando todas las pacientes con
consideremos un subgrupo más favorable, un grupo de CDIS están consideradas, 28% de ellas recibieron mas-
pacientes con una tasa de recurrencia absoluta de 6 a 8% tectomía, 39% escisión más tratamiento de radiación, y
a 10 años. Estas pacientes reciben sólo un beneficio ab- 33% recibieron tratamiento de sólo escisión. Queda cla-
soluto de 3 a 4%. Se debe administrar radiación a 100 ro que tanto los médicos como las pacientes estadouni-
mujeres para ver una disminución de 3 a 4% en la recu- denses no siguen a ciegas los resultados y recomenda-
rrencia local. Aquí, debemos preguntarnos si los benefi- ciones de los ensayos prospectivos.
cios ameritan correr los riesgos y asumir los costos in-
volucrados y sería necesario hacer todo lo posible para
identificar a esos subgrupos de bajo riesgo. PREDICCIÓN DE LA RECURRENCIA
El tratamiento de radiación es caro, consume gran LOCAL EN PACIENTES CON CDIS
cantidad de tiempo y se ve acompañado de efectos se- TRATADAS DE MANERA
cundarios significativos en un pequeño porcentaje de CONSERVADORA
pacientes (de índole cardiaca, pulmonar, etc.).95 La fi-
brosis por radiación continúa ocurriendo, si bien es me-
nos común con las técnicas actuales de lo que lo era du-
rante la década de 1980. La fibrosis por radiación Se cuenta ahora con suficiente información que puede
transforma la textura de la mama y de la piel, hace que servir a los clínicos en la diferenciación de las pacientes
el seguimiento mamográfico sea más difícil y puede que se benefician de manera significativa del trata-
provocar como consecuencia un retraso en el diagnós- miento de radiación después de la escisión, de las pacien-
tico cuando se presenta una recurrencia local. El uso del tes que no obtienen ningún beneficio. Estos mismos
tratamiento de radiación, con sus cambios concomitan- datos pueden señalar cuáles son las pacientes a las que
tes de la piel y vasculares, hacen que la mastectomía res- conviene mejor la mastectomía, debido a que las tasas de
petando la piel, si se hace necesaria en el futuro, sea mu- recurrencia con la conservación de la mama son inacep-
cho más difícil de realizar. tablemente altas, incluso con la adición del tratamiento
Lo que es más importante, si administramos trata- de radiación. La investigación del autor39,87–89,98–100 y la
miento de radiación en el CDIS, debemos asumir todos investigación de otros31,34,37,43,44,75,76,81,92,101 han demos-
estos riesgos y costos sin ningún beneficio demostrado trado que varias combinaciones de grado nuclear, pre-
de ausencia de enfermedad distante o de supervivencia sencia de necrosis de tipo comedón, tamaño del tumor,
específica para el cáncer de mama. El único beneficio amplitud de margen y la edad son factores importantes
demostrado será una disminución de la recurrencia lo- que pueden utilizarse para predecir la probabilidad de
cal. Es importante, por lo tanto, examinar con todo cui- recurrencia local en las pacientes con CDIS tratadas
dado la necesidad del tratamiento de radiación en todas conservadoramente.
las pacientes con CDIS conservadoramente tratadas. El
NSABP ha admitido recientemente que todas las pa-
cientes con CDIS pueden no necesitar tratamiento de El índice pronóstico de Van Nuys
radiación posescisión.62 El problema está en cómo reco- (VNPI) original y su versión
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ERRNVPHGLFRVRUJ
632 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
importancia extraordinaria. Ciertamente constituyó un frecuencia se logró mediante reextirpación con el resul-
reto concebir un sistema que utilizara estas variables tado de CDIS no residual o de CDIS residual únicamen-
(todas importantes de manera independiente por análi- te focal en la pared de la cavidad de la biopsia. Una pun-
sis multivariado) y que fuera clínicamente válido, tera- tuación de 2 se asignó para márgenes intermedios de 1
péuticamente útil y amigable con el usuario. El índice a 9 mm, y una puntuación de 3 para los márgenes de me-
pronóstico de Van Nuys (VNPI) original36,102 fue ideado nos de 1 mm (márgenes comprometidos o próximos).
en 1996 de modo que se combinaba el tamaño del tu-
mor, la amplitud de los márgenes y la clasificación pato- Puntuación para
lógica (determinada por el grado nuclear y la presencia la clasificación patológica39,104
o ausencia de necrosis de tipo comedón). Todos estos
factores se recabaron de manera prospectiva en una gran Se asignó una puntuación de 3 para los tumores clasifi-
serie de pacientes con CDIS que fueron tratadas selecti- cados como del grupo 3 (lesiones de alto grado), 2 para
vamente (no de manera aleatoria).103 tumores clasificados como del grupo 2 (lesiones de gra-
Para cada uno de los tres predictores de pronóstico se do no alto con necrosis de tipo comedón), y la puntua-
asignó una puntuación que va desde uno para las lesio- ción de 1 para los tumores clasificados como del grupo
nes con el mejor pronóstico hasta tres para las lesiones 1 (lesión de grado no alto sin necrosis de tipo comedón).
con el peor pronóstico. El objetivo con los tres predicto- La clasificación se muestra en diagrama en la figura
res era el de crear tres subgrupos estadísticamente dife- 61–1.
rentes para cada uno, utilizando la recurrencia local La fórmula final para el índice de pronóstico de Van
como el marcador para el fracaso en el tratamiento. Los Nuys (VNPI) original se convirtió en la siguiente:
límites (p. ej., qué tamaño o amplitud de margen consti-
tuye un riesgo bajo, intermedio o alto de recurrencia lo- VNPI = puntuación de clasificación patológica +
puntuación del margen + puntuación del tamaño
cal) se determinaron estadísticamente, con el uso de la
prueba de rango logarítmico (log rank test) con una óp-
tima aproximación del valor p. El índice de pronóstico University of
Southern California/Van Nuys (USC/VNPI)
Puntuación del tamaño
A principios de 2001, un análisis multivariado en la
Se asignó la siguiente puntuación: 1 para los tumores University of Southern California reveló que la edad era
pequeños, de 15 mm o menos; 2 para los tumores de ta- también un factor de pronóstico independiente en nues-
maño intermedio, de entre 16 y 40 mm, y 3 para los tu- tra base de datos y debía añadirse al VNPI con un peso
mores grandes de un diámetro de 41 mm o más. La de- igual al de los demás factores.89,100,101
terminación del tamaño requirió un procesamiento del Un análisis de nuestros datos de recurrencia local por
tejido completo y secuencial, junto con una correlación edades reveló que los puntos de ruptura (break points)
mamográfica/patológica. El tamaño se determinó so- más apropiados para los datos del autor estaban entre las
bre una serie de secciones y no sobre una sola sección, edades de 39 y 40 años y entre las edades de 60 y 61
y es el parámetro más difícil de reproducir. Si una mues- (figura 61–5). Con base en esto, una puntuación de 3 se
tra de 3 cm se corta en 10 bloques, cada bloque se estima asignó a todas las pacientes de 39 años de edad o más
que tiene 3 mm de grosor. Si una lesión que mide 5 mm jóvenes, una puntuación de 2 se asignó a las pacientes
de diámetro máximo en un solo portaobjetos aparece en en edades entre los 40 y los 60 años, y una puntuación
uno de siete bloques secuenciales, se estima que tiene 21 de 1 se asignó a las pacientes de 61 años o más. El nuevo
mm (3 mm x 7) de tamaño máximo, y no 5 mm. Esta me- sistema de puntuación para el USC/VNPI se muestra en
dición se realiza en un solo portaobjetos. El diámetro el cuadro 61–1. La fórmula final para el índice de pro-
máximo en un solo portaobjetos fue la manera en que el nóstico USC/Van Nuys se convirtió en la siguiente:
tamaño fue medido para la mayoría de las pacientes en
los ensayos prospectivos aleatorios. USC/VNPI = puntuación de la clasificación patológica +
puntuación del margen + puntuación del tamaño + pun-
tuación de la edad
Puntuación del margen
Las puntuaciones van desde 4 hasta 12. A las pacientes
Una puntuación de 1 se asignó para márgenes amplia- con menor probabilidad de recurrencia después del tra-
mente claros libres de tumor, de 10 mm o más. Esto con tamiento conservador se les asignó una puntuación de
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 633
.8 .8
.6 .6
Figura 61–5. Probabilidad de supervivencia libre de recu- Figura 61–6. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
rrencia local por grupos de edad para 806 pacientes con rrencia local por tratamiento para 1 240 pacientes con CDIS
conservación de la mama (ambos p = 0.05). (p = 0.03).
ERRNVPHGLFRVRUJ
634 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
.8 .8
.6 .6
434 Mastectomía
.4 310 Tratamiento de radiación .4
496 Sólo escisión
259 USC/VNPI 4, 5 o 6
.2 .2 458 USC/VNPI 7, 8 o 9 p = NS
p = NS 89 USC/VNPI 10, 11 o 12
p = NS
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo de supervivencia Tiempo de supervivencia
Figura 61–7. Probabilidad de supervivencia específica para Figura 61–9. Probabilidad de supervivencia específica para
el cáncer de mama por tratamiento para 1 240 pacientes cáncer de mama para 806 pacientes con conservación de
con CDIS (p = NS). la mama agrupadas según puntuaciones del índice de pro-
nóstico USC/Van Nuys modificado (4, 5 o 6 vs. 7, 8 o 9 vs.
10, 11, o 12) (p = NS).
rrente. La supervivencia general actuarial de 12 años, en
la que se incluyen las muertes por todas las causas es de
90%. Es prácticamente la misma para los tres grupos de La figura 61–12 agrupa en conjunto a las pacientes
tratamiento y para los tres grupos del USC/VNPI (figu- con un riesgo bajo (USC/VNPI = 4, 5 o 6), intermedio
ra 61–9). (USC/VNPI = 7, 8 o 9) o alto (USC/VNPI = 10, 11 o 12)
La supervivencia libre de recurrencia local para las de recurrencia local. Cada uno de estos tres grupos es es-
806 pacientes con conservación de la mama se muestra tadísticamente diferente entre sí.
por el tamaño del tumor en la figura 61–10, por ampli- Las pacientes con puntuaciones del USC/VNPI de 4,
tud del margen en la figura 61–11, por clasificación pa- 5 o 6 no muestran ningún beneficio de supervivencia li-
tológica en la figura 61–2 y por edades en la figura 61–5. bre de recurrencia local por la radiación de la mama (fi-
Las diferencias entre cada curva de supervivencia libre gura 61–13) (p = NS). Las pacientes con una tasa inter-
de enfermedad local para cada uno de los cuatro predic- media de recurrencia local, con una puntuación del
tores que conforman el USC/VNPI son estadísticamen- USC/VNPI de 7, 8 o 9 muestran beneficios por la radia-
te significativas.
Porcentaje acumulativo
Porcentaje acumulativo 1
1
.8
.8
.6
.6
.4
.4
434 Mastectomía 484 < 15 mm (pequeño)
310 Tratamiento de radiación .2 250 = 16 a 40 mm (intermedio)
496 Sólo escisión 72 > 41 mm (grande) p = 0.0001
.2 p = 0.05
p = NS
p = NS 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tiempo de supervivencia
Tiempo de supervivencia
Figura 61–10. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
Figura 61–8. Probabilidad de supervivencia general por tra- rrencia local por tamaño de tumor para 806 pacientes con
tamiento para 1 240 pacientes con CDIS (p = NS). conservación de la mama (ambos p = 0.05).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 635
1 1
Porcentaje acumulativo
Porcentaje acumulativo de supervivencia
.8 .8
.6 .6
.4 .4
272 > 10 mm (amplio)
332 = 1 < 10 mm (intermedio) 58 Tratamiento de radiación p = NS
.2 202 < 1 mm (estrechamente comprometido) .2 201 Sólo escisión
p < 0.001
p < 0.0001
0
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo de supervivencia
Tiempo de supervivencia
Figura 61–13. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
Figura 61–11. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
rrencia local por tratamiento para 259 pacientes con conser-
rrencia local por amplitud de margen para 806 pacientes con
vación de la mama con puntuaciones de 4, 5 o 6 del índice
conservación de la mama (ambos p = 0.001).
de pronóstico de USC/Van Nuys (p = NS).
.8
.6
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
.6
.4
.4
259 USC/VNPI 4, 5 o 6
.2 458 USC/VNPI 7, 8 o 9
89 USC/VNPI 10, 11 o 12 p < 0.0001 .2
p < 0.0001 208 Tratamiento de radiación p = 0.001
250 Sólo escisión
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0
Tiempo de supervivencia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo de supervivencia
Figura 61–12. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
rrencia local para 806 pacientes con conservación de la Figura 61–14. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
mama, agrupadas por puntuaciones del índice de pronós- rrencia local por tratamiento para 458 pacientes con conser-
tico USC/Van Nuys (4, 5, o 6 vs. 7, 8 o 9 vs. 10, 11, o 12) vación de la mama con puntuaciones de 7, 8 o 9 del índice
(ambos p < 0.00001). de pronóstico de USC/Van Nuys (p = 0.01).
ERRNVPHGLFRVRUJ
636 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
.6
La determinación del tamaño ha sido siempre la parte
más difícil del USC/VNPI. El método del autor compu-
.4 ta el tamaño a lo largo de una serie de secciones, en lugar
de hacerlo en un solo portaobjetos (a menos que la me-
.2 Tratamiento de radiación dición en un solo portaobjetos sea más grande) y corre-
Sólo escisión p = 0.0001 laciona éste con los resultados de la mastografía. Por
0 ejemplo, si aparece un CDIS de 6 por 4 mm, y de 7 sec-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ciones consecutivas y los bloques tienen en promedio 3
Tiempo de supervivencia mm de ancho, el diámetro de esta lesión se registraría
Figura 61–15. Probabilidad de supervivencia libre de recu- como un CDIS de 21 mm (7 bloques x 3 mm en prome-
rrencia local por tratamiento para 89 pacientes con conser- dio de ancho del bloque) en nuestra base de datos. En
vación de la mama, con puntuaciones de 10, 11 o 12 del muchas otras bases de datos sería un CDIS de 6 mm el
índice de pronóstico de USC/Van Nuys modificado (p =
0.0001).
diámetro más grande en una sola sección.
A manera de ejemplo, cuando el NSABP revisó su
material patológico para el estudio B–17, de 75 a 90%
sión. Sin embargo, a pesar de estos datos, el número de de sus casos fueron medidos a una extensión de 10 mm
pacientes con CDIS que son tratadas con sólo la escisión o menos.62,107 El NSABP comunicó el tamaño del tumor
continúa en aumento. Los datos del SEER de 1999 reve- como el diámetro más grande en un solo portaobjetos.
laron que aproximadamente un tercio de todas las pa- En tanto que ésta es claramente la manera más sencilla
cientes con CDIS en EUA están siendo en la actualidad y más reproducible de medir el CDIS, constituye a
tratadas con sólo escisión.16,106 menudo una subestimación. Compárense, si no, los ta-
Como una ayuda al complejo proceso de toma de de- maños del NSABP con los casos del autor en los que
cisiones en cuanto al tratamiento, el USC/VNPI puede sólo 45% (365/806) de las pacientes conservadoramen-
utilizarse como un punto de partida para sugerir opcio- te tratadas tenían lesiones de CDIS que medían 10 mm
nes razonables de tratamiento respaldadas por los datos o menos. Es del todo improbable que el NSABP tuviera
de recurrencia local. El USC/VNPI divide a las pacien- el doble de casos con lesiones más pequeñas que un solo
tes con CDIS en tres grupos con diferentes probabilida- grupo dedicado al diagnóstico y tratamiento del CDIS.
des de recurrencia local, después de cirugía conserva- Más bien, la explicación probablemente se encuentre en
dora de la mama. Si bien existe una clara elección de la manera en que el tejido fue procesado y el método que
tratamiento para cada grupo (cuadro 61–2), esto es, la se utilizó para estimar el tamaño del tumor. Lo más se-
escisión sola para pacientes con una puntuación de 4 a guro es que ambos grupos hayan tratado tumores de ta-
6, la escisión más tratamiento de radiación para pacien- maño similar.
tes con una puntuación de 7 a 9, y la mastectomía para las Debido a la dificultad de estimar el tamaño, en 1997
pacientes con puntuación de 10 a 12, el USC/VNPI se el autor comenzó evaluando la posibilidad de usar la
propone únicamente como una pauta, es decir, como un amplitud del margen como el único predictor de recu-
punto de arranque para las discusiones con las pacientes. rrencia local, como un sustituto del USC/VNPI.99 El
razonamiento para esto se basó en un análisis multiva-
riado donde las pacientes con un ancho de margen de
menos de 1 mm tenían una probabilidad de recurrencia
Cuadro 61–2. Pautas de tratamiento
basadas en el índice de pronóstico
local nueve veces mayor en comparación con las pa-
USAC/Van Nuys modificado cientes que tenían 10 mm o más de amplitud de margen.
Una escasa amplitud de margen fue el único predictor
Puntuación del Tratamiento sumamente poderoso de fracaso local.87,88
USC/VNPI recomendado
En el conjunto actual de datos que se presentan aquí,
4a6 Sólo escisión hubo 272 pacientes con un ancho de margen de 10 mm
7a9 Escisión + radiación o más, 13 de las cuales (4.8%) desarrollaron una recu-
10 a 12 Mastectomía rrencia local (1 en el grupo de la radioterapia y 12 dentro
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 637
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0
Tiempo de supervivencia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo de superviviencia
Figura 61–16. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
rrencia local por tratamiento para 272 pacientes con conser- Figura 61–17. Probabilidad de supervivencia libre de recu-
vación de la mama con amplitud de márgenes = 10 mm (p rrencia local por presencia o ausencia de comedonecrosis
= 0.06). para 272 pacientes con conservación de la mama, con
amplitud de márgenes = 10 mm (p = NS).
del grupo de sólo escisión) (figura 61–16). El beneficio márgenes ampliamente claros, un gran tamaño puede
en recurrencia local para el tratamiento de radiación se continuar incrementando la tasa de recurrencia local,
aproximó a la significancia (p = 0.06). En lugar de esto, aunque son demasiado escasas las lesiones que existen
la tasa actuarial de recurrencia local a 12 años, para las de más de 40 mm con márgenes de 10 mm o más (n =
pacientes tratadas con sólo escisión fue sólo de 14%, 14) como para extraer sólidas conclusiones al respecto.
prácticamente idéntica a la comunicada por el NSABP
a 12 años para todas las pacientes tratadas con escisión
más tratamiento de radiación.62 TRATAMIENTO DE LA AXILA
Hubo 259 pacientes con puntuaciones según el USC/ PARA PACIENTES CON CDIS
VNPI de 4, 5 o 6, cuatro de las cuales (1.5%) desarrolla-
ron una recurrencia local (figura 61–13). El USC/VNPI
es un mejor predictor de recurrencia local que el ancho En 1986 el grupo del autor propuso abandonar la disec-
de margen solo (con la mitad de las recurrencias) y debe ción del nódulo linfático axilar para el CDIS.108 En 1987
serlo, puesto que está basado en cinco factores de pre-
dicción, entre los que se incluye la amplitud del margen.
Porcentaje acumulativo
Sin embargo, son tan escasas las recurrencias entre las 1
pacientes con márgenes ampliamente claros que, para
todos los propósitos prácticos, el ancho de margen pue-
.8
de utilizarse por sí solo como un sustituto del USC/
VNPI.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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638 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
Figura 61–19. Probabilidad de supervivencia libre de recu- Biopsia de nódulo centinela para CDIS
rrencia local por edades para 272 pacientes con conservación
de la mama, con amplitud de márgenes = 10 mm (p = NS).
Durante el mes de diciembre de 2005, el grupo del autor
realizó 171 biopsias de nódulo centinela para pacientes
el NSABP hizo opcional la disección del nódulo axilar con CDIS. Todas fueron negativas por tinción H y E; 10
para las pacientes con CDIS, dejando su práctica a la (6%) fueron positivas con IHC. En todos los casos hubo
discreción del cirujano. Desde entonces, han publicado sólo un pequeño número de células positivas (escala
una serie de trabajos que continúan demostrando que la 4–93). En ninguno de los casos hubo pacientes que pa-
disección del nódulo axilar no está indicada para las saran al estadio II y tampoco ninguna tratada con qui-
pacientes con CDIS.98,109 mioterapia. Todas permanecen con vida y con buena
Hasta la fecha, el grupo había realizado un total de salud, sin presencia de recurrencia distante, con un segui-
571 evaluaciones de nódulo, dos de las cuales (0.5%) miento que va de 0.5 a 9.7 años (promedio de 2.9 años).
contenían nódulos positivos por tinción H y E. Estas dos No todas las células positivas por IHC son células
pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia ad- cancerosas. Algunas pueden serlo simplemente por res-
yuvante. Ambas pacientes siguieron con vida y en buen tos (detritos) positivos a la citoqueratina. Su morfología
estado sin que presentaran recurrencia local o distante debe observarse detenidamente.
a los 8 y 10 años después de su cirugía inicial (ambas tu- La política del autor en cuanto a la biopsia del nódulo
vieron mastectomías y el cáncer invasivo probablemen- centinela para pacientes con CDIS es la que sigue. Lle-
var a cabo la biopsia en todas las pacientes con CDIS
que se someten a mastectomía. Se realiza si el CDIS es
una lesión en el cuadrante superior exterior y el nódulo
Porcentaje acumulativo
1 centinela puede extirparse con facilidad mediante la
misma incisión. También extirpan un nódulo centinela
.8 cuando el CDIS es palpable o más grande (de más de 4
cm en la mastografía).111
.6
.4 RESECCIÓN ONCOPLÁSTICA
185 < 15 mm p = NS
73 = 16 a 40 mm p = NS
.2 14 < 41 mm
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Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 639
ción una sola vez y realizar un procedimiento definitivo Si la muestra es extirpada en múltiples pedazos, en
que no requiera una nueva operación. Siempre que sea lugar de serlo en uno solo, existe poca probabilidad de
posible, la biopsia inicial de la mama deberá realizarse evaluar con exactitud los márgenes y el tamaño. La fi-
utilizando una técnica percutánea de mínima invasión.9 gura 61–23 ilustra una muestra de escisión con cuatro
Esto proporciona por lo general una amplia cantidad de porciones adicionales que se supone que representan los
tejido para diagnóstico, la tasa del paso a un grado más nuevos márgenes. Las porciones adicionales son dema-
alto de cáncer invasivo de mama es baja (alrededor de siado pequeñas y por ello no reflejan los márgenes ver-
10 a 15%), y el sitio de la biopsia nuclear es pequeño y daderos de la muestra original. Si el médico se forma un
puede cerrarse con una sutura cutánea adhesiva (steri– criterio sobre la eliminación de los márgenes conside-
strip). rando como base estas pequeñas porciones adicionales,
Cuando se extirpa una lesión que es un CDIS, el ciru- ese criterio muy bien podría ser equivocado.
jano se enfrenta a dos objetivos opuestos: márgenes cla- La extirpación completa del CDIS no debe intentarse
ros vs. un resultado cosmético aceptable. Desde el punto utilizando un solo alambre como guía, ya que puede dar
ERRNVPHGLFRVRUJ
640 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
Escisiones oncoplásticas
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 641
A B
C D
Figura 61–24. Cuatro incisiones oncoplásticas diferentes: A. Radial. B. En “alas de murciélago” estándar. C. En “semialas de
murciélago”. D. Reducción estándar.
A B
C D
Figura 61–25. A. Una escisión radial ha sido mapeada utilizando cuatro alambres guía. B. La incisión se ha realizado. C. La mues-
tra completa hasta la fascia del pectoral mayor e incluyendo ésta ha sido extirpada. D. El tejido circundante está siendo vaciado
de 4 a 5 cm en todas direcciones, de manera que pueda avanzar y remodelarse.
ERRNVPHGLFRVRUJ
642 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 643
A B
Si secciones microscópicas permanentes revelan ra durante tres meses más y luego se procedió a la reesci-
márgenes comprometidos y la mama residual es idónea sión, utilizando un patrón en “alas de murciélago” com-
para una nueva escisión, debe permitirse que la respues- binado con la reescisión de la antigua cicatriz. Este
ta inflamatoria e induración remitan, antes de la nueva enfoque convirtió su resección en una segmentectomía
operación. Ello puede llevar hasta tres o cuatro meses. radial, con excelentes resultados cosméticos (figuras
Es muy poco probable que el CDIS residual, si lo hay, 61–34 y 61–35).
progrese a un cáncer invasivo en un periodo de tiempo
tan corto. Los resultados cosméticos de la reescisión son
de manera rutinaria mejores después de un periodo sufi- Mastectomía con
ciente para que la herida se cure y ocurra la resolución reconstrucción inmediata
de la cicatriz.
La figura 61–33 muestra una paciente con un gran En las pacientes cuyas lesiones son demasiado grandes
CDIS superior exterior a superior central. La paciente mamográficamente para producir márgenes claros y un
ERRNVPHGLFRVRUJ
644 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
A
Figura 61–31. Misma paciente de la figura 61–30. Ahora,
tres semanas después de la operación con escisiones bila-
terales en “semialas de murciélago”. Ambas heridas conti-
nuarán mejorando con el tiempo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 645
Figura 61–34. La muestra de escisión codificada con colo- Figura 61–36. Una paciente con CDIS de 70 mm en el lado
res para la paciente de la figura 61–33. derecho. Debido al gran tamaño de su lesión y a tamaño rela-
tivamente pequeño del seno, no se consideró como candi-
data para la conservación de la mama. Plan de tratamiento:
de una escisión respetando la piel. Se realizó la recons- mastectomía derecha con biopsia de nódulo centinela que se
trucción inmediata con un colgajo TRAM libre. realizará mediante una escisión de reducción, la cual ha sido
mapeada. El complejo pezón–areola derecho será extirpado.
Una mastopexia izquierda se realizará por medio de una inci-
sión estándar de mamoplastia de reducción.
ENFERMEDAD DE PAGET EN EL PEZÓN
A
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
B
Un mes después de la operación
Figura 61–37. La paciente de la figura 61–36. A. La mastecto-
mía derecha ha sido realizada mediante una incisión de
mamoplastia de reducción. El complejo pezón–areola ha sido
extirpado. B. Se utilizó isosulfano azul, que se ha vuelto verde,
Figura 61–35. La paciente de la figura 61–33 un mes des- para encontrar el nódulo linfático centinela y puede verse en
pués de la operación. La simetría es buena. La forma es los vasos linfáticos en el colgajo superior. Los colgajos de piel
excelente. Las cicatrices continuarán mejorando y aclarán- son delgados y viables. La fascia del músculo pectoral mayor
dose. ha sido extirpada con la muestra de mastectomía.
ERRNVPHGLFRVRUJ
646 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinoma ductal in situ de la mama. Opciones de tratamiento y escisión oncoplástica 647
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648 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 61)
tamiento de radiación posescisión puede reducir el ries- no puede ser determinado de manera precisa, la ampli-
go relativo de recurrencia local en alrededor de 50% en tud del margen por sí sola puede utilizarse como un sus-
el caso de las pacientes tratadas conservadoramente. Sin tituto para el USC/VNPI, si bien no es tan bueno como
embargo, en algunas pacientes con CDIS de bajo riesgo, aquél.
los costos pueden superar los beneficios potenciales. A Nuevas técnicas oncoplásticas que permiten escisio-
pesar de una reducción relativa de 50% en la probabili- nes más extensas pueden utilizarse para lograr tanto una
dad de recurrencia local, la reducción absoluta puede cosmética aceptable como márgenes ampliamente cla-
ser de únicamente un pequeño porcentaje. Mientras que ros, paliando así la necesidad de tratamiento de radia-
la recurrencia local es extremadamente importante, la ción en muchos casos.
supervivencia específica del cáncer de mama es el crite- La decisión de utilizar la escisión solamente como
rio de valoración más importante para todas las pacien- tratamiento para el CDIS sólo debe tomarse si se ha uti-
tes con cáncer de mama, incluidas las pacientes con lizado un procesamiento del tejido completo y secuen-
CDIS, y ningún ensayo con CDIS ha mostrado jamás un cial y la paciente ha sido informada a fondo y ha partici-
beneficio de supervivencia para el tratamiento de radia- pado plenamente en el proceso de la toma de decisiones
ción en comparación con la escisión sola. Además, el acerca del tratamiento.
tratamiento de radiación no está exento de un costo fi-
nanciero y físico. A causa de ello, en los años recientes,
un número creciente de pacientes seleccionadas con
CDIS han sido tratadas con escisión únicamente. EL FUTURO
El índice de pronóstico University of Southern Cali-
fornia/Van Nuys (USC/VNPI) utiliza cinco predictores
independientes para predecir la probabilidad de recu-
rrencia local después del tratamiento conservador para El conocimiento de la genética y la biología molecular
el CDIS, entre los que se incluyen el tamaño del tumor, del CDIS está aumentando a una gran velocidad. Estu-
la amplitud del margen, el grado nuclear, la edad y la dios en el futuro es probable que identifiquen marcado-
presencia o ausencia de comedonecrosis. Usados en res que permitan diferenciar el CDIS con un potencial
combinación, pueden ser de ayuda para la identifica- agresivo del CDIS que únicamente consiste en un ha-
ción de subgrupos de pacientes con probabilidades ex- llazgo microscópico. Una vez que se pueda identificar
tremadamente bajas de recurrencia local después de la el CDIS que pronto desarrollará el potencial de invadir y
escisión sola, por ejemplo, pacientes con una puntua- metastatizarse del CDIS que no lo hará así, el proceso de
ción de 4, 5 o 6 con el uso del USC/VNPI. Si el tamaño selección del tratamiento se volverá mucho más sencillo.
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Capítulo 62
Carcinoma tipo Paget
Ernesto R. Sánchez Forgach, Emilio José Olaya Guzmán
A pesar de haber sido reconocidos desde hace ya más de afectadas son premenopáusicas y la edad promedio
130 años, la importancia clínica, la patogénesis y el tra- tiende a ser de 5 a 10 años mayor que la edad a que se
tamiento quirúrgico de la enfermedad de Paget siguen diagnostica el cáncer de mama, con mayor frecuencia
siendo tema de discusión. en la sexta década de la vida.9
Este rango se puede explicar por factores al azar de
la paciente y por la dificultad de diagnosticar esta enfer-
medad, ya que con frecuencia no presenta evidencia clí-
ANTECEDENTES HISTÓRICOS nica sino solamente histológica.10
La nuliparidad se ha reportado como un factor de
riesgo importante.
La enfermedad eccematosa del pezón fue descrita por
Velpeau en 1853,1 pero fue Sir James Paget el que des- PATOGÉNESIS
cribió en 1874 “un cambio eccematoso crónico de la
piel del pezón y de la areola que precedía invariable-
mente a un cáncer mamario subyacente”,2,3 por lo que
le ganó el epónimo a esta condición.2 Aunque la presencia intraepidérmica de la célula de
Paget es la marca patológica característica,11 su origen
El mismo Paget, junto con Crocker, Dubruilh y Frie-
derich, encontró que existe la manifestación extrama- todavía es incierto. Se encuentra infiltración de la epi-
maria de esta enfermedad, sobre todo en vulva y hue- dermis del pezón12 por células pleomórficas, grandes
sos.4 (aunque muy similares en tamaño a los queratinocitos),
claras y redondeadas13 u ovaladas; con un citoplasma
abundante y pálido; con núcleo grande, vesicular, poli-
mórfico e hipercromático; con nucléolo prominente y
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654 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 62)
Todavía hay controversias acerca de la histogénesis 4. La similitud de inmunohistoquímica entre las cé-
de las células de Paget. Se han propuesto dos teorías lulas de Paget en la epidermis y las células del
para explicarla: carcinoma mamario.
5. Estudios con inmunohistoquímica que favorecen
a. La primera teoría es la epidermotrópica, que sugie- el origen mamario de las células de Paget, ya que
re que las células de Paget se derivan de un carci- entre ambos hay una gran similitud;10,31–35 ade-
noma de la mama subyacente, que puede ser o no más, los estudios de inmunohistoquímica con-
invasivo,9,15 y que migran o se expanden12 hacia la cuerdan entre las células de Paget y las células
superficie de la epidermis (extensión intraepitelial) epiteliales de los conductos, pero no entre las cé-
a través de los conductos mamarios.10,16–19 lulas de Paget y los queratinocitos del tejido cir-
b. La segunda teoría es la de la transformación, que cundante del pezón.9
propone que las células de Paget son queratinoci- 6. La posible motilidad de las células malignas en
tos de la epidermis del pezón que se transformaron respuesta a factores quimiotácticos secretados
in situ20,21 o que provienen de otras células, como por los queratinocitos.
las del conducto sudoríparo, o células claras de la 7. La presencia de marcadores moleculares asocia-
epidermis del pezón.22,23 Este proceso representa dos con un fenotipo glandular (ACE, citoquerati-
un proceso maligno independiente del parénquima nas de bajo peso molecular, CA 15–3, etc.) y la
mamario subyacente. Los informes que apoyan falta de marcadores que sugieren un origen epi-
esta teoría son los casos raros de la enfermedad de dérmico (citoqueratinas de alto peso molecular,
Paget que cursan sin un carcinoma subyacente, así CA19–9, CD44, etc.).23,24,31,32,36
como estudios ultraestructurales de microscopia 8. La expresión de marcadores moleculares idén-
electrónica que muestran desmosomas o estructu- tica tanto en las células de Paget intraepidérmicas
ras parecidas a desmosomas entre las células de como en el carcinoma intraductal/ductal subya-
Paget y los queratinocitos adyacentes.23–25 Datos cente.12 En casos raros en donde no se encuentra
más recientes sugieren la presencia de un precur- un carcinoma intraductal o ductal es posible que
sor único, la célula de Toker, que puede explicar el sitio inicial de transformación maligna haya te-
los casos de carcinoma de Paget sin un carcinoma nido una regresión debido a la respuesta inmuno-
ductal contiguo.26,27 También se cree que surge de lógica de la paciente. Se encuentran grandes
manera independiente de un carcinoma in situ agrupaciones de linfocitos infiltrantes en los es-
como parte del fenómeno general que caracteriza pecímenes de tejido que pudieron tener dicha res-
a la multicentricidad del cáncer mamario.10,28,29 puesta ilícitamente. Más aún, las uniones celula-
Por ejemplo en una serie de 80 mujeres con cáncer res son estructuras hábiles, y la motilidad de las
de mama y carcinoma de Paget, 29 de los tumores células que expresan c–erbB–2 sugiere que son
subyacentes estaban localizados a más de 2 cm del capaces de invadir la epidermis así como los
margen de la areola.5 apéndices de la piel, por ejemplo, los folículos pi-
losos y las glándulas sebáceas y sudoríparas, que
Hoy en día la primera teoría es la más ampliamente son derivadas embriológicamente de la superfi-
aceptada11 y se basa en las siguientes observaciones: cie epitelial.
También hay alguna evidencia de que los que-
1. Las células de Paget casi siempre están asociadas ratinocitos excretan factores quimiotácticos que
con un carcinoma intraductal o ductal subyacente atraen células que sobreexpresan HER–2/neu.12
(87%), lo que sugiere que hay una asociación en- De hecho, la heregulina–alfa es secretada por
tre estos dos compartimientos.11 ellos e induce una interacción quimiotáctica en-
2. En un reporte de 19 casos de carcinoma de Paget tre los queratinocitos y cualquier célula epitelial
de la mama se observó que el carcinoma intraduc- que exprese receptores para heregulin–alfa.
tal en la porción superficial de los conductos se Las células de Paget expresan los receptores
presentaba en continuidad con la epidermis supra- heregulin–alfa HER–1, HER–3 o HER–4 (todos
yacente en todos los casos; en algunos casos era ellos pueden formar heterodímeros con HER–2).
evidente el patrón discontinuo de diseminación.30 Las uniones de heregulin–alfa pueden dar como
3. La similitud histopatológica entre las células de consecuencia la migración quimiotáctica de las
Paget en la epidermis y las células del carcinoma células del cáncer de mama a la epidermis supra-
mamario subyacente. yacente del pezón. La motilidad inducida por he-
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regulin–alfa es bloqueada por AB2, un anticuerpo meses después de iniciarse los síntomas.9,43 Los sínto-
monoclonal dirigido contra el dominio extrace- mas se limitan a prurito y en 25% de los casos a dolor
lular de HER2.37 y sensación de quemazón, o quemazón o ardor, así que
9. El hecho de que la enfermedad de Paget extrama- la persistencia de cualquiera de ellos aun sin hallazgos
maria se presenta en áreas ricas en glándulas apo- objetivos significativos requiere más estudios.
crinas que sugiere su origen en ellas.38 En la década de 1970, 50% de las pacientes presenta-
10. El reciente reporte de un caso de enfermedad de ban una masa palpable asociada;20 actualmente 97% de
Paget mamaria posterior a una mastectomía sim- las pacientes no tienen una masa palpable asociada y no
ple.39 presentan ganglios positivos en el momento de la explo-
ración física.
Cuando se presenta tumor macroscópico, el diámetro
promedio de la tumoración es de 0.3 a 1.2 cm, con una
PRESENTACIÓN CLÍNICA incidencia de cáncer invasor de 19% y ninguno con in-
vasión ganglionar. Cuando existe una masa palpable, se
localiza con mayor frecuencia en el cuadrante superior
externo y aumenta la frecuencia de carcinoma infiltra-
El carcinoma de Paget se caracteriza por la infiltración nte a 90% y de invasión ganglionar a 45%.44
tumoral superficial del pezón y la piel que lo rodea;11
puede presentarse en una de tres formas:
DIAGNÓSTICO
1. Conjuntamente con un cáncer invasor subyacente.
2. Conjuntamente con un CDIS subyacente.
3. Solo, sin un carcinoma invasor o in situ subyacen-
tes. A pesar de la baja incidencia del carcinoma de Paget,
debe considerarse como sospecha diagnóstica cuando
De acuerdo con la literatura reciente, las incidencias de se presente una mujer con eccema del pezón que coinci-
un carcinoma de mama concurrente tienen un rango de da con los datos clínicos y epidemiológicos previamen-
67 a 100%.20,40,41 te descritos.
Prácticamente todos los casos son unilaterales. Se ca- Es necesario efectuar un estudio mastográfico, ya
racterizan por la presencia de una lesión bien definida, que en la mayoría de los casos existe un carcinoma aso-
levemente infiltrada, con componentes eritematosos, ciado, ya sea de tipo in situ o invasor. Entre las pacientes
exudativos o descamativos, que surge clásicamente a que tienen hallazgos clínicos típicos del carcinoma de
nivel del pezón en forma de pequeñas vesículas san- Paget, la mastografía puede asociarse con hallazgos
grantes, con periodos de remisión y exacerbación, y que normales hasta en la mitad de los casos; incluso en raras
después se extienden hacia la areola, pero pocas veces ocasiones es así aun presentando carcinoma mamario
afecta a la piel que circunda al complejo areola–pezón extenso asociado. La otra mitad presenta microcalcifi-
(CAP). En ocasiones el curso clínico lleva a la ulcera- caciones (21%), masas, distorsión de la arquitectura, re-
ción y a la posterior destrucción de la zona. Cuando hay tracción del pezón o engrosamiento asimétrico del com-
retracción del pezón es un signo de que existe una tumo- plejo areola–pezón (CAP).45 En caso de hallazgos
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ración retroareolar. A veces hay una mejoría o curación mastográficos subareolares sin presencia de signos clí-
espontáneas de la dermatitis del pezón, pero no debe nicos deberá descartarse que exista esta enfermedad.
pensarse que no está presente el carcinoma de Paget.54 Por lo tanto, el estudio mastográfico debe incluirse
El tratamiento tópico también puede mejorar el compo- como parte de los estudios de rutina para este tipo de pa-
nente inflamatorio y, por lo tanto, enmascarar la neopla- cientes, no sólo en quienes presentan tumoración palpa-
sia subyacente. ble sino también en quienes no lo presentan, a fin de de-
La descarga serosa o sanguinolenta a través del pe- finir las características de la mama y poder planear la
zón es en ocasiones signo de presentación que con fre- terapéutica adecuada.
cuencia indica enfermedad localmente avanzada cuan- Para la identificación microscópica de las células de
do tiende a ocurrir ulceración y destrucción (erosión) Paget se puede realizar diagnóstico con un frotis de la
del pezón. descamación celular ante un eccema del pezón; de he-
A pesar de la naturaleza superficial de las manifesta- cho, se debe considerar como tamizaje de cualquier le-
ciones clínicas, el diagnóstico se hace de seis a ocho sión eccematosa del pezón.46,47 Una biopsia con navaja
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656 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 62)
puede dar material diagnóstico, pero también contener En el diagnóstico diferencial del carcinoma de Paget
sólo queratina y detritus inflamatorio. Así que lo mejor con el melanoma maligno, particularmente si las células
es hacer una biopsia de espesor completo (que incluya de Paget han incorporado melanina de la epidermis ad-
la piel de la zona afectada) en sacabocado (punch) o en yacente, se utiliza ACE (policlonal) y proteína S–100,
cuña. Esta última tiene la ventaja de que puede contener ya que el carcinoma de Paget es, en la mayoría de los ca-
conductos galactóforos que potencialmente revelen la sos, positivo al primero y negativo al segundo.54
etiología ductal del carcinoma de Paget.47 También se utilizan la determinación del grado cito-
Aunque puede considerarse dar un ciclo corto de es- nuclear y el estatus del HER2/neu para determinar si la
teroides tópicos cuando hay datos de eccema, puede ha- enfermedad de Paget muestra algunas características pa-
ber mejoría de las manifestaciones eccematosas incluso tológicas comunes al carcinoma subyacente y si es una
en presencia de un carcinoma de Paget, así que es mejor forma de carcinoma de mama localmente avanzado.7
realizar una biopsia ante la persistencia de cualquier Debido a la baja incidencia de pacientes con carcino-
anormalidad y así evitar un retraso en el diagnóstico de- ma de Paget de la mama, es difícil determinar la impor-
finitivo. tancia clínica de los resultados de los estudios con mar-
La estirpe histológica del carcinoma in situ que cadores tumorales que sirvan para entender mejor la
acompaña a la enfermedad de Paget es por lo general de biología tumoral y poder delinear su potencial pronósti-
tipo comedo, con un índice mitósico y grado nuclear co de supervivencia, y también para poder tener un va-
elevados,9 lo que implica una mayor frecuencia de recu- lor predictivo relativo a la respuesta a un régimen de tra-
rrencia local y la amplificación del oncogén c–erbB2.48 tamiento particular, sobre todo al proponer alguna de las
Y cuando hay un cáncer invasor asociado también suele opciones quirúrgicas y considerar el uso o no de la tera-
ser de alto grado.8 Por ejemplo, en un alto porcentaje de pia adyuvante.
especímenes quirúrgicos se ha descrito la aparición de un Varios marcadores tumorales están bajo investiga-
subtipo histológico anaplásico de la enfermedad de Paget ción para mejorar el entendimiento de la biología tumo-
sin masa tumoral clínica aunque con presencia de car- ral y delinear su potencial en el pronóstico.55 Estos mar-
cinoma invasor. Los cortes histológicos muestran célu- cadores incluyen los protooncogenes p53 y Her2/neu,
las anaplásicas que semejan enfermedad de Bowen, in- las proteínas reguladoras del ciclo celular cíclica D1 y
cluyendo atipia epidérmica, pérdida de la polaridad Ki–67, y el marcador de apoptosis Bcl–2. La mayoría de
nuclear y marcada anaplasia citológica. Además de la estos marcadores fueron escogidos porque representan
presencia de células de Paget, que se encuentran en un áreas activas de investigación en cáncer de mama pri-
pequeño porcentaje de los casos, la acantólisis intraepi- mario y por su significado pronóstico. Al parecer, en las
dérmica es la característica distintiva en todos los ca- células de la enfermedad de Paget hay un alto nivel de
sos.49 expresión de todos ellos, lo que está comúnmente aso-
El diagnóstico diferencial incluye eccema del pezón, ciado con un comportamiento más agresivo y una me-
dermatosis erosivas, papiloma intraductal y otros sínto- nor supervivencia; en cambio, la expresión Bcl–2, que
mas menos frecuentes, como adenoma del pezón, pén- por lo general se asocia con un mejor pronóstico, es
figo vulgar, chancro sifilítico, carcinoma basocelular, poco común en células de Paget, lo que indica que es di-
carcinoma intraepidérmico (enfermedad de Bowen) y ferente de la mayoría de los carcinomas mamarios en
melanoma maligno de extensión superficial.25,34,50–52 estos aspectos de la apoptosis.12
Para hacer el diagnóstico diferencial de la enferme- Hay otro estudio que investigó la presencia de recep-
dad de Paget con la enfermedad de Bowen, sobre todo tores estrogénicos (RE), receptores de progestágenos
en su variedad anaplásica, se utiliza el HER2/neu y cito- (RP), receptores de andrógenos (RA) y Her2/neu tanto
queratina de bajo peso molecular, positivas en la prime- en la enfermedad de Paget de la mama como de la extra-
ra, y citoqueratinas de alto peso molecular positivas en mamaria, y encontró que las inmunorreacciones para la
la segunda.49 Debe interpretarse con cuidado la tinción enfermedad mamaria para Her2/neu, RA y RE se obser-
con CK 7 en ausencia de otras manifestaciones del car- varon en 97, 88 y 19% de pacientes; todos los casos fue-
cinoma de Paget, ya que también puede expresarse en ron negativos a RP y mostraron coexpresión de
la hiperplasia benigna de las células de Toker.53 Las cé- Her2/neu y RA en 88% de ellos; para la enfermedad ex-
lulas de Toker en el pezón pueden derivarse de o estar tramamaria se observaron 52, 78 y 4% respectivamente,
relacionadas con el epitelio de los conductos galactófo- y también fueron negativos a RP y mostraron coexpre-
ros, y la transformación de estas células puede explicar sión de Her2/neu y RA en 52% de los casos. En contras-
algunos casos de carcinoma de Paget sin un carcinoma te con RE y RP, los RA y el Her2/neu son expresados
ductal asociado.26 comúnmente tanto en enfermedad de Paget de la mama
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como en la extramamaria. Estos hallazgos pueden lle- que encontraron hasta 37% de recurrencias con dosis
var a desarrollar una nueva terapia adyuvante con base menores a las estándares11,60 y 80% de recurrencias en
en la expresión frecuente de RA, sobre todo en las pa- pacientes con mastografías alteradas.56
cientes con enfermedad recurrente.38 Para la enfermedad de Paget con un cáncer de mama
palpable, la mayor parte de la evidencia indica que se
comporta biológicamente como un carcinoma mamario
típico.22,61 Su tratamiento está dictado por el estadio y
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO la naturaleza del tumor subyacente.62 Basándose en el
reporte original de Paget y en otras series,2,20,22 tradicio-
nalmente se ha recomendado la mastectomía, siendo la
radical modificada el estándar de tratamiento,62 sobre
En contraste con el carcinoma invasor de la mama, no todo cuando la enfermedad de Paget está asociada con
hay estudios prospectivos aleatorizados que comparen una masa tumoral,44 ya que se ha visto que en estos casos
la mastectomía con el tratamiento conservador de la se presenta metástasis y muerte por la enfermedad con
mama o diferentes opciones de tratamientos conserva- una tasa de supervivencia acumulada a 10 años de
dores de la mama en pacientes con enfermedad de 33.4% de las pacientes.22
Paget. La manera de presentarse el carcinoma de Paget Pero el tratamiento de la enfermedad de Paget está
tiene implicaciones para el tratamiento, en particular la evolucionando y con el avance en diagnósticos más
presencia o ausencia de una masa mamaria palpable tempranos, los tratamientos conservadores de la mama
ipsolateral. han sido cada vez más aceptados como una opción de
El tratamiento óptimo de los casos de enfermedad de tratamiento para el cáncer invasor de la mama y se han
Paget “verdadera” sin evidencia clínica de un carcino- aplicado efectivamente en el carcinoma in situ.63
ma de mama subyacente es controversial.7 Así como en el tratamiento del carcinoma de la mama
Aquéllos que respaldan la teoría epidermotrópica típico se utiliza la biopsia del ganglio centinela, hay un
apoyan la necesidad de que el tratamiento incluya toda estudio cuyo objetivo fue determinar la utilización de la
la glándula mamaria, y una opción efectiva es la mastec- biopsia del ganglio centinela en pacientes con enferme-
tomía simple con o sin reconstrucción, mientras que dad de Paget y en el cual se concluyó que ésta debía rea-
aquéllos que respaldan la transformación local serán lizarse para evaluar la axila cuando se identificara
parciales a un tratamiento local o conservador de la en- enfermedad invasora o se planeara una mastectomía.64
fermedad. En relación con la terapia conservadora de la mama,
La histogénesis de las células de Paget tiene una im- sólo ha sido considerada para pacientes selectas con en-
plicación importante para las opciones de tratamiento. fermedad de Paget de la mama que únicamente mues-
Si las células de Paget salen de un cambio maligno in tren cambios del CAP y que no presenten masa palpable
situ de las células intraepidérmicas (teoría de la trans- ni alteraciones mastográficas sugestivas de cáncer, ya
formación), la escisión del CAP sin otra terapia para el que la presencia de cualquiera de las dos resultaría en
tejido mamario remanente podría ser una opción tera- una mayor tasa de recurrencias.62
péutica apropiada. En contraparte, la teoría epidermo- Sin embargo, en un estudio cuyo objetivo era desa-
trópica y el hecho de que haya un cáncer de mama sub- rrollar guías de tratamiento racionales para la enferme-
yacente en la mayoría de todas las series20,40,41 hace que dad de Paget se concluyó que el abordaje conservador
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se requiera un tratamiento para el tejido mamario rema- de la mama tiene tasas de control local y de superviven-
nente. En cuanto a la baja probabilidad de un cáncer in- cia similares a la mastectomía; que los factores que in-
vasor o de enfermedad ganglionar en mujeres sin masa fluyen negativamente en la supervivencia global y la su-
palpable y mastografía sin alteraciones, se sugiere que pervivencia libre de enfermedad son edad menor de 60
en este escenario la evaluación axilar no será necesaria años, estadio clínico II en adelante, ganglios metastási-
a menos que haya sospecha clínica de enfermedad axilar cos y presencia de una masa palpable.65 Cuando sólo
o de carcinoma ductal invasor. hay cambios a nivel del pezón, la supervivencia a 10
Un abordaje propuesto ha sido la radioterapia a base años después de una mastectomía oscila entre 90 y
de teleterapia a la mama con una sobredosis al pezón, 100%, mientras que cuando existe la asociación de
unos lo apoyan siempre y cuando no haya masa palpable masa palpable y la presencia de ganglios positivos, la
ni alteraciones mastográficas con recurrencias de 0 a supervivencia es mucho menor (9 a 40%).9,56
18% y con un seguimiento de entre 52 y 90 meses con Otro abordaje terapéutico propuesto es la cirugía
dosis entre 60 y 72 Gy,12,56–59 y otros no lo apoyan por- conservadora, conocida como conización, que consiste
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658 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 62)
en un cono que incluye el CAP y el tejido mamario sub- tosamente con imiquimod a 5% y sugieren que se puede
areolar sin disección axilar, y se complementa con considerar como un tratamiento primario seguro sólo
radioterapia en las ocho semanas siguientes al procedi- cuando no esté asociada con un cáncer subyacente, to-
miento quirúrgico, sólo con teleterapia en dosis de 50 G mando en cuenta el buen pronóstico, la localización
y en 25 fracciones.43,57,66 Además, el estudio B–17 del anatómica y las pobres condiciones generales de la gen-
National Surgical Adjuvant Breast Project67 demostró te anciana. Asimismo, podría disminuir la extensión de
que la radioterapia es adecuada para disminuir el núme- la escisión anticipando el uso de cirugía.68
ro de recurrencias y que la mastectomía es innecesaria No hay estudios para evaluar la eficacia del tamoxi-
e injustificable en un elevado número de casos de pato- feno para reducir la recurrencia local en pacientes trata-
logía mamaria in situ y, al parecer el uso de tamoxifeno das con terapia conservadora para carcinoma de Paget
contribuye a consolidar los resultados anteriores. sin un carcinoma ductal subyacente. Las recomendacio-
A pesar de ello, los retractores de la terapia conserva- nes con respecto al tamoxifeno deben basarse en las ca-
dora recomiendan que los estudios en los cuales se efec- racterísticas del carcinoma ductal asociado.
túen resecciones limitadas del CAP y radioterapia sean
tomados con precaución, ya que puede existir actividad
tumoral in situ o invasora en ausencia de una masa tu-
moral palpable o de una anormalidad mastográfica, por ENFERMEDAD DE PAGET EN EL VARÓN
lo que por ahora no es posible sugerir cirugía limitada
con o sin radioterapia fuera del contexto de estudios
prospectivos, controlados y con seguimiento muy estre-
cho para detectar recurrencias precozmente. A diferencia de la mama femenina, en la que esta enfer-
Otro de los argumentos en contra de los tratamientos medad está bien reconocida actualmente como entidad
limitados es la frecuencia de multicentricidad y la posi- clínica y patológica, en el hombre no ocurre así. Hay 43
bilidad de recurrencia de tipo invasor. En un estudio se casos reportados en la literatura con comprobación his-
encontró que del total de los casos, 41% eran multifoca- topatológica hasta el año 2000.69
les y 34% multicéntricos; de las pacientes que tenían El síntoma inicial más común es ulceración y exco-
una masa palpable, 61% tenían enfermedad multifocal riación, con una masa palpable en la mayoría de los pa-
y 30% enfermedad multicéntrica y, cuando no había cientes. Los cambios en el pezón son sorprendentemen-
masa palpable, 63% de ellas tuvieron enfermedad mul- te raros en contraste con la mama femenina. Cerca de la
tifocal o multicéntrica. Así, las pacientes tratadas con la mitad de los casos presentan masa palpable o metástasis
escisión en cono incluyendo el CAP tendrían una ciru- ganglionares axilares o ambas. La localización subareo-
gía incompleta en 75% de los casos, y la radioterapia lar y el tamaño tumoral, así como el tejido localizado en-
subsiguiente a la mama afectada podría ser incapaz de tre el tumor y la parrilla costal, son un importante factor
controlar la enfermedad.67 Otros estudios reportaron el pronóstico y de tratamiento. Por lo anterior, el diagnós-
mismo caso con 20 a 29%,5,9 e incluso llegaron a aban- tico temprano de estas lesiones en el hombre es de suma
donar este tipo de tratamiento por el índice de recurren- importancia. El tratamiento no varía de lo mencionado
cias y desarrollo de metástasis a distancia a cinco años.42 para la mujer, aunque la radioterapia puede ser la tera-
En contraste, un estudio reporta 100% de supervivencia péutica de elección en este tipo de pacientes.70 El pro-
libre de enfermedad a cinco años, pero con un número nóstico de esta enfermedad parece ser peor en los varo-
limitado de cinco pacientes.22 nes que en las mujeres, ya que la rareza de la
Por último, ya hay un reporte de dos casos de enfer- enfermedad se traduce generalmente en estadios local-
medad de Paget extramamaria y mamaria tratados exi- mente avanzados.
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Capítulo 63
Cáncer mamario en etapas tempranas
Carlos Sánchez Basurto
ción, no había llegado a romper las paredes del elemen- cisión cuándo y cómo deben tratarse los diversos tipos
to en donde se originaban. de estos carcinomas. Por medio de la experiencia se po-
El cáncer in situ fue descrito inicialmente por Bro- drá conocer su comportamiento, valorar el pronóstico y
ders en 19321 ante hallazgos clínicos de pequeños tumo- evaluar la sobrevida.
res que, en su estudio, no mostraban infiltración. En La problemática principal es la elevada frecuencia de
aquel tiempo, estos casos no sobrepasaban 1% de todos recurrencias locales, que con seguridad se deben a un
los especímenes quirúrgicos. incompleto tratamiento primario. Éstas fluctúan de 5 a
En 1971 Gallager y Martin2 introdujeron el término 50%, y en numerosas ocasiones se impone la necesidad
“carcinoma mínimo de la mama” para calificar a un gru- de practicar operaciones radicales, lo cual a todas luces
po de lesiones que comprendían los hallazgos de carci- es paradójico ante el hecho de ofrecer terapias conserva-
noma ductal in situ (CDIS), carcinoma lobulillar in situ doras en casos de carcinomas infiltrantes.
661
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662 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 63)
Silverstein3 considera que el CDIS se debe basar en Considerando que el CDIS es una entidad poco ho-
la evidencia clínica y en los hallazgos moleculares y mogénea tanto en su estabilidad clínica como en su
citogenéticos. Aduce que los casos con mayor número comportamiento biológico, sus bases moleculares y ci-
de recurrencias son aquéllos que presentan más alto gra- togenéticas son sin duda las causantes de esta situación
do nuclear y más frecuentes necrosis de tipo comedo. disímbola. Es bien sabido que la elevada frecuencia de
La presencia de los tipos diferentes, comedo y no co- recurrencias está en relación directa con la presencia del
medo, obliga a la práctica de dos tratamientos también grado de necrosis existente y, para Lagios,9 con el ele-
diferentes pero siempre quirúrgicos: intervención con- vado grado nuclear. El hecho de tratar de elaborar una
servadora e intervención ampliada. clasificación de CDIS en vista de una u otra de las situa-
Entre las lesiones precursoras de esta enfermedad, ciones anteriores era difícil, hasta que Silverstein logró
señalan Dupont y Page,4 las formaciones proliferativas integrar una en la que se toma en cuenta el grado de dife-
con atipias tanto ductales como lobulillares son las de renciación, la presencia o ausencia de necrosis de tipo
mayor posibilidad, sin excluir a otras que no por tener comedo y el diferente grado nuclear, situaciones que en
menor rango deban ser eliminadas: las hiperplasias mo- combinación con los márgenes traducen su comporta-
deradas o floridas, la papilomatosis y la adenosis esclero- miento y tienen relación directa con el pronóstico y la
sante. El riesgo es siempre mayor cuando estas lesiones sobrevida. De acuerdo con lo anterior se determinaron
se relacionan con antecedentes familiares en primera lí- tres grupos clínicos característicos de valor predictivo.
nea de esta enfermedad. La clasificación clínica puede emplearse también
El aspecto principal del estudio histológico es deter- como índice terapéutico, ya que los casos del grupo 1 se
minar el momento en que el tumor se vuelve invasor controlan con la extirpación local única; los del grupo
luego de una microinvasión, lo que determina su com- 2 requieren además la escisión amplia tridimensional
portamiento y obliga a tratamientos diferentes. complementada con radiaciones, y los del grupo 3, por
Con el advenimiento de la mamografía de alta resolu- su agresividad manifiesta, deben ser candidatos a proce-
ción tanto en la práctica cotidiana como en las campañas dimientos mayores, a veces la mastectomía total. La
de detección aumentó de manera considerable el nú- clasificación de Silverstein10 divide los CDIS en tres
mero de hallazgos de CDIS, el cual pasó de 1 a 3% antes grupos con riesgo diferente de recidiva local posterior
de 1980 y de 15 a 25% en la actualidad, según diferentes a terapia conservadora. Como ya se mencionó, los ries-
autores.5 En los medios hospitalarios asistenciales de gos 1 y 2, que corresponden a los de bajo y mediano gra-
México la captación de estos cánceres fluctúa entre 3 y do, pueden ser tratados con intervención quirúrgica li-
6%, y en la asistencia privada se eleva a cerca de 15%.6 mitada con o sin radiaciones complementarias de
La época más frecuente de hallazgos de CDIS es du- acuerdo con el grado nuclear, grado de necrosis y már-
rante los seguimientos de las pacientes a quienes, como genes adecuados o no en el espécimen quirúrgico. Sólo
medio de diagnóstico precoz, se les pide que después de en los casos del grupo 3, de alto grado, la recidiva local
los 40 años de edad se practiquen una mamografía cada aun con radioterapia es elevada (30% a los siete años),
año. Durante estos estudios es cuando se encuentra alguna por lo que en muchos casos se acepta que la operación
distorsión estructural o alguna área con microcalcifica- radical es el procedimiento más efectivo.
ciones que orienten a la posibilidad del inicio de un CIS. Por lo ya mencionado, los márgenes libres de tumor
Su localización y comprobación es el paso que sigue. deben estar a una distancia no menor de 10 mm. Más
Mucho se habla acerca de la frecuente multicentrici- allá del límite externo de las células tumorales, el pató-
dad de CDIS. La verdad es que ésta como tal es rara y logo deberá revisar de modo exhaustivo toda la perife-
se confunde fácilmente con la distribución anatómica ria, para no dejar escapar ninguna pequeña zona de mi-
intracanalicular que, en muchos casos, se extiende por croinvasión, la que de estar presente sería la causante de
los conductillos, semejando focos separados o distantes una recidiva local.11 Estos casos son más frecuentes
pero que en realidad son el mismo proceso.7 Esta “mul- cuando existe necrosis tipo comedo.
tifocalidad” aparente la estudió Holland,8 quien consi- La Comisión Americana conjunta para el Cáncer12
dera que son, por lo general, unicéntricos y se restringen considera que la microinvasión es la extensión de las
a una parte segmentaria de la glándula mamaria. La células cancerosas más allá de la membrana basal que
multicentricidad real (dos o más focos tumorales en di- llega a los tejidos adyacentes en la cual no existen focos
ferentes segmentos mamarios) es extraordinariamente de 0.1 cm de diámetro mayor. La microinvasión se clasi-
rara y a veces podría estar relacionada con carcinomas fica de acuerdo con el foco de mayor periferia cuando
mixtos, donde por lo general están presentes los compo- existen varios simultáneos. Se debe registrar esta moda-
nentes ductal y lobulillar. lidad cuando esté presente.
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Cáncer mamario en etapas tempranas 663
Las características arquitectónicas de este tumor le de su libro revela que, después de 12 años, las recurren-
dan una imagen propia, pero su comportamiento, en los cias locales y la sobrevida libre de enfermedad fueron
casos de bajo grado nuclear, va de acuerdo con la pre- similares, por lo que el dato no es significativo. Lo mis-
sencia o ausencia de necrosis tipo comedo. Por regla ge- mo se puede decir en cuanto a la disección axilar, ya que
neral, los casos con esta relación tienen negativos los re- ésta no debe ser un procedimiento de rutina en los casos
ceptores tanto estrogénicos como de progesterona. Hay de CDIS–mi.
evidencia también de que los casos de alto grado nuclear De acuerdo con Silver y Travassoli,16 la historia natu-
y necrosis de tipo comedo presentan aneuploidismo, ral de las pacientes con CDIS–mi está mal definida y el
amplificación genética de HER2/neu y mutación gené- manejo clínico, en particular con referencia a la axila,
tica del p53, los cuales, al igual que en otros cánceres es controvertido. Definen la microinvasión como un
mamarios se consideran marcadores de mal pronóstico foco único de carcinoma invasor menor de 2 mm, o has-
y de recidivas tempranas.13,14 ta tres focos de invasión, cada uno menor de 1 mm de
En la más moderna clasificación de TNM, el T (tu- diámetro mayor.
mor) incluye Tx (no evaluable), T0 (no evidencia de pri- El tratamiento debe estar en relación con el grado de
mario), Tis (carcinoma in situ) y T1 (menos de 2 cm), extensión de la microinvasión. Si ésta es pequeña y está
y en este subgrupo están: T1mic (microinvasión de 0.1 limitada y los márgenes en la escisión están libres, una
cm o menos en su mayor extensión), T1a (0.1 a 0.5 cm), operación conservadora más radioterapia serán sufi-
T1b (0.5 a 1 cm) y T1c (1 a 2 cm), por lo que correspon- cientes, pero si la invasión es amplia se requerirá un pro-
de ya a una “etapa clínica I” junto con N0 y M0. En la cedimiento quirúrgico radical.
clasificación anterior de 1992 no se consideraba esta En casos de recurrencia, la conducta variará también
posibilidad y se podía deducir a partir de su presencia de acuerdo con el grado de extensión y la valoración de
entre el Tis y el T1. La clasificación actual lo define los factores pronóstico, inmunohistoquímicos y geneti-
como un CDIS con uno o más focos de invasión si nin- comoleculares, y será desde la reescisión amplia segui-
guno de ellos mide más de 1 mm.15 Algunos autores da de radiación local hasta una mastectomía radical.17
consideran que el término microinvasión no es el apro- La evolución natural de un cáncer mamario a través
piado y prefieren considerarlo como un cáncer T1 inva- del proceso biológico conocido como carcinogénesis lle-
sivo con componente intraductal expansivo. va de la mano a una serie de cambios estructurales, que
De acuerdo con esta clasificación, hay que conside- iniciados en la célula normal cambian paulatinamente,
rar al CDIS–mi como un verdadero carcinoma invasivo, llevando un mensaje equivocado que la obliga a multipli-
ya que su hallazgo representa sólo el primer paso de una carse incontrolablemente, y que ante un ambiente propi-
franca invasión periférica. También por eso el CDIS–mi cio fabrica una colonia de células anormales que crece-
es distinto al CDIS puro y su tratamiento debe ser tam- rán rápidamente formando un nuevo tumor.
bién diferente. La duda es si debe ser menos o más rigu- En este proceso, la multiplicación llega a tal grado de
roso. proliferación celular que el aumento del volumen no es
Ante esta disyuntiva, el criterio se basa en otros fac- tolerado ya por el recipiente en el que se ha iniciado, dis-
tores pronóstico: los inmunocitoquímicos, los márge- tendiendo al máximo sus paredes hasta su rompimiento,
nes y el grado nuclear y la valoración del ganglio centi- lo que significa el paso de un tumor in situ a uno “inva-
nela que tiene un lugar predominante para determinar la sor”, que da salida a un número indeterminado de célu-
práctica o no de la disección axilar. Silverstein informa las que inician un nuevo proceso de invasión. Galager18
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
que ninguna de las pacientes de CDIS a quienes se les considera que el inicio del cáncer mamario se lleva a
practicó disección axilar tuvo metástasis.3 El problema efecto en el epitelio glandular. Las células que rompen
principal estriba en la lectura y decisión patológica, ya las paredes del sitio original permiten a su vez la salida
que muchas de las fallas en las recurrencias de los CDIS de otras, que en conjunto y en otros sitios similares per-
tienen como base sin duda el no encontrar los focos de miten la multiplicación continua fuera del sitio original,
microinvasión. formando una invasión locorregional. Cuando algunas
La verdad es que con la cantidad cada vez mayor de logran abordar elementos vecinos, entre ellos sin duda
CDIS detectados en la actualidad, la presencia micros- vasos linfáticos o sanguíneos, se inicia la diseminación
cópica de invasión se identifica más a menudo y con ella a distancia. Se trata entonces del carcinoma invasor.
aumentan también los problemas de decisión terapéu- Al parecer, el abordaje inicial a los vasos linfáticos
tica. resulta más fácil, posiblemente porque sus paredes son
Un estudio comparativo entre CDIS puro y CDIS–mi más lábiles para ser infiltradas, de tal forma que una vez
que publicó Silverstein en el capítulo de microinvasión efectuado este paso, migran en ellas por vía centrífuga
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664 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 63)
hasta alcanzar sus elementos base, los pequeños gan- la mayoría de las veces un mismo campo, con diferen-
glios regionales. cias de claridad en mayor o menor precisión.
Al llegar por esta vía a los ganglios más cercanos Al rompimiento del epitelio, el carcinoma in situ ini-
pasan casi obligatoriamente por el o los que están a la cia una microinvasión, ya sea en uno o en varios focos,
entrada de la axila (ganglio o ganglios vigías o centine- para finalmente determinar la invasión y con ella la
las), de los que a su vez y como pasando por una estación infiltración a los elementos vecinos.
de relevo parten a diversas posiciones, avanzando por Los cambios se pueden dar en un sitio determinado,
múltiples vías a los ganglios vecinos en la base de la axi- principalmente a nivel del tejido conectivo, ya sea en
la, para iniciar de esta manera su diseminación a través uno o en varios puntos como focos multicéntricos, aun
de toda la red linfática, a sitios más distantes. en sitios distantes entre sí y al mismo tiempo, o lo más
Las condiciones del epitelio glandular son cambian- común, iniciarse y continuar en un área bien localizada
tes a través de la vida misma, desde su estimulación ini- que será el sitio de explosión celular neoplásica. Es por
cial por cambios hormonales durante la menarquia, se- eso que con frecuencia en el mismo espécimen de un
guidas en el transcurso del tiempo por los cambios carcinoma in situ se pueden encontrar áreas de microin-
cíclicos menstruales, condiciones de hipercelularidad vasión en uno o varios focos, al igual que en el lecho de
ante la posibilidad de una gestación y la progresión de- un carcinoma invasor se puede hallar un porcentaje va-
clinante de la época climatérica. Durante todo este pro- riable de carcinoma in situ junto con el tejido hiperplá-
ceso, el medio ambiente es para ellas altamente propicio sico que lo rodea. Algunas de estas áreas se manifiestan
para albergar cambios mutantes y genéticos que propi- con focos de microcalcificaciones, dadas por la necrosis
cian el proceso de formación hiperplástica y degenera- propia de la multiplicación incontrolada.19
tiva.17 La acumulación del tejido neoplásico en un sitio de-
El inicio de una transformación a través de estos terminado dará inicio a la formación de un micromódu-
cambios celulares, obviamente atípicos en un fondo hi- lo, que con el tiempo, por un crecimiento lento y progre-
perplástico, condiciona sin lugar a dudas la prolifera- sivo, será la zona tumoral definida como una masa o
ción celular, que en un primer paso genera la formación nódulo canceroso.
de un carcinoma in situ con variantes estructurales y En un número determinado de casos (porcentaje
morfológicas de acuerdo con su sitio y características de bajo), la hiperplasia evoluciona a la formación de ele-
transformación: velocidad de crecimiento, ambiente mentos y remeda sus características básicas. Así, ante la
reactivo, estímulos hormonales, condiciones alimenta- presencia de células papilares, la formación inicial de
rias, influencia genética y otras, factores que favorecen un papiloma (intralobulillar, intraconductal e intraquís-
o condicionan los cambios y determinan las característi- tico) es una posibilidad que en ocasiones tendrá que
cas de cada neoplasia. continuar su proceso evolutivo y terminar en un carci-
Una vez completada la capacidad del lóbulo o reci- noma papilar.17
piente (canalillo o lobulillo), su tensión interna cede a Ante una situación de esta naturaleza hay que consi-
la presión de las paredes rompiendo el epitelio para dar derar siempre la hiperplasia atípica como una situación
paso a la salida de células tumorales, las que de inme- cancerosa limítrofe antes del carcinoma in situ, mani-
diato inician su diseminación, primero en un sitio locali- festada con grandes variables de afectación epitelial, la
zado, con características micrométricas, para después, cual confiere diversidad en su representación estructu-
al continuar evolucionando, convertirse en un proceso ral o heterogeneidad en su imagen.
masivo. Para Page,20 la hiperplasia atípica, cualquiera que sea
El paso inicial de proliferación celular intraepitelial su origen (básico, ductal o lobulillar), incrementa la po-
puede considerarse como una formación premaligna en sibilidad de generación o pase a carcinoma in situ cuan-
un campo de hiperplasia con atipias, las que no obliga- do la paciente o huésped tiene antecedente en primera
toriamente evolucionan a un carcinoma ante la falta de línea en cáncer mamario.
un detonador explosivo. Las probabilidades de que una mujer con hiperplasia
El paso siguiente sería, en su caso, la integración de atípica adquiera un cáncer mamario son al menos cinco
un campo definido, que ya puede considerarse como un veces mayores que en la población general, cifra que se
carcinoma in situ, confundido en muchas ocasiones con incrementa por los antecedentes, la edad y tal vez por
su antecesor. Hiperplasia atípica y carcinoma in situ son determinadas influencias hormonales.
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Cáncer mamario en etapas tempranas 665
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666 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 63)
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Capítulo 64
Histopatología del cáncer mamario invasor.
Factores pronóstico y predictivos
en el cáncer mamario invasor
Isabel Alvarado Cabrero, Héctor Santiago Payan
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE ción con el estroma. Las células tumorales pueden dis-
SIN PATRÓN ESPECÍFICO tribuirse en cordones y trabéculas o bien en un patrón
O ESPECIAL (CSPE) sólido o sincicial con escaso estroma (figura 64–2). En
una pequeña proporción de casos se observa una dife-
renciación glandular o estructuras tubulares poco for-
madas (figura 64–3). En ocasiones pueden observarse
El CSPE representa el tipo más frecuente de cáncer in- áreas con una distribución en filas individuales o en
vasor de la glándula mamaria, con una frecuencia ma- “tiro al blanco”, lo cual no deberá confundirse con un
yor de 75%. Como su nombre lo indica, este diagnóstico carcinoma lobulillar. Las células tienen una apariencia
es de exclusión, ya que las características morfológicas variable, pero por lo general muestran un citoplasma eo-
de la neoplasia no llenan los criterios que se requieren sinófilo abundante. Los núcleos pueden ser regulares o
para ser incluidos en otras categorías tumorales (tipos muy pleomórficos, con uno o varios nucleolos aparen-
especiales). Su origen es en las células epiteliales de las tes. En la mayoría de los casos, después de un muestreo
uniones ductolobulares y se han empleado numerosos adecuado, se observan áreas adyacentes con carcinoma
sinónimos para identificar dicha entidad, como carcino- intraductal, el cual por lo general es de alto grado, de
ma escirro.1
Características macroscópicas
Características microscópicas
En términos generales, su aspecto es variable, ya que Figura 64–1. Cáncer mamario. Neoplasia blanquecina de
depende de la cantidad de células neoplásicas en rela- bordes infiltrantes.
667
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668 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 64)
TIPOS ESPECIALES DE
CARCINOMA INFILTRANTE
Introducción
Características patológicas
Características macroscópicas
El carcinoma tubular puede no apreciarse en el estudio
macroscópico (hallazgo mastográfico) o puede obser-
varse como una masa estelar. El carcinoma cribiforme
Figura 64–3. Carcinoma ductal infiltrante bien diferenciado puede presentarse en forma similar, pero por lo general
con formación de túmulos. se manifiesta como una masa sin características distintivas.
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Histopatología del cáncer mamario invasor. Factores pronóstico y predictivos en el cáncer mamario invasor 669
Características microscópicas
El carcinoma tubular está compuesto de una población
desordenada de túbulos de aspecto angulado, revestidos
de una sola capa de células que carecen de células mioe-
piteliales; un dato distintivo, aunque no patognomóni-
co, es la presencia de secreciones apicales de tipo eosi-
nófilo. Los túbulos mencionados están inmersos en un
estroma desmoplásico. En cerca de 60 a 80% de los car-
cinomas tubulares se observan áreas de carcinoma in-
traductal en áreas adyacentes; éste por lo general es de
bajo grado, con patrón cribiforme o adherente.
La porción invasora del carcinoma cribiforme tiene
un patrón de crecimiento de tipo irregular muy similar
al del carcinoma intraductal de tipo cribiforme. Las ma-
sas de células tumorales están embebidas en un estroma Figura 64–5. Carcinoma papilar compuesto por frondas
neoplásicas.
desmoplásico. En las luces de las glándulas se observa
una secreción positiva para la mucina.
sora está formada de manera predominante por estruc-
Diagnóstico diferencial turas papilares.8 Los carcinomas papilares se han aso-
ciado con un buen pronóstico aun en las pacientes que
El diagnóstico diferencial entre el carcinoma tubular presentan metástasis en ganglios linfáticos. Las recu-
(CATU) y la adenosis puede llegar a ser un reto; sin em- rrencias se presentan en los primeros cinco años des-
bargo, el patrón proliferativo de la adenosis guarda un pués del diagnóstico. Esta neoplasia suele presentarse
patrón lóbulo–céntrico, mismo que está ausente en el en mujeres mayores de 60 años de edad, tiende a ocurrir
CATU y el carcinoma cribiforme.7 Por otro lado, el car- en una localización central y la manifestación clínica de
cinoma cribiforme debe distinguirse del carcinoma ade- descarga serosa o serosanguinolenta por el pezón ocurre
noideo quístico; este último muestra; sin embargo, más en 30% de los casos.9
luces con secreción eosinófila y menor formación de
estructuras glandulares (figura 64–4). Características patológicas
Características macroscópicas
Carcinoma papilar Los carcinomas papilares son por lo general bien cir-
cunscritos, quísticos; la invasión puede ser sugerida por
El carcinoma papilar invasor es raro, representa menos un contorno irregular. Al corte son de color café o hemo-
de 2% de los carcinomas mamarios y su porción inva- rrágicos. Los carcinomas papilares intraquísticos se
presentan como masas discretas solitarias.
Características microscópicas
Las frondas arborescentes de un carcinoma papilar están
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670 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 64)
Carcinoma mucinoso
Diagnóstico diferencial
Carcinoma medular
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Histopatología del cáncer mamario invasor. Factores pronóstico y predictivos en el cáncer mamario invasor 671
Carcinoma metaplásico
Diagnóstico diferencial
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672 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 64)
Características microscópicas
Existen dos características morfológicas que distinguen
al CLI, entre ellas las células de tamaño pequeño, homo-
géneas entre sí, con el núcleo excéntrico y el patrón di-
fuso de infiltración. De acuerdo con los patrones morfo-
lógicos que adopta la neoplasia se distinguen varios
subtipos morfológicos, algunos con características cli-
nicopatológicas distintivas:
Figura 64–10. Carcinoma productor de matriz basófila.
Clásico
como pacientes con carcinomas sin patrón específico de
Este subtipo es el más común y representa aproximada-
alto grado.
mente 40% de los casos de carcinoma lobulillar infil-
trante. Las células se disponen en el llamado patrón en
Diagnóstico diferencial “fila india” (figura 64–11). Las luces intracitoplásmicas
pueden verse en cualquier tipo de cáncer invasor de la
Los carcinomas de células fusiformes pueden confun- mama, pero esta característica es mucho más común en
dirse con fibromatosis, fascitis nodular, tejido de granu- los carcinomas lobulillares. El CLI en forma caracterís-
lación o tumores filoides de bajo grado.18 Por otro lado, tica se distribuye en un patrón concéntrico alrededor de
es importante señalar que no todas las lesiones escamo- estructuras preexistentes o de nervios, mismo que se de-
sas de la mama son malignas; existen lesiones benignas nomina “patrón en tiro al blanco” (figura 64–12).
que pueden presentar dicha metaplasia, como la meta-
plasia escamosa lobular postraumática y los infartos
con metaplasia escamosa. Alveolar
Características patológicas
Características macroscópicas
La mayoría de las veces forma una masa mal definida Figura 64–11. Carcinoma lobulillar clásico con células dis-
debido a su naturaleza altamente infiltrante. También puestas en “fila india”.
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Histopatología del cáncer mamario invasor. Factores pronóstico y predictivos en el cáncer mamario invasor 673
Figura 64–12. Carcinoma lobulillar con patrón de “tiro al Figura 64–14. Carcinoma lobulillar con células en anillo de
blanco”. sello.
Cerca de 10% de los casos son de este subtipo. El tumor Esta variante muestra una población de 100% de células
está compuesto de mantos sólidos de células y entre los con moco intracitoplasmático que desplaza el núcleo
cordones celulares hay escaso o nulo estroma. hacia un lado; son muy agresivas con infiltración difusa
del parénquima mamario (figura 64–14).
Es también una variante rara y representa 2% de los car- En los tumores compuestos por elementos ductales y lo-
cinomas lobulillares. Las células se disponen en un pa- bulillares, más de 90% del área debe ser de tipo lobuli-
trón clásico, pero en algunas áreas forman microtúbu- llar para ser incluida en la categoría de carcinoma lobu-
los. lillar infiltrante (CLI).
Estos túbulos son más pequeños que los que se obser- En ocasiones no es tan sencillo hacer un diagnóstico
van en el carcinoma tubular. diferencial entre CLI y un carcinoma ductal infiltrante.
Esto se presenta sobre todo en los carcinomas ductales
que tienen un patrón de crecimiento sólido y en los cua-
les la fijación tisular no es adecuada.
El CLI de tipo sólido debe diferenciarse del linfoma
y la variante tubulolobular del carcinoma tubular puro.
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674 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 64)
nales y basales de la mama tienen diferentes inmunoper- Sólo 1% de estos carcinomas tempranos se asocian con
files. Se denominan carcinomas con fenotipo de células metástasis en ganglios axilares y casi todos (98%) se cu-
basales debido a que las células expresan citoqueratinas ran con un tratamiento locorregional. Las recurrencias
5 y 17, que son citoqueratinas expresadas por las células locales, principalmente después de tratamiento conser-
basales/mioepiteliales de la mama normal. vador, se presentan en los casos de carcinomas de tipo
Los carcinomas de este tipo son poco diferenciados, comedociano con alto grado nuclear, pero como la dise-
tienen un alto grado nuclear, muestran una necrosis geo- minación es rara, no es necesario el tratamiento sistémi-
gráfica y una respuesta linfoide estromal. Son negativos co.25
para los receptores de estrógenos, progesterona y para
el HER2; asimismo, expresan vimentina, EGFR y cito- Carcinoma microinvasor
queratinas 5 y 6. Los marcadores de células mioepitelia-
les, tales como la actina de músculo liso, el CD10 y el No existe un consenso bien establecido respecto a la de-
P63, se expresan con poca frecuencia. Un subgrupo de finición de estos tumores ni un consenso preciso respec-
carcinomas con fenotipo basal puede incluir algunos to a su pronóstico, excepto que es favorable. Es difícil
casos de carcinoma metaplásico. el diagnóstico diferencial entre un carcinoma in situ, un
Es importante mencionar que algunos de los tumores carcinoma con invasión mínima y uno con unos cuantos
asociados con el BRCA–1 tienen un fenotipo basal. milímetros de invasión, y las formas de evaluación entre
Recientemente Dabbs y col. describieron un carcino- los diferentes patólogos no es uniforme. Como grupo,
ma intraductal con fenotipo basal, con el mismo perfil los carcinomas invasores de 5 mm de diámetro o menos
de inmunoexpresión que el carcinoma invasor de este tienen diferentes potenciales de metástasis a ganglios
tipo. linfáticos regionales, que fluctúan entre 3 y 28% en di-
ferentes reportes. Estos porcentajes son mucho más ba-
jos que para los carcinomas invasores, que tienen un
CÁNCER DE MAMA, FACTORES pronóstico más pobre.26
PRONÓSTICO Y PREDICTIVOS
Tipos especiales
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Histopatología del cáncer mamario invasor. Factores pronóstico y predictivos en el cáncer mamario invasor 675
vidad tumoral. El grado histológico se basa en el grado Cuadro 64–1. Grado histológico
de formación tubular, número de mitosis y pleomorfis-
Característica Calificación
mo nuclear28 (figura 64–15). Estos factores se combi-
nan en una escala denominada de Scarff–Bloom–Ri- Formación de túbulos
chardson (cuadro 64–1). + 75% 1
Los grados de 1 a 3 indican progresión desde una 10 a 75% 2
neoplasia bien diferenciada (de bajo grado) a una poco < 75% 3
Pleomorfismo nuclear
diferenciada (de alto grado). En general, los tumores de
Núcleos uniformes 1
bajo grado son un pequeño grupo distintivo.
Variación moderada en tamaño y forma 2
El grado histológico se incrementa con el tamaño tu-
Variación marcada en tamaño y forma 3
moral; así, cuando las neoplasias son de gran tamaño
Mitosis en 10 campos de mayor aumento. Campo de
tienden a ser poco diferenciadas. El grado histológico y 0.59 mm de diámetro, 0.274 mm2 de área
el nuclear están subordinados al estatus ganglionar y al 0a9 1
tamaño tumoral como factores pronóstico, pero ambos 10 a 19 2
son factores que predicen en forma significativa la mor- + 20 3
talidad promedio en pacientes con ganglios linfáticos Mitosis en 10 campos de mayor aumento. Campo 0.44
positivos y negativos. Fisher y col.29 encontraron en un mm de diámetro, 0.152 mm2 de área
estudio multivariado que ni el grado histológico ni nin- 0a5 1
gún otro factor adicional tuvieron un valor predictivo 6 a 10 2
independiente en la sobrevida a 15 años de 620 pacien- + 11 3
tes en estadio I y II tratadas con mastectomía radical
después de que fueron tomados en consideración el nú-
mero de ganglios linfáticos positivos, el tamaño tumo- negativos que el de las pacientes en las que los tumores
ral y la infiltración del pezón. En un análisis similar, son bien diferenciados.
Shek y Godolphin30 encontraron que el tipo y el grado Entre las pacientes con ganglios linfáticos negativos
histológico tenían menor importancia como valores es claramente evidente la influencia pronóstica del gra-
pronóstico si se los comparaba con el número de gan- do histológico y nuclear.
glios con metástasis, el estadio tumoral, el estatus hor- A pesar de la clara influencia del grado histológico
monal y la presencia de necrosis tumoral. y nuclear en el pronóstico, existen problemas en su eva-
Los tumores poco diferenciados con núcleos de alto luación debido a la heterogeneidad tumoral y la variabi-
grado responden mejor a la quimioterapia adyuvante, la lidad interobservadora.
cual mejora el pronóstico de las pacientes con tumores
poco diferenciados con ganglios linfáticos positivos o Tamaño tumoral30,32
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676 Tratado de las enfermedades de la glándula mamaria (Capítulo 64)
Angiogénesis
ser de valor pronóstico en una paciente determinada,
La presencia de vasos en una neoplasia permite su creci- pero todos estos factores se relacionan con el número to-
miento, manutención celular y capacidad de dar metás- tal de ganglios linfáticos afectados.
tasis. La importancia pronóstica de la angiogénesis fue
destacada por primera vez por Weidner y col.,33 quienes
encontraron áreas con mayor densidad vascular en las Micrometástasis
pacientes con carcinomas invasores que desarrollaron
metástasis en ganglios linfáticos. Se describe como micrometástasis al grupo de células
que han colonizado al ganglio linfático y tienen un diá-
metro de 2 mm o menor (figura 64–16). Las microme-
tástasis afectan rara vez a más de tres ganglios linfáti-
Metástasis en ganglios axilares
cos. Se detectan después de realizar múltiples recortes
en los ganglios linfáticos y son de interés, ya que proba-
El examen clínico de los ganglios linfáticos es inade- blemente identifican a un grupo de pacientes que pue-
cuado para determinar en forma contundente la presen- den experimentar recurrencias tumorales, a diferencia
cia de metástasis, a menos que éstas sean evidentes. de las pacientes con ganglios linfáticos negativos. Sin
La presencia de metástasis en ganglios axilares ob- embargo, es importante, señalar que algunos estudios
servadas en el estudio histopatológico es prueba de que retrospectivos no encontraron diferencias en la sobrevi-
la neoplasia tiene la capacidad de metastatizar, incluso da de las pacientes con o sin micrometástasis, aunque en
en sitios diferentes a los ganglios linfáticos. Diferentes un estudio reciente realizado por el International Breast
análisis multivariados indican que la presencia o ausen- Cancer Study Group “se mostró un pronóstico más po-
cia de metástasis en ganglios axilares es el factor pro- bre en las pacientes que presentaron micrometásta-
nóstico que predice con mayor certeza la posibilidad de sis”.36,37
recurrencia y muerte después del tratamiento.
La posibilidad de recurrencia de la enfermedad a 10
años cuando no se haya administrado un tratamiento Receptores tumorales
con quimioterapia es de 24% en pacientes con ganglios
linfáticos negativos y de 76% en pacientes que desarro- La presencia de receptores de estrógenos (RE) indica
llaron metástasis en ganglios axilares.34 que los mecanismos celulares normales empleados en
El número de ganglios afectados por metástasis tiene el procesamiento de los mismos se han conservado a pe-
importancia pronóstica; en un estudio de 1 741 casos, la sar de los cambios neoplásicos, sobre todo si los recep-
sobrevida a 10 años de las pacientes con 0, 1 a 3, 4 a 9 tores de progesterona (RP) están conservados. La
y 10 o más ganglios linfáticos afectados fue de 75, 62, importancia clínica de los RE es que su presencia identi-
42 y 20%, respectivamente.35 fica a los tumores hormonosensibles. Cerca de 50 a 60%
El tamaño de la metástasis, su patrón de crecimiento de las pacientes con cantidades significativas de RE en
dentro del ganglio y el nivel más alto afectado pueden sus tumores responderán en forma favorable a la terapia
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Histopatología del cáncer mamario invasor. Factores pronóstico y predictivos en el cáncer mamario invasor 677
64–17); por lo general no se expresa en los carcinomas las fases G1 a M del ciclo celular, pero no en las células
lobulillares y se encuentra con mayor frecuencia en los en reposo; por lo tanto, es un indicador directo de la pro-
carcinomas intraductales de alto grado o de tipo come- liferación celular.46
dociano. El porcentaje de células positivas al Ki–67 puede uti-
Como variable única se ha asociado con pobre pro- lizarse para estratificar a las pacientes con pronóstico
nóstico, pero ello sólo se aplica a pacientes con ganglios bueno o malo.47
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