Microbiota y Obesidad TFG-M-N1621
Microbiota y Obesidad TFG-M-N1621
Microbiota y Obesidad TFG-M-N1621
Facultad de Medicina
Curso 2018-2019
Grado en Nutrición Humana y Dietética
1
ÍNDICE
Justificación y objetivos……………………………………………………………………..3
Desarrollo………………………………………………………………………………………7
1. El problema de la obesidad…………………………………………………………...7
1.1. Factores que intervienen en el desarrollo de la obesidad……………………8
- Factores genéticos……………………………………………………………8
- Factores ambientales…………………………………………………………9
- Cambios en la composición de la microbiota intestinal…………………..10
1.2. Alteraciones metabólicas en la obesidad……………………………………..10
- Disfunción del tejido adiposo debido a la obesidad………………………13
2. La microbiota intestinal………………………………………………………………15
2.1. Adquisición y evolución de la microbiota a lo largo de la vida………………18
2.2. Relación de la microbiota intestinal y el sistema inmune: salud y
enfermedad……………………………………………………………………...21
2.3. Funciones metabólicas y nutricionales de la microbiota intestinal…………26
- Fermentación de hidratos de carbono……………………………………..27
- Fermentación de proteínas…………………………………………………29
- Fermentación de ácidos biliares……………………………………………30
3. Cambios en la composición y funcionamiento de la microbiota intestinal………30
3.1. Disbiosis intestinal: causas y consecuencias………………………………...31
3.2. Pérdida de la homeostasis intestinal y endotoxemia metabólica…………..32
4. Tratamiento dietético en la modulación de la microbiota intestinal……………..34
4.1. Uso de prebióticos………………………………………………………………34
4.2. Uso de probióticos………………………………………………………………35
Conclusiones………………………………………………………………………………...39
Bibliografía……………………………………………………………………………………42
2
JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
Hay un alarmante aumento de la obesidad tanto en población adulta como entre los más
jóvenes en todos los países, pero especialmente ha habido un gran aumento, sobre todo
en los últimos años, en los países de las zonas mediterráneas (donde se incluye a
España), que se sitúan con las tasas más elevadas de toda Europa (1). Según la
Encuesta Nacional de Salud del año 2017 en población adulta (mayores de 18 años),
un 62,5% de los hombres y un 46,7% de las mujeres presentaban sobrepeso u
obesidad. Además, se ha producido un cambio en el patrón alimentario, con el abandono
de las dietas basadas en cereales integrales, verduras y frutas, a favor de dietas ricas
en grasas saturas, azucares sencillos y altas en proteínas. Que no han hecho más que
incrementar el peso corporal de la población.
Conocer todos los factores que llevan a la obesidad permitirá el desarrollo de,
estrategias preventivas para disminuir su incidencia, y de tratamientos eficaces para
combatirla. Y aquí la modulación de la composición de la microbiota intestinal se plantea
como un tratamiento prometedor para combatir el desarrollo de la obesidad y de sus
enfermedades asociadas.
Los puntos tratados en este trabajo (obesidad, dieta y metabolismo energético) han sido
estudiados ampliamente a lo largo de la carrera de Nutrición Humana y Dietética, ya que
son competencias imprescindibles que se deben conocer para el desarrollo adecuado
de la profesión de Dietista-Nutricionista. Pero la realización del trabajo me ha permito
adquirir conocimientos nuevos sobre la importancia de la microbiota intestinal, y sobre
su interacción con el sistema inmunitario, el cual se va desarrollando conjuntamente con
la microbiota. Además, pese a no haber sido desarrollado en el trabajo, he descubierto
como también la microbiota intestinal está relacionada con el sistema nervioso central,
y puede llegar a regular alguna de sus acciones. Todo esto no es un tema cerrado, sino
3
que actualmente se están realizando más estudios para determinar verdaderamente la
influencia que tiene la microbiota intestinal en el organismo.
Por todo ello los objetivos planteados en el presente trabajo han sido:
- PubMed: ha sido la fuente más utilizada para la obtención de los artículos de este
trabajo. Para centrar la búsqueda se han utilizado diferentes palabras clave en
inglés, ya que partiendo de “Gut microbiota” se obtenían 24102 resultados. Algunas
de ellas han sido “Adipose tissue dysfunction and Gut microbiota” “Adipose tissue
dysfunction in obesity”, “Gut microbiota and Obesity”, “immune system and Gut
microbiota”, “Mucosal immune system and Gut microbiota”, “Acquisition of Gut
microbiota”, “Gut microbiota modulation with probiotics”, “Gut microbiota modulation
with prebiotics”. Una vez encontrados los artículos, se han utilizado los filtros de tipo
de artículo y año de publicación para acotar los resultados.
4
- Google Académico: donde se han utilizado también distintas palabras clave tanto
en inglés, como en español para centrar y definir la búsqueda, como “Gut
microbiota”, “Funciones de la microbiota intestinal”, “Gut microbiota Disbiosis”,
“Microbiota intestinal y sistema inmune”, “Microbiota intestinal y obesidad”.
- Recursos UVa: para la búsqueda de libros electrónicos, utilizando Wiley Online
Library Books y Springer Link Books y como palabra clave “Gut microbiota”. Los
libros han sido seleccionados en función de la fecha de la última revisión, para
obtener los resultados más actuales.
- Páginas web:
o Fundación española de la Nutrición (FEN), de donde se ha obtenido el libro
Blando de la nutrición en España (2013)
o Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AECOSAN), para
obtener la información sobre el estudio ALADINO (2015)
- Libros obtenidos de la Facultad de Medicina, UVa, relacionados con bioquímica
y dietética, para tratar generalidades.
*Se utilizaron además artículos de revistas que están presentes en la categoría general
Multidisciplinary Sciences, estas son:
5
Endocrinology Food
Impact Nutrition
Revistas utilizadas Cell biology and science and Inmunology Microbiology
Factor and dietetic
metabolism technology
Nº
190 142 133 155 126 83
revista/categoría
Am J Physiol Endocrinol 4.018 35
Metab
Ann Nutr Metab 3.051 70 36
Benef Microbes 2.310 76 53
Cell 31.398 3
Cell Mol Life Sci 6.721 33
Curr Opin Clin Nutr 4.534 27 13
Metab Care
Diabetes 7.273 10
Endocinol Nutr 1.268 127 67
Eur J Nutrition 4.423 14
Food Funct 3.289 20
Front Endocrinol 3.519 52
Front Inmunol 5.511 Puesto en la 30
Front Microbiol 4.019 categoría 32
Immunol Lett 2.436 104
J Cell Biol 8.784 24
Mol Nutr Metab 5.151 5
Mucosal Immunol 7.360 18
Nat Med 32.621 2
Nat Rev Immunol 41.982 1
Nutrients 4.196 18
Nutr Hosp 0.845 70
Nutr Rev 5.788 6
Obes Rev 8.483 8
Trends Endocrinol Metab 3.063 19
Trends Microbiol 11.776 6
6
DESARROLLO
1. EL PROBLEMA DE LA OBESIDAD
La obesidad es una enfermedad inflamatoria crónica de bajo grado producida por una
acumulación excesiva de masa grasa 1,2. Este exceso de masa grasa se produce por un
desequilibrio prolongado entre la ingesta calórica y el gasto energético, que da como
resultado un exceso de energía que será almacenada en forma de triglicéridos en el
tejido adiposo 3. La obesidad es determinada en la población adulta gracias al Índice de
Masa Corporal (IMC), considerando obesidad a un valor igual o superior a 30Kg/m2 1.
Es por ello, que la obesidad se asocia a una mayor tasa de mortalidad debido a las
comorbilidades que tiene asociadas. Además de las mencionadas, otras como,
síndrome de la apnea obstructiva del sueño, enfermedades digestivas producto de la
7
alteración y disfunción del tejido adiposo, enfermedades osteomusculares debido al
elevado peso, o el aumento del riesgo de cáncer 5. Además de trastornos psicológicos
y de imagen corporal, no menos importantes, que pueden afectar a las relaciones con
otras personas 1.
▪ Factores genéticos
Entre el 20-70% de las causas de obesidad se pueden explicar por algún factor genético.
Pero atribuir la obesidad únicamente a estos factores es un error, ya que en la mayoría
de los casos deben confluir tanto factores genéticos como ambientales para finalmente
acabar desarrollando obesidad 3.
También se han identificado genes que influyen tanto en la cantidad de grasa corporal
y su distribución, como en la regulación hipotalámica de la ingesta, mediante el hambre-
saciedad. Así uno de los genes más implicados y estudiados es el gen ob, de la leptina3.
8
▪ Factores ambientales
Los factores ambientales y el estilo de vida actual generan cambios socioculturales que
repercuten tanto en el patrón alimentario, como en el número de horas que se dedica a
la actividad física. Estos cambios han repercutido y afectado en mayor medida a las
personas más jóvenes. Así el estudio ALADINO, (Estudio de Vigilancia de Crecimiento,
Alimentación, Actividad Física, Desarrollo infantil y Obesidad), llevado a cabo por la
Agencia Española de Consumo, Seguridad alimentaria y Nutrición (AECOSAN), estimó
en 2015 que más del 40% de los niños en edad escolar y adolescentes presentaban
sobrepeso u obesidad 8. Es importante conocer que esta obesidad tiende a perpetuarse
en el adulto, y aunque las comorbilidades son menores, en la edad adulta tendrán mayor
riesgo de padecer las patologías y los problemas asociados de la obesidad 1.
9
Finalmente, el modelo económico actual compite con la creación de estrategias
preventivas, así como de políticas claras y adecuadas para la promoción de hábitos de
vida saludables que consigan frenar esta actual epidemia de obesidad 1.
El principal sustrato que el organismo utiliza para la obtención de energía son los
hidratos de carbono (HCO). En una situación de exceso de energía, estos HCO pasarán
a ser transformados en grasa y con un déficit energético o ausencia de HCO, la grasa
será utilizada para obtener energía. Así es como funciona el tejido adiposo,
almacenando el exceso de energía en forma de grasa, o liberando ácidos grasos para
4,15
obtener energía mediante la lipólisis en situaciones de déficit energético . Tras la
ingesta los TG, contenidos en los quilomicrones, son liberados a la circulación
sanguínea y sufren una hidrolisis por la enzima lipoproteína lipasa (LPL) del endotelio,
formándose así ácidos grasos libres (AGL) que entran al adipocito para ser
almacenados y volver a ser transformados en TG. Cuando se necesita obtener energía
de los TG la enzima adipo-triglicérido-lipasa actúa hidrolizándolos, lo que permite la
salida de AGL al torrente circulatorio. Esta entrada y salida de AGL es controlado por la
13
acción de la insulina, ya que activa la LPL e inhibe la adipo-triglicérido-lipasa . La
microbiota intestinal, y tal como se explicará en el apartado 2.3, actúa estimulando la
lipogénesis ya que interviene en la liberación de insulina 16.
12
▪ Disfunción del tejido adiposo debido a la obesidad
La obesidad se asocia con un cambio del tejido adiposo WAT, aumenta de tamaño,
cambia su distribución y composición celular y finalmente se ve afectada su función. Se
produce una hipertrofia, es decir un aumento del volumen de los adipocitos. También se
puede producir una hiperplasia que consiste en el aumento del número de adipocitos,
que tienen menor capacidad de almacenamiento de grasa. En el caso de obesidades
extremas o muy prolongadas en el tiempo, ambos procesos se producirían por lo que
12,14
aumentaría el número de adipocitos y además estos se hipertrofiarían . Por tanto,
como respuesta a la sobrenutrición, el tejido adiposo se expande (hipertrofia e
hiperplasia) para acumular la energía y la grasa en exceso y así prevenir la acumulación
de lípidos ectópicos y la lipotoxicidad en otros órganos y tejidos 2,13,15.
La expansión del tejido adiposo conduce a una disfunción del tejido. El tejido tiene una
incapacidad de almacenar lípidos, lo que origina un aumento de la lipólisis en los
adipocitos, aumentando la cantidad de AGL y su liberación. Los AGL se van a unir a
células inmunitarias, presentes en el tejido, principalmente macrófagos, por medio del
receptor tipo Toll 4 (TLR-4), activándolas. La activación provoca la producción de
citocinas proinflamatorias, tales como TNF- α, por parte de los macrófagos. TNF- α
activa a los adipocitos estimulando la lipólisis y aumentado la expresión de genes para
la IL-6, para la proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP-1) y para la molécula de
adhesión intracelular (ICAM-1). Estas dos últimas proteínas inducen la entrada de
macrófagos al tejido adiposo, como consecuencia se genera un estado proinflamatorio
que implica a los adipocitos y a los macrófagos. Al estado proinflamatorio hay que añadir
la generación de zonas hipóxicas en el tejido, que conducen a un aumento en la muerte
celular por apoptosis de los adipocitos 12,13. En este ambiente, los macrófagos cambian
de tipo y pasan de dar fundamentalmente respuestas de reparación de tejido
(macrófagos M2, residentes en tejido sano, que producen IL-10) a dar respuestas
fundamentalmente proinflamatorias (macrófagos M1, macrófagos activados que
producen TNF- α e IL-6) 12
. Como consecuencia de este estado proinflamatorio se
producen cambios en la función secretora del tejido adiposo. Así, aumentan los niveles
de adipocinas secretadas al plasma sanguíneo con función inflamatoria como IL-6 y
TNF- α. Disminuye la secreción de adiponectina, con alto poder antiinflamatorio,
aumentando las respuestas proinflamatorias. La secreción de leptina aumenta, ya que
guarda relación con los depósitos grasos, pero existe una resistencia a su acción debido
fundamentalmente a la resistencia que hay a la insulina 2,13 (Figura 1).
13
Los cambios en el metabolismo energético en la obesidad vienen producidos, por tanto,
por los altos niveles de moléculas proinflamatorias y AGL en la circulación sistémica que
generan una resistencia a la acción de la insulina. Esta resistencia se traduce, en un
aumento de la producción de glucosa hepática y una reducción en la capacidad de
captación de glucosa en músculos y tejido adiposo a través del transportador de glucosa
GLUT-4 (sensible a la insulina). Debido a esta falta de sensibilidad a la insulina, se
produce una disminución de su acción inhibidora de la lipólisis, generándose un círculo
vicioso que finalmente acaba en una acumulación de grasa ectópica y en un mayor
2,12
aumento de la resistencia a la acción insulínica . Los altos niveles de AGL
prolongados en el tiempo inducen una inhibición de la secreción de insulina por las
células β pancreáticas, siendo la apoptosis de estas células una posible causa 14
. La
necesidad de mayor producción de insulina y la disminución en la capacidad secretora
del páncreas genera una intolerancia a los HCO y una alteración de la glucemia, que
acabará con el desarrollo de DM2 13,14 (Figura 1). La disbiosis de la microbiota intestinal
perpetúa toda esta cascada de señalización proinflamatoria y de resistencia a la insulina,
como se explicará posteriormente.
Figura 1: Disfunción del tejido adiposo y sus consecuencias. AGL: ácidos grasos libres, M1: macrófagos
tipo 1, M2: macrófagos tipo 2, ICAMM1: molécula de adhesión intracelular, MCP1: proteína quimiotáctica
de macrófagos. Figura de elaboración propia.
14
Debido a toda esta disfunción del tejido adiposo, se genera un estrés oxidativo que
propicia el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS). Los ROS interaccionan
con los AGL y forman aldehídos reactivos que reaccionan con componentes
intracelulares (proteínas DNA o ARN y lípidos) alterándolos. Es por ello, por lo que
pueden afectar a las mitocondrias generando una disminución del número, y provocando
una disfunción mitocondrial que afecta sobre todo al músculo esquelético y cardiaco,
hígado y tejido adiposo. Esta disfunción mitocondrial se debe a la incapacidad de las
mitocondrias de atender las demandas energéticas del organismo, por fallo en la
fosforilación oxidativa y en la -oxidación de ácidos grasos, lo que disminuye la
capacidad de almacenamiento de lípidos en los adipocitos y produce un aumento de
AGL. Todo ello genera mayor estrés oxidativo y un círculo vicioso difícil de romper 2,17.
2. LA MICROBIOTA INTESTINAL
15
junto con la colonización por patógenos (disbiosis de la microbiota intestinal), pueden
llevar a la aparición de diferentes patologías relacionadas fundamentalmente con
26,34
alteraciones metabólicas y con respuestas no adecuadas del sistema inmunitario .
El estudio de las comunidades microbianas humanas se lleva a cabo utilizando muestras
de DNA (DNA total y/o DNA que codifica para el RNA ribosómico 16S) aisladas a partir
19
de mucosa y heces . En los últimos años ha habido un gran avance gracias al
desarrollo y abaratamiento de las técnicas de secuenciación de alto rendimiento 24.
16
Debido a que el tracto gastrointestinal presenta diferentes características a lo largo de
27,28
su recorrido, la densidad y composición microbiana también varía (Figura 2). Se
pueden encontrar:
La colonización microbiana parece que empieza ya dentro del útero materno, donde se
pueden encontrar microorganismos no patógenos en la placenta y líquido amniótico que
pasan al feto en embarazos de mujeres sanas. Esto se ha comprobado debido a que el
meconio de los recién nacidos no es estéril 29.
Los cambios en la microbiota intestinal a lo largo de las etapas de la vida, que se van a
comentar a continuación, se muestran en la Figura 3.
Después del nacimiento se produce una gran expansión microbiana. Los primeros
colonizadores son bacterias anaerobias facultativas, miembros de la familia
Enterobacteriaceae. En pocos días, el lumen intestinal se vuelve anaerobio como
consecuencia del metabolismo de los primeros colonizadores y se desarrollan
anaerobios estrictos como los géneros Bifidobacterium, (filotipo Actinobacteria),
Bacteroides (filotipo Bacteroidetes) y Clostridium (filotipo Firmicutes). El tipo de parto es
relevante en las poblaciones de microorganismos que empiezan a colonizar el inmaduro
intestino del recién nacido. Así, si se produce por vía vaginal, la microbiota del recién
nacido durante sus primeras semanas es semejante a la microbiota de la piel y la vagina
de la madre; conteniendo las familias Enterococcaceae, Streptococcaceae,
Lactobacillaceae y Clostridiaceae, todas ellas pertenecientes al filotipo Firmicutes y la
familia Bifidobacteriaceae perteneciente al filotipo Actinobacteria 29.
Durante los primeros 6 meses de vida el tipo de lactancia será clave para el desarrollo
de la microbiota intestinal. La lactancia materna otorga al bebé microrganismo
procedentes tanto de la glándula mamaria como de la piel materna 29. La leche materna
tiene un alto porcentaje de oligosacáridos complejos, que la especie humana no puede
digerir, lo que estimula el crecimiento de fermentadores del género Bifidobacterium
(filotipo Actinobacteria) principalmente. La leche materna proporciona alimento al bebe
y, además debido a su composición en factores inmunomoduladores e inmunoglobulina
A secretora (sIgA), favorece la protección inmune y el correcto desarrollo del sistema
inmunitario asociado a la mucosa intestinal del bebe. La sIgA es sintetizada por células
plasmáticas (linfocitos B diferenciados para la producción de anticuerpos) de la lámina
propia de la glándula mamaria y transportada por las células alveolares a la leche
materna. La sIgA endógena se va produciendo lentamente en el lactante a la par que
18
su sistema inmunitario y puede tardar incluso años en producirse a niveles de los
adultos30. Por otra parte, la leche materna cuenta con un microbioma cuyo origen
todavía no se conoce con exactitud, y que además puede variar en función de la salud
materna, y cuyas bacterias pueden pasar al lactante 29,31. Hacen falta más estudios para
determinar cuál es el microbioma “normal” que presenta la leche materna y el impacto
de este en la predisposición a determinadas enfermedades futuras del niño 31.
Desde los 12 meses a los 3 años, la microbiota intestinal del niño evoluciona
desarrollándose una microbiota más semejante a la del adulto, abundante en las familias
Ruminococcaceae, Lachnospiraceae pertenecientes al filotipo Firmicutes y las familias
Bacteroidaceae y Prevotellaceae pertenecientes al filotipo Bacteroidetes 29.
A lo largo de los tres primeros años de vida, la microbiota intestinal es muy inestable,
evoluciona adquiriendo una mayor riqueza y diversidad y muestra una gran variabilidad
entre individuos. Cabe destacar que es muy susceptible a factores ambientales y va a
21,29
determinar la composición final de la microbiota en la edad adulta . A lo largo de la
niñez y adolescencia la microbiota sigue evolucionando; se produce un aumento del
género Bacteroides (filotipo Bacteroidetes), que va a ser en la edad adulta el género
más abundante 22.
19
arriba indicados, favorece el establecimiento, en el intestino del niño, de una microbiota
con una composición más uniforme y con abundancia de los géneros Bifidobacterium y
Lactobacillus 18,29. Otros factores que influyen son la microbiota materna, la localización
geográfica, la interacción con otros individuos y animales, y muy especialmente la
exposición a fármacos y antibióticos. A lo largo de la infancia y adolescencia, la
microbiota intestinal es muy sensible a cambios en los hábitos alimentarios, fisiológicos,
metabólicos y hormonales que se van produciendo 18.
20
Figura 3: Evolución de la microbiota a lo largo de las diferentes etapas de la vida. Imagen de
elaboración propia. HCO: hidratos de carbono, AGCC: ácidos grasos de cadena corta
21
Figura 4: Sección transversal de intestino delgado de feto humano, en útero, frente a la misma
sección transversal de bebe humano, en ambiente extrauterino. La colonización microbiana del epitelio
intestinal en los recién nacidos favorece el correcto desarrollo del tejido linfoide asociado al intestino (GALT),
con el aumento significativo de las células inmunitarias presentes en él. También se observa la
transformación de un epitelio fino, inmaduro con baja capacidad de proliferación de sus células a un epitelio
bien desarrollado, maduro, con una velocidad de renovación elevada (flechas rojas). 34
La primera línea de defensa del tracto gastrointestinal es su epitelio, que está formado
por diferentes tipos celulares. Así, una única capa de células (enterocitos), responsables
de la absorción de nutrientes y agua, unidas fuertemente entre sí mediante uniones
estrechas, forman una barrera física que separa el contenido luminal de la lámina propia
(tejido conjuntivo subyacente). También se encuentran otros tipos celulares, como
células Goblet (células caliciformes) que secretan mucina y células de Paneth que
secretan diversas sustancias antimicrobianas, como las α-defensinas y lisozima, tal
22
como se ve en la Figura 5. Este epitelio, además, se recambia continuamente gracias a
la presencia de células madre en la base de las criptas, lo que permite que células
infectadas o dañadas sean eliminadas, consiguiendo así que el epitelio esté sano y
compacto. Recubriendo este epitelio se encuentra la capa de moco denso, formado por
las células Goblet de manera continua. La capa de moco se mezcla con las sustancias
antimicrobianas y forma una barrera que impide que los microorganismos puedan
alcanzar el epitelio, pero sí permite el paso de nutrientes 34.
Hay regiones especializadas del epitelio del intestino delgado (epitelio asociado con
folículos) que están asociados con el GALT y forman los denominados lugares de
inducción (GALT organizado o inductor), por donde entran los antígenos que activan la
respuesta inmunitaria. Estas zonas del epitelio cubren a las placas de Peyer, órganos
linfoides secundarios, compuestos de varios folículos linfoides y localizados en la lámina
propia, en cuyo interior se encuentran numerosas células inmunitarias (células
dendríticas, células T, células B, etc.) que desencadenan la respuesta inmunitaria. Las
células M, del epitelio asociado con folículos, son enterocitos especializados en la
captación y transporte de antígenos al interior de las placas de Peyer (Figuras 5 y 6).
Por otra parte, los denominados lugares efectores (GALT difuso o efector), donde las
células inmunitarias activadas ejercen su función, se localizan en el compartimento
intraepitelial (linfocitos intraepiteliales) y en la lámina propia (linfocitos de la lámina
propia), como se observa en la Figura 6. Así las placas de Peyer, los ganglios linfáticos
23
mesentéricos, que forman una barrera entre el sistema inmune mucosal y el sistémico,
los folículos aislados y las poblaciones de linfocitos diseminadas forman la estructura
del GALT 36.
Figura 6: Representación gráfica de los elementos constituyentes del GALT. Elementos inductores de
la respuesta inmunitaria (GALT organizado), formando el folículo asociado al epitelio (FAE), y elementos
efectores (GALT difuso), con los linfocitos intraepiteliales (IEL) y los linfocitos de la lámina propia (LPL) 36.
El GALT debe distinguir entre bacterias patógenas y los microbios comensales, ya que
frente a los patógenos deberá desencadenar una respuestas inmunitaria adecuada para
defenderse; y frente a las bacterias comensales, tendrá que aprender a generar
28
respuestas de tolerancia . Los mecanismos de defensa en el epitelio intestinal se
inician con el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (flagelina,
lipopolisacáridos, peptidoglucano etc). En este reconocimiento participan las células M
a través de los receptores tipo Toll (TLR), localizados en su membrana plasmática
(reconocimiento del medio extracelular) y también a través de receptores
intracelulares37. Las células M transfieren los antígenos, o microorganismos enteros, a
células dendríticas localizadas en las placas de Peyer que los digieren, procesan y
presentan en su superficie asociados con moléculas del complejo de histocompatibilidad
de la clase II (MHC-II). Otra vía de captación de antígenos luminales es mediante células
dendríticas de reconocimiento, que se encuentran entre los espacios paracelulares, y
que, gracias a la proyección de sus dendritas, son capaces de captar directamente
antígenos en el lumen intestinal. Las células dendríticas (DC) activadas son las
encargadas de presentar el antígeno a los linfocitos T vírgenes (Th0) 34,38 (Figura 8).
24
que no causan inflamación. Las células Treg secretan citocinas reguladoras (IL-10, TGF-
) que inducen la formación de las células plasmáticas productoras de sIgA. La sIgA es
secretada al lumen intestinal y se une a antígenos del alimento y a la microbiota de la
luz intestinal evitando su interacción con el epitelio e impidiendo la colonización y el
tránsito de bacterias patógenas, que puedan desencadenar una respuesta inmunitaria.
Por lo que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis al
favorecer la tolerancia frente a antígenos inocuos del alimento y de la microbiota
comensal 28,30,34 (Figura 7).
Figura 7: Respuestas inmunitarias del GALT. Las células M y las células dendríticas de reconocimiento
captan microorganismos comensales y posibles patógenos y los presentan a los linfocitos T vírgenes (Th0).
La captación de comensales provoca respuestas inmunitarias reguladoras (Treg) que estimulan la secreción
de IgA, manteniendo así la correcta homeostasis intestinal Mientras que la captación de patógenos provoca
respuestas inmunitarias inflamatorias (Th1 y Th2) para combatirlos 34.
Por lo tanto, un incremento en la proporción de células Treg frente a células Th1 y Th2
conlleva un estado de homeostasis entre la microbiota y el huésped. Cuando se produce
una disminución en la proporción células Treg frente a Th1 y Th2 todavía puede
mantenerse un equilibrio en la microbiota y se mantiene un estado de alerta “inflamación
fisiológica”. Cuando el desequilibrio en la microbiota es muy grande, se genera una
39
disbiosis, caracterizada por un proceso inflamatorio intestinal de mayor grado . En
estas situaciones de disbiosis de la microbiota intestinal, se pueden producir
alteraciones en la barrera epitelial intestinal y en consecuencia detectar la presencia de
25
antígenos bacterianos como lipopolisacáridos (LPS) en la circulación sistémica. Esto
puede causar una endotoxemia que conlleva al desarrollo de la inflamación metabólica
y en última instancia a la aparición de una inflamación crónica de bajo grado en el
organismo y resistencia a la insulina 40. Es importante tener en cuenta que la microbiota
no solo es importante para la defensa del GALT, si no que debido a los metabolitos que
produce, que son absorbidos y pasan a la circulación sanguínea, también es capaz de
modular la respuesta inmunitaria a nivel sistémico. Es por lo que no solo produce
respuestas reguladoras en el intestino, sino que también en el resto de los tejidos del
organismo 41.
26
▪ Fermentación de hidratos de carbono
Al colon pueden llegar diferentes tipos de HCO. En torno al 10-20% del total de HCO
22
que consumimos son resistentes al proceso de digestión . Estos son los almidones
resistentes, polisacáridos no almidones (fermentables como pectina, no fermentables
como celulosa), oligosacáridos y algunos tipos de di-monosacáridos (azúcares-alcohol).
La microbiota intestinal actúa de manera cooperativa sobre estos HCO, para así mejorar
su asimilación, ya que los productos de fermentación de unas especies bacterianas
sirven a otras bacterias como sustratos. Estas bacterias que actúan de manera
cooperativa son sobre todo del filotipo Bacteroidete frente al filotipo de Firmicutes que
solo son capaces de asimilar determinados HCO 19, La mayoría de los HCO que llegan
al colon son fermentados por la microbiota intestinal para producir principalmente AGCC
22
y gases . Los AGCC principales que se producen son acetato, propionato y butirato,
en una relación molar que varía entre 3:1:1 a 10:2:1 9,42.
En estudios in vitro, realizados con células humanas, y en ensayos in vivo, con ratones,
se ha comprobado que los AGCC son además moléculas de señalización, ya que se
unen a receptores acoplados a proteínas G (GPR), GPR41 y GPR43, que se expresan
en diferentes tipos celulares. La respuesta celular generada, tras la señalización a través
de estos receptores, depende del tipo celular. Así, la señalización de GPR43 en células
inmunes produce una reducción en la producción de citocinas proinflamatorias. Cuando
se unen al receptor GPR41 en células L intestinales (células enteroendocrinas),
aumentan la secreción de péptido YY y la motilidad intestinal se ralentiza permitiendo
de esta forma el máximo aprovechamiento energético de los alimentos. En cuanto a la
unión con el receptor GPR43, estimula la secreción de GLP-1 por las células L
intestinales consiguiendo aumentar la secreción de insulina, lo que permite mantener la
homeostasis de la glucosa 16,45 (Figura 8). Además, la unión a estos dos receptores en
27
las células L intestinales podría permitir regular el apetito por la acción de los
compuestos anorexígenos, PYY y GLP-1, ya que se estimula su secreción 11,45.
28
▪ Fermentación de proteínas
Figura 8: Representación del papel de los AGCC producidos por la microbiota intestinal en la
regulación del metabolismo energético y en la homeostasis intestinal. La mejora en la homeostasis
intestinal se consigue gracias a la mejora en el recambio de colonocitos y en las uniones estrechas
celulares, además de por la estimulación de respuestas antiinflamatorias. Todo ello contribuye también, a
mantener un mejor control metabólico, al reducir las respuestas inflamatorias. Imagen de elaboración
propia. HCO: hidratos de carbono, GLP-1: péptido similar al glucagón tipo 1, PYY: péptido Y, AGL: ácidos
grasos libres
29
▪ Fermentación de ácidos biliares
Los ácidos biliares son además moléculas de señalización al unirse al receptor nuclear,
Farnesoide X (FXR) y al receptor de membrana plasmática unido a proteínas G, TGR5.
A través de su unión a estos receptores se ha demostrado en ensayos in vitro e in vivo
con ratones, que ejercen un control sobre el metabolismo lipídico, glucídico y sobre la
homeostasis energética 9.
Los cambios actuales en el estilo de vida llevan al consumo de una dieta alta en grasa
y en energía que condiciona en gran parte el actual aumento de la obesidad. La
microbiota intestinal por su parte, afecta al metabolismo energético, al aumentar la
extracción de energía de los alimentos y tiene un papel esencial en mantener la
tolerancia inmunológica, homeostasis intestinal y la estructura de la barrera intestinal.
Es por todo ello, que la microbiota intestinal se podría considerar como un factor
ambiental más que puede contribuir al desarrollo e instauración de la obesidad y de sus
enfermedades asociadas 45. Las alteraciones en el desarrollo y composición bacteriana
en los recién nacidos durante la “ventana crítica” van a ser especialmente relevantes ya
30
que pueden conllevar trastornos inmunológicos y metabolicos que predisponen a
enfermedades en el futuro (mayor riesgo de alergia, infecciones gastrointestinales
recurrentes, afecciones inflamatorias u obesidad), debido a que tanto el desarrollo de la
microbiota como del sistema inmunitario se realiza conjuntamente 51.
Parece que no hay un factor claro que repercuta directamente sobre la composición de
la microbiota intestinal alterándola y provocando la disbiosis, sino que más bien se
tienen que dar un conjunto de factores para producirlo. Los más destacados son el uso
de fármacos, especialmente la utilización de antibióticos, cuyo uso repetido sí que podría
desencadenar, por sí solo, alteraciones en la homeostasis bacteriana; y también el tipo
de dieta 20,52.
En cuanto a los antibióticos, atacan indiscriminada a todas las bacterias del organismo
sean comensales o patógenos, pero parece que la microbiota de los adultos sanos
podría presentar cierta resistencia a la acción de estos, ya que una vez que se abandona
el tratamiento se recupera rápidamente la composición y homeostasis normal. El
problema viene cuando se hace un uso repetido e indiscriminado de los mismos, ya que
la microbiota cada vez presentará mayor dificultad para recuperar su homeostasis
normal y por tanto pueden ocasionar un cambio ya permanente en su composición 20.
El aumento en el consumo de energía, junto con una dieta alta en grasas, trae consigo
no solo un aumento en el peso corporal, sino también un cambio en la composición de
la microbiota intestinal. En este sentido, las grasas provocan una mayor producción de
31
ácidos biliares, que son sustancias antimicrobianas que condicionan la composición de
51,55
la microbiota intestinal . Las dietas ricas en grasa y proteínas animales conllevan
una mayor riqueza del enterotipo 1 (con predominio del género Bacteroides), frente a
las dietas ricas en HCO complejos que se asocian a mayor abundancia del enterotipo 2
26
(con predominio del género Prevotella) . Estas dietas pueden conducir a la aparición
de una disbiosis, es decir el desequilibrio en la composición de la microbiota intestinal y
en su funcionamiento52,53 (Figura 9). Así la microbiota, o más bien cambios en su
composición y tipo de enterotipo dominante, provoca un aumento de la extracción de
energía de los alimentos, que generará mayor estimulación de la lipogénesis y por tanto
habrá mayor almacenamiento de grasa en los adipocitos 51,54.
32
Las dietas altas en grasas y por tanto bajas en fibra, además de alterar la composición
de la microbiota, provocan también un cambio en el perfil de los AGCC producidos, con
menor producción de butirato y propionato. Esto se traduce en menor activación de los
receptores GPR41 y GRP43, junto con la pérdida de las acciones beneficiosas, tanto
metabólicas como inmunitarias, que esto conlleva (aumento de la secreción GLP-1,
respuestas inmunitarias reguladoras) 54,57, visto en el apartado 2.3 (Figura 8).
El consumo de fibras y bacterias vivas pueden ser utilizadas con el objetivo de poder
modificar la composición de la microbiota intestinal, produciendo aumento de
determinadas bacterias comensales beneficiosas. Por ello se estudia, si los prebióticos
y probióticos podrían ser utilizados como tratamiento para revertir la disbiosis de la
microbiota intestinal, así como sus consecuencias 58.
Actualmente los prebióticos más estudiados, son los fructanos de tipo inulina,
fructooligosacáridos (FOS) y galactooligosacáridos (GOS), que están presentes en
productos vegetales tales como cebolla, alcachofas, tomate, remolacha y también en la
leche, en el caso de GOS 60,61.
Los efectos que pueden producir los prebióticos sobre nuestra microbiota no están
claros y no han sido demostrados por completo en humanos. Hay que tener en cuenta
que para que se produzcan tienen que estar presentes, en la microbiota intestinal del
huésped, las bacterias capaces de fermentarlos y, por otra parte, no cualquier dosis
parece producir una respuesta beneficiosa; dosis inferiores a 10g de FOS y GOS parece
que no aportaron ningún efecto en estudios experimentales con animales 59.
34
4.2. Uso de probióticos
Los probióticos interactúan con los TLR del epitelio intestinal, generando una reducción
en la producción de citocinas proinflamatorias, hecho que favorece respuestas
58,60
inmunitarias reguladoras . En este sentido, los AGCC producidos, generan
respuestas beneficiosas, especialmente el butirato que favorece la homeostasis
intestinal, y mantiene la barrera intestinal 58.
Por otra parte, se están llevando a cabo estudios de cómo afecta el empleo de
probióticos en personas obesas. Así un metaanálisis en el que se incluyeron 15 ensayos
aleatorizados controlados, con el fin de examinar los efectos de la suplementación con
probióticos sobre el peso corporal, IMC y masa grasa; concluyó que la administración
de probióticos produjo una pérdida significativa de peso y reducción del IMC, en
comparación con el grupo control, sin cambios significativos en el porcentaje de masa
62
grasa . En otro metaanálisis en el que se examinaron 12 estudios, con el fin de
examinar los efectos de la suplementación de probióticos sobre los lípidos plasmáticos
en niños/adolescentes y adultos; se concluyó que la administración de probióticos
reducía los niveles de colesterol total en sangre y lipoproteínas de baja densidad (LDL),
en comparación con el grupo control, sin cambios significativos en los niveles de
triglicéridos totales y lipoproteínas de alta densidad (HDL) 63.
35
También se están empezando a utilizar los llamados simbióticos, que son la
combinación de prebióticos y probióticos. El uso conjunto genera una mayor
supervivencia de los probióticos, junto con una mejora en sus actividades beneficiosas.
La combinación utilizada debería ser la que mayor eficacia produzca. Sin embargo, al
igual que para el empleo de probióticos, hacen falta un gran número de pruebas
experimentales, en animales y en humanos, para conocer los mecanismos de acción y
entender porque se producen con su utilización respuestas beneficiosas en el
organismo43,60.
37
HDL-c: No se lleva acabo el análisis, debido a que fueron menos
de 7 estudios los que mostraban resultados sobre los efectos de
los probióticos en el HDL-c
Glucosa en ayunas:
SMD [95%CI] -0,35 [-0,67 -0,02], P=0.04 reducción
estadísticamente significativa.
- 6 estudios: 436 participantes, 215 con probióticos
Insulina:
SMD [95%CI]; -0,44 [-0,84 -0,03], P=0.03 reducción
estadísticamente significativa.
- 6 estudios: 436 participantes, 215 con probióticos
HOMA-IR:
SMD [95%CI]; -0,51 [-0,96 -0,05], P=0.03 reducción
estadísticamente significativa
- 5 estudios: 341 participantes, 166 con probióticos
-Los ensayos clínicos son de un número de participantes pequeño.
-Un estudio no informó sobre dosis y cepa de probiótico utilizada.
Limitaciones
-Pueden existir cambios de estabilidad de los probióticos en función del
tipo de fabricantes.
“La suplementación con probióticos podría reducir el peso corporal y la
masa grasa y mejorar algunos parámetros del metabolismos de lípidos
Conclusiones
y glucosa asociados. Por ello el empleo de probióticos se puede
obtenidas
convertir en una estrategia para la prevención y tratamiento del
sobrepeso/ obesidad en individuos adultos sanos”
Estas mejoras con la ingesta de probióticos, como se ha visto a lo largo del trabajo,
podrían deberse a una menor endotoxemia metabólica, al reducir la producción de LPS
por la reducción de patógenos oportunistas y aumentando la producción butirato, ya que
aumentan las especies productoras de este. Con esto se consige mejorar la
permeabilidad intestinal e inflamación tanto local como sistémica y por tanto puede tener
ciertos efectos beneficiosos para el tratamiento de la obesidad.
38
CONCLUSIONES
A través del desarrollo del presente trabajo se pueden sacar una serie de conclusiones
sobre lo que sucede en el tejido adiposo durante la obesidad:
- La obesidad lleva a una disfunción del tejido adiposo. Este hecho provoca una
incapacidad del tejido adiposo para almacenar ácidos grasos y, por tanto,
aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres a la circulación
sanguínea.
- El aumento en la producción de ácidos grasos libres genera un estado
proinflamatorio dentro del tejido adiposo en el que están implicadas células
inmunitarias (macrófagos). Los ácidos grasos libres se unen a los macrófagos
generando un aumento de la liberación de citocinas proinflamatorias, junto con
un estímulo para la mayor infiltración de células inmunitarias en el tejido adiposo,
que finalmente provoca un estado proinflamatorio.
- En el estado proinflamatorio el tejido adiposo secreta adipocinas al torrente
circulatorio con función inflamatoria. Como consecuencia hay una perpetuación
del estado inflamatorio y cambios en el metabolismo energético, que se traducen
en una mayor resistencia a la insulina y finalmente puede conducir a un mayor
riesgo de padecer Diabetes Mellitus tipo 2.
39
- La endotoxemia metabólica genera un estado proinflamatorio, por aumento en
plasma de lipopolisacárido bacteriano. Todo ello produce cambios en el
metabolismo energético que inducen un aumento de peso corporal, a favor de la
ganancia de masa grasa.
40
41
BIBLIOGRAFÍA
10. Nelson DL, Cox MM. Regulación hormonal e integración del metabolismo de los
mamíferos. En: Nelson DL, editor literario. Lehninger, Principios de bioquímica. 6º
ed. Barcelona (España): Omega; 2015. P. 952-971.
11. Schroeder BO, Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in
physiology and disease. Nat Med. 2016; 22 (10): 1079-1089. Doi: 10.1038/nm.4185
42
13. Hajer GR, Van Haeften TW, Visseren FL. Adipose tissue dysfunction in obesity,
diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J. 2008; 29 (24): 2959-2971. Doi:
10.1093/eurheartj/ehn387
14. Yao K, Duan Y, Li F, Tan B, Hou Y, et al. Leucine in Obesity: Therapeutic Prospects.
Trends Pharmacol Sci. 2016; 37 (8): 714-727. Doi: 10.1016/j.tips.2016.05.004
15. Rutkowski JM, Stern JH, Scherer PE. The cell biology of fat expansión. J Cell Biol.
2015; 208 (5): 501-512. Doi: 10.1083/jcb.201409063
16. Morrison DJ, Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota
and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016; 7 (3): 189-200. Doi:
10.1080/19490976.2015.1134082
17. Kusminski CM, Scherer PE. Mitochondrial Dysfunction in White Adipose Tissue.
Trends Endocrinol Metab. 2012; 23 (9): 435-443. Doi: 10.1016/j.tem.2012.06.004
19. Sebastián J, Sánchez C. De la flora intestinal al microbioma. Rev Esp Enferm. 2018;
110 (1): 51-56. Doi: 10.17235/reed.2018.4947/2018
20. Frick JS, Autenrieth IB. The Gut Microflora and Its Variety of Roles in Health and
Disease. En: Dobrindt U, Hacker J, Svanborg C, editores. Between Pathogenicity
and Commensalism. Vol 358. Current Topics in Microbiology and Immunology.
Berlín: Springer; 2012. 273-289. Disponible en:
https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F82_2012_217
21. Blottière HM, Doré J. The gut microbiota: an integrated interactive system. En: Nibali
L, Henderson B, editores. The Human Microbiota and Chronic Disease: Dysbiosis as
a Cause of Human Pathology. 1ª ed. Wiley Blackwell; 2016. p. 55-66. Doi:
10.1002/9781118982907
22. Ramakrishana BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J
Gastroenterol Hepatol. 2013; 28 (4): 9-17. Doi: 10.1111/jgh.12294
24. Morgan XC, Huttenhower C. Chapter 12: Human microbiome analysis. PLoS Comput
Biol. 2012; 8 (12): 1-14. Doi: 10.1371/journal.pcbi.1002808.
43
26. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen YY, Keilbaugh SA, et al. Linking
Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. Science. 2011; 334
(6052): 105-108. Doi: 10.1126/science.1208344.
27. Mowat AM, Agace WW. Regional specialization within the intestinal immune system.
Nat Rev Immunol. 2014; 14 (10): 667-685. Doi: 10.1038/nri3738
29. Arieta MC, Stiemsma L, Amenyogbe N, Brown EM, Finlay B. The intestinal
microbiome in early life: health and disease. Front Immunol. 2014; 5 (427): 1-18. Doi:
10.3389/fimmu.2014.00427
30. Kaetzel CS. Cooperativity among secretory IgA, the polymeric immunoglobulin
receptor, and the gut microbiota promotes host-microbial mutualism. Immunol Lett.
2014; 162 (2): 10-21. Doi: 10.1016/j.imlet.2014.05.008.
31. McGuire MK, McGuire MA. Got bacteria? The astounding, yet not-so-surprising,
microbiome of human milk. Curret Opinion in Biotech. 2017; 44 (1): 63-68. Doi:
10.1016/j.copbio.2016.11.013.
32. Paul W, Toole O, Jeffery I. Gut microbiota and aging. Science. 2019; 350 (6265):
1214-1216. Doi: 10.1126/science.aac8469
33. Vaiserman AM, Koliada AK, Marotta F. Gut microbiota: A player in aging and a target
for anti-aging intervention. Ageing Res Rev. 2017; 35 (1): 36-45. Doi:
10.1016/j.arr.2017.01.001.
34. Weng M, Walker WA. The role of gut microbiota in programming the immune
phenotype. J Dev Orig Health Dis. 2013; 4 (3): 203-214. Doi:
10.1017/S2040174412000712.
35. Stiemsma LT, Michels KB. The Role of the Microbiome in the Developmental Origins
of Health and Disease. Pediatrics. 2018; 141 (4): 1-22. Doi: 10.1542/peds.2017-
2437.
36. Ramiro E, Pérz FJ, Castellote C, Franch A, Castell M. El intestino: pieza clave del
sistema inmunitario. Rev Esp Enferm Dig. 2008; 100 (1): 29-34. Disponible en:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082008000100006
38. Feng T, Elson CO. Adaptive immunity in the host-microbiota dialog. Mucosal
Immunol. 2011; 4 (1): 15-21. Doi: 10.1038/mi.2010.60.
39. Sansonetti PJ. To be or not to be a pathogen: that is the mucosally relevant question.
Mucosal Immunol. 2011; 4 (1): 8-14. Doi: 10.1038/mi.2010.77.
44
40. Geurts L, Neyrinck AM, Delzenne NM, Knauf C, Cani PD. Gut microbiota controls
adipose tissue expansion, gut barrier and glucose metabolism: novel insights into
molecular targets and interventions using prebiotics. Benef Microbes. 2014; 5 (1): 3-
17. Doi: 10.3920/BM2012.0065
41. Schijt TJ, Van der Poll T, de Vos W, Wiersinga WJ. The intestinal microbiota and
host immune interactions in the critically ill. Trends Microbiol. 2013; 21 (5): 221-229.
Doi: 10.1016/j.tim.2013.02.001.
42. Requena T, Martínez-Cuesta MC, Peláez C. Diet and microbiota linked in health and
disease. Food Funct. 2018; 9 (2): 688-704. Doi: 10.1039/c7fo01820g
43. Scott KP, Gratz SW, Sherindan PO, Flint HJ, Duncan SH. The influence of diet on
the gut microbiota. Pharmacol Res. 2013; 69 (1): 52-60. Doi:
10.1016/j.phrs.2012.10.020
44. O´Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006; 7
(7): 688-693. Doi: 10.1038/sj.embor.740073.
45. Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host
metabolism. Nature. 2012; 489 (7415): 242-249. Doi: 10.1038/nature11552
46. Kaetzel CS. Cooperativity among secretory IgA, the polymeric immunoglobulin
receptor, and the gut microbiota promotes host-microbial mutualism. Immunol Lett.
2014; 162 (2): 10-21. Doi: 10.1016/j.imlet.2014.05.008.
49. Canfora EE, Blaak EE. Acetate: a diet-derived key metabolite in energy metabolism:
good or bad in context of obesity and glucose homeostasis? Curr Opin Clin Nutr
Metab Care. 2017; 20 (6): 477-483. Doi: 10.1097/MCO.0000000000000408.
51. Luota R, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Reshaping the Gut Microbiota at an
Early Age: Functional Impact on Obesity Risk? Ann Nutr Metab. 2013; 63 (2): 17-26.
Doi: 10.1159/000354896.
52. Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell
Mol Life Sci. 2017; 74 (16): 2959-2977. Doi: 10.1007/s00018-017-2509-x.
45
53. Gèrard C, Vidal H. Impact of Gut Microbiota on Host Glycemic Control. Front
Endocrinol. 2019; 10 (29): 1-13. Doi: 10.3389/fendo.2019.00029.
55. Netto Candido TL, Bressan J, Alfenas RCG. Dysbiosis and metabolic endotoxemia
induced by high-fat diet. Nutr Hosp. 2018; 35 (6): 1432-1441. Doi: 10.20960/nh.1792.
56. Bleau C, Karelis AD, St-pierre DH, Lamantagne L. Crosstalk between intestinal
microbiota, adipose tissue and skeletal muscle as an early event in systemic low-
grade inflammation and the development of obesity and diabetes. Diabetes Metab
Res Rev. 2015; 31 (6): 545-561. Doi: 10.1002/dmrr.2617.7.
57. Back KE, Laerke HN, Hedemann MS, Nielsen TS, Ingerslev AK, Gundelund DS, et
al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and
Inflammation. Nutrients. 2018; 10 (10): 1-19. Doi: 10.3390/nu10101499.
59. Holscher HD. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut
Microbes. 2017; 8 (2): 172-184. Doi: 10.1080/19490976.2017.
60. Quigley EM. Prebiotics and probiotics; modifying and mining the microbiota.
Pharmacol Res. 2010; 61 (3): 213-218. Doi: 10.1016/j.phrs.2010.01.004.
61. Gálvez J, Rodrígez ME, Camuesco D. Fibra dietética. En Ángel Gil, director. Tratado
de Nutrición: Bases fisiológicas y bioquímicas de la nutrición. 3ª ed. España:
Panamericana; 2017. p. 87-109.
62. Borgeraas H, Johnson LK, Skattebu J, Hertel JK, Hjelmesaeth J. Effects of probiotics
on body weight, body mass index, fat mass and fat percentage in subjects with
overweight or obesity: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. Obes Rev. 2018; 19 (2): 219-232. Doi: 10.1111/obr.12626.
64. Wang Z, Xin S, Ding L, Ding W, Hou Y, Liu C, et al. The Potential Role of Probiotics
in Controlling Overweight/Obesity and Associated Metabolic Parameters in Adults: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2019;
15 (1): 1-13. Doi: 10.1155/2019/3862971.
46