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Infección por el virus del dengue: una historia de explotaciones virales y

respuestas del huésped

Nikita Nanaware1,†, Anwesha Banerjee1,†, Satarupa Mullick Bagchi2, Parikshit Bagchi3,* y

Anupam Mukherjee1,*

1 División de Virología, ICMR-Instituto Nacional de Investigación del SIDA, Pune 411026, MH,
India; [email protected] (NN); [email protected] (AB)
2 Instituto de Ciencias de la Vida, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI 48109, EE. UU.; [email protected]
3 Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan,
Ann Arbor, MI 48109, EE. UU.
* Correspondencia: [email protected] o [email protected] (PB);
[email protected] o [email protected] (AM)
† Estos autores contribuyeron por igual y comparten la primera autoría.

Resumen:El dengue es una enfermedad viral transmitida por mosquitos (arboviral) causada por el
virus del dengue. Es uno de los principales problemas de salud pública en regiones tropicales y
subtropicales sin vacunas efectivas. Cada año, alrededor de 400 millones de personas se infectan
con el virus del dengue, con una tasa de mortalidad de alrededor del 20% entre los pacientes con
dengue grave. El virus del Dengue pertenece a la familia Flaviviridae, y es un virus envuelto con
ARN monocatenario de sentido positivo como material genético. Los estudios del ciclo de infección

----
de este virus revelaron posibles objetivos de huésped importantes para el ciclo de replicación del
--- virus. Aquí en este artículo de revisión,
Citación:Nanoware, N.; Banerjee, A.;
Mullick Bagchi, S.; Bagchi, P.;
Mukherjee, A. Infección por el virus del Palabras clave:virus del dengue; patogénesis viral; genoma del dengue; replica viral; inflamación; respuesta
dengue: una historia de explotaciones inmune del huésped; tormenta de citoquinas; mejora dependiente de anticuerpos (ADE); apoptosis; autofagia
virales y respuestas del huésped. virus

2021,13, 1967. https://doi.org/10.3390/

v13101967

1. Introducción
Redactor Académico:
El dengue es un virus ARN monocatenario de sentido positivo, miembro de la familia Flaviviridae
Luis Martínez-Sobrido
que causa la fiebre del dengue. Este virus se propaga a través de la picadura de mosquitos Aedes
infectados [1]. La fiebre del dengue es una importante amenaza para la salud pública en todo el mundo.
Recibido: 4 agosto 2021
Afecta a alrededor de 3 mil millones de personas, que son el cuarenta por ciento de la población mundial
Aceptado: 27 septiembre 2021
Publicado: 30 septiembre 2021
que reside en más de 100 países de todo el mundo, donde las regiones tropicales y subtropicales son las
más afectadas, mientras que entre 100 y 400 millones de personas se infectan cada año. La incidencia
del dengue ha aumentado más de ocho veces en los últimos 20 años.1]. Las débiles políticas de control
Nota del editor:MDPI se mantiene neutral

con respecto a reclamos jurisdiccionales en

de mosquitos, la forestación, el cambio climático y el calentamiento global son algunas de las razones de
mapas publicados y afiliaciones
este aumento. La infección grave por el virus del dengue causa sensibilidad y dolor abdominal, vómitos
institucionales. al menos tres veces al día, epistaxis, hematemesis, melena, fatiga e inquietud, que finalmente conducen
a fiebre hemorrágica e insuficiencia orgánica.2]. Cuatro serotipos diferentes del virus del dengue se
encuentran en todo el mundo. Pueden causar una infección autolimitada leve o fiebre hemorrágica del
dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue (DSS) grave, lo que provoca aproximadamente 20 000
muertes al año. Las vacunas convencionales están en progreso, pero la circulación conjunta de
Derechos de autor:© 2021 por los
diferentes serotipos y los eventos de mejora dependientes de anticuerpos restringen el desarrollo de
autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
Suiza. Este artículo es un artículo de
vacunas.3]. Por estas razones, el virus del dengue (DENV) continúa persistiendo como uno de los virus
acceso abierto distribuido bajo los más interesantes en el campo de la biología de las infecciones.
términos y condiciones de la licencia El virus del dengue tiene cuatro serotipos popularmente conocidos, a saber, DENV-1, DENV-2,
Creative Commons Attribution (CC BY) DENV-3 y DENV-4, con el descubrimiento reciente de un quinto serotipo en el año 2013.4]. Aunque los
(https:// creativecommons.org/ serotipos de DENV comparten alrededor del 65% de similitudes, una infección con diferentes serotipos
licenses/by/ 4.0/). manifiesta una variedad de síntomas clínicos.

Virus es2021,13, 1967. https://doi.org/10.3390/v13101967 https://www.mdpi.com/journal/viruses

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Además de las explotaciones virales de la maquinaria celular del huésped, una célula huésped también
ejerce varias respuestas antivirales. El sistema inmunitario del huésped actúa de múltiples maneras para
combatir la infección por el virus, como la inducción de la inflamación, la producción de citocinas dependientes
del interferón y la muerte celular al desencadenar la apoptosis o la autofagia. En esta revisión, discutimos los
pasos cruciales en el ciclo de replicación del virus del dengue en células de mamíferos, su patogenicidad, así
como las diferentes respuestas antivirales ejercidas por la célula huésped. El conocimiento del ciclo de
replicación del virus del dengue y la información sobre las proteínas del huésped explotadas por el virus pueden
ser muy importantes para desarrollar objetivos antivirales y tienen una importancia inmensa en la salud pública.

2. Detalles estructurales del virus del dengue

El virus del dengue, de forma más o menos esférica, es un virus de ARN de sentido positivo
monocatenario envuelto con una nucleocápside icosaédrica cubierta por la bicapa lipídica. El genoma de
DENV de 11 kb de longitud puede funcionar como ARNm y, al igual que en los eucariotas, existen
regiones no traducidas (UTR) tanto en los 5′y 3′extremo que flanquea el marco de lectura abierto (ORF)
(Figura1). El tipo I 5′cap sirve como un sitio de iniciación para la traducción, mientras que el 3′El extremo
carece de la cola poli-A y en su lugar tiene un bucle de tallo. dentro de los 5′UTR, hay estructuras de bucle
de tallo (SL): SLA y SLB, regiones aguas arriba y aguas abajo relacionadas con AUG indicadas como 5′UAR
(región AUG aguas arriba) y 5'DAR (región AUG aguas abajo), horquilla de codificación C (cHP) y 5′
secuencias de ciclación (5′CS). El DAR, cHP y 5′CS se encuentran en la región codificante de la proteína C.
los 5′UTR comprende secuencias de 95 a 101 nucleótidos en los cuatro serotipos de DENV, DENV-1 a
DENV-4, mientras que los 3′La longitud de las UTR es variable entre los serotipos [5].

Figura 1. Organización estructural del genoma del virus del dengue:El genoma viral consta de 5′UTR, un ORF y 3′UTR. La poliproteína
que codifica ORF sirve como plantilla para la traducción de 3 proteínas estructurales (C (cápside), PrM (pre-membrana) y E (envoltura)) y 7
proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A , NS4B, NS5). La representación de 5′UTR representa estructuras Stem-loop (SLA
y SLB) flanqueadas por oligo U, en las que SLB va seguido del iniciador AUG y la estructura de horquilla (cHP) en la región codificante de
C. La siguiente secuencia complementaria en 5′UTR es esencial para la circularización del genoma, que a su vez es importante para la
replicación del genoma. Los 3′UTR consiste en secuencias variables, seguidas de estructuras en mancuernas DB1 y DB2. La secuencia
conservada que se aproxima CS1 y el bucle de tallo (SL) en 3′UTR juega un papel fundamental en los cambios conformacionales del
genoma que facilitan la replicación.

El ORF flanqueado por UTR codifica una poliproteína, que es el precursor de 10 proteínas maduras.
El procesamiento de esta poliproteína, tanto cotraduccionalmente como postraduccionalmente, aporta
tres proteínas estructurales y siete no estructurales. Como sugiere el nombre, las proteínas estructurales
(cápside (C), envoltura (E), premembrana (prM)) son el componente estructural de una partícula viral,
involucrada en la encapsidación del ARN viral, es decir, la formación de nucleocápside,
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formación de membrana, maduración y envoltura del virión. Las proteínas no estructurales NS1,
NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5 tienen diversas actividades enzimáticas que están siendo
exploradas por sus múltiples funciones en un ciclo infeccioso.5,6].
Para destacar algunas funciones de las proteínas NS: NS5 es una polimerasa de ARN dependiente
de ARN viral (RdRp) y posee secuencias de localización nuclear (NLS), así comoS-actividad de adenosil
metionina metiltransferasa (MTasa); NS3 tiene actividades de ARN-trifosfatasa (RTP), nucleósido
trifosfatasa (NTPasa) y hélices, lo que brinda capacidades tanto en NS3 como en NS5 para contribuir de
manera vital a la replicación del ARN. NS2B es una serina proteasa viral y, junto con otras proteínas NS
NS1, NS2A, NS4 y NS4B, desempeña diversas funciones en la replicación, el ensamblaje y la liberación
viral.5,6].

3. Ciclo de transmisión y replicación del virus del dengue dentro de la célula de mamífero

El virus del dengue es transmitido por mosquitos hembra, principalmente de la especieAedes

aegypti, y en menor medida por algunas otras especies comoAedes albopictus, Aedes
polynesiensis, Aedes scutellaris, etc. El virus se transmite a los humanos a través de un mosquito
infectado durante la ingestión de sangre. Es esencial que un virus de ARN como el DENV establezca
contacto, se una y penetre en el huésped susceptible para acceder a la maquinaria celular del
huésped para su propia multiplicación. El virus del dengue se libera de la glándula salival de la
hembra patógenaAedes aegyptimosquito a través de la saliva en la piel del huésped mamífero. La
replicación viral comienza en el tejido secundario del vector, como las glándulas salivales.7]. Esta
replicación conduce a la liberación del virión en la saliva antes de la transmisión del virus al
huésped humano.
DENV se une a una variedad de moléculas, ampliando su horizonte para infectar diversas
poblaciones celulares que incluyen, entre otras, células epiteliales, fibroblastos, monocitos,
macrófagos, células dendríticas, células B, células T, células endoteliales y hepatocitos.8]. En las
siguientes subsecciones se hace una descripción detallada de los eventos que se inician en la
unión viral hasta la liberación.

3.1. Entrada de partículas de virus y papel de los receptores de superficie celular

Diversos ensayos de internalización de unión, estudios de inhibición, experimentos mutacionales,

estudios de micrografía electrónica, imágenes de células vivas y estudios de tráfico de virus ayudaron a
identificar varios factores de unión que facilitan la unión a la superficie y los receptores celulares
involucrados en la internalización de la partícula de virus (Figura2). Los numerosos receptores del
huésped que se sabe que están asociados con la entrada viral, incluidos, entre otros, el receptor de
manosa (MR) informado en monocitos, macrófagos y la línea celular de fibroblastos embrionarios de
ratón 3T3; sulfato de heparán, un tipo de glicosaminoglicano (GAG) que actúa como receptor en líneas
celulares epiteliales como Vero y CHO K1; Se sospechó que el lipopolisacárido (LPS)-complejo CD14 eran
receptores de células inmunitarias, como los monocitos y los macrófagos, y se dilucidaron cuando se
reveló el papel de las proteínas de choque térmico, HSP70 y HSP90 en la entrada del DENV [9]. Una
lectina de tipo c, conocida como molécula de adhesión intercelular de células dendríticas no integrina de
agarre 3 (DC-SIGN), ayuda al virus a invadir las células dendríticas. Además de estas células y receptores
ampliamente estudiados, el DENV infecta las células de los hepatocitos humanos a través de una
chaperonina denominada GRP78, mientras que la proteína AXL permite la entrada del DENV en los
astrocitos primarios humanos y las células epiteliales (A549, Vero, células epiteliales primarias humanas).
Se cree que no solo AXL, sino también los receptores de fosfatidilserina (PS), la mucina de Ig de células T
(TIM) y los receptores de la familia TYRO3, AXL o MERTK (TAM), actúan como receptores primarios o
correceptores de la entrada del DENV. Además de eso, también se estudiaron varias otras moléculas por
sus contribuciones en la entrada de DENV, por nombrar algunas: los glicoesfingolípidos se estudian en
K562, BHK-21, el receptor lamini de alta afinidad en las células HepG2 y claudina en Huh-7 y Huh- 7. 5
celdas Además, se investigaron algunas moléculas más (proteínas reportadas como 65kDa, 44kDa,
74kDa, etc.) por la misma razón [8–10]. Además, se sabe que los receptores Fcγ facilitan un fenómeno
interesante, en el que la infección secundaria heteróloga en presencia de anticuerpos subneutralizantes
aumenta la infección por DENV, conocida como mejora dependiente de anticuerpos.10].
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Figura 2. Ciclo de replicación unióndel virus del dengue:El ciclo de replicación comienza con la entrada en la célula huésped
que
del virus a la endocitosis del huésped, se inicia desde los receptores celulares. (1) La unión de DENV puede albergar varios
mientras que la alternativa se receptores para ingresar a través de vías de entrada mediadas por receptores y también se
describe a continuación. (2) El describen. La endocitosis mediada por clatrina, la más estudiada e informada, la fosa
recubierta
endosoma w perforado recubierto de de clatrina sirve como sitio de internalización, y el virus sufre la endocitosis en una
burbujas está marcado por la i clatrina. (3) Además, la clatrina se libera, iniciando el procesamiento endosómico. (4) El
maduración del preendosoma. (5) T inicio temprano de la proteína Rab5 (esferas sólidas verdes) donde el pH es de alrededor de
este pH ácido conduce a vario y 6,5, que avanza hacia el endosoma maduro está marcado por Rab7 (esferas sólidas rojas) y a
membrana huésped. (7) El ARN) en elun pH más bajo, es decir, alrededor de 5,5, se producen cambios conformacionales. .
citoplasma. (T
(8) El ARN viral sirve como molde para la traducción y replicación en el RE. La vista especial para la replicación, formada por la
convolución de la membrana del RE en presencia de proteínas NS, se denomina complejo de replicación. (9) El genoma replicado y las
proteínas virales traducidas se ensamblan, formando una partícula viral inmadura en el RE. (10) Este virus inmaduro experimenta una
maduración mediada por furina en la Red Trans-Golgi (TGN). (11) Luego, el virus maduro se exocita de la célula infectada, completando
el ciclo de infección.

La contraparte viral que interactúa con estos receptores y co-receptores de la superficie de la

célula huésped es la proteína de superficie, Envelope (E). La proteína E es una glicoproteína que
tiene tres dominios, la IgC transmembrana C-terminal (constante de inmunoglobulina) similar al
dominio de anclaje que reconoce y se une a la célula huésped, el anclaje de unión del dominio
central y el ectodominio que está involucrado en la unión y internalización del virus. Si bien la
proteína E viral participa activamente, se informa que la proteína de membrana del virus facilita la
unión viral al receptor de la célula huésped. La proteína de membrana en un virus maduro o la
proteína de membrana precursora (prM) en partículas de virus inmaduros comprende el dominio
pr Nterminal que evita las interacciones prematuras entre el virus y la membrana, seguido del
dominio M que forma la membrana del virus maduro. y una región de tallo que interactúa con la
proteína E, ayudando en la maduración del virión. El péptido pr presente en el virión inmaduro es
escindido por la furina, lo que lleva a la maduración de las partículas virales.5,6,11].
La unión del virus al receptor de la célula huésped es crucial para establecer la infección con la mayoría de
los informes sobre endocitosis mediada por receptores dependientes de clatrina para la entrada de DENV. Sin
embargo, también se informa la entrada endocítica mediada por el receptor independiente de clatrina. Hay
algunos informes de rutas alternativas de entrada, como la fusión directa o la difusión,
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micropinocitosis, etc [9]. Las diferencias en el tropismo o infectividad del virus dependen del
serotipo de la cepa infectante y también de su aparición, es decir, la célula huésped en la que se
propagó el virus.
Hay varios estudios que describen el tropismo basado en el origen, en los que se observó que los
virus derivados de DC podrían infectar solo células que expresan L-SIGN pero no las que expresan DC-
SIGN, mientras que el virus propagado en otras células podría infectar tanto DC-SIGN Células que
expresan SIGN y L-SIGN. Este patrón de infección diferencial fue explicado por la observación de que el
DENV derivado de DC carecía de glicano rico en manosa que es importante para establecer la infección
en DC.9].

3.2. Fusión y liberación del genoma viral

Después de unirse a los receptores afines de las células huésped, el virus se internaliza en una
estructura similar a una burbuja recubierta de clatrina, conocida como endosoma (Figura2). Se
encuentra que el virión se internaliza principalmente en el endosoma temprano que tiene Rab5 y luego
madura o se fusiona con el endosoma tardío preexistente que tiene Rab7.12]. Cuando el virus
internalizado experimenta un pH ácido dentro del endosoma, la proteína E (dímero) y PrM-E (trímero)
experimentan varios cambios conformacionales. Sin embargo, comparativamente, el PrM que contiene
el virus inmaduro tiene que soportar algunos cambios adicionales [13]. En los virus maduros, la
disociación de los homodímeros de la proteína E, donde el dominio II de la proteína E se articula hacia
afuera de la superficie del virus, deja expuesto el bucle de fusión, seguido de un reordenamiento de la
proteína E. El bucle de fusión en la punta del Dominio II interactúa con la membrana endosómica del
huésped, lo que conduce a la trimerización de la proteína E. La trimerización se extiende desde la punta
hasta la base, lo que provoca cambios conformacionales como la rotación del Dominio III, cambios y el
desplazamiento de los trímeros que conducen a la fusión de la envoltura viral y la membrana
endosómica del huésped. La presencia de lípidos aniónicos en los endosomas tardíos juega un papel
importante en la fusión de membranas virales y endosómicas que conducen al despliegue de la
nucleocápside viral en el citosol.14].
Se informan pocas vías alternativas de tráfico de virus que incluyen la endocitosis mediada por el
receptor independiente de clatrina, la penetración directa a través de la membrana plasmática de la
célula huésped a través de la fusión o difusión, y se sabe que liberan la nucleocápside en el citoplasma
del huésped.9].

3.3. Transporte del genoma viral

La proteína de la cápside altamente básica se une al ARN viral con gran afinidad pero poca especificidad.
La proteína C que descubre el genoma viral en la nucleocápside se pierde a través de un mecanismo
desconocido; sin embargo, se sospecha que el paso no degradativo de la ubiquitinación desempeña un papel
en la eliminación del revestimiento del genoma. Los estudios recientes indicaron que la inhibición de la
ubiquitinación bloqueó el desprendimiento del genoma de DENV en el que la inhibición de la enzima activadora
de ubiquitina E1 estabilizó el genoma viral reteniéndolo en los endosomas o nucleocápsidas durante la
infección.5,15]. De ahora en adelante, se cree que la maquinaria del citoesqueleto que experimenta
modificaciones constantes facilita la translocación del genoma viral del genoma viral sin recubrimiento al
retículo endoplásmico rugoso (RER); sin embargo, el mecanismo exacto aún no se conoce [dieciséis]. Este ARN
viral de sentido positivo transportado puede actuar directamente como ARNm para la síntesis de proteínas, así
como actuar como una hebra molde para la replicación del genoma viral.

3.4. Replica viral

El genoma viral transportado al retículo endoplásmico (ER) sirve para sintetizar
proteínas virales y replicar el genoma viral (Figura2).
La replicación del genoma viral está acoplada a la traducción del polipéptido, ya que las proteínas virales
son requisitos previos para la replicación del ARN. Un complejo proteico de múltiples subunidades residente en
el RE, denominado complejo proteico de la membrana del RE o EMC, desempeña un papel muy importante en la
biosíntesis de la poliproteína del virus del dengue.17–19]. DENV se replica con la ayuda de un complejo de
replicación, que es un compartimento citoplásmico que sobresale en la sala de emergencias.20]. La misma
hebra de ARN de sentido positivo puede servir como molde para la síntesis de ambas proteínas.
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así como la hebra negativa complementaria [21]. La estructura del genoma viral facilita ambos
procesos; la forma lineal se dedica a la traducción y síntesis de proteínas, mientras que la forma
circular se dedica a la transcripción [20]. El extremo C-terminal de la proteína NS3 tiene tres
propiedades enzimáticas: un 5′ARN-trifosfatasa (RTP), un nucleósido trifosfatasa (NTPasa) y una
helicasa. NS3 forma un complejo con NS5 y ayuda en la replicación mediante el desenrollado del
ARN viral y la desfosforilación antes de 5′-remate final [22].
La traducción y maduración de las proteínas virales conduce a cambios conformacionales en las
membranas del RE para formar membranas enrevesadas y paquetes de vesículas que se conectan al
citoplasma a través de una estructura similar a un poro para suministrar los factores esenciales, como
los nucleótidos.23]. Los paquetes de vesículas contienen NS5 (RdRp), NS3 (que posee propiedades
enzimáticas: helicasa), 5′ARN-trifosfatasa (RTP), un nucleósido trifosfatasa (NTPasa) y otras proteínas NS
virales, además de los factores del huésped que catalizan la replicación del ARN, conocidos
colectivamente como el complejo de replicación.11]. El SLA a las 5′UTR actúa como promotor de NS5, el
RdRp viral [24]. La reubicación de NS5 a 3′final es facilitado por la ciclación del genoma para el inicio de la
síntesis de ARN. El apareamiento de bases entre las secuencias complementarias de 5′y 3′UAR
desenvuelve 3′SL haciéndolo disponible para la replicación [22]. El cebado requerido para la elongación
del ARN lo lleva a cabo NS5 a través dede novosíntesis de un dinucleótido CU [25]. El soporte negativo
recién sintetizado permanece unido al soporte positivo de la plantilla formando dsRNA [26]. Además,
esta hebra negativa sirve como molde, y la hebra positiva naciente recién sintetizada desplaza a la
preexistente y forma el intermediario de dsRNA. Este intermediario de dsRNA amplifica cadenas positivas
de RNA viral. Por lo tanto, la replicación del ARN es asimétrica, generando un número 10 veces mayor de
copias de ARN de cadena positiva que de ARN de cadena negativa.6]. El taponamiento y la metilación del
ARN de cadena positiva ocurren co-transcripcionalmente, observados en el ARN viral genómico pero no
ausentes en los intermediarios de ARNbc.27]. Estos nuevos ssRNA de sentido positivo pueden traducirse
más o encapsularse para facilitar la generación de nuevas partículas virales.

3.5. Ensamblaje de Proteínas Virales

La encapsidación del genoma viral, también denominada formación de nucleocápside (NC),

es una interacción electrostática que resulta en la unión de la proteína de la cápside con carga
positiva al ARN con carga negativa.28]. El ARN viral de sentido positivo recién sintetizado se une a
NS2 a través de interacciones entre 3′UTR de ARN y los residuos R94, K95 y K99 de NS2 [29].
También se observa que NS2 recluta las poliproteínas C-prM-E traducidas junto con las proteasas
NS2B-3 en el sitio de ensamblaje.15,29–31]. Las proteínas C y prM están unidas con un ancla (un
péptido señal hidrofóbico), que atraviesa la membrana del RE. La unión de anclaje C es escindida
por NS3B en presencia de NS2B como un cofactor llamado colectivamente NS2B-3, que actúa
como serina proteasa, lo que conduce a prM libre y una proteína de cápside madura para unirse
con el ARN, formando así la nucleocápside.28,32]. El NC brota junto con la membrana del RE en
presencia de proteínas E y prM hacia la luz del RE y viaja a través de la vía secretora como una
partícula de virus inmadura en la que el dominio pr de prM tapa el bucle de fusión de la proteína E
para evitar la fusión prematura de el virión inmaduro a la membrana del huésped [32].

3.6. Maduración y salida del virus

La proteína E del virión inmaduro parcialmente ensamblado experimenta cambios
conformacionales reversibles dependientes del pH siguiendo la vía secretora durante la salida de los
viriones. Los trímeros de los heterodímeros prM-E son parte de las partículas de virus inmaduros,
mientras que un virus maduro consta de homodímeros de la proteína E y se observa tras la fusión de la
membrana endosómica viral y del huésped.33]. La partícula de virus viaja a través del aparato de Golgi
hacia el TGN, donde la proteasa furina escinde la proteína prM, lo que provoca una transición de la
partícula de virus inmadura puntiaguda a una partícula madura lisa.13,34,35]. Sin embargo, se observa la
asociación continua del segmento pr con el virión hasta que se libera de la célula huésped. Esta retención
del segmento pr durante el tránsito del virus en el ambiente ácido TGN evita la unión prematura de la
proteína E a la membrana exosomal.36]. Además
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a esa retención, pr podría ser necesaria para otras actividades virales como una interacción con las
vacuolar-ATPasas (V-ATPasas) que pueden reducir la replicación de DENV mientras están
suprimidas, constituyendo un mecanismo para favorecer el tráfico de flavivirus, confiriendo
estabilidad en la vía secretora celular, y establecer un ambiente de pH adecuado para la secreción
eficiente de virus [37]. Se sabe que las enzimas de múltiples subunidades, V-ATPasas, acidifican
varios orgánulos, como los lisosomas y los componentes de la vía secretora que facilitan el
procesamiento y la degradación dependiente del ácido de las proteínas durante la infección por
DENV.37]. Una interacción de residuos de prM con V-ATPasas es crítica para la salida viral. Además,
se sabe que las chaperonas residentes en ER que se sugiere que participen en el plegamiento y
ensamblaje de las proteínas virales interactúan con la proteína E.38]. La glicosilación de la proteína
E del DENV en los residuos 67 y 153/154 es importante, ya que la pérdida de cualquiera de los dos
glucanos de la proteína E puede reducir la liberación del virus en las células de los mamíferos. Las
partículas virales maduras, cuando se liberan de la TGN, ingresan al citoplasma y luego se
exocitosan a la membrana celular externa.36,39,40]. Como punto final, el pr y los viriones
escindidos se liberan en el medio extracelular tras la secreción de partículas.36]. Un virión maduro
consta de un ARN monocatenario de sentido positivo encapsulado en múltiples copias de proteína
C, rodeado por la bicapa lipídica en la que se insertan las proteínas virales transmembrana,
formando una capa de glicoproteína que consta de 180 copias de proteínas de la cubierta y de la
membrana. Curiosamente, se informa que la gemación de partículas de virus vacías de proteínas
prM y E sobreexpresadas, que carecen de la cápside y el ARN viral, se infiere con la gemación de la
partícula de virus inmadura, que es independiente de la encapsulación del ARN.41]. Por lo tanto,
las interacciones entre NC, PrM y la proteína E deben explorarse para una mejor comprensión de
la encapsidación y maduración del DENV.

4. Patogenia del virus del dengue en el interior del huésped

Las células que se encuentran primero con la infección son los macrófagos residentes en la piel y
las células dendríticas.11,42]. Cuando estas células infectadas llegan a los ganglios linfáticos, los
macrófagos y los monocitos quedan expuestos a la infección.11]. La infección por DENV progresa a
viremia debido a la presencia del virus en drenajes y ganglios linfáticos remotos [43]. La infección del
DENV se observó previamente en el bazo, los riñones, los pulmones y el hígado a través de DC,
monocitos y macrófagos. Estas células se encuentran entre las más estudiadas y se consideran los
principales sitios de replicación viral.11]. El estado de viremia puede detectarse tan pronto como 24 a 48
h antes del inicio de los síntomas clínicos y puede durar hasta 10 a 12 días. Si el mosquito se alimenta de
sangre durante el estado virémico de un individuo, el mosquito se infecta y permanece infectado de por
vida. El virus reside y se multiplica dentro de los mosquitos, y después de un período de incubación de 4
a 10 días, el mosquito transmite el virus a los humanos y lo pasa a su descendencia, aumentando así el
grupo de vectores DENV. Los síntomas de la infección por DENV incluyen la aparición repentina de fiebre,
dolor corporal, dolor de cabeza, dolor en las articulaciones, erupciones cutáneas y dolor retroorbitario.44
]. Aunque generalmente es leve o asintomático, el DENV puede progresar a condiciones graves de fiebre
hemorrágica que amenazan la vida. Los síntomas de hemorragia leve incluyen petequias, púrpura,
equimosis y epistaxis.11]. Principalmente en niños menores de 15 años y hasta el 2% del total de casos
de DENV experimentan progresión de la infección a condiciones graves de dengue hemorrágico (DHF)
que ponen en peligro la vida, lo que puede causar daño hepático y aumentar la permeabilidad vascular,
trombocitopenia y las manifestaciones hemorrágicas que pueden afectar la piel, la nariz, las encías y el
tracto gastrointestinal [11,45,46]. El síndrome de shock por dengue (DSS), la forma más grave de FHD, se
caracteriza por un pulso débil y una caída repentina de la presión arterial, que es el resultado del colapso
del sistema vascular debido a la hipovolemia causada por una fuga vascular.42]. Los mecanismos
subyacentes del desarrollo y la progresión de las infecciones por DENV a condiciones graves no se
conocen bien. Además, la variación en la infectividad, la gravedad y la recuperación de los pacientes, es
decir, algunas personas desarrollan síntomas leves y se recuperan rápidamente, mientras que otras
desarrollan condiciones graves que ponen en peligro la vida y tardan más en recuperarse, es esquiva.
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5. Inflamación durante la infección por el virus del dengue

Al igual que cualquier otra infección viral, la cascada de inflamación marca la respuesta inicial del
huésped al ataque del virus del dengue (Figura3). Una respuesta inflamatoria localizada representada
por eventos como el reclutamiento y la extravasación de neutrófilos, la secreción de factores vasoactivos
para la activación de las células endoteliales (EC), así como la generación de agentes quimiotácticos para
reclutar monocitos/macrófagos a los sitios de infección primaria se observan en el post. -Ataque de
DENV, solo para pasar a una reacción inflamatoria severa y prolongada que puede ser perjudicial para el
huésped [47]. El proceso perturbador, que conduce a un síndrome de fuga vascular, es el resultado de
los cambios en la permeabilidad de las EC que son inducidos por las quimiocinas y citocinas vasoactivas
producidas por los monocitos/macrófagos o las células dendríticas (DC).48–50]. Las citocinas producidas
por macrófagos o DC, que experimentan niveles de expresión alterados en la infección por DENV, son
TNF-α, IL-6, MIF y ciertas metaloproteasas.50,51]. Aunque los macrófagos y las CD pueden ser los
principales inductores de los cambios de permeabilidad de las CE, las propias CE participan en la
desregulación de la inflamación.52]. Los estudios han confirmado el papel de la esfingosina quinasa (SK1)
en la provocación de inflamación mediada por TNF-α a través de NFκB.53,54]. La formación de netosis o
NET (trampas extracelulares de neutrófilos) por parte de los neutrófilos es una característica interesante
observada en pacientes que sufren de fiebre hemorrágica del dengue (DHF), con evidencia de
descondensación de núcleos terribles.55,56]. Se están explorando otras estrategias que emplean
microARN (miARN) para aliviar las afecciones inflamatorias graves en pacientes con DENV. Los miARN
son moléculas de ARN de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud que participan en la regulación
de la expresión génica y se dirigen a muchos genes a través de la complementariedad de bases.57].
Aunque se observa la desregulación de muchos miARN en pacientes infectados con DENV, se demostró
que muy pocos están involucrados en la infección por DENV.58,59]. miR-30e*, que se dirige a Iκβα,
aumenta la producción de IFNβ para inhibir la replicación de DENV [60]. Del mismo modo, otros miARN
regulados diferencialmente, que generalmente están involucrados en la permeabilidad de las CE
(miR-126, miR-155) y la inflamación (miR-126, miR-221, etc.) y están elevados después de la infección por
DENV, se destacan como el prospectivo agentes terapéuticos contra el síndrome de fuga vascular
inducido por DENV [61–64]. El DENV, a pesar de ser un virus no neurotrópico, se asocia con
neuroinflamación y parálisis.sesenta y cinco]. Las funciones efectoras de las células microgliales, los
neutrófilos, las células asesinas naturales, así como las células T CD4+ y CD8+ en el cerebro indican
fuertemente la neurodegeneración inducida por DENV como resultado de una inflamación excesiva.66,
67]. En cuanto a la evasión de la barrera hematoencefálica, se ha confirmado la participación de las
células Th-17 en la neuroevasión así como en la neuroinflamación.68]. La interacción entre las células
inmunitarias y el DENV decide el resultado en forma de tales manifestaciones, algunas de las cuales se
describen en la siguiente sección de la revisión.
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Figura 3. Res. inflamatoria Ponses durante la infección por el virus del dengue:Entrada del virus del dengue en la cascada de células de
desencadena los cambios de macrófagos diana. A. La activación de los macrófagos conduce al aumento de los factores vasoactivos para inducir la
permeabilidad inflamatoria c en elmembrana EC, lo que finalmente conduce a una fuga vascular. B. Los neutrófilos, los principales efectores en el cruteado
proceso de inflamación, son re por las citocinas liberadas por los macrófagos para migrar a los tejidos cercanos. neutrófilos
bajo el ataque del dengue son capaces de exhibir NETosis, un fenómeno marcado por la liberación de trampas o NET para capturar el
virus del dengue. Aparte de la NETosis, los neutrófilos se desgranulan, evento que contribuye a la penetración de la barrera
hematoencefálica para causar neuroinflamación. Ciertos miRNAs, miR-126, miR-155 y miR-221, que son potenciales salvadores de los
cambios de permeabilidad de la EC y de la inflamación, respectivamente, se están considerando como dianas terapéuticas para reducir
los efectos dañinos de la inflamación en los pacientes con dengue.

6. Respuestas de las células inmunitarias del huésped a la infección por el virus del dengue

Tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo de la red huésped se rebelan

cooperativamente contra el ataque del DENV (Figura4). Las células de Langerhans (LC), las DC y las
células dérmicas en el sitio de la picadura del mosquito son los primeros en encontrar DENV.69]. La
distribución de las CD en el tejido es tal que no se pierden un encuentro con el virus [70]. Ellos, junto con
los macrófagos, son reclutados en el sitio de entrada del DENV a través de señales de los
quimioatrayentes. La migración de las células presentadoras de antígeno contribuye de forma
independiente a la inflamación, así como a las respuestas adaptativas del huésped.71]. Las señales de las
CD, como TNF-α, reclutan células NK, que son cruciales para restringir la replicación y la patogénesis del
DENV durante las primeras etapas de la infección por la producción de IFN.72]. Los neutrófilos también
son reclutados al sitio primario de infección por los macrófagos residentes en los tejidos a través de la
secreción de IL-8, TNF-α e IFN-β. Los factores antivirales como el TNF-α y las defensinas son generados
por los neutrófilos.55]. Además, el grado de activación del complemento por parte de la proteína DENV-
NS1 es mayor en pacientes con dengue hemorrágico que en pacientes con dengue (FD) leve/intermedio.
73]. Las funciones efectoras de estas células inmunitarias son el resultado de ciertas vías inmunitarias
innatas y sus interacciones entre sí. Los intermediarios de dsRNA de DENV son reconocidos por TLR-3,
que a través de la activación de TRIFF conducen a la fosforilación y activación de los factores reguladores
de interferón IRF-3 e IRF-7.74]. La vía de reconocimiento de patógenos TLR conduce a la producción de
IFN de clase I que restringen la replicación de DENV activando sucesivamente la vía JAK/STAT.75]. Otros
receptores que participan en el combate contra DENV mediado por IFN son RIG-1 y MDA5 [76]. En ese
momento, el sistema inmunitario innato intenta restringir el virus; el sistema inmunitario adaptativo se
prepara para un ataque avanzado
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para la eliminación de virus. Las células B se unen a los antígenos del DENV para provocar una respuesta
primaria de IgM, seguida de una respuesta elaborada de IgG específica del serotipo del DENV. La infección
secundaria se caracteriza por una reducción de IgM pero una mayor respuesta de IgG.77]. Los anticuerpos se
dirigen básicamente a las proteínas NS1, E y prM del DENV [78]. La participación de las células B también apunta
indirectamente a la participación de las células T en la respuesta a la infección por DENV. Mientras que las
células T CD4+ se dirigen principalmente a la cápside junto con las proteínas NS2A/B, 3, 5 y E, las células T CD8+
se dirigen a la cápside junto con las proteínas NS3, 4A/B, 5.79]. Estas respuestas hacen que las células T CD8+
citotóxicas secreten perforinas y granzimas y que las células T CD4+ participen en funciones efectoras Th1
(secretoras de IFN-γ y TNF-α). Además, los otros subconjuntos de células T, como las células Treg, actúan para
regular la inflamación a través de TGF-β e IL-10, y las células T foliculares funcionan para ayudar a las células B a
generar anticuerpos altamente específicos con suficiente afinidad.55,80]. Aunque todo el sistema inmunitario
trabaja en conjunto para presentar una lucha prodigiosa contra el DENV, algunas de estas respuestas pueden, a
su vez, causar daño al huésped, a través de un evento conocido como la "tormenta de citoquinas".

Figura 4. Células inmunitariasResultó en las respuestas del huésped al virus del dengue:Tras la picadura del mosquito inyecta el Dengue
inv virus en la piel, A. El virus L, Las células de angryhans y las células dendríticas (DC), las células primarias que se encuentran con las DC del
entra en juego. B. Los dengue reclutan las células NK en el sitio, mientras que C. Los macrófagos reclutan los neutrófilos. D. DENV
macrófagos infectados con presenta el antígeno procesado a la célula T, que a su vez interactúa con la célula B para ayudar a que diferentes
células B en desarrollo. E. Di el tipos de células T se activen para provocar diversas respuestas inmunitarias mediadas por células contra las
virus. F. Un chorro de cito quinas que se secretan en un evento llamado "tormenta de citoquinas" , de la cual la sobreproducción
de IL-10 conduce a la inhibición de las respuestas de IFN, así como a la fuga vascular. G. La inmunidad humoral, representada por la producción de
anticuerpos mediada por células B de las células plasmáticas, como una respuesta inmune natural a cualquier patógeno, induce ADE en la
infección por DENV. H. La entrada de ADE del DENV en el macrófago a través de la fagocitosis conduce a un transcriptoma alterado de la célula, lo
que en última instancia conduce a la supresión de TLR, respuestas Th2 mejoradas, junto con la desregulación del transporte vesicular y el proceso
de traducción del huésped.

7. Tormenta de citocinas durante la infección por dengue

La fiebre hemorrágica del dengue (FHD) se caracteriza por una permeabilidad vascular
extrema que conduce a una fuga vascular. El FHD puede conducir en última instancia al síndrome
de choque por dengue (DSS), que se caracteriza por una disminución de la perfusión periférica que
conduce a daño tisular y falla de múltiples órganos.2]. El evento de la "tormenta de citoquinas",
que se refiere a una mayor producción de citoquinas (Figura4), principalmente, IL-1, IL-2, IL-10,
CXCL-10, CCL-2, VEGF, TNF-α, IFN-α e IFN-γ, se observa en ambas condiciones de DHF y DSS, que no
es evidente en el DF leve/intermedio [81–84]. El evento de la tormenta de citoquinas es el resultado
del desequilibrio entre las respuestas de citoquinas Th1 y Th2. Sobreproducción de Th2
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Las citocinas, como la IL-10, terminan dominando las respuestas de IFN, lo que conduce a un aumento de la
carga viral del DENV, que a menudo se observa en pacientes con FHD.85]. Los niveles elevados de IL-10 también
pueden contribuir a la pérdida de plasma [86]. Además, los factores citotóxicos liberados tras la activación de
las células Th CD4+ desencadenan que los macrófagos produzcan especies reactivas de nitrógeno que
estimulan consecutivamente las respuestas Th2, lo que finalmente instiga cambios de permeabilidad y fuga de
plasma.2]. Aunque los anticuerpos producidos durante la infección primaria por DENV son extremadamente
específicos de serotipo, durante la infección con un serotipo heterólogo, las células de memoria de baja avidez
pueden entrecruzarse con el antígeno para provocar una tormenta de citocinas y provocar complicaciones
similares.87].

8. Mejora dependiente de anticuerpos intrínsecos (ADE) durante la infección por dengue

Mientras que la infección general por dengue sigue la vía endocítica mediada por receptores para
la entrada viral en las células diana, la entrada del DENV opsonizado con anticuerpos en la condición ADE
sigue una vía de fagocitosis en los macrófagos o las DC por medio de la reticulación de FcγR.88]. Esto
requiere una respuesta de IFN de tipo I. Sin embargo, el DENV escapa a las respuestas de IFN al unirse al
receptor inhibidor, LILRB1, o al receptor B1 similar a la inmunoglobulina leucocitaria para inhibir la
expresión de los genes estimuladores de interferón (ISG).89]. Esto mejora la infección por DENV
dependiente de anticuerpos en las células. Las implicaciones de la infección por Dengue-ADE incluyen la
mejora de los genes expresados diferencialmente (DEG), algunos de los cuales se comunican
directamente con el ARN del DENV.90]. La ADE de la infección por Dengue también provoca una
alteración del transcriptoma en los monocitos, aumentando la expresión de genes asociados con el
procesamiento del ARNm y el transporte de vesículas. Los DEG asociados con el proceso de traducción
del huésped también aumentan en comparación con la regulación negativa de DEG en las infecciones
por DF. El DENV adapta esta estrategia para desviar el proceso de traducción del huésped hacia la
traducción de las proteínas virales.91,92]. Otra característica opuesta de Dengue-ADE es la supresión de
la expresión de TLR durante la infección secundaria con un serotipo heterólogo de DENV. Esto se logra
mediante la regulación positiva de TANK y SARM, los reguladores negativos de la vía TLR.93,94]. La
regulación a la baja de TLR-3, -4 y -7 interrumpe la expresión de IRF-1 y -3, lo que conduce a una
señalización aberrante de TLR a través de la vía no mediada por NFκB.93,94]. La replicación y traducción
de DENV también aumenta debido al mayor potencial de fusión de membranas en los macrófagos
primarios que sucumben a la infección por DENV dependiente de anticuerpos.95,96]. Para amortiguar las
respuestas inmunitarias del huésped, el ADE del DENV provoca una mayor producción de IL-10. Esto,
junto con la sobreproducción de IL-6, establece un cambio hacia las respuestas Th2.85,94]. La
sobreproducción de estas dos citocinas conduce a la inhibición de la vía JAK/STAT a través de la
sobreexpresión de SOCS3, para inhibir la producción de IFN-γ y, por tanto, las respuestas Th1. La síntesis
de óxido nítrico (NO), que anula fuertemente la replicación de DENV, se anula en consecuencia [92,94]. El
medio antiinflamatorio y el dominio Th2 promueven la proliferación de las células B para fomentar una
mayor producción de anticuerpos. Esto exacerba la situación ya empeorada de generar anticuerpos para
facilitar la entrada del DENV dependiente de anticuerpos en las células huésped.92].

9. Muerte celular inducida por el virus del dengue

La muerte celular durante las infecciones virales es crucial en la replicación y propagación de la

patogénesis viral. Durante las etapas iniciales de la infección, cuando el virus aún no ha dominado la
maquinaria celular, los procesos celulares intentan inducir la muerte celular como mecanismo para
inhibir la replicación y propagación del virus a las células vecinas no infectadas. Posteriormente, cuando
el virus establece su infección, intenta modificar los procesos de muerte celular inducidos para su propio
beneficio. El DENV, al igual que otros virus, modifica los procesos de muerte celular inducida por
apoptosis y autofagia para establecer una infección productiva en el huésped.

9.1. Regulación de la apoptosis durante la infección por el virus del dengue

El virus del dengue es capaz de tener efectos alternativos en la regulación de la apoptosis en las células
(Figura5). Los cuatro serotipos de DENV inducen potencialmente la apoptosis celular a través de
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la implicación directa de las proteínas M citotóxicas [97]. Las proteínas inductoras de muerte
celular, como RIPK2 y Daxx, se utilizan durante la apoptosis inducida por la cápside.98,99]. DENV-1
induce la apoptosis mediante la activación del factor de transcripción NFκB y la inducción de estrés
ER.100]. Las proteínas prM y C de DENV-1 desencadenan la mitocondria y la apoptosis basada en
p53 en las células HUH-7.100]. Por otro lado, el DENV-serotipo-2 participa tanto en el proceso pro
como en el anti-apoptosis. Las funciones pro-apoptóticas de DENV-2 implican la activación de
Caspasa-3 a través de la activación de XAF-1 (un factor asociado a XIAP inductor de IFN) para
desencadenar la apoptosis dentro de las 36 h posteriores a la infección.101]. La vía apoptótica
intrínseca caracterizada por cambios morfológicos, como formación de ampollas en la membrana
plasmática, contracción del citoplasma e inflamación de las mitocondrias, seguido de la activación
de caspasa-9 y caspasa-3, lo que da como resultado escisión y apoptosis, también está bien
documentada. informado en la infección por DENV-2 [102–104]. Además, la fosforilación de p53 y
una reducción del factor antiapoptótico Bcl-2 son indicativos de la participación de la vía apoptótica
intrínseca. Similar a DENV-1, DENV-2 también está involucrado en la vía relacionada.

Figura 5. Regulación de ce Inducir

ll muerte por apoptosis durante la infección por el virus del dengue:El virus del dengue es capaz de 1. como
la apoptosis y los mecanismos de 2. Inhibir la apoptosis en las células diana, dependiendo de su requerimiento. Las diferentes funciones son: A.
apoptosis y ensamblar el Inducción de la apoptosis basada en mitocondrias por la proteína pro-supervivencia, p53, para la activación de
apoptosoma Sphingosine-kinase-2 Caspasa-3, 9. B. La inducción de apoptosis celular mediada por NFκB-TNF-α. C. La inducción ted de la formación
significa la muerte de la célula. E. de apoptosomas. D. Daño en el ADN inducido por ROS que finalmente conduce a
Indu da como resultado un cambioción del estrés del RE para activar las respuestas UPR en el RE de la célula. Todos estos mecanismos se activan
morfológico de la célula para en la célula indicativos de muerte celular mediada por apoptosis. El DENV también permite la supervivencia
continuar inhibiendo la formación parasitándolo. Los mecanismos antiapoptóticos incluyen: i. El aumento de la fosforilación de Akt produjo
de apoptosoma ER-stress-indu. respuestas UPR en la célula y ii. Enriquecimiento de iones de calcio citoplasmático para inhibir la

Las vías de respuesta al estrés, como la respuesta de proteína desplegada (UPR) y th Noxa/ mi
PUMA, conducen a la inducción de la apoptosis.105]. Además, DENV-2 desencadena caspas mi
activación a través de la expresión de TNF-α mediada por NFκB [106]. Dado que el estrés oxidativo es un
transductor positivo de la apoptosis, las PBMC infectadas con DENV-2 mostraron una relación positiva
entre el estrés oxidativo, el daño del ADN y la apoptosis.107,108]. Dicho esto, el NO, un mensajero
secundario, actúa como mediador de la apoptosis dependiente de caspasas [109]. Además, la
esfingosina quinasa-2 o SPHK2 tiene un significado en la inducción de la vía apoptótica intrínseca en las
células a través de la activación de la caspasa-3 y -9.110]. Las funciones antiapoptóticas de DENV-2 están
mediadas por la inhibición de XBP-1 y el aumento de la fosforilación de Akt, para suprimir
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la respuesta al estrés UPR secuencialmente, para prohibir la apoptosis temprana y extender la

supervivencia del DENV al mantener viva la célula [111,112]. Uno de los otros factores involucrados en la
inhibición de la apoptosis es el enriquecimiento de calcio en el citoplasma celular para proteger a la
célula de la apoptosis a través del daño mitocondrial.97,113].

9.2. Regulación de la autofagia durante la infección por el virus del dengue

Los eventos de autofagia desencadenada se han observado en células infectadas con DENV.
Mientras que la autofagia inducida por DENV en los monocitos conduce a una caída en la proliferación
del virus, lo mismo en las células HUH-7 conduce a una infección productiva.114,115]. La autofagia
desencadenada por la infección por DENV está mediada principalmente por tres vías, a saber, el estrés
ER, AMPK y las vías de la quinasa mutada (ATM) de Ataxia telangiectasia (Figura6).

Figura 6. Regulación de cel la l muerte por autofagia durante la infección por el virus del dengue:La entrada del virus Dengue
autofagia en el c infectado induce a ell. Los mecanismos de la autofagia posterior a la infección por DENV son: A. Inducción de
desencadena las respuestas UPR, estrés ER de los cuales 2 vías, que involucran IRE1α y PERK, respectivamente, conducen a la formación de
autofagosomas en la célula. la vía B. La formación de autofagosomas también se desencadena por la participación de la quinasa ATM para
PERK para auto DENV para desencadenar la formación de fagosomas. C. AMPK, una cinasa involucrada en la lipofagia, también es
modular la degradación aprovechada por el estado bólico de la célula. D. Aparte de los pasos comunes de la autofagia, el DENV emplea
metaproteasomal de la 2. el p62 para mejorar su replicación. El autofagosoma en el paso 1 se fusiona con el lisosoma para formar res que
estructura de autolisosomas finalmente conducen a 3. Autofagia y 4. Degradación de proteínas.

Como se mencionó anteriormente, el DENV induce estrés ER. Durante esto, una gran F
cantidad de proteínas desplegadas se acumulan en el RE que a su vez inducen respuestas de tresmi
vías UPR: IRE1α, PERK y ATF6. IRE1α desencadena el empalme de ARNm del factor de transcripción1
XBP, en respuesta a la inducción de estrés ER. XBP-1, con asistencia de Beclin-1. aumenta la metro

expresión de LC3, lo que conduce a la formación de autofagosomas [116,117] .

Además, IRE1α activa la vía autofágica mediante la participación de la quinasa c-Jun-Nterminal. PERK
también es un activador de la autofagia en células infectadas con DENV, a través de la participación del
factor de iniciación de la traducción eucariota-2α (eIF2α), aunque aún no se ha informado el papel de
ATF6 en la autofagia.118,119]. AMPK es un regulador del metabolismo lipídico del huésped capaz de
inhibir mTORC1 para inducir lipofagia en las células. DENV explota la vía AMPK de inducción de lipofagia
para generar suficiente energía a partir del metabolismo de los lípidos para una replicación eficiente de
DENV [117]. La vía de la quinasa ATM, que está involucrada en la regulación del estrés oxidativo en las
células, se induce para generar especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la vía PERK, lo que
posteriormente conduce a la autofagia en las células infectadas con DENV.118]. Contradictoriamente, la
producción del receptor autofágico p62 se reduce por la
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DENV apuntando a la proteína para la degradación proteasomal, un fenómeno importante para la

replicación de DENV [120]. Por lo tanto, el DENV es capaz de manipular el proceso de autofagia en
las células según la etapa de infección y las respuestas de la célula huésped.

10. Antivirales contra la infección por dengue

Sin antivirales comerciales disponibles para uso público contra el virus del dengue y las infecciones
graves por dengue que conducen a condiciones tales como DHF y DSS, el descubrimiento de posibles
agentes anti-DENV sigue siendo un problema apremiante. También se demostró que los medicamentos
utilizados para tratar otras afecciones, como el fármaco antipirético Acetaminofén y el antihepático
Sofosbuvir, reducen los síntomas de la infección por dengue en cierta medida.121,122]. La vacuna
Dengvaxia, a la que se le otorgó la licencia para su uso en unos 20 países, recientemente comenzó a
mostrar algunas complicaciones en pacientes seronegativos [123]. Otras dos vacunas que se encuentran
en ensayos clínicos son TAK-003 (desarrollada por Takeda Inc. Japón) y TV003 (desarrollada por los
Institutos Nacionales de Salud, NY, EE. UU.), de las cuales se propuso que la vacuna TV003 mostrara
efectos neutralizantes contra múltiples serotipos de DENV. [124,125]. Además, se informó que una
vacuna de ARNm-LNP del serotipo 1 del virus del dengue mostró respuestas inmunológicas protectoras
prometedoras durante estudios in vivo [126]. Se descubrió que un siRNA dirigido a DENV-NS4B y -NS5
silencia la progresión de la enfermedad de todos los serotipos de DENV (1-4) con éxito [127]. Dado que el
dengue es capaz de modular la maquinaria del huésped y las resistencias celulares para aumentar la
gravedad de la enfermedad, se valoran los estudios que revelan las propiedades anti-DENV de los
compuestos naturales, debido a su mayor bioactividad y estabilidad en comparación con las drogas
sintéticas, junto con un rango de receptores extendido debido al proceso de evolución. Se demostró que
los estudios in vitro e in vivo con Geraniina (un compuesto elagitanino obtenido de múltiples especies de
plantas) restringen el proceso del receptor de la célula del virus para inhibir las primeras etapas de
replicación del DENV, lo que conduce a una disminución de la viremia [128]. Otro compuesto fenólico, la
quercetina (un flavanol), potencialmente regula a la baja el TNF-α en un intento de controlar la
inflamación excesiva [129]. El éster de forbol (PMA) también es un inhibidor de los niveles de TNF-α
después de la infección por DENV.130,131]. Aunque hay muchos compuestos fenólicos de este tipo,
como la fisetina, la naringina, la catequina y la delfinidina, que mostraron efectos inhibitorios sobre el
DENV en los tratamientos previos y posteriores, aún no se han aclarado sus mecanismos de inhibición.
132–135]. También se demostró que el resveratrol, una fitoalexina antiviral para otros Flavivirus, ataca
directamente el genoma del DENV [136]. Uno de los compuestos fenólicos que tiene bien aclarados sus
mecanismos de inhibición es el ácido nordihidroguaiarético, que puede reducir la producción de proteína
DENV-NS1 y evitar el ensamblaje preciso de los viriones DENV [137]. La curcumina y el salidroside afectan
la estructura de la envoltura de DENV y la expresión de IRF3, respectivamente [138,139]. Policresulen
inhibe la proteasa NS2B/NS3 del DENV para restringir la replicación viral en células BHK-21 [140].
Honokiol es otro potente inhibidor de los primeros pasos de la patogénesis del DENV en las células BHK
mediante la regulación a la baja de las proteínas NS1 y NS3, así como los intermediarios de ARN del
DENV.135,141]. Diterpenos y derivados deCurcuma longayBasilicum polystachyontambién se encontró
que eran efectivos contra el DENV [142,143]. Se informó que la luteolina es un inhibidor no competitivo
de la furina de la proproteína convertasa del huésped, que es una endoproteasa importante en la
maduración del DENV en el compartimento trans-Golgi.144]. Aparte de los compuestos bioactivos
específicos, muchas de las plantas medicinales, comoAcacia catecú,Acorus cálamo,Allium sativum,
Azadarachta indica,Cissampelos pareira,Cymbopogon citratus,Ficus séptica,Kaempferia parviflora,
myristica fatua,Pavetta tomentosa, y muchos más compilados por Lim et al., 2021, mostraron efectos
anti-DENV y esperan investigación relacionada con su mecanismo de acción para el desarrollo de
terapias eficientes contra el DENV [145].

11. Conclusiones
El virus del dengue se ha estudiado minuciosamente a lo largo de los años para comprender la
patogenia con el fin de tratar las condiciones asociadas de DHF y DSS. En esta revisión, intentamos
recopilar las áreas de investigación de DENV que se exploraron hasta ahora, así como aquellas que
requieren más atención. Una comprensión de la coordinación de las respuestas celulares.
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junto con la manipulación de la resistencia que ofrece el huésped es crucial en el descubrimiento de

posibles antivirales contra el DENV que demuestren ser efectivos contra todos los serotipos del DENV.
Además, la capacidad de numerosas plantas medicinales para reducir los efectos del DENV sugiere que
es indispensable una expansión de la investigación en este campo. En conjunto, esta revisión intenta
arrojar luz sobre los diversos aspectos del ciclo de vida y la patogenia del DENV, abriendo las puertas a
nuevas ideas y conceptos para la extinción del virus y la atenuación del daño del huésped.

Aunque se sabe mucho sobre el DENV, parece ser la punta del iceberg, ya que se están
estudiando múltiples roles de las proteínas virales y la gobernanza de la conformación del genoma
viral en la multiplicación del DENV que demostraría su eminencia.

Contribuciones de autor:Conceptualización, PB y AM; revisión de la literatura, NN, AB y SMB;

curación de datos, AB, NN y SMB; investigación, AB y NN; preparación de figuras, AB y NN;
redacción—preparación del borrador original, AB, NN y SMB; redacción—revisión y edición, PB y
AM; supervisión, PB y AM; adquisición de fondos, PB y AM Todos los autores han leído y están de
acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Este trabajo de revisión ha sido apoyado por el Consejo Indio de Investigación Médica, ICMR-Instituto Nacional
de Investigación del SIDA, Pune, y la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Expresiones de gratitud:Queremos agradecer al Consejo Indio de Investigación Médica (ICMR) y al

Departamento de Investigación en Salud (DHR) por otorgar becas de investigación a NN y AB, respectivamente.
Todos los gráficos completos se crean con la versión con licencia de https://biorender.com/ (consultado el 22 de
septiembre de 2021).

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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