Capítulo 3. Proceso farmacocinético. Sistema LADME.

De manera natural, cuando el organismo ingiere una sustancia, discrimina las diferentes
estructuras químicas que incorpora y se reparten por su interior. En función de su
naturaleza, cada sustancia es procesada mediante una serie especifica de procesos
fisicoquímicos y/o bioquímicos para satisfacer en primer lugar las necesidades del
organismo, independientemente de que esta sustancia tenga, o carezca, una acción
farmacológica.
La farmacocinética estudia los fenómenos que sufren los principios activos en su tránsito
por el organismo, desde que son administrados en su forma de dosificación hasta que son
eliminados del mismo. Como principios activos pueden entenderse todas aquellas
sustancias que pueden ejercer una acción terapéutica (fármacos) o nutricional (alimentos)
en el organismo.
La respuesta terapéutica de los fármacos se relaciona mejor con sus concentraciones
plasmáticas que son las dosis administradas ya que sólo tiene acción farmacológica la
fracción que resulte absorbida por el organismo.
Biofarmacia y farmacocinética:
Los estudios farmacocinéticos se centran en cuantificar la evolución del fármaco en el
organismo a través de la interpretación de los niveles de fármaco en tejidos biológicos que
se pueden analizar, habitualmente en sangre. Sus conclusiones permiten establecer los
regímenes posológicos (dosis y periodicidad) más adecuados para un tratamiento
terapéutico.
Se puede decir que la Farmacocinética estudia lo que le ocurre al medicamento una vez
administrado al organismo.
La Biofarmacia explica cuantitativamente cómo puede variar la respuesta terapéutica según
las variables de formulación en un medicamento. Se basa en la evolución biológica de los
medicamentos para verificar que los principios activos que contienen estén a disposición
del organismo, concepto que se designa con el nombre de biodisponibilidad.
Hay tres variables importantes que influyen en el proceso:
1. Propiedades del principio activo: Se consideran tanto sus propiedades
fisicoquímicas: solubilidad, polaridad, estado de ionización, tamaño molecular,
forma física del principio activo, naturaleza de los excipientes o adyuvantes, etc..,
como farmacocinéticas.
2. Forma de dosificación y modo de administración: Existen muchos tipos de
formulaciones farmacéuticas, adaptadas a las propiedades del principio activo y de
la vía de administración.
3. Sustrato biológico sobre el que se aplica: La permeabilidad intrínseca del principio
activo es limitantes de la absorción en el organismo humano.
Sistema LADME: Liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción:
El principal objetivo de la Biofarmacia consiste en diseñar y evaluar las formas de
dosificación para conseguir el máximo rendimiento terapéutico de los fármacos que
contiene.
Simultáneamente, desde el primer momento en que el fármaco está en el organismo, se va
eliminando por mecanismos fisiológicos de metabolismo o excreción. Esta secuencia se
designa convencionalmente bajo su acrónimo (LADME), y el conocimiento de cada uno de
este proceso excepto el primero de ellos, constituye la materia de la farmacocinética.
Liberación (L): Es el primer proceso que experimenta el fármaco una vez ha sido
administrado en una formulación. Consiste en su separación del resto de componente que
constituyen la forma farmacéutica finalizando siempre con la disolución del fármaco en
lugar donde debe absorberse.
Absorción (A): Una vez disuelto, puede producirse la absorción, proceso mediante el que
el fármaco accede a la circulación sistémica. En este proceso, el fármaco atraviesa las
diferentes barreras fisiológicas que existen hasta llegar la sangre. Siguiendo el símil de una
administración oral, el fármaco pasará por la pared gastrointestinal, epitelio capilar
intestinal, sistema porta, hígado, etc., y finalmente, alcanzará la circulación general.
Fuentes de variabilidad:
 Factores fisicoquímicos: Propios de la sustancia y su forma cristalina, tamaño de
partícula, grado de hidratación, forma química, solubilidad, reparto.
 Formulación del medicamento: Pueden ser el tipo y las características de
coadyuvante o excipientes, las variables tecnológicas de su fabricación.
 Variables fisiológicas: La microflora intestinal, enzimas luminares, velocidad de
vaciado gástrico, tiempo de tránsito intestinal, flujo sanguíneo hepático, balance
electrolítico.
En el caso de la vía intravenosa, la que se deposita toda la dosis de fármaco en el torrente
sanguíneo del fármaco en el torrente circulatorio, en las otras vías la absorción del fármaco
nunca es completa, en cambio, poco después de ser absorbidos por vía oral, muchos
fármacos son parcialmente inactivados por el hígado en un proceso dominado metabolismo
de primer paso o efecto de primer paso hepático. El porcentaje de fármaco que llega
inalterado a la circulación sistémica en relación con la dosis administrada recibe la
denominación de biodisponibilidad.
Distribución (D): Una vez las moléculas absorbidas de fármaco han llegado a la
circulación sanguínea, se distribuye por el organismo a través de ella hasta alcanzar un
estado de equilibrio dinámico entre las concentraciones en las diferentes zonas del
organismo, ya sea en forma libre o bien unida a componentes endógenos:
 Disueltas en plasma (fármaco libre).
 Fijadas a proteínas plasmáticas (circulantes).
 Incorporadas en el interior celular, acumuladas.
El mecanismo de paso depende de sus características fisicoquímicas y del grado de fijación
en plasma siguiendo:
 Mecanismo de difusión pasiva, a favor de una diferencia de concentración.
 Filtración por entre los espacios intercelulares.
 Pinocitosis.
Esta distribución depende también de la permeabilidad fisiológicos particular, que es
máxima en los capilares hepáticos, y mínima para acceder al sistema nervioso central.
Simultáneamente a la distribución de fármaco por el organismo tiene lugar también su
eliminación, ya sea por metabolismo o por excreción. El fármaco es eliminado del
organismo en su forma inalterada o bien modificado por reacciones bioquímicas internas.
Metabolismo (M): Es la transformación, total o parcial, del fármaco en otras sustancias por
acción de enzimas que tienden a aumentar la polaridad para facilitar su eliminación. La
finalidad del metabolismo es convertir, transformar o romper las estructuras químicas de las
sustancias circulantes que se han incorporado en beneficio del organismo utilizando las
rutas bioquímicas existencia. Al final, el resultado del metabolismo es aprovechar las
estructuras que “puede” y por otro lado “dejar salir o favorecer la salida” de aquellas
estructuras residuales y que no interesan. El metabolismo cuantitativamente más
significativo tiene lugar a nivel del hígado, concretamente en el citocromo P450 existente
que es un complejo multienzimático muy importante. Esta etapa metabólica consta de dos
fases:
 Fase I: Alteración de la estructura química del principio activo. El organismo
“analiza” la estructura, valorando su polaridad y actuando en consecuencia para
incrementarla, si es posible. De hecho, es como una fase de preparación de la
estructura química a la que se le incrementa su hidrofilia, para pasar a la fase II.
 Fase II: Fase de conjugación. Es la fase metabólica final y pretende “asegurar” que
la polaridad de estructura química es tal que facilitará a todas las luces su excreción
del organismo. Conjugarse quiere decir unir la estructura química procedente de la
fase I a moléculas que “garantizan” aún más la polaridad de la estructura resultante.
Es importante que el nutricionista comprenda que la existencia de patologías hepáticas
comporta modificaciones en el metabolismo de los fármacos y también de todos los
alimentos que ingiera. En este caso se produce una reducción del metabolismo, lo que
implica un aumento en la duración e intensidad del efecto farmacológico, que puede llegar
a efectos tóxicos.
Excreción (E): El fármaco y sus metabolitos se excretan a través de las vías fisiológicas de
eliminación o de toxificación. Las principales vías de eliminación son la renal y la
intestinal, pero también se eliminan fármacos por vía pulmonar, la saliva o el sudor y por la
leche materna. La excreción renal de fármacos sigue también los procesos fisiológicos
habituales en el organismo e incluye tres etapas:
 1. Filtración glomerular: La sangre llega a la nefrona a través de las arteriolas
aferentes, es filtrada en el glomérulo renal y los componentes de desecho a formar
parte de la orina.
2. Secreción tubular activa: Tiene lugar a nivel del túbulo proximal. En este caso las
estructuras de deshecho no filtradas en la etapa anterior permanecen en la arteriola
aferente. Es un proceso saturable.
3. Reabsorción tubular pasiva: Finalmente, en el túbulo proximal y distal, parte los
productos liposolubles pueden ser reabsorbidos y retornar a la circulación sistémica.
El grado de reabsorción depende en gran medida del pH de la orina y del carácter
ácido o básico del fármaco.
La excreción total de un fármaco es el balance final de los tres procesos citados
anteriormente: filtración + secreción activa – reabsorción pasiva.
Finalmente, dado que en la mayoría de las situaciones existe una relación entre la respuesta
farmacológica y la concentración plasmática, algunos autores añaden, al acrónimo
LADME, la R de respuesta, ya que todos estos procesos pretenden obtener una respuesta
farmacológica.
Clasificación biofarmacéutica de los principios activos:
Muchos principios activos de los suplementos dietéticos poseen escasa solubilidad, lo que
limita sus posibilidades de ser absorbidos. Junto a esta propiedad, la permeabilidad en la
zona de absorción también limita el acceso del fármaco al organismo. En base a estas dos
propiedades relevantes para obtener un buen perfil de absorción, condicionan la
biodisponibilidad fisiológica, tiene sentido clasificar los fármacos según sus valores de
solubilidad y permeabilidad.
El sistema de clasificación biofarmacéutica define cuatro categorías en base a los valores de
solubilidad y permeabilidad que pueden considerarse fisiológicos, los cuales son:
Clasificación biofarmacéutica de los fármacos
Permeabilidad Solubilidad alta Solubilidad baja
Alta Clase I Clase II
Aciclovir, ketoprofeno, cafeína Ibuprofeno, atorvastatina, diclofenaco

Baja Clase III Clase IV

Penicilina, ácido folínico, cetrinizina Ciprofloxacino, furosemida,
neomicina

En su administración al organismo, los productos que a priori no presentarán problemas de

absorción son los de la clase I. La absorción de los de clase II vendrá afectada por el modo
en que están formulados. Por el contrario, los más difícilmente absorbidos son los de los
grupos III y IV, requiriendo los de la clase IV la presencia de coadyuvantes de
solubilización.
Curvas de niveles plasmáticos y sus parámetros descriptivos:
En los estudios farmacocinéticos se estiman parámetros informativos de los fenómenos
implicados en el LADME. Estos parámetros se obtienen generalmente a partir de curvas de
niveles plasmáticos de fármaco. Estas curvas describen la evolución a lo largo del tiempo
de la concentración del fármaco considerado en el compartimiento sanguíneo y son una
forma intuitiva de seguir los niveles de un fármaco en el organismo.
Después de administrar un fármaco se va tomando muestras de sangre a distintos tiempos
para luego ser analizadas para cuantificar la concentración de fármaco en plasma o sangre y
posteriormente se representan gráficamente estos pares de puntos (concentración, tiempo)
obteniéndose gráficas. Dependiendo de la vía de administración, hay varios tipos de curvas.
Parámetros descriptivos de las curvas de niveles:
Para caracterizar cualquier curva de niveles plasmáticos, se utilizan tres parámetros
fundamentales:
1. AUC: Valor del área bajo la curva definida por las variables concentración y
tiempo. Estos parámetros son muy útiles para expresar la extensión de la absorción
de fármaco activo.
2. Cmax*: Valor máximo alcanzado de la concentración plasmática de fármaco.
3. Tmax*: Tiempo al que se alcanza este valor de Cmax*.
Desde un punto de vista farmacológico suelen incorporarse otros parámetros que tiene
importancia:
 CME: Concentración mínima eficaz/terapéutica que nos indica la mínima
concentración plasmática de fármaco para que éste ejerza una acción terapéutica,
por debajo de esta concentración los niveles son subterapéuticos.
 CMT: Concentración mínima tóxica, que nos indica la mínima concentración
plasmática de fármaco para que se aparezcan efectos tóxicos.
 Margen terapéutico: Concepto que hace referencia a la diferencia entre la CMT y la
CME, cuanto mayor sea esta diferencia más segura se considera el fármaco, y
cuanto menor sea esta diferencia, menos seguro es, ya que CME y CMT son
cercanas.
Parámetros farmacocinéticos habituales:
Existe una serie de parámetros farmacocinéticos que definen el comportamiento del
fármaco en el organismo, como son: el volumen de distribución, el aclaramiento plasmático
y la semivida biológica, así como el grado de unión a proteínas plasmáticas y la
biodisponibilidad.
Volumen de distribución (Vd): Es un parámetro farmacocinético sin significado
fisiológico real que permite relacionar las concentraciones plasmáticas de fármaco con la
dosis administrada. Su interpretación ideal sería el volumen corporal en que se disolvería la
fracción de dosis que accede a circulación sistémica para alcanzar las concentraciones
plasmáticas.
El valor de distribución puede calcularse como:
Vd= D/C0
D: Dosis
C0: Concentración de fármaco en el organismo inmediatamente después de su
administración

Aclaramiento (CL): Es una magnitud relacionada con la eliminación de fármaco. Expresa

la velocidad de depuración del organismo y se define como el volumen ideal (no real) de
plasma que queda libre de fármaco por unidad de tiempo.
Utilizando modelos farmacocinéticos fisiológicos, el aclaramiento puede calcularse
mediante la expresión:
CL= Ø • ER
Ø: Flujo sanguíneo para el órgano concreto que se trate
ER: Es la tasa de extracción, que se calcula como el porcentaje de pérdida de fármaco al
atravesar el órgano.

Semivida biológica (t ½): Cuantifica el tiempo que tarda una concentración plasmática en
reducirse a la mitad. Los principios activos que se eliminan rápidamente presentan bajos de
semivida.
Grado de unión a proteínas plasmáticas.
Biodisponibilidad (F): Se define como la fracción de la dosis administrada que llega
inalterada a circulación sistémica. Es una administración por vía intravenosa, la
biodisponibilidad es del 100%. Se suele evaluar en porcentaje.
La disponibilidad de fármaco por una vía de administración de referencia, que suele ser la
intravenosa:
F= Dextravasal/D
Cada fármaco tiene una biodisponibilidad determinada para cada vía de administración,
pero está influenciada por muchos factores, como la forma farmacéutica, edad o
enfermedades. Considerando cualquier vía extravasal, desde que un fármaco se absorbe
hasta que alcanza la circulación sistémica está sometido a procesos que pueden reducir la
cantidad de fármaco absorbido.
Este conjunto de parámetros nos dará una idea de la evolución que sigue una sustancia en el
organismo, su grado de absorción, su grado de distribución y sus principales vías de
eliminación. Como nutricionistas debemos comprender e interpretar correctamente los
valores numéricos de estos parámetros.
Consideraciones en dietética y nutrición:
Los fármacos e igual que cualquier sustancia exógena que se ingiera siguen unos proceso o
etapas en el interior del organismo. Estas etapas tienen como finalidad “guiar” las
estructuras por los “caminos” predefinidos en la especie humana.
Los nutricionistas deben comprender el comportamiento de los fármacos y de los
componentes de los alimentos. Fundamentalmente deben conocer que:
 Hay fármacos que se pueden ingerir juntamente con alimentos y otros no. Los
alimentos pueden interactuar con los fármacos modificando el efecto farmacológico
esperado.
 Los alimentos y los complementos nutricionales pueden alterar también la absorción
de ciertos fármacos.
 Existen situaciones relacionadas con la distribución (volemia), metabolización y
excreción que son susceptibles de modificar el efecto del fármaco.
El nutricionista debe de incorporar a su anamnesis del usuario, la información relativa a los
medicamentos que está tomando el paciente. Una vez conocidos los fármacos debe buscar
la información técnica correspondiente y registrar aquellos aspectos farmacocinéticos más
significativos y así planificar de forma racional la alimentación que debe seguir el usuario.
Sería un error pensar que el tratamiento farmacológico no se verá influido por la dieta y
viceversa.