Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
y bioequivalencia
Tema 17
Índice de contenidos
2
Concepto de biodisponibilidad
Factores que afectan a la biodisponibilidad
Objetivo de los estudios de biodisponibilidad
Determinación de la biodisponibilidad
Concepto de bioequivalencia
Definiciones
Metodología de los estudios de bioequivalencia
Diseño de los estudios de bioequivalencia
Tratamiento estadístico
Concepto de biodisponibilidad
3
FDA
Velocidad y cantidad a la cual un fármaco o
componente activo, absorbido a partir de la forma de
dosificación que lo contiene, se hace disponible en el
lugar de acción.
APhA
Velocidad y cantidad a la cual un fármaco o
componente activo, absorbido a partir de la forma de
dosificación que lo contiene, alcanza la circulación
sistémica.
Concepto de biodisponibilidad
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Conc. A
plasmática TOXICIDAD
POTENCIAL
TOXICIDAD
B EFICACIA
TERAPEUTICA
C
INEFICACIA
TERAPEUTICA
Tiempo
Factores que influyen en la BD
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Biodisponibilidad en magnitud
1.- A partir de niveles plasmáticos
Biodisponibilidad absoluta
Fármaco F
Fluoxetina 0,94
Furosemida 0,60
Ibuprofeno 1
Ketamina 0,16
Lisinopril 0,3
Norfloxacino 0,40
Fenobarbital 0,9
Ramipril 0,28
Fracción de fármaco absorbida tras su administración por vía oral
(biodisponibilidad absoluta)
Determinación de la BD:
Biodisponibilidad relativa
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Biodisponibilidad en magnitud
1.- A partir de niveles plasmáticos
Biodisponibilidad relativa
AUC0 = AUC
concentración
tiempo
Determinación de la BD en el
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estado estacionario
Ventajas:
• Situación más próxima a la realidad clínica
• Se requieren menos muestras de plasma
• Niveles plasmáticos superiores
• Con datos urinarios: no se requiere muestrear hasta
que la excreción sea completa
Inconvenientes:
• Mayor riesgo de incumplimiento
• Duración del estudio más prolongada
• Mayor riesgo para los individuos al recibir mayor dosis
Determinación de la BD a partir
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de datos urinarios
Dosis única
Estado estacionario
2. Parámetros no compartimentales:
1. Cmax/AUC MAT = MRTev - MRTiv
2. MAT (Tiempo medio de absorción) MRT = AUMC0/ AUC0
3. AUCtmax/AUC MRT: Tiempo medio de residencia
AUMC: Área Bajo la Curva del primer momento
3. Parámetros compartimentales:
1. Ka (Constante de velocidad de absorción)
Concepto de bioequivalencia
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Estudios de bioequivalencia:
La comparación de perfiles de disolución in vitro es necesaria para
la decisión de iniciar un estudio de BE
Exenciones de estudios de
20
bioequivalencia
Equivalencia in vitro
Formulaciones orales de liberación inmediata con acción sistémica
• Formulaciones:
• Soluciones orales acuosas: La misma concentración de sustancia activa
Formulaciones parenterales
• Formulaciones:
• Solución intravenosa: La misma concentración de sustancia activa.
• Administración intramuscular o subcutánea: El mismo tipo de solución (acuosa u
oleosa) y la misma concentración de sustancia activa.
FDA
CLASE I:
1. Alta solubilidad
2. Alta permeabilidad
3. Rápida disolución
BIOEQUIVALENTES SI SE CUMPLE f2
Exenciones de estudios de
27
bioequivalencia
ALTA SOLUBILIDAD:
cuando la dosis más alta es soluble en 250 mL o menos de solución
acuosa cuyo pH esté entre 1 y 6,8 a 37ºC.
Mínimo 3 pHs, preferiblemente 1,2; 4,5; y 6,8.
EMA: Además de los 3 medios el valor de pKa si dentro del rango
D/S = dosis (mg)/solubilidad (mg/mL)
Un valor de D/S250 mL indica alta solubilidad
ABSORCIÓN
Fracción de dosis absorbida en humanos: EMA > 85%
FDA > 90%
Exenciones de estudios de
28
bioequivalencia
NO APLICABILIDAD
OBJETIVO
Determinación de la biodisponibilidad relativa de
una formulación problema respecto a una de
referencia.
Voluntarios sanos
Metodología de los estudios de
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bioequivalencia
1. Diseño
2. Sujetos
3. Condiciones de administración
4. Obtención y manipulación de muestras biológicas
5. Metódica analítica
6. Comparación de parámetros
Metodología de los estudios de
31
bioequivalencia
Diseño del estudio
Diseño paralelo
Aleatorización
Formulación problema
Voluntarios
Formulación de referencia
P: formulación problema
R: Formulación de referencia
Metodología de los estudios de
32
bioequivalencia
Diseño cruzado
Aleatorización
Secuencia P-R
Voluntarios
Secuencia R-P
P: formulación problema
R: Formulación de referencia
Metodología de los estudios de
33
bioequivalencia
Diseños cruzados
Ventajas:
Individuos sanos
Metodología de los estudios de
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bioequivalencia
N 15,68
CV
2
N 15,68
CV
2
D2 0.20 2
N 392CV
2
CV (%) N
15 9 (12)
20 16
25 24
30 35
35 48
40 63
Metodología de los estudios de
41
bioequivalencia
Administración de los tratamientos
• AUC0-
• AUCz
• AUC0-72h
• Cmax,ss
• Cmax
• Tmax
• Cmax/AUC0-
Tratamiento estadístico de los
44
estudios de bioequivalencia
IC al 90% de la
formulación test
-20% +25%
Tratamiento estadístico de los
47
estudios de bioequivalencia
Cp
1 +20%
Formulación de referencia
Cmax
-20%
tiempo
tmax
Bioequivalencia NO Bioequivalencia
Tratamiento estadístico de los
48
estudios de bioequivalencia
Intervalo de confianza determinado con datos sin transformar
n: número de individuos