Inhibidores de Colinesterasas

Por doctores Darío Córdoba Palacio

Samuel Cadavid lsaza
José Ignacio Ramos Jaramillo

FOSFORADOS ORGÁNICOS
Historia.
Arbusow sintetizó el primer fosfato y fosfonato en 1906. Balareff preparó el
primer éster del ácido fosfórico en 1914. Gerhar Schrader y colaboradores
realizaron estudios sobre este tema en Alemania, encontrando en sus
investigaciones el aspecto quizás más importante en la aplicación de estos
productos: la acción insecticida “sistémica” ejercida en animales y en
vegetales. Logró también este grupo de investigadores al mando de
Schrader la síntesis desde otros compuestos fosforados orgánicos y aclaró
que la acción sistémica está determinada en sus variantes por las
propiedades de cada compuesto en particular.
Poco después de la Segunda Guerra Mundial, se publicaron estos
descubrimientos
en el Informe 714 del Subcomité de Inteligencia Británica.
El primer compuesto producido en forma industrial fue el Bladan o TEPP
(tetraetilpirofosfato) que fue usado por primera vez como insecticida en
Alemania. En la actualidad, el uso de estos productos es estimado en
varios miles de toneladas.
•Colombia utiliza en promedio 1.500 gramos/per cápita.

Importancia.
Para nosotros este tema presenta facetas de importancia en diferentes
aspectos:
— Históricamente los inhibidores de colinesterasa ocasionaron una gran
tragedia en la población de Chiquinquirá con crecido número de muertes y
varios centenares de intoxicados, un luctuoso 25 de noviembre de 1967, en
momentos en los cuales la preparación académica del médico en aspectos
de toxicología era escasa.
— Esta lamentable tragedia, grave para la época, llevó a la reflexión de
las autoridades gubernamentales, de salud y universitarias y en
consecuencia a la conclusión de que era imprescindible profundizar en la
docencia de toxicología en la formación del profesional del área de la salud,
del médico, de la enfermera, y en general de todo aquel profesional que en el
desempeño de sus labores deba entrar en contacto con elementos tóxicos.
— Estos insecticidas son de gran importancia en el uso agrícola y hasta
el momento son capaces de combatir plagas que otros, ya existentes, no lo
han podido lograr, permitiendo entonces predecir que su persistencia en el
mercado mundial durará por tiempo indefinido, hasta lograr otras sustancias
químicas que garanticen el exterminio de determinadas plagas.

— Pero para nosotros quizás el aspecto más importante, es el que se

presenta en el área asistencial, cuando se piensa en la gravedad, alta
mortalidad y escaso tiempo de que se dispone para salvar la vida de quien
ha sufrido intoxicación con estas sustancias.

Propiedades fisicoquímicas.
Son ésteres del ácido fosfórico, cuyo núcleo químico es:

El grupo 1: X = contiene nitrógeno cuaternario sustituido:

Ecothiopate

El grupo II: X = flúor

 Sarín

El grupo III: X=CN, OCN, SCNo halógenos distintos de flúor.

Tabún

Grupo IV: X = alkyl, alkoxi, etc.

 Paratión

Algunos de ellos han sido utilizados en el tratamiento del glaucoma; otros,

como los del grupo II, por su volatilidad, han permitido su uso como gases de
guerra, lo que les ha valido el calificativo de “gas nervioso” por las
características de sus efectos tóxicos.
Los del grupo III, forman el gran número de pesticidas y son generalmente
menos tóxicos que los del grupo I.
Los del grupo IV son de amplia gama y dentro de este grupo se encuentran
otros productos que no son utilizados como plaguicidas sino como
desnaturalizantes, tales como el triortocresilfosfato (TOCP) y como aditivos
de gasolinas y lubricantes.
Nelson y Crawford (1972) los calificaron de “extremadamente sensibles a los
cambios de pH”. Su máxima hidrólisis se efectúa en un pH entre 7 y 8 y ella
es incrementada en unas 10 veces por cada unidad de pH hacia la
alcalinidad.
Poseen un olor descrito como “aliáceo”, comparable al de la cebolla o el ajo.
Son poco solubles en agua y para su preparación se emplean solventes
orgánicos, los cuales bien pueden complicar la situación en caso de
intoxicación. En el agua se emulsionan cambiando su color ámbar
característico, por un aspecto blanquecino lechoso.
Son sustancias que resisten bien el medio seco, pero se hidrolizan fácilmente
en medio húmedo.
Son biodegradables, es decir, carecen del efecto de contaminar a largo
plazo, lo que es una gran cualidad frente a los insecticidas hidrocarburos
clorados que, como ya se dijo, son indestructibles y causa de intensa
contaminación en todo el globo terrestre.

Vías de contaminación
Los fosforados orgánicos se absorben por todas las vías: oral, dérmica,
conjuntival, parenteral, rectal e inhalatoria.
Entre nosotros, el adulto recurre con mayor frecuencia a la vía oral en los
casos de suicidio, y en pocos casos recurren a la vía parenteral. En la
población infantil, el accidente ocurre con más frecuencia por la vía oral y en
algunos casos por vía dérmica.
La vía aérea tiene la característica de poseer una gran rapidez de acción,
cuando el tóxico es llevado con sufciente presión y dispersión hasta el
alvéolo pulmonar, ocasionando frecuentemente accidentes fatales en pocos
minutos.
La vía dérmica y conjuntival son la puerta de entrada en casos de
fumigadores tanto profesionales como el fumigador hogareño; es
importante llamar la atención sobre el hecho de que cualquier erosión,
laceración o solución de continuidad que exista en la piel, hace que la
absorción se aumente.

Dosis tóxicas y letales

Tanto las dosis tóxicas como las letales están sujetas a variantes tales
como el grado de toxicidad propio de la sustancia, la especie (los insectos
son más sensibles que mamíferos), estados biológicos y patológicos; entre
los primeros podemos citar como ejemplo, los estados biológicos de la
mujer como el período menstrual y el embarazo, en los cuales los niveles
de colinesterasas descienden y por lo tanto, el peligro en la exposición es
mayor, la edad, el sexo, niveles previos de actividad de colinesterasas al
momento de la intoxicación, modificados, como ya dijimos, por fenómenos
biológicos o patológicos como enfermedades, infecciones bacterianas o
virales, entre las cuales destacamos la infección por bacilo tetánico, pues
en ella bajan tanto o más los niveles de colinesterasas como en la
intoxicación por inhibidores de las mismas (ello ofrece dificultad de
elaboración de diagnóstico diferencial, dada la relativa frecuencia que el
agricultor tiene de contacto con el bacilo y con los tóxicos y la similitud que
puede existir entre los dos cuadros clínicos).
Se ha calculado que la absorción de 0,1 a 0,3 mg./kg. de un fosforado
orgánico catalogado como tóxico grado 1 o extremadamente tóxico, es
capaz de producir la muerte.

Variaciones en la actividad de las colinesterasas

Se ha encontrado que éstas pueden variar en una persona en intervalos
de tiempo y existen también variaciones según el sexo; las
colinesterasas eritrocíticas y las plasmáticas varían independientemente,
aún en ausencia de inhibitorios exógenos.

Las colinesterasas plasmáticas disminuyen en los períodos menstruales, en

hepatitis, desnutrición, enfermedades crónicas debilitantes, en las
deficiencias de tiamina y de proteínas. No parecen existir variaciones en los
casos de ictericias obstructivas no complicadas, en miastenia gravis,
hipertiroidismo, asma, hipertensión arterial, epilepsia, diabetes mellitus.
En los casos de infección tetánica, las cifras bajan tanto o más que en las
intoxicaciones por inhibidores. En la intoxicación por herbicidas del grupo de
los bipiridilos, la actividad de las colinesterasas puede descender un poco, al
igual que con el uso de promazina y cborpromazinas.
En el infarto del miocardio caen abruptamente las plasmáticas para
recuperarse prontamente cuando el paciente sobrevive.
Kaufman, en 1954, encontró que las colinesterasas eritocíticas presentan
descenso después de las comidas.
Los casos en los cuales se aumentan las cifras parecen ser pocos: se
informa de aumento en el síndrome nefrótico.

Cifras normales de actividad de colinesterasas

Según los estudios realizados por Michel y Rider en sangre de personas no
contaminadas con inhibidores de colinesterasas, dieron por resultado las
siguientes cifras:

CIFRAS EN “ ” DE pH POR HORA

Hombres
Mujeres

Glóbulos rojos: media 0,766

0,750
desv. st. 0,081
0,082

Plasma: media 0,953

0,871
desv. St. 0,187
0,187

Como carecíamos de datos sobre los niveles de actividad de colinesterasas

en nuestro medio (ciudad de Medellín, 1.535 metros sobre el nivel de mar),
hicimos un estudio (antes de 12 horas) en sangre recientemente donada al
Banco de Sangre del Hospital Universitario San Vicente de Paúl de Medellín,
teniendo en cuenta que son donadores sanos, adultos y prácticamente
exentos de contacto con sustancias inhibidoras de actividad de
colinesterasas, por residir en nuestro medio ciudadano, y realizamos el
estudio en 186 casos, medición de actividad de colinesterasas por los
métodos de Michel para colinesterasas en eritrocitos (GR), actividad de
colinesterasas en plasma (PL) y una prueba cinética para
pseudocolinesterasas por el método de Merck (PS) y los resultados
obtenidos son los siguientes:

Medidas estadísticas según métodos de Michel y Merck en adultos

sanos no contaminados residentes a 1.535 m sobre el nivel del
mar

ACTIVIDAD DE COLINESTERASAS (N = 186)

PARÁMETROS GR D pH/hr. PL D pH/hr. PS U/ml.

Rango 0.133 – 1219 0,217 – 1465 0,76 – 9,46

-
X (Sx 0,835 – 0,221 0,965 – 0,223 5,29 – 1694
Me = (50%) 0.890 0,99 5,28
Mo 0,929 pluri 5,41
Q1 = (25% 0,693 0,869 4,13
Q3 = (75% 1,00 1,099 6,31
CV 26,4% 23,1% 32,0%

GASES NEUROTÓXICOS - GASES DE GUERRA

A raíz del atentado ocurrido en Japón (Tokio) el día 20 de marzo de 1995, y
en el cual se puso en peligro la vida de miles de personas con más de 5.500
intoxicados y cerca de una decena de muertes, nos parece oportuno hacer
especial mención de los “gases de guerra o gases neurotóxicos’. Durante la
Segunda Guerra Mundial los nazis incrementaron los estudios hechos por
Gerhad Schrader y Kukenthal en 1937 con compuestos como e] somán,
sarín y tabún.
El sarín, que al parecer fue el neurotóxico utilizado en tan irracional atentado,
está clasificado como un fosforado orgánico del grupo II con flúor en su
molécula y su fórmula
 Sarín

El tabún tiene la siguiente estructura química:

tabún

Reemplaza el flúor del sarín, por el radical CN.

Tienen un especial efecto neurotóxico y en general han sido utilizados con
propósitos bélicos.
Síndrome de Guerra del Golfo. (GWS-SGG), nuevo síndrome descrito
después de la Guerra del Golfo Pérsico por el uso concomitante de
piridostigmena como preventivo contra los gases de guerra y el DEET y la
permetrina como insecticida con aparición de mielopatías.

Variación en la inhibición enzimática según los compuestos

Estudios de varios autores muestran que existe diferencia en cuanto a la
inhibición de la actividad de las colinesterasas plasmáticas y eritrocíticas
según la naturaleza del compuesto inhibidor: así por ejemplo, inhiben más
las colinesterasas eritrocíticas compuestos como el parathión, diclorvós,
dimefox, metilparathión, schradán, malathión y en cambio, inhiben las
plasmáticas con mayor intensidad, el diazinón, mipafox y bromofox.
Nota: No obstante que lo clásico hasta ahora es lainhi colinesterasas,
nosotms hemos venido observando que te una relación constante entre los
niveles de éstas y d clínico del paciente. Nos cuestionamos si no existen
canismos tóxicos, hasta ahora no descritos.

Metabolismo

Los fosforados orgánicos como tales se metabolizan mediante distintos

procesos químicos, que en oportunidades aumentan la actividad tóxica del
compuesto, como es el caso del parathión, el cual sufre in vivo oxidación por
formación de un compuesto; el paraoxón, con más poder tóxico que el
parathión mismo. Llamamos la aten sobre este proceso que nos servirá para
plantear algunas hipótesis posteriores, pues para su realización in vivo es
necesaria la acción microsomal la cual se realiza con la ayuda del NADPH2 y
el oxígeno, produciéndose la oxidación del azufre. Otros inhibidores de
colinesterasas tales como los carbamatos no requieren activación
metabólica.
Los fosforados orgánicos tienen como catalizador del proceso de
fosforilación de la enzima colinesterasa al imidazol de la histidina.
Estos compuestos poseen características débilmente ácidas que les
permiten ser transportados al sitio de acción y la vez producir la fosforilación
enzimática.
En los casos de fosforados orgánicos que poseen en su estructura grupos
paranitrofenibos, es posible encontrar en la orina de los pacientes
metabolitos como el paranitrofenol; pero en aquellos casos de intoxicación
con otros fosforados orgánicos que carezcan de estos grupos, el resultado es
negativo; igual ocurre con otros inhibidores de colinesterasas como son los
carbamatos.

Çlasíficación según la toxicidad

La clasificación del poder tóxico de una sustancia puede variar de un país a
otro. Algunos prefieren clasificar con letras (A, B, C), otros por grados (I, II,
III, IV); aquí esbozamos la siguiente:

CATEGORÍA I. 5 mg./k. o menor. Aquéllos que tienen una DL5O oral,

aguda para ratas, < de 5 mg./kg.. Ejemplos:
TEPP, parathión, metilparathión, fosdrín, etc.
CATEGORÍA II. 5-50 mg.lk.. Con DL5O oral, aguda, para ritas de 5 a 50
mg./kg. Ejemplos: DDVP, diazinón, etc.

CATEGORÍA III. 50 a 500 mg./7k. Con DL5O oral, aguda, para ratas, de 50
a 500 mg./kg. o más.

CATEGORÍA IV mayor de 500 mg./k.

Mecanismo de acción

Los fosforados orgánicos son inhibidores de las colinesterasas y de otras

enzimas tales como fosfatasa ácida, lipasa, tripsina, quimotripsina,
dehidrogenasa, etc., que poco van a interferir el proceso agudo del paciente.
La principal acción la encontramos entonces en la inhibición de la
acetilcolinesterasa, o colinesterasa verdadera o eritrocítica, y en la inhibición
de la colinesterasa plasmática, seudocolinesterasa o butirilcolinesterasa.
La fosforilación enzimática es una unión muy estable, tanto que se le ha
catalogado como “irreversible” y por tanto la prevención de la fosforilación
enzimática, es una de las medidas importantes en el enfoque terapéutico, ya
que de establecerse ésta, su recuperación es difícil y el intoxicado debe •
fabricar nuevas colinesterasas para restablecer su salud. Este fenómeno en
el caso de los carbamatos (carbamilación enzimática) es diferente ya que la
carbamilación es una unión débil y fugaz, lo que lleva a variaciones en el
tratamiento de los intoxicados (ver carbamatos).
Aunque decimos que en general la fosforilación es “irreversible”, algunas
veces puede ocurrir el proceso de detoxicación biológica: el fosforado sufre
hidrólisis y deja libre la enzima. Cuando se utilizan antídotos como las
oximas, el fosforado forma un compuesto con ellas y deja libre la enzima
(acción reactivadora).

Sintomatología
Los fosforados orgánicos inhiben las colinesterasas y producen un acúmulo
de acetilcolina que inicialmente estimula y luego paraliza la transmisión
colinérgica de la sinapsis. Clásicamente se han dividido los signos y
síntomas en tres grandes síndromes:
a) SÍNDROME MUSCARÍNICO.
b) SÍNDROME NEUROLÓGICO.
c) SÍNDROME NICOTÍNICO.

Síndrome muscarínico. Es tal vez el más llamativo en el cuadro de la

intoxicación grave y sus principales componentes podemos esquematizarlos
así:

Visión borrosa Miosis puntiforme y paralítica

Sialorrea Lagrimeo
Broncorrea Diaforesis
Disnea Broncoespasmo
Vómito Dolor cólico
Diarrea Tenesmo
Emisión de orina Falla respiratorio.

Síndrome neurológico. Si bien su importancia es grande en la intoxicación

aguda, es conveniente llamar la atención sobre su incidencia en la ocurrencia
de accidentes en los casos de intoxicación moderada o leve, pues dentro de
las alteraciones que se presentan, encontramos la ansiedad, cambios de
comportamiento, retardo de la respuesta a estímulos, ataxia, etc., que en
personas con responsabilidad de manejo como pilotos, conductores, etc.,
pueden ser causantes de lamentables accidentes.
Los signos más importantes de este síndrome son:
Ansiedad, Ataxia, Confusión mental, Retardo en la respuesta a estímulos,
Convulsiones, Colapso, Coma, Depresión de centros cardiorrespiratorios,
Síndrome nicotínico.
Los signos que lo componen son:

Midriasis Calambres
Mialgias Fasciculaciones musculares
Hipertensión arterial

La visión borrosa es un fenómeno apreciable en la persona con inhibición

paulatina de las colinesterasas, ocasionada por contactos frecuentes con el
tóxico, como es de ocurrencia en fumigadores y personal encargado del
manejo de estos compuestos y está a menudo acompañada de cefalea y
mareo. Estos signos los encontramos relatados con frecuencia en el
personal que se encuentra bajo vigilancia preventiva.
La miosis puntiforme y paralítica es un signo considerado como característico
de la intoxicación por inhibidores de colinesterasas, es de carácter paralítico,
a veces no reactivo a la acción atropínica e incluso persistente después de la
muerte.
Pero debemos llamar la atención sobre la posibilidad de presentarse
midriasis en el paciente en dos situaciones:
a) En la fase inicial de la intoxicación, por acción nicotínica que lleva al
fenómeno de liberación de adrenalina endógena, hiperglicemia, leucocitosis y
taquicardia, y b) En la fase final de la intoxicación por parálisis muscular; en
este caso es premonitoria de muerte. Aunque el fenómeno de midriasis
puede pasar inadvertido, es importante que el examinador conozca qué
puede presentarse, ya que la mayoría de los autores hacen poco énfasis en
él, y ello puede llevar a errores diagnósticos.
Las convulsiones que el paciente presenta tienen por lo general las mismas
características del estado convulsivo del paciente epiléptico, es decir, son
convulsiones de pequeños y grandes movimientos o tonicoclónicas. En
nuestros estudios experimentales en animales (perros) hemos observado
que conservan una frecuencia de aparición, manifestándose primero en el
tren anterior y luego en el posterior.
Las fasciculaciones musculares, fenómeno debido a la acción nicotínica, se
pueden describir como la estimulación y contracción de grupos aislados de
músculos, las cuales se evidencian con frecuencia en la región palpebral,
músculos faciales, músculos de los dedos y de la lengua y en ocasiones
pueden llegar a generalizarse y persistir aún después de la muerte.
Ritmo cardíaco. Deliberadamente hemos omitido de la lista de los síndromes
este signo, pues es variable según el momento en el cual sea observado.
Algo similar a lo que ocurre con el tamaño pupilar, ocurre con el ritmo
cardíaco: inicialmente puede existir taquicardia y posteriormente, cuando la
intoxicación está plenamente establecida, suele presentarse intensa
bradicardia.
El electrocardiograma puede mostrar alteraciones consistentes en marcada
depresión del segmento ST debido posiblemente a cambios causados por la
taquicardia, isquemia y anoxia consecuente.
La respiración es difícil y la disnea y cianosis muy frecuentes en el paciente
intoxicado; ello es consecuencia de las acciones muscarínica que ejercen
los inhibidores de colinesterasa. Si sumamos el aumento de secreciones de
todo el árbol respiratorio, el fenómeno de broncoespasmo, además de que
los alvéolos pulmonares prácticamente se inundan de secreciones, es fácil,
entonces, deducir la intensa disnea del paciente intoxicado; en el paciente
pediátrico, debido a la débil consistencia de su tórax, el tiraje y la retracción
son apreciables fácilmente, acompañados de una respiración quejumbrosa y
entrecortada.
La piel de estos pacientes se aprecia fría, sudorosa y cianótica y para
nosotros la temperatura dérmica es un elemento valioso en la valoración
terapéutica como lo veremos más adelante.

SÍNDROME INTERMEDIO
Clásicamente se habían descrito tres síndromes: muscarínico, nicotínico y
neurológico. Hoy debemos agregar otro, el síndrome intermedio.
El síndrome intermedio fue descrito por Wadia en 1974 y del cual hacen
nueva recopilación y estudios Senanayake y Karilliedde (1987) y que
consiste en una parálisis de los músculos respiratorios, debilidad de los
músculos de la lengua y de la faringe, y aún compromiso de los pares
craneanos, lo cual agrava el cuadro respiratorio y que se asocian a los
efectos nicotínicos. Este síndrome intermedio se presenta
aproximadamente entre las 24-96 horas posteriores a la exposición al
tóxico. Se produce por los efectos muscarínicos y nicotínicos y la
incidencia puede callcularse en un 57,1% de los intoxicados por
inhibidores de colinesterasas.

A la luz de lo que hoy tenemos en la literatura revisada nosotros, pensamos

que la gravedad de la intoxicación es fundamental como lo es también lo
minucioso de la descontaminación. Afirmamos esto, porque encontrábamos
un pico de depresión de las colinesterasas en el momento de presentarse
síndrome intermedio o nuestra “recaída del tercer día” nos hacía pensar en la
existencia del tóxico en el organismo del paciente. Recomendamos, pues,
minuciosa descontaminación de los pacientes y sobre todo la administración
de catártico salino como medio de evacuar el tracto digestivo completo.
Clermmons RM., et al (1984) publican posteriormente sus estudios aplicando
a animales de experimentación una variante en el tratamiento de los
pacientes intoxicados por inhibidores de colinesterasas, y que había sido
propuesto por nosotros: el uso de la difenhidramina (come puede verse en el
esquema de tratamiento de este capítulo. Clemmons y colaboradores
afirman: “...Los resultados del presente estudio confirman el papel benéfico
de la difenhidramina en el tratamiento de la intoxicación por bloquear los
efectos de sobreestimulación de los receptores nicotínicos. La
difenhidramina puede prevenir la parálisis asociada con organofosforados
que inducen síndrome miasteniforme...”.

Elaboración diagnóstica
La certeza de contacto con el tóxico, la aparición de síntomas colinérgicos
agudos, el compromiso del sistema nervioso central en estado convulsivo, la
intensa sialorrea, la sudoración profusa, el tamaño pupilar, en especial la
miosis puntiforme no reactiva y paralítica, o cualquiera de los síntomas o
signos que hemos enunciado anteriormente, deben hacer pensar en la
posibilidad de intoxicación por inhibidores de colinesterasas. Sin embargo,
existen mecanismos para llegar al diagnóstico: la apreciación de aliento
aliáceo en el paciente, en el vómito, o en sus heces; el hallazgo de la
sustancia o sus metabolitos por medio del laboratorio, bien sea en líquidos
orgánicos o en las sustancias con las cuales haya tenido contacto posible el
paciente y finalmente la medición de efectos tóxicos como el nivel de
actividad de las colinesterasas.
Diagnósticos diferenciales
Sin pretender que esta enumeración comprenda la totalidad de los posibles
diagnósticos diferenciales, mencionamos algunas entidades o situaciones
con las cuales frecuentemente se nos ofrece confusión a los clínicos que
tratamos a este tipo de pacientes.
Tal vez el paciente en estado epiléptico es quien más similitud presenta con
el paciente intoxicado por inhibidores de colinesterasas. Una buena
anamnesis es sin duda una gran ayuda en estos casos; la investigación de
antecedentes, el conocimiento de cómo se inicia el estado patológico, los
prodromos, etc., serán importantes para dilucidar al menos clínicamente la
presunción diagnóstica.
Los comas hiper o hipoglicémicos ofrecen también dificultad diagnóstica. No
podemos olvidar que en la intoxicación por estos elementos se encuentran
cifras de glicemia aumentadas y que la aplicación de hipoglicemiantes puede
ser fatal.
Intoxicaciones con otros tóxicos tales como el fluoracetato de sodio, los
hidrocarburos dorados, los depresores del SNC como el alcohol etílico y
metílico, la morfina, etc., pueden tener cuadros similares que dificulten el
diagnóstico.
Finalmente, la obstrucción de las vías aéreas por cuerpos extraños debe
tenerse en cuenta en la lista de diagnósticos diferenciales.
Es bueno advertir que algunos exámenes de laboratorio, que podrían ayudar
al médico a esclarecer estas dudas, se encuentran alterados en el paciente
intoxicado por inhibidores de colinesterasas. Enumeremos algunos: el
recuento leucocitario puede estar aumentado en el intoxicado, así como
también la glicemia: en nuestra casuística hemos encontrado pacientes con
niveles de glicemia de 580 mg./100 ml.; este hecho está de acuerdo con lo
informado por otros autores quienes han hallado hiperglicemia y glicosuria,
aclarando que en los casos de intoxicación no se encuentran cuerpos
cetónicos, dato que puede ser importante para el diagnóstico diferencial con
el coma diabético.
En una de nuestras publicaciones anteriores, hemos dicho que en los
pacientes pediátricos encontramos una marcada flacidez muscular en los
intoxicados, signo que para nosotros tiene algún valor en el diagnóstico
diferencial frente al epiléptico.
Aunque la sintomatología es similar en los casos de intoxicación por
inhibidores de colinesterasas tanto por los fosforados orgánicos como por los
carbamatos, hemos observado algunas diferencias en los casos de niños y
de adultos intoxicados en forma aguda: notamos que es más intensa la
depresión del sistema nervioso central en los pacientes pediátricos que en
los adultos, tal como lo dice la investigación de Lifshintz y colaboradores
(1997), pero a diferencia de los hallazgos negativos de broncorrea
informados por ellos, en nuestros casos es muy notorio el efecto de
secreciones bronquiales hasta el punto de producir confusión en los estudios
radiológicos de tórax al producir imágenes de “aspiración bronquial” que en
realidad se debe a exceso de secreciones bronquiales.
Nos parece que debemos mencionar también la dificultad que ofrece el
establecer diagnóstico diferencial en los casos de pacientes con neurosis
conversivas, porque con frecuencia nos decidimos por aceptar la etiología de
conversión o simulación y alejamos la posibilidad de real intoxicación,
máxime cuando el cuadro clínico no es muy florido y completo.
El diagnóstico diferencial es difícil en toxicología, pero en los casos agudos,
la rapidez en la presentación de signos y síntomas induce a pensar que se
está ante un caso toxicológico; pero en el caso no agudo, como es frecuente
en las intoxicaciones profesionales, los síntomas pueden no ser tan
manifiestos. Por ello, nos parece interesante citar lo encontrado por Rojas
M. (1994) y colaboradores como principal signología y sintomatología de
pacientes usuarios de insecticidas fosforados orgánicos: debilidad muscular
y dificultad de memoria (26,1%), cefaleas (21,7%), ansiedad (19,6%) e
insomnio (17,4%) como puede verse, no son síntomas muy específicos de la
entidad, como lo hemos descrito en fase aguda.

Pronóstico
La intoxicación por inhibidores de colinesterasas es una emergencia de
altísima mortalidad. El intoxicado debe recibir una atención adecuada y
precoz para obtener mejores resultados; quizás debido a esto y a las
modificaciones preconizadas por nosotros, hemos podido rebajar la
mortalidad en los niños que consultaron el servicio de emergencias del
Hospital Universitario San Vicente de Medellín, de 8,2% que registrábamos
anteriormente a 1,7% en la actualidad.

Pruebas de laboratorio toxicológico

Recomendamos la comprobación diagnóstica mediante el laboratorio,
haciendo la medición de la actividad de colinesterasas, en primer lugar, tanto
de las eritrocíticas como de las plasmáticas o de ser posible ambas
mediciones; igualmente es importante la búsqueda en el laboratorio de la
presencia en los líquidos orgánicos del tóxico o sus metabolitos, mediante el
análisis de jugo gástrico y de orina.
Un descenso en la actividad de la colinesterasa superior al 20% es indicativo
de que la persona debe ser retirada del contacto en los casos laborales y
vigilada médicamente.
LaDou (1999) hace una interesante diferenciación en el estudio de las
colinesterasas: 1) vigilancia biológicasistemática de la exposición a
organofosforados y 2) diagnóstico de envenenamiento grave por
organofosforados, y dice La Dou, como lo pensamos también nosotros que
“es útil comparar la concentración actual con un valor basal previo a la
exposición“. No dudamos de lo correcto de esta afirmación, pero somos
conscientes de que la modalidad de vida de nuestros obreros o fumigadores
que con frecuencia los convierten en poblaciones que rotan entre distintos
empleos de “fumigadores” y que no poseen un dato confiable de esta cifra
basal. Para obtenerla, debería el “fumigador o aplicador” estar exento de
tacto por un tiempo que le permitieran recuperar su cifra basal.
Es importante desde el punto de vista laboral, el control periódico de las
personas que están en contacto con inhibidores de colinesterasas, control
que debe ser más estricto en las personas con responsabilidad que implique
riesgo en cuanto puedan ocasionar accidentes masivos, como pilotos,
conductores, etc.

Anatomía patológica
Giraldo, C. A., describe en su tratado de medicina forense, al referirse a los
hallazgos en el cadáver: “…es constante la cianosis, abundan las
secreciones, las pupilas frecuentemente continúan mióticas por algunas
horas, existen en alguna proporción los signos de anoxia, que se evidencian
en la cianosis de los órganos y en el edema pulmonar, en la mucosa gástrica
existe congestión y el olor penetrante característico, en el contenido gástrico.
Cuando existe tratamiento, las modificaciones son evidentes”.
Agrega el citado autor que la ausencia de fauna cadavérica en los
organismos en putrefacción es un indicio útil para el patólogo. Recomienda
además, la búsqueda de metabolitos y la medición de colinesterasas como
elementos aclaratorios y relata el hallazgo de hemorragia en la cola del
páncreas, sin que exista a su manera de ver ninguna explicación lógica o
fisiológica para esta lesión.
Otros autores han encontrado hemorragias en tracto digestivo y algunos las
atribuyen al hiperperistaltismo ocasionado por el tóxico. Además, es
importante mencionar que no solamente se presenta edema, sino también
una verdadera inundación por secreciones a nivel de las vías aéreas.

Tratamiento del intoxicado por fosforados orgánicos

Fundamentos

Clásicamente se ha recomendado la utilización de la atropina y de los

 reactivadores de colinesterasas; nuestra intención no es, ni puede serlo,
demeritar la bondad de dos drogas específicas farmacológicamente para
combatir la acción y sintomatología en esta intoxicación, sino que
pretendemos buscar mayores recursos terapéuticos que se traduzcan en
seguridad para el paciente intoxicado.
Hagamos algunas consideraciones:

ATROPINA

Siendo una amina terciaria, se espera que pase la barrera

hematoencefálica. Se dice siempre que el paciente mantenerse
“atropinizado”. Nosotros creemos que los signos más seguros para vigilar
la “atropinización” son la disminución de secreciones, la piel caliente y el
pulso por encima de 80 pulsaciones por minuto. No obstante, algunos
autores citan el tamaño pupilar como otro signo importante, pero para
nosotros, debido a que la miosis es paralítica y puede ser persistente por
tiempo prolongado, así el paciente se encuentre atropinizado (recuérdese
que aún puede persistir postmortem), este signo es de importancia
secundaria y estamos de acuerdo con los autores que afirman que la
miosis persiste especialmente cuando el globo ocular entra en contacto
con el fosforado orgánico. Hemos observado que la respuesta con
producción de midriasis es más constante cuando la atropina se asocia a
reactivadores de colinesterasas.
La atropina acelera notablemente el ritmo cardíaco; por lo tanto, el
paciente debe recibir adecuada oxigenación, para que la fibra cardíaca
pueda responder eficientemente a este esfuerzo.
El paciente intoxicado por inhibidores de colinesterasas resiste dosis de
atropina que serían mortales para una persona en condiciones normales.
Las dosis mortales de atropina han sido calculadas para el adulto en 100 mg.
y para el niño en 10 mg., dosis que en muchas oportunidades son superadas
en la primera o segunda administración, dentro del tratamiento del
intoxicado.
El antagonismo de la atropina en estos casos es absolutamente competitivo
y su acción puede ser superada por los niveles altos de acetilcolina; por lo
tanto, recalcamos la necesidad de buscar la inactivación o eliminación del
tóxico, tan precozmente como sea posible.
La atropina no tiene capacidad de actuar en los receptores nicotínicos, es
decir, no es capaz de antagonizar este síndrome.
Cuando los centros respiratorios están deprimidos, la atropina puede agravar
la depresión. La sintomatología final de la intoxicación por atropina consiste
en excitación de origen central, seguida de depresión severa y muerte.
Debemos advertir que la atropina carece de efecto protector para aquellas
personas que en tiempo futuro vayan a estar en contacto con sustancias
inhibidoras de colinesterasa. Es por lo tanto necesario afirmar que no tiene
acción preventiva y que su uso en tal sentido, por las acciones
farmacológicas que la droga posee, pueden contribuir a la ocurrencia de
accidentes, en aquellas personas como pilotos o conductores, quienes tienen
necesidad de respuestas rápidas y precisas ante estímulos de cualquier
orden.
En resumen, recomendamos utilizar la atropina con generosidad, pero con
lógica, hasta obtener la “atropinización”.

REACTIVADORES DE COLINESTERASAS

Los reactivadores de colinesterasas (oximas), como su nombre lo indica,

reactivan la enzima fosfonilada. La acción reactivadora de las oximas está
en relación directa con la precocidad de su administración, puesto que el
“envejecimiento” de la fosforilación aumenta la estabilidad del complejo
enzimas-fosforado, fenómeno que no se presenta en caso de carbamilación
enzimática, en la cual existe proceso de reactivación biológica.
La pralidoxima es una amina cuaternaria y sería de esperar que no pasara la
barrera hematoencefálica; sin embargo, grandes dosis de Pralidoxima
administradas oportunamente antagonizan los efectos tóxicos sobre el
sistema nervioso central.
Su toxicidad oscila entre 144 y 176 mg./kg. de peso, administrada por vía
endovenosa a ratones de experimentación. Grandes dosis de ella pueden
producir un efecto leve y fugaz de inhibición de colinesterasas, o bien la
aparición de visión borrosa, diplopia, cefalea y náuseas, vómito e ictericia y la
muerte se debe posiblemente a paro respiratorio.
La administración de pralidoxima debe hacerse a dosis de 1 a 2 gramos, vía
venosa, para adultos, para niños a dosis de 25 a 5O mg./kg.; nosotros
preferimos la perfusión continua, porque creemos que ofrece niveles más
estables y mejores resultados.
Las oximas son reactivadores de colinesteras inhibidas, pero debe tenerse
en cuenta que no todos los complejos “enzima-inhibidor” responden en la
misma forma, y que depende su respuesta de la sustancia inhibidora. Las
oximas son relativamente ineficaces contra algunos inhibidores que fosfrnilan
rápida e irreversiblemente la enzima, mediante la pérdida de grupos alkilo o
alkoxi.
Finalmente, en otros casos las oximas pueden llegar incluso a potenciar los
efectos del inhibidor mediante formación de derivados fosforilados o
carbamilados, razón por la cual no se recomiendan en la intoxicación por
carbamatos.
Los reactivadores no reemplazan a los atropínicos en el tratamiento de la
intoxicación por inhibidores de colinesterasas, ni la atropina sirve como
preventivo para este tipo de intoxicación, como ya lo dijimos.

OBIDOXIMAS

Los trabajos de Obbiger y Vojvodic en 1966, demostraron que estas oximas

biscuaternarias tienen un mayor poder de reactivar las enzimas inhibidas.

En el mercado se encuentran con el nombre comercial de “toxogonina” que

es el cloruro de obidoxima. S u actividad mayor hace que las dosis
necesarias sean menores que las de la pralidoxima. Debe utilizarse en dosis
de 3 a 6 mg./k. endovenosos lentos. Una de las ventajas que encontramos
es que el volumen de aplicación es menor para los casos de niños lactantes
o menores y hemos observado una respuesta más rápida y eficaz.

ANTICONVULSIVANTES
El control de las convulsiones que con relativa frecuencia e presentan en el
paciente intoxicado por inhibidores de colinesterasas, preferimos hacerlo con
sustancias que depriman poco el SNC; por lo general, usamos para ello
drogas del grupo de las benzodiazepinas.

Contraindicaciones
Drogas como las fenotiazinas (promazinas y clorpromazinas), están
contraindicadas puesto que, como lo dice Hayes, aumentan la mortalidad del
intoxicado por parathión, por potenciar la actividad de los inhibidores de
colinesterasas. También se contraindican expresamente las aminas con
acción cardíaca, pues ellas pueden desencadenar fenómenos de fibrilación
cardíaca y muerte.
Lógicamente, las grasas y aceites absorbibles están terminantemente
contraindicados por aumentar la absorción de estos tóxicos. Es pues un
grave error suministrar leche, grasas animales o aceites absorbibles.

DIFENHIDRAMINA
Propusimos, entonces, el empleo de la difenidramina -dosis de 5 mg./kg. de
peso, en niños, una sola dosis por vía venosa, y 30 a 40 mg. dosis total, por
la misma vía para adultos.
Actualmente hemos encontrado que podemos simplificar la aplicación de la
difenhidramina, diciendo que es útil la dosis terapéutica para adultos y para
niños y que la administración de este fármaco debe hacerse por unos tres a
cinco días con el fin de prevenir el síndrome intermedio como lo explicamos
más adelante.
La difenhidramina es un coadyuvante en el tratamiento del intoxicado por
inhibidores de colinesterasas:
1. Su uso reduce las cantidades necesarias de atropina en la terapia del
intoxicado.
2. La sintomatología colinérgica desaparece paulatinamente hasta llegar
incluso a convertirse en sintomatología adrenérgica, lo cual habla de la
bondad del tratamiento propuesto.
3. Las colinesterasas rebajadas por efecto del tóxico muestran una diferencia
significativa con la tasa de ellas, una vez realizado el tratamiento con la
difenhidramina.
4. Se previene que la frecuencia cardíaca caiga a niveles incompatibles con
la vida.
5. Igualmente se protege la presión arterial.
6. Otros antihistamínicos ensayados por nosotros en animales de
experimentación, tales como las dietilaminas (clemastina) no presentaron
efectividad.

Nuestra modificación al tratamiento ha sido confirmada y utilizada por otros

autores, aumentándose cada vez más el número de pacientes tratados
con difenhidramina.
Su mecanismo bioquímico aún no es para nosotros totalmente claro; pero
podemos presentar algunas hipótesis: Nos llama la atención la similitud de
la fórmula química de la acetilcolina y la difenhidramina, pudiendo existir un
antagonismo competitivo entre ambas sustancias, por los receptores. Por
otra parte, sabemos que para la fosforilación de la enzima actúa como
catalizador el imidazol de la histidina, la que a su vez puede actuar como
precursor de la histamina. Si tenemos en cuenta la acción competitiva de
las etanolaminas y la histamina, podríamos suponer que también se realiza
con la histidina y así la catálisis de la fosforilación enzimática, se podría
alterar.
No podemos dejar de mencionar los trabajos hechos por Clemmons, Meyer
y col (1984) quienes nos suministran un nuevo fundamento a los que
anteriormente hemos expuesto en cuanto a los mecanismos de la
difenhidramina utilizada en los casos de intoxicación por inhibidores de
colinesterasas: estos autores realizan experimentos con difenidramina,
preconizada por nosotros, y encuentran su beneficio en los casos de
 intoxicación. Hernández (1973) igualmente concluía sobre su bondad en
estos casos, Clemmons nos habla sobre el uso de la difenhidramina y
afirma que ella puede prevenir la parálisis asociada con la intoxicación,
en el síndrome “miasteniforme” por mecanismo bloqueador de receptores
nicotínicos sobreestimulados.
Como queda pues claramente enunciado que puede ser la droga de elección
en la prevención del síndrome intermedio, por su acción protectora de la
sobreestimulación de los receptores a los efectos nicotínicos de los
inhibidores de colinesterasas.
Hemos observado una rápida mejoría del paciente intoxicado y tratado con la
difenhidramina y ello es explicable por los trabajos de Glazko y Drill (1949 y
de Goldenberg y colaboradores (1987) al estudiar la cinética de la
difenhidramina en el sistema nervioso central: stos autores encuentran que
esta sustancia pasa rápidamente de la sangre al SNC, lo cual para nosotros
explica su rapidez de acción.
Somos explícitos en afirmar que no se contraindica la aplicación de atropina
y de reactivadores de colinesterasas, concomitantemente con la
difenhidramina, y que por el contrario, hemos observado que las dosis de
atropina y de reactivadores se reducen a cantidades mínimas en pacientes
con intoxicación grave.
La dosis letal calculada para la difenhidramina es de 40 mg./kg., siendo la
dosis recomendada por nosotros de 30 a 40 mg. dosis total.

BICARBONATO DE SODIO

Nos parece difícil el tratamiento del paciente intoxicado por inhibidores de

colinesterasa y ello nos ha llevado a realizar algunos estudios que nos
proporcionen más seguridad para el paciente.
Iniciamos este estudio basados en los siguientes raciocinios:
a) Los fosforados orgánicos son ésteres del ácido fosfórico así como los
carbamatos son a su vez ésteres del ácido carbámico, como lo veremos más
adelante.
b) Son extremadamente sensibles a los cambios de pH.
e) Su toxicidad disminuye al alcalinizar el medio y la hidrólisis se incrementa
en unas 10 veces por cada unidad de pH, hacia la alcalinidad.
Efectuada la parte experimental en animales de laboratorio, pudimos concluir
que utilizando el bicarbonato de sodio por vía venosa:
a) Reducimos la toxicidad del fosforado orgánico, al alcalinizar el medio.
b) Posiblemente al variar el pH, convertimos en “lábil” la fosforilación que
clásicamente se ha tenido como ‘irreversible”.
c) “Los fosforados orgánicos son ésteres y son extremadamente sensibles a
los cambios de pH. En contacto con sustancias alcalinas, la porción
esterática de la molécula se rompe. Esta propiedad es muy deseable en las
reacciones de desintoxicación de la molécula y los compuestos tóxicos no
persisten en el ambiente”, lo dicen Nelson y Crawford.

EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO

La observación clínica del estado acidobásico del paciente intoxicado por

inhibidores de colinesterasa nos llevó a pensar en sus posibles cambios.
Este hecho, sobre el cual no encontramos ninguna descripción en la
literatura revisada por nosotros (aún en la no citada aquí), nos llevó a
enunciar que existe tendencia a presentarse acidosis en el intoxicado por
fosforados orgánicos.
Basados en los resultados que hemos obtenido en la parte experimental y su
utilización en humanos, recomendamos el siguiente esquema de tratamiento:

a) Medidas de oxigenación.
b) Instalación precoz de venoclisis.
c) Lavado gástrico con agua bicarbonatada al 3%.
d) Baño corporal con agua alcalinizada y cambio de vestidos.
e) Atropinización.
f) Uso de reactivadores de colinesterasas.
g) Investigación de equilibrio acidobásico y uso de bicarbonato de sodio, vía
venosa.
h) Producir catarsis (con catárticos salinos).
i) Control de convulsiones (benzodiacepinas).
j) Administración intravenosa de difenhidramina.
k) Cuidado intensivo del paciente durante 48 - 72 horas.

VENOCLISIS

Consideramos que el orden que hemos establecido en este tratamiento es

simplemente una forma de expresar los distintos pasos que debemos
ejecutar ante el intoxicado, puesto que de la rapidez con la cual se ejecuten
todos los paso vamos a obtener mejores resultados para el paciente.
Si bien en el segundo numeral recomendamos la instalación de venoclisis,
como lo enunciamos en los capítulos de generalidades de intoxicaciones, es
preciso que resaltemos su importancia en estos casos. Aconsejamos que se
instalen dos venoclisis, pues hemos observado que a veces por el difícil
manejo del paciente, es preciso acelerar la vía venosa para recuperar
volumen vascular y con una sola venoclisis podemos caer en el error de
acelerar fármacos que debe administrarse con lentitud. El tener una
segunda venoclisis nos permite esta medida sin acelerar la que contien los
fármacos.

BAÑO CORPORAL

Estos pacientes deben ser despojados de los vestidos para evitar el

problema de absorción cutánea de sustancias que pueden haber quedado en
la ropa, por contaminación directa de ésta o por residuos de vómito, sudor,
etc. que contienen sustancia activa.
Debe tenerse especial atención en algunos sitios en donde el tóxico puede
encontrarse: conducto auditivo externo, pliegues retroauriculares, uñas,
cuero cabelludo (nunca rasurar, siempre lavar e inactivar mediante
sustancias alcalinas) y cualquier otro pliegue corporal. Hacerse cambio
frecuente de ropas de cama para evitar reabsorción de residuos que se
encuentren en ellas.

CATÁRTICO

Recomendamos el suministro de catártico, pese a la diarrea que el paciente

presenta en la totalidad de los casos y advertimos que el médico no debe
contentarse con la expedición y ejecución de la orden de suministro del
catártico, sino que debe repetir la dosis hasta obtener el efecto de catarsis,
pues con ello estamos facilitando la hidrólisis del compuesto tóxico
eliminando química y físicamente los residuos del inhibidor que hayan podido
quedar en el tracto digestivo, especialmente a nivel intestinal, donde el
vómito o el lavado gástrico tienen poca acción.
Recomendamos en estos casos la utilización de los catárticos de tipo salino,
y contraindicamos los oleosos, aún los no absorbibles.

CARBÓN ACTIVADO

Es recomendable el uso de carbón activado.

CARBAMATOS
Dentro de los plaguicidas inhibidores de colinesterasas y con signología y
sintomatología similar a la de los fosforados orgánicos, encontramos otro
grupo importante: los carbamatos.
Algunos de los carbamatos son mencionados en el capítulo de herbicidas y
los hemos llamado carbamilados, pues como puede verse no tienen como
efecto principal la inhibición enzimática. Pero su distinción y conocimiento
debe hacerse, pues el establecer terapéutica equivocada puede tener
consecuencias fatales.
Los carbamatos son derivados del ácido carbámico.
Son inhibidores de la colinesterasa en forma reversible produciendo la
carbamilación enzimática sin necesidad de metabolizarse, es decir, lo hacen
directamente, pero su acción es fugaz y lábil.
Son biodegradables y no bioacumulables, siendo su acción tóxica durable
algunas semanas.

Absorción

Las puertas de entrada al organismo son similares a las que hemos

mencionado en los fosforados orgánicos.

Toxicidad

En general son de media o baja toxicidad, exceptuándose el aldicarb (temik)

y carbofurán (furadán), metomil, lannate, j y nudrín que son de toxicidad alta.

Cuadro clínico

Es similar al que hemos esbozado en el capítulo de fosforados orgánicos.

REACCIONES ALÉRGICAS

Hemos tenido oportunidad de atender pacientes con reacciones alérgicas

intensas, con producción de vasculitis y verdadero fenómeno anafiláctico.

Tratamiento

Nos remitimos al enunciado en el capítulo de fosforados orgánicos, pero

hacemos notar que, dado que la carbamilación es fugaz y que al utilizar los
reactivadores enzimáticos éstos pueden unirse a la enzima en el sitio
aniónico produciendo una inactivación iatrogénica, además de que pueden
formarse compuestos carbamilados tóxicos, la generalidad de los autores no
recomienda el uso de reactivadores enzimáticos en los casos de intoxicación
por carbamatos.

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