Libro de Apuntes Farmacologia
Libro de Apuntes Farmacologia
Libro de Apuntes Farmacologia
Farmacología O
Juan C. Alvarado A.
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Apuntes de Farmacología.
Tercera Edición - Primera Reimpresión
© 2008, Juan C. Alvarado Alva.
Contenido
CAP. 2: FARMACOCINÉTICA.............................................................. 22
I. LIBERACIÓN................................................... ......................... 24
II. ABSORCIÓN.............................................................................27
1. Mecanismos de absorción; 2. Factores que modifican la
absorción; 3. Clasificación de las vías de absorción;
4. Vías enterales; 5. Vías Parenterales; 6. Vías tópicas.
III. D IS T R IB U C IÓ N ,................................................................ 53
1. Formas de distribución; 2. Modelos deedistribución;
* *
3. Factores que modifican la distribución; 4. Barreras
Corporales; 5. Fijación de fármacos.
IV. METABOLISMO.................................................................... 65
1. Sitios de biotransformación; 2. Mecanismos de
biotransformación; 3. Reacciones de Fase I; 4. Reacciones
de Fase II; 5. Factores que modifican la biotransformación;
6. Biotransformación a productos tóxicos.
V. EXCRECIÓN............................................................................84
1. Vías de excreción y factores que modifican la excreción
por cada vía; 2. Cinética de eliminación de fármacos.
1 ' *' V
CAP. 3: PARÁMETROS FARMACOCENTÉTICOS............................... 94
1. Curva farmacocinética (curva LADME); 2. Concepto de
Cmáx y tmáx; 3. Biodisponibilidad; 4. Bioequivalencia;
5. Volumen de distribución; 6. Aclaramiento o depuración;
7. Tiempo de vida media.
Principios y Fundamentos
1. DEFINICIÓN DE FARMACOLOGÍA
Desde el punto de vista médico, la Farmacología se deñne como la
ciencia que estudia la interacción entre los fármacos o medicamentos y los seres
vivos, o como la ciencia que estudia la historia, origen, propiedades físicas
y químicas, presentación, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de
acción, absorción, distribución, biotransformación y excreción, así como el
uso terapéutico y de otra índole de los fármacos, entendiéndose como tales a
las sustancias o agentes químicos que pueden prevenir, aliviar o curar ciertas
enfermedades.
Desde el punto de vista genérico, la Farmacología se define como la
ciencia que estudia las interacciones que se producen entre los xenobióticos y
los organismos vivos, entendiéndose como xenobiótico a cualquier sustancia
química ajena al organismo, o como cualquier sustancia que ingresa al
organismo procedente del exterior (xenos = extraño a, extranjero; bio = vida).
Dentro de los xenobióticos, por lo tanto, se incluyen no sólo a las
sustancias que provocan efectos benéficos en el organismo (por ejemplo un
fármaco), sino también a aquellas que pueden provocar efectos tóxicos (por
ejemplo toxinas o venenos).
Los xenobióticos son sustancias químicas y, según su origen, se
clasifican en dos grupos:
- Compuestos biológicos: de origen animal o vegetal.
- Compuestos químicos: orgánicos o inorgánicos.
2 Sección I: Farmacología General
2. DEFINICIÓN DE FÁRMACO
Aunque los términos “droga”, “fármaco”, “principio activo” y
“medicamento” se usan como sinónimos, la OPS y OMS han establecido
algunas pautas para la correcta aplicación de estos términos:
■ Fármaco o principio activo. Es toda sustancia usada para la prevención,
diagnóstico y tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para
modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien le fue
administrado.
Tabla 1-1. Artículos relacionados con la prescripción médica (del Código de ética y
deontología médica del Perú, Capítulo 4)
Art. 79° El médico está facultado para proponer el tratamiento a su paciente y es responsable
de lo que prescribe.
Art. 80° En caso de la prescripción de medicamentos, el médico debe hacerlo por escrito, en
forma clara y precisa, en recetario en el que deberá figurar el no'mbre del médico,
su número de colegiatura, firma y fecha de expedición; así como el nombre del
medicamento, con su denominación común internacional (DCI), el nombre de marca de
su elección, su forma de administración y el tiempo de uso. Asimismo, está obligado
a informar al paciente sobre los riesgos, contraindicaciones, reacciones adversas
e interacciones que su administración puede ocasionar y sobre las precauciones
que debe observar para su uso correcto y seguro. Su responsabilidad como médico
tratante cesa si la prescripción o receta es modificada o repetida por el paciente sin su
conocimiento ni consentimiento, así como cuando el paciente se automedica.
Clasificación de los medicamentos de acuerdo con su sitio de acción, órgano o sistema sobre el
que actúan, y a sus características terapéuticas y químicas (14 grupos)
Tabla 1-4. Clasificación de los fármacos según su valor intrínseco terapéutico potencial (VITP).
Útil para realizar estudios cualitativos.
Tipo de
C aracterísticas Ejem plos
fárm aco •*» •* ■
*
De valor Aquellos monofármacos cuya eficacia ha sido ¡Insulina.
elevado demostrada en ensayos clínicos controlados. Vitamina B12.
Su uso'está justificado en indicaciones Penicilina.
definidas. Sus efectos son inmediatos y Enalapril.
obvios.
3. ÁREAS DE LA FARMACOLOGÍA V i
La Farmacología abarca una serie de campos o áreas, pero debe
recordarse que los pilares de la Farmacología son las Ciencias Básicas, y en
mayor porcentaje la Bioquímica y la Fisiología.
■ Farmacognosia. Área de la Farmacología que estudia el origen, estructura,
funciones y métodos de extracción de principios activos a partir de productos
naturales (animales y vegetales). Es una rama muy importante de la Medicina
tradicional y de la Químicofarmacia, antiguamente conocida como “Materia
Médica”.
10 Sección I: Farmacología General
4. PARTES DE LA FARMACOLOGÍA
a) Farmacología pura (experimental o preclínica):
Estudia los efectos que ejercen los fármacos en animales de
experimentación, lo que permite estimar cómo se comportarán tales sustancias
en el organismo humano.
En la fase preclínica se realiza una investigación química, bioquímica
y toxicológica de la molécula, tanto in vitro como in vivo (en animales
de experimentación), para determinar sus posibles efectos mutagénicos,
cancerígenos y embriotóxicos. Únicamente si estos experimentos confirman la
seguridad de la molécula, se iniciarán los estudios clínicos de tal sustancia.
Animal de
Características
experimentación .
Perros El perro fue un animal de experimentación muy común en tiempos pasados.
•
En los últimos tiempos, en parte debido a la presión de las sociedades
protectoras de animales, los perros han perdido su papel preponderante a la
hora de ensayar fármacos.
Cultivos Una forma de obviar la experimentación animal, para conocer los efectos
celulares biológicos, es ensayar los fármacos en cultivos celulares específicos (por
ejemplo: hepáticos, cardíacos, etc.).
Sin embargo, su realización no es sencilla y son relativamente costosos.
14 Sección I: Farmacología General
Desarrollo de fármacos:
Desde su identificación en los estudios preclínicos hasta que es comercializado,
las características de todo fármaco deben ser evaluadas en las siguientes fases
(modelo exigido por la FDA en USA):
liiiiiiliili
FARMACO EXPERIMENTAL
MERCADEO
SIN ••••«?!
RESTRICCIONES
lio Exploración
de la eficacia. Aieatorizados,
Indicaciones, doble ciego,
Pacientes:
búsqueda de dosis, controlados con
N * 100*500 1 - 3 años
mecanismo de placebo. Criterios
acción, segundad y de inclusión/
fannacocinética de exclusión estrictos
dosis múltiple
!ii Confirmación
de la eficacia. Aieatorizados,
Indicaciones, dosis y doble ciego,
pauta de tratamiento, controlados
seguridad a largo con placebo
Pacientes:
plazo, interacciones, y/o fármaco de 2 - 4 años
N = 1000-5000
farmacodnética referencia. Criterios
clínica y de inclusión/
biodisponibilidad. exclusión menos
Formulación
• estrictos
definitiva.
IV Nuevas indicaciones,
nuevas formulaciones
Aieatorizados,
o vías de
doble bego
administración. El tiempo que
Pacientes: controlado con
Efectividad y el producto está
N > 5000 fármaco de
segundad en grupos en el mercado.
referencia. Estudios
especiales y en
observacionales.
condiciones reales de
la práctica clínica.
Fuente: Baldee OM, Carné Gadellas X, Alfonso F. Ensayos clínicos con medicamentos.
Fundamentos básicos, metodología y práctica. DOYMA.
18 Sección ¡: Farmacología Genera!
5. SISTEMAS TERAPÉUTICOS
En cada época, con la evolución de la medicina, se han establecido
diversas actitudes para buscar la curación de las enfermedades» obedeciendo a
. concepciones empíricas, religiosas o racionales:
• . • *
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22 Sección I: Farmacologia General
2
Farmacocinética
La farmacocinética es el área de la Farmacología que estudi a el recorrido
y modificaciones que experimentan ios medicamentos y sus metabolitos en el
interior del organismo (estudia “lo que el organismo le hace al medicamento”).
También se define como el estudio de la evolución del fármaco en el organismo
en el transcurso del tiempo. Cuando la farmacocinética se estudia en seres
humanos, se habla de farmacocinética clínica.
Una definición más precisa la ofrece Wagner, que considera
la Farmacocinética como “el estudio de la evolución temporal de las
concentraciones y cantidades de fármaco y sus metabolitos en los diferentes
fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, así como el estudio de la evolución
de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos”.
Tabla 2*1. Marco de la farmacocinética como disciplina clínica.
Disciplina t *'i*vr ' *•/» ,>•**."-j.'.•:#&
'.*■ *•¿‘y Características
- ■'i ; • „/v i.- n.,•v
Farmacocinética Estudia los procesos que determinan los movimientos dei fármaco en
descriptiva el organismo. Sus aspectos fisiopatológicos y aquelios aspectos de
relevancia clínica.
Farmacocinética Estudia y cuantifica las variables que gobiernan a cada uno de los
cuantitativa procesos, lo que permite definir las características individuales de los
medicamentos que resultan en características de uso clínico, es decir,
las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de administración,
intervalo de dosificación, etc.).
Cap. 2: Farmacocinética 23
Etapas de la farmacocinética
Los fármacos que son administrados por vía extravascular pasan por los
siguientes procesos farmacocinéticos que, en conjunto son conocidos como
“proceso LADME
I :•*' *
1° Liberación.
2o Absorción.
3o Distribución.
24 Sección I: Farmacología General
4o Metabolismo (biotransformación).
5o Excreción,
Inicialmente sólo se consideraban los procesos de absorción, distribución, metabolismo y
excreción (proceso ADME). Sin embargo, Ritschel, para enfatizar la importancia del proceso
de liberación de los fármacos que se administran por vía extravascular, que determina la
absorción y, por lo tanto, los pasos subsiguientes (distribución, metabolismo y excreción),
propone el empleo de la expresión “proceso LADME”.
Para los fármacos que se administran por vía intravascular (EV, intraarterial, etc.) estos 5
procesos no se cumplen ya que, como son depositados directamente al torrente circulatorio, no
existen los procesos de liberación ni absorción.
i. Liberación
En la mayoría de casos, los meciu . se expenden bajo una
determinada forma de presentación (por ej: tabletas, cápsulas, grageas, etc.),
donde el principio activo puede hallarse protegido o en combinación con otras
sustancias (excipientes, correctores, preservantes, estabilizadores, etc).
Cap. 2: Farmacodnética 25
I *
\
Tipo Factor
II. Absorción
La absorción se define como el pasaje del fármaco desde el sitio de
administración hacia el interior del organismo (usualmente hacia la circulación).
La farmacocinética estudia la velocidad con la que el fármaco abandona el sitio
de administración y la medida en que lo hace, alcanzando la circulación.
Debe distinguirse entre dos conceptos:
- Zona de absorción: lugar por donde el fármaco penetra a la circulación.
- Vía de administración: indica el lugar por donde se suministra el
fármaco. No siempre coincide con la zona de absorción. Por ej., los
fármacos administrados por VO pueden absorberse en el TGI (en este
caso la vía de administración es la oral y la zona de absorción es la
mucosa del TGI).
A toda zona de absorción le corresponde una vía de administración,
pero hay vías de administración que no tienen sitio de absorción, ya que no
implican mecanismos de absorción (por ej: la vía EV).
Importancia de la absorción:
- Garantiza la presencia del fármaco dentro del organismo y su interacción
con su sitio de acción.
- La velocidad de absorción determina:
o La vía de administración,
o La dosis.
o La rapidez del inicio de acción.
1. MECANISMOS DE ABSORCIÓÑ
Desde que son administrados hasta que se eliminan, los fármacos
experimentan múltiples procesos en los que constantemente están atravesando
membranas celulares. Este movimiento a través de las membranas se denomina
permeación o biotransporte, y los mecanismos que utiliza se conocen como
mecanismos de transporte.
28 Sección I: farmacología General
Molécula
transportada
Bicapa^
lipidica
Difusión
facilitada Transporte
Difusión activo
simple
M e ca n ism o C aracterísticas
- Los ácidos débiles (HA) donan un protón (H+) para formar aniones (A-):
HA H++ A-
- Las bases débiles (B) aceptan un protón (H+) para formar cationes (HB+)
B + H+ <-> HB+
Membrana
celular
La forma no ionizada de la molécula (AH, en el ejemplo del ácido débil) difundirá libremente a \
través de la bicapa lipidica en función de su liposolubilidad. Por el contrario, la forma ionizada
(A- en nuestro ejemplo), estará' termodinàmicamente dificultada para cruzar la membrana
celular debido a la presencia de carga eléctrica que interactúa con los dipolos del agua.
El pKa de un fármaco
«
representa el pH al cual el 50% de las moléculas
en solución están ionizadas. Esta relación está descrita por la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:
f forma profanada l
log ------- --- ----— = p K a - p H
l forma no profanada
Gracias al fenómeno de secuestro iónico es que se produce una efectiva acumulación de ácidos
en el plasma, mientras que las bases tienden a permanecer en el medio gástrico, por ser en
ambos casos, las condiciones en las cuales cada sustancia respectiva predomina su forma
ionizada, de poca movilidad.
Estómago
(pH= 1,4)
i Plasma
ha , — h+ + A" (pH=7,4)
Tipo • Característica
Esto explica porqué la absorción es más rápida en el músculo que en el TCSC y porqué
el aumento del flujo sanguíneo debido a masaje o aplicación de calor local favorecen
la absorción, mientras que la reducción del flujo sanguíneo ocasionado por agentes
vasoconstrictores (ej: adrenalina) la disminuyen.
c) Factores fisiológicos:
Son variados, dependiendo de la vía de administración (tabla 2-8). En el
caso de la administración VO, la absorción en el TGI puede variar con:
- Edad: La edad puede producir cambios fisiológicos a nivel gástrico,
entre ellos, la disminución de la secreción ácida y retraso en el tiempo
de vaciado gástrico.
- Alimentos: Lapresenciasimultáneadealimentosgeneralmentedisminuye
la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida (pües disminuyen
el tiempo de exposición y área de absorción, o generan fenómenos de
adsorción sobre su superficie). Por esta razón, algunos medicamentos
deben tomarse antes de los alimentos para asegurar su absorción.
40 Sección I: Farmacología General
Tabla 2*8. Factores fisiológicos o que se relacionan con el estado del paciente, que pueden
influir en la absorción.
Tipo Factor
4. V ÍA S EN TE R A LE S
a) Vía oral (VO):
Es la administración de fármacos a través de la boca con deglución ,
siendo absorbidos en cualquier segmento del TGI.
La forma no ionizada de un compuesto será absorbida más rápidamente
que la forma ionizada en cualquier sitio del TGI, pero la velocidad de absorción
en el intestino es mayor que en el estómago incluso si el agente se encuentra en
forma predominantemente ionizada en el intestino y ampliamente no ionizado
en el estómago.
42 Sección I: Farmacología General
El hecho que algunos fármacos administrados por VO no sean absorbidos del TGI puede ser
aprovechado cuando se requiere administrar fármacos que actúen en el lumen intestinal. Por ej.,
para la preparación quirúrgica del intestino se administran antibióticos como la paromomicina o
neomicina que, al absorberse pobremente, permanecen en el intestino y facilitan la eliminación
de la flora bacteriana intestinal.
Absorción gástrica:
La mucosa gástrica posee un epitelio monoestratificado no comificado, con un
gran riego sanguíneo y una extensa superficie de absorción, pero
«*►
/
el tiempo que
permanece un fármaco en el estómago depende de la velocidad de vaciamiento
gástrico, lo cual está influenciado por múltiples factores.
El jugo gástrico tiene un pH muy ácido, por lo cual sólo los ácidos
débiles que no están disociados (ácido salicílico) pueden absorberse, así como
algunas sustancias liposolubles (etanol).
Una vez absorbidos los fármacos pasan a los capilares sanguíneos y
vena porta, pasando por el hígado, que puede modificarlos químicamente y aún
inactivarlos (efecto de primer paso).
La mucosa gástrica es permeable para las formas no ionizadas liposolubles (ej: AAS), para las
hormonas esteroideas y las sustancias hidrofílicas muy pequeñas (agua, alcohol), pero resulta
relativamente impermeable para las formas ionizadas escasamente liposolubles (ej: penicilinaG).
En el estómago se absorben los ácidos débiles con pKa > 2,0 y algo las bases muy débiles con
pKa < 3,0, los cuales en medio ácido se hallan principalmente en forma no ionizada.
El grado de ionización depende del pKa del fármaco y del pH del medio, así, el AAS, que tiene
un pKa de 3,49, se halla poco ionizado en el jugo gástrico (pH = 1,4) y muy ionizado en el
plasma sanguíneo (pH = 7,4), por lo que se ábsorbe fácilmente ya que la fracción no ionizada
difunde con facilidad a través de la membrana.
a la más rica vascularización de la mucosa. El ion calcio se absorbe en los tractos altos, donde
el pH es todavía ácido; en medio alcalino no se absorbe, pues forma jabones cálcicos con los
ácidos grasos. Las sustancias liposolubles (carotenos, vitaminas A, D, E, K) se absorben muy
fácilmente por difusión pasiva, siendo además favorecida por la presencia de sales biliares.
Los monosacáridos y bases púricas, pirimidínicas, aminoácidos, iones de sodio, etc., atraviesan
el epitelio intestinal por un mecanismo de transporte activo. Los fármacos insolubles (sulfato
de bario) o muy ionizados (aminoglucósidos, tubocurarina) casi no se absorben. Algunos
medicamentos como la vit. B12 deben unirse a ciertas sustancias (factor intrínseco) para
absorberse. Algunas proteínas, como las toxinas bacterianas, pasan a través del epitelio intestinal
por mecanismos de pinocitosis. En el colon se reabsorbe agua, sodio y muy pocos fármacos.
■ Ventajas:
- Fácil y cómoda, permite la autoadministración del medicamento.
- Segura, pues no se lesiona la integridad de las defensas corporales y, en
caso de sobredosis, es posible retirar el fármaco si no ha pasado mucho
tiempo (mediante inducción del vómito, lavado gástrico, etc.)
- Económica y muy bien aceptada, pues los medicamentos bucales suelen
tener costos de fabricación menores que otros preparados.
■ Desventajas:
- Uso limitado a pacientes que puedan deglutir y retener el fármaco. No
es útil en pacientes en estado inconsciente, que no pueden deglutir y en
los que vomitan.
- Inicio de acción lento, por lo que no es útil en casos de emergencia.
- Relativa incapacidad de medir con precisión el grado de absorción pues
este proceso está influenciado por múltiples factores (pág. 32)
- Fenómeno de primer paso (metabolismo presistèmico): las venas que
drenan la mucosa del TGI son afluentes de la vena porta, por lo que los
medicamentos absorbidos en el TGI pasan a través del hígado, donde
son inactivados total o parcialmente antes de alcanzar la circulación
sistèmica.
- Inactivación gástrica: la acidez gástrica o la presencia de fermentos
proteolíticos puede inactivar gran número de fármacos (penicilina G,
insulina, etc.), lo que puede evitarse en parte recurriendo al empleo de
preparados con cubierta entérica (que resisten la acidez gástrica).
- Irritación gástrica: Algunos medicamentos provocan náuseas y
vómitos, por irritar la mucosa gástrica. Esto puede disminuirse tomando
el medicamento junto o después de las comidas.
- Sabor, los medicamentos con sabor desagradable producen náuseas y
vómitos. Los medicamentos líquidos o disueltos estimulan las papilas
gustativas más que los medicamentos en forma de tabletas o cápsulas.
44 Sección I: Farmacología General
c) Vía rectal:
Se administra el fármaco en el recto a través del ano. Se emplea con los
siguientes fines:
- Actuar localmente sobre las mucosas del intestino grueso.
- Provocar por vía refleja la evacuación del colon.
- Producir efectos sistémicos en caso que el fármaco se absorba.
- En caso de vómitos y en pacientes que no cooperan.
- Cuando se desea evitar el uso de la vía parenteral.
■ Características:
- La absorción en el colon se hace por transporte activo y pasivo. Se
absorben todos los fármacos excepto las proteínas y grasas (pues
a este nivel la absorción no es facilitada por los jugos intestinal ni
pancreático).
- La velocidad de absorción en el colon es inferior a la del intestino
delgado, pues existe menor superficie absorbente, pero por vía rectal
la absorción comienza inmediatamente, en tanto que en el intestino
delgado ocurre luego del vaciamiento gástrico. Por lo tanto, el inicio de
acción es más rápido por vía rectal que por VO; sin embargo, por vía
rectal la absorción no es tan completa ni tan regular.
- Fenómeno de primer paso: Por vía rectal se elude parcialmente el paso
por el hígado, ya que una parte (un 50% de la dosis) ingresa a las venas
hemorroidales media e inferior, llegando directamente a la circulación
general a través de la vena cava, y otra parte drena a través del plexo
hemorroidal superior en la vena porta, pasando por el hígado. De este
modo, se evita en parte el fenómeno de primer paso; además, en esta
porción tan distal, los fármacos no son destruidos por las enzimas
digestivas.
■ Ventajas:
- Útil cuando no es posible la VO (vómitos, inconsciencia, etc.).
- La absorción se inicia más rápido que por vía oral
- Pueden administrarse fármacos que se inactivan en el estómago y/o
intestino delgado.
46 Sección I: Farmacología General
efecto sostenido.
- En caso de anestesia se localiza el fármaco en el lugar requerido.
- Se puede administrar grandes volúmenes de solución isotónica si se
aplica lentamente (hipodermoclisis).
■ Desventajas:
- No es buena vía para soluciones insolubles oleosas.
- No adecuada para sustancias, irritantes (peligro de escaras)
- Normalmente el volumen de inyección es reducido: de 0,05-2 mL (para
evitar el dolor por distensión tisular).
t p ¡ fxf. •
b) Vía intradèrmica (ID):
El fármaco en forma de solución se inyecta en la dermis o corion
cutáneo. Su uso está restringido a vacunas y pruebas antigénicas cutáneas,
siendo su utilidad terapéutica escasa (ej: en caso de soriasis).
■ Ventajas:
- Efecto local, lleva la sustancia al punto de acción.
- Útil para pruebas de RAMs.
■ Desventajas:
- Dificultad en la técnica.
- Acepta volúmenes pequeños (menos de 1 mL).
■ Ventajas:
- Mayor rapidez de absorción si la solución es acuosa, lo que es importante
en casos urgentes.
- Es menos dolorosa y permite la inyección de sustancias algo irritantes.
- Permite inyectar sustancias oleosas, con acción más lenta y sostenida.
■ Desventajas:
- Posibilidad relativa de inyectar accidentalmente en una vena, dando
origen a fenómenos adversos. Por ej., la inyección de una sustancia
oleosa en una vena puede provocar embolia pulmonar con desarrollo de
un infarto en ese órgano.
- La producción de escaras y abscesos locales si se trata de sustancias
muy irritantes, por ej., cloruro de calcio.
- La inyección repetida de un fármaco irritante puede ir seguida de
fibrosis, formación de nodulos.
- La lesión en el nervio ciático puede producir parálisis y atrofia de los músculos en
el miembro inferior.
\
• •
%
d) Vía endovenosa (EV):
Es la vía intravascular más empleada. Consiste en inyectar el fármaco
directamente en la vena. Esta vía se utiliza principalmente cuando se requiere
una respuesta rápida.
■ Características:
- Se evita el proceso de absorción pues el fármaco es introducido
directamente al torrente circulatorio.
- Los fármacos inyectados en la circulación general están sujetos a
una eventual eliminación de primer paso por los pulmones, antes de
distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de
Cap. 2: Farmacocinética 49
ñ. VÍAS TÓPICAS
s) Vis cutánea:
La piel es una vía de absorción muy deficiente, ya que consta de un
epitelio poliestratificado comificado con función protectora, pero no absorbente,
que no se deja atravesar por el agua ni sustancias hidrosolubles, por lo cual esta
vía se usa casi siempre para conseguir efectos locales.
•
Características:
- A través de la piel se absorben lípidos, sustancias liposolubles y
solventes orgánicos. Los compuestos muy liposolubles (nicotina,
insecticidas organofosforados) pueden atravesar la piel intacta
- Sobre la piel existe un ecosistema microscópico que mantiene un
equilibrio biológico; es el denominado “Manto ácido de Marcholin”,
formado por escamas, sudor, grasa, polvo y una flora bacteriana local
que le otorga a la piel un pH ácido (3,5 a 5,5), mayor en las áreas de
flexura. Por esto, la absorción de algunos fármacos puede facilitarse
mezclándolo con soluciones oleosas y a un pH relativamente ácido
(similar a la piel).
52 Secaón i: Farmacología G erem i
SIL D istrib u c ió n
1. FORMAS DE ÜiSTRlBUClOH
Luego de ser absorbidos o inyectados dilectamente en la circulación,
los fármacos circulan en la sang*e junto con les elementos ñgunidüs del plasma
y las proteínas plasmáticas* oiincipálmente en dos formas: , .
- Ea forma Ubre (disuelto ea el plasmo o dentro de los hematíes,
leucocitos y plaquetas).
- Unido a t e prtííekim {^sriiicÁpalmeo^ a las proteínas plasmáticas y en
menor grado asido a las proteínas tisulares).
Ambas formas se encuentran en ruilibrió dinámico p*tes, a medida
que la porción libre cumple su acción y va metabolkasido y dimsioanáo, la
fracción ligada se separa de ias proteínas, r^íabiecieiiao la pmpofctóii de la
fracción libre, con ¿o cual se mantiene d eqaulitxio. esa manera k proporción
fracción ligada/fracción libre se mantiene ansiante aunque lu concentración
total vaya disminuyendo progresivamente en el plasma,
) F á r^ a c o l------
’j proteínas
o#>»**s‘?**•■«►
*t*«er W
>!■'*.<»WIWIWH'M/W
PimHP'■W
PPJI',W'i■
»'
F á rm a c o j
mido a¡ |
ilbm
Gs??mlríuclén
a}Frmcíéu libre.' •
Constituye la fracción íamacológicamente activa, pues es la que
puede difundir hasta los tejidos donde ejerce su acción (fracción difusible); sin
embargo, por esta misma razón, también está disponible para ser metabolizada
y excretada pues puede alcanzar los órganos en donde se metabplíza y excreta.
Cap. 2 : Farmacocinética 55
Tipos de unión:
*
La unión de un fármaco con las proteínas plasmáticas se puede establecer
mediante varios tipos de enlace:
- Enlaces reversibles:
o Enlace iónico o electrovalente: entre iones de carga opuesta. Es
el tipo de enlace más común,
o Enlaces de hidrógeno, di polar y de Van der Waals, para
los fármacos no ionizados liposolubles (ej: esteroides
hormonales).
- Enlaces irreversibles (covalente), por ej. entre los metales pesados
(Hg, As) y los grupos sulfhidrilo de las proteínas plasmática^.
El agua corporal total, que en el adulto representa un 60% del peso corporal total, está distribuida
de la siguiente manera:
En el espacio intracelular 40% del peso corporal.
En el espacio extracelular:
¡n tr a v a s c u la r (plasma): 5%.
In t e r s tic ia l. 15%
Por ejemplo en un adulto promedio que pesa 70 Kg, el agua corporal total será de 42 litros, el agua
¡ntravascular 3,5 litros y el agua intersticial alrededor de 10,5 litros.
2. M O D E L O S D E D IS T R IB U C IÓ N
La farmacodnética considera al organismo dividido en compartimentos,
acuosos o no, que se definen como “sectores reales o virtuales del organismo
al cual puede acceder o del cual puede salir el fármaco, y en los cuales se
considera que dicho fármaco se encuentra distribuido uniformemente”.
El número de compartimentos depende de la naturaleza de cada
fármaco, pero clásicamente se consideran dos modelos farmacocinéticos de
distribución: :
- Modelo unicompartimental.
- Modelo bicompartimental.
a) Modelo unicompartimental
Considera que el fármaco se distribuye de manera instantánea y
homogénea en toda el agua corporal.
En este modelo sólo existe un compartimento (central): el fármaco
absorbido pasa directamente a este compartimento, de donde también puede ser
excretado en forma directa.
Este modelo implica que los eventos por medio de los cuales cambia
la concentración plasmática son dependientes primariamente de los procesos
de eliminación (metabolismo/excreción, ver gráfico 2-8), lo que conlleva a que
estos cambios de concentración aparezcan como monofásicos (ver gráfico 2-
10).
En este caso, la depuración de un compuesto se produce siguiendo una cinética de primer
orden, es decir, la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo depende de la cantidad
(concentración) del compuesto presente en el compartimento.
58 Sección I: Farmacología General
y i ’y K ^ y y ^ y y ^ y y ': - ^
Ka ^ Compartimento
Absorción Central
ELIM INACION ¡ | ¡
b) Modelo bicompartimental:
Considera que el organismo está constituido por dos tipos de
compartimento, en las que el fármaco difunde de manera diferente, tanto en
velocidad como en concentración:
- Compartimento central (de primer orden): compuesto por la sangre
y órganos muy perfimdidos (SNC, riñón, hígado, pulmones). La
distribución a este compartimento es inmediata.
- Compartimento periférico (de fondo o de segundo orden), formado
por tejidos menos irrigados (músculos, piel, tejido adiposo, hueso). El
acceso del fármaco a este compartimento es lento.
La segunda fase es denominada por algunos autores como “redistribución”, y es típica sobre
todo de aquellos fármacos muy liposolubles (que atraviesan con facilidad las membranas por
difusión pasiva). Por ej: en el caso del tiopental sódico (barbitúrico de acción ultracorta):
Cap. 2: Farmacocinética______________ 59
- Fase inicial: después de su administración EV, el tiopental alcanza con rapidez una
elevada concentración en el tejido cerebral debido al gran flujo sanguíneo cerebral,
por su gran afinidad a los fosfolípidos del cerebro y a su gran difusibilidad. El efecto
farmacológico se desarrolla intensamente, mientras que en otros tejidos aún no se inicia
ya que el pasaje a estos tejidos ocurre en forma mucho más lenta.
~ Segunda fase (redistribución): a medida que el tiopental alcanza el tejido adiposo,
músculo estriado, hígado y riñón, los niveles plasmáticos del tiopental disminuyen y el
fármaco comienza a salir del tejido cerebral. De esta manera, el efecto farmacológico
desaparece luego de algunos minutos, mientras el tiopental se redistribuye en los tejidos
mencionados.
Es decir, que se ha desarrollado una distribución primaria selectiva y posteriormente una
redistribución. La biotransformación del fármaco es relativamente lenta y se inicia recién luego
de estabilizado el proceso de distribución
En este modelo se considera que los procesos por los cuales cambia la
concentración plasmática dependen tanto de la eliminación, como del paso del
fármaco a los tejidos de baja irrigación, lo que conlleva a que estos cambios de
concentración sean bifásicos, como lo muestra la figura.2-9.
: m
E LIM IN A C IO N
Tiempo (h)
4. BARRERAS CORPORALES
Los fármacos durante su distribución encuentran algunos tejidos que
les ofrecen dificultad a su pasaje:
- Las células epiteliales de los vasos capilares del SNC, que están
íntimamente unidas, no dejando poros acuosos entre las células. Esto
impide la difusión de sustancias polares de bajo PM.
- Las células gliales (astrocitos) rodean a los capilares del SNC,
imponiendo una película adicional que cruzar.
- La concentración de proteínas en el líquido intersticial del SNC es la
más baja de todo el organismo, haciendo que los lípidos no cuenten con
transportadores intercelulares.
La única zona del SNC que no está protegida por BHE es la zona gatillo quimiorreceptora,
que por sus características responde a muchas sustancias químicas potencialmente dañinas
que ingresan al organismo por VO. La respuesta a esta situación es un estímulo de la zona
quimiorreceptora (ubicada en el piso del IV ventrículo) y desencadenamiento inmediato del
vómito. Este hecho es muy relevante fisiológicamente pues, si esta zona estuviera protegida por
la BHE, no se podría “sensar” la presencia de agentes químicos extraños y nocivos. Este hecho
también favorece que los antieméticos puedan actuar en el centro quimiorreceptor aunque sean
incapaces de atravesar la BHE.
c) Barrera hemato-ocular
El ojo presenta las siguientes barreras que impiden la penetración de
fármacos:
- A los instilados tópicamente: la barrera corneal.
- A los aplicados sistémicamente:
o La barrera hemato-retiniana externa: formada por el epitelio
pigmentario de la retina y la membrana de Bruch.
o La barrera hemato-retiniana interna: formada por las células del
endotelio vascular retinal.
o La barrera hemato-acuosa: formada por el epitelio que recubre
los procesos ciliares.
El comportamiento de la barrera hemato-ocular es muy similar a la
BHE y su permeabilidad también aumenta en caso de inflamación.
d) Barrera hemato-testicutar
Está formada por las células de Sertoli, que actúan a rnodo de
barrera, impidiendo que cualquier sustancia pueda entrar en contacto con los
espermatozoides y sus células precursoras.
5. FIJACIÓN DE FÁRMACOS
De Matter acuñó el término farmacotesaurismosis (tesauro = trampa,
almacén) para referirse a la afinidad que poseen algunos fármacos para fijarse o
almacenarse en determinados tejidos o estructuras orgánicas.
Los fármacos pueden fijarse en:
64 Sección I: Farmacología General
IV. Metabolismo
(Biotransformación)
En sentido general, la biotransformación se define como “el conjunto
de modificaciones bioquímicas que experimentan los xenobióticos dentro del
organismo”.
Aunque los términos metabolismo y biotransformación son usados
como sinónimos, cabe hacer la siguiente diferenciación:
•
1. SITIOS OE BIOTRANSFORMACIÓN
Aunque todos los tejidos tienen cierta capacidad de biotransformar a
los fármacos, e! hígado constituye el principal órgano de biotransformación.
Otros tejidos que muestran considerable actividad son el aparato digestivo, los
pulmones, el plasma, la piel y los linones.
■ Hígado: es el principal órgano que depura o elimina fármacos debido
a su gran tamaño (1500 g.) y al elevado flujo sanguíneo (1500 mL/min).
Muchos fármacos que se administran por VG (ej: isoproterenol, mcperidina,
pentazocina, morfina) se absorben intactos del intestino delgado y se
transportan a través del sistema porta hacia el hígado, en donde experimentan
un extenso metabolismo antes de alcanzar la circulación general. Este
proceso, que se conoce como “efecto de prim er paso hepático” es un factor
importante que reduce la bi©disponibilidad de los fármacos y forma parte
del conjunto de procesos que en conjunto se denominan “metabolismo
presistémkow (la biotransformación que ocurre a nivel intestinal, pulmonar,
cutáneo y en la membrana nasal también contribuyen a este proceso).
El efecto de primer paso hepático puede evitarse en gran medida mediante el
empleo de la vía sublingual, y en menor grado con el uso de la vía rectal.
■ TGI:
- Estómago: la acidez gástrica puede metabolizar ciertos fármacos que,
debido a esto, no se administran por VO (ej: penicilina).
- Intestino: algunos fármacos que se administran por VO (ej: clonazepam,
dorpromazina)semetabolizanmásampliamenteenlamucosadeSintestino
que en el hígado. Así, el intestino puede contribuir al efecto de primer paso.
* Pulmones: aunque los fármacos que se administran por inhalación evitan
el efecto de primer paso hepático, el pulmón también puede participar en el
metabolismo presistémico al biotransformar y excretar a los fármacos que se
administran por vía inhalatoria.
■Pie!.
■ Riñones.
68 Sección I: Farmacología General
Reacciones de fase I
Reacciones de fase II
Tipo de conjugación
Enzima Ejemplos
(sustrato endògeno)
Glucoronización Morfina, acetaminofén,
UDP-glucoroniltransferasa
(UDP-glucorónico) diazepam, sulfatiazol, digoxina
Acetilación Sulfonamidas, isoniazida,
Acetiltransferasa
(Acetil-coenzima A) mezcalina
Glutationización
Glutatión-S-transferasa Àcido etacrinico, bromobenceno
(Glutatión)
Metilación
Dopamina, adrenalina,
(S-adenosilmetionina = Metiltransferasa
histamina
SAME)
2. MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIÓN
Habitualmente la biotransformación de fármacos es un proceso bifásico,
que se completa mediante 2 tipos de reacciones químicas que, frecuentemente
(pero no siempre) tienen lugar en forma secuencial:
■ Reacciones de fase I o no sintéticas (“catabólicas’' o de funcionalización):
conllevan a la formación de metabolitos intermedios mediante las siguientes
reacciones químicas:
o Oxidación,
o Reducción,
o Hidrólisis.
:) Cáp. 2: Farmacocinética 69
\
70 Sección I: Farmacologia Generai
Am m m m - BlOTRAMSFOftMACIÓN ELIMINACION
i
i FASE! FASE U
i
■ "I enjugado
Fármaco
MeíafcoNU/ del fármaco
son actividad modificada
Corrugado
i#áiwháro. i /
Metabolito
Conjugado
del fármaco macth/o
mmmo
Las enzimas del CYP están -presentes en casi todos !os tejidos, pero
su concentración y actividad es mayor en el hígado. Dentro deJ hígado, ias
enzimas deí CYP se localizan principalmente a nivel del retículo endoplasmático
liso (REL). Cuando el hígado se fracciona (in vitro), el REL se divide en
“miciosomas", razón por ia cual a ios citocromos F450 también se les suele
llamar enzimas microsomaies
Actividad catalítica . *
El CYP constituye una superfamilia que participa en las reacciones de oxidación,
peroxidación y reducción de fase I de un grupo diverso de compuestos:
- De endohiétkos, por ejemplo esferoides, ácidos biliares, ácidos grasos,
prostaglandinas, leucotrienos, etc.
- De antibióticos: la mayoría de medicamentos, procarcinógenos y
' contaminantes medioambientales (ej: pesticidas).
Nomenclatura
Los ciíocrcmos P450 se designan con la raíz CYP (del inglés 44Cyiochrome
Pigrmnt ’) seguida de un número arábigo, una letra y un segunde número
arábigo (por ejemplo: CYP2E1). Cada número o letra identifica al gen de la
familia, subfamilia y forma de P450, respectivamente. Aquellas proteínas
P450 de cualquier fuente que presentan 40% o más identidad ée secuencia,
son incluidas en bi misma familia y aquellas con más de 55% -de identidad,
son incluidas en la misma subfamilia. A los genes individuales se les asigna un
numero arbitrario. Por ejemplo, CYP2E1 y CYP4A1 pertenecen a diferentes
familias, ia 2 y 4 En el caso de los CYP4A! y CYP4A2, ambos pertenecen a la
familia 4, subfamilia A siendo dos enzimas diferentes, la 4Á l y 4A2.
/
Se conocen per io menos 13familias de enzimas CYP, con 22 subfamilias
(A, B, C, etc). En el ser humano, las principies enzimas biotransformadoras
de xenobióticos pertenecen a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3), que
representan más del 70% dél contenido total de CYP del hígado,
\ ‘ - ■« ’ ■
to) ReáttccJén: \
> Las reducciones son también importantes en los procesos de
bioíransformacián de ios fármacos. Por ejemplo:
* La nitrcrrediiccléi», es decir la sustitución de un grupo -N 0 2 por el NH2
es un proceso que metaboiiza antibiótico cloránfenicol previamente a la
conjugadóir con ácido glucorónico.
■ La w n e d u c d é n que desdobla compuestos portadores de un grupo azo
par ej. la sulfocrísoídina que se transforma en el organismo en
suifanilackda y triaminobenzeno.
m La susUtucién por un hidrógeno de un halógeno unido a un átomo de
carbono es otro ej. de reducción. Las acetonas cíclicas como la progesíerona
se bictransforman reduciéndose a un alcohol que es ei pregnandiol, principal
metabolite urinario de la hormona.
Esta vía metabòlica también se puede aprovechar para administrar
profármacos, por ejemplo:
® ES svsliisdac (AINE) es un profármaeo que experimenta una reducción del
grupo sulfóxid© parí producir suifaro de sulindac, que es un metabolite
activo e inhibidor de la ciclooxigenasa, que se utiliza en el tratamiento de ia
inflamación asociada con la artritis reumatoiifc.
76 Sección I: Fsrmacoiogia Cenerai
c) Hidrólisis:
La hidrólisis es un proceso inverso a la conjugación, mediante el cual
ia molécula ¿e un fármaco se fracciona en dos o más partes. Es frecuente para
la metabolízación de ios èstere 1 s *v las amidas como la acetilcoüna, el ácido
acetilsalicilico, la procainamida, 1s diacetümorfina o la acetanilida.
El desdoblamiento de los éstéres se realiza mediante esterasas
específicas (ej: acetilcolinesterasa), que em pandantes én el plasmae hígado.
La hidrólisis de las anudas es un proceso más lento que habitualmente ocurre
con una participación hepática muy importante.
✓
También suele ocurrir espontáneamente debido a ía inestabilidad de
los grupos sustituyeles de la molécula de fármaco. Por ejemplo, el AAS
se hidroliza a ácido salicilico en presencia de humedad. Algunos agentes
terapéuticos se administran como proíáfmacos, jos cuales son hidrolizados tras
su digestión:
w
» La s u lte la z in a es hidrolizada a ácido aminosaUcñico y sulfapiridina poi la
flora bacteriana en el TGI inferior.
* Ei bamhuteroi (prcfármaco de la terbutalina) se administra por VO y es
resistente a la eliminación presisiémica. Es absorbido de! TGI y se concentra
en el tejido pulmonar, en donde es hidrolizado por la scudocolinesterasa,
liberando lerhufalina (agonista activo del receptor beta~2 adrenérgico) en el
lugar de acción deseado.
- p^i&a^iégieos
- P^olépeos
a) Fa&lor&f químicos:
I-a posición de determinado grupo funcional, asi como la diferencia en
la distribución de caigas en las moléculas inüuyen sobre la biotransíormación.
Por ejemplo, los D-esteroisómeros de algunos aminoácidos pueden inhibir el
metabolismo del L-estereoisómero (como en el caso de la histidma).
«*
El gsado de oxidación es también importante: ja clorotiazida se
excreta por onna inmodiñeada, mientras que la hidroclorotiazida se elimina
parcialmente bioíransformada.
&)Factores genéticos:
£1 polimorfismo genético es el principal factor que explica porque
el metabolismo de un mismo fármaco pueda ser distinto en individuos de la
misma especie. Esto explica la hipersusceptibilidad a ciertos fármacos.
Por ejemplo, la isomazida es un fármaco antituberculoso que se
metaboliza eii el hígado por reacciones de acetiiación, hidrólisis y formación
de hidrazonas. La existencia de factores genéticos que se transmiten mediante
herencia autosómica mendeíiana con dos aleios mayores en un único iocus
origina üos tipos de sujeíos: \
\ j
~ Los acetiladores lentos son homocigóticos recesivos, que excretan
e) fármaco en forma libre (15%), hidrolizada (40%) y en forma de
78 Sección !: Farmacología General
tí)Fmtorm &mbimtaSes:
• Dcsmitrición: los mecanismos de biotransformación están alterados poi
falta de los sustratos orgánicos indispensables para tal fin.
En animales se ha visto que las dietas carentes del calcio, potasio, ácido
ascorbico y proteínas, incrementan la sensibilidad a los fármacos, debido a
una inhibición del sistema microsomal.
® Cambios hormonales: por ejemplo, variaciones diurnas de la velocidad de
hidroxilación de las hormonas esteroideas.
■ Exposición a químicos y/o contaminantes industriales, que pueden provocar
una inducción enzimàtica.
■ Drogadicdón.
q) Faetoms patológicos:
Isoforma
Fármaco inductor Fármaco inducido
de! CYP
CYP1A2 Barbitúricos, bupropión, Amitriptiiina, cafeína, clomipramina, clozapina,
cafeína, carbamazepina, diazepam, estradiol, fenacetina, fluvoxamina,
fenitoína, fenobarbital, haloperidol, imipramina^ lidocaina, metadona,
ketoconazol, lansoprazol, mexiletina, naproxenck'hotriptilina, olanzapina,
nicotina, omeprazol, primidona, ondansetron, paracetamol; propranolol, tacrina,
« rifampidna. teofilina, verapamil, warfarina.
CYP2B6 Bupropión, ciclofosfamida, Cumarina, diazepam, nevirapina, tamoxifeno,
fenitoína, fenobarbital, warfarina.
primidona, rifampidna.
CYP2E1 Etanol. Cafeína, dapsona, ondansetron, paracetamol,
1 <v'; ■
’
‘CíJr.. • > rifampidna, ritonavir, teofilina, tolbutamida.
CYP3A3 Corticoides, eritromicina. Eritromicina, lidocaina, midazolam, nifedipina,
quinidina, warfarina.
CYP3A4 ' Barbitúricos, carbamazepina, Alfentanilo, alprazolam, amlodipino,
dexametasona, fenilbutazona, amprenavir, antiarrítmicos, atorvastatina,
fenitoína, fenobarbital, azitromicina, benzodiacepinas de acción
glucocorticoides, griseofulvina corta, bisoprolol, buspirona, carbamazepina,
hormona del crecimiento, carvedilol, ciclosporina, cimetidina, cisaprida,
primidona, rifampidna, claritromidna, dindamicina, clomipramina,
sulfinpirazona. clorfeniramina, clorpromazina, clotrimazol,
dexametasona, dextrometorfano, diazepam,
digitoxina, dihidropiridinas, diltiazem,
• donepezilo, imipramina, irbesartán, itraconazol,.
ketoconazol,
«
lidocaina, losartán, lovastatina,
metadona, metronidazol, miconazol,
midazolam, nitroglicerina, omeprazol, pimozida,
pravastatina, prednisona, progesterona,
propafenona, quinidina, rifampidna, salmeterol,
sertindol, sertralina, sibutramina, sildenafilo,
simvastatina, tacrolimus, teofilina, terfenadina,
tramadol, triazolam, verapamil, warfarina.
*En esta tabla figuran solamente algunos ejemplos y como puede verse son posibles muchas
interacciones de inducción enzimàtica y siempre que se utilicen fármacos metabolizados a través
de la misma isoforma del CYP. Merece la pena consultar tablas de este tipo porque la probabilidad
de que una interacción con estos fármacos tenga consecuencias clínicas es muy elevada.
82 Sección I: Farmacología General
¡US
Acetaminofén Acetaminofén
sulfato mercapturato
G!
C ito c r o m o
P -450 Compuesto
electrófilo reactivo (Ac*)
Macromoféculasy
celulares (Proteína,
V. Excreción
Es el proceso mediante el cual él fármaco y sus metabolitos son
expulsados desde la circulación hacia el exterior del cuerpo.
Se debe diferenciar tres conceptos:
- Excreción: expulsión del fármaco del organismo.
- Eliminación: es la desaparición de la sangre o del cuerpo de la forma
activa del fármaco. Los fármacos pueden ser eliminados mediante dos
mecanismos:
o Biotransformación a metabolitos inactivos,
o Excreción.
- Protorrea: cantidad total de fármaco eliminado.
Importancia de la excreción:
- Es uno de los mecanismos que permiten eliminar a los fármacos,
favoreciendo el final de su acción.
- Permite localizar el fármaco en su sitio de acción. Por ejemplo, las sulfas,
que se excretan en laorina, se emplean para tratar las infecciones urinarias.
- Permite modificar la dosis: la enfermedad del órgano excretor
disminuye la excreción de algunos fármacos, aumentando su tiempo
de vida media y sus concentraciones, que pueden alcanzar niveles
tóxicos. Por ej., en la insuficiencia renal deben corregirse las dosis de
los fármacos que se expulsan por esta vía.
- Permite evitar efectos tóxicos, pues los fármacos por lo general se
acumulan en el órgano de excreción. Por ej., los compuestos de mercurio
pueden lesionar el riñón y colon por donde se excretan.
1 .V ÍA S DE EXCRECIÓ N
Los órganos encargados de la excreción se denominan emuntorios
orgánicos. Los principales son el riñón (a través de la orina), e! TGI (bilis,
heces, saliva), los pulmones (aire exhalado), la piel (sudor, descamación de
epitelios), las glándulas mamarias (leche materna) y lacrimales (lágrimas).
a) Excreción renal:
El riñón constituye la vía más importante de excreción. Los fármacos se
eliminan por vía renal mediante los siguientes mecanismos:
■ Filtración glomerular (FG):Se produce en los capilares del glomérulorenal,que
poseen abundantes poros intercelulare sque pueden ser atravesadospor cualquier
molécula, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmática.
Es un proceso no saturable y no selectivo que depende del tamaño del
fármaco, de la proporción de fármaco libre en sangre (ya que sólo filtra la
fracción libre) y de la velocidad de filtración glomerular:
- En general, toda sustancia con PM menor a 69.000 filtra a través del
glomérulo renal hacia la orina.
- La fracción libre del fármaco se elimina por filtración, mientras que la
forma unida a las proteínas plasmáticas permanece en la circulación,
donde parte de ella se disocia para restaurar el equilibrio.
- Los compuestos polares insolubles en agua son incapaces de difundir
de regreso a la circulación luego de ser filtrados, por lo que serán
excretados a menos que exista un sistema de transporte específico para
su reabsorción.
- La velocidad de FG depende de fuerzas físicas: la presión sanguínea
dentro del capilar glomerular favorece la FG, en tanto que la presión
oncótica ejercida por las proteínas del plasma y la presión hidrostática
del espacio urinario actúan en contra. La resultante de estas fuerzas
condiciona la velocidad y magnitud del filtrado. En el adulto la superficie
de capilar glomerular total apta para la FG es de aproximadamente 1 m2.
La “orina inicial” formada en el glomérulo está constituida por agua y
pequeños solutos en una concentración idéntica a la del ’plasma pero carece
de células, proteínas y otras sustancias de PM elevado.
■ Secreción tubular activa: consiste en el pasaje de fármacos desde la
circulación directamente al sistema tubular del nefrón:
- Es un proceso selectivo que ocurre en el túbulo proximal.
- Se realiza mediante un mecanismo de transporte activo que utiliza
sistemas de transporte diferenciales para ácidos y para bases. Por ej:
86 Sección I: Farmacología General
Circulación eníerohepática:
Una parte del fármaco que llega a la luz intestinal (proveniente de la excreción
biliar o intestinal) puede reabsorberse en el intestino, pasar al sistema porta y
llegar nuevamente al hígado, estableciéndose la circulación enterohepática.
La circulación enterohepática ocurre principalmente con ios fármacos que se biotransforman
a nivel hepático por conjugación. En este proceso participa la flora bacteriana, que produce
betaglucoronidasa, enzima que hidroliza al fármaco conjugado, liberando al fármaco activo,
el cual puede ser reabsorbido en el intestino, siendo eliminado finalmente por la orina y
parcialmente por las heces.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que algunos fármacos llegan a la saliva por
transporte activo, alcanzando concentraciones salivales mayores que las plasmáticas
(por ejemplo el litio); mientras que para otros su paso a la saliva depende del pH
salival (por ejemplo el fenobarbital). Además, la concentración salival de un fármaco
varía con el flujo salival, el volumen de saliva obtenido, y con el método y momento
en que fue recolectada la muestra de saliva.
- Se excretan metales pesados como el plomo y mercurio, así como otras
sustancias como el yodo y el tiocianato.
- La excreción por esta vía puede afectar el sabor en el paciente.
■ Lágrimas: la excreción por esta vía no tiene importancia cuantitativa.
• Glándulas sudoríparas: eliminan un gran número de iones metálicos y
compuestos liposolubles no disociados que pueden causar dermatitis. Los
compuestos polares son escasamente eliminados por esta vía.
■ Glándulas sebáceas: segregan aceites que se almacenan en la piel y
pelo. Estas secreciones son mucho más lipofílicas que las del sudor y son
responsables de los compuestos lipofílicos, insecticidas halogenados y
bifenilos policlorados detectadas en muestras de piel humana procedentes de
zonas de polución general.
■ Pelo: la excreción de metales tóxicos en el pelo puede tener importancia
forense. Muchos elementos tóxicos, incluyendo selenio, mercurio y arsénico,
tienen particular afinidad por las proteínas del pelo (grupos SH).
3
Parámetros Farmacocinéticos
En la práctica clínica, cada fármaco es identificado por su configuración
estructural y por sus propiedades físico-químicas y biológicas, entre las que se
incluye el perfil farmacocinético, que indica qué le sucede al fármaco durante
su trayectoria por el organismo, cuantificando los procesos de liberación,
absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Así, la Farmacocinética clínica puede traducir todos estos datos en
cifras o valores que permiten una fácil comprensión de las características de
cada medicamento. Para esto, es preciso recurrir a la aplicación de modelos y
ecuaciones matemáticas que expresen los resultados obtenidos en el proceso
LADME.
Ventana o
mmm
f&mpéyto
M i
X8 IO D IS ro N IB 8U nA D j
Labiodisponibilidad (Bd) es un parámetro farmacocinédco que expresa
el grado de absorción de un fármaco. Se define como *la cantidad y velocidad
om. ias que el principio activo contenido en ana forma farmacéutica alcanza la
circuición sistèmica**.
Cálculo de la Bd
Habida cuenta que no se puede medir la concentración del fármaco en su sitio
de acción y, dado que existe una relación (en genera!, no siempre) entre 3a
concentración sanguínea y la concentración en el sitio de acción, ia Bd se
evalúa a partir de datos de la concentración sanguínea (curva LADME) y con
los datos obtenidos de la excreción urinaria.
Cuando se determina la Bd a partir de dalos de coccfairadóc plasmática, los parámetros
famiacocicéticos utilizados para caracterizarla son: el área tejo la curva (ABC), kiconceotiadéa
pito { € _ ) y eltkropo ai cual se alcanza la concentración mkjuma, (t^ ). Cuando se detenriiia
a partir de dat^s de excreción urinaria ios parámetros son: la cantidad total de medicamento
que se excreta en forma inaílerada en ia orina, la velocidad màxima de excreción orinara; y d
tiempo necesario para alcanzar dicha velocidad máxima.
JT V
Fig. 3-2. Cálculo de la Biodisponibilidad absoluta a partir del área bajo la curva (ABC).
4. B IO EQ U IV A LEN C IA (B E)
De acuerdo con la definición de la OPS, “la bioequivalencia (BE) es la
ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado en que el principio
activo (o la fracción activa) en equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas está disponible en el sitio de la acción del fármaco cuando se
administra a la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio
apropiadamente diseñado’’.
Dicho en otros términos, BE es la biodisponibilidad comparada entre
dos fármacos, uno de prueba (test) y un producto de referencia para el cual la
eficacia y seguridad ya han sido demostradas.
Para que dos fármacos sean bioequivalentes es necesario que cumplan
dos requisitos:
Cap. 3: Parámetros farmacodnéticos 101
a. Los productos farmacéuticos orales de liberación inmediata con acción sistèmica cuando se
dan uno o más de los siguientes criterios:
(i) Indicado para condiciones graves que requieren respuesta terapéutica definida.
(ii) Un margen terapéutico/margen de seguridad estrecho; fuerte pendiente de la curva dosis-
respuesta.
(iii)Comportamiento farmacocinético complicado por una absorción ó un intervalo de
absorción variable o incompleto, comportamiento farmacocinética no lineal, eliminación
presistémica/ metabolismo elevado de primer paso alto (>70%);
(iv)Propiedades fisicoquímicas desfavorables, por ejemplo, escasa solubilidad, inestabilidad,
modificaciones metaestables, escasa permeabilidad;
(v) Pruebas documentadas de problemas de biodisponibilidad relacionados con el
medicamento mismo o con fármacos de estructura química o formulación semejante;
(vi)Razón elevada de los excipientes respecto a los principios activos.
b. Los productos farmacéuticos que no son orales ni parenterales y se han concebido para
actuar mediante absorción sistèmica (como parches transdérmicos, supositorios, etc.).
c. Los productos farmacéuticos de liberación sostenida y otros tipos de liberación modificada
concebidos para actuar mediante absorción sistèmica.
d. Los productos de combinación fija con acción sistèmica.
e. Los productos farmacéuticos que'no son soluciones ni sirven para uso sistèmico (para
aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y están concebidos para actuar
sin absorción sistèmica. *
En los casos (a) a (d) las pruebas de bioequivalencia son normalmente prueba suficiente para
determinar la eficacia y la seguridad. En el caso (e) el concepto de bioequivalencia no es
apropiado y se requieren estudios comparativos clínicos o farmacodinámicos para probar la
equivalencia. Para asegurar la equivalencia entre productos, se requieren estudios in-vivo, sin
embargo, existen excepciones a ellos, denominadas bioexenciones y por tanto en determinadas
circunstancias, la BE y la BD del producto se puede documentar utilizando enfoques in vitro.
Cap. 3: Parámetros farrrtacocinéticos 103
Bioexenciones
Aunque la BE es el modo más apropiado para inferir que existe Equivalencia
Terapéutica, los ensayos demuestran que los estudios de BE y BD pueden
exceptuarse en determinados grupos de medicamentos.
La PDA ha señalado que “no es factible ni deseable que se realicen
estudios de BD y BE para todos los medicamentos”, y ha publicado una relación
<*de bioexenciones (fármacos que están exentos de estudios de BE y Bd in vivo
para demostrar su equivalencia terapéutica). Estas bioexenciones permitirían
reducir el costo de los medicamentos, mientras que su eficacia y calidad siguen
garantizadas.
Las guías de la FDA y de la OPS incluyen dentro del listado de
bioexenciones a los siguientes grupos de medicamentos:
- Aquellas formas farmacéuticas cuya absorción no sea interferida por
la presencia de excipientes, o cuya forma de presentación asegure una
perfecta liberación en el sitio de absorción, o que no requieran efecto
sistèmico (tabla 3-3).
- Los fármacos pertenecientes al grupo I del Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica (alta solubilidad, alta permeabilidad). En estos casos, la
demostración de equivalencia entre el producto de prueba y el producto
de referencia o comparador, siempre que no contengan excipientes que
afecten la absorción del fármaco, se basa solamente en un estudio de
disolución in vitro.
Recientemente la OMS ha propuesto extender la bioexención a:
- Los productos que contengan fármacos de Clase II si el producto en
prueba se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30 min. o
menos) y si el perfil de disolución es similar al producto de referencia a
pH 1.2,4.5 y 6.8
- Los productos de Clase III, si el producto prueba y el de referencia son
rápidamente disueltos (85% o más en 15 min o menos a pH 1.2, 4.5 y
104 Sección I: Farmacología General
a) Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral (EV, IM, SC o intratecal)
como soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos, en las mismas
concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes.
Se exceptúan los productos biológicos y/o biotecnológicos que, por sus especiales
características, requieren un tratamiento particular.
b) Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que contengan
idénticos principios activos en la misma concentración.
c) Gases medicinales.
d) Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos
como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).
e) Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos,
en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
f) Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico
sistèmico, que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones, y
esencialmente los mismos excipientes.
g) Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas, que
contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones por unidad de dosis
de administración.
h) Especialidades medicinales de administración oral, cuyos principios activos no necesiten ser
absorbidos para ejercer su acción terapéutica.
- Disolución.
- Solubilidad.
- Permeabilidad intestinal.
Ejemplos de ciase 1
Ejemplos de clase II
5. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución (Vd) es un parámetro famiacocinético que
expresa las características de distribución de un fármaco en el organismo.
El Vd relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración
plasmática en un tiempo dado y se define como “el volumen hipotético de
líquido corporal en el que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar
la misma concentración que en el plasma”, o como “el volumen requerido
para que la dosis administrada esté en todo el organismo a igual concentración
que la presente en el plasma”. Se trata pues de un parámetro sin un verdadero.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 107
« s •
significado fisiológico en términos de espacio real, es decir no se refiere
necesariamente a ningún compartimento idéntificable del cuerpo.
En donde:
- D = dosis administrada (en mg)
C0= concentración del fármaco en el plasma en el tiempo cero (en mg/L),
que es la concentración supuestamente observada al final de la fase de
distribución y en ausencia de cualquier metabolismo. En la práctica, para
calcular C0se administra una inyección EV del fármaco y se determinan
sus concentraciones a distintos tiempos. Estos datos se grafican en un
papel semilogarítmico (fig. 3-3). Entonces, se puede obtener la C0
mediante extrapolación retrógrada al tiempo t=0 de la fase de eliminación
de la curva de evolución de los niveles plasmáticos vs. el tiempo.
108 Sección I: Farmacología General
Para que esta ecuación sea válida, hay que considerar al organismo como
un solo compartimento homogéneo (modelo unicompartimental), en donde
todo el fármaco administrado se distribuye en forma uniforme e instantánea, y
que en el momento de medir la concentración plasmática el fármaco no ha sido
metabolizado. Puesto que en realidad ninguno de estos requisitos se cumple, se
prefiere utilizar el término Volumen aparente de distribución.
Ej: En la fig. 3-3 se administra una dosis de 500 mg por vía EV en el tiempo 0 y se mide
la concentración plasmática vs. el tiempo. La curva farmacocinética de eliminación terminal
(beta) fue extrapolada hacia atrás al tiempo cero para determinar la concentración plasmática
en tiempo cero (Cy que fue de 2 mg/L. Luego, el Vd = dosis/C0 = 250 L.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 109
Unidades de Vd:
Existen dos formas de expresar el Vd, dependiendo de la forma en que se denote
la dosis del medicamento:
- Vd en L: cuando la dosis total se denota en mg.
Vd (L) = dosis total (mg)/Co (mg/L)
- Vd en L/kg: cuando la dosis total se denota en mg/kg.
Vd (L/kg) = dosis (mg/kg)/Co (mg/L)
y En el adulto (cuyo peso promedio es 70 kg) es muy sencillo interconvertir ambas unidades:
Vd(L) = Vd (L/kg) x 70 kg y
Vd (L/kg) = Vd (L)/70 kg.
Ejemplo: si la dosis administrada (D) es de 20 mg y la C0 obtenida es 2,5 mg/L,
el: Vd = 25 mg/2,5 mg/L = 10 L.
■ El Vd se puede utilizar para calcular una dosis de ataque (de carga), necesaria
para obtener una determinada concentración de fármaco en la sangre (cuando
el paciente requiere de un efecto rápido y sostenido del medicamento):
Vd x concentración deseada
Dosis de ataque = --------------- — -----------------
C oncentración
tera p éu tica m á xim a
U m bral
tera p éu tico
Fig. 3-4. Muestra la ventaja de utilizar una dosis de ataque para alcanzar rápidamente una
concentración en rango terapéutico, así como la llamada “ventana terapéutica”.
Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabòlica y/o excreción biliar. Los
fármacos que poseen gran clearance hepático como: clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina,
propranolol, pueden sufrir cambios en la eliminación por modificación del flujo sanguíneo hepático.
Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la
filtración glomerular, secreción activa y reabsorción.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 113
Cálculo del tm
Su determinación se realiza en la fase descendente durante el proceso de
eliminación.
El t 1/2 puede calcularse gráficamente, a través de la representación
semilogarítmica de las concentraciones del fármaco vs el tiempo:
20 40 60 80 100
tiempo
Tiempo (h)
Farmaco dinamia
Tiempo (min)
5. MECANISMO DE ACCIÓN
Es el conjunto de procesos que se producen en la célula y que son la
base de dicha acción farmacológica.
El mecanismo de acción de los fármacos se realiza a nivel molecular
y la farmacodinamia comprende el estudio de cómo una molécula de fármaco
o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta
(acción farmacológica).
La Farmacología molecular estudia el mecanismo de acción, refiriéndolo
a las interacciones que ocurren entre las moléculas del fármaco con las de la
célula. Debido a la multiplicidad de factores que intervienen en este proceso,
aún no existe una teoría universalmente aceptada; por esto, para explicar el
mecanismo de acción se recurre a 3 estudios:
- Estudio de la biofase o lugar de acción.
- Estudio de los receptores.
- Estudio de la curva dosis - respuesta.
i
*
6. ESTUDIO DE LA BIOFASE
El término biofase, introducido por Ferguson como fase activa
biológica, se utiliza para designar el medio en el cual un fármaco está en
posición de interactuar con la célula sin que intervengan barreras de difusión,
es decir, señala el lugar en donde el fármaco ejerce su acción.
Según la naturaleza de la biofase, se distinguen dos clases de fármaco:
■ Fármacos de acción no específica: aquellos que siguen el principio
de Ferguson: la acción se logra por un mecanismo físico, gracias al
establecimiento de un estado de equilibrio entre las fases externa e interna
de la biofase, el cual se alcanza gracias a la actividad termodinámica del
fármaco (sin que participen receptores).
Esto explica la existencia de fármacos que, a pesar de tener estructuras
químicas distintas, provocan la misma acción. Por ej., el éter, ciclopropano y
cloroformo poseen diferente estructura química, pero los tres son anestésicos
generales. Según el principio de Ferguson, estos tres fármacos no específicos
presentan la misma acción porque su actividad termodinámica es similar.
Por extensión, algunos autores incluyen en este grupo a aquellos fármacos
que no interactúan con ninguna célula y que más bien actúan gracias a sus
propiedades fisicoquímicas. Porej:
Cap. 4: Farmacodinamia 123
Fármacos inespecrficos:
- La acción biológica no depende de la estructura química, sino de las propiedades
fisicoquímicas del fármaco (solubilidad, pKa, poder óxido reductor, etc).
- Actúan a dosis relativamente altas.
- Fármacos con estructuras químicas muy variadas provocan reacciones biológicas
semejantes.
- Pequeñas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes en su
acción biológica.
- Ejemplos: etanol, fenol, anestésicos generales, bicarbonato, agentes quelantes.
Fármacos específicos:
- La acción biológica depende de la estructura química.
- Actúan en dosis relativamente bajas.
- Presentan características estructurales comunes y la estructura fundamental está presente
en todos ellos.
- Pequeñas variaciones en sus estructuras pueden provocar alteraciones importantes de su
acción biológica, llevando a compuestos análogos o antagonistas.
- Poseen especificidad biológica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros.
- Ejemplos: la casi totalidad de fármacos.
- Eficacia
- Variabilidad biológica.
- Efecto máximo.
Efecto
máximo
10
Logaritmo de la dosis
- Una pendiente muy vertical indica que los efectos iniciales y los
máximos se pueden obtener con pequeñas variaciones de la dosis. Estos
medicamentos tienen un estrecho margen de seguridad, pues fácilmente
se pueden alcanzar niveles tóxicos.
■ La potencia de un fármaco es la dosis requerida para producir un efecto
determinado. Es un término comparativo: el medicamento más potente
es aquel que a menor dosis provoca igual o mayor efecto. Por ejemplo, la
nizatidina se administra a dosis de 20 mg/d y la ranitidina 300 mg/d; con
ambas se obtiene un igual porcentaje de inhibición de la secreción ácida
gástrica; por lo tanto, la nizatidina es más potente que la ranitidina.
La potencia depende en parte de la afinidad de los receptores por unirse con
el fármaco, de la eficacia de la interacción fármaco-receptor y de la capacidad
del fármaco por alcanzar su biofase (esto último depende de los procesos
farmacocinéticos).
La potencia relativa es la relación de dosis equiefectivas; puede usarse para comparar un
medical lento con otro. Por ejemplo, la clonidina es un antihipertensivo más potente que la
alfa-metildopa: 6 mg de la primera equivalen a 1500 mg de la segunda. Esto significa que la
clonidina es 250 veces más potente. •
Logaritmo de ia dosis
DE50 DL50
Dado que un mismo fármaco puede tener más de una indicación terapéutica, también poseerá
más de un IT, dependiendo del efecto que se mida. Por ej., para la codeína, que ejerce efectos
antitusígenos y analgésicos, la DESO autitusígena es mucho menor que la DE50 analgésica;
por lo tanto, eí IT de la codeína será mucho mayo: cuando se emplea como antitusígeno que
como analgésico.
i
Las curvas D-R gradual y cuantal nos brindan información para tomar
decisiones terapéuticas adecuadas. Ambas ofrecen datos sobre la
potencia y selectividad de los fármacos.
La curva D-R gradual ofrece información sobre potencia y eficacia
máxima, y la curva D-R cuantal señala variabilidad potencial entre
individuos.
8. ESTUDIO DE LOS
> RECEPTORES > k
Los fármacos específicos están formados por moléculas, y sus acciones
resultan de su interacción con ciertas moléculas celulares denominadas
receptores, cuya presencia explica la selectividad de acción de estos fármacos.
Los receptores son macromoléculas, generalmente de naturaleza
proteica, que existen en las células, capaces de interactuar selectivamente con
ligandos endógenos o exógenos (fármacos), generándose como consecuencia
de ello una modificación específica en la unión celular, ‘Cabe destacar, sin
embargo, la existencia de receptores farmacológicos químicamente diferentes a
las proteínas, como lo son los ácidos nucleicos.
Para que un receptor sea considerado como tal debe reunir dos requisitos
fundamentales:
- Capacidad de reconocimiento: cada tipo de receptor debe reconocer
un tipo específico de sustancia.
- Capacidad de transducción: la unión del receptor con su ligando
específico debe producir una respuesta por medio de un “sistema de
transducción” que desencadena una respuesta en el ‘"órgano efector”.
Cap. 4: Farmacodinamia 131
Unión fármaco-receptor:
La unión del fármaco con el receptor es un proceso dinámico que se puede
establecer mediante dos formas de unión:
8 Enlaces no covalentes: son uniones débiles» que permiten la reversibilidad
de la interacción fármaco-receptor (cese del efecto farmacológico):
- Enlaces iónicos (es el tipo más frecuente de unión).
- Fuerzas de Van der Waals.
- Puentes de hidrógeno.
- interacciones hidrofóbicas.
■ Enlace cov atente: se refiere a las uniones que son mediadas por la
compartición de electrones entre átomos adyacentes. Es una unión fuerte,
poco reversible, que suele originar interacciones irreversibles con una larga
duración del efecto farmacológico.
Interacción fármaco-receptor:
Para que cualquier fármaco de acción específica produzca sus efectos, debe
gozar de las siguientes propiedades:
- Afinidad: es la capacidad que posee u fármaco de unirse al receptor
y formar el complejo fármaco-receptor. Con este fin, el fármaco debe
poseer una estructura molecular estéreo complementaria a ía de su
receptor.
- Actividad intrínseca (eficacia): es la capacidad que tienen el fármaco,
una vez unido a su receptor, de activarlo, desencadenando una serie de
respuestas bioquímicas que constituyen el efecto farmacológico.
La actividad intrínseca de los fármacos se sueie valorar en una escala de
1 (efecto máximo) a 0 (sin actividad intrínseca - sin efecto).
\
* Agonista total
■ Agonista parcial
▼ Antagonista
Gaddum compara Ja estructura del fármaco y su receptor con la de una “llave y su cerradura”,
i .os receptores forman estructuras tridimensionales estéreo-complementarias al fármaco, lo
que permite su unión a través de enlaces químicos. El fármaco se une al receptor (la llave entra
a la cerradura - afinidad) y lo activa (la llave gira = actividad intrínseca), desencadenando el
efecto farmacológico, c estimulando ia formación de sustancias específicas conocidas como
“segundos mensajeros”, así llamados porque, una vez activados, son las responsables de
provocar el efecto farmacológico de la sustancia que indujo su formación (que vendría a ser el
“primer mensajero”).
Receptores de reserva:
Para que un fármaco de acción específica ejerza su efecto fnáximo, es necesario
que alcance una determinada concentración a nivel de sus receptores. Sin
embargo, para que se alcance el efecto máximo no se requiere que el fármaco
ocupe todos sus receptores (fenómeno conocido como saturación) pues, por lo
general, el número de receptores excede en mucho al necesario para alcanzar la
respuesta máxima. Queda, por lo tanto, un número “sobrante” de receptores que
se conoce como receptores de reserva.
Los receptores de reserva no constituyen una población particular desde
el punto de vista de que tengan una ubicación u otras características diferentes,
son solamente la representación de aquella fracción de receptores que no
requiere ocupación para lograr el efecto máximo.
Cap. 4: Farmacodinamia 133
Regulación de receptores:
Constituye una de las consecuencias de la interacción fármaco-receptor, e
implica tanto la variación en el número de receptores como la modificación de
sus propiedades.
Este proceso puede ocurrir en forma fisiológica, pero también puede
ser gobernado por los propios fármacos. Se habla de regulación homologa
cuando el fármaco actúa sobre su receptor para regular su propia respuesta, y de
regulación heteróloga cuando el fármaco actúa sobre su receptor para regular la
respuesta a otro fármaco (acción permisiva).
La regulación de receptores puede ser de dos clases:
■ Down regulation (“regulación en descenso” o “desensibilización de
receptores”): disminución del número de receptores o disminución de la
afinidad del receptor por el agonista. Puede ocurrir por dos mecanismos:
- Por disminución del número de receptores en la superficie celular:
o Pueden ser sometidos a endocitosis y destruidos,
o Pueden ser internalizados por endocitosis y permanecer
almacenados en una vesícula intracelular.
- Por nulificación de las características del receptor: no varía el número
de receptores, que se mantienen en la superficie celular, pero varían
sus características, de modo que el agonista es incapaz de unirse a él o,
pudiendo unirse, es incapaz de inducir una respuesta normal.
Este fenómeno suele ocurrir por exposición continua a un determinado
fármaco agonista. Mediante la down regulation la célula se protege de la
estimulación excesiva o prolongada del fármaco agonista. Cuando se
desarrolla de manera rápida se llama taquifilaxia y cuando lo hace de manera
crónica tolerancia.
■ Up regulation (“regulación en ascenso” o “hipersensibilización de
receptores”): consiste en al aumento del número de receptores (por aumento
134 Sección I. Farmacología General
9. TIPOS DE RECEPTOR
Los receptores farmacológicos se agrupan en 4 familias de acuerdo con
su estructura y al mecanismo de transducción que utilizan:
- Receptores acoplados a canales iónicos (ionotrópicos).
- Receptores acoplados a Proteína G (metabotrópicos).
- Receptores catalíticos que funcionan como proteinoquinasas.
- Receptores que regulan la transcripción nuclear del ADN.
Las proteínas G son llamadas así por su capacidad para unir los
nucleótidos de Guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato de
guanosina (GDP), además de poseer una actividad GTPasa intrínseca.
Las Proteínas G están constituidas por 3 subunidades: alfa, beta y gamma (es un heterotrímero).
Se hallan adosadas a la membrana celular e interactúan con los nucleótidos de guanina (trifosfato
o difosfato). Cuando se halla unida al Guanidil difosfato (GDP), la Proteína G se encuentra en
forma inactiva. Su activación ocurriría cuando se une al Guanidil trifosfato (GTP)
Gp Estimula la Fosfolipasa C
.. Estimula la Fosfolipasa A2
c) Receptores catalíticos:
También denominados receptores con actividad catalítica. Son
estructuras proteicas localizadas en la membrana celular, que actúan como
proteinoquinasas, es decir, como enzimas que “fosforilan proteínas”, lo que
provoca una modificación de la actividad de dicha proteína; por ej: activación
o inactivación de enzimas.
, '. i
También existen receptores catalíticos que actúan como guanilciclasas,
estimulando la síntesis de GMPc (ej., el receptor de péptido atrial natriurético).
En la estructura de los receptores catalíticos se distinguen dos regiones o dominios: uno,
para unirse al ligando (dominio de fijación) y otro, con actividad enzimàtica propia (dominio
efector o catalítico). Estos dominios se diferencian también por su situación en relación con la
membrana plasmática; el dominio de fijación es extracelular y la unión con el ligando ocasiona
la modificación necesaria para que el dominio catalítico, intracelular, actúe sobre sus sustratos
específicos.
Interacción Medicamentosa
Clasificación:
Según el mecanismo de producción, las interacciones se clasifican en:
- Interacciones Farmacéuticas.
- Interacciones Farmacocinéticas.
- Interacciones Farmacodinámicas.
Acerca de la polifarmada:
‘Cuando se administran dos fármacos es posible que se produzca una
interacción medicamentosa; cuando se administran tres es muy probable;
cuando se administran cuatro, lo difícil es que no se produzca una
interacción medicamentosa ”,
I. Interacciones Farmacéuticas
También denominada incompatibilidad farmacológica, son reacciones
que se producen in vitro, antes de administrar los medicamentos, y que se deben
a incompatibilidades fisicoquímicas entre los fármacos o entre un fármaco y su
vehículo.
Generalmente provocan la inactivación de ambos fármacos. Este tipo
de interacciones tiene especial relevancia cuando se administran antibióticos en
infusión EV. Por ej., la inactivación que ocurre cuando se mezclan en el mismo
suero la Penicilina G con tetraciclina, lincomicina, aminofilina o heparina, o
cuando se mezcla carbenicilina con estreptomicina, lincomicina, eritromicina,
adrenalina.
Fármaco Incompatible
Aminofilina Carbenicilina, cefazolina, clindamicina, epinefrina, eritromicina, meperidina,
morfina, vancomicina, vitaminas del complejo B y C.
Anfotericina B Ampicilina, atropina, gluconato de calcio, carbenicilina, cimetidina,
dopamina, gentamicina, lidocaína, tetraciclina, verapamil.
Atropina Ampicilina, diazepam, epinefrina, heparina sódica, bicarbonato de sodio
Gluconato de calcio Anfotericina B, ampicilina, cefazolina, clindamicina, epinefrina, bicarbonato
de sodio, tetraciclina
Clindamicina Aminofilina, ampicilina, gluconato de calcio
Diazepam Atropina, epinefrina, furosemida, heparina, lidocaína, meperidina, vit. B y C
Dopamina Gentamicina, ampicilina
Morfina Heparina, meperidina, tiopental, pentobarbital
Heparina Clorpromazina, meperidina, morfina, prometazina
Cimetidina Anfotericina B, cefazolina
Difenhidramina Pentobarbital, tiopental
Dimenhidrinato Clorpromazina, prometazina
Hidrocortisona Ampicilina, heparina, tetraciclina
Vancomicina Aminofilina, heparina, pentobarbital, bicarbonato de sodio
Cloruro de potasio Anfotericina B, diazepam, epinefrina
Bicarbonato de Atropina, gluconato de calcio, diazepam, epinefrina, meperidina, morfina,
sodio vitaminas B y C
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 143
Hidrocarburos Esferoides
Parámetro Fenobarbital
cancerígenos anabolizantes
Se incrementa el Fármacos v
Pocos fármacos —
metabolismo de esferoides
Inducción enzimàtica:
Warfarina + Barbitúricos Reduce el efecto anticoagulante
Anticonceptivos + Barbitúricos Reducen la confiabilidad del anticonceptivo
Fenitoína Reducen la confiabilidad del anticonceptivo
Rifampicina Reducen la confiabilidad del anticonceptivo
Corticosteroides + Fenitoína Reduce el efecto de los corticosteroides
Quinidina + Barbitúricos Reducen el efecto antiarrítmico de la Quinidina
Fenitoína Reducen el efecto antiarrítmico de la Quinidina.
Inhibición enzimàtica:
Fenitoína + Cloranfenicol Aumenta nivel sérico de fenitoína con riesgo de intoxicación
Warfarina + Disulfiram Aumenta nivel sérico de Warfarina con riesgo de sangrado.
Azatioprina + Alopurinol Acentúa los efectos citotóxicos.’
4 . IN T E R A C C IÓ N Q U E M O D IF IC A LA E X C R E C IÓ N
El riñón es la única vía de excreción cuya alteración provoca cambios
significativos en los niveles plasmáticos de los fármacos. Los principales
mecanismos por los cuales se puede alterar la excreción renal son:
■ Alterando la filtración glomerular: sólo filtra por el glomérulo la fracción
de fármaco que no está unida a las proteínas plasmática; por lo tanto,
cualquier factor que modifique el grado de unión del fármaco a las proteínas
plasmáticas alterará también la magnitud de la filtración glomerular. Por
ej., si un fármaco es capaz de desplazar a otro de su proteína plasmática
aumentará su fracción libre y, por consiguiente, su filtración glomerular.
152 Sección I: Farmacología General
Tabla 5-5. Fármacos que compiten por el mismo sistema de transporte en los túbulos renales
C a p . 5 : I n te r a c c io n e s m e d i c a m e n t o s a s 153
III. InteracciónFarmacodinámica
Son interacciones que ocurren in vivo entre medicamentos que tienen
efectos farmacológicos similares o antagónicos. Ocurren por la administración
simultánea de fármacos que compiten por el mismo receptor, o que actúan en el
mismo sistema farmacológico.
Existen dos tipos de interacción farmacodinámica:
- Sinergismos.
- Antagonismos.
1. SINERGISMO
Consiste en el aumento cuantitativo del efecto de un fármaco debido a
la administración simultánea de otro. Existen tres tipos de sinergismo:
- Sinergismo de sumaciófl.
- Sinergismo de potenciación.
- Sinergismo de facilitación.
■ Sinergismo de sumación: la acción farmacológica combinada es igual a la
suma de las acciones individuales de cada fármaco. Por ej., la asociación de
AAS y fenacetina
m (se obtiene un efecto antipirético de sumación):
A (efecto = 1) + B (efecto = 2) -» A + B (efecto = 3).
2. ANTAGONISMO
Consiste en la disminución o anuláción de la acción de un fármaco por la
administración simultánea de otro. De acuerdo con su naturaleza y mecanismo,
existen tres tipos de antagonismo:
- Antagonismo farmacológico.
- Antagonismo fisiológico.
- Antagonismo por neutralización
a) Antagonismo farmacológico:
Ocurre cuando el antagonista anula o disminuye el efecto del agonista
al impedir la formación del complejo agonista-receptor o la puesta en marcha
de las reacciones secundarias a la formación de dicho complejo. El antagonismo
farmacológico puede ser de 3 tipos:
■ Antagonismo competitivo. Ocurre al administrar dos fármacos de estructura
similar, uno agonista y otro antagonista:
- Ambos poseen la misma afinidad (se unen al mismo receptor).
- El agonista posee actividad intrínseca (sólo él ocasiona efectos).
- El antagonista carece de actividad intrínseca (no causa efectos).
En este caso, ambos fármacos compiten por unirse al mismo receptor. Si el
antagonista (inactivo) ocupa los receptores, evita que el agonista (activo) se
una a ellos y provoque su acción.
Fig. 5-1. Curva D-R en caso de antagonismo competitivo reversible: A = agonista en ausencia del
antagonista; A+B = agonista en presencia del antagonista competitivo reversible.
Obsérvese como en presencia del antagonista, la curva D-R se desplaza paralelamente hacia
la derecha sin que se produzcan cambios en la pendiente o en el efecto máximo, que puede
alcanzarse aumentando suficientemente la dosis del agonista.
■ Antagonismo no competitivo:
- Sólo el agonista posee afinidad por el receptor y actividad intrínseca
(por lo tanto, agonista y antagonista no compiten por unirse al mismo
receptor).
- El antagonista actúa en una zona distinta del receptor que el agonista, o
en una zona relacionada con él, interfiriendo en la cascada que se pone
en marcha tras la activación del receptor (la unión del antagonista a este
sitio puede ser reversible o irreversible).
( Cap. 5: Interacciones medicamentosas 157
¿*
En consecuencia, el agonista parcial ejerce una acción dual, dependiendo de
la concentración del agonista total:
- Efecto sinèrgico: cuando la concentración del agonista total es menor a
la del agonista parcial.
- Efecto antagónico (por antagonismo competitivo): cuando la
concentración del agonista parcial es mayor que la del agonista total.
Fig. 5-3. Familia de curvas de un agonista completo (A) en presencia de concentraciones fijas de
un agonista parcial (B)
b) Antagonismo fisiológico ( fu n c i o n a l) :
Ocurre cuando dos agonistas actúan en un mismo órgano efector a través
de receptores diferentes, produciendo acciones opuestas que se contrarrestan.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 159
Efecto
Tipo de fármaco Efecto farmacológico Tipo de fármaco
farmacológico
Agonistas H-1 Boncoconstricción Agonistas beta-2 Broncodilatación
(histamina) (salbutamol)
Agonistas alfa-1 . Vasoconstricción Agonistas beta-2 Vasodilatadón
venosa y arteriolar (salbutamol) venosa y arteriolar
.Agonistas beta-1 Inotropo, cronotropo y Agonistas M-2 Inotropo,
(adrenalina) dromotropo positivo (acetilcolina) cronotropo y
X. dromotropo
negativo
Agonistas alfa-1 Contracción del útero Agonistas beta-2 Relajadón uterina
grávido
Agonistas beta-1 Aumento del tono y Agonistas Disminución del
motilidad del TGI muscarínicos tono y motilidad
del TGI
Agonistas aifa-1 Midriasis Agonistas M-1 Miosis
(fenilefrina) (piíocarpina)
160 Sección I: Farmacología General ,
Antidotismo:
El antagonismo, cukndo se refiere a venenos, recibe el nombre de antidotismo.
Se denomina antídoto a la sustancia que impide o inhibe la acción de un tóxico
o veneno. Existen dos clases de antidotismo:
- Antidotismo químico. Cuando dos fármacos se combinan dentro del
cuerpo para convertirse en un compuesto inactivo, anulándose el efecto
tóxico.
Por ej., el dimercaprol se une al catión mercurio, formando un quelato
no tóxico y fácilmente excretable. El ácido etileno-diamino-tetra-acético
(EDTA), usado en casos de saturnismo (intoxicación por plomo).
4
- Antidotismo farmacológico. Se refiere a los casos de antagonismo
competitivo y no competitivo ya estudiados.
Por ej., en la intoxicación alcohólica se administra cafeína (antagonismo
fisiológico).
Farmacológicas
Epidemiológicas
Frecuencia Alta (80% de todas las RAM) Relativamente baja (< 20%)
Impacto clínico
Estudios farmacológicos
Las reacciones de tipo B son más bien dependientes del paciente, que suelen
presentarse en sujetos susceptibles y pueden deberse a:
- Intolerancia: cuando se producen efectos farmacológicos normales con
dosis mucho más bajas que la requerida usualmente. Por ej., la reacción
hipoglicémica que ocurre con dosis mínimas de hipoglicemiantes
orales, o la somnolencia con dosis bajas de antihistamínicos.
- Idiosincracia: es la respuesta anormal a un medicamento, diferente
de la respuesta farmacológica usual. Es una forma de susceptibilidad
peculiar del individuo sin que participe, mecanismo inmune alguno. Por "
ej., la anemia aplásica provocada por el cloranfenicol, o la hemolisis
farmacológica por deficiencia de G6 PD.
- Hipersensibilidad: reacciones mediadas inmunológicamente. Existen
4 tipos de reacción inmunoalérgica:
o Tipo I (reacción anafiláctica por respuesta mediada por la
IgE u otros mediadores como la histamina).. Responsables de
urticaria, angioedema, broncoespasmo e hipotensión arterial,
ej: la reacción anafiláctica a la penicilina.
o Tipo II (reacción citotóxica). Caracterizada por anticuerpos
dirigidos contra células sensibilizadas, ej: anemia hemolítica
autoinmune. *
o Tipo III (reacción de inmunocomplejos circulantes). Es la que
se ve clínicamente en la enfermedad del suero.
o Tipo IV (reacción mediada por linfocitos sensibilizados).
Se manifiesta como dermatitis de contacto, ej., la Penicilina
aplicada tópicamente
■ RAM de tipo C (Continuous) o continuas: Están relacionadas con el tiempo
de uso y la dosis de un medicamento. Resultan de la exposición prolongada
a un fármaco y a dosis acumulativas del mismo. Por ej., la supresión del
eje hipotálamo - hipófisis - suprarrenales por el uso prolongado de
corticosteroides. Generalmente son bastante predecibles.
■ RAM de tipo D (“Delayed”), “Demoradas” o retardadas: Están relacionadas
con el tiempo de exposición a un medicamento. En este grupo se encuentran
los fármacos teratogénicos y carcinogénicos. Por ejemplo, el adenocarcinoma
vaginal en hijas de mujeres expuestas al dietilestilbestrol.
166 Secaón I: Farmacología General
Fármacos y Gestación:
En general, el uso de cualquier fármaco durante el embarazo implica un riesgo
potencial para el producto, por lo cual sólo deben prescribirse cuando la
consideración riesgo/beneficio lo acredite. Según lo establecido por la FDA,
los fármacos se clasifican en 5 categorías según el grado de riesgo para el feto:
- Categoría A (Inocuos): estudios adecuados y bien controlados
realizados en gestantes no han demostrado riesgo para el feto en
el primer trimestre del embarazo y no existe evidencia de riesgo en
los trimestres posteriores. Pueden ser administrados en el curso de la
gestación con seguridad., i
- Categoría B (Cautelosos): estudios de reproducción realizados en
animales no han demostrado riesgo para el feto, pero no se han realizado
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Pueden administrarse en el transcurso del embarazo teniendo alguna,
precaución.
- Categoría C (Riesgosos): estudios de reproducción realizados en
animales han demostrado efectos adversos para el feto y no se han
realizado estudios bien controlados en seres humanos, pero los
beneficios potenciales pueden justificar el uso del fármaco en mujeres
embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Sólo deben administrarse
si el potencial beneficio a la madre supera el riesgo potencial sobre el
feto.
- Categoría D: existe evidencia positiva de riesgo para el feto humano,
basada-en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias o
estudios en humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar
el uso en mujeres embarazadas, a pesar de los riesgos potenciales.
- Categoría X: estudios realizados en animales o en humanos han
demostrado anormalidades fetales y/o evidencia positiva de riesgo para
el feto,.basada en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias
o estudios en humanos, los riesgos implicados en el uso del fármaco,
superan claramente los beneficios potenciales. Están contraindicadas en
mujeres embarazadas o que pueden embarazarse. Algunas sólo pueden
manejarse bajo estricta monitorización y control de especialistas.
Los fármacos catalogados como “NC” no han sido clasificados por la FDA.
168
" ....................
Sección■■ I: Farmacología
......... —
General
■' ■■■.. — ................. ... 1'T--
.V l
RAMs por excipientes:
Los excipientes son sustancias que se añaden al principio activo para servirles
de vehículo, modificar sus propiedades organolépticas o su biodisponibilidad:
- Unos intervienen sólo en la fabricación y ayudan a darle forma, pero
no persisten obligatoriamente en la forma definitiva. Por ej., el alcohol
usado en la granulación de tabletas, nitrógeno en ampollas inyectables,
. etc.
- Otros se añaden en un proceso tecnológico y subsisten para aumentar
el tiempo de conservación (conservadores), prevenir la oxidación
(antioxidantes), facilitar la preparación (emulgentes, solubilizantes,
espesantes, etc.), mejorar las características organolépticas (colorantes,
edulcorantes, aromatizantes), etc.
En muchas formas farmacéuticas el principio activo sólo representa un
mínimo de la fórmula; el resto son excipientes cuya posible toxicidad habría
que tener en cuenta. Entre los excipientes considerados de riesgo se incluye a
los colorantes, conservadores, disolventes, antioxidantes, sulfitos, etc.
La toxicidad por excipientes puede presentarse como una reacción de
hipersensibilidad, por ej., alergia a ciertos colorantes. Los excipientes también
pueden producir RAMs en forma indirecta, al influir en la biodisponibilidad del
principio activo.
El diagnóstico y tratamiento de las RAMs por excipientes es difícil,
debido al desconocimiento en este campo, a las actitudes restrictivas de la
industria farmacéutica para facilitar datos sobre ellos y a la protección que
hacen los laboratorios sobre sus productos.
Tabla 5-8. Sistema Peruano de Farm acovigilancia. D ispositivos legales referidos al reporte de
sospecha de reacciones adversas a m edicam entos.
SISTEM A \ : SISTEM A \
NERVIOSO NERVIOSO 1
PERIFERICO £ C E N TR AL
DIVISION \ DIVIStON i
eferente ] AFER EN TE |
S IS T E M A SISTEM A )
A U TO N O M IC O SO M ATICO I
)
— PARASIM PATICO
— SIMPATICO
■ Efectos de la denervación:
- En un órgano inervado por el SN somático (por ej. un músculo) origina
su parálisis y atrofia.
- En un órgano inervado por el SNA conlleva a que mantenga aún cierto
nivel de actividad espontánea y, a veces, lo hipersensibiliza.
Cubierta
de mielina Fibras B
Fibra A preganglionares.
(mielinizada)
Ganglio
Simpático
Ganglio
Parasimpàtico
Fibras C
Placa postganglionares
motora (desmielinizadas)
Sinapsis
adrenérgica
Jl Sinapsis
colinèrgica
Inervación autonómica:
■ La mayoría de órganos recibe inervación por parte de ambos sistemas, de
modo que la actividad de ese órgano en un determinado momento depende
del equilibrio establecido entre el simpático y el parasimpàtico. En general,
ambos sistemas actúan como antagonistas fisiológicos: el simpático prepara
al organismo para la acción (“respuesta de miedo, huida o lucha”), mientras
que el parasimpàtico tiene que ver en general con el organismo en reposo.
Por ej., el corazón está inervado por el simpático (que aumenta la frecuencia
cardíaca) y por el parasimpàtico (que la reduce).
■ En algunos órganos estos sistemas provocan efectos opuestos actuando del
mismo modo, pero a diferente nivel. Por ej., en el ojo, el simpático inerva
al músculo radial del iris y el parasimpàtico al músculo circular del iris.
En este caso ambos sistemas tienen el mismo modo de acción (estimulan
174 Sección II: Farmacología del SNA
t
la contracción muscular) pero, debido a la disposición anatómica de las
fibras musculares correspondientes, el simpático provoca midriasis y el
parasimpático miosis.
■ Hay pocos casos de órganos inervados preferentemente pór un sistema. Por
ej., las arteriolas presentan principalmente inervación simpática.
■ En raros casos, ambos sistemas actúan sobre el mismo órgano y provocan el
mismo efecto (son agonistas). Por ej., glándulas salivales.
Tipo Ejemplos
Adrenalina 5-Hidroxitriptamina
Aminas biógenas
Noradrenalina Acetilcolina
Dopamina Histamina
Adenosina
»
Nucleótidos
ATP
Encefalinas Sustancia P
Endorfina Sustancia K
Polipéptidos Dinorfina VIP
Bradiquininas Somatost atina
« CCK Secretina
Acetil- Médula
'¿ r colina suprarrenal
Cotransmisión:
Las neuronas del SNA localizadas en el SNC y en los ganglios (incluyendo
también las del sistema entérico) pueden liberar más de un NT. De forma
genérica, se considera que uno de ellos es el NT principal, y los otros reciben el
nombre de cotransmisores. El cotransmisor actúa modulando, ya sea en forma
positiva o negativa, el efecto del NT principal.
\
Los' principales cotransmisores en el SN parasimpático son el óxido
nítrico (NO) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), mientras que en SN
simpático son el ATP y el neuropéptido Y.
El NT y el cotransmisor se pueden almacenar en una misma vesícula
o en vesículas diferentes. En el primer caso, un mismo estímulo los liberará
conjuntamente, pero, si se almacenan en vesículas distintas, es posible que
se puedan liberar cada uno de ellos en forma independiente en función de la
intensidad del estímulo.
176 Sección II: Farmacología del SNA ■
Neurotransmisión Adrenérgica
El ciclo metabòlico de las catecólaminas (adrenalina, NA, dopamina) se
realiza en 5 etapas secuenciales:
- Biosíntesis.
- Almacenamiento.
- Liberación.
- Interacción con el receptor.
- Metabolismo. r~
1. BIOSÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
Ocurre en las terminaciones axonales de las neuronas noradrenérgicas
(también llamadas adrenérgicas), gracias a la acción de sistemas enzimáticos
previamente elaborados en el cuerpo neuronal y que luego son transportados a
lo largo del axón hasta su terminación.
Las catecólaminas se sintetizan a partir del aminoácido L-tirosina, que
proviene de fuentes dietéticas, o que es sintetizado a partir de la fenilalanina a
nivel hepático.
En el organismo, la transformación de fenilalanina en tiroxina (que constituye la primera
reacción de hidroxilación en la biosíntesis de catecólaminas) es catalizada por la enzima
fenilalanina-hidroxilasa, cuya ausencia determina la enfermedad congènita fenilcetonuria.
DOPA dopamina
La dopa-decarboxilasa, también conocida como L-aminoácido aromático decarboxilasa
(LAAD) requiere piridoxal (vitamina B6) como cofactor. Se localiza, al igual que latiroxina
hidroxilasa, en el citoplasma de la neuronas adrenérgicas, y a diferencia de esta última es una
enzima bastante inespecífica pues puede catalizar la decarboxilación de otros aminoácidos
L-aromáticos, como la L-histidina y el L-triptófano, los cuales son los precursores en la
síntesis de la histamina y la 5-HT respectivamente (en realidad es una decarboxilasa de
aminoácidos aromáticos levógiros)
•La dopa-decarboxilasa puede ser inhibida por agentes análogos a la DOPA, por ej. alfa-
metildopa, carbidopa y por la bencerazida.
H
L-TIROSINA C — C H-N H,
H
(Hidroxilasa) HO COOH
totrahidropterina *
L-DOPA
I
HO
H
C — CH— NHj
s
H I e
(D e c a r b o x ila s a HO COOH 0•
d e a m in o á c id o s L - a r o m á t ic o s )
H
ii1
f o s f a t o d e p ir id o x a l * ii
HO C — CH2- NH2 i
DOPAMINA H i•
HO i
T
(D o p a m in a b e t a - N d r a x B a s a )
á d d o a s c ó r b ic o 0 2
H <
HO C — ch2- nh 2 -I
NORADRENAUNA OH D
HO O
( F e n H e t a n o ia m in a - N - m e t it t r a n s f e r a s a ) 55
S - a d e n o s t lm e t io n m a
Ui
H ' yH >
HO C — CH2— N
ADRENAUNA OH XCH3
HO
Productofinal de la biosíntesis:
La adrenalina* no siempre constituye el producto final de la biosíntesis
de catecoiaminas en todos los tejidos. Como se ha visto, la biosíntesis de
catecoiaminas requiere la presencia de 4 enzimas: TH, LAAD, DBH y FNMT.
Pero estas 4 enzimas no siempre se expresan juntas en todas las células:
- Las que poseen todas las enzimas producirán adrenalina (células
cromafines de la médula SR y algunas neuronas del tronco cerebral);
- Las que carecen de FNMT producen noradrenalina (algunas células
cromafines de la médula SR, neuronas ganglionares que originan la vía
simpática postganglionar y numerosos grupos neuronales del SNC).
- Las que carecen de DBH y FNMT producen dopamina (grupos
neuronales del SNC y algunas células periféricas).
180 Sección II: Farmacología del SNA
2. ALMACENAMIENTO DEL NT
La NA luego de su biosíntesis se almacena en dos compartimentos:
■ Compartimento granular: casi la totalidad de la NA contenida en las
terminaciones sinápticas se almacena dentro de vesículas adrenérgicas
constituyendo la denominada NA intragranular o “pool resistente”, ya que
no puede ser inactivada por la enzima MAO.
En el interior de la vesícula la NA se encuentra en dos formas:
- Como NA unida al ATP y a una proteína denominada cromogranina
A, con los que forma un complejo (en proporción de 4 moléculas de
NA por 1 de ATP), constituyendo el “pool fijo o de reserva” o “NA
fijada” (por su unión con el ATP), de difícil liberación, ya que precisa
la llegada de potenciales de acción para que pueda liberarse.
- Como NA libre, constituyendo el “depósito móvil intragranular" de
NA o “pool funcionalmente activo”, que se halla en menor proporción
que la NA fijada, pero que se libera con mayor facilidad.
Ambas formas de depósito mantienen un equilibrio dinámico. Así, cuando
un estímulo nervioso libera NA libre al espacio intersináptico, el pool de
reserva servirá para recargar en forma permanente el depósito móvil. A su
vez, el depósito de reserva se recarga con la NA proveniente de la síntesis y
de la recaptación.
En las terminaciones simpáticas existen dos tipos de vesículas de almacenamiento:
- Vesículas grandes, centrales densas que corresponden a los granulos cromafínicos.
- Vesículas pequeñas, centrales densas que contienen NA, ATP, cromogranina A y DBH
fija a la membrana. La NA es liberada conjuntamente con el ATP y las cromograninas,
que desempeñan un importante papel en la neurotransmisión adrenérgica. Se plantea que
estas sustancias forman un complejo reversible con la NA, fundamentalmente a través de
interacciones de carga entre esta última y el ATP. Estos complejos son muy útiles porque,
en primer lugar, reducen la osmolaridad en el interior de las vesículas y también porque
disminuyen el escape de la NA fuera de las vesículas.
La reserpina es un fármaco utilizado en el tratamiento de la hipertensión y de la esquizofrenia.
Reduce los depósitos de NA al impedir la acumulación de ésta en las vesículas. Su acción
es prácticamente irreversible ya que posee una afinidad muy alta por el lugar de depósito
de la NA. La NA desplazada es degradada rápidamente por la MAO y, por consiguiente, es
incapaz de ejercer efectos simpáticos.
Cmáx
'ool libre
Oopamina (DA)
Noradrenalina
Tiramina
Anfetamina
’00/ fijo
Efedrina
\romograninas
3. LIBERACIÓN DE NA
El mecanismo fundamental por medio del cual los NT son liberados,
tanto del SNC como en el SNP, es la exocitosis.
Es un proceso calcio-dependiente que ocurre cuando llega un potencial
de acción que despolariza la membrana provocando la apertura de los canales
de calcio voltaje-dependientes, lo cual favorece el ingreso de estos iones al
intracelular y pone en marcha el proceso de excitación-secreción: la vesícula se
fusiona a la membrana celular de la terminación nerviosa y expulsa su contenido
al espacio sináptico.
En el caso de la NA, son liberados conjuntamente otros dos
componentes almacenados que forman el complejo antes descrito: ATP y
cromogranina A.
Pequeñas cantidades de DBH son liberadas conjuntamente con la NA,
ATP y cromogranina A. Sin embargo, a diferencia de la NA que es rápidamente
recaptada y degradada hacia la terminación nerviosa o el órgano efector, la DB H
no está sujeta a una rápida degradación, por lo que resulta factible medir sus
concentraciones plasmáticas, lo cual es muy útil como medida de la actividad
nerviosa simpática global.
182 Sección II: Farmacología del SNA
Octopamina
a) Recaptación:
Contra lo que se supondría, si se inhiben las enzimas que catabolizan a
la NA (MAO y COMT), el efecto de la NA no aumenta apreciablemente. Esto
se debe a que el principal proceso encargado de la terminación del efecto de las
catecolaminas no es enzimàtico (como ocurre por ej. con la acetilcolina), sino
que se lleva a cabo por un proceso de recaptación que permite que gran parte de
la NA liberada sea recuperada y vuelva al interior de la terminación nerviosa.
La recaptación se realiza por transporte activo saturable a través de dos
mecanismos:
■ Mecanismo U -l (recaptación neuronal): es el principal mecanismo de
recaptación, que permite recuperar un 80% de la NA recién liberada,
„limitando la concentración del NT en la hendidura sináptica. Constituye un
mecanismo neuronal de ahorro de NA, pues éste vuelve a las vesículas y
queda disponible para ser reutilizado. Presenta las siguientes características:
- Elevada afinidad, estereoespecífico para la forma (1)(-), con selectividad
relativa por la NA.
- Velocidad máxima de recaptación baja.
- Se realiza por un mecanismo activo saturable dependiente de la bomba
de sodio ATPasa Na-K, que puede ser bloqueado por la cocaína,
anfetamina, fenoxibenzamina, algunos ADT (imipramina, amitriptilina)
y por algunos neuropéptidos.
- Funciona para pequeñas cantidades de NA, por ej., aquellas que se han
liberado fisiológicamente.
- Poca capacidad: se satura rápidamente cuando hay una liberación
masiva de NA.
184 Sección II: Farmacología del SNA
b) Catabolismo:
Una parte de la NA es convertida en metabolitos inactivos mediante
oxidación (por la MAO) y reducción (por la COMT). Ambas enzimas se
distribuyen ampliamente en todo el organismo, incluyendo el encéfalo; pero se
encuentran en mayores concentraciones en hígado y riñón. Cada enzima posee
una distribución citológica característica:
■ La COMT es una enzima extraneuronal intracitoplasmática (se ubica en
el citoplasma de todas las células, excepto en las terminaciones nerviosas
noradrenérgicas).
Por su ubicación, se considera que la COMT desempeña un papel importante
en la metabolización de la NA que es captada por el mecanismo extraneuronal
(U-2), mientras que la MAO metaboliza fundamentalmente a la NA que es
captada por la recaptación neuronal (U-l)
La COMT se encarga de metabolizar casi toda la adrenalina y NA circulantes
(liberadas por la médula SR o las fibras adrenérgicas, o administrada
exógenamente), convirtiéndolas en metanefrina y normetanefrina
respectivamente.
La COMT provoca la mediación de uno de los grupos catecol del NT adrenérgico, y sé
obtiene un metoxiderivado. El metabolito final de la inactivación de la adrenalina y la NA
por la COMT es el ácido 3-metoxi,4 hidroximandélico (ácido vanililmandélico = AVM).
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 185
Esto tiene gran importancia en pacientes con tumores de células cromafines (ejemplo,
feocromocitoma), ya que la excreción urinaria de AVM está muy incrementada en estos,
casos, lo que puede ser usado como un método diagnóstico.
Receptores Adrenérgicos
Los receptores adrenérgicos son complejos moleculares localizados
en algunas células del organismo, que reciben selectivamente la señal de la
adrenalina, NA, DA y otros agonistas relacionados, y responden transformándola
en una respuesta celular específica.
En 1948 Ahlquist, en base a estudios de los efectos de la adrenalina, N A e
isoproterenol(isoprenalina)endiversostejidos,propusolaexistenciadereceptores
alfa y beta. Actualmente se sabe que se trata de receptores metabotrópicos
acoplados a Proteína G (véase pág. 135) que pueden ser de tres clases:
- Receptores alfa.
- Receptores beta. '
- Receptores dopaminérgicos.
1. RECEPTORES ALFA
Presentan localización pre y postsináptica. Pueden ser de dos clases:
- Alfa-1.
- Alfa-2.
a) Receptores Alfa-1:
De localización postsináptica. Predominan en el músculo liso (de vasos
sanguíneos, TGI, útero, músculo radial del iris) y en células glandulares. Sus
agonistas endógenos son la NA y adrenalina, y sus respuestas son generalmente
de tipo excitatorio:
Vías de transdúcción:
Los receptores alfa-1 activan a la Proteína Gp (antes denominada Gq), la
cual estimula la acción de la Fosfoiipasa C (PLC), enzima que hidroliza los
fosfolípidos de la membrana, entre ellos al fosfatidilinositol (PIP), dando origen
a 2 segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositok(IP3):
- El IP 3 provoca la liberación de calcio de los depósitos intracelulares,
aumentando la concentración intracelular del Ca2+, con lo que se activan
todos los procesos calcio-dependientes (ej. contracción muscular).
- El DAG estimula la actividad de algunas enzimas sensibles al Ca2+,
como la fosfoquinasa C, que fosforila algunas proteínas (por ej., la
glucógeno-sintetasa).
188 Sección II: Farmacología del SNA
Corinantina
Corinantina
Antagonistas Indoramina
Indoramina Prazosin
selectivos 5-Metiluradipilo
Cloroetilclonidina
(+)Niguldipino
Sistema efector Gp Gp Gp
Alfal C;
Altai A; cromosoma 8, Alfa 1b, cromosoma 5,
Gen y localización cromosoma 20,
466 aminoácido 515 aa.
560 aa
Proteinoquinasa C
Proteinóquinasa
C a2* dependiente
Proteína-P04
b) Receptores Atfa-2:
Se localizan a nivel presináptico (autorreceptores), postsináptico y
extrasináptico.
■ Presinápticos: en las terminaciones nerviosas adrenérgicas y colinérgicas. Su
activación inhibe la liberación de NA (mecanismo de autorregulación, que
modula la actividad nerviosa).
Además, los receptores alfa-2 presinápticos pueden mediar la inhibición de la liberación de
otros NT (acetilcolina, 5-hidroxitriptamina) a nivel del SNC y periférico.
Sistema efector Gi Gi Gi
Vías de transducción:
Los receptores alfa-2 activan a la Proteína Gi, que inhibe la actividad de la
adenilciclasa, disminuyendo la síntesis y concentración intracelular de
AMPc (segundo mensajero); esto reduce la actividad de las proteinoquinasas
dependientes de AMPc. Su acción, por tanto, es contraria a la provocada por
activación de los receptores beta-adrenérgicos.
Los receptores alfa-2 también pueden actuar a trávés de otros tipos de Proteína G, provocando
otros efectos bioquímicos (véase tabla 6-8).
eAgonista-;! ^Agonista 1
Enzima J
Proteinoquinasa A
Enzima-P04
i
Efecto biológico
Pruebas recientes indican una mayor heterogeneidad de los receptores alfa. La clonación
molecular ha permitido identificar subtipos adicionales de receptores alfa-1 (1A, IB , I D ) y
de receptores alfa 2 (2A, 2B, 2C). Sin embargo, sus propiedades funcionales aun no están
definidas.
#
2. R E C E P T O R E S B E TA
Se reconocen 3 tipos de receptor beta:
■ Beta-1: de localización postsináptica, ubicados principalmente en el corazón
y en la corteza cerebral. Son estimulados por la adrenalina y NA en forma
similar . Por lo general sus respuestas son de tipo excitatorio.
■ Beta-2: de localización presináptica, postsináptica y extrasináptica,
principalmente en el músculo liso (vascular, del TGI, bronquial, uterino, vejiga
urinaria, etc.), células glandulares, pulmones y cerebelo. Son más sensibles
a la adrenalina, y por lo general provocan respuestas de tipo inhibitorio.
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 191
Gp t Fosfolipasa D
Beta-1 t Adenilciclasa
• Gs
t Canales del Ca2+ del tipo L
Beta-2 Gs Î Adenilciclasa
Beta-3 Gs t Adenilciclasa
D1 Gs t Adenilciclasa
D2 Gi i Adenilciclasa
Vías de transducción:
Los tres tipos de receptor beta activan a la Proteína Gs, que estimula a la
adenilciclasa, enzima que aumenta la síntesis y concentración de AMPc
intracelular (segundo mensajero), que a su vez activa a las proteinoquinasas
192 'Sección II: Farmacología del SNA
Sistema efector Gs Gs Gs
Distribución y características:
Los receptores dopaminérgicos se localizan en el SNC y a nivel periférico,
tanto a nivel presináptico como postsináptico:
■ Receptores dopaminérgicos en el SNC:
- DI y D2. Salvo excepciones, los receptores DI predor nan sobre los
• D2 en todo el cerebro; ambos subtipos se localizan en áreas que reciben
abundante inervación dopaminérgica (cuerpo estriado, sistema límbico
y tálamo). En la adenohipófisis sólo existen receptores D2.
- D3. Se localiza preferentemente en estructuras límbicas (núcleo
accumbcns y tubérculo olfatorio), pero su número es escaso en el
cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen).
- D4 y D5. Son en gran medida extraestriatales, se localizan
principalmente en diversas áreas corticales que reciben abundante
inervación dopaminérgica, y en el sistema límbico. Los receptores D4
presentan un gran polimorfismo en humanos y son de gran interés por
su posible participación en la fisiopatología de la esquizofrenia y en la
producción de farmacodependencia.
Desde el punto de vista funcional y farmacológico, el receptor D2 parece
tener mayor importancia en el SNC, pues interviene en diversos procesos
fisiológicos y fisiopatológicos.
■ Receptores dopaminérgicos periféricos:
- Los receptores DI (postsinápticos) median los efectos periféricos
de la DA. Se localizan en la fibra muscular lisa de algunos vasos
sanguíneos (renales, mesentéricos y coronarios). Su activación produce
vasodilatación.
- Los receptores D2 (presinápticos) también median las acciones de la
DA en la periferia. Se localizan en gran medida en las terminaciones
simpáticas postganglionares de algunos órganos: aparato cardiovascular
(fibras simpáticas del corazón, vasos renales y mesentéricos), conducto
deferente y bazo.
La activación de estos receptores presinápticos (heterorreceptores)
produce inhibición de la liberación de NA y por tanto reducción
194 Sección II: Farmacología del SNA
Vías de transducción:
- Los receptores DI activan a la proteína Gs (estimulatoria) que estimula
a la enzima adenilciclasa e incrementa la formación de AMPc.
- Los receptores D2 postsi nápticos a través de la proteína Gi (inhibitoria)
inhiben la adenilciclasa y disminuyen los niveles intracelulares de
AMPc. También se observa que inhiben fosfoinositoles disminuyendo
la producción de IP3 y DAG. Además inhiben canales de Ca2+y activan
canales de K+.
Familia de receptores D1 :
D1: Estriado, neocorteza.
D5: Hipocampo, hipotálamo.
Familia de receptores D2:
D2: Estriado, sustancia negra, hipófisis.
D3: Tubérculo olfatorio, N. Accumbens, hipotálamo.
D4: Corteza frontal, bulbo, mesencèfalo. ,
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 195
Respuesta a
Receptor Tejido efector Respuestas
catecolaminas
-i
II. Fármacos Adrenérgicos
También denominados simpaticomiméticos o adrenomiméticos, porque
reproducen total o parcialmente los efectos provocados al estimular las fibras
postganglionares simpáticas o la médula SR.
1. CLASIFICACIÓN
a) Clasificación funcional:
De acuerdo con la selectividad de su acción, los agonistas adrenérgicos
se clasifican en 3 grupos:
■ Adrenérgicos de acción directa: actúan activando directamente a los
receptores adrenérgicos (alfa y/o beta). A su vez pueden ser de 2 clases:
- Activantes simultáneos (agonistas no selectivos): activan ambos tipos
de receptor:
o Adrenalina: alfa-1 alfa-2, beta-1, beta-2
o Noradrenalina: alfa-1, alfa-2, beta-1 (muy pobre beta-2)
o Dopamina: beta-1 (efecto principal), alfa-1, alfa-2.
b) Clasificación química:
Se dividen en dos grupos:
■ Catecolaminas: poseen radicales OH en posición 3 y 4. A su vez pueden ser
de origen natural (fisiológicos) y sintéticas.
- Naturales:
o Adrenalina (epinefrina)
o Noradrenalina (norepinefrina o levarterenol)
o Dopamina
- Sintéticas: >
o Isoproterenol
o Dobutamina
■ No catecolaminas: carecen de uno o ambos radicales OH en posición 3 ó 4.
Son productos sintéticos:
o Etilefrina
o Fenilefrina o Trimetoquinol
o Oximetazolina o Anfetamina
o Salbutamol o Efedrina
o Orciprenalina o Fenoterol
o Isoxsuprina
20 O Sección II: Farmacología del SNA
Alfa-1 (postsinápticos)
Oftalmo: músculo radial Contracción pupilar: miosis
Dilatación pupilar: midriasis
Arteriolas de piel y visceras Contracción: aumento de la RVP
Aumento de la Presión diastólica (Pd)
Aumento de la postcarga
Venas Contracción: aumento del retomo venoso
Aumento de la Precarga
Vejiga-Trígono-Esfínter Contracción: retención urinaria
Órgano sexual masculino Eyaculación
Beta-1
Corazón: nodulo SA Aceleración: cronotropismo positivo
Músculo auricular Aumenta la fuerza de contracción (inotropismo +)
Músculo ventricular Aumenta automaticidad y velocidad de conducción
Nodo A-V y fibras de Hiss Aumenta el volumen minuto y el consumo de 0 2
- Purkinje Aumenta la automaticidad y la velocidad de conducción
Riñón Aumenta la liberación de renina
Neurohipóflsis Aumenta la secreción de ADH
Células adiposas Auméntala lipólisis
Betá-2:
Vasos sanguíneos Vasodilatación = dismin. RVP, Pd y postcarga
Bronquiolos * Broncodilatación (relajación músc. liso bronquial)
. Glándulas bronquiales Aumento de secreciones
Útero Relajación ' .
Músculo esquelético Aumento de la glucogenólisis (hiperlacticidemia)
Aumento de la contracitilidad (tremor)
Hígado Aumento de la glucogenólisis (hiperglicemiante)
Riñón Disminuye secreción de renina
Beta-3
Tejido adiposo Lipólisis
D-1 (periférico)
Lechos coronarios, mesentérico Vasodilatación
y renal En riñón: aumento de la filtración glomerular, flujo
sanguíneo renal y excreción de sodio
202 Sección II: Farmacología del SNA
Adrenérgicos: Agonistas
Simultáneos de Receptores
En este grupo se incluye a la adrenalina, noradrenalina (NA) y dopamina
(DA), que son catecolaminas de origen natural. Todas ellas se caracterizan por
ser sustratos de la MAO y COMT, por lo cual no son útiles por VO y sólo se
pueden administrar por vía parenteral.
OH . OH
| L| j
u
n
C H -C K p ♦ HO HO
H O .............................. . CH, ■ T ”Y ' " XH
ho^ c ^ ho
Farmacoquímica
Estos fármacos pertenecen a la familia de feniletilaminas, formados por un
anillo benceno y una cadena lateral de etilamina (fig. 8-2 ).
Relación Estructura-actividad simpaticomimética:
La estructura básica permite hacer sustituciones en el anillo fenol ico, en los carbonos alfa o
beta, y en el grupo amino terminal. En general, la actividad alfa o beta aumenta con:
- La presencia de grupos OH en posición 3,4 del anillo fenólico (característica que les da el
nombre de catecoles). Estos OH permiten que se establezcan enlaces de H con el receptor.
- La presencia de un grupo OH en el carbono beta de la cadena lateral.
- La presencia de 2 átomos de carbono (alfa y beta) que separen el anillo del grupo amino
(esto brindaría un mayor margen para la unión con el receptor).
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 203
Esencial R a d ic a l e s p e q u e ñ o s :
A c t iv id a d a lf a
,CH ^ .N H R /
P CHj
OC R a d ic a l e s v o lu m in o s o s :
A c t iv id a d b e ta
i. Adrenalina
La adrenalina (epinefrina) es una catecolamina endógena que se extrae
de la glándula SR y que también puede ser preparada en forma sintética. Es un
agonista adrenérgico de acción no selectiva, que actúa sobre todos los tipos de
receptor adrenérgico (alfa y beta).
1. FARMACOCINÉTICA
■ Absorción. La adrenalina no se administra por VO porque es rápidamente
metabolizada por la COMT y MAO en la mucosa del TGI e hígado
principalmente.
- Por vía SC la absorción es limitada pues el mismo fármaco produce
vasoconstricción local que retrasa su propia absorción (el calor local y
el masaje pueden acelerar la absorción por esta vía).
- La absorción por vía IM es buena (más veloz que la SC).
- Por vía inhalatoria (aerosol) la acción es principalmente local, pero
parte del fármaco puede absorberse y provocar efectos sistémicos.
- También se usa por vía tópica (a nivel ocular).
El inicio del efecto de la adrenalina se evidencia a los 3-5 minutos por vía.inhalatoria, en 6-
15 minutos por vía SC (efecto máximo en 18 minutos) y en tiempo variable por vía IM.
2. EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Los efectos son algo complejos pues la adrenalina actúa sobre
ambos tipos de receptor (alfa y beta) que, en muchos casos, originan efectos
opuestos:
a) Efectos cardíacos:
Debido al predominio de receptores beta-1 presentes en el miocardio,
marcapasos y tejido de conducción, la adrenalina estimula las cuatro propiedades
cardíacas:
■ Efecto inotropo positivo: aumenta la fuerza de contracción. Por lo general
la sístole está acortada, pero es mucho más fuerte, en tanto que la diástole se
alarga.
■ Efecto cronotropo positivo: aumenta la FC por su efecto estimulante sobre
la actividad del NSA y de las fibras de Purkinje
Los cambios que provoca la adrenalina sobre la FC son algo complejos pues,
como se verá más adelante, la adrenalina también tiene un potente efecto
presor (aumento de la PA). Esto trae como consecuencia que, si bien al
inicio la FC aumenta (efecto taquicardizante), el aumento simultáneo de la
PA es detectado por los barorreceptores aórticos y carotídeos, que activan al
centro vagal en el SNC, desencadenándose reflejos vagales (parasimpáticos)
compensatorios que tienden a disminuir la FC (efecto bradicardizante)
buscando compensar el efecto hipertensor.
Por lo tanto, las variaciones que provoca la adrenalina sobre la FC dependen de si predomina
el efecto directo (beta-1) o el efecto reflejo (vagal), y esto depende de la PA: cuanto más
aumente la PA, más intenso será el reflejo barorreceptor compensatorio (la bradicardia
refleja puede abolirse mediante la administración de atropina).
b) Efectos vasculáres:
A nivel vascular, los receptores adrenérgicos se localizan principalmente
a nivel de las arteriolas y esfínteres precapilares (que es donde se manifiestan sus
principales efectos), pero también se encuentran en vasos de mayor calibre.
■ Piel, mucosas, área esplácnica y renal: por su efecto alfa-1, la adrenalina
produce vasoconstricción a nivel de piel (palidez), mucosas, área esplácnica y
arteria renal, lo cual aumenta la RVP y la PA (efecto vasopresor). Esto último
es detectado por los barorreceptores aórticos y carotídeos, desencadenando
reflejos vagales (parasimpáticos) que tienden a disminuir la FC.
■ Circulación coronaria: la adrenalina provoca un aumento en la duración
de la diàstole y aumenta la presión aórtica, lo cual aumenta la circulación
coronaria. Además, actúa sobre los receptores beta-2 (dilatadores) y alfa *
(constrictores). Sin embargo, el factor más importante del incremento de
la circulación coronaria es la presencia de metabolitos como la adenosina,
que se producen localmente a consecuencia del aumento de la fuerza de
contracción miocàrdica y de la hipoxia relativa que ocurre durante la
estimulación simpática.
■ Músculo estriado: A este nivel, donde predominan los receptores beta, la
adrenalina provoca vasodilatación (efecto beta-2), lo cual disminuye la RVP;
sin embargo, este fenómeno es contrarrestado pues predomina el efecto alfa-
1 vasoconstrictor antes descrito.
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 207
■ Circulación cerebral: el efecto está en relación con la PA. Sin embargo, los
mecanismos autorreguladores limitan el aumento de la circulación cerebral
cuando la PA se eleva en demasía.
■ Circulación renal: vasoconstricción de la arteria renal, de modo que
disminuye el flujo sanguíneo renal hasta en un 40%. Paralelamente, la
adrenalina estimula la secreción de renina por acción directa sobre los
receptores beta-1 del aparato yuxtaglomerular, poniendo en marcha al sistema
renina-angiotensina-aldosterona. La excreción de sodio, potasio y cloruro
disminuye; el volumen urinario puede aumentar, disminuir o no cambiar.
■ Circulación pulmonar: aumentan las presiones vasculares arteriales y
venosas. La sobredosis de adrenalina puede causar la muerte por edema
pulmonar, precipitado por la mayor presión de filtración capilar pulmonar.
f) Efectos metabólicos:
■ Acción hiperglicemiante: la adrenalina aumenta la glicemia y provoca
hiperlacticidemia por varios mecanismos:
- Estimulación de la glucogenólisis (efecto beta-2)
- Inhibición de la secreción de insulina (efecto alfa-1): La secreción de
insulina se inhibe por efecto alfa-1 y aumenta por efecto beta-2. Como
a este nivel la adrenalina ejerce efectos alfa predominantes, se inhibe
la secreción de insulina, lo cual contribuye a aumentar la glicemia pues
reduce la captación de glucosa en los tejidos periféricos.
- Estimulación de la secreción de glucagón (efecto beta-2)
■ Acción lipolítica. La activación de la triglicérido-lipasa (efecto beta-1)
aumenta los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Además, aumenta
el colesterol, fosfolípidos y lipoproteínas de baja densidad. Actualmente se
sabe'que este efecto también está mediado por receptores beta-3.
■ Acción calorigénica: aumenta el metabolismo, lo cual se refleja en un
aumento del 20-30% del consumo de 0 2 tras dosis convencionales.
Órgano Efectos
Predominio de receptor Beta-1 en miocardio, marcapaso y tejidos de conducción.
T de la frecuencia cardíaca (cronotropismo +)
t de la fuerza de contracción (inotropismo +)
Corazón
Sístole acortada y fuerte
Gasto cardíaco, trabajo cardíaco y consumo de oxigeno incrementados marcadamente:
eficiencia cardíaca disminuida
Principales efectos sobre arteriolas pequeñas y esfínter precapilares:
Vasoconstricción cutánea: i flujo sanguíneo en manos y pies (alfa-1)
Vasos
Vasoconstricción en mucosas (alfa-1)
sanguíneos
T Flujo sanguíneo muscular por vasodilatación (beta-2)
T Flujo coronario
Efecto vasopresor potente:
Administración EV rápida:
Elevación rápida de la PA, proporcional a la dosis:
P. sistòlica > P. diastólica
T Frecuencia de pulso; luego i
Estimulación directa del miocardio (beta-1) = t fuerza de contracción.
Incremento de la frecuencia cardíaca (beta-1)
Vasoconstricción (alfa-1)
La presión media puede disminuir por debajo de lo normal antes de regresar al nivel
Presión
control (beta-2)
arterial
Administración por infusión lenta o vía SC: '
V
Disminuye la RVP (Beta-2)
T moderado de la PA sistòlica
t fuerza contráctil
t gasto cardíaco
i presión diastólica
i resistencia vascular periférica (beta 2)
T frecuencia, gasto, volumen de contracción y trabajo del ventrículo
izquierdo
TGI: relajación.
Músculo
Respiratorio: relajación (broncodilatación).
liso
Ojo: midriasis por contracción del músculo radial del iris (efecto alfa-1).
T concentraciones de glucosa y lactato en sangre
i secreción de insulina (efecto alfa-2 predominante)
T secreción de insulina (efecto beta-2) ^
t secreción de glucagón (efecto beta)
Metabòlico Estimula la glucogenólisis.
i Captación de glucosa por los tejidos periféricos.
T concentración de ácidos grasos libres (beta)
T secreción de ácidos grasos libres en el adipocito (efecto beta-3)
t secreción de renina (efecto beta-1 )
Músculo
Facilita la transmisión neuromuscular.
estriado
212 Sección II: Farmacología del SNA
3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Utilidad terapéutica:
- Paro cardíaco. »
- Shock anafiláctico.
- Ataque agudo de asma: la adrenalina constituyó el fármaco primario
para tratar el broncoespasmo, pero en la actualidad su uso ha sido
desplazado por los agonistas beta-2 preferenciales, que poseen menos
RAMs.
- Glaucoma: en oftalmología, la solución de adrenalina al 2% puede
. usarse por vía tópica para reducir la PIO en casos de glaucoma de
ángulo abierto.
- Antihemorrágico: asociado a anestésicos locales (para producir
vasoconstricción a nivel tópico). Los anestésicos locales usualmente
contienen 1: 100.000 partes de adrenalina.
Dosificación:
- Paro cardíaco:
o Adultos: 0,1-1 mg intracardíaca o EV en bolo c/5 minutos si es
necesario. Alternativamente, 1 mg por vía endotraqueal.
o Niños: 0,005 - 0,01 mg/Kg EV en bolo, repetidos c/5 min si
es necesario. Alternativamente por infusión EV 0,0001 mg/Kg/
min, incrementando la velocidad hasta máximo de 0,0015 mg/
Kg/min. V
- Asma:
o Adultos: 0,2 - 0,5 mg SC c/20 minutos a 4 hs, aumentando
hasta 1 mg según necesidad.
o Niños: 0,01 mg/Kg SC hasta máximo dé 0,5 mg por dosis,
repetido 2 veces a intervalos de 15 minutos las 2 primeras dosis,
y c/4 hs las siguientes, según necesidad.
- Reacciones anafílácticas:
o Adultos: 0,2-0,5mg SC/IM c/10-15 min según sea necesario. Se
puede aumentar hasta lmg.
o Niños: 0,01mg/kg SC hasta un máximo de 0,5mg por dosis.
Se puede repetir 2 veces a intervalos de 15 min y c/4 hs las
siguientes dosis.
- Choque anafiláctico:
o Adultos: iniciar con 5 mg SC/IM repetidos c/5 min si es
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 213
.
II. Norodrenalina vi
SNC Rt&pífatíórt + +
+ +
j " * " " * ? “ - ...
■ Otros efectos:
- La inyección intradénnica produce sudoración que no es antagonizada
por la atropina; es decir, este efecto no sería mediado por el simpático.
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 217
/
Indicaciones y dosificación:
v>
Para restaurar la PA en estados hipotensivos agudos:
- Adultos: dosis inicial 8-12 ng/min por venoclisis, luego ajustar para
mantener la PA normal. La dosis de sostén promedio es de 2-4 \¿g/
mín.
Preparados comerciales:
En el Perú no existen preparados comerciales de noradrenalina.
Contraindicaciones y precauciones:
Similares a la adrenalina: , i
- No usar con anestésicos como el cloroformo o el ciclopropano, ya que estos agentes
sensibilizan al corazón a la acción de las catecolaminas y aumentan el riesgo de
arritmias.
- En gestantes, debido al efecto estimulante sobre el músculo uterino.
- En caso de trombosis vascular mesentérica o periférica, hipoxia profunda, hipercapnea,
hipotensión por hipovolemia.
- Usar con cuidado en KTA, hipertiroidismo, cardiopatía grave y en pacientes que estén
recibiendo I-MAO o ADT.
RAMs:
Similares a la adrenalina, pero generalmente menos frecuentes y de menor gravedad. Como
la NA se administra usualmente por infusión EV, es necesario impedir la extravasación del
fármaco, lo que puede ocasionar necrosis y esfacelo de los tejidos. Por tanto, debe vigilarse
permanentemente el sitio de aplicación y cambiarlo por lo menos cada 12 hs:
- SNC: cefaleas, ansiedad, debilidad, mareos, temblor, inquietud, insomnio.
- CVr. bradicardia, HTA grave, aumento de la RVP, disminución del GC, arritmia,
taquicardia ventricular, ñbrilación, ritmo bigeminal, disociación A-V, dolor precordial.
- TGU: disminución de la excreción urinaria.
- Metabólicos: acidosis, hiperglicemia, aumento de la glucogenólisis.
- Locales: irritación si se extravasa el líquido.
- Otros: fiebre, dificultad al respirar.
Interacciones:
Similares a la adrenalina.
218 Sección II: Farmacología del SNA
ni. Dopamina
W
}
La dopamina (DA) es el precursor metabólico inmediato de la NA.
Usualmente no se encuentra en la periferia pues constituye un NT central, que
se localiza fundamentalmente a nivel de la sustancia negra.
Farm acocinética:
La DA no se administra por VO pues es metabolizada por la MAO y la COMT.
Además, como su tm es muy corto, sólo se administra en infusión EV (por
microgoteo).
Se distribuye ampliamente pero no atraviesa la BHE. El tia es de 2
minutos y sus efectos duran 10 minutos, Es metabolizada por la MAO y la
COMT, con la producción de los metabolitos HVA (ácido homovanílico) y
ácido dihidroxifenilacético. Estos metabolitos y sus conjugados con ácido
glucorónico se eliminan por la orina.
■ Las dosis medias (5-10 jig/Kg/min = dosis cardíaca) ejerce sus efectos
preponderantemente sobre los receptores beta-1 cardíacos y D-l, aumentando
la fuerza de contracción (efecto inotropo positivo), pero sin alterar en mucha
cuantía la FC. Esto aumenta la Ps y el GC, pero con mayor eficiencia cardíaca
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos_____________ 219
Indicaciones y dosificación:
Para tratar el shock y corregir desequilibrios hemodinámicos, mejorar el riego
a órganos vitales e incrementar el gasto cardíaco:
■ Hipotensión aguda, shock cardiogénico, shock séptico, disminución del gasto
cardíaco:
- Adultos: iniciar con 1-5 (ig/Kg/min en infusión EV. Si no hay respuesta,
adicionar 1 a 4 fig/Kg/min en intervalos de 10 a 30 min hasta alcanzar
el efecto deseado. En casos graves iniciar con 5 }ig/Kg/min y aumentar
a intervalos de 5 a 10 fig/Kg/min hasta llegar a 20 a 50 |ig/Kg/min.
■ Descompensación de la ICC:
- Adultos: 0,2-5 jag/Kg/min en infusión EV. Luego, regular dosis según
respuesta y evolución clínica. La dosis promedio es de 3 jig/Kg/
minuto.
Preparados comerciales (Dopamina):
INTR0PIN (iny EVx40 mg/mL).
Contraindicaciones:
- Taquiarritmias no corregidas.
- Feocromocitoma.
- Fibrilación ventricular.
220 Sección II: Farmacología del SNA
1 .. ' • , t . * *\ N •
' 'Ì
Adrenérgicos: Agonistas
Preferenciales
»
/. Agonistas Alfa-1 Selectivos
+'
, X
■ Acción local:
- Descongestionante: usados en forma tópica contraen los vasos de la
mucosa nasal y conjuntival.
- Midriasis: por activación de los receptores alfa-1 de los músculos
radiales del iris. ■ I I
■ Utilidad terapéutica:
- Etilefrina se indica en el tratamiento de la hipotensión ortostàtica,
hipotensión y colapso cardiocirculatorio.
También se usa en casos de taquicardia paroxística supraventricular, en
infusión EV, aunque actualmente se dispone de fármacos más eficaces
como el verapamil.
- Midodrina se indica principalmente en la hipotensión ortostàtica.
- Fenilefrina y nafazolina se usan, en forma tópica, como descongestivos
ocular y nasal, y en forma sistèmica (VO) en asociación con otros
productos utilizados para el tratamiento sintomático de las infecciones de
las vías aéreas superiores (en este caso, se cita el efecto “descongestivo
tisular” de fenilefrina y nafazolina.
.
- Fenilpropanolamina se usaba hasta hace poco en asociación con otros
fármacos para el tratamiento sintomático de las infecciones de las vías
aéreas. Actualmente, debido al riesgo de accidente cerebro vascular
hemorrágico asociado a su utilización, la D1GEMID ha regulado
su uso, habiendo ordenado su retiro de la composición de todos los
medicamentos de venta sin receta médica (antigripales), en tanto que en
los medicamentos de venta bajo prescripción médica, recomienda que
la dosificación diaria no exceda los 100 mg.
- Metoxamina se prescribe durante la anestesia para mantener la
presión arterial y para el tratamiento de la taquicardia paroxística
supraventricular.
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 223
Contraindicaciones :
- Hipersensibilidad al fármaco.
- Tirotoxicosis, feocromocitoma.
- Glaucoma de ángulo agudo.
- Hipertrofia prostática con retención urinaria.
- Cardiopatía obstructiva, arterioesclerosis, HTA.
> - Primer•'i trimestre del embarazo.
Precauciones: . . . f i '
- Precaución en arritmias cardíacas, enfermedadcoronaria, diabetes mellitus, hipercalcemia,
IR severa, cor pulmonare, hipopotasemia.
- En caso de colapso circulatorio, corregir la hipovolemia antes de administrar etilefrina.
- Monitorizar la PA, GC, ECG y diuresis durante administración.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C.
- Uso durante lactación: discontinuar lactancia.
- Uso pediátrico: no hay información al respecto.
- Uso geriátrico: mayor riesgo de reacciones coronarias y vasculares. Prescribir con
cuidado.
- Uso en IR: prescribir con cuidado.
- Uso en IH- sin indicación de ajuste.
RAMs:
- SNC: mareos, cefaleas, temblores, ACV, ansiedad, nerviosismo, inquietud.
- CV: dolor torácico, HTA, taquicardia, palpitaciones.
^ - Oftalnio: visión borrosa, midriasis.
- TGI: náuseas, vómitos.
- Piel: diaforesis, piloerección.1
- Otros: escalofríos, fiebre, disminución de la excreción de sodio y potasio.
Ritodrina +++
/ ■
226 Sección II: Farmacología del SNA
OH
El isoproterenol fue el segundo fármaco usado, luego de la adrenalina, para tratar el asma,
pero no es el fármaco de elección por sus efectos beta-1 (sobre todo en cardiópatas).
■ Efectos farmacológicos:
- Efectos cardíacos: al igual que la adrenalina, el isoproterenol estimula
las 4 propiedades cardíacas (efecto beta-1). Al aumentar la fuerza
contráctil y la FC provoca un aumento de la Ps, del GC y del consumo
Cap. 9: Adr enérgicos: agonistas selectivos 229
■ Utilidad terapéutica:
- En casos de urgencia, para estimular la frecuencia cardíaca en pacientes
con bradicardia o bloqueo cardíaco, sobre todo si se prevé la instalación
230 Sección II: Farmacología del SNA
1. ANFETAMINA
Es una fenilisopropilamina que carece de grupo catecol. Ejerce un
potente estimulante del SNC y, además, posee acciones alfa y beta comunes a
los agonistas simpaticomiméticos de acción indirecta.
A diferencia de la adrenalina, la anfetamina es eficaz por VO y
sus efectos duran varias horas. Su acción sobre el SNC produce anorexia e
incrementa el estado de vigilia.
Cap. 9: Aúrenérgicos: agonistas selectivos 231
Contraindicaciones:
- Semejantes a las descritas para la adrenalina. Además, su uso se
desaconseja en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, personalidad
psicopática o antecedentes de tendencia homicida o suicida.
RAMs:T,*_ t
*
'
Toxicidad: » ,
2. EFEDRINA
Es un alcaloide natural (fenilisopropanolamina no catecólica) aislado
inicialmente de las plantas Ephedra, que actualmente se obtiene por síntesis.
Fue la primera sustancia natural usada en el tratamiento del asma.
Se diferencia de la adrenalina porque es eficaz por VO, por sus acciones
centrales más pronunciadas y su potencia mucho menor.
■ Farmacocinética: se absorbe rápidamente por VO y puede atravesar la BHE.
Su t¡/2 es de 3-6 hs. Es metabolizada parcialmente por desanimación y N-
desmetilación, eliminándose por la orina en gran parte inalterada.
■ Efectos farmacológicos: es un agonista adrenérgico de acción mixta, que
debe su acción principalmente* a la liberación de NA. Por esta razón, su
uso repetido produce taquifilaxia (por agotamiento de las reservas de NA).
Además, puede activar directamente a los alfa y beta receptores y, dado que
atraviesa la BHE, ejerce efectos a nivel central.
- CV. A esté nivel se evidencian los principales* efectos, que son
semejantes a la adrenalina, pero duran hasta 10 veces más tiempo.
o Corazón: produce estimulación, aumentando la FC, la Ps, Pd
y Pm. Este efecto presor se debe en parte a la vasoconstricción
(efecto alfa-1), pero principalmente a la estimulación cardíaca
(efecto beta-1).
o La fuerza contráctil y el GC aumentan; la circulación renal
y esplácnica disminuyen mientras la circulación coronaria,
cerebral y muscular aumentan.
o Vasos sanguíneos: produce vasoconstricción periférica por
estímulo alfa y aumenta la Ps y Pd.
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 233
V - Músculo liso: %
o Bronquios: broncodilatación (el efecto broncoespasmolítico
aumenta la capacidad pulmonar vital, disminuye el volumen
residual y la resistencia de las vías aéreas),
o Vejiga: relajación del músculo detrusor y contracción del
trígono. Esto contribuye a la retención urinaria (lo que es
perjudicial en pacientes que padecen de la próstata),
o Ojos: el uso local produce midriasis sin abolir los reflejos
luminosos y sin modificar la PIO ni la acomodación (no produce
ddoplejía).
o Útero: reduce el tono y la intensidad de las contracciones
uterinas (útil para tratar el dolor en caso de dismenorrea).
- SNC: efectos estimulantes similares a la anfetamina, pero menos
intensos.
- Otros: Inhibe la liberación de histaminas y de sustancias de reacción
lenta de la anafilaxia; reduce la vasodilatación y edema producidos por
la histamina.
■ Indicaciones:
- Enuresis: aún se utiliza efedrina para promover la continencia
urinaria.
- Hipotensión que ocurre durante la anestesia raquídea.
La efedrina solía usarse para apoyar la frecuencia ventricular en las crisis de Stokes-
Adams con bloqueo cardíaco completo, y como estimulante del SNC en narcolepsia y
estados depresivos y en casos de asma bronquial, pero en la actualidad se dispone de
fármacos más eficaces, por lo que estas indicaciones han quedado relegadas.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la efedrina,
- Glaucoma de ángulo agudo.
- Psiconeurosis.
Precauciones:
- Porfiria, enfermedad coronaria grave, arritmias cardíacas, disfunción
ventricular (debido a su efecto sobre receptores alfa y beta-1).
- Usar con cuidado en pacientes que reciben I-MAO, ancianos, HTA,
trastornos cardiovasculares e hipertrofia prostática.
RAAfs:
- SNC: insomnio, nerviosismo, mareos, cefaleas, debilidad muscular,
234 Sección II: Farmacología del SNA _______ ____________________
Mefentermina
Es un agonista adrenérgico que se administra por vía parenteral. Por vía IM el
inicio de acción es rápido (5-15 minutos) y los efectos duran varias horas.
Se evidencia un efecto inotrópico positivo, con aumento del GC y de la
PA. Las variaciones de la FC dependen del tono vagal.
Se utiliza para prevenir la hipotensión que acompaña a la anestesia
espinal. Las RAMs se relacionan con la estimulación del SNC, aumento
excesivo de la PA y arritmias.
Metaraminol
Es un agonista adrenérgico sintético de acción mixta. Se absorbe bien por
todas las vías, pero por VO se requieren dosis elevadas. Se metaboliza a nivel
hepático.
Se usa en el tratamiento de estados hipotensivos o para aliviar ataques
de taquicardia paroxística supraventricular, en especial la asociada con
hipotensión. '
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 235
v. Utilidad Terapéutica de
los Fármacos Adrenérgicos
■ Aplicaciones cardiovasculares:
- Paro cardíaco: adrenalina, isoproterenol (vía intracardíaca o EV).
- Bloqueo A-V: dopamina.
- Insuficiencia cardíaca refractaria a glucósidos: dopamina, dobutamina.
- Hipotensión arterial. Para tratar la hipotensión asociada con la
anestesia raquídea, o la causada por sobredosis de antihipertensivos.
Se usan los adrenérgicos alfa agonistas preferenciales: etilefrina,
fenilefrina y, a veces, la NA. Sin embargo, por sí misma la hipotensión
no es una indicación para el uso de estos compuestos, a menos que haya
perfusión inadecuada de órganos como cerebro, corazón o riñón.
- Hipertensión arterial. Son útiles los agonistas alfa-2 de acción central:
clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina.
- Shock neurogénico: se usan los alfa agonistas: NA vía EV.
- Shock cardiogénico: dopamina o dobutamina (vfcr pág. 669).
En general, en todo shock se busca incrementar la perfusión tisular. Al administrar
un vasoconstrictor se eleva la PA e inicialmente mejora la perfusión; pero, si la
administración es por mucho tiempo, la vasoconstricción del área esplácnica puede
originar un secuestro de sangre a este nivel, lo cual disminuirá nuevamente la irrigación
tisular. Por tanto, en estos casos debe vigilarse que no exista una vasoconstricción muy
marcada y debe administrarse mejoradores de la función renal junto con la reposición
de líquidos necesarios para mantener la volemia, pero evitando la sobrecarga hídrica.
■ Aplicaciones respiratorias:
- Asma bronquial. En el asma bronquial existen 3 alteraciones
principales: broncoconstricción (que es el componente principal),
edema de la mucosa bronquial y aumento de secreciones a ese nivel.
Aunque la adrenalina y otros agonistas adrenérgicos no selectivos
pueden suprimir el ataque de asma al producir broncodilatación (efecto
beta-2 sobre el músculo liso bronquial) y disminuir la congestión
de la mucosa bronquial (efecto alfa sobre el músculo liso vascular),
estos efectos benéficos se acompañan dé muchas RAMs debido a su
236 Sección II: Farmacología del SNA
■ Aplicaciones en alergias:
- Shock anafiláctico: adrenalina.
■ Aplicaciones en obstetricia:
- Amenaza de parto pretérmino: los agonistas beta-2 (fenoterol, ritodrina,
etc.) disminuyen el tono y las contracciones uterinas (acción tocolítica).
* Uso oftálmico:
- Examen de fondo de ojo: la aplicación conjuntival de etilefrina o
fenilefrina producen midriasis (efecto alfa-1 sobre el músculo radial
del iris) pero sin cicloplejía, que permite un adecuado examen de fondo
de ojo con pocas molestias en el paciente. Esto ofrece ventajas sobre
la atropina (anticolinérgico), que también produce midriasis, pero con
cicloplejía (bloqueo del reflejo de la acomodación visual, por inhibición
de la actividad de los músculqs ciliar y circular).
- Uveítis: por el mismo efecto midriático descrito, los agonistas alfa-1
también pueden utilizarse para prevenir la formación de adherencias
(sinequias) entre el iris y el cristalino en las uveítis (inflamación de la
úvea). ,,
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 237
• Otras aplicaciones:
- Anestesia local. Los anestésicos locales inyectables se suelen asociar
con adrenalina, que provoca vasoconstricción local, lo cual retarda la
absorción del anestésico. Esto prolonga la duración del efecto anestésico
a la vez que disminuye la velocidad con que el anestésico llega a la
sangre (reduciendo sus niveles plasmáticos y toxicidad).
El uso de esta combinación está contraindicado en sitios anatómicos
con circulación terminal (lóbulo de las orejas, dedos, pene) por el
peligro de necrosis tisular.
- Hemorragias superficiales de piel y mucosas: Se usa adrenalina vía
tópica, con precaución para impedir su absorción que aumentaría la PA
y elevaría el sangrado.
- Enuresis nocturna: la efedrina es, útil por dos razones: ocasiona
retención urinaria y produce insomnio.
Efectos cardiovasculares
Hipotensión (urgencia) Etilefrína, fenilefrina (agonistas alfa) EV
Hipertensión Clonidina (agonistas alfa-2) EV
Shock neurogénico NA EV
Shock cardiogénico Dopamina, dobutamina EV .
Procesos alérgicos
Shock anafiláctico Adrenalina SC, EV
Asma bronquial Agonistas beta*2 preferendales . '* VO, tópica
Otras indicaciones
Parto pretérmino Agonistas beta*2 preferendaies EV
* La elección del fármaco depende del grado de activación del receptor, duración de efecto y vía de
administración
23 8 Sección II: Farmacología del SNA
Adrenérgicos: Bloqueadores
Según lugar en donde producen su efecto, los bloqueadores
adrenérgicos (simpaticolíticos o adrenolíticos) se clasifican en dos grupos:
• Bloqueadores de receptores adrenérgicos. Actúan uniéndose al receptor,
impidiendo que sea activado por el fármaco adrenérgico. Son de dos clases:
- Bloqueadores del receptor alfa (Bloqueadores alfa).
- Bloqueadores del receptor beta (Bloqueadores beta).
• Bloqueadores de neuronas adrenérgicas: actúan directamente sobre la
ñbra postganglionar adrenérgica, inhibiendo la biosíntesis, almacenamiento
o liberación de catecolaminas, pero no interfieren con la acción de los
adrenérgicos circulantes. Según su mecanismo de acción, estos fármacos se
subclasifican en:
- Inhibidores de la biosíntesis de catecolaminas:
o Inhibidores de la tirosina-hidroxilasa: alfa-metiltirosina. Este
compuesto atraviesa la BHE y carece de utilidad terapéutica,
o Inhibidores de la L-aminoácido aromático decarboxilasa:
carbidopa, bencerazida. Estos compuestos atraviesan la BHE y
se usan como coadyuvantes en la enfermedad de Parkinson.
- Inhibidores del almacenamiento de catecolaminas (agentes
depletantes): Alcaloides de la Rawolfia serpentina, reserpina. Actúan
a nivel central y periférico, impidiendo la incorporación de NA y
dopamina a las vesículas de almacenamiento; así, impiden la recaptación
de catecolaminas y favorecen su inactivación por la MAO.
Cap. 10: Simpaticolíticos 239
o Prazosin.
o Terazosin. ; s
o Doxazosin. ,
o Trimazosín. ' ' ' '^
■ Bloqueadores alfa-2 selectivos:
- Derivados indólicos:
o Yohimbina.
Otros bloqueadores alfa: indoramina, urapidilo, iabetalol (que también
bloquea a los receptores beta), neurolépticos (clorpromazina, haloperidol,
fenotiazina, butirofendfía), derivados del cornezuelo del centeno (ergotamina,
ergonovina). Por su efecto bloqueador alfa estos fármacos pueden provocar una
caída de la PA (efecto colateral).
La ergotamina posee interés histórico pues fue el primer bloqueador alfa
utilizado para demostrar el llamado fenómeno de Dale o inversión del efecto de
la adrenalina (véase pág. 208): ergotamina + adrenalina * Fenómeno de Dale.
Haloalqu ¡laminas:
Fenoxsbenzamina Irreversible Alfa-1 > alfa-2
Imidazoíinas:
Fentolamina Reversible Alfa-1= alfa-2
Tolazolina Reversible Alfa-1 < alfa-2
Piperazilquinazolinas: * •
Prazosin Reversible
Terazosin Reversible
Alfa-1
Doxazosin Reversible
Trimazosín Reversible
Derivado indólico:
Yohimbina Reversible Alfa-2
■ Efectos CV. Los efectos del bloqueo alfa predominan en el aparato CV:
- El bloqueo alfa-1 inhibe la vasoconstricción inducida por las
catecolaminas endógenas, ocasionando una vasodilatación a nivel
de arteriolas y venas. Esto resulta en una disminución de la RVP y
consecuente caída de la PA {efecto antihipertensivo).
La disminución de la PA desencadena una taquicardia de origen reflejo,
con aumento del GC y retención hídrica.
- Si también se bloquea el receptor alfa-2, la taquicardia y, en general,
todos los reflejos compensadores aumentan. Esto se debe a que la
estimulación del receptor alfa-2 inhibe la liberación de NA; por lo
tanto, al bloquearlo, se facilita la liberación de NA, que estimula los
receptores beta-1 cardíacos, reforzando el efecto taquicardizante.
La vasodilatación se traduce en un aumento del flujo sanguíneo al
territorio muscular, piel, área esplácnica y mucosas (esto último explica
la congestión nasal que provocan estos fármacos).
■ Interacción con fármacos adrenérgicos:
- Suprimen la acción presora de ios agonistas alfa-1.
- Inhiben parcialmente el efecto presor de la NA’-
- Invierten el efecto presor de la adrenalina (efecto Dale).
■ TGU: Inhiben la contracción de los músculos del trígono y del esfínter
vesical, disminuyendo la resistencia al flujo urinario.
%
■ Ojo: producen miosis (inhiben la contracción del músculo radial del iris).
■ Efectos meta bélicos: aumentan ia liberación de insulina, facilitando la
captación de glucosa (efecto hipoglícemiante).
RAMs: \
v - Hipotensión ortostática. Es una de las principales RAM de los bloqueadores alfa.
Normalmente, el cambio de la posición decúbito a la erecta desencadena una serie de
reflejos simpáticos compensatorios que producen vasoconstricción (efecto aífa-1), para
favorecer que la sangre fluya a órganos vitales como ei cerebro. AI estar bloqueados los
receptores alfa-1, se reduce la intensidad de estos reflejos, y la sangre se acumula en las
venas, provocando una caída de la PA al cambiar de posición.
- Taquicardia: se observa con los fármacos que bloquean ambos tipos de receptor (alfa-1
y alfa-2).
- Congestión nasal.
- Vértigo.
- Disfunción sexual.
242 Sección II; Farmacología del SNA
Reflejos: Taquicardia,
t de! gasto cardíaco,
t retención de iíquidos.
Bloqueo alfa-2 simultáneo = T t reflejos.
2. t del flujo sanguíneo en piel, área renal, esplácnica y mucosas.
3. Supresión de la acción presora de los agonistas alfa-1.
4. Inhibición parcial del efecto presor de la noradrenalina.
5. Inversión del efecto presor de la adrenalina (fenómeno de Dale).
6. i de la resistencia a la salida del flujo urinario.
Indicaciones y dosificación:
■ Fentolamina:
- Feocromocitoma: para ayudar en el diagnóstico de feocromocitoma y,
en plazos cortos, para controlar o prevenir la HTA antes o durante la
feocromocitomectomía.
Adultos:
o Con fines diagnósticos: 5 mg EV (dosis única), controlando la
246 Sección U: Farmacología del SNA
4. BLOQUEADORES ALFA-1 :
P razosín, T erazosín, D o x a zo sín , Trim azosín.
Son antagonistas adrenérgicos competitivos que bloquean los receptores
alfa-1 en forma selectiva. Su principal utilidad es el tratamiento de la HTA.
Prazosín Biliar,
70% 95% 2-3 h Hepático
renai
Terazosin Biliar,
90%' -r 94% 12 h Hepático
renal
Doxazosin Biliar,
65% 89-99% 12 h Hepático
renal.
■ Utilidad terapéutica:
- HT A: los bloqueadores alfa-1 son considerados fármacos de primera
línea para el tratamiento de la HTA. Pueden utilizarse asociados con
diuréticos, beta-bloqueadores, BCC, IECA y antagonistas de los
receptores de angiotensina.
- ICC: prazosín se usa junto con digoxina y diuréticos para el tratamiento
de la ICC.
- Hipertrofia prostética benigna (HPB): los bloqueadores alfa-1
también son útiles para tratar los síntomas urinarios asociados con la
HPB.
- Toxicidad por alcaloides del ergot: prazosín está indicado para tratar
el vasoespasmo periférico causado por sobredosis de alcaloides
\
del
ergot.
RAM s:
- Fenómeno de la primera dosis: prazosín puede producir una intensa hipotensión postural
y síncope 30 a 90 m inutos después de la prim era dosis. Esto es más frecuente cuando el
____ ____________________________ f Cap. 10: Simpaticolfticos____________ 249
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a yohimbina o alcaloides de la Rawolfia.
- Angina pectoris, enfermedad cardíaca, HTA.
- Disfunción renal (yohimbina empeoraría esta condición).
Precauciones:
- En casos de depresión o enfermedad psiquiátrica (yohimbina reforzaría ansiedad u otros
síntomas del SNC).
- Uso geriátrico: algunos estudios no han mostrado problemas específicos que limitarían la
utilidad de yohimbina en pacientes geriátricos.
- Uso en IR: no usar en caso de disfimeión renal.
- Uso en IH: la disfúnción hepática altera la biotransformación. Usar con precaución.
RAM s:
- Vértigos, cefaleas, irritabilidad, nerviosismo.
- Náusea, vómitos, sudoración temblores.
- Feocromocitoma:
- Para el diagnóstico se usa fentolamina por su breve período de acción.
- El tratamiento de elección es la cirugía, pero en los casos no operables se utiliza la
fenoxibenzamina (también fentolamina o tolazolina).
- En el preoperatorio se administra fenoxibenzamina para antagonizar los efectos de las
catecoi&minas que se liberan al manipular el tumor.
- HTA prazosín, terazosín.
- ICC: Prazosín y terazosín han mostrado efectividad, pero los pacientes pueden volverse
tolerantes en tratamientos prolongados.
- Hipertrofia prostática benigna: aunque la cirugía es el tratamiento definitivo, los
bloqueadores alfa son útiles en casos no operables pues facilitan la micción. Se usa
fenoxibenzamina, prazosín, terazosín o doxazosín.
- Exceso de vasoconstricción local: Fentolamina se usa en forma tópica para antagonizar
la vasoconstricción local (y consecuente necrosis dérmica) producida por extravasación
de los agonistas alfa adrenérgicos como la NA o DA.
- En neonatos con hipertensión pulmonar persistente e insuficiencia respiratoria que no
______________________ _____________ Cap. 10: Simpaticolíticos _________ 251
1. CLASIFICACIÓN
Los beta-bloqueadores se clasifican según el grado de afinidad por los
receptores beta en dos clases:
■ Antagonistas no cardioselectivos: bloquean los receptores beta-1 y beta-2.
Se dividen en dos grupos:
- Betabloqueadores con actividad simpaticomimética intrínseca (ASI):
poseen un grupo aromático semejante al fenol de las catecolaminas, de
modo que gozan de cierta ASI; es decir, pueden activar parcialmente
los receptores beta mientras bloquean en forma simultánea el efecto de
las catecolaminas endógenas (actúan como agonistas parciales):
o Carteolol
o Labetalol (bloqueador mixto pues también bloquea los
receptores alfa-1).
o Oxprenolol
o Penbutolol
o Pindolol
- Betabloqueadores sin actividad simpaticomimética intrínseca (sin
ASI):
o Nadolol
o Propranolol
o Timolol
e ■ Antagonistas cardioselectivos: tienen mayor afinidad por los receptores
beta-1 (que predominan a nivel cardíaco):
- Betabloqueadores sin ASI:
o Atenolol
o Betaxolol
o Bisoprolol
o Esmolol
o Metoprolol
- Betabloqueadores con ASI:
o Acebutolol. '
Teóricamente, los betabloqueadores que poseen ASI provocarían menos RAMs relacionadas
al bloqueo de los receptores beta (por ej. bradicardia, bloqueo cardíaco, broncoespasmo, etc.),
pero no hay estudios que hayan probado el beneficio clínico. El pindolol es el betabloqueador
disponible que exhibe la ASI más elevada. Carteolol, oxprenolol y penbutolol tienen ASI
moderada; acebutolol tiene escasa ASI, y los otros miembros del grupo tienen mínima o nula
ASI.
Cap. 10: Simpaticolíticos 253
Penbutolol Metoprolol
Pindolol (1) Esmolol
•i1
Propranolol Celiprolol (2)
Sotalol Dilevalol (2)
Timolol -
(1) Agonistas parciales; (2) Antagonistas beta-1 y agonistas beta-2; (3) Antagonistas alfa-1 y
beta, agonistas parciales beta-2, inhiben recaptación.
2. FARMACOCINÉTICA
En general, los betabloqueadores se absorben bien por VO y parenteral.
Sin embargo, están sometidos en grado variable al metabolismo de primer paso,
por lo cual varían en cuanto a su biodisponibilidad.
a) Beta-bloqueadores no cardioselectivos:
■ Propranolol: se administra por VO o EV. Es muy lipofílico y se absorbe
rápida y totalmente por VO (mejor si se administra con las comidas), pero
sufre un metabolismo de primer paso intenso, lo que determina una pobre
biodisponibilidad (25-30%). Se liga fuertemente a las proteínas plasmáticas
(90%) y atraviesa con facilidad la BHE. Tiene un t//2 de 3-5 hs, siendo
metabolizado casi totalmente a nivel hepático. El metabolito hidroxilado es
activo, pero se excreta con rapidez.
■ Nadolol: es hidrofílico y se absorbe en forma incompleta por VO
(biodisponibilidad = 35%). Por su baja liposolubilidad alcanza bajas
concentraciones en el SNC. Su tJ/2 es muy largo (12-24 h); no se metaboliza y
se excreta casi totalmente en forma inalterada por vía renal, por lo que puede
acumularse en pacientes con insuficiencia renal, en quienes es necesario
corregir las dosis.
■ Timolol: en un betabloqueador potente de acción breve. Se absorbe bien del
TGI y sufre un moderado metabolismo de primer paso (biodisponibilidad:
50%). Tiene un t]/2 de 5 hs, siendo metabolizado a nivel hepático y excretado
por vía renal, principalmente en forma inactiva.
2 54 Sección II: Farmacología del SNA
b) Beta-bloqueadores cardioselectivos:
■ Atenolol: es muy hidrofílico, por lo que se absorbe en forma incompleta
por VO (50%), pero sufre un escaso metabolismo de primer paso de modo
que la mayor parte del fármaco absorbido alcanza la circulación general
(biodisponibilidad: 50%). Atraviesa la BHE en forma limitada. Su tm es de
5-8 hs. Se metaboliza muy poco, y es eliminado principalmente en forma
inalterada por la orina (85-100%), por lo que se acumula en pacientes con
insuficiencia renal (en quienes la dosis debe disminuirse).
■ Metoprolol: es muy liposoluble y se absorbe casi por completo por VO, pero
sufre un significativo metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 40%).
Su t es de 3-4 hs, siendo metabolizado ampliamente a nivel hepático. Se
. excreta por vía renal, sólo un 3-10% en forma inalterada.
■ Esmolol: es un betabloqueador de acción muy corta.. Sólo se administra
por vía EV. Su tJ/2 es de 8 minutos, siendo rápidamente hidrolizado por
esterasas en los eritrocitos, originando un metabolito activo (carboxilato de
esmolol), cuyo tm es de 4 hs. Sin embargo, la potencia betabloqueadora de
este metabolito es sólo 1/500 del esmolol.
■ Acebutolol: se absorbe bien por VO, pero es ampliamente metabolizado a
un metabolito activo, el diacetolol, que es un betabloqueador equipotente y
aún más selectivo por los receptores beta-1 que el compuesto original. El
t del acebutolol es de 3 hs, y el del diacetolol de 8-12 hs. Este metabolito
es eliminado por vía renal, por lo que puede acumularse en pacientes con
insuficiencia renal. El acebutolol se elimina por vía renal (30-40%) y biliar/
fecal (50-60%).
Cap. 10: Simpatico!(ticos 255
Bd Excreción
Fármaco Selectividad ti* ASI AEM
(%) (h) Hepática Renal
No cardioselectivos:
Propranolol ß1 +ß2 25 3-5 + 0 ++
Nadolol ß1 +ß2 35 10-20 - t + 0 0
Timolol ß1 + ß2 50 3-5 .+ 0 0
Pindolol
■«t
CO
•í
ß1 >ß2 75 + + ++ ±
Labetalol ß1 +ß2
20 4-6 + + ±
+ a1
Cardioselectivos:
' i
Efectos depresores A largo plazo:
SNC l RVP
l Gasto cardíaco
Precauciones:
- Asma bronquial, enfisema, bronquitis: los betabloqueadores provocan broncoespasmo
bloquean el efecto broncodilatador de la adrenalina; sin embargo, los agentes
cardioselectivos (ej.: acebutolol, atenoloí, betaxolol, bisoproiol y metoprolol), o agentes
con ASI (carteoíol oxprcnolol, penbutolol o pindolol) teóricamente producen menos
estos efectos cuando se usan en dosis bajas; labetalol también provocaría menor riesgo
de broncoespasmo.
- Diabetes mellitus: los betabloqueadores enmascaran la taquicardia asociada con la
hipogUcemia (pero no el vértigo y la sudoración) y alteran la circulación periférica. Estos
efectos son más frecuentes con los agentes no cardioselectivos y menos con labetalol y
ios agentes cardioselectivos.
- Hipertiroidismo: los betabloqueadores enmascaran los síntomas de La taquicardia, en
tanto que el retiro repentino intensifica los síntomas.
- Uso en gestantes:
o Acebutolol, pindolol: categoría B (FDA).
o Betaxolol, bisoproiol, carteoíol, labetalol, metopruu^, uadoloL propranoloi,
timoiol: categoría C (FDA)
o Atenoloí: categoría D (FDA).
- Uso durante lactación: acebutolol, atenoloí, betaxolol, labetalol, metoprolol, nadolol,
oxprenolo!, pindolol, propranoloi, sotalol y timoiol se excretan en la leche materna.
Los efectos en el lactante incluyen bradicardia, hipotensión, distrés respiratorio e
hipoglicemia. No hay datos sobre bisoproiol, carteoíol y penbutolol.
- Uso pediátrico: usar con precaución.
- Uso geríátrico: ajustar la dosis según el estado de la función renal y hepática.
- Uso en IR: reducir las dosis de betabloqueadores, excepto labetalol, metoprolol,
oxprenolol, penbutolol, pindolol (a menos que deterioro sea severo), y propranoloi y
timoiol, que no requieren ajustes en su dosificación.
- Uso en IH: Los pacientes con disfunción hepática requieren menores dosis de
betabloqueadores. Excepciones son atenoloí, betaxolol, carteoíol, metoprolol (excepto
en casos de deterioro severo) y nadolol.
RAM generales de los betabloqueadores:
- AparatoCV :
o ICC: en pacientes susceptibles (insuficiencia compensada, IAM o
cardiomega^ia), pues los betabloqueadores pueden bloquear los efectos beta
que ayudan a conservar el rendimiento cardíaco,
o Bradicardia. Aunque éste es un efecto normal del bloqueo betas puede ser grave
en pacientes con alteración de la conducción A-V, o en aquellos que reciben
fármacos que afectan la función del nodulo sinusal o la conducción A-V, como
por ej. el verapamil o agentes antiarrícmicos.
o Extremidades frías, exacerbación de la claudicación intermitente Los síntomas
de enfermedad vascular periférica pueden empeorar, o puede desarrollarse el
fenómeno de Raynaud.
- Respiratorio: Los betabloqueadores no cardioselectivos provocan broncoconstricción,
efecto tolerado por sujetos normales, pero que puede ser fatal en pacientes asmáticos o
con EPOC. En consecuencia, los betabloqueadores no cardioselectivos deben evitarse en
Cap. 10: Simpaticolíticos 261
I n ie m c c w n s s :
- Insulina, antidiabéticos orales: los requerimientos pueden alteierse en diabéticos
previamente estabilizados. Vigilar si hay hipoglucemia,
- Sales de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir ía absorción de los
betabloqueadores.
- Fenitoína, rifampicina y fenobarbital, al igual que el tabaquismo, disminuyen los niveles
séricos de los betabloqueadores al inducir las enzimas del sistema microsomal hepático.
~ Cimetidina e hidralazina: incrementan la biodisponibilidad del propranolol y metoprolol
al alterar el flujo sanguíneo hepático.
- Antagonistas beta-adrenérgicos y bloqueadores de los canales de calcio: efectos aditivos
en el sistema de conducción cardíaca.
- Glucósidos cardiotónicos: bradicardia excesiva y aumento del efecto depresor del
miocardio.
- Aminofilina: antagoniza los efectos beta-bloqueadores del propranolol
- Isoproterenol, glucagón: antagonizan el efecto del propranolol.
262 Sección U: Farmacología del SNA
1 1
Neurotmnsmisión Colinèrgica
i ' *
La transmisión colinèrgica emplea al neurotransmisor acetilcolina
(ACh), el cual es liberado hasta en cuatro niveles:
- Uniones neuroefectoras parasímpaticas. donde la ACh liberada por
la ñbra postganglionar parasimpatica ejerce acciones muscarínicas (así
llamadas porque produce efectos similares a la muscarina).
- Ganglios y médula SR: la ACh liberada por las fibras preganglionares
(tanto simpáticas como parasi mpáticas) ejerce acciones nicotínicas.
- Placa mioneural: la ACh liberada por el nervio motor ejerce acciones
nicotínicas.
- Algunas uniones neuroefectoras simpáticas: existen fibras simpáticas
postganglionares que liberan ACh, produciendo acciones muscarínicas,
por ej. en la glándula sudorípara. En este caso, aunque la glándula está
inervada por el simpático, posee receptores que se unen a la ACh, a los
agonistas colinérgicos y a sus antagonistas (la transmisión es simpàtico-
colinèrgica). Igual sucede con los vasos cutáneos de la cabeza y del
cuello que, frente a determinados estímulos de tipo simpático (emoción)
responden con vasodilatación y enrojecimiento.
Los efectos de la ACh a nivel de ganglios, médula SR y placa mioneural son llamados efectos
nicotínicos, porque simulan los efectos producidos por la nicotina, en tanto que los producidos
a nivel de la célula efectora, ya sea músculo o secreción glandular, se denominan efectos
muscarinicos.
__________________________ Cap. 11: Neurotransmìsión colinèrgica_____________ 2 8 3
Colina Acetilcolina
La AcoA se produce en las mitocondrias de la terminación axonal por unión de la co-A con
grupos acetilos del adenil acetato (ATP + acetato) gracias a la acción de la acetilquinasa.
La colina-acetil-transferasa (también conocida como colinacetilasa o C AT) es sintetizada en
los ribosomas del cuerpo neuronal, en el retículo endoplásmico granular de la neurona. Tiene
un PM de 68,00 y migra a través del axoplasma hasta la terminación donde se liga laxamente
a las vesículas sinápticas.
b) Almacenamiento:
La ACh sintetizada en el citosol se almacena en el terminal colinèrgico
presináptico, a dos niveles:
■ Dentro de vesículas sinápticas. La mayor parte de la ACh recién sintetizada
se transporta y almacena dentro de vesículas sinápticas (en donde alcanza
concentraciones muy elevadas), mediante un sistema de transporte en contra
del gradiente de concentración que utiliza una proteína transportadora
específica, que pertenece a una familia de proteínas transportadoras de aminas.
La ACh se almacena dentro de las vesículas sinápticas en dos formas:
/-Unida al ATP, combinación estable
j y de difícil liberación.
- Unida a la membrana vesicular, unión lábil y de fácil liberación.
En ocasiones, la ACh puede encontrarse dentro de las vesículas asociada a
otro neurotransmisor (por ej. galanina).
El sistema de transporte de ACh al interior de las vesículas es inhibido por el vesamicol y
por fármacos que inhiben la ATPasa-H+-dependiente como la N-metilmaleimida, tributilina
o bafilomicina.
c) Liberación:
Se considera la existencia de dos etapas o procesos de liberación:
■ Liberación por estimulación (proceso calcio-dependiente): la llegada de un
potencial de acción despolariza la membrana y provoca una rápida y pasajera
apertura de los canales de Ca2+ voltaje-dependientes, ion que ingresa a la
célula, activando el mecanismo secretor de ACh, que se realiza mediante
exocitosis: los gránulos se unen a la membrana neuronal, se fusionan a ella y
se exterioriza todo el contenido (ATP + ACh).
Cap. 11: Neurotransmisión colinèrgica 26 5
d) Catabolismo:
Luego de que cumple su función, la ACh se destruye rápidamente
a nivel del espacio sináptico (su acción sólo debe durar milisegundos) para
permitir la repolarización de la zona en donde produjo su acción.
Estructura de la AChE:
La AChE es una enzima con 4 centros activos por molécula y con 2 sitios
activos por cada centro activo (véase fig. 11-3):
- Un sitio activo amónico dado por un grupo carboxilo (COOH), que
se une por enlace iónico al catión nitrógeno cuaternario de la ACh
mediante una interacción principalmente hidrofóbica.
- Un sitio activo esterásico dado por un grupo oxhidrilo (OH),
proveniente de la serina, que se une por enlace coválente al grupo acilo
del ácido acético de la ACh, y es el responsable de la afinidad y de la
.hidrólisis de la ACh.
i l fAW
e gONtCO
i lilA C h E ,® « ;. ESTERASICO
.............
h 3c CH, /C-CH s
xNs/ o
/ \ / %
h 3c c h 2 ----------------- c h 2 o
La AChE se ubica en todos los sitios de transmisión colinèrgica y está altamente concentrada
en la unión neuromuscular (principalmente en la superficie e invaginaciones de lá membrana
postsináptica y en la hendidura sináptica). A este nivel, es sintetizada tanto en la neurona
motora como en el músculo esquelético.
Hidrólisis de la ACh:
La AChE se une a la ACh y la hidroliza casi de inmediato, desdoblándola en
colina y ácido acético. Este proceso, que tan solo tarda 80-150 useg, se lleva
cabo en dos etapas:
268 Sección II: Farmacología del SNA
2. RECEPTORES COLINÉRGICOS
Existen dos tipos principales de receptor colinèrgico:
- Receptores muscarínicos.
- Receptores nicotínicos.
El motivo de que se llamen así es que la muscarina, sustancia tóxica
derivada del hongo Amanita muscaria, activa sólo a los receptores muscarínicos
pero no a los nicotínicos, en tanto que la nicotina activa sólo a éstos últimos.
receptores M-2 cardíacos son bloqueados selectivam ente por la metoctramina, la himbacina y
el compuesto A F D X -1 16 (dietil am inom etil-piperidinil-acetildihìdrppiridolbenzodiacepina-
ona). De ellos, la m etoctramina (aún en investigación) posee potenciales usos terapéuticos.
s
t K+
DAG— ►
Mr t Ca2*
Gq t Ca2* Despolarización
— - tPLC Excitación postsináptica
t Na+
IP3 — Despolarización o
m3 >-* hiperpolarización
Contracción del músculo liso
Secreción glandular
Fosfori Inhibición presináptica
m 5 Gs — t AC -*■PKA— - laciones
/
Canal K‘ tK+
G i/o (corazón)
■ Hiperpolarización (corazón)
►tP L V IC a ^ y despolarización (músculo liso)
(corazón) Inhibición cardíaca
m ► I AC . Inhibición presináptica
JK+
(músculo liso)
Fig. 11-4. Efectos de la activación de los receptores muscarínicos. AC: adenilciclasa; DAG:
diacilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C.
Agonistas Colinérgicos
Se llama fármacos colinérgicos (parasimpaticomiméticos) a aquellos
cuya actividad farmacológica principal es activar directa o indirectamente a los
receptores colinérgicos muscarínicos del sistema parasimpàtico. Por lo tanto, su
acción fundamental es remedar total o parcialmente las acciones producidas por
estimulación parasimpàtica.
Los agonistas colinérgicos pueden activar en grado variable a los
siguientes tipos de receptor:
- Receptores muscarínicos presentes en órganos inervados por el
parasimpàtico.
- Receptores nicotínicos ubicados en las sinapsis ganglionares, médula
suprarrenal y placa motora.
- Receptores nicotínicos y muscarínicos presentes en el SNC.
1. CLASIFICACIÓN
De acuerdo con su origen se dividen en 3 grupos:
■ Ésteres de colina: Son compuesto^ sintéticos, derivados de la colina:
- Ésteres de colina y ácido acético:
o Acetilcolina.
o Metacolina (acetil-beta-metilcolina).
- Ésteres de colina y ácido carbámico:
o Carbacol (carbamilcolina).
o Betanecol (carbamil-beta-metilcolina)
■ Alcaloides Naturales (alcaloides colinomiméticos):
- Con nitrógeno cuaternario:
o Muscarina (obtenido de Amonita muscaria)
- Con nitrógeno terciario:
o Pilocarpina (obtenido de Pilocarpus jarobandi)
o Arecolina (obtenido de Areca catechu)
N -C H j
+/
c h 3- c o - o - c h 2- c h 2- n — ch3 O ^C CH? HC CH
3 Pilocarpina
Acetilcolina
0
^CH «
h 2c ^c- coch 3
nh 2- c o - o - ch 2- ch 2-
CH-CH2- N(CH3)3
ch3
2. M E C A N IS M O DE A C C IÓ N
Todos los agonistas colinérgicos de acción directa actúan activando a los
receptores colinérgicos (por lo tanto su acción es muy similar a la acetilcolina),
pero la magnitud de sus efectos varían según su capacidad para activar a los
receptores muscarínicos, nicotínicos o ambos. Por ejemplo, el carbacol activa
a todos los receptores muscarínicos, aunque se fija con mayor fuerza a los M-2
y M-3, y también activa a los receptores nicotínicos. En cambio, el betanecol
es menos potente que el carbacol para fijarse a los M-2 y M-3, y no activa a los
nicotínicos.
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++
♦
Metacolina + +++ ++ ++ + +
3. E F E C T O S F A R M A C O L Ó G IC O S
La ACh no tiene utilidad terapéutica pues es rápidamente hidrolizada
(acción muy fugaz) y, además, actúa sobre ambos tipos de receptor (muscarínico
y nicotínico), de modo que su acción es bastante difusa y produce demasiadas
RAMs. Sin embargo, su estudio es importante pues es liberada constantemente
por impulsos vagales y, además, porque su acción farmacológica es remedada
por los agentes colinérgicos.
a) Efectos CV:
Las acciones cardíacas de la ACh son mayores a nivel del nodulo S-
A, nodulo A-V, sistema de conducción y aurículas (donde predominan los
receptores M-2), y muy pobres a nivel ventricular, cuya inervación colinèrgica
es muy escasa.
Cuando se administra por vía EV, la ACh produce 4 efectos principales
a \nivel del aparato CV:' »
■ Efecto cronotrópico negativo: hiperpolarización y disminución del ritmo
de despolarización diastólica en el nodulo S-A; lo cual retarda la llegada
al potencial umbral, enlenteciendo los procesos que rigen la activación del
nodulo S-A, con lo que la FC disminuye.
■ Efecto inotrópico negativo (disminución de la fuerza contráctil), sobre todo
a nivel auricular.
■ Efecto dromotrópico negativo: disminución de la velocidad de conducción
a nivel de los nodulos S-A y A-V.
La ACh acorta la duración de los potenciales de acción y el período refractario efectivo
a nivel auricular pero, habitualmente, la velocidad de conducción en la aurícula normal
no se altera. Sin embargo, si alguna enfermedad provoca una despolarización parcial, o si
se presenta alguna arritmia, puede aumentar la velocidad de conducción auricular. Estos
factores explican la exacerbación de las arritmias auriculares cuando se usan dosis elevadas
de ACh.
En contraste, la ACh disminuye la velocidad de conducción y aumenta el período refractario
en el nodulo A-V (y poco en la red de Purkinje), lo cual explica el bloqueo cardíaco completo
que se presenta cuando se administran dosis elevadas de ACh.
r ~I Célula
V - l Endotelial
VA SO - i Célula del
f G M Pcc t> DILATACIÓN / | músculo liso
vascular
Ca*’ c= ¡ > C O N S TR IC C IÓ N
• Pilocarpina:
- Posee una acción muscarínica predominante, pero menos potente que la
ACh y derivados.
- Utilidad terapéutica: ocasiona respuestas cardiovasculares anómalas y
las glándulas sudoríparas y salivales son muy sensibles, por lo cual su
empleo también se restringe alaaplicación tópicaocular (agente miòtico).
4. F A R M A C O C IN É T IC A
■ Absorción y distribución:
- La ACh es inactiva por VO pues es destruida por la AChE que existe a
este nivel. Es poco activa por vía IM o SC.
- Los ésteres de colina son compuestos de amonio cuaternario, poco
liposolubles, por lo cual se absorben mal por VO y no atraviesan la
BHE. Además, son hidrolizados en el propio tubo digestivo por la
AChE presente a este nivel (la velocidad de hidrólisis depende de su
resistencia a la AChE, que se describe en la tabla 12-1).
Sin embargo, la absorción intestinal del betanecol y carbacol es
suficiente para producir efectos sistémicos.
- Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo, aunque la muscarina
lo hace en menor grado que los demás. Por VO, todos ellos pueden
provocar un cuadro tóxico de carácter colinèrgico.
La pilocarpina es una amina terciaria, muy liposoluble, que se absorbe
bien del TGI y por vía parenteral. Se distribuye bien en todos los tejidos
y atraviesa bien la BHE.
■ Metabolismo y excreción:
- La ACh es destruida AChE y seudocolinesterasa.
- Los ésteres de colina presentan resistencia variable a la AChE:
o La metacolina es parcialmente metabolizada por la AChE (es 3
veces más resistente a la AChE que la ACh) y resiste casi por
completo la acción hidrolítica de la seudocolinesterasa.
o El betanecol y el carbacol son totalmente resistentes a la AChE
y a la seudocolinesterasa, por eso su mayor duración de acción
y t más prolongado, que los hace más útiles en terapéutica.
___________ C a p . 1 2 : C o lin e r g ic o s : a g o n is ta s 281
i
- La pilocarpina es parcialmente metabolizada por la AChE y la
seudocolinesterasa. El resto se excreta por vía renal.
ACCIONES MUSCARÍNICAS
ACCIONES NICOTÍNICAS
* A nivel de los ganglios el efecto neto varía pues se estimula tanto el simpático como el
parasimpàtico (efectos opuestos). Por tanto, los efectos dependen del órgano estimulado en un
determinado momento (por ej., en el corazón domina el parasimpàtico
282 Sección II: Farmacología del SNA
1. CLASIFICACIÓN'
Estos fármacos se dividen en dos grupos: ,
■ IAChE de acción reversible. Producen una inactivación temporal de la
AChE. Se consideran 5 grupos:
- Alcoholes simples con un grupo amonio cuaternario:
o Edrofonio.
- Carbamatos terciarios (naturales):
o Fisostigmina (eserina), obtenido de Physostigma venenosum.
- Carbamatos cuaternarios (sintéticos):
o Ambenonio.
o Neostigmina (prostigmina)
o Piridostigmina.
o Demecario.
- Carbamatos de interés toxicológico (usados como plaguicidas):
diseñados para tener una liposolubilidad muy alta, de manera que la
absorción por el insecto y la distribución en su SNC sean muy rápidas
(ver tabla 12-3).
- Otros IAChE reversibles: se incluye a otros compuestos que también
poseen actividad anticolinesterásica, y son empleados sobre todo en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer:
o Tacrinas (análogos de aminoacridinas): en este grupo se
encuentran la tacrina (Cognex®) y sus análogos velnacrina,
suronacrina, 7-metoxitacrina y amiridina.
o N-bencilpiperidinas: el prototipo es donepecilo
o Algunos alcaloides: en este grupo se encuentran la galantamina
(aislada de Galanthus woronowi) y huperzina A (aislada de
Huperzia serrata)
La fisostigmina fue el primer IAChE clínicamente estudiado para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, pero no superó la fase clínica III por problemas de corto t y
estrecho índice terapéutico. A partir de este compuesto se han generado los carbamatos de
segunda generación, entre los que se incluye a la eptastigmina, quilostigmina y rivastigmina.
La FDA ha aprobado a la rivastigmina (Exelon®) para el tratamiento del Alzheimer.
Más recientemente se han desarrollado los carbamatos de tercera generación, que son más
selectivos por la AChE y tienen un mayor tiempo de acción. Entre estos destacan la fenserina
y tolserina, aún en estudios clínicos de investigación.
£
284 Sección II: Farmacología del SNA
Plaguicidas Organofosforados ,
2. F A R M A C O C IN É T IC A
■ Absorción y distribución: depende de la naturaleza química del compuesto:
- Carbamatos terciarios: la fisostigmina (amina terciaria) es poco polar
(muy liposoluble) y se absorbe bien del TGI, vías parenterales y tópicas.
Atraviesa la BHE y alcanza buena concentración en el SNC, pudiendo
provocar toxicidad a este nivel.
- Carbamatos cuaternarios: la neostigmina y piridostigmina son bases
cuaternarias muy polares (poco liposolubies). Se absorben en forma
irregulardelTGI(parausarlosporVOserequierendosis30vecessuperiores
que las parenterales), pero se absorben bien a través de las vías IM y SC.
No atraviesan la BHE y no producen efectos significativos en el SNC.
*
- El edrofonio es un amino-alcohol muy soluble en lípidos pero se
metaboliza más rápidamente que los anteriores.
- Los organofosforados (excepto el ecotiofato) son muy liposolubles
y se absorben bien por todas las vías (TGI, mucosas y todas las vías
parenterales, incluso a través de la piel intacta y por vía inhalatoria). Son
sumamente tóxicos y se distribuyen rápidamente en todo el organismo,
provocando efectos locales y sistémicos.
■ Metabolismo y excreción.
- El tI/2 de los carbamatos depende sobre todo de la estabilidad del
complejo inhibidor-enzima (aunque pueden ser metabolizados por
esterasas inespecíficas), y no de su metabolismo o excreción. La
neostigmina, piridostigmina y edrofonio son destruidos por la AChE,
286 Sección II: Farmacología del SNA
PARATION PARAOXON
MALATION MALAOXON P45Q > INACTIVOS
(inactivos) (activos)
Insecto Rápido IL e n to
3. MECANISMO DE ACCIÓN
Los colinérgicos de acción indirecta actúan fijándose a la AChE e
inhibiéndola; esto permite que la ACh endógena se acumule en las sinapsis
colinérgicas y en la unión neuroefectora. Por lo tanto, su acción primaria es
potenciar la actividad de la ACh endógena, para que actúe por más tiempo
sobre Sus receptores.
La estructura química de los IAChE es similar a la ACh, y compiten con
ella por unirse a la AChE (se comportan como falsos sustratos). Se unen a la
AChE y también son hidrolizados por ella, pero mucho más lentamente que la
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 28 y
Fig. 12-5. Diagrama que representa el enlace covalente entre el organofosforado y la AChE.
288 S&abtàm IBI: F&m m oaitof&ia trite// S N A
Tabla. 12-4. Cuadros clínicos originados por la intoxicación por inhibidores de las
colinesterasas.
Cuadro
Síndrome colinèrgico
Síndrome intermedio Neuropatía retardada
(intoxicación aguda)
a) Aparato CV:
A diferencia de la ACh (que por vía EV actúa directamente sobre todos
los receptores colinérgicos que encuentra a su paso), los anti-ChE actúan en
forma indirecta, inicialmente en los lugares donde se libera ACh, protegiéndola
de la hidrólisis. Por lo tanto, al administrar un anti-ChE se observa lo
siguiente:
- Primeramente, la ACh “protegida" actúa sobre los receptores
muscarínicos cardíacos, produciendo desde el inicio bradicardia y
disminución de la fuerza contráctil (en cambio, si se aplica ACh por
vía EV, ésta estimula primero a los receptores muscarínicos vasculares,
causando vasodilatación y disminución de la PA).
- Cuando esta ACh se acumula en suficiente cantidad y viaja por
la circulación, estimula a los receptores muscarínicos vasculares
produciendo vasodilatación y disminución de la PA, pero este efecto
es muy pobre pues los vasos poseen escasa inervación parasimpàtica
(excepto en las áreas de sonrojo, que reciben gran inervación
colinèrgica).
- Además, la ACh acumulada y liberada actúa sobre los barorreceptores
aórtico y carotideo, desencadenando la producción de reflejos vagales
que inducen a bradicardia.
Por otro lado, la ACh liberada actúa también sobre los ganglios
autonómicos (simpáticos y parasimpáticos) y médula SR:
■ En los ganglios parasimpáticos: actúa sobre la fibra postganglionar (acción
muscarínica), estimulando la liberación de más ACh, que refuerza los efectos
anteriores (bradicardia y caída de la PA).
■ En la médula SR y ganglios simpáticos: actúa sobre la fibra postganglionar
(acción nicotinica), estimulando la liberación de catecolaminas, que actúan
oponiéndose a los efectos anteriores.
290 Sección II: Farmacología del SNA
n i. Intoxicación Colinérgica
La intoxicación colinèrgica ocurre cuando aumentan los niveles de
acetilcolina a nivel sináptico, lo que provoca una excesiva estimulación de sus
receptores, que se traduce en magnificación de sus efectos. En general, este
cuadro puede ser producido por cualquier colinèrgico (de acción directa o
indirecta); sin embargo, son mucho más frecuentes y revisten mayor gravedad
los provocados por los colinérgicos de acción indirecta y, sobre todo, por los
inhibidores de la acetilcolinesterasa (especialmente por organofosforados).
La intoxicación colinèrgica aguda se manifiesta por el denominado
cuadro de intoxicación colinèrgica (síndrome colinèrgico).
Por su parte, algunos organofosforados también pueden provocar otras
RAMs, entre las que cabe citar el síndrome intermedio y la polineuropatía
retardada, que se describen más adelante.
Por otro lado, la exposición crónica a organofosforados se ha asociado con síntomas
extrapiramidales y psiquiátricos como psicosis, ansiedad, depresión, alucinaciones,
agresividad, e incluso se ha identificado como una de las causas de la enfermedad de Parkinson
y Alzheimer. En los niños se ha demostrado que la intoxicación por organofosforados puede
producir trastornos del desarrollo psicomotor, con alteración de pruebas neuroconductuales,
parecido a lo que se observa en los casos de intoxicación por algunos metales como el plomo
o el mercurio.
1. Inhibidores de la acetilcolinesterasa
- Plaguicidas carbamatos
- Plaguicidas organofosforados
- Agentes de guerra organofosforados (Sarin, Soman, Tabun) «
- Neostigmina
- Fisostigmina
- Piridostigmina
2. Estimulación directa de los receptores de acetilcolina
- /frecolina
- Betanecol
- Carbacol
- Colina
- Metacolirta
- Pilocarpina
- Hongos (Boletus sp, Clitocybe sp, Inocybe sp)
29 2 Sección II: Farmacología del SNA
:
O c u la r e s Taquicardia (inicial). Cefalea.
Miosis. Hipertensión (inicial). Agitadón.
Visión borrosa. Vasoconstricción periférica. Confusión.
G la n d u la r e s Hiperexdtabilidad miocàrdica. Delirio.
Diaíoresis Midriasis. Psicosis.
Sialorrea. Astenia. Convulsiones.
Lagrimeo. Fasdculadones. Coma.
R e s p ir a to r io s . Hipotonía. Depresión respiratoria.
Disnea Calambres.
Broncorrea Hiperglicemia.
Broncoespasmo. Hiperkalemia.
D ig e s tiv o s : >
’Náuseas y vómito.
Cólico abdominal.
Diarreas.
C a r d io v a s c u la r e s .
Bradicardia.
Hipotensión.
U r in a r io s :
Incontinencia urinaria.
i»
Grado 2 Gradi
(moderado) (seve
Digestivo Náuseas, vómitos, NVDC(++) NVDC (+++)
diarreas, cólicos Sialorrea Sialorrea (+++)
(NVDC)
Antidototerapia:
En intoxicación por organofosforados:
Atropina + Reactivador de la colinesterasa.
En intoxicación por carbamatos y colinérgicos de acción directa:
Sólo atropina.
Pralidoxima (2-PAM):
Es el antídoto específico en casos de intoxicación por organofosforados (que
impiden la regeneración espontánea de la AChE) pues puede reactivar a la
AChE. Sin embargo, su administración debe ser inmediata, o en las primeras 4-5
hs, ya que la AChE envejecida no es susceptible de ser regenerada. El beneficio
de las oximas se obtiene utilizándolas en las primeras 48 horas después de la
intoxicación; después de este tiempo no aportan mayor beneficio.
Mecanismo de acción: La pralidoxima actúa por un mecanismo competitivo
con el organofosforado (OF). Se liga al sitio amónico de la AChE (cuyo sitio
esterásico está ocupado por el OF), con lo que la unión fósforo orgánico-AChE
se toma inestable. Además, se produce una combinación química entre la
pralidoxima y el compuesto de fósforo orgánico, formándose un compuesto
OF-oxima. La unión con la AChE se hace muy frágil y el conjunto OF-oxima se
libera, dejando libre a la AChE, que queda reactivada para hidrolizar numerosas
moléculas de ACh.
Este efecto sólo tiene lugar en las primeras horas de producida la fosforilación de la AChE
pues, de lo contrario, el organofosforado pierde uno de sus grupos alquilo y entonces la enzima
“envejecida" no puede ser regenerada.
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 297
XO X OR
H \ l /
C -N -O H P
I
O
Pralidoxima Organofosforado AChE fosforilada
Reactivación de la AcetUcolinesterasa:
SITIO ” 1
ANIONtCO AC hE
CH- „ XO OR
v \ /
c — N — O ------- P
I
O
2. s ín d r o m e in t e r m e d io :
Este término se aplica al cuadro clínico ocasionado por el efecto
neurotóxico de algunos organofosforados, que se inicia 24 a 96 horas después
de los efectos agudos, y que parece deberse a un deterioro pre y postsináptico,
motivado por una prolongada inhibición de la AChE a nivel de la placa
motora. • , ^
El síndrome intermedio se asocia con la exposición a algunos
organofosforados como dimetoato, fentión, monocrotofós y medamidofos, y
también puede estar asociado a una terapia insuficiente con oximas.
Este síndrome se caracteriza por debilidad y parálisis de los nervios
craneales, y debilidad de los músculos proximales de las extremidades, flexores
del cuello y respiratorios, con compromiso de la función respiratoria, ausencia
o disminución de los reflejos osteotendinosos, debilidad én el territorio de los
nervios craneales motores, principalmente el VI (oftalmoparesia externa).
El colapso respiratorio es la mayor causa de mortalidad, por lo que se debe
supervisar cuidadosamente al paciente y hacer reconocimiento temprano de la
complicación para disminuir la proporción de mortalidad entre estos pacientes.
298 Sección II: Farmacología del SNA
es el éster de colina de mayor uso (VO o parenteral), mientras que la neostigmina (vía
parenteral) es el anticolinesterasa más utilizado. Estos agentes también son utilizados para
el tratamiento del megacolon congènito, para obtener estos mismos efectos sobre el tono y
peristaltismo intestinal.
■ Patología cardiovascular: los agentes colinérgicos, sobre todo el edrofonio,
fueron útiles para el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares,
taquicardia paroxística supraventricular y fibrilación auricular. Sin embargo,
el advenimiento de otros fármacos, como los inhibidores de los canales
de calcio o los betabloqueadores Han reemplazado a los colinérgicos en la
terapéutica cardiovascular.
■ Intoxicación por anticolinérgicos (intoxicación atropínica). Por sus
efectos antagonizantes se usa generalmente la fisostigmina y, en algunos
casos, los anti-ChE.
■ Uso como decurarizantes. Los anti-ChE se utilizan para revertir los efectos
producidos por los BNM no despolarizantes (como la galamina o el curare).
Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes se usan en el acto quirúrgico para
obtener relajación muscular, como complemento de la anestesia general en ciertos tipos de
cirugía. La administración de neostigmina, al final de la cirugía, eleva la concentración de
acetilcolina en la placa neuromuscular y por antagonismo competitivo desaloja al bloqueador
. con recuperación de la actividad muscular.
Acetilcolina Ninguna
i.
Betanecol Retención urinaria no obstructiva
Dosis
30-40 mg/6h 3-6 mg/12h 5-10 mg/24h 12-18 mg/12h 20 mg/d
mantenimiento
Interferencia
con las Si- Si No No Indiferente
comidas
Efectos -
3-35% 3-7% 3-9% 10-30%
colinérgicos f
Contraindica * Úlcera
Insuficiencia Insuficiencia
ciones Insuficiencia péptica.
Ulcera péptica hepática o cardíaca y
hepática Retención
renal renal
urinaria
Contraindicaciones y precauciones:
- Los agentes colinérgicos de acción directa o indirecta deben usarse con
gran precaución (o están contraindicados directamente de acuerdo con
la gravedad de la patología) en casos de asma bronquial, úlcera péptica,
insuficiencia coronaria, hipertiroidismo, bloqueo A-V e insuficiencia
cardíaca'congestiva severa. Además, sobre todo los antí-ChE, están
contraindicados en casos de obstrucción mecánica del intestino o de las
vías urinarias.
- Precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, vagotonia,
bradicardia, epilepsia, enfermedad de Parkinson.
- Los colinérgicos de uso tópico (ocular) están contraindicados en casos
de iritis aguda, enfermedad inflamatoria aguda del segmento anterior
del ojo, glaucoma secundario. Usar con cuidado en asma bronquial e
HTA.
Cap . 13: Anticolinérgicos_____________ 3 0 3
A nticolin érgicos
Los bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos o parasimpaticolíticos)
son fármacos que, actuando sobre las células efectoras, inhiben las respuestas
de éstas a los impulsos de las fibras colinérgicas postganglionares y a la ACh,
bloqueando los receptores colinérgicos a este nivel.
Dado que la ACh actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos,
los fármacos anticolinérgicos pueden clasificarse, de acuerdo con el tipo de
receptor que bloquean, en dos grandes grupos:
- Agentes antimuscarínicos (anticolinérgicos postganglionares o
verdaderos parasimpaticolíticos): antagonizan las acciones muscarínicas
de la ACh.
Las acciones específicas del parasimpático se ejercen por estimulación de los
receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora. Por
esto, los agentes antimuscarínicos son considerados como los verdaderos agentes
parasimpaticolíticos.
- Agentes antinicotínicos: a su vez se subclasifican en 2 grupos:
o Bloqueadores ganglionares (anticolinérgicos ganglionares
o gangliopléjicos): antagonizan las acciones nicotínicas
de la ACh a nivel ganglionar. Por ej.: nicotina, trimetafán,
mecamilamina.
o Bloqueadores neuromusculares o anticolinérgicos
neuromusculares (cap. 18).
En el presente capítulo se describen los agentes antimuscarínicos. Debido
a que los efectos de la mayoría de estos fármacos son cualitativamente similares
a los de su miembro prototipo, la atropina, también se conocen como atropínicos.
304 Sección II: Farmacología del SNA
1. CLASIFICACIÓN
Los antimuscarínicos se clasifican en 2 grupos, de acuerdo con su
origen:
■ Alcaloides naturales: los principales anticolinérgicos son alcaloides
obtenidos de algunas solanáceas.
- Atropina (d-l-hiosciamina). Se encuentra en la Atropa belladonna y
en el Datura stramonium (“chamico”). Es un éster orgánico formado
por la combinación de un ácido aromático, el ácido trópico y una base
orgánica, tropina. .
La atropina natural es una mezcla racémica formada por partes iguales
de 1 y d-hiosciamina, siendo el derivado 1-hiosciamina el compuesto
activo, cuya potencia individual es del doble que la atropina.
- Escopolamina (hioscina). Se encuentra en el Hyoscyamus niger
(“beleño”) y Scopolia carniolico, y el compuesto que se usa es la 1-
hioscina, éster formado por la combinación del ácido trópico y una base
orgánica, la escopina; ésta difiere de la tropina sólo en que tiene un
puente de oxígeno entre los carbonos 6 y 7, dando un epóxido que, en
general, le otorga una acción depresora sobre el SNC.
■ Derivados sintéticos y semisintéticos:
' - Aminas terciarias:
o Homatropina o Ciclopentolato
o Tropicamida o Pirenzepina
o Telenzepina o Diciclomina
o Flavoxato o Oxibutinina
o Benztropina o Trihexifenidilo
o Propinoxato
- Aminas cuaternarias:
o Metilbromuro de escopolamina o metescopolamina (espasmovet
®)
o Butilbromuro de escopolamina (buscapina ®)
o Metantelina o Propantelina
o Ipratropio o .Oxitropio
o Anisotropina o Clidinio
o Glicopirrolato o Hexociclio
o Isopropamida o Mepenzolato
o Tridihexetilo
Cap. 13: Anticoliñérgicos 305
2. FARMACOCINÉTICA
a) Antimuscarmicos naturales:
Los antimuscarmicos naturales pueden administrarse por VO y
parenteral (IM, SC, EV).
■ La atropina y escopoíamina son muy liposolubles y se absorben rápida y
completamente del TGI. También se absorben a través de las mucosas, pero
muy poco a través de la piel intacta.
■ Atropina: circula ligada a las proteínas en un 14-22%, distribuyéndose en
todo el organismo. Atraviesa la BHE, cruza la placenta y llega a la leche
materna. Su tm es de 2-4 hs, siendo metabolizada en un 50% a nivel hepático
(un 30-50% puede ser recuperada sin modificar en la orina). Pequeñas
cantidades se eliminan con las heces y en el aire espirado.
■ Escopoíamina: se distribuye ampliamente, cruza la placenta, pero penetra
escasamente la BHE. Su t]/2es de 2,9 hs, siendo metabolizada a nivel hepático
en un 90-99% (sólo un 1-10% se recupera sin modificar en la orina). Se
utiliza como antiespasmódico y antiparkinsoniano.
3. MECANISMO DE ACCIÓN
Los anticolinérgicos bloquean las acciones muscarínicas de la ACh .
mediante antagonismo competitivo, que puede ser superado (revertido)
administrando dosis elevadas de agonistas colinérgicos.
La existencia de hasta 5 tipos de receptor muscarínico, sumado a la falta
de especificidad de estos fármacos, origina que su uso produzca una gran cantidad
de RAMs. Esto ha impulsado a investigar por compuestos más específicos, lo
que aún no se ha logrado, salvo excepciones como la pirenzepina (bloqueador
de los receptores M-l gástricos), usada en el tratamiento de la úlcera péptica, o
la metbctramina (bloqueador de los receptores M-2 cardíacos) que, aunque aún
esté a nivel experimental, tiene interesantes posibilidades terapéuticas futuras.
4. E F E C T O S F A R M A C O L Ó G IC O S DE LO S A N T IM U S C A R ÍN IC O S
NATURALES
La atropina y escopolamina poseen efectos casi idénticos, y sólo
presentan ciertas diferencias cuanti y cualitativas (véase tabla 13-1)
Atropina Escopolamina
Diferencias cuantitativas Mas potente sobre el corazón, Mayor efecto sobre el ojo
intestino y músculo liso y secreciones salival y
bronquial sudorípara
■ Aparato CV:
- FC: los efectos de la atropina son dosis-dependiente:
o Dosis usuales (0,5 mg EV) producen bradicardia temporal,
o Dosis mayores ( 1-2 mg) producen taquicardia por bloqueo de
los receptores M-2 en el nodulo SA (bloqueo vagai).
Este efecto bifásico paradójico ocurre porque las dosis pequeñas tienen cierta acción
intrínseca y, al estimular a los receptores bulbares a nivel del SNC, provocan una
estimulación vagai que disminuye la FC. Sin embargo, también se ha observado
bradicardia con agentes antimuscarínicos que no atraviesan la BHE; por lo tanto, ésta
no parece ser la única explicación de la bradicardia. Podría deberse a que las dosis
bajas se unen a los receptores M-2 del nodulo SA, produciendo una estimulación
inicial.
Estos efectos se presentan en sujetos jóvenes y sanos que poseen un alto tono vagai,
pero son menos notorios en ancianos y niños (cuyo tono vagai es bajo).
- PA y GC. No producefi variaciones de la PA ni GC. Pero, si la
taquicardia es muy notable, podría aumentar la Ps, mientras que la Pd
no varía pues los vasos tienen muy poca inervación colinèrgica. Sin
embargo, la atropina puede revertir el efecto hipotensor de los agonistas
colinérgicos.
- Circulación. Como los vasos carecen de receptores colinérgicos, los
atropínicos prácticamente carecen de acción a este nivel. Sin embargo,
en dosis altas, la atropina puede provocar vasodilatación en ciertas áreas
de la piel (flushing: enrojecimiento en zonas de rubor o de bochorno:
rostro, pecho). Esto se considera un signo de intoxicación por-atropina,
y no tiene relación con su actividad antimuscarínica, sino una acción
308 Sección II: Farmacología del SNA
■ Aparato respiratorio:
- Bronquios y bronquiolos: los atropínicos disminuyen el tono del
músculo liso y producen broncodilatación (menos intensa que la
provocada por los agonistas beta-2 adrenérgicos).
- Secreciones: Disminuyen las secreciones nasales, faríngeas y traqueo-
bronquiales (sequedad de mucosas respiratorias) e inhiben el barrido
de los cilios epiteliales. Ambas acciones provocan una reducción de la
depuración mucociliar (“clearance”) en las vías respiratorias.
Los atropínicos se usaron para tratar el asma bronquial debido a su efecto broncodilatador;
sin embargo, poseen el inconveniente de “secar” las secreciones e inhibir la depuración
mucociliar, haciendo que el moco de las vías respiratorias se haga más viscoso y de difícil
extrusión, razón por la cual ya no se usan para esta indicación, con excepción del ipratropio,
que es un agente antimuscarínico con una actividad anticolinérgica similar a la atropina
(adecuada broncodilatación), pero que administrado localmente en aerosolterapia se absorbe
muy escasamente (menos efectos secundarios) y, además, no afecta la producción de moco ni
la actividad ciliar de las vías respiratorias. En pacientes asmáticos, el efecto broncodi latador
es menor que el de los agonistas adrenérgicos beta-2. La respuesta broncodilatadora del
ipratropio depende en realidad, de la cuantía del componente parasimpàtico en la génesis
de la broncoconstricción. Por eso, en algunos pacientes la respuesta al ipratropio es muy
buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) el bromuro de ipratropio produce un efecto similar o más potente que los
agonistas beta-2.
Los antagonistas muscarínicos también disminuyen el laringoespasmo durante la anestesia
general. Esto parece deberse a la depresión de las secreciones respiratorias cuya existencia
precipita el laringoespasmo reflejo.
■ Metabolismo: En dosis elevadas la atropina puede producir hipertermia
(fiebre atropínica), con el consiguiente aumento del metabolismo basai. La
causa es esencialmente la supresión de la secreción sudoral.
Cap. 13: Anticolinérgicos 311
TGI Antiespasmódico
Inhibición incompleta de los impulsos vagales.
Reducción de la secreción ácida (fase cefálica y en ayunas).
Poco efecto en la secreción de H+y HC03_-
Tracto biliar: Poco efecto.
6. INTOXICACIÓN ATROPÍNICA
Se presenta con dosis excesivas de atropina o por la ingesta de frutos de
belladona o semillas de chamico. En la tabla 13-3 se presenta la sintomatologia
correspondiente a cada dosis de atropina administrada.
10mgy Los síntomas citados más marcados; pulso rápido y débil; iris prácticamente
más obliterado; visión muy borrosa; piel rubicunda, caliente, seca y escarlata; ataxia;
inquietud y excitación; alucinaciones y delirio; coma.
314 Sección II: Farmacología del SNA
La enfermedad de Parkinson (véase cap. 22) tiene como base fisiopatológica una deficiencia
nigroestriatal de dopamina y una mayor actividad estimulante por parte de la acetilcolina.
Los atropínicos, al antagonizar los efectos de la acetilcolina a nivel de los núcleos basales y el
sistema estriado, producen las mencionadas acciones. Los agentes anticolinérgicos centrales
como el trihexifenidilo o el biperideno, en combinación con fármacos dopaminérgicos
(L-dopa), constituyen la base farmacológica para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
Midriasis Cicloplejía
■ Usos cardiovasculares:
- Bradicardia sinusal de origen vagai.
- Bloqueo A-V de origen vagai.
- Intoxicación digitàlica.
Contraindicaciones : §
- Glaucoma (pues elevan la PIO).
- Hipertrofia prostática (pues elevan la capacidad vesical y contribuyen a
la retención urinaria).
- Megacolon.
- íleo paralítico u obstrucción intestinal.
- Estreñimiento atónico, pues estos fármacos reducen el tono del TGI.
- Demencia senil de tipo Alzheimer, que está relacionada con disminución
de la actividad colinèrgica.
Precauciones (atropina):
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C.
- Uso durante lactación: puede inhibir la lactancia. Se excreta en la leche
materna. No se recomienda su uso ya que los lactantes son más sensibles
a los efectos anticolinérgicos.
Cap. 13: Anticolinérgicos 317
RAM y toxicidad:
Constituyen la intensificación de los efectos farmacológicos de la atropina. En
general, todos los anticolinérgicos pueden provocar las siguientes RAMs:
- SNC: confusión, alucinaciones (delirio atropínico), convulsiones,
disartria* incoordinación muscular, mareo, somnolencia, intranquilidad,
cefaleas.
En los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar,
colapso circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro
respiratorio.
- CV: taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática.
- TGI: sequedad de boca (xerostomía) y garganta, disfagia, disminución
de la motilidad intestinal (estreñimiento), distensión, náuseas,,
vómitos.
- TGU: retención urinaria, disuria, impotencia.
- Oftalmo: midriasis severa, cicloplejía (parálisis de la acomodación):
visión cercana borrosa, fotofobia, y congestión conjuntival.
- ORL: sequedad de nariz y garganta.
- Resp: disnea
- Piel: rash, disminución de la sudoración.
- Temperatura: hipertermia muy elevada (42-43 °C).
318 Sección H: Farmacología del SNA
Interacciones: \
La frecuencia de interacciones con otros es bastante alta.
- Muchos antihistamínicos, fenotiazinas, ADT y antiarrítmicos (quinidina,
procainamida) tienen cierto grado de actividad antimuscarínica y, por
lo tanto, intensifican los efectos de estps fármacos.
- Las aminas cuaternarias pueden aumentar el efecto paralizante muscular
de los bloqueadores neuromusculares.
- Los I-MAO pueden reforzar la acción de los anticolinérgicos, pero el
modo de acción no está establecido.
1. SNC:
- Enfermedad de Parkinson (trihexifenidilo, biperideno),
- Cinetosis (escopolamina).
2. Aparato cardiovascular:
- Crisis vaso-vagales
- Hipertonía vagal por dolor intenso (infarto de miocardio)
- Hipotensión y bradicardia por sobredosis de ásteres de la colina o anticolinesterasa.
3. Tracto gastrointestinal:
- Síndrome ulceroso, gastritis (pirenzepina).
- Cólico intestinal (antiespasmódico)
- Colon irritable con constipación espástica.
4. Aparato respiratorio:
- Asma bronquial (Broncodilatadón: Ipratropio).
- Para reducdón de secreciones naso-traqueobronquiales: medicación preanestésica.
5. Uso oftalmológico:
- Midriasis
- Estudios de fondo de ojo (retina)
- Para prevención de sinequias de uveítis ó iridodditis.
- Abscesos de córnea
- Hipemas
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