Organofosforadosy Carbamatos
Organofosforadosy Carbamatos
Organofosforadosy Carbamatos
FOSFORADOS ORGÁNICOS
Historia.
Arbusow sintetizó el primer fosfato y fosfonato en 1906. Balareff preparó el
primer éster del ácido fosfórico en 1914. Gerhar Schrader y colaboradores
realizaron estudios sobre este tema en Alemania, encontrando en sus
investigaciones el aspecto quizás más importante en la aplicación de estos
productos: la acción insecticida “sistémica” ejercida en animales y en
vegetales. Logró también este grupo de investigadores al mando de
Schrader la síntesis desde otros compuestos fosforados orgánicos y aclaró
que la acción sistémica está determinada en sus variantes por las
propiedades de cada compuesto en particular.
Poco después de la Segunda Guerra Mundial, se publicaron estos
descubrimientos
en el Informe 714 del Subcomité de Inteligencia Británica.
El primer compuesto producido en forma industrial fue el Bladan o TEPP
(tetraetilpirofosfato) que fue usado por primera vez como insecticida en
Alemania. En la actualidad, el uso de estos productos es estimado en
varios miles de toneladas.
•Colombia utiliza en promedio 1.500 gramos/per cápita.
Importancia.
Para nosotros este tema presenta facetas de importancia en diferentes
aspectos:
— Históricamente los inhibidores de colinesterasa ocasionaron una gran
tragedia en la población de Chiquinquirá con crecido número de muertes y
varios centenares de intoxicados, un luctuoso 25 de noviembre de 1967, en
momentos en los cuales la preparación académica del médico en aspectos
de toxicología era escasa.
— Esta lamentable tragedia, grave para la época, llevó a la reflexión de
las autoridades gubernamentales, de salud y universitarias y en
consecuencia a la conclusión de que era imprescindible profundizar en la
docencia de toxicología en la formación del profesional del área de la salud,
del médico, de la enfermera, y en general de todo aquel profesional que en el
desempeño de sus labores deba entrar en contacto con elementos tóxicos.
— Estos insecticidas son de gran importancia en el uso agrícola y hasta
el momento son capaces de combatir plagas que otros, ya existentes, no lo
han podido lograr, permitiendo entonces predecir que su persistencia en el
mercado mundial durará por tiempo indefinido, hasta lograr otras sustancias
químicas que garanticen el exterminio de determinadas plagas.
Propiedades fisicoquímicas.
Son ésteres del ácido fosfórico, cuyo núcleo químico es:
Ecothiopate
Tabún
Vías de contaminación
Los fosforados orgánicos se absorben por todas las vías: oral, dérmica,
conjuntival, parenteral, rectal e inhalatoria.
Entre nosotros, el adulto recurre con mayor frecuencia a la vía oral en los
casos de suicidio, y en pocos casos recurren a la vía parenteral. En la
población infantil, el accidente ocurre con más frecuencia por la vía oral y en
algunos casos por vía dérmica.
La vía aérea tiene la característica de poseer una gran rapidez de acción,
cuando el tóxico es llevado con sufciente presión y dispersión hasta el
alvéolo pulmonar, ocasionando frecuentemente accidentes fatales en pocos
minutos.
La vía dérmica y conjuntival son la puerta de entrada en casos de
fumigadores tanto profesionales como el fumigador hogareño; es
importante llamar la atención sobre el hecho de que cualquier erosión,
laceración o solución de continuidad que exista en la piel, hace que la
absorción se aumente.
Tanto las dosis tóxicas como las letales están sujetas a variantes tales
como el grado de toxicidad propio de la sustancia, la especie (los insectos
son más sensibles que mamíferos), estados biológicos y patológicos; entre
los primeros podemos citar como ejemplo, los estados biológicos de la
mujer como el período menstrual y el embarazo, en los cuales los niveles
de colinesterasas descienden y por lo tanto, el peligro en la exposición es
mayor, la edad, el sexo, niveles previos de actividad de colinesterasas al
momento de la intoxicación, modificados, como ya dijimos, por fenómenos
biológicos o patológicos como enfermedades, infecciones bacterianas o
virales, entre las cuales destacamos la infección por bacilo tetánico, pues
en ella bajan tanto o más los niveles de colinesterasas como en la
intoxicación por inhibidores de las mismas (ello ofrece dificultad de
elaboración de diagnóstico diferencial, dada la relativa frecuencia que el
agricultor tiene de contacto con el bacilo y con los tóxicos y la similitud que
puede existir entre los dos cuadros clínicos).
Se ha calculado que la absorción de 0,1 a 0,3 mg./kg. de un fosforado
orgánico catalogado como tóxico grado 1 o extremadamente tóxico, es
capaz de producir la muerte.
Hombres
Mujeres
tabún
Metabolismo
CATEGORÍA III. 50 a 500 mg./7k. Con DL5O oral, aguda, para ratas, de 50
a 500 mg./kg. o más.
Mecanismo de acción
Sintomatología
Los fosforados orgánicos inhiben las colinesterasas y producen un acúmulo
de acetilcolina que inicialmente estimula y luego paraliza la transmisión
colinérgica de la sinapsis. Clásicamente se han dividido los signos y
síntomas en tres grandes síndromes:
a) SÍNDROME MUSCARÍNICO.
b) SÍNDROME NEUROLÓGICO.
c) SÍNDROME NICOTÍNICO.
Midriasis Calambres
Mialgias Fasciculaciones musculares
Hipertensión arterial
SÍNDROME INTERMEDIO
Clásicamente se habían descrito tres síndromes: muscarínico, nicotínico y
neurológico. Hoy debemos agregar otro, el síndrome intermedio.
El síndrome intermedio fue descrito por Wadia en 1974 y del cual hacen
nueva recopilación y estudios Senanayake y Karilliedde (1987) y que
consiste en una parálisis de los músculos respiratorios, debilidad de los
músculos de la lengua y de la faringe, y aún compromiso de los pares
craneanos, lo cual agrava el cuadro respiratorio y que se asocian a los
efectos nicotínicos. Este síndrome intermedio se presenta
aproximadamente entre las 24-96 horas posteriores a la exposición al
tóxico. Se produce por los efectos muscarínicos y nicotínicos y la
incidencia puede callcularse en un 57,1% de los intoxicados por
inhibidores de colinesterasas.
Elaboración diagnóstica
La certeza de contacto con el tóxico, la aparición de síntomas colinérgicos
agudos, el compromiso del sistema nervioso central en estado convulsivo, la
intensa sialorrea, la sudoración profusa, el tamaño pupilar, en especial la
miosis puntiforme no reactiva y paralítica, o cualquiera de los síntomas o
signos que hemos enunciado anteriormente, deben hacer pensar en la
posibilidad de intoxicación por inhibidores de colinesterasas. Sin embargo,
existen mecanismos para llegar al diagnóstico: la apreciación de aliento
aliáceo en el paciente, en el vómito, o en sus heces; el hallazgo de la
sustancia o sus metabolitos por medio del laboratorio, bien sea en líquidos
orgánicos o en las sustancias con las cuales haya tenido contacto posible el
paciente y finalmente la medición de efectos tóxicos como el nivel de
actividad de las colinesterasas.
Diagnósticos diferenciales
Sin pretender que esta enumeración comprenda la totalidad de los posibles
diagnósticos diferenciales, mencionamos algunas entidades o situaciones
con las cuales frecuentemente se nos ofrece confusión a los clínicos que
tratamos a este tipo de pacientes.
Tal vez el paciente en estado epiléptico es quien más similitud presenta con
el paciente intoxicado por inhibidores de colinesterasas. Una buena
anamnesis es sin duda una gran ayuda en estos casos; la investigación de
antecedentes, el conocimiento de cómo se inicia el estado patológico, los
prodromos, etc., serán importantes para dilucidar al menos clínicamente la
presunción diagnóstica.
Los comas hiper o hipoglicémicos ofrecen también dificultad diagnóstica. No
podemos olvidar que en la intoxicación por estos elementos se encuentran
cifras de glicemia aumentadas y que la aplicación de hipoglicemiantes puede
ser fatal.
Intoxicaciones con otros tóxicos tales como el fluoracetato de sodio, los
hidrocarburos dorados, los depresores del SNC como el alcohol etílico y
metílico, la morfina, etc., pueden tener cuadros similares que dificulten el
diagnóstico.
Finalmente, la obstrucción de las vías aéreas por cuerpos extraños debe
tenerse en cuenta en la lista de diagnósticos diferenciales.
Es bueno advertir que algunos exámenes de laboratorio, que podrían ayudar
al médico a esclarecer estas dudas, se encuentran alterados en el paciente
intoxicado por inhibidores de colinesterasas. Enumeremos algunos: el
recuento leucocitario puede estar aumentado en el intoxicado, así como
también la glicemia: en nuestra casuística hemos encontrado pacientes con
niveles de glicemia de 580 mg./100 ml.; este hecho está de acuerdo con lo
informado por otros autores quienes han hallado hiperglicemia y glicosuria,
aclarando que en los casos de intoxicación no se encuentran cuerpos
cetónicos, dato que puede ser importante para el diagnóstico diferencial con
el coma diabético.
En una de nuestras publicaciones anteriores, hemos dicho que en los
pacientes pediátricos encontramos una marcada flacidez muscular en los
intoxicados, signo que para nosotros tiene algún valor en el diagnóstico
diferencial frente al epiléptico.
Aunque la sintomatología es similar en los casos de intoxicación por
inhibidores de colinesterasas tanto por los fosforados orgánicos como por los
carbamatos, hemos observado algunas diferencias en los casos de niños y
de adultos intoxicados en forma aguda: notamos que es más intensa la
depresión del sistema nervioso central en los pacientes pediátricos que en
los adultos, tal como lo dice la investigación de Lifshintz y colaboradores
(1997), pero a diferencia de los hallazgos negativos de broncorrea
informados por ellos, en nuestros casos es muy notorio el efecto de
secreciones bronquiales hasta el punto de producir confusión en los estudios
radiológicos de tórax al producir imágenes de “aspiración bronquial” que en
realidad se debe a exceso de secreciones bronquiales.
Nos parece que debemos mencionar también la dificultad que ofrece el
establecer diagnóstico diferencial en los casos de pacientes con neurosis
conversivas, porque con frecuencia nos decidimos por aceptar la etiología de
conversión o simulación y alejamos la posibilidad de real intoxicación,
máxime cuando el cuadro clínico no es muy florido y completo.
El diagnóstico diferencial es difícil en toxicología, pero en los casos agudos,
la rapidez en la presentación de signos y síntomas induce a pensar que se
está ante un caso toxicológico; pero en el caso no agudo, como es frecuente
en las intoxicaciones profesionales, los síntomas pueden no ser tan
manifiestos. Por ello, nos parece interesante citar lo encontrado por Rojas
M. (1994) y colaboradores como principal signología y sintomatología de
pacientes usuarios de insecticidas fosforados orgánicos: debilidad muscular
y dificultad de memoria (26,1%), cefaleas (21,7%), ansiedad (19,6%) e
insomnio (17,4%) como puede verse, no son síntomas muy específicos de la
entidad, como lo hemos descrito en fase aguda.
Pronóstico
La intoxicación por inhibidores de colinesterasas es una emergencia de
altísima mortalidad. El intoxicado debe recibir una atención adecuada y
precoz para obtener mejores resultados; quizás debido a esto y a las
modificaciones preconizadas por nosotros, hemos podido rebajar la
mortalidad en los niños que consultaron el servicio de emergencias del
Hospital Universitario San Vicente de Medellín, de 8,2% que registrábamos
anteriormente a 1,7% en la actualidad.
Anatomía patológica
Giraldo, C. A., describe en su tratado de medicina forense, al referirse a los
hallazgos en el cadáver: “…es constante la cianosis, abundan las
secreciones, las pupilas frecuentemente continúan mióticas por algunas
horas, existen en alguna proporción los signos de anoxia, que se evidencian
en la cianosis de los órganos y en el edema pulmonar, en la mucosa gástrica
existe congestión y el olor penetrante característico, en el contenido gástrico.
Cuando existe tratamiento, las modificaciones son evidentes”.
Agrega el citado autor que la ausencia de fauna cadavérica en los
organismos en putrefacción es un indicio útil para el patólogo. Recomienda
además, la búsqueda de metabolitos y la medición de colinesterasas como
elementos aclaratorios y relata el hallazgo de hemorragia en la cola del
páncreas, sin que exista a su manera de ver ninguna explicación lógica o
fisiológica para esta lesión.
Otros autores han encontrado hemorragias en tracto digestivo y algunos las
atribuyen al hiperperistaltismo ocasionado por el tóxico. Además, es
importante mencionar que no solamente se presenta edema, sino también
una verdadera inundación por secreciones a nivel de las vías aéreas.
Fundamentos
ATROPINA
REACTIVADORES DE COLINESTERASAS
OBIDOXIMAS
ANTICONVULSIVANTES
El control de las convulsiones que con relativa frecuencia e presentan en el
paciente intoxicado por inhibidores de colinesterasas, preferimos hacerlo con
sustancias que depriman poco el SNC; por lo general, usamos para ello
drogas del grupo de las benzodiazepinas.
Contraindicaciones
Drogas como las fenotiazinas (promazinas y clorpromazinas), están
contraindicadas puesto que, como lo dice Hayes, aumentan la mortalidad del
intoxicado por parathión, por potenciar la actividad de los inhibidores de
colinesterasas. También se contraindican expresamente las aminas con
acción cardíaca, pues ellas pueden desencadenar fenómenos de fibrilación
cardíaca y muerte.
Lógicamente, las grasas y aceites absorbibles están terminantemente
contraindicados por aumentar la absorción de estos tóxicos. Es pues un
grave error suministrar leche, grasas animales o aceites absorbibles.
DIFENHIDRAMINA
Propusimos, entonces, el empleo de la difenidramina -dosis de 5 mg./kg. de
peso, en niños, una sola dosis por vía venosa, y 30 a 40 mg. dosis total, por
la misma vía para adultos.
Actualmente hemos encontrado que podemos simplificar la aplicación de la
difenhidramina, diciendo que es útil la dosis terapéutica para adultos y para
niños y que la administración de este fármaco debe hacerse por unos tres a
cinco días con el fin de prevenir el síndrome intermedio como lo explicamos
más adelante.
La difenhidramina es un coadyuvante en el tratamiento del intoxicado por
inhibidores de colinesterasas:
1. Su uso reduce las cantidades necesarias de atropina en la terapia del
intoxicado.
2. La sintomatología colinérgica desaparece paulatinamente hasta llegar
incluso a convertirse en sintomatología adrenérgica, lo cual habla de la
bondad del tratamiento propuesto.
3. Las colinesterasas rebajadas por efecto del tóxico muestran una diferencia
significativa con la tasa de ellas, una vez realizado el tratamiento con la
difenhidramina.
4. Se previene que la frecuencia cardíaca caiga a niveles incompatibles con
la vida.
5. Igualmente se protege la presión arterial.
6. Otros antihistamínicos ensayados por nosotros en animales de
experimentación, tales como las dietilaminas (clemastina) no presentaron
efectividad.
BICARBONATO DE SODIO
EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO
a) Medidas de oxigenación.
b) Instalación precoz de venoclisis.
c) Lavado gástrico con agua bicarbonatada al 3%.
d) Baño corporal con agua alcalinizada y cambio de vestidos.
e) Atropinización.
f) Uso de reactivadores de colinesterasas.
g) Investigación de equilibrio acidobásico y uso de bicarbonato de sodio, vía
venosa.
h) Producir catarsis (con catárticos salinos).
i) Control de convulsiones (benzodiacepinas).
j) Administración intravenosa de difenhidramina.
k) Cuidado intensivo del paciente durante 48 - 72 horas.
VENOCLISIS
BAÑO CORPORAL
CATÁRTICO
CARBÓN ACTIVADO
CARBAMATOS
Dentro de los plaguicidas inhibidores de colinesterasas y con signología y
sintomatología similar a la de los fosforados orgánicos, encontramos otro
grupo importante: los carbamatos.
Algunos de los carbamatos son mencionados en el capítulo de herbicidas y
los hemos llamado carbamilados, pues como puede verse no tienen como
efecto principal la inhibición enzimática. Pero su distinción y conocimiento
debe hacerse, pues el establecer terapéutica equivocada puede tener
consecuencias fatales.
Los carbamatos son derivados del ácido carbámico.
Son inhibidores de la colinesterasa en forma reversible produciendo la
carbamilación enzimática sin necesidad de metabolizarse, es decir, lo hacen
directamente, pero su acción es fugaz y lábil.
Son biodegradables y no bioacumulables, siendo su acción tóxica durable
algunas semanas.
Absorción
Toxicidad
Cuadro clínico
REACCIONES ALÉRGICAS
Tratamiento
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