Regulacion Hormonal Del Metabolismo Energetico
Regulacion Hormonal Del Metabolismo Energetico
Regulacion Hormonal Del Metabolismo Energetico
FASES METABOLICAS
Se refiere a los distintos momentos (cada hora o cada día) que usamos combustibles y el metabolismo
energético, los cuales dependen de su disponibilidad. Hay 3 fases metabólicas:
1. Fase digestiva o absortiva à ocurre en las 2-3 hrs que toma digerir una comida
2. Fase interdigestiva o postabsortiva à ocurre entre comidas
3. Fase de ayuno à ocurre entre la cena del día anterior y el desayuno
Durante el esfuerzo físico, se impone una demanda energética más alta, y este es otro tipo de fase metabólica
que ocurre con cierta frecuencia en algunas personas.
Por otro lado, las acciones metabólicas de los hepatocitos, adipocitos y miocitos esqueléticos están
involucrados en el metabolismo energético.
La fase digestiva la dirige principalmente la insulina, el glucagón y las catecolaminas estimulan las vías
metabólicas que integran la respuesta a la ausencia de comida (hipoglicemia) por lo que son
contrareguladoras con respecto a la insulina.
FASE DIGESTIVA
Los principales combustibles de los cuales dispone nuestro son:
1. Monosacáridos: glucosa, galactosa, fructosa (este es un disacárido, pero bueno)
2. Ácidos grasos de cadena larga à FFA
3. Aminoácidos
4. Otros que se incluye aquí el etanol
La glucosa es el principal combustible que se utiliza para la generación de energía (producción de ATP) durante
la fase digestiva. Pero en la mayoría de las células la glucosa tiene los siguientes pasos:
1. Se importa de la sangre por medio de un transportador bidireccional GLUT
a. GLUT1: eritrocitos
b. GLUT2: hígado
c. GLUT3: SNC
d. GLUT4: musculo esquelético y adipocitos
2. Se activa la glucosa por medio de fosforilacion creando G6P esto marca la glucosa y sirve como
“trampa” para: (1) evitar que vuelva a salir a circulación (el transportador GLUT no transporta G6P), (2)
para enviarla a vías metabólicas, y (3) para mantener el gradiente y que siga entrando glucosa a la
célula).
3. Se metaboliza la G6P a piruvato y sigue las siguientes vías de respiración celular para la producción de
ATP. No obstante, las células que no tienen mitocondria fermentan el piruvatoà lactato. Y la mayoría de
las células que transportan el piruvato en la mitocondria lo convierte en à Acetil-CoA (PDH) à
oxaloacetatoà citrato (KREBS)
a. Este metabolismo de piruvato a través del TCA libera CO2 y genera GTP (en una de las reacciones
que da succinato)
b. También aquí se genera NADH y FADH2 (acarreadores de electrones) que se usan para la
fosforilacion oxidativa y generación de ATP
Las células que no tienen mitocondria o tienen, pero muy poca (eritrocito y células del lente del ojo) dependen
muchísimo de la glucosa para la generación de energía. El cerebro es un órgano que depende mucho de la
glucosa, pero en condiciones normales tiene cierta capacidad de usar lactato, cuerpos cetónicos y AA como
combustible.
En todas las vías metabólicas se debe mantener el nivel de glucosa > de cierto umbral “mínimo” para evitar
que se den síntomas relacionados con su ausencia en el SNC que pueden ser nausea, sudoración, arritmias
cardiacas. Pero si la glucosa sigue ¯ puede haber una progresión a síntomas relacionados por neuroglicopenia
(disfunción cognitiva, perdida de la coordinación, y hasta coma que puede ser letal).
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Entonces todo el metabolismo del cuerpo durante la fase interdigestiva y el ayuno debe mantener un nivel del
glucosa >60mg/dL. Pero a su vez, el tener niveles altísimos de glucosa puede perjudicar al organismo, por lo que
se debe tener cierto umbral también para evitar alguna glucotoxicidad que seria <100mg/dL, también puede
haber desbalances osmóticos que conllevan a un daño en la función celular.
Los hepatocitos, miocitos esqueléticos y adipocitos son las principales células que utilizan la glucosa en la fase
digestiva. La insulina estimula la glucolisis y entrada del piruvato al TCA para producir ATP en estas 3 células.
Los hepatocitos expresan GLUT2, este transportador no esta regulado por insulina para su inserción en la
membrana. Pero los adipocitos y miocitos esqueléticos que expresan GLUT4 si esta regulado por insulina, este
transportador se encuentra de forma inactiva dentro de la célula en
vesículas de almacenamiento. La insulina induce la translocación del
GLUT4 a la membrana celular y así transportar la glucosa hacia la
célula.
FASE DE AYUNO
Durante esta fase las acciones de los adipocitos, miocitos esqueléticos y hepatocitos se vuelve integrativa. Las
células sin mitocondria y las células del SNC requieren si o sí de la glucosa para la producción de ATP (recordar
que el cerebro puede usar cuerpos cetónicos durante una fase de ayuno prolongada). Hay dos vías principales
que mantienen la glucosa en sangre durante esta fase:
1. Producción de glucosa por el hígado
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a. Principalmente a través de glicogenolisis (el hígado tiene a la glucosa 6-fosfatasa). Pero la
glucosa que se produce a través de este proceso no dura mucho (como 8 horas) y luego se
agota el glucógeno. Por lo que sigue el proceso de gluconeogénesis que, aunque tarda tiempo
en activarse, una vez que se activa no para durante toda esta fase (siempre y cuando tenga un
flujo continuo de precursores)
b. La gluconeogénesis necesita de precursores:
i. Lactato à proviene principalmente de los eritrocitos que lo producen y también puede
venir de las fibras de musculo esquelético, pero este ultimo pasa mas cuando hacemos
ejercicio (y el musculo lo termina usando para su propia producción de energía).
ii. Aminoácidos gluconeogenicos à proteólisis que sucede en esta fase de ayuno
iii. Glicerol à lipolisis de FFA que libera el esqueleto de glicerol.
2. “glucose sparing” à se usa para mantener los niveles circulantes de glucosa adecuados durante esta
fase
a. Se logra al cambiar el uso de glucosa a el uso de combustibles “no-gluconeogenicos” en la
mayoría de las células, en especial en el musculo que es uno de los que mas consume glucosa
b. La captación de glucosa por el musculo esquelético y adipocitos se reduce porque el GLUT4 se
encuentra en su forma inactiva dentro de la célula (porque principalmente la insulina no esta
actuando en esta fase).
Los combustibles que son “no-gluconeogenicos” (que no se usan para gluconeogénesis en el hígado) son los
FFA y cuerpos cetónicos. Los ácidos grasos vienen principalmente de los adipocitos, pero también pueden venir
de los TG almacenados en el hígado à se liberan como VLDL. Los cuerpos cetónicos producidos por los
hepatocitos vienen del Acetil-CoA (que viene de los FFA y AA cetogénica= abundantes en esta fase). Asimismo,
la degradación de proteínas en el musculo esquelético y otros tejidos permite que ciertos AA estén disponibles
para la cetogénesis.
Los altos niveles de acetil-CoA intramitocondriales en el hepatocito permite que no solo haya carbonos para
que se haga ATP, sino que:
a. Inhibe la conversión de piruvato à Acetil-CoA (inhibe directamente a la PDH)
b. Promueve la conversión de piruvatoà oxaloacetato para la gluconeogénesis
c. Promueve la síntesis de cuerpos cetónicos
Después de varios días de ayuno, el SNC puede empezar a utilizar cuerpos cetónicos para energía, y entonces
dejar que la glucosa solo sea para uso de los eritrocitos. Además, las otras células que tienen mitocondrias usan
también los cuerpos cetónicos junto con los FFA para la producción de ATP (musculo esquelético).
Las hormonas que conducen glicogenolisis, gluconeogénesis, lipogénesis, cetogénesis hepática, así como
producción de VLDL por el hígado son: glucagón y catecolaminas. En la presencia de glucosa baja, los niveles
de insulina caen y esto quita la inhibición que tiene la insulina sobre el glucagónà glucagón/insulina .
Los hepatocitos son el principal blanco del glucagón, aunque también expresan receptores b2 y a1, por lo que
la norepinefrina y epinefrina tienen un efecto de refuerzo de la señalización por el glucagón. Los adipocitos
también expresan receptores para glucagón, así como receptores b2 y b3 que responden a catecolaminas.
El musculo esquelético no es un blanco para el glucagón, pero si responde a catecolaminas por medio de
receptores b2. Además, el musculo esquelético responde muy bien al Ca+2 intracelular ( durante el ejercicio)
y también responde al en el radio AMP/ATP à activa AMP kinasa.
La atenuación de la señalización de insulina también contribuye con la habilidad de estas tres células
(hepatocitos, adipocitos y miocitos) de generar una respuesta integradora.
la glucosa ingerida por la dieta tiene un mayor efecto en la secreción de insulina que la que es inyectada. Esto
es por el fenómeno de incretina, el cual se debe a la estimulación de la glucosa sobre hormonas incretinas en
el TGI. Una de es el GLP-1, que se libera de las células L en el íleon en respuesta a glucosa en el lumen, esta GLP-
1 entra a circulación y se une a su receptor GLP-1 acoplado a Gs, activa una vía de PKA que amplifica los
efectos intracelulares de calcio en la secreción de insulina.
Este GLP-1 es rápidamente degradado por la dipeptidil péptidasa-4 (DPP-4).
Varios AA y el parasimpático por medio del receptor muscarínicos MR3 también estimulan la secreción de
insulina a través del incremento de [Ca+2] intracelular. La secreción de insulina esta principalmente regulada
por la regulación simpateticas por medio de receptores a2 adrenérgicos. La unión de norepinefrina o epinefrina
a los receptores ¯ el AMPc. La inhibición adrenérgica sirve para proteger de una hipoglicemia, como cuando
hacemos ejercicio.
Las células beta también expresan receptores Beta adrenérgicos que juegan un pequeño rol en promover la
secreción de insulina. Pero los agonistas de receptores beta tienen acciones opuestas a las de la insulina sobre
todo el metabolismo y entonces antagonizan las acciones de la insulina, en especial de la insulina que se
administran los pacientes diabéticos. Al contrario, los betabloqueadores pueden incrementar la severidad de
los episodios hiperglicemicos en pacientes que reciben insulina exógena.
RECEPTOR DE INSULINA
El receptor de insulina (InsR) pertenece a la familia de los tirosina kinasa (RTK), su activación involucra la
activación de la proteína kinasa Akt que tiene acciones pleitropicas en el metabolismo celular.
El InsR se expresa en la membrana celular como un homodimero y cada monómero tiene una tirosina kinasa en
el lado citosolico. La unión de la insulina con el receptor induce una transautofosforilacion de las subunidades.
Los residuos de fosfotirosina se unen a las proteínas IRS, estas proteínas son fosforiladas y entonces reclutan a
PI3K, eta PI3K convierte el PIP2 à PIP3, este ultimo recluta proteínas a la membrana, una de ellas es la proteína
kinasa Akt, donde se activa, y consecuentemente efectúa acciones metabólicas de la insulina en los
hepatocitos, miocitos esqueléticos y adipocitos:
a. translocación de GLUT4 a la membrana celular
b. activación de fosfatasas à regulan la actividad de muchas enzimas metabólicas
c. activación de mTORC1à promueve síntesis de proteínas y puede inhibir degradación proteica mediada
por el proteosoma en las células blanco de la insulina
d. activación de SREBP1 à importante para efectos de la insulina en el hígado (glicolisis y DNL) para la
producción de fosfolípidos, TG y FA
a. SREBP1 también induce la primera enzima de la vía de las pentosas fosfato para la generación
de NADPH que se necesita para la DNL
e. inactivación del factor de transcripción FOXO1à lo fosforila (Akt), esto promueve su exclusión nuclear
a. normalmente el FOXO1 induce la expresión de genes que codifican enzimas gluconeogenicas
para el ensamblaje de VLDL y su exportación
El InsR también promueve la proliferación y renovación de algunas células blanco a través de la vía de MAPK.
GLUCAGON
Es la principal hormona contrareguladoras que incrementa los niveles de glucosa a través de los efectos que
tiene en el hígado sobre la secreción de glucosa, mejora la betaoxidación y la cetogénesis por los hepatocitos.
El precursor es preproglucagon que tiene los AA de glucagón, GLP-1 y GLP-2. El glucagón circula sin estar unido
a proteína, por lo que tiene una vida ½ corta de 6 min. El sitio predominante de degradación es el hígado, que
degrada 80% del glucagón que pasa en un solo paso.
Así como la insulina, el glucagón entra por la vena porta al hígado antes de entrar a circulación periférica por
lo que hay una gran cantidad de esta hormona que termina degradándose antes de alcanzar la circulación.
El receptor de glucagón es una proteína Gs, tiene efectos rápidos a través de la señalización por PKA, así como
efectos en la transcripción a través de la fosforilacion y activación de CREB.
Un principal estimulo para la secreción de glucagón es la disminución de glucosa, por lo que la glucosa baja
tiene un efecto indirecto en la secreción de glucagón porque se quita la inhibición que tiene la insulina sobre el
glucagón. Pero también se ha visto que esta glucosa baja puede tener efectos directos en las células alfa para
incrementar la secreción de glucagón.
La secreción de glucagón es estimulada por los receptores b2 (la insulina se inhibe a través de a2). Además,
una comida con proteína los niveles postprandiales tanto de insulina como de glucagón, pero una comida
que solo tiene carbohidratos estimula solo insulina.
CATECOLAMINAS
Las catecolaminas se liberan en respuesta a una disminución de las [glucosa], varias formas de estrés y ejercicio.
La hipoglicemia es sensada principalmente en el SNC, que inicia una respuesta simpatética a través del
hipotálamo. Las acciones directas de las catecolaminas sobre el metabolismo son mediadas principalmente
por receptores a1, b2 y b3. Los receptores a1 también se expresan en el hígado.
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REGULACION HORMONAL FASE DIGESTIVA VS AYUNO
Fase digestiva (mediada por insulina) Fase ayuno (glucagón+ catecolaminas)
Hepatocitos 1. atrapar vs liberar glucosa Se estimula la liberación de FFA de los
retención y utilización de glucosaà expresión de glucokinasa, esto adipocitos, esto incrementa el flujo de FFA
lo hace al la expresión de SREBP1C (“máster switch”) a los hepatocitos.
SREBP1C los niveles de enzimas que usan glucosa y realizan síntesis El glucagón fosforila y activa a la malonil
de TG. descaboxilasa, que convierte malonil-CoA
en acetil-CoAà esto reduce los niveles de
La insulina previene que se fosforile-desfosforile la glucosa à reprime malonil-CoA y esto quita la inhibición en el
la expresión de G6-fosfatasa CPT1, y así los FFA pueden entrar a la
mitocondria y hacer la betaoxidación.
FOXO1 estimula la expresión de G6-fosfatasa. Pero la insulina por
medio de Akt fosforila e inactiva a FOXO1 Las enzimas involucradas en la
betaoxidación son activadas por
2. síntesis de glucógeno vs breakdown señalización por PKA.
la expresión de glucokinasa porque los niveles de G6P
alostericamente la glicógeno sintasa. Esto genera altos niveles de Acetil-CoA que
activan entonces a la piruvato carboxilasa.
Por medio de fosfatasas la insulina promueve desfosforilacion de la
glucógeno sintasa (la activa) Glucagón también activa al factor de
transcripción PPARa, que induce la
Insulina inhibe la glicógeno fosforilasa. El glucagón a través de PKA expresión de enzimas para la
fosforila a la glicógeno fosforilasa y así la activa. betaoxidación. Los fibratos activan este
PPARa, y así promueve la oxidación
3. incremento de glucolisis intrahepatica de TG (disminuyendo la
resistencia a la insulina)
activación de PFK1 (F6Pà F 1,6 bifosfatoà promueve glicolisis), e
inhibición de la fructosa-2,6 bifosfatasa
FOXO1 estimula la transcripción de PEPCK,
La insulina regula esas dos enzimas por medio de la fosfofructokinasa- glucagón y las catecolaminas también
2/ fructosa bifosfatasa. (PKFBP) incrementan la expresión génica de PEPCK
Las fosfatasas activadas por insulina/Akt, promueven la a través de la de la señalización por PKA-
desfosforilacion de PKFBPà entonces activa la función kinasa à CREB
promueve fosforilacion de F6Pà F-2,6-bisPà alostericamente activa
PFK1à promueve glucolisis
F-2,6-bisP también inhibe competitivamente a la fructosa 1,6
bifosfatasa entonces no deja que pase de F-1,6-bisPà F6P (reacción
reversa que se iría a gluconeogénesis)
4. activación de la PDH
La PDH pasa piruvatoà Acetil-CoA para que entre a TCA, la insulina
la actividad de la PDH a través de la Akt que activa una fosfatasa de
PDH que la desfosforila y así entonces queda activada
Adipocitos à FFA y TG
Insulina estimula la expresión de la lipasa de lipoproteínas (LPL), y que
esta migre al lado apical, esto permite la extracción de FFA de los
quilomicrones