FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: Elaboración de comprimidos de rápida

disolución

Autor: Yvonne del Val Sabugo

Fecha: Junio de 2019

Tutor: Santiago Torrado Durán

 ÍNDICE
RESUMEN .............................................................................................................................................. 2
INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................. 2
OBJETIVOS............................................................................................................................................ 3
METODOLOGÍA ................................................................................................................................... 3
RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................................. 4
1. FORMAS FARMACÉUTICAS Y TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN ................................. 4
2. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS ................................................................................ 8
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOTÉCNICAS ........................................................................ 9
3.1 Aspecto - dimensiones: ............................................................................................................. 9
3.2 Resistencia a la rotura: ............................................................................................................ 11
3.3 Tiempo de disgregación .......................................................................................................... 11
3.4 Perfil de disolución.................................................................................................................. 12
4. EFICACIA ................................................................................................................................ 14
5. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS .......................................................................... 15
6. CONDICIONES ESPECIALES DE MANIPULACIÓN.......................................................... 16
CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 17
BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................................... 18

-1-
 RESUMEN
Según la sociedad española de alergología e inmunología clínica, un 30% de la
población española se ve afectada por algún tipo de alergia. A esto se le añade que la
prevalencia es cada vez mayor. Uno de los grupos farmacoterapéuticos más utilizados para su
tratamiento son los antihistamínicos. Es por ello, que se ha procedido a estudiar uno de los
más prescritos, la ebastina.

En este trabajo se evalúan distintos comprimidos de ebastina disponibles en el

mercado, estudiando sus propiedades farmacocinéticas y características farmacotécnicas. De
esta manera, se pretende conocer cuál es la mejor presentación de ebastina para el alérgico.
Enfocándonos sobre todo en que el inicio de acción sea lo más rápido posible, para así
conseguir un temprano alivio de los síntomas.

Una vez conocidas las características farmacocinéticas y farmacotécnicas sobre las

distintas presentaciones sólidas de ebastina, se intentará relacionarlas con las preferencias que
muestran, los pacientes con rinitis alérgica, a la hora de elegir forma farmacéutica.

INTRODUCCIÓN
La alergia es una respuesta de hipersensibilidad del sistema inmune frente a
sustancias extraña (alérgenos) que identifica como nocivas. Dentro de las enfermedades
alérgicas más frecuentes nos encontramos con; rinitis alérgica, urticaria, dermatitis alérgica de
contacto, alergia alimentaria y anafilaxia. 1 Es importante tener en cuenta que aunque su
padecimiento no implique un riesgo para la vida, puede llegar a afectar a la calidad de esta. 2

Los antihistamínicos son el grupo de fármacos más utilizados en el tratamiento de la

alergia. Este grupo actúa antagonizando los receptores de histamina, en concreto, los
receptores H1. Se han clasificado en tres subgrupos: “clásicos”, “de segunda generación” y
“de tercera generación o nueva generación”.

Dentro de los antihistamínicos clásicos nos podemos encontrar con:

dexclorfeniramina, difenhidramina, prometazina, hidroxicina y ketotifeno entre otros. Estos
se caracterizan por ser capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, teniendo por tanto
acción sedante, reacción adversa que les caracteriza. 1,3

Por otro lado se encuentran los antihistamínicos de segunda generación, estos son
más selectivos por el receptor H1 que los mencionados anteriormente. A su vez, presentan una
lipofilia escasa o nula lo que hace que no atraviesen la barrera hematoencefálica. Esto se
traduce en reacciones adversas diferentes, por ejemplo producen una menor sedación. Dentro
de los antihistamínicos de esta generación nos podemos encontrar con; cetirizina, loratadina,
rupatadina, epinastina, ebastina, bilastina y azelastina entre otros. 1,3

Por último podemos encontrarnos con metabolitos activos y enantiómeros de

antihistamínicos de la segunda generación, a los cuales se les ha denominado antihistamínicos
de tercera generación o de nueva generación. Tales como la levocetirizina, metabolito de
la cetirizina o la desloratadina, metabolito de la loratadina. 4

-2-
 La diferencia es, por ejemplo, que la desloratadina es más potente que la loratadina y
por ello la dosis necesaria para tratar los síntomas será menor. Asimismo, en este caso se evita
el efecto de primer paso hepático, con lo cual, se elude la posible variabilidad interindividual.5

Este trabajo se ha centrado en un antihistamínico de segunda generación, la ebastina.

Siendo este el principalmente prescrito, como se puede ver en la imagen a continuación:

Imagen: porcentaje de ventas en unidades por principios activos 2016. 4

Se trata de un principio activo con estructura piperidínica que actúa como antagonista
del receptor histaminérgico 1 (H-1). De esta forma, provoca una disminución de los efectos
que supondría la liberación de histamina (prurito, broncoconstricción…). Se caracteriza por
antagonizar el receptor de forma específica, competitiva y reversible. 7

OBJETIVOS
Los objetivos de este trabajo son:

 Estudio de los comprimidos convencionales, comprimidos bucodispersables y

liofilizados orales. Conocer en que difieren y sus procesos tecnológicos de
obtención.

 Describir las propiedades farmacocinéticas del comprimido convencional y del

liofilizado oral.

 Estudio de las características farmacotécnicas del comprimido convencional,

comprimido bucodispersable y del liofilizado oral, y ver en qué se diferencian.

 Evaluar la preferencia de los pacientes, con rinitis alérgica, en la elección de la forma

farmacéutica.

METODOLOGÍA
Para el desarrollo de este trabajo se ha procedido a realizar una búsqueda bibliográfica
en distintas fuentes de información, tales como artículos científicos y libros especializados en
Tecnología Farmacéutica.

-3-
 Asimismo, se han utilizado bases de datos como Pubmed y Google Académico, donde
las palabras clave para encontrar recursos de calidad han sido: “ebastine”, “fast-dissolving
tablets”, “ebastine FDT”, “orally disintegrating Tablets”, “disintegrating tablets”, “Zydis
technology”, “bioequivalence”, “formulation technology”, “preference in patients”,
“acceptability” y “acceptance survey”.

Una vez encontrados varios artículos, se llevo a cabo la lectura y compresión de estos
para determinar aquellos cuyo alcance se ajustaba a los objetivos de este trabajo.

Otra fuente de información utilizada es el Centro de Información de Medicamentos

(CIMA) de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ha sido
clave consultar la ficha técnica de las distintas presentaciones de ebastina, para conocer si
había semejanzas en la concentración máxima que se alcanzaba de dicho principio activo, así
como el tiempo que tardaba en alcanzarse.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN
1. FORMAS FARMACÉUTICAS Y TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN

La administración de fármacos por la vía oral es lo más aceptado por los pacientes
y la industria. Se trata de la vía más cómoda, económica y segura, por ello siempre será de
elección cuando sea posible. 8

La ebastina puede presentarse en distintas formas farmacéuticas de administración

por la vía oral. En España, están comercializados los comprimidos, comprimidos recubiertos,
comprimidos bucodispersables, liofilizados orales, cápsulas y solución oral. 6 Este trabajo se
centra en los comprimidos convencionales, comprimidos bucodispersables y liofilizados
orales.

Según la Real Farmacopea Española (RFE), los comprimidos “son preparaciones

sólidas que contienen una dosis unitaria de uno o más principios activos”. Se trata de una
definición global de este grupo farmacéutico. Dentro de él, existen varios tipos que se
diferenciarán en distintos aspectos, pudiendo ser uno de ellos el proceso de fabricación. Es
por eso que la RFE indica que, los comprimidos pueden obtenerse por distintos
procedimientos tales como la compresión, extrusión, moldeo o liofilización. 9

Centrándonos en los bucodispersables, según la RFE, “los comprimidos

bucodispersables son comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca,
donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados”. 9

Y por último, se encuentran incluidos dentro de la monografía de los comprimidos, los

liofilizados orales. Según la RFE, “son preparaciones sólidas destinadas a ser colocadas en la
boca o a ser dispersadas (o disueltas) en agua antes de su administración”. 9

Respecto a los procesos tecnológicos necesarios para la elaboración de comprimidos

son variados. La elección de uno u otro depende del tipo de comprimido que se desee obtener.
Para la fabricación de comprimidos convencionales, se utilizan procesos de compresión.
Mientras que para los comprimidos bucodispersables, puede recurrirse a un proceso de
compresión o liofilización. Aunque en el caso de la ebastina, todos los comprimidos
bucodispersables recogidos en el CIMA se han elaborado por compresión. Por último, para la
obtención de liofilizados orales, el proceso de fabricación a llevar a cabo es la liofilización.

-4-
 A continuación se procede a detallar los distintos procesos tecnológicos. El método
clásico para la elaboración de comprimidos convencionales, implica una granulación por la
vía húmeda o seca junto con un proceso de compresión directa. De esta forma, se obtienen
comprimidos con una dureza adecuada que permite que resistan tanto a la manipulación como
al transporte. Sin embargo, no presentan una rápida disgregación a nivel de la cavidad oral
puesto que no están diseñados para ello. 8

A su vez, también es posible la obtención de comprimidos bucodispersables

utilizando el método clásico anterior. Aunque para conseguir que se dispersen rápidamente
en la boca, característica que les diferencia de los comprimidos convencionales, es necesario
incorporar excipientes con gran capacidad de disgregación, conocidos como
superdisgregantes. Así como diluyentes y enmascadores del sabor. En este caso,
obtendremos comprimidos con una menor resistencia mecánica que hará que sean más
frágiles. 8

Además del método clásico, se han desarrollado novedosos procedimientos para la

obtención de estos también por compresión. Nos podemos encontrar con las tecnologías
OraSolv, DuraSlov, AdvaTab y WowTab.10 La utilización de una u otra nos llevará a obtener
pequeñas diferencias en la forma farmacéutica final.

OraSlov y DuraSlov utilizan un sistema de baja-efervescencia 10,11 gracias al empleo
de agentes disgregantes efervescentes, pero las fuerzas de compresión utilizadas son
distintas.11 De tal forma que con DuraSlov obtendremos comprimidos
bucodispersables de mayor dureza y más resistentes que tendrán un almacenamiento
más económico que los producidos con OraSolv. 8,10,12,13

AdvaTab ofrece la posibilidad de microencapsular el principio activo, enmascarando
así un sabor desagradable. 10

WowTab destaca por los excipientes utilizados, se trata de una mezcla de sacáridos.
Donde se emplea un tipo de sacárido caracterizado por tener una rápida velocidad de
disolución pero poca compresibilidad (manitol, lactosa). Y otro tipo de sacárido, que
aporta una dureza adecuada pero su tiempo de disgregación es lento (maltosa,
maltitol).8,11,12,13 Por tanto, cada tipo contribuye con una serie de características que
permite obtener como producto final un comprimido con una elevada capacidad de
disgregación y una dureza adecuada. 8,13

A continuación se muestran dos presentaciones de ebastina comercializadas en España

con sus correspondientes excipientes.

Presentación comercial Excipientes

Ebastina flas cinfa 10 mg comprimidos Lactosa monohidrato (diluyente14)
bucosidpersables EFG Celulosa microcristalina 101 (diluyente y
disgregante15)
Croscarmelosa sódica (superdisgregante14)
Aspartamo (E-951)
Estearato de magnesio (agente antifricción14)
Sílice coloidal anhidra (agente antifricción14)
Aroma de menta

-5-
 Núcleo:
Ebastina cinfa 10 mg comprimidos Sílice coloidal anhidra (agente antifricción14)
recubiertos con pelicula EFG Celulosa microcristalina (diluyente y
disgregante15)
Croscarmelosa de sodio (superdisgregante14)
Estearato de magnesio (agente antifricción14)
Recubrimiento:
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Macrogol 400

Aunque se puede observar superdisgregante en ambos casos, la croscarmelosa

sódica. El comprimido bucodispersable elaborado por compresión incorpora una cantidad
muy superior de este excipiente, en comparación con el convencional. Respecto a este
excipiente, puede utilizarse tanto en compresión directa como en granulación húmeda. 16

Por último, los liofilizados orales requieren un proceso tecnológico denominado

liofilización. El cual se define como “un sistema de desecación que consiste en eliminar el
agua contenida en un material por medio de una congelación y posterior sublimación del hielo
formado”. 17 El comprimido formado presenta una elevada porosidad y por ende, se disuelve
rápidamente al entrar en contacto con la saliva. Cabe mencionar que la utilización de este tipo
de tecnología requiere que el principio activo cumpla una serie de características 8, tales
como:

 Ser insoluble en agua. Este parámetro no supone un impedimento. Se pueden formular

principios activos hidrosolubles, pero implican una limitación en la dosis e
incrementan la dificultad del proceso.
 Tener un tamaño de partícula pequeño.
 Ser estable en suspensión.

Existen tecnologías patentadas basadas en el proceso de liofilización. Estas son

Zydis® y Lyoc®.8,10 A continuación se procede a desarrollarlas.

 Tecnología Zydis®:

Tecnología que lleva a cabo la liofilización de una solución, suspensión acuosa o

emulsión del fármaco. El principio activo se dispersa en una matriz formada por un polímero
y un sacárido, disueltos en agua. 8,10,12

Según esta técnica, en función de la solubilidad del principio activo, puede disolverse
o dispersarse, formando una suspensión homogénea para la posterior dosificación en el blíster
de liofilización. Si utilizamos un principio activo lipófilo (en suspensión), la dosis de este
puede ser hasta 400 mg. Mientras que si se quiere liofilizar un fármaco hidrosoluble, está
limitado a 60 mg. 9,10,16

Finalmente, al ponerse en contacto con la saliva, esta penetra rápidamente y se

disgrega en menos de 10 segundos. 10

El inconveniente que se le atribuye a esta tecnología es el elevado coste así como la

poca estabilidad ante temperaturas elevadas y/o presencia de humedad. 19

-6-
  Tecnología Lyoc®:

Tecnología que lleva a cabo la liofilización de una emulsión oleo-acuosa dispuesta

directamente en el blíster. 10,18 Se utiliza un agente de carga con el fin de mejorar la
homogeneidad de la emulsión para evitar la sedimentación.

La alta proporción necesaria de relleno hace que el compuesto final, una forma sólida
y porosa, no sea tan porosa y por tanto presente un proceso de disgregación más lento. 10,11.
Gracias a esta técnica podemos utilizar elevadas dosis pero como inconveniente, presenta una
baja resistencia mecánica. 18

Los excipientes utilizados en la liofilización suelen ser manitol y gelatina.

Presentación comercial Excipientes

Ebastel Forte Flas 20mg liofilizados orales

Gelatina (E-441)
Manitol (E-421)
Aspartamo (E-951)
Aroma de menta

 El manitol es un polialcohol que se adiciona como agente de carga. Su finalidad es

incrementar el contenido de sólido total en la formulación consiguiendo de esta forma
una matriz de estructura firme. Entre las ventajas que aporta como excipiente podemos
encontrar: 20

 Confiere una estructura sólida a la forma farmacéutica.

 Facilita la desecación primaria (proceso de sublimación).
 No es un excipiente higroscópico.
 Es fácil de reconstituir.
 Da lugar a un liofilizado oral con una elevada temperatura de colapso además
de conferir estabilidad.
14,21
 La gelatina tiene como finalidad modificar la temperatura de colapso. Se utiliza
como agente de carga, agente de suspensión y aglutinante. 20

Y, en concreto, en esta formulación de Ebastina Flas liofilizado oral observamos la

adición de aspartamo. En este caso se utiliza como edulcorante. 20

La utilización de esta técnica, y por tanto el uso de los liofilizados orales va a tener
una gran ventaja, la rápida disgregación. Además del efecto que dejan en la boca del paciente
por su rápida fusión con la saliva. 18

No obstante la producción de estas formas farmacéuticas implica un proceso muy

costoso y lento. A su vez, el producto obtenido es poco estable y frágil lo que supone la
utilización de envases adaptados a estas formas farmacéuticas. 12,18

-7-
 Aun así, la demanda de estas formas farmacéuticas ha aumentado en la última década,
dando lugar a un rápido crecimiento en la industria ya que, como veremos más adelante,
implican un mejor cumplimiento por parte del paciente. 13

2. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

La farmacocinética se define como los efectos que ejerce el organismo sobre el

fármaco, y engloba su absorción, distribución, metabolismo y excreción. La farmacocinética,
tanto de la ebastina como la de su metabolito activo carebastina, es lineal dentro del rango de
dosis terapéuticas recomendadas de 10 a 20 mg. 6

A nivel de la absorción, la ebastina se absorbe de forma rápida en el intestino. La

concentración plasmática máxima (Cmax) alcanzada de carebastina tras administrar una
dosis de 10 y 20 mg, son 80-100 ng/ml y 157 ng/ml respectivamente. Por otro lado, el tiempo
al que se alcanza el efecto máximo (Tmax) es a las 2,6 - 4 horas para la dosis de 10 mg y a las
1 - 3 horas para la dosis de 20 mg. 6

Estos datos corresponden para la ebastina tanto en su forma de comprimido recubierto,

y liofilizado oral. 6 Otros datos farmacocinéticos aportados por un estudio 22 es el área bajo la
curva (AUC):

Parámetros Comprimido
Dosis Liofilizado oral
farmacocinéticos convencional

Cmax 10 mg 76.4 ± 29.9 76.1 ± 27.8

(ng/ml) 20 mg 179.6 ± 52.0 178.1 ± 55.5
10 mg 4.9 ± 1.0 4.9 ± 1.2
Tmax (h)
20 mg 58.2 ± 1.1 5.2 ± 1.0

10 mg 1954 ± 715 1969 ± 753

AUC
(ng x h / mL)
20 mg 5247 ± 1340 5412 ± 1677

Dos medicamentos son bioequivalentes si, “son equivalentes farmacéuticamente y si

su biodisponibilidad después de su administración a la misma dosis es similar, igual que sus
efectos, tanto en seguridad como eficacia”. Y, donde las diferencias en los parámetros
farmacocinéticos sean: ± 20% para AUC y ± 30% para Cmáx y Tmáx. 23

Y siendo la biodisponibilidad, “la velocidad y cantidad en que el principio activo se

libera de su forma farmacéutica y se absorbe alcanzado el torrente circulatorio, resultando así
disponible en el lugar de acción y ejerciendo su efecto terapéutico.” 23

Conociendo por tanto que se acepta como formas farmacéuticas bioequivalentes

aquellas con igual composición tanto cualitativa como cuantitativa 23 y teniendo en cuenta los
datos aportados. Se puede concluir con que existe bioequivalencia entre las distintas
formulaciones de ebastina de 10 y 20 mg. 22

A nivel de su distribución, tanto la ebastina como la carebastina presentan una alta

unión a proteínas plasmáticas (mayor o igual al 95%).Y su volumen de distribución es de 2
L/Kg. 24
-8-
 En cuanto a su metabolismo, la ebastina sufre un intenso efecto de primer paso
hepático. A este nivel, la Ebastina se hidroxila por CYP2J2 a hidroxiebastina y
posteriormente se carboxila por CYP2J2 y CYP3A4 formándose carebastina, su metabolito
activo (aproximadamente más del 90%). 25 Es por ello que se miden los niveles de carebastina
y no los de ebastina, los niveles de esta última llegan a ser extremadamente bajos. 26

Es importante tener en cuenta que ciertos medicamentos pueden ejercer una acción
inhibitoria o potenciadora del citocromo P-450 (grupo de enzimas formado por CYP3A4 y
CYP2J2 entre otros). Por ello, la administración concomitante de medicamentos como
itraconazol, ketoconazol y eritromicina provoca un aumento de los niveles plasmáticos de
ebastina, puesto que actúan inhibiendo su metabolismo por CYP3A4. 6,7

Por último, respecto a su eliminación, su principal vía de eliminación parece ser la

excreción renal. Aproximadamente el 66% del fármaco se elimina en la orina en forma de
metabolitos conjugados. Su aclaramiento es de 4,8 L/ h y la vida media de la carebastina es
aproximadamente 16 - 25 horas. 26

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOTÉCNICAS

Las características farmacotécnicas objeto de estudio son: aspecto, dimensiones,

resistencia a la rotura, tiempo de disgregación y perfil de disolución.

3.1 Aspecto - dimensiones:

Las formas farmacéuticas de ebastina estudiadas presentan un color blanco, y tanto en

su acondicionamiento como en el propio comprimido, se observan diferencias entre aquellos
obtenidos por compresión y aquellos obtenidos por liofilización. 7

A continuación se recoge un conjunto de imágenes del aspecto de los diferentes

comprimidos de ebastina.

Comprimido convencional Comprimido bucodispersable Liofilizado oral

Podemos ver que todos ellos son de color blanco, pero existe una gran diferencia en su
tamaño. En concreto, los diámetros de los comprimidos 6 son:

- 8 mm en el caso del comprimido convencional.

- 9 mm en el caso del comprimido bucodispersable.
- 14 mm en el caso del liofilizado oral.

-9-
 A partir de estos datos podemos pensar que el comprimido que más rápido se
disgregaría y disolvería seria el convencional, puesto que al tener un menor tamaño tiene una
mayor superficie específica. Sin embargo, el que más rápido se disgrega, como se verá más
adelante, es el liofilizado oral. Esto se debe a que la rápida disgregación y disolución vienen
dadas por la técnica utilizada en la fabricación de estas formas farmacéuticas y no por su
tamaño.

En la siguiente tabla se recogen las imágenes del acondicionamiento primario, el

blíster.

Blíster comprimido Blíster comprimido

Blíster liofilizado oral
convencional bucodispersable

Podemos encontrar que ninguno de los blísteres es igual. Presentan distinto tamaño y
en el caso del comprimido bucodispersable y el liofilizado oral se incide en el lugar por donde
se debe abrir.

Por último un parámetro a tener en cuenta en este apartado es el peso. Existen

diferencias entre los comprimidos. Los pesos son: 6

- 0,2038 g el comprimido convencional.

- 0,1985 g el comprimido bucodispersable.
- 0,0463 g el liofilizado oral.

Todos estos parámetros son relevantes puesto que el aspecto supone una
característica farmacotécnica muy importante. Un estudio 27 recoge la importancia que los
pacientes (n = 7686) dan a este parámetro. Para un 81.11% es importante que el tamaño de la
formulación sea pequeño.

En relación al aspecto, este mismo estudio 27, recoge el grado de satisfacción de los
pacientes con el aspecto de las formulaciones liofilizadas. Se puede observar que el 78.54 %
estaba conforme con la forma de la formulación y un 81.72% con el tamaño de la
formulación.

Aun así, esta característica farmacocinética no supone una diferencia relevante entre el
comprimido y el liofilizado puesto que las puntuaciones que dan los pacientes de un estudio 28
son similares entre ambos:

- 10 -
 Forma
Tratamiento n Apariencia Tamaño Forma Ref.
farmacéutica

Ebastina Comprimido 6,8/10 7,06/10 7,24/10

comprimido
420 (28)
vs
Ebastina FDT Liofilizado 7,4/10 7,38/10 7,55/10
oral

Por tanto, podemos ver que el aspecto es una característica relevante para los pacientes
a la hora de elegir una forma farmacéutica. Pero en este caso, las diferencias existentes no
condicionan en la elección de un comprimido u otro.

3.2 Resistencia a la rotura:

Este parámetro es evaluado por el ensayo de resistencia de los comprimidos a la

rotura, el cual mide “la fuerza necesaria para provocar su rotura por aplastamiento”. 9

Los comprimidos bucodispersables y liofilizados orales tiene una menor resistencia

que los comprimidos convencionales. Esto tiene como finalidad conseguir una rápida
disgregación. Sin embargo, supone un inconveniente, son más frágiles. 8

3.3 Tiempo de disgregación

El tiempo de disgregación es evaluado a partir del ensayo de disgregación recogido

en la RFE. Donde se define disgregación, como “el estado en el que cualquier residuo de
la unidad es una masa blanda que no tiene ningún núcleo firme palpable”. La finalidad es
evaluar si las formas farmacéuticas objeto de estudio se disgregan en el tiempo adecuado,
cuando se disponen en un medio líquido con unas determinadas condiciones experimentales. 9

El utillaje utilizado en este ensayo consta de: una cesta porta-tubos y un vaso de
precipitados, junto con un dispositivo que permita un movimiento ascendente y descendente
de la cesta con una determinada frecuencia. Además de un sistema termostático para
establecer las condiciones idóneas de temperatura. Asimismo se incorporará el disolvente
adecuado, en este caso agua. 9

El procedimiento consiste en poner la forma farmacéutica en cada uno de los tubos

que conforman la cesta porta-tubos. A continuación se pone en marcha el dispositivo. Al
transcurrir el tiempo establecido, se evaluará el estado de los comprimidos sometidos al
ensayo, comprobando que todo este disgregado al completo.

 Los comprimidos convencionales, en el caso de la ebastina mayoritariamente son

comprimidos recubiertos con película, satisfacen el ensayo si se disgregan en un
tiempo inferior a 30 minutos. Si 1 o 2 de los comprimidos no se hubiesen disgregado,
habría que repetir con 12 unidades adicionales, teniéndose que disgregar al menos 16
del total de las 18 (6 + 12). 9

 Los comprimidos bucodispersables, satisfacen el ensayo si se disgregan en un tiempo

inferior a 3 minutos. Si 1 o 2 de los comprimidos no se hubiesen disgregado, habría
que repetir con 12 unidades adicionales, teniéndose que disgregar al menos 16 del
total de las 18 (6 + 12).9

- 11 -
  Los liofilizados orales, satisfacen el ensayo si los 6 se disgregan en un tiempo inferior
a 3 minutos. 9

Por tanto, tanto los liofilizados orales como los comprimidos bucodispersables tienen
tiempos de disgregación muy inferiores al de los comprimidos convencionales. Un estudio 22
realizado con comprimidos convencionales y liofilizados orales de ebastina de 10 y 20 mg,
muestra los siguientes resultados:
Tiempo (segundos) 80
60
40
20
0
Ebastel Ebastel FLAS
Formas farmacéuticas

Tiempo medio de disgregación

Como se puede ver en la gráfica, el tiempo de disgregación de la ebastina obtenida por

liofilización (liofilizado oral – flas) es de 5 segundos. Mientras que el de la ebastina, en su
forma de comprimido convencional, es de 60 segundos. El liofilizado oral se disgrega mucho
más rápido que el comprimido convencional. 26

Y respecto a la diferencia entre los comprimidos bucodispersables y liofilizados orales

en el tiempo de disgregación, es mínima. Esto se puede observar en la siguiente imagen 10:

Imagen: estudio de la diferencia en el tiempo de disgregación en función de la tecnología de

fabricación empleada. 10

En la imagen se refleja que los tiempos de disgregación son similares, varían en

función de la tecnología utilizada en su elaboración.

3.4 Perfil de disolución

Este parámetro es evaluado a partir del ensayo de disolución, recogido en la RFE. Y

tiene como finalidad, evaluar si se cumplen los requisitos de disolución establecidos para las
formas farmacéuticas sólidas de administración oral.

El utillaje necesario para llevarlo a cabo es; un vaso, un motor, una varilla que ejerza
el papel de eje del motor y una paleta formada por una pala y una varilla. Este material es el
adecuado si el ensayo de disolución se realiza con el aparato de paletas, como es el caso del
estudio 29 del que se han obtenido los datos mostrados a continuación. No obstante, existe la
posibilidad de utilizar otro tipo de aparatos, tales como aparato de cestillos, aparato de
pistones y aparato de flujo continuo. 9

- 12 -
 El procedimiento a llevar a cabo consiste en: llenar el vaso del medio de disolución
(500 ml de HCl diluido) y establecer la temperatura óptima para el ensayo (37 ± 0,5 °C). A
continuación, se debe colocar un comprimido sobre el vaso y poner en marcha el aparato a la
velocidad adecuada, 9 50 r/min en el caso del estudio. 29

A cada tiempo que se se haya establecido, se va tomando una muestra (entre la

superficie del medio de disolución y la parte superior de la pala). Posteriormente, tras la
extracción, las muestras se filtran. En concreto, el filtro utilizado en este estudio 29 fue de 0,45
micras.

Para comprobar si los comprimidos cumplen el ensayo, nos guiaremos con la siguiente
9
tabla.

Imagen: tabla que refleja los criterios de aceptación del ensayo de disolución. 9

Siendo Q “la cantidad especificada de sustancia activa disuelta, expresada como

porcentaje del contenido indicado en la etiqueta.” 9

Los datos aportados por el estudio 29 son los siguientes:

- 13 -
 En la gráfica se observa que a tiempos iniciales, por ejemplo a los 5 minutos, existe
una gran diferencia en el perfil de disolución de las distintas formas farmacéuticas.
Prácticamente la totalidad del liofilizado oral esta disuelto a dicho tiempo, mientras que solo
el 40% del comprimido bucodispersable se ha conseguido disolver. Por último, es el
comprimido convencional el que menos se disuelve a tiempos iniciales.

Es importante conocer este parámetro, puesto que el comprimido bucodispersable y el

liofilizado oral presentan tiempos de disgregación muy similares, la diferencia es de pocos
segundos. Sin embargo, hemos visto que el perfil de disolución es muy distinto. Por tanto, se
puede pensar que al disgregarse los dos en tan poco tiempo, van a tener un rápido inicio de
acción. No obstante, el que antes actúa es el liofilizado oral, porque se disuelve tan rápido
como se disgrega. No ocurre lo mismo con el comprimido bucodispersable, puesto que tarda
bastante tiempo más en disolverse, y por ende tardará más en ejercer su acción.

4. EFICACIA

Se define eficacia de un fármaco como la capacidad de este para, una vez unido al
receptor, ejercer su acción y producir un efecto. 30

Las formas farmacéuticas liofilizadas, como hemos visto anteriormente, presentan

tiempos de disgregación y disolución más cortos. Por tanto, su absorción ocurre antes y
alcanzan concentraciones plasmáticas iniciales más elevadas que los comprimidos
convencionales. De tal forma que, se consigue un inicio de acción más rápido.

Se puede ver reflejado en la gráfica que nos ofrece un estudio. 22 En el, se evalúan las
propiedades farmacocinéticas de ebastina, Cmax y Tmax, en su forma liofilizada vs
comprimidos convencionales. En concreto, el estudio ha sido realizado con Ebastel ®.

ng/ml

En la gráfica podemos ver, que para tiempos iguales, por ejemplo a las 3 horas. La
concentración plasmática alcanzada por ebastina-comprimido convencional es 125 ng/ml.*
Mientras que para el mismo tiempo, la concentración plasmática de la ebastina-liofilizado
oral alcanza los 150 ng/ml.*

*Los colores del texto se corresponden con la lectura de la gráfica.

- 14 -
 Por tanto, se confirma lo comentado anteriormente, las formas farmacéuticas
liofilizadas alcanzan concentraciones plasmáticas superiores a tiempos iniciales.

La importancia de esta diferencia es que es detectada por los pacientes puesto que uno
de los principales motivos, por los que los pacientes prefieren las formas liofilizadas, es por
su rápido inicio de acción. A continuación se recogen los datos aportados por diversos
estudios:

Inicio de acción “rápido” o “muy

Tratamiento n Referencia
rápido”

Ebastina FDT 20 mg 250 83% (2)

Ebastina FDT 7686 83% (27)
Ebastina FDT 20 mg 461 79% (32)
Ebastina FDT 100 85% (31)

Como se puede observar, un alto porcentaje de los pacientes refiere tener la sensación
de un inicio de acción “rápido” o “muy rápido”. Además, es relevante conocer la importancia
que le dan los pacientes a este parámetro. El 90%, según un estudio 27, considera
“importante” o “muy importante” la rápida disolución de la ebastina en su forma de
liofilizado oral.

5. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Las características organolépticas de un fármaco juegan un notable papel en la

adherencia al tratamiento. Si al paciente le resulta agradable al paladar, lo continuará
tomando. Especialmente en pediatría, donde la mejora en el sabor de un fármaco juega un rol
crucial. 18

Diversos estudios recogen la satisfacción de los pacientes con el gusto inicial y final
de los liofilizados orales de ebastina.

Satisfecho con el gusto

Tratamiento n Referencia
inicial y final

Ebastina FDT 7686 85 % (27)

Placebo de ebastina comprimido

convencional 66%
vs 420 vs (28)
Placebo de ebastina FDT 81%

Según uno de los estudios 27 recogidos anteriormente, el 89,53% de los pacientes

considera “importante” o “muy importante” que el liofilizado oral de ebastina tenga un buen
sabor.

- 15 -
 Otra característica que reúnen los liofilizados orales es que pueden ser tomados en
cualquier lugar y sin necesidad de agua, a diferencia de los comprimidos convencionales.
6,27

Esto es debido a que en esta ocasión, no debe tragarse nada más introducirlo a la boca
como en el comprimido convencional. En este caso, tras introducirlo en la boca, se disgrega y
disuelve rápidamente y se deberá tragar tras su disolución con la saliva. Esto facilita su
administración en cualquier situación en la que el paciente se encuentre. 6

Este aspecto es fundamental para pacientes que presenten disfagia. En estos casos, el
individuo tiene dificultad para poder tragar los comprimidos, y gracias a que con el liofilizado
oral, no es necesario deglutirlo si no solo disolverlo en la saliva, pueden tomarlos sin
problemas. La disfagia suele hacer presencia en patologías como Parkinson, insuficiencia
renal y pacientes encamados, entre otros. Esta ventaja es especialmente relevante en la
población anciana, ya que es donde más suele aparecer la disfagia. Aunque es cierto que esta
fortaleza, puede convertirse en un inconveniente si hablamos de personas con el síndrome de
Sjögren, los cuales presentan una falta de salivación. 8

Desde otro punto de vista, el hecho de que no haya que tragar el comprimido, supone
una mayor seguridad. Esto se debe a que de esta manera se evita el riesgo de asfixia por
obstrucción física. 13

6. CONDICIONES ESPECIALES DE MANIPULACIÓN

La forma de apertura de un liofilizado difiere de la de cualquier comprimido

convencional. Es por ello que se hace especial hincapié tanto en el acondicionamiento
secundario como en el prospecto, para que el paciente conozca como abrirlo.

Imagen ofrecida en el prospecto 6

Imagen ofrecida en el acondicionamiento secundario

La apertura del liofilizado no requiere ejercer presión sobre el blíster. En este caso, se
debe abrir el envase levantando con precaución la lámina, dispuesta por encima del alveolo,
por donde está despegada. Tras ello, se deberá estirar la lengüeta hasta conseguir despegarla.
Y es ahora, cuando se presiona el liofilizado hacia arriba y se extrae con cuidado. 6

- 16 -
 Imagen: blíster de ebastina liofilizado oral (Ebastel ® 20mg)

En relación a esto, un estudio 27 recoge la opinión de numerosos pacientes (n = 7686)

acerca del acondicionamiento (packaging) de los liofilizados orales. En él, el cómputo global
de satisfacción con el embalaje es alto, un 72%. Aunque, solo un 30% está muy satisfecho.
Dado que entre los inconvenientes de estas formas farmacéuticas, se encuentra la forma de
apertura del blíster.

CONCLUSIONES
La rinitis alérgica es una enfermedad con una elevada prevalencia en la población, y es
fundamental el alivio de sus síntomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. La
utilización de fármacos antihistamínicos, como la ebastina, en su forma de liofilizado oral
puede producir un rápido alivio de la sintomatología. Esto es, como hemos podido ver,
consecuencia de su corto tiempo de disgregación y rápida disolución. Gracias a ello, su
absorción ocurre antes, alcanzando concentraciones plasmáticas elevadas a tiempos iniciales.

Con todo lo descrito en este trabajo, se puede concluir que la utilización de liofilizados
orales supone grandes ventajas, aunque también implica ciertos inconvenientes. Entre las
ventajas que aportan son:

 Una rápida instauración del efecto gracias a la velocidad a la que se disgrega y

disuelve.
 La posibilidad de tomarlo en cualquier lugar, puesto que simplemente se debe
introducir en la boca. Y la capacidad de poder ingerirlo sin necesidad de agua.
 La facilidad de administración en grupos poblacionales como pediatría y geriatría.
Además de en aquellas personas que cursen con disfagia.
 La mayor seguridad al evitar el riesgo de asfixia por obstrucción.

Para concluir, la utilización de formas farmacéuticas liofilizadas supone una mejora en

el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. La mayor aceptación por parte del alérgico
implica una mayor adhesión al tratamiento y por tanto una mayor eficacia del mismo.

No obstante, como se ha comentado anteriormente, estas formas farmacéuticas

también presentan ciertos inconvenientes tales como:

 La dificultad que encuentran las personas a la hora de manipular el blíster. Esto se

debe a que la población está acostumbrada a abrirlo ejerciendo presión sobre él, y en
este caso no es la forma adecuada de apertura. Frente a este hecho, es cierto que la
industria es conocedora de esta dificultad y por ello hace hincapié con imágenes
explicativas sobre cómo debe realizarse la correcta apertura.
 Aquellos individuos con problemas de salivación pueden experimentar cierta
dificultad para ingerirlos.
 Falta de conocimiento de la existencia de estas formas farmacéuticas por parte de la
población.
- 17 -
  A nivel industrial, el coste económico del proceso de obtención de estas formas
farmacéuticas es muy elevado.

Este trabajo ha sido de utilidad para conocer la gran ventaja que aportan los
liofilizados orales, formas farmacéuticas más novedosas que los clásicos comprimidos.
Conociéndolo, es labor del farmacéutico informar a los usuarios de la existencia de estas y
sus ventajas. Así como de su correcta administración y almacenamiento, con la finalidad de
mejorar la calidad de vida de alérgico.

Además, al paciente no le supone ningún inconveniente el cambio de comprimido

convencional o bucodispersable a liofilizado oral, puesto que le alivia más rápido la
sintomatología y le supone el mismo gasto económico. El precio en el mercado tanto de los
comprimidos como del liofilizado es de 4,40 € para la dosis de 10 mg y de 8,79 € para la
dosis de 20 mg. 7

Por otro lado, desde el punto de vista industrial, a este nivel, se puede plantear ¿Qué
beneficio obtiene la industria, si la elaboración es más costosa y el precio en el mercado es el
mismo? Ante esta cuestión, y teniendo en cuenta que los profesionales sanitarios prescriben
mayoritariamente los comprimidos convencionales y bucodispersables. Se debe defender que
de aquellos pacientes que prueban el liofilizado, un gran porcentaje acaba prefiriéndolo frente
a la forma farmacéutica que tenían prescrita anteriormente. La satisfacción global recogida en
varios estudios, es de un 85% 27 y un 83,2% 2.

A partir de este punto, el paciente solicitará en la farmacia comunitaria la forma

liofilizada, y cabe hacer hincapié que, en el caso de que tuviese prescrito el comprimido
bucodispersable, este es intercambiable por el liofilizado oral, por lo que no supondría ningún
problema dicho cambio, en la dispensación de otra forma farmacéutica. 7 Y, a esto se le
añade el conocido “boca a boca”, el decir que hay un fármaco que alivia los síntomas más
rápido, hará que, teniendo en cuenta que el 30% de la población es alérgica, aumente
considerablemente el interés en conocer esta forma farmacéutica. Y una vez lo prueben, no
querrán volver al comprimido convencional.

- 18 -
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