FACULTAD DE QUÍMICA, UNAM.

Laboratorio de Química Orgánica III, Grupo: 06

PRÁCTICA #2 Síntesis de indoles. Obtención del 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.

Alumno: Valdez Calderón Fernando, Clave: 18.

OBJETIVOS.
1. Ilustrar la síntesis de indoles de Fischer.
2. Preparar el 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol, a partir de la fenilhidrazona de la
ciclohexanona en presencia de un catalizador ácido.
3. Revisar la importancia en química de alimentos de los derivados del indol.

ANTECEDENTES.
1. Métodos generales de preparación de indoles.
● Síntesis de indoles de Fisher: es el método más utilizado de obtención de indoles,
este procedimiento fue planteado por E. Fisher y F. Jourdan en 1883, cuando
trataron ácido pirúvico con 1-metil-fenilhidrazona en etanol y ácido clorhídrico,
posteriormente el producto de está reacción fue identificado como ácido
1-metilindol-2-carboxílico.
Mediante este procedimiento se pueden obtener indoles calentando a elevadas
temperaturas aril hidrazonas con cetonas o aldehídos y adicionando un ácido de
Bronsted o de Lewis.
La reacción de una fenilhidrazina (sustituida) con un carbonilo (aldehído o
cetona) inicialmente forma una fenilhidrazona, posteriormente el medio ácido
cataliza la transposición de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Es
importante mencionar que los grupos electrodonadores favorecen la ciclación,
mientras que los electroatractores la dificultan.

● Síntesis de indoles de Bartoli: está reacción fue descrita en 1989 por G. Bartoli la
cuál consiste en una reacción entre nitroarenos sustituidos en la posición orto y
reactivos de Grignard vinílicos para formar indoles sustituidos después de un
tratamiento acuoso.
Se obtiene un mejor rendimiento con indoles sustituidos en posición orto respecto
al nitro y son necesarios tres equivalentes del reactivo de Grignard vinílico
añadidos a una disolución fría de nitroareno, la cual se agita durante veinte
minutos y luego se adiciona la disolución saturada de cloruro de amonio para
finalmente realizar la extracción con éter.
 Una ventaja que muestra la síntesis de indoles por el método de Bartoli, es la
capacidad de producir indoles sustituidos en ambos lados de anillo carbocíclico y
en el anillo de pirrol.

● Síntesis de indoles de Madelung: se trata de un método de preparación de

indoles reportado por W. Madelung en 1912, cuando observó que la
N-Benzoil-o-toluidina fue convertida a 2-fenilindol después de un calentamiento a
altas temperaturas (380°C) con dos equivalentes de etóxido de sodio en ausencia
de aire.
En general, se conoce como síntesis de indoles de Madelung a la ciclación
intramolecular de N-fenilamidas usando una base fuerte a altas temperaturas.
Transcurre mediante una deshidratación con ciclación de: o-toluidinas de acilo,
o-toluidinas de N-acilo, o bien o-aminotoluenos, con bases fuertes y a altas
temperaturas para generar indoles. Además es una de las pocas reacciones
conocidas que producen indoles a partir de una ciclación térmica catalizada por
bases de N-acil-o-toluidinas.
Las condiciones de reacción incluyen el uso de alcóxido de sodio o potasio como
base en solventes de hexano o tetrahidrofurano, a temperaturas que oscilan
entre 200°C y 400°C, actualmente se prefiere el uso de N-BuLi como base debido
a que requiere condiciones de reacción más amigables.

2. Fundamento químico y mecanismo de reacción.

Como se mencionó anteriormente, el calentamiento de la fenilhidrazona de un aldehído,
cetona o cetoácido junto con la presencia de un catalizador ácido, se conoce como la
síntesis de indoles de Fisher y por lo general esta reacción involucra una condensación
intramolecular seguida de la eliminación de NH3.
En el caso particular de la obtención del 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol: primero se hace
reaccionar a la fenilhidrazona de la ciclohexanona, formada de manera in situ a partir
de la fenilhidrazina y ciclohexanona, en presencia de ácido acético y con calentamiento
a reflujo, de está manera se convierte en 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.
 ● Mecanismo de reacción
1) Formación de la Fenilhidrazona de la ciclohexanona (reacción de condensación)

2) Formación del 1,2,3,4-Tetrahidrocarbazol (Transposición sigmatrópica-[3.3] y

reacción de ciclización)

3. Propiedades y toxicidad de los reactivos y del producto obtenido.

FENILHIDRAZINA

Propiedades fisicas y ● Estado físico: líquido

quimicas ● Aspecto: ámbar oscuro
● Olor: característico aromático
● Punto/intervalo de fusión: 19 °C
● Punto /intervalo de ebullición 238 - 241 °C
● Solubilidad: poco soluble en agua
● Densidad: 1.1 g/cm³
● Estabilidad química: estable en condiciones normales
● Reactividad: los gases/vapores pueden formar mezclas explosivas con el aire

Toxicidad ● Por inhalación: puede provocar tos, dificultades respiratorias, irritaciones en

mucosas y vías respiratorias
 ● En contacto con la piel: provoca irritaciones, riesgo de absorción cutánea, riesgo
de sensibilización, reacción alérgica
● Por contacto ocular: irritaciones
● Por ingestión: puede provocar hipotensión, metahemiglobinemia con cefaleas,
espasmos, dificultades respiratorias, cianosis

Cuidados ● Condiciones que deben evitarse: temperaturas elevadas

● Materias que deben evitarse: agentes oxidantes fuertes
● Productos de descomposición peligrosos: vapores nitrosos
● Protección respiratoria: en caso de formarse vapores/aerosoles, usar equipo
respiratorio adecuado. Filtro A. Filtro P3.
● Protección de las manos: usar guantes apropiados.
● Protección de los ojos: usar gafas apropiadas.
● Protección de la piel y el cuerpo: ropa de manga larga
● Precauciones para la protección del medio ambiente: no permitir el paso al
sistema de alcantarillado y evitar la contaminación del suelo, aguas y desagües.

CICLOHEXANONA

Propiedades fisicas y ● Estado físico: líquido (fluído)

quimicas ● Color: incoloro
● Olor: como a alcanfor
● Punto de fusión/punto de congelación -31 a -26 °C
● Punto inicial de ebullición e intervalo de ebullición 153 - 156 °C a 1.013 hPa
● Densidad 0,95 g/cm³ a 20°C
● Hidrosolubilidad 90 g/L a 20°C
● Reactividad: riesgo de ignición. Calentando: Vapores pueden formar con aire
una mezcla explosiva
● El material es estable bajo condiciones ambientales normales y en condiciones
previsibles de temperatura y presión durante su almacenamiento y
manipulación.

Toxicidad ● Corrosión o irritación cutánea: provoca irritación cutánea, riesgo de penetración

cutánea
● Lesiones oculares graves o irritación ocular: provoca lesiones oculares graves,
peligro de ceguera
● Sensibilización respiratoria o cutánea: no se clasificará como sensibilizante
respiratoria o sensibilizante cutánea
● En caso de ingestión: provoca trastornos gastrointestinales, vómitos, náuseas
● No se clasifica como tóxico específico en determinados órganos (exposición
repetida, ni exposición única)

Cuidados ● Condiciones que deben evitarse: conservar alejado del calor

● Reacciones fuertes con: comburentes, ácidos minerales, peróxido de hidrógeno,
ácido nítrico
● Protección de los ojos/la cara: utilizar gafas de protección con protección a los
costados
● Protección de las manos: úsese guantes adecuados como caucho de butilo
● Protección respiratoria: necesaria en caso de formación de aerosol y niebla,
filtro Tipo A.
● Mantener el producto alejado de los desagües, aguas superficiales y
subterráneas

ÁCIDO ACÉTICO GLACIAL

Propiedades fisicas y ● Estado físico: líquido

quimicas ● Color: incoloro
● Olor: acre
● Punto de fusión/punto de congelación 16.64 °C
● Punto de ebullición o punto inicial de ebullición e intervalo de ebullición: 117,9 °C a
101,3 kPa
● Hidrosolubilidad: 602.9 g/l a 25 °C
● Densidad: 1.04 g/cm³ a 25 °C
 ● Reactividad: esta es una sustancia reactiva. Riesgo de ignición, los vapores
pueden formar mezclas explosivas con el aire
● Estabilidad química: el material es estable bajo condiciones ambientales
normales y en condiciones previsibles de temperatura y presión durante su
almacenamiento y manipulación

Toxicidad ● En caso de inhalación: efectos irritantes, tos, dolor, ahogo y dificultades

respiratorias,
● Después de contacto con la piel: provoca quemaduras graves, causa heridas
difíciles de sanar
● En caso de contacto con los ojos: riesgo de lesiones oculares graves, peligro de
ceguera,
● En caso de ingestión: corrosión, perforación del estómago

Cuidados ● Mantener alejado del calor, de superficies calientes, de chispas, de llamas

abiertas y de cualquier otra fuente de ignición
● Materiales incompatibles diferentes plásticos, Artículos de caucho, hierro, cobre,
bronce, latón, zinc
● Protección de los ojos/la cara: utilizar gafas de protección con protección a los
costados. Llevar máscara de protección
● Protección de la piel: úsense guantes adecuados, tipo de material caucho de
butilo
● Protección respiratoria: necesaria cuando hay formación de aerosol y niebla.
Filtros Tipo: E
● Mantener el producto alejado de los desagües y de las aguas superficiales y
subterráneas

1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL

Propiedades fisicas y ● Peso molecular: 171.24 g/mol

quimicas ● Estado físico: polvo(s) sólido
● Aspecto: polvo beige
● Punto/intervalo de fusión: 118 - 120 °C
● Punto /intervalo de ebullición: 325 - 330 °C
● Solubilidad del agua: insoluble
● Densidad: 1.199 g/cm3
● Reactividad: ninguno conocido, en base a la información facilitada
● Estabilidad química: estable en condiciones normales

Toxicidad ● Ojos: puede causar irritación ocular

● Piel: puede provocar irritación cutánea.
● Ingestión: puede causar irritación del tracto digestivo
● Inhalación: puede causar irritación del tracto respiratorio
Las propiedades toxicológicas de este material no se han investigado
completamente.

Cuidados ● Condiciones que deben evitarse: exceso de calor

● Materiales incompatibles: agente comburente, agentes oxidantes fuertes
● Protección de los ojos: utilizar gafas de seguridad con protectores laterales
● Protección de las manos: guantes protectores (Goma de nitrilo, Neopreno,
Caucho natural, PVC)
● Protección de la piel y el cuerpo: utilizar guantes y ropas de protección
adecuados para evitar la exposición de la piel
● Protección respiratoria: no necesario usar equipo protector en las condiciones
normales de su uso
4. Importancia e interés en química de alimentos de los derivados del indol
Gran parte de los derivados del indol son muy comunes en la naturaleza y muchos de
ellos tienen una significativa importancia bioquímica.
Diversos estudios han demostrado la presencia de alcaloides indólicos β‐carbolínicos
(tetrahidro‐β‐carbolina y β‐carbolina) en alimentos y plantas, y se ha investigado la
actividad de estos compuestos como antioxidantes e inhibidores enzimáticos, además
de que poseen amplia actividad biológica y farmacológica. Se ha logrado aislar y
sintetizar moléculas de este tipo con propiedades neuroactivas, antimicrobianas,
antioxidantes, citotóxicas o anticancerígenas

La reacción de ciclocondensación para la formación de tetrahidro‐β‐carbolina y

β‐carbolina, que ocurre entre indolalquilaminas (triptamina, triptófano y sus derivados) y
compuestos carbonílicos (aldehídos y cetoácidos) se produce con relativa facilidad en
alimentos cuando coinciden dichos precursores y se encuentran en medios ligeramente
ácidos, la importancia radica a que debido a que ambos precursores son comunes en
alimentos la reacción entre ellos es previsible.
● El harmano aparece en productos de fermentación como bebidas alcohólicas,
vinos y vinagres.
● El norharmano y harmano aparecen en alimentos procesados y horneados
como pan, pan tostado, cereales y galletas.
● El ácido 1‐pentahidroxipentil‐1,2,3,4‐tetrahidro‐β‐carbolina‐3‐carboxílico, se ha
encontrado en zumos y mermeladas comerciales

REACCIÓN
C6H8N2 + C6H10O + H+ → C12H13N + NH4+ + H2O
MECANISMO DE REACCIÓN

CÁLCULO ESTEQUIOMÉTRICO PARA DETERMINAR CUÁL ES EL REACTIVO LIMITANTE

EN LA REACCIÓN.

● Ciclohexanona 0.26 mL
Densidad: 0.947 g/mL, PM: 98.14 g/mol
1 𝑚𝑜𝑙 𝐶𝑖𝑐𝑙𝑜ℎ𝑒𝑥𝑎𝑛𝑜𝑛𝑎 0.947 𝑔 0.26 𝑚𝐿
98.14 𝑔
× 1 𝑚𝐿
× 1
= 0. 0025 𝑚𝑜𝑙 𝐶𝑖𝑐𝑙𝑜ℎ𝑒𝑥𝑎𝑛𝑜𝑛𝑎

● Fenilhidrazina 0.24 mL
Densidad: 1.098 g/mL, PM: 108.14 g/mol
1 𝑚𝑜𝑙 𝐹𝑒𝑛𝑖𝑙ℎ𝑖𝑑𝑟𝑎𝑧𝑖𝑛𝑎 1.098 𝑔 0.24 𝑚𝐿
108.14 𝑔
× 1 𝑚𝐿
× 1
= 0. 0024 𝑚𝑜𝑙 𝐹𝑒𝑛𝑖𝑙ℎ𝑖𝑑𝑟𝑎𝑧𝑖𝑛𝑎

Para la obtención del 1,2,3,4-Tetrahidrocarbazol, el reactivo limitante es la

fenilhidrazina.
REFERENCIAS.
● Síntesis de compuestos heterocíclicos, Procedimientos Experimentales. Obtenido de:
https://bit.ly/3lKKxUo
● INDOLES Y BENZOFURANOS, Benzoderivados de anillos de 5 miembros con 1 heteroátomo.
Obtenido de: https://bit.ly/3u0GMOq
● Síntesis de indoles en la química orgánica. Obtenido de: https://bit.ly/3lFgMV2
● Síntesis de indoles. Obtenido de: https://bit.ly/3ktMPHY
● Bartoli (Síntesis Indol). Obtenido de: https://bit.ly/3tYnJEi
● Indoles. Obtenido de: https://bit.ly/39ni6Gq
● Guillén Fuerte, Hugo. Biotransformación metabólica e inhibición enzimática de los alcaloides
β-carbolina presentes en alimentos y plantas. Obtenido de: https://bit.ly/39sI63g
● Ficha datos de seguridad Hidrazina, Obtenido de: https://bit.ly/2XzJbnc
● Ficha datos de seguridad Ciclohexanona, Obtenido de: https://bit.ly/3tXpJwJ
● Ficha datos de seguridad Ácido acético, Obtenido de: https://bit.ly/2ZogJpj
● Ficha datos de seguridad 1,2,3,4-Tetrahidrocarbazol, Obtenido de: https://bit.ly/3hR4NCQ