Copia de INMUNO Salinas

Salinas Carmona
La Inmunologfa
en la Salud
y la Enfermedad
2a. EDICIÖN
16
ec.'TOAiAL MEDICA
namericaÄ•-•-•)
La Inmunologfa en la
Salud y la Enfermedad
2.a EDICIÖN
Mario César Salinas Carmona

Jefe del Servicio de Inmunologia, médico cirujano partero egresado de la UANL.
Especialista en Medicina Interna del Instituto Nacional de la Nutrici6n.
Maestro y doctor en Inmunologia en la Escuela Nacional de Ciencias Biolögicas del Instituto Politécnico Nacional.
Posdoctorado en los Institutos Nacionales de Salud (Bethesda, MD) de los Estados Unidos.
Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel Ill.
Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias.
Miembro de la American Association of Immunology, de la Clinical Immunology Society
y de la Sociedad Mexicana de Inmunologia.
Profesor titular D, jefe del Servicio y Departamento de Inmunologia de la
Facultad de Medicina y Hospital Universitario de la UANL.
EDITORIAL MEDICA
<TanamericanÄÄ
BUENOS AIRES • BOGOTA • CARACAS • MADRID • MÉXICO • PORTO ALEGRE

www.medicapanamericana.com
Contenido
COLABORADORES v
PREFACIO ix
PARTE I
CARACTERiSTlCAS Y COMPONENTES
DEL SISTEMA INMUNE
Capitulo 1. El sistema inmune: una visiön general, su Origen

y evoluciön. El presente y el futuro de la inmunologia. 3
Capitulo 2. Estructura y funci6n de los Organos y tejidos

del sistema inmune 15
Capitulo 3. Caracteristicas y funciones de las células
del sistema inmune 31
Capitulo 4. Inmunidad innata: la primera linea de defensa

del organismo . 37
Capitulo 5. La inflamaciön en la salud y la enfermedad. 57
Capitulo 6. El sistema del complemento: componentes,
propiedades biolögicas y su relevancia en la medicina ..... 71
Capitulo 7. Inmunögenos y antigenos: su importancia

en el diseäo de vacunas . 81
Capitulo 8. Anticuerpos: estructura, funci6n, propiedades

biolögicas y su uso en la medicina . 91
Capitulo 9. Procesamiento de antigenos, activaciön

de la respuesta inmune adquirida y su aplicaci6n en la
salud humana . 107

Capitulo 10. El complejo mayor de histocompatibilidad
y las moléculas HLA: estructura quimica, funciones,
genes y pruebas inmunolögicas para su tipificaciön.... 115
Capitulo 11. Citocinas: su papel en la respuesta inmune
y su aplicaciön en la medicina............ 127
PARTE II
EL SISTEMAINMUNE EN LA ENFERMEDAD
POR BACTERIAS, HONGOS, VIRUS, PARÅSITOS,
AUTOINMUNIDAD Y CANCER
Capitulo 12. Técnicas inmunolégicas utilizadas en el
diagnostico y pronöstico de enfermedades humanas 145

XII
Capitulo 13. Mecanismos inmun016gicos de lesiön celular

y tisular: la Otra cara de la respuesta inmune .
161
Capitulo 14. Sindrome de inmunodeficiencia adquirida
por el VIH: diagnöstico, tratamiento, prondstico
y prevenciön . 177
Capitulo 15. Inmunodeficiencias primarias y secundarias:
caracteristicas, diagnöstico y tratamiento inmunolögico .
191
Capitulo 16. Inmunohematologia: su aplicaciån en la
transfusién y las enfermedades de la sangre . 209

Capitulo 17. Tolerancia inmunolögica y enfermedades
autoinmunes 219
Capitulo 18. La respuesta inmune y enfermedades
mediadas por mecanismos inmun016gicos en la piel 233
Capitulo 19. Inmunologia de los trasplantes de Organos,
tejidos y células. Pruebas de histocompatibilidad .
245
Capitulo 20. Respuesta inmune antitumoral y marcadores
tumorales para la evoluciön y el pronöstico de los pacientes
con cåncer. La inmunoterapia del cancer en el siglo XXI 257
Capitulo 21. Respuesta inmune contra infecciones por
bacterias y hongos: mecanismos involucrados en la resistencia
a la infecci6n 269
Capitulo 22. Respuesta inmune contra infecciones
por virus .... 283
Capitulo 23. Respuesta inmune contra infecciones por
paråsitos: factores del paråsito y del hospedero involucrados
en la respuesta a la infecci6n... 307
PARTE Ill
TERAPÉUTICA E INMUNIDAD
Capitulo 24. Los anticuerpos como herramienta terapéutica.

Uso de sueros hiperinmunes y anticuerpos monoclonales 327
Capitulo 25. Modificadores biolégicos y quimicos
de la respuesta inmune: modulacién positiva y negativa.
Inmunomodulares e inmunosupresores. 337
Capitulo 26. Inmunizaci6n y vacunas: prevencién
la
de las enfermedades infecciosas a través de la vacunaciön .... 349
iNDlCE ALFABÉTICO. 361

CARACTERiSTlCAS
Y COMPONENTES DEL
SISTEMA INMUNE
PARTE I
CARACTERiSTlCAS Y COMPONENTES
DELSISTEMA INMUNE
Capitulo 1. El sistema inmune: una visién general, su Origen

y evoluci6n. El presente y el futuro de la inmunologia
Capitulo 2. Estructura y funciön de tos Organos y tejidos

del sistema inmune
Capitulo 3. Caracteristicas y funciones de las células del sistema
inmune
Capitulo 4. Inmunidad innata: la primera linea de defensa del
organismo
Capitulo 5. La inflamaciön en la satud y Ia enfermedad
Capitulo 6. complemento: componentes,
El sistema del
propiedades bi016gicas y su relevancia en la medicina
Capitulo 7. Inmunégenos y antigenos: su importancia

en el diseöo de vacunas
Capitulo 8. Anticuerpos: estructura, funciön, propiedades

biolögicas y su uso en la medicina
Capitulo 9. Procesamiento de antigenos, activaciön

de la respuesta inmune adquirida y su aplicaciön en la satud
humana
Capitulo 10. El complejo mayor de histocompatibilidad
y las moléculas HLA: estructura quimica, funciones,
genes y pruebas inmunolögicas para su tipificaciön
Capitulo 11. Citocinas: su papel en la respuesta inmune

y su apticaci6n en la medicina
El sistema inmune: capitulo
uno
una visi6n general, su origen
Competencia
y evoluci6n. EI presente y el Comprender qué es Iainmunologia
y su origen'y evoluci6n en la
futuro de Ia inmunologia prevencién, el diagn6sticoy ei

tratamiento de enfermedades.
infecciosas, alérgicasy neopfåsicas,
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA inmunodeficiencias y trasplantes a
través del tiempo. Se analizan dos
formas de inmunidad: una natural
o constitutiva y Otra inducida o
adquirida. Se reconoce el papel de
Resumen conceptual los investigadores y sus logros.
La palabra inmune proviene de un vocablo latino que significa exento o
libre y tiene su Origen en observaciones populares de ciertas pråcticas que
hacian que las personas quedaran exentas de la muerte por alguna enfer- Contenido
medad infecciosa.
o Resumen conceptual
El estudio formal o cientifico de la inmunologia se inicié con el co-
o Introducciån
nocimiento de la vacunaciön como un mecanismo efectivo para prevenir
enfermedades infecciosas. A través de diversos avances cientificos, esta o Visiån general del sistema inmune
ciencia ha evolucionado råpidamente y ha permitido entender los compo- O El Origen de la vacunaciån
nentes celulares y moleculares, su organizaci6n y funciön. La inmunologia y la inmunologia
ha influido otras åreas biomédicas como el trasplante, la autoinmunidad, o De los cultivos microbiolögicos
el tratamiento del cåncer y la biotecnologia con el uso de los anticuerpos a la serologia
monoclonales como herramienta diagn6stica y terapéutica. o El descubrimiento de la estructura

Quedar libre o exento de enfermedad es una labor permanente del quimica de los anticuerpos
sistema inmune, el cual tiene la caracteristica de ser un sistema redundante
o Varios descubrimientos relevantes
con millones de células diferentes que se comunican entre si mediante se-
permitieron identificar el papel de
hales quimicas; estas células tienen gran plasticidad y la capacidad de po- las células en el sistema inmune
seer memoria.
o iCömo el organismo humano
puede producir miles de
anticuerpos diferentes?
o La inmunologia ha generado
herramientas valiosas para el
Introducci6n diagnöstico y tratamiento de
La inmunologfa se ocupa del estudio de los genes, moléculas, células, 6r- las enfermedades humanas
ganos y tejidos, asi como de los mecanismos de cuyo funcionamiento ade- o La inmunologia en los trasplantes
cuado y coordinado dependen la Vida y la salud de los seres vivos. o Otros investigadores de la inmunologia
Todos los seres humanos y los animales vivimos literalmente sumer- ganadores del Premio Nobel
gidos en un mundo de microorganismos o microbios, entre los cuales se o El futuro de la inmunologia

encuentran paråsitos, hongos, bacterias y virus, asi como sustancias to- o Conclusiön
xicas, todo 10 cual puede hacernos cambiar de un estado de salud a uno
de enfermedad. El componente responsable de preservar la homeostasis
y de mantenernos sanos o exentos de enfermedad se denomina sistema
inmune. Este sistema inmune ha evolucionado en las diferentes especies
que poblamos el planeta Tierra desde la presencia de simples recepto-

resque detectan sustancias extrafias o dafiinas en organismos invertebra-
dos y plantas hasta un complejo sistema de reconocimiento de 10 ajeno
mediante un grupo de células y moléculas capaces de destruir 10 que no es
propio en los vertebrados.
El sistema inmune se encuentra pråcticamente en todo el organismo y

funciona de dos maneras complementarias. Una es natural o constitutiva,
4 PARTE I
es decir, que no necesita ser inducida, y se caracteriza por: a) funcionar de in-

mediato, en minutos u horas, después de la invasi6n por un agente extrafio;
estfmulo para estar presente; c) pegenerar memoria; d) ser de

especificidad muy limitada —algunos autores la llaman respuesta inespeci-
fica: es igual independientemente de la naturaleza del agente infeccioso—; y
e)por medio de sustancias qufmicas como las quimiocinas amplifica la infla
maci6n y da sefiales sistémicas que ponen en alerta al resto del organismo.
La Otra manera de responder del sistema inmune ante la agresi6n mi-
crobiana es la respuesta inmune adquirida o adaptativa, que se distin-
gue por: a) tardar dias en aparecer; b) un antigeno,
esto es, necesita ser inducida ya que no es constitutiva; c) generar memoria
inmun016gica; y d) ser exquisita o exageradamente especifica. También con-
tribuye al aumento de la inflamaci6n por medio de citocrn
El sistema del complemento es un conjunto de proteinas que trabaja
en parte como inmunidad innata y en parte como inmunidad adquirida, y
cuya funci6n final es aumentar o potenciar la inflamaci6n y producir lisis o
destrucci6n celulan
El objetivo final del sistema inmune es mantener homeos-
el equilibrio
tåtico que permite vivir sanos a los seres vivos; estos dos componentes, uno
constitutivo o natural no inducible y otro adaptativo que es inducible,
se complementan de manera organizada y funcionan de modo arm6nico y
coordinado.
Aunque los componentes quimicos de los microorganismos son va-
riable, existenalgunas moléculas iguales o muy semejantes en gérmenes
diferentes y que se encuentran en microbios pat6genos pero no en las célu-
las humanas; estas moléculas se con n el nombre de patrones mo-
leculares asociados a pat6genos PAMP del inglés pathogen associated
molecular patterns). Un ejemplo de estos patrones moleculares es el lipopo-
lisacårido que se encuentra en bacterias gramnegativas. También existen
moléculas producidas por las células del huésped que aparecen durante la
o el dafio tisular y que

necrosis, la apoptosis econocidas como patrones
moleculares asociados al dafio tisular AM Este grupo, en realidad,
es el nombre general que incluye las moléculas externas de los pat6genos
o PAMP, pero también las sefiales internas o alarminas, que comprenden
timosinas, galectinas, defensinas, anexinas, catelicidinas y la proteina
nuclear del grupo HGMBI (high mobility group box 1). Estos patrones mo-
diferentes receptores presentes en la superficie
leculares son
o el citoplasma de las células llamados en general receptores de recono-
cimiento de patrones o PRR (del inglés pattern recognition receptors). En
otro capftulo se estudia con detalle el ejemplo que se describi6 primero, los
receptores tipo Toll, pero se incluyen también RIG 1 y 2, helicasas y NOD
conocidos como NLR (Nod-like receptors) o RLR (RIG-Iike receptors).
Es importante sefialar que todavfa quedan moléculas y mecanismos por
descubrir para tener la informaci6n completa de la composici6n del sistema
inmune. Por ejemplo, en el aho 2015 se publicaron trabajos que identifican
otras moléculas que funcionan como linea de defensa antiviral antes que los
interferones aparezcan y que obedecen a sefiales fuera de los PAMP cono-
cidos. Estas moléculas se suman a la lista de sensores de virus en las células
como parte de la respuesta inmune constitutiva o innata, entre los que se
cuentan TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9, ademås de otros PRR como RIG, NLR y
RLR que se localizan en el citoplasma.
El sistema inmune evolucion6 de manera que no
s610 responde agre-
y destructivamente contra agentes invasores extrafios sino también ante
Siva
componentes celulares o moleculares propios que se dafian o se modifican,
como es el caso de las células cancerosas (Tabla 1-1).
CAPiTULO 1 5
TABLA 1-1
que incluye algunos ejemplos de moléculas de
Lista parcial
microorganismos patégenos (PAMP) y Ias moléculas del
huésped que los detectan (PRR).
PAMP PRR
Lipopolisacårido de bacterias gramnegativas TLR3
Åcido lipoteicoico de bacterias grampositivas TLRI
Lipoarabinomanano de Tb TLR2
Zymosån de hongos TLR2 y TLR6
RNA de virus TLR3, TLR4, TLR7 y TLR8
inmune funciona por medio de un conjunto de millones de

EI sistema
células que se originan en la médula 6sea como parte de la hematopoyesis

normal que da Origen a los elementos celulares de la sangre, como los leu-
cocitos polimorfonucleares, eosin6filos, bas6filos, monocitos, linfocitos NK,

linfocitos T y B, y plaquetas (Figuras 1-1 y 1-2).
En aio 2016 se publicaron numerosos artfculos cientfficos que com-
el
prueban la importancia de mantener una flora bacteriana comensal normal

en el intestino, o microbiota, sin afectarla con el uso indebido de antibi6ti-
cos. También qued6 demostrado que la instalaci6n de un gupo de bacterias
comensales en nuestro cuerpo desde el primer aio de Vida es 10 que deter-

mina un estado de salud del sistema inmune que evitarå el desarrollo de
alergias y enfermedades inflamatorias intestinales durante la Vida posterior.
La lectura y el estudio cuidadoso de la informaci6n contenida en este
libro permitirån al lector entender el funcionamiento normal del sistema
inmune que nos mantiene con salud y su papel en enfermedades de dife-

rente naturaleza.
La inmunologfa es una disciplina joven, de hecho més joven que la ff-
sica, la qufmica, las matemåticas o la anatomfa. No obstante, desde tiempos
FIGURA Examen microsc6pico de un frotis de sangre

1-1 FIGURA 1-2
Examen microsc6pico de un frotis de sangre
humana con tinci6n de Wright que muestra abundantes humana con tincién de Wright que muestra abundan-
eritrocitos, un g16bulo blanco polimorfonuclear neutr6filo tes eritrocitos y un glébulo blanco polimorfonuclear
segmentado con nücleo multilobular y células mononu- neutr6filo.
cleares (linfocitos y monocitos).
6 PARTE
muy antiguos existen varias ideas y pråcticas populares sobre la prevenci6n

de enfermedades infecciosas. En pafses como Turquia y China, se
asiåticos,
solfa practicar la inhalaci6n del polvo procedente de costras de lesiones de
viruela como medida de prevenci6n de la enfermedad (proceso denominado
por lady Mary Wortley Montagu,
variolizaciön); esta pråctica fue utilizada
hijos. En otras partes
esposa del embajador inglés en Turqufa, en sus propios
delmundo, como en América del Sur, se practicaba la inoculaci6n de mfni
mas cantidades de veneno de serpientes para prevenir la muerte en caso de
mordeduras por vl%oras.
Sin embargo, el Origen de la inmunologfa con caråcter cientffico tuvo
lugar afios después con los experimentos del doctor inglés Edward Tenner,'
que inocu16 costras de lesiones de las ubres de vacas las cuales previnieron
la muerte por viruela. Casi Cien afios después Louis Pasteur utiliz6 bacterias
productoras del c61era de las aves y cre6 el término vacunaci6n.

El sistema inmune estå organizado funcionalmente y de manera ar-
m6nica con la respuesta inmune innata, que es inespecffica, y la respuesta
inmune adquirida o adaptativa, que es exquisitamente especffica.
El origen de la vacunaciön y Ia inmunologia

En 1796 se inici6 de modo
formal 10 que hoy llamamos inmunologfa con
los experimentos realizados por el doctor Edward Jenner, un médico in-
glés que aplic6 a seres humanos el material proveniente de lesiones ulce
rosas de las ubres de las vacas. En esos afios era conocimiento popular que
las mujeres dedicadas a la ordefia de las vacas infectadas por viruela no se
enfermaban nimorian durante las epidemias de viruela o peste; con estos
antecedentes, el médico inglés realizö el experimento considerado como el
inicio de la inmunologfa y con ello logr6 prevenir la enfermedad en el hom
bre. En ese tiempo la viruela tenia una alta mortalidad y constituia una de
las plagas mäs temidas que azotaban a la humanidad. Aunque el nümero
de personas tratadas con este procedimiento fue reducido, pues no Ileg6 a
20 en este experimento inicial, los resultados fueron contundentes ya que
las personas tratadas con este nuevo procedimiento quedaron protegidas
contra la viruela y no murieron. Para conmemorar este hecho, anos después
el doctor Louis PasteuV acufi6 en Francia el término y.Agunaciép, en honor
del doctor Jenner, para denominar el hecho de administrar un producto mi-

crobiano con el fin de inducir protecci6n contra una infecci6n determinada.
Sorprendente resulta el traslado de este conocimiento y del virus de las
lesiones de las vacas a las Américas, donde toda la poblaci6n nativa era sus-
ceptible a la viruela porque la enfermedad no existfa en el continente ame-
ricano sino hasta la Ilegada de los conquistadores espafioles afios atrås y un
gran porcentaje de esta poblaci6n indfgena muri6 victima de la enfermedad.
En 1804, el doctor Francisco Xavier Balmis inocu16 el virus de la viruela de
las vacas (vaccinia) sobre lesiones realizadas en la piel de nifios, 10 que les
confiri6 inmunidad contra el virus responsable de la enfermedad en huma-
nos. Asf, al pasar el virus de unos nifios a otros durante el viaje en barco de
Europa a México, Ileg6 la "vacuna" contra la viruela a suelo mexicano. Esta
hazafia titånica se logr6 cuando no existfan congeladores ni organizaciones
institucionales que implementaran campafias masivas de vacunaci6n, ya
que sucedi6 antes de la lucha por la independencia de México.
Es importante sefialar que la viruela fue la primera enfermedad In
fecciosa erradicada de nuestro planeta. Actualmente la poliomielitis estå a
punto de ser la segunda que desaparezca del mundo gracias al esfuerzo
y dedicaci6n del doctor Carlos Canseco Gonzålez, médico mexicano que
con apoyo del programa intemacional Polio Plus de Rotary International ha
CAPiTULO 1 7
logrado pråcticamente controlar

inmunizaci6n colectiva o inmunidad de masas conocida
la enfermedad; ello debido al efecto
como herd immu-
de la
A Origen de la
inmunologfa y la
nity en inglés. Basada en la estrategia utilizada para ejecutar este programa vacunaci6n
de éxito mundial, la fundaciön Bill and Melisa Gates planea la elirmnaciÖn
La inmunologia nace con la
de Otras Cinco enfermedades infecciosas en todo el planeta.
pråctica de ja vacunaciön.
• Edward Jenner realiza sus
experimentos con el virus de 'a
De los cultivos microbiolögicos a la serologia
viruela de las vacas.
Durante que podemos considerar la primera época de oro de la inmu-
10 • Louis Pasteur acuöa ei término
nologia, todo el enfoque de esta disciplina era la prevenciön de enfermeda vacunaciön en honor de Jenner.
des infecciosas mediante la inyecciön de productos microbianos; entonces • La vacuna contra la viruela Ilega
surgieron grandes cientificos que habrian de moldear esta ciencia biomédica a México antes de la lucha por
e influir en el panorama de la salud mundial. Uno de estos cientificos fue la independencia.
Louis Pasteur, en Francia, quien desarrollö la vacuna contra el åntrax, la • El doctor Balmis fue el
responsabje de esta odisea.

vacuna contra el c61era aviar y la todavia usada vacuna contra la ra-
La viruøla fue la pgigera
bia. Durante esta misma época de gran florecimiento de la inmunologia,
en Alemania, el doctor Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato utilizaron
del planeta Tierra.
antisueros contra C. diphtheHae producidos en caballos para tratar a pacien
tes con difteria, con 10 que lograron salvar muchas vidas. La protecciön se
debfa a los anticuerpos especificos presentes en el suero y en 1901 se otorgö
al doctor Behring el Premio Nobel. Robert Koch, autor de los postulados que
Ilevan su apellido, identificö el bacilo productor de la tuberculosis y recibiö
el Premio Nobel en 1905 por su hazafia.
En 1894, Charles Bordet ,descubriö 10 que él llamö alextnas y que ahora
conocemos con e nom re de sistema del complemento. Este descubrimiento
apoyaba fuertemente la teorfa humoral de la protecci6n inmun016gica,
la cual establecia que los factores que protegen contra las infecciones estån
presentes en el suero. En estos mismos afios el doctor Metchnikof encon-

trö 10 que ahora denominamos fagocitosis y con ello la ea e que 10 que 1
protege contra las infecciones son células y no el suero; asi estableciö 10

que se llamö teorfa celular de la protecci6n inmun016gica. El doctor Paul Acontecimientos de la
Ehrlich creö en esta época la teoria de las cadenas laterales y el primer an- primera época de oro
tecedente de 10 que luego se conoceria como teoria de la selecciön clonal de la inmunologia
de la formaci6n de los anticuerpos. El doctor Metchnikoff y Paul Ehrlich • Louis Pasteur desarrollö las
recibieron elPremio Nobel en 1908 por estos hallazgos. Karl Landsteiner vacunas contra el åntrax, el
recibi6 esa misma distinci6n en 1930 por el descubrimiento e os grupos célera aviar y la rabia.
sanguineos del sistema ABC)'de los eritrocitos humanos, el cual permitiö la • Emil von Behring utilizé
antisueros contra la difteria.
transfusiön sanguinea. • Robert Koch identificö el bacilo
En esta primera época la investigaciön cientffica en el campo de la in
productor de la tuberculosis.
munologfa giraba alrededor de la protecciön inducida contra agentes infec-
• Charles Bordet descubriö el
ciosos y el desarrollo de y métodos para cuantificar los anticuerpos
técnicas complemento y en 1919 recibi6
o factores humorales responsables de la protecciön; de alli que también el Premio Nobel.
estos afios se conocen como la época serolögica de la inmunologia. En esta • Karl Landsteiner descubriå los
época se crearon las técnicas de hemaglutinaciön, la aglutinaci6n bacteriana, grupos sanguineos del sistema
la fijaci6n del complemento y la precipitaci6n. Con el uso de estas herra ABO.
mientas se logrö clasificar serotipos de bacterias de importancia médica y se • E. Metchnikoff descubre la
demostr6 la superioridad de estas nuevas técnicas, que son mås råpidas que fagocitosis y comparte el Premio
Nobel en 1908.
las clåsicas técnicas de cultivos microbianos.
• Paul Ehrlich crea la teoria de las
cadenas laterales y da Origen

El descubrimiento de la estructura quimica de los anticuerpos al concepto que luego seria la
El uso de la electroforesis desarrollada por Tiselius ayudö a concretar las

teoria de la selecciån clonal en
investigaciones de Elvin Kabat acerca de la migraciön de los anticuerpos en la formaciön de los anticuerpos.
Recibi6 el Premio Nobel en
un campo eléctrico. Kabat defini6 que, en un suero sometido a electroforesis,
1908.
los anticuerpos migran en la regi6n de las gammaglobulinas. Actualmente
8 PARTE I
Descubrimiento de esta informaci6n es utilizada por médicos de todo el mundo para identificar
Iaestructura quimica enfermedades como el mieloma mültiple o infecciones crönicas producidas
de los anticuerpos por bacterias, hongos, virus o paråsitos que inducen cambios en el patrön
y su trascendencia de las gammaglobulinas. Estas aplicaciones médicas hoy vigentes se tratan
tecn016gica mås adelante en Otro capitulo de este libro.
• Heidelberger: demostr6 que los El conocimiento de la naturaleza quimica de los anticuerpos fue iniciado
anticuerpos son proteinas. por el doctor Michael Heidelberger, quien demostr6 que los anticuerpos
• Kabat y Tiselius: definieron que son proteinas. A partir de ello, Kendall y Kabat desarrollaron la prueba de
los anticuerpos migran en la precipitaci6n cuantitativa. En 1972, los doctores Edelman y Porter recibieron
regi6n de la gammaglobulina el Premio Nobel por sus hallazgos, que contribuyeron a postular la estruc-
del suero sometido a tura quimica de los anticuerpos. Este conocimiento fue fundamental para
electroforesis.
luego definir el sitio activo del anticuerpo que involucra las regiones varia-
• Edelman y Porter: describieron
bles de las cadenas pesada y ligera. Mås adelante se describen los detalles
la estructura quimica de los
de interés biomédico de la estructura qufmica de los cinco isotipos de los
anticuerpos.
• Köhler y Milstein: diseöaron anticuerpos.
Los anticuerpos monoclonales fueron obtenidos experimentalmente
latecnologia para producir
anticuerpos monoclonales. por los doctores César Milstein y Georges Köhler, por 10 que recibieron
el Premio Nobel en 1984. La estrategia que emplearon consistiö en fusio-
nar células mononucleares de bazo de ratones inmunizados y células de

mieloma de ratones. Por un lado, las células resultantes de esta fusiön se
inmortalizaron al adquirir las caracterfsticas de crecimiento y proliferaciön
conferidas por las células neoplåsicas mielomatosas y, por Otro, obtuvieron
la especificidad de los anticuerpos, que estaba dada por las células de bazo
de ratones normales recién inmunizados. Por 10 tanto, el producto resultante
esuna célula inmortal con la capacidad de sintetizar anticuerpos especfficos
contra un inmun6geno determinado. Esta tecnologfa se aplica hoy en dia
para producir anticuerpos monoclonales que se usan para combatir enfer-
medades como las autoinmunes, las neoplåsicas, las infecciosas, etc.
En este siglo diariamente se hace uso de anticuerpos monoclona-
les, no s610 como tratamiento complementario en pacientes inmunodefi-
cientes, sino en una creciente lista de enfermedades, como se detalla en el

capftulo 25.
Varios descubrimientos relevantes permitieron identificar

el papel de las células en el sistema inmune
En el afio de 1883, el doctor Metchnikoff descubri6 la fagocitosis y propuso
que la resistencia a las infecciones se debfa a los mecanismos de protecci6n
mediados por células. En Francia, Pasteur sugerfa que la defensa contra mi
croorganismos se Ilevaba a cabo por mecanismos humorales, es decir, gra-
cias a los anticuerp eEstadif encia de opiniones estimu16 la investigaciön
cientffica hasta qu Paul Ehrr ostulö un modelo te6rico para unificar los
Aos-copggptQS Determino que la resistencia a la infecci6n dependia tan o e
factores humorales como de factores cell llare9. El doctor Paul Ehrlich recibi6
el Premio Nobel en 1908.
La transferencia de la hipersensibilidad tardia mediante transferencia
de células, y no con la inyecciön de anticuerpos, permitiö a Chase y a Karl
Landsteiner demostrar la relevancia de la inmunologfa celular. La demostra-
ci6n por Fragaeus de que los anticuerpos son fabricados o producidos por las
células plasmåticas es otro dato a favor de la importancia de la inmunologfa
En 1913, el doctor Charles Robert Richet recibi6 el Premio Nobel por el

descubrimiento de que los anticuerpos también podian producir dafio, no
s610 protecci6n, 10 que dio Origen al concepto de anafilaxis o dafio, que es
10 contrario de profilaxis o protecci6n.
CAPiTULO 1 9
A mediados del siglo en 1953, los investigadores ingleses Brent,

Descubrimientos
Billingham y Medawar demostraron la tolerancia inmunolögica natural y relevantes acerca de
adquirida. Ahos después sir Frank Macfarlane Burnet creo la teoria de la las células del sistema
selecci6n clonal y junto con Medawar recibiö el Premio Nobel en 1960.
inmune
Claman y colaboradores descubrieron la cooperaci6n entre las poblaciones
• Elie Metchnikoff: descubriå la
de linfocitosT y B para la sintesis de anticuerpos en el ario de 1966. Para ese
fagocitosis y propuso ia teoria
tiempo ya existia informaciön cientifica publicada por diferentes autores y se celular.
contaba con diversas técnicas de laboratorio para mejorar la investigaci6n. • Pasteur: proponia la teoria
Se pudo comprobar que la producci6n de anticuerpos por las células plas- humoral, que establecia que la
måticas requeria la participaciön de tres poblaciones celulares distintas: a) resistencia a las infecciones era
los linfocitos que dependian del timo, ahora conocidos como linfocitos T; b) por anticuerpos.
Otra poblaci6n que estaba en la médula 6sea, la cual se denomina linfocltos • Paul Ehrlich: la resistencia
B; y c) una tercera poblaci6n celular que era adherente y fagocitica. a las infecciones se debe a
La participaci6n de los macr6fagos en la respuesta inmune resulta fun anticuerpos y células.
• Brent, Bilhngham y Medawar:
damental, porque fagocitan, procesan o degradan el antigeno y, ademås, 10
demostraron la tolerancia
presentan a los linfocitos. Esta funci6n da Origen a 10 que ahora se conoce
inmunolögica.
con nombre de células presentadoras de antigeno (CPA), que incluyen,
el
• Claman y colaboradores:
ademås de los macröfagos, las células dendriticas y Otras células, como se descubrieron la cooperaciön de
detalla en el capitulo 3. La funci6n presentadora y la distribuciön tisular de linfocitos Ty B para la sintesis
las células dendriticas es un descubrimiento muy reciente. Con el uso de los de anticuerpos.
anticuerpos monoclonales creados por Patrick Kung se logr6 identificar los • Burnet y Medawar: recibieron el
linfocitos T
CD3. Luego, otros investigadores demostraron que la poblaci6n Premio Nobel en 1960.
de linfocitos T
no es homogénea, sino que con otros anticuerpos monoclo-
nales podian identificar o diferenciar dos subpoblaciones: los linfocitos T
CD4 0 cooperadores (Th, del inglés T helper) y los T CD8 0 citotöxicos (Tc,
del inglés T cytotoxic). En afios mås recientes se han detectado también sub-
poblaciones de linfocitos B conocidos como linfocitos B-la, B-lb y B-2, cuya
participaci6n en enfermedades humanas apenas empezamos a entender.
el organismo humano puede producir

miles de anticuerpos diferentes?
Pocos anos después de descubrir que los anticuerpos son proteinas y basa-
dos en el dogma de que se necesita un gen para sintetizar una proteina, los
investigadores se plantearon la pregunta: iC6mo se producia tanta diversi-
dad de anticuerpos para miles de antigenos naturales y sintéticos? De ella
nacieron dos teorfas para explicar la generaci6n de tan enorme diversidad de
anticuerpos: a) la teorfa instructiva, que postula que el antigeno es el que
instruye o dirige la formaci6n de los anticuerpos, y b) la teorfa selectiva,
que propone que el antigeno selecciona la célula con el receptor con el que
tiene mayor afinidad y esta célula prolifera para luego diferenciarse a célula
productora de anticuerpos. Paul Ehrlich propuso la teorfa selectiva con su
postulado de las cadenas laterales; afios después, Burnet agreg6 el concepto
de clonalidad a la teorfa selectiva propuesta por Ehrlich. Aun con el conoci-
miento aceptado de la teorfa selectiva para la generaci6n de los anticuerpos
permanecfa la incögnita del Origen genético de esta gran variabilidad. No se
podian heredar por linea germinal millones de genes diferentes para sinte-
tizar millones de anticuerpos de distinta especificidad y, por 10 tanto, se pro-
puso que un mecanismo de mutaci6n somåtica era necesario para generar
tal diversidad de anticuerpos. La respuesta fue dada por Susumu Tonegawa,
quien en 1978 public6 sus descubrimientos de la recombinaci6n somåtica o

rearreglo de los genes de inmunoglobulinas que consigui6 explicar como un
nümero pequefio de genes heredados por linea germinal es capaz de gene-
rar toda la diversidad conocida de los anticuerpos por mutaciones somåticas.
El doctor Tonegawa recibiö el Premio Nobel en 1987 por esta aportaciön.
10 PARTE I
La inmunologia ha generado herramientas valiosas para el
diagnöstico y tratamiento de [as enfermedades humanas

A mediados del siglo xx, las enfermedades humanas del sistema endocrino,
como el hipotiroidismo, el enanismo, la acromegalia y muchas mås, se diag
nosticaban con base en la experiencia clinica del médico, pero no se contaba
con técnicas para cuantificar las concentraciones de hormonas en sangre.
Hasta que la doctora Rosalyn Yalow desarr0116 el radioinmunoanålisis fue
posible detectar los niveles de estas hormonas, que circulan en la sangre en
el rango de los nanogramos. Con esta técnica, también llamada radioin-
munoensayo, pueden determinarse concentraciones del orden de los
nanogramos y picogramos de muchas sustancias. La especificidad de los
anticuerpos y la sensibilidad de la detecci6n de radioisötopos, como el yodo
125, influyeron fuertemente el avance de la medicina, con un beneficio ex-
traordinario para pacientes y médicos. Por esta aportaci6n, la doctora Yalow
recibiö el Premio Nobel en 1977.
Otra aportaci6n tecn016gica relevante fueron las técnicas inmunoen-
zimåticas, las cuales combinan la especificidad de los anticuerpos mono-
clonales conjugados con enzimas. Esta tecnologfa, conocida como ELISA
(del inglés enzyme linked immunosorbent assay), se utiliza hoy en dia para
la determinaci6n de una gran cantidad de sustancias bi016gicamente rele-
vantes, como antigenos, anticuerpos, citocinas, mediadores de inflamaci6n,
medicamentos, contaminantes, etc. El trabajo pionero de E. Engvall y Peter
Perlman sent6 las bases para el aprovechamiento de esta herramienta tec-
n016gica que hoy se emplea en todo el mundo.
Actualmente algunas leucemias y ciertos linfomas se tratan con inmu-
noterapia a base de anticuerpos monoclonales; ademäs, se utilizan anti-
cuerpos monoclonales en el diagn6stico temprano de tumores malignos o
como indicadores de la respuesta al tratamiento médico de enfermedades
infecciosas, neoplåsicas, autoinmunes y alérgicas. El uso de los anticuerpos
monoclonales para el diagn6stico y el tratamiento de las enfermedades hu-
manas crece en todo el mundo, como se detalla en el capftulo 25 de este
libro.
La inmunologia en los trasplantes
La participaci6n de las moléculas del complejo mayor de histocompatibi-

Iidad de clases I y II (HLA, del inglés major hystocompatibility complex) en
la presentaci6n de antfgenos para permitir una respuesta inmune fue es-
tudiada por Benacerraf, Dausset y Snell, quienes compartieron el Premio

Nobel en 1980. El conocimiento de que el rechazo del injerto de 6rganos y
tejidos depende en gran medida de la compatibilidad de las moléculas de
clases I y II entre donador y receptor, y el desarrollo de las herramientas para
estudiar estas moléculas constituyen aportaciones que han mejorado la su-

pervivencia y calidad de Vida de los pacientes trasplantados. Los doctores Jo-
seph Murray y Donnall Thomas compartieron el Premio Nobel en 1990 por
las aportaciones que contribuyeron al éxito de los trasplantes en humanos.
Otros investigadores de inmunologia la
ganadores del Premio Nobel
En 1996, los doctores Doherty y R. Zinkernagel recibieron el Premio Nobel

P.
por el descubrimiento de la especificidad de los linfocitos en la resistencia

contra infecciones. En
aio 2008, Francoise Barré-Sinoussi y Luc Montag-
el
nier compartieron dicho premio por el descubrimiento del virus productor

CAPtTULO 1 11
de Ia inmunodeficiencia humana o VIH. doctores Jules Hoffman, de

Francia, Bruce Beutler y Ralph Steinman, de los Estados Unidos de Nor
teamenca, compartieron el Premio Nobel en 2011 por sus contribuciones
acerca de la inmumdad innata y las células dendriticas (Tabla 1-2).

Lalista de las células y moléculas involucradas en la respuesta inmune
Innata no esta completa, cada afio se afiaden nuevos hallazgos como los
linfocitos de inmunidad innata, conocidos reclentemente. En la Tabla 1-3 se
muestra una 11Sta con informaciön actualizada a principios de 2016.
El futuro de la inmunologia
En el siglo XXI, la causa de muerte de miles de seres humanos son enferme-
dades infecciosas producidas por bacterias, virus, paråsitos y hongos que,
en teoria, son prevenibles por medio de la vacunaci6n. Sin embargo, no se
han desanollado vacunas efectivas para el control de dichas enfermedades.
TABLA 1-2
Ganadores del Premio Nobel de Medicina por sus aponaciones
al conocimiento cientifico y el desarrollo tecn016gico en inmunologfa.
Aho Nombre del investigador Contribuci6n

1901 Emil Adolf von Behring Seroterapia contra la difteria
1905 Robert Koch

Descubrimiento e investigaciön sobre la tuberculosis
1908 Paul Ehrlich y Elie Metchnikoff Trabajo sobre la inmunidad
1913 Charles Robert Richet Trabajo sobre la anafilaxia
1919 Jules Bordet

Descubrimiento del complemento
1928 Charles Jules Henri Nicolle Trabajo sobre el tifo
1930 Karl Landsteiner

Descubrimiento de los grupos sanguineos del sistema ABO
1960 Frank Macfarlane Burnet y Peter Brian Estudios sobre la tolerancia inmunolégica
Medawar
1972 Gerald Maurice Edelman y Rodney Identificaciån de la estructura quimica de los anticuerpos
Robert Porter
1977 Rosalyn Yalow Desarrollo del radioinmunoanålisis
1980 Baruj Benacerraf, Jean Dausset y Descubrimiento de la participaciön de las moléculas de clases y I II
George Davis Snell en la presentaciön de antigenos

1984 Niels K. Jerne, Georges F. Köhler y Desarrollo de la tecnologia para la producciön de anticuerpos
César Milstein monoclonales
1987 Susumu Tonegawa Estudio sobre el Origen genético de la diversidad de los

anticuerpos
1990 Joseph E. Murray y E. Donnall Thomas Estudios que mejoraron el éxito de los trasplantes humanos
1996 Peter C. Doherty y Rolf M. Zinkernagel Descubrimiento de la especificidad de los linfocitos en la
resistencia contra las infecciones
2002 Sydney Brenner, H. Robert Horvitz y Estudios del control genético de la muerte celular programada
John Sulston (apoptosis)
2008 Frangoise Barré-Sinoussi y Luc Descubrimiento del VIH, productor de la inmunodeficiencia

Montagnier humana
2011 Jules Hoffman, Bruce Beutler y Ralph Descubrimiento de activadores de la inmunidad innata y funci6n de
Steinman células dentriticas
12 p ARTE
TABLA 1-3
Células
Funciones
Células que participan en Fagocitan y destruyen garmenes y
la respuesta inmune innata, Polimorfonucleares neutröfllos
células
natural o constitutiva.
Participan en la InflamaciÖn
Polimorfonucleares basöfilos
Participan en ia eliminaciön de
Polimorfonucieares eosinöfilos
paråsitos
Células presentadoras profesionales

Células dendriticas
de antigenos
Célu\as fagociticas, presentadoras
Monocitos
profesionales de antigenos
Destruyen células infectadas con virus
Células citotöxicas naturales NK
y células cancerosas
Responsables de la inflamaciön tisuiar

Células cebadas o mastocitos
Producen interferön
Fibroblastos y células epiteliales
Como ejemplos podemos citar la tuberculosis, la lepra, la malaria, la es-
quistosomiasis y sfndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); en el

el
caso de un tercio de la poblaci6n del mundo, es decir, mås

la tuberculosis,
de dos mil millones de seres humanos, estå infectado; si a ello agregamos

a los infectados por malaria y esquistosomiasis, suman otros mil millones
de personas. Los esfuerzos para prevenir el SIDA han fracasado hasta el
momento a pesar de serios intentos de vacunaci6n.
Todas estas infecciones, como grupo, representan un gran reto para
los inmun610gos modernos y a su vez nos ofrecen un årea de oportuni-
dad de investigaci6n y trabajo. —como las
Las enfermedades emergentes
producidas por los virus del Ébola y Chikungunya— las enfermedades
producidas por los coronavirus —como el del SARS y el del MERS—, la
fiebre del oeste del Nilo causada por un flavovirus y la fiebre de Lassa
originada por un arenavirus representan un gran reto para la salud püblica
mundial y su control serä mediante vacunaci6n.
En el campo de los trasplantes, evitar el rechazo y lograr la aceptaci6n
de los 6rganos trasplantados sin necesidad de administrar tantos inmuno-
supresores es todavfa un suefio lejano, pero no imposible de lograr. La in-
ducci6n de tolerancia a 6rganos trasplantados es tarea de inmun610gos en
equipo con bi610gos celulares y moleculares. El tratamiento de tumores, leu
cemias y linfomas, y el diagn6stico mäs temprano de muchas enfermedades
mejorarån la calidad de Vida de millones de seres humanos.
Se necesitan nuevos descubrimientos en el campo de la inmunologfa
para erradicar las enfermedades infecciosas del planeta; para ello es nece-
sario identificar los antfgenos capaces de inducir inmunidad protectora, 10
cual implica un profundo conocimiento de los factores de patogenicidad y
virulencia de los microorganismos.
Por otro lado, no basta la sola existencia de vacunas sin programas de
control epidemi016gico y de salud püblica. También se requiere mäs trabajo
en el campo de la oncologfa a fin de identificar marcadores tumorales para
el diagn6stico precoz de cåncer y el uso de
inmunoterapia con moléculas
la
bi016gicas para tratar de forma mås efectiva a los enfermos con padecimien-
tos neoplåsicos malignos, autoinmunes y alérgicos.
No todo se conoce en cuanto a la regulaci6n del sistema inmune, to-
davfa falta mucha informaci6n: por ejemplo, en febrero del aio 2016 se
public6 que una familia de microRNA (mRNA), como es la familia mi-
CAPiTULO 1 13
croRNA23—27—24, regula la respuesta inmune adaptati\d o adquirida; esta

informaciOn ni siquiera se consideraba un posible mecanismo de regulaciön
de la respuesta inmune. Una expresiön aberrante de mRNA puede con
tribuir a la falta de regulaci6n y coadwvar a la inflamaciön cronica o a la
autoinmunidad; en estos pr6ximos afios contaremos con mavor infomnaci6n
cientifica acerca de este proceso.
Conclusiön
La tnmunologia naciö con la necesidad de inducir protecciön efectjva y
duradera contra enfermedades infecciosas. Su desarrollo permitio enten-
der su papel en la homeostasis y en muchas enfermedades del hombre,
y tiene ahora el gran reto de diseöar nuevas vacunas para el control y la
erradicaciOn de las enfermedades de mås de la mitad de la poblaciön del
mundo, como la tuberculosis pulmonar, la malaria, la leishmantosis, el SIDA,
asi como el de identificar marcadores tempranos de cåncer y diseöar molé-
culas biolögicas y esquemas de tratamtento de enfermedades crOnicas no
transmslbles como autoinmunidad, alergia y otras.
www Véase en sitio web c

Autoevaluaciön
Bibliografia
lmågenes
Glosario
Estructura y funci6n capitulo
dos
de Ios Organos
Competencia
y tejidos del sistema Analizar localizaci6n, estructura y
funciön de los 6rganos del sistema
inmune inmune para orientar el diagn6stico
y tratamiento de las enfermedades
originadas por la alteraci6n o
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA ausencia de dichos Organos.
Contenido
Resumen conceptual o Introducci6n
El sistema inmune adquirido o adaptativo estå formado por 6rganos prima-
o El timo
rios y secundarios.
La estructura histolögica del timo
Los Organos primarios son el timo y la médula ésea, mientras que los
La funciån inmunolögica del timo
secundarios incluyen: el bazo, los ganglios linfåticos, el tejido linfoide pre-
sente en las placas de Peyer, las• amigdalas palatinas, el anillo de Walde- Alteraciones del timo producen
yer, el apéndice cecal y el tejido linfoide asociado a piel, mucosas, aparato enfermedades graves en humanos
digestivo y årbol bronquial. La estructura de cada uno de los 6rganos se y animales experimentales
relaciona con su funciön. Los 6rganos primarios -el timo y la médula- son o La médula 6sea
los encargados de la produccién y maduraci6n parcial de los linfocitos. Los o Los Organos secundarios o
6rganos secundarios son los sitios donde se monta la respuesta inmune, periféricos del sistema inmune
es decir, el lugarde presentaci6n de antigenos y producci6n de efectores Ganglios linfäticos
como los anticuerpos y los linfocitos T efectores.
El bazo
El tejido linfoide asociado
a piel y mucosas
o Conclusién
Introducci6n
En condiciones de salud, los 6rganos linfoides pasan inadvertidos por su
tamafio, pero su presencia ffsica e importancia se ponen en evidencia en
ciertas enfermedades. Aquf se describen solamente algunos ejemplos que
ilustran la relevancia de los 6rganos del sistema inmune; éste es el caso de
la rotura traumåtica del bazo como en autom6vil,
resultado de accidentes
que obliga a su extirpaci6n quirürgica. La consecuencia de la remoci6n de
este 6rgano secundario es el aumento considerable de la susceptibilidad a
ciertas enfermedades infecciosas por bacterias, sobre todo las encapsuladas.
También es posible observar la relevancia de los 6rganos del sistema inmune
cuando en un paciente coexisten la hiperplasia del timo y una enfermedad
autoinmune 6rgano-especffica llamada miastenia gravis. En Otras ocasiones,
6rganos secundarios como los ganglios linfåticos se ven invadidos por célu-
las cancerosas o neoplåsicas con 10 cual ayudan a limitar o retardar la exten-
si6n de esta enfermedad. La médula 6sea, que es el 6rgano primario de la
hematopoyesis en la Vida extrauterina, tiene una influencia fundamental en
el correcto funcionamiento del sistema inmune, ya que es el sitio de Origen
de las células participantes en la inmunidad. Este 6rgano primario puede
verse seriamente afectado por enfermedades propias de la médula como
la aplasiamedular o por la invasi6n de células neoplåsicas metaståsicas; el
resultado de ambas condiciones es la producci6n disminuida de las células
que son la clave para el funcionamiento correcto del sistema inmune. El
16 PARTE I
aumento de la susceptibilidad a las infecciones graves es una manifestaciön

clinica comün de inmunodeficiencia, como se revisarå mås adelante en Otro
capitulo.
El timo
El timo ymédula 6sea son los dos 6rganos primarios o centrales del
la
sistema inmune en los humanos. El timo es un örgano par en su Origen
embri016gico, pero impar desde la fusi6n de ambos 16bulos durante su de
sarrollo embrionario, configuraci6n que se mantendrå igual durante toda la
Se localiza en el mediastino anterior, en el t6rax, justo por encima de
la base del coraz6n.
El Origen embrionario del timo es a partir de la tercera y cuarta bolsas
branquiales en ambos lados de la linea media, de donde se produce luego
una migraci6n de los dos macizos epiteliales hacia la linea media y en direc-
ci6n caudal. Durante este proceso dinåmico, los grupos de células de ambos
lados se fusionan y continüan su migraci6n hasta su lugar definitivo, ya
como un örgano impar. Es importante sefialar que las glåndulas paratiroi
des tienen exactamente el mismo y por ello
Origen embrionario que el timo
las deben a la
primeras evidencias clinicas de ausencia o aplasia tfmica se
hipocalcemia por carencia de hormona paratiroidea como consecuencia de
la falta de las glåndulas paratiroides. Esta enfermedad se estudia con detalle
en Otro capitulo de este libro.
En su localizaciön definitiva, el timo continua aumentando de tamafio

y peso; al momento del nacimiento ocupa un volumen similar al del cora-
z6n y sigue creciendo durante toda la infancia hasta la pubertad. A partir
de esta edad, el timo empieza a involucionar y su tejido es sustituido por
células adiposas. En una persona en condiciones de estrés grave, el timo in-
voluciona räpidamente; 10 mismo puede observarse cuando se administran
dosis grandes de hormonas esteroides. En ambas situaciones, tejido adiposo
reemplaza al tejido normal.
La estructura hist016gica del timo
El timo tiene una delgada cäpsula de tejido conectivo a modo de cubierta. A

partir de esta cäpsula, unas fibras de ese tipo de tejido se extienden hacia la
parte profunda del 6rgano, es decir, hacia el interior, en forma de trabéculas,

las cuales dividen el 16bulo tfmico en mültiples lobulillos. En estas trabéculas
de tejido conectivo encontramos los vasos sangufneos y linfäticos eferentes.
La unidad estructural del timo es que estä formado por
el lobulillo tfmico,
una parte periférica o cortical y una parte central o médula. En esta re-
gi6n medular se encuentran los corpüsculos de Hassal (nombre que reciben
Histologia del timo
en honor al investigador que los describi6), acümulos concéntricos en for-
• La unidad hist016gica
fundamental es el lobulillo
ma de capas de cebolla constituidos por células degeneradas, tal vez epite-
timico, que esté formado por
una parte cortical o periférica y En la parte periférica o regiön cortical de cada lobulillo tfmico abundan
la regiön central o medular.
linfocitos pequefios conhipercromätico y escaso citoplasma a las que
• La regiön cortical contiene
se conoce como un porcentaje mayor del 90% de estas células
timocitos;
linfocitos T (timocitos)
son linfocitos T inmaduros que finalmente mueren dentro del timo. En
inmaduros en un porcentaje
mayor del 90%. cambio, las células que predominan en la médula son grandes, de citoplasma
• La regiön medular del timo abundante, con mültiples gränulos de secreci6n y tonofilamentos, y desmo-
contiene corpüsculos de Hassal somas o complejos de uni6n; estos ültimos organelos son caracterfsticos de
y linfocitos T maduros. las células epiteliales y no estän presentes en las mesenquimatosas, con 10
cual se confirma que estas células tienen un Origen embrionario diferente v
CAPiTULO 2 17
FIGURA 2-1 Microfotografia de un corte histolögico de timo donde se aprecian

los corpüsculos de Hassal, lobulillos timicos con su corteza y médula.
Esta informaciön es importante, pues los tumores que surcen en el timo

pueden ser de Origen epitelial o de Origen linfocitico y cada uno tiene un
comportamiento clinico distinto (Figuras 2-1 y 2-2).
La funcién inmunolögica del timo

Este 6rgano central o primario tiene una participaciön do-
ble en el sistema inmune. Por un lado, produce hormonas
como otros örganos endocrinos, es decir, secreta sustancias
activasque ejercen su funci6n lejos del sitio donde se pro-
ducen. Entre las hormonas que se sintetizan en el timo se
encuentran la timosina, el factor tfmico sérico y la timo-
poyetina; estas hormonas son producidas por las células
mås abundantes en la médula del timo. Sin em-
epiteliales
CRE
bargo, la producci6n de hormonas no es la finica funäön
del timo, ya que al trasplantarse células epiteliales tfmicas
en animales experimentales s610 se les reconstituye una
parte de funci6n inmun016gica de este 6rgano.
la
La funci6n fundamental del timo es proveer de Lin
linfocitos T inmunocompetentes al sistema inmune, es

decir latimopoyesis o formaci6n de linfocitos T inmu-
nocompetentes. Para lograrlo intervienen los mecanismos
siguientes: el de selecci6n positiva y el de selecci6n CH
negativa, asi como el reordenamiento genético para la
especificidad del TCR. La selecci6n positiva permite es-
coger los linfocitos T que van a reconocer a todos los anti-
genos extraöos y ajenos al organismo al mismo tiempo que
reconocen pero no reaccionan contra los aloantfgenos
propios. La selecci6n negativa involucra el proceso me-
diante el cual los linfocitos T autorreactivos se eliminan por FIGURA 2-2 Esquema del timo. Ca: cåpsula, T: trabécula,
apoptosis, esto es, aquellas clonas de linfocitos que destru- CRE: célula reticuloepitelial, VL: vena lobulillar, Lin: lin-
yen alos aloantfgenos propios, 10 que evita la respuesta CE: célula epitelial, CH: corpüsculo de Hassal,
focitos,
inmune destructiva contra nuestros propios autoantigenos, Co: coneza, AL: arteria lobulillar, M: médula.
18 PARTE I
que Paul Ehrlich llam6 horror autoxicus. Estos mecanismos de se

situaciön
producen en el microambiente generado por las células epiteliales
lecciön se
y participan moléculas de clases I y II del complejo mayor de histocompati
bilidad (MHC, del inglés major histoconzability contplex)
El papel del timo en la respuesta inmune parecfa insignificante segün
los investigadores anteriores a 1960, pero los experimentos del investigador
australiano Jacques Francis Albert Pierre Miller en los que utiliz6 ratones
timectomizados, irradiados y luego reconstituidos con células linfoides de
animales sanos dejaron Claro el papel fundamental del timo en la formaci6n
de anticuerpos.
En esta parte se describe c6mo ocurren los procesos de maduraci6n,
adquisiciön de la inmunocompetencia y selecciön de las clonas adecuadas
linfocitos T. La maduraci6n de los linfocitos T, necesaria para adquirir
de
inmunocompetencia, ahora puede estudiarse con el uso de anticuerpos
la
monoclonales que reaccionan con moléculas en la superficie de estos linfo-
citos. Los linfocitos T se originan en la médula 6sea y Ilegan al timo como
células inmaduras, incapaces de realizar su funci6n inmun016gica; en este
estadio de diferenciaciön su superficie no reacciona con anticuerpos mo-
noclonales anti-CD4 ni anti-CD8 pero sf tienen el marcador CD3, el cual
permanece siempre independiente del estado de maduraciön o competen-
cia de los linfocitos T; las células en este estadio se conocen con el nombre
de doble negativas, es decir, carecen de los marcadores CD4 y CD8, son
pluripotenciales, tienen el marcador CD34 y predominan en la corteza de los
lobulillos timicos. Estas células T inmaduras luego se modifican y se diferen-
Cian de manera paulatina en linfocitos T doble positivos para finalmente
madurar a linfocitos simples con un solo marcador, ya sea CD4 0 CD8; ya
son inmunocompetentes y estän listas para abandonar el timo y circular a
los 6rganos secundarios o periféricos.
Durante este proceso de maduraciön también ocurre el reordenamiento
de los genes que codifican para las regionesV, D, J de la cadena beta (ß) y de
losgenesVJ que codifican para la cadena alfa (a) que son parte del receptor
del antfgeno de linfocitos T o TCR (T cell receptor) y que son estabilizados
por el complejo llamado CD3. Durante este proceso de maduraci6n en el
timo ha ocurrido también la selecci6n positiva de linfocitos T competentes,
que son aquellos que reconocen el antigeno ex6geno a través del TCR pero
también reconocen los antfgenos del complejo mayor de histocompatibi-
Iidad o MHC. Mås del 90% de los linfocitos T o timocitos muere por
apoptosis dentro del timo. El resto ya maduro deja el timo y a través de la
6rganos linfoides periféricos, donde se encontrarä con
circulaciön Ilega a los
los antfgenos e iniciarå su etapa de diferenciaciön dependiente de antigeno.
El receptor el antigeno de los linfocitos T o TCR es el responsable de la
para
de las clonas de estas células. Este receptor de naturaleza pro-
O
especificidad
El timo es un 6rgano teica estå formado de una manera compleja por las cadenas alfa beta ((113)
central o primario en mäs del 90% de los linfocitos T maduros y cadenas gamma delta (yö) en
del sistema inmune y un pequefio porcentaje, como se detalla en Otro capftulo.
posee dos funciones
Alorreactividad, que se describe con detaile en Otro capitulo de este
fundamentales:
libro, se refiere a la capacidad de 10s linfocitos T competentes que abando-
• Produce hormonas como la
naron el timo y pasaron por el proceso de selecci6n positiva, esto es, tienen
timosina, el factor timico sérico
y la timopoyetina. elTCR para reconocer antigeno extrafios y al mismo tiempo la capacidad de
• Provee linfocitos T reconocer los antigenos del MHC tanto propios como ajenos; por esto, el
inmunocompetentes por porcentaje de linfocitos que son capaces de reaccionar a los antigenos ajenos
selecciön positiva y negativa. a su propio MHC
es mayor que 10%, 10 cual es muy alto en comparacién
con el nümero de Iinfocitos T capaces de reconocer un antigeno exOgeno,
CAPiTULO 2 19
Alteraciones del timo producen enfermedades

graves en humanos y animales experimentales
La falta congénita del timo o aplasia timica se conoce con el nombre de sin-
drome de DiGeorge y es un trastomo grave que produce una inmunodefi-
ciencia primaria; como consecuencia, la susceptibilidad a ciertas infecciones
y enfermedades se incrementa de modo notable. Las primeras manifesta-
ciones de la enfermedad aparecen al momento del nacimiento; consisten
en convulsiones que no ceden ante los anticonvulsivantes comunes. Esto
se debe, como ya se mencion6, a que junto con la aplasia del timo también
faltan las hormonas paratiroideas, puesto que comparten el mismo Origen
embrionario.
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune 6rgano-especifica
que clinicamente produce debilidad muscular que puede manifestarse como
ptosis palpebral, dificultad para hablar, astenia, etc. La mayorfa de los pa-
cientes con esta enfermedad tiene anticuerpos circulantes que reaccionan
con el receptor para acetilcolina en la placa neuromuscular; estos anticuer-
pos interfieren con el paso de la sefial nerviosa para contraer los müsculos
estriados y son responsables de Ias manifestaciones de debilidad muscular.
En ocasiones los pacientes requieren remoci6n inmediata de dichos anti-
la
cuerpos circulantes, 10 cual se logra con la plasmaféresis, pero en general el

tratamiento con medicamentos mejora la calidad de Vida de los enfermos.
Setenta por ciento de los pacientes con miastenia gravis tiene hiperplasia
del timo y al extirparse dicho Organo se resuelve de forma definitiva la en-
fermedad autoinmune.
El desarrollo de timomas o tumores del timo es Otro problema que se
observa con cierta frecuencia; a veces el crecimiento tumoral comprime los
vasos sangufneos del sistema venoso mayor y da Origen al sfndrome de
compresi6n, que se corrige con la extirpaci6n quirürgica del tumor. Aunque
casitodos estos tumores son benignos, el timo también puede ser Origen de
tumores o neoplasias malignas.
En animales experimentales como los ratones, la extirpaci6n del timo
al nacimiento produce un retraso en su crecimiento y su peso; ademås de
que la cantidad y calidad del pelo estän alteradas. Esta alteraci6n se llama
sfndrome de desmedro o desgaste.
La médula ösea
Es un 6rgano primario del sistema inmune que se localiza en los extremos
de los huesos largos y en los huesos esponjosos o planos. Su funci6n fun-
damental es la hematopoyesis o formaci6n de las células de la sangre, como
eritrocitos, leucocitos, monocitos, linfocitos T, linfocitos B, células citot6xicas,
citotöxicas naturales y plaquetas (por medio de los megacariocitos). En la
médula 6sea existen madre o troncales que dan Origen a hueso,
Otras células
cartflago y tend6n.
Durante el desarrollo embrionario, la hematopoyesis se origina prime-
ro en el saco vitelino, migra después al hfgado fetal y, por ültimo, se establece
en la médula 6sea. Hacia el séptimo mes de Vida intrauterina, la médula
6sea contiene todas las células estaminales o troncales (células madre) y asf
permanece durante toda la Vida de los seres humanos.
En la médula 6sea se encuentran las células madre, progenitoras, esta-
minales o troncales (stem cells); éstas son células totipotenciales que tienen
las siguientes caracterfsticas: a) se autoperpetüan, b) tienen el marcador de
superficie CD34 y c) responden a sefiales de regulaci6n como las citocinas.
La hematopoyesis es estimulada por las siguientes citocinas: a) eritro-
poyetina o factor estimulador de los eritrocitos, b) trombopoyetina o factor

20 PARTE 1
estimulador de las plaquetas, c) factor estimulador de colonias de granulo-

citos (G-CSF), d) factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF) y e)
factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). La
IL-3 promueve hematopoyesis en general. La inyecciön de estas proteinas
la
reguladoras de la hematopoyesis a los pacientes estimula la producciön de

células sanguineas y células madre. Se utilizan con amplitud en diferen-
tes situaciones clinicas, como en pacientes que tienen anemia secundaria
a insuficiencia renal; en este caso los rifiones producen menos factor esti-
mulador de eritrocitos y ello causa anemia, la cual responde a la inyecci6n
de eritropoyetina. En la actualidad estas citocinas se producen mediante
técnicas de biologia molecular para su aplicaci6n clinica creciente.
La médula 6sea es el örgano que provee de linfocitos T y B al cuerpo;
es en este mismo Organo donde los linfocitos B inician un proceso de dife-
renciaciön y maduraci6n como linfocitos B que incluye las etapas de dife-
renciaci6n siguientes: a) linfocitos B tempranos, b) linfocitos pro B y
La hematopoyesis es c) linfocitos pre B. Estas tres etapas ocurren de manera independiente
estimulada por las del antigeno mientras estån en la médula 6sea. Durante este periodo
siguientes citocinas: tiene lugar el reordenamiento de genes mediante la recombinaciön somå-
• Eritropoyetina: factor tica para generar el BCR o receptor para el antigeno de los linfocitos B, que
estimulador de eritrocitos son inmunoglobulinas en la superficie de estos linfocitos. Con esta recom-
• Trombopoyetina: factor binaci6n de genes se generan entre 1015 y 1018 especificidades distintas que
estimulador de plaquetas son suficientes para reconocer a todos los antigenos posibles.
• G-CSF: factor estimulador de
Los linfocitos Bl que salen de la médula 6sea tienen en su superficie
granulocitos
inmunoglobulina IgM y ante el estfmulo con lipopolisacårido o LPS res-
• M-CSF: factor estimulador de
monocitos
ponden produciendo anticuerpos IgM; en cambio, los linfocitos B2 tienen
• GM-CSF: factor estimulador de IgM e IgD en la superficie y mediante la cooperaci6n con los linfocitos Th2
granulocitos/monocitos producen de manera secuencial IgM, IgG, IgA e IgE.
• La IL-3 estimula la Los linfocitos Bl son una poblaciön heterogénea de células ya que se
hematopoyesis en general diferencian en Bla y Blb con funciones distintas, como se detalla en Otra
parte de este libro.
En la médula 6sea existe un compartimento hematopoyético, que es

donde se originan todas las células mencionadas, pero también hay un com-
partimento vascular. Dicho compartimento estå formado por sinusoides
revestidos por células mononucleares del sistema fagocftico mononuclear
y constituye la parte de entrada y salida de células entre la médula 6sea y
la sangre.
La médula 6sea es el Origen de todos los linfocitos T inmaduros que

luego migran al timo, donde maduran y adquieren el TCR. En la médula
también se originan los linfocitos B como células pro B, las cuales no respon-
den al antfgeno porque todavfa no han madurado ni ha ocurrido el rearreglo
de los genes que codifican para generar la diversidad de los anticuerpos. Los
linfocitos pro B luego maduran a pre B de forma independiente del anti-
geno y salen de la médula; en este estado, los linfocitos presentan inmuno-
globulina M en sus superficies. Cuando ademås del anticuerpo IgN1 aparece
B ya se pueden diferenciar en
otro anticuerpo del isotipo IgD, los linfocitos
células plasmåticas después de su estimulaci6n especifica con el antigeno,
es decir, pueden empezar la diferenciaciön antigeno-dependiente fuera de
la médula 6sea.
La hematopoyesis es extraordinariamente sensible a la radiaci6n v a

muchos medicamentos que se usan en quimioterapia. En ciertas condicio-
nes clinicas, puede estimularse la producciön selectiva de algunas de las cé-
lulas que se sintetizan en la médula 6sea con la inyecciön de eritropoyetina
o de factores estimuladores de colonias.
Los polimorfonucleares neutr6filos son los glöbulos blancos mås

abundantes en la sangre periférica, pero su Vida media es muv cortx
CAP[TULO 2 21
duran de 3 a 5 dias y luego mueren; en condiciones fisi016gicas, pero sobre

La médula 6sea es
todo durante las infecciones, su nümero aumenta en la sangre periférica y un Organo central o
en lugar de 6 000 a 10 000 en condiciones normales ascienden hasta 30 000
primario del sistema
o incluso mås. En condiciones normales en la médula 6sea existen células inmune
maduras y no maduras; en cambio, en la sangre periférica casi siempre s610 • Su funci6n fundamental es la
hay células maduras, excepto en ciertas situaciones de enfermedad, en las hematopoyesis (eritrocitos,
que pueden aparecer reticulocitos o neutr6filos con nücleo en banda en lu monocitos, leucocitos,
gar del clåsico nücleo con dos a tres 16bulos. La producci6n de los neutr6filos plaquetas).
es estimulada por citocinas como el factor estimulador de granulocitos o • En médula 6sea existen
la
célulasmadre CD34+.
G-CSF (siglas en inglés de colony stimulatingfactor for granulocytes) asi como
• Produce linfocitos B maduros y
por Otras citocinas, como se detalla en otro capftulo.
linfocitos T inmaduros.
La capacidad destructiva o bactericida de los neutr6filos es impresio-
• La hematopoyesis es sensible a
nante, ya que cuentan con: mieloperoxidasa, proteasas, elastasa, lisozima,
la radiaci6n y la quimioterapia.
defensinas y la activaci6n de la NADPH-oxidasa, que produce los radicales
super6xido que sirven para formar luego el per6xido de hidr6geno, segün se
explica en Otro capftulo. Una enfermedad causada por un defecto genético
en la formaci6n de la NADPH-oxidasa impide la formaci6n de este radical,
por 10 que los enfermos no pueden eliminar las infecciones; esta enferme-
dad se denomina enfermedad granulomatosa cr6nica y se describe en Otra
secci6n del libro. Otras dos enzimas que se activan en los polimorfonuclea-
res y monocitos son la sintetasa del 6xido nftrico, que cataliza la formaci6n
de 6xido nitrico (NO) con potente efecto microbicida, y la ciclooxigenasa
2 (COX2), que cataliza la formaci6n de prostaglandinas a partir del åcido
araquid6nico.
Los 6rganos secundarios o periféricos del sistema inmune

El término 6rganos secundarios no significa que su importancia o partici-
paci6n en Inmune sea poca o intrascendente, mås bien indica
la respuesta
que la presencia y el funcionamiento de estos 6rganos requiere la existencia

Conducto
de los 6rganos primarios o centrales. Este grupo incluye bazo, ganglios lin- toråcico
fåticos, amfgdalas palatinas, placas de Peyer, tejido linfoide asociado a la piel
(SALT) y a los bronquios (BALT), tejido asociado al tubo digestivo (GALT) y

tejido asociado a todas las mucosas (MALT). Este grupo también comprende
Ganglio
el tejido linfoide del anillo de Waldeyer. linfåtico
Ganglios linfåticos
En condiciones normales o fisi016gicas, estos 6rganos son diffciles de palpar,
ya que su tamafio es menor de 1 cm. Su forma es redondeada y se encuen-
tran en la regi6n del cuello, en las Ddlas, las regiones inguinales y poplfteas,
donde es posible tocarlos. Su consistencia al tacto es blanda, su superficie
lisa y pueden moverse o deslizarse sin producir dolor. Existen muchos gan-
glios linfåticos inaccesibles a la palpaci6n porque se localizan en el medias-
tino, el mesenterio o el retroperitoneo.
Los ganglios linfåticos estån interconectados a través de la circulaci6n
linfåtica, la cual fluye por los conductos linfåticos, como se detalla en la
secci6n de estructura hist016gica mås adelante. La linfa que se forma desde
los tejidos mås apartados es filtrada por un ganglio cercano para después
FIGURA 2-3 Esquema del sistema vas-
pasar por otro ganglio contiguo, de y asf sucesivamente desde las
alli a Otro
cular linfåtico. Los ganglios linfåti-
partes mås distales en la periferia hasta Ilegar al abdomen. La circulaci6n de
cos se encuentran interconectados
la linfa continüa luego del abdomen hasta el t6rax, donde forma un vaso
a través de la circulaciön linfåtica. La
de mayor calibre llamado conducto toråcico; éste desemboca en el sistema circulaci6n de la linfa Ilega hasta el
venoso mayor del cuello, con 10 que se logra la mezcla de la linfa con la conducto toråcico y desemboca en
sangre (Figura 2-3). Por este conducto toråcico circulan linfocitos pero no el sistema venoso mayor, donde la
polimorfonucleares ni eritrocitos. Iinfa se mezcla con la sangre.
22 PARTE :
La estructura del ganglio linfåtico bajo el microscopio de luz
Estos pequefios Organos, que por 10 general miden de 0.3 a 0.5 cm, tienen
forma de rifi6n y bajo el microscopio se ve una delgada cåpsula de tejido
conectivo alrededor de ellos. En una diminuta parte de estos ganglios se
observa un por donde entran y salen los vasos sanguineos y linfåtico,
sitio
conocido como el hilio linfåtico. Como en los demås 6rganos, la sangre Ilega
por una pequefia arteria y sale por una vena; a su vez, la linfa entra por un
pequefio vaso linfåtico aferente que presenta en su interior pequefias vålvu-
las que impiden el flujo retr6grado. A su Ilegada al ganglio, el vaso linfåtico
aferente descarga la linfa en el espacio inmediato por debajo de la cåpsula;
este espacio sedenomina seno subcapsular.

En un corte microsc6pico de un ganglio linfåtico observado a bajo au-
mento se distinguen dos partes principales: la corteza, que se localiza en la
zona periférica, y la médula, que se encuentra en la regiön mås profunda. En
la zona cortical se hallan los foliculos linfoides, que son acumulaciones bien
definidas de linfocitos. Los acümulos de linfocitos se llaman foliculos pri-

marios cuando tales estructuras carecen de centro germinativo y foliculos
secundarios cuando los centros germinativos estån presentes. En el interior
de estos centros germinativos existen células de aspecto blåstico que son en
su mayorfa linfocitos B que estån proliferando; esta parte estå rodeada por
una zona llamada el manto, que estå formado por una acumulaci6n concén-
Las caracteristicas trica de linfocitos pequefios.
histolögicas de los
Cuando existe una gran estimulaciön inmun016gica por infecci6n, in-
ganglios linfäticos son:
munizaci6n o neoplasia en la zona aledafia o cercana a los ganglios linfå-
• La zona conical contiene
ticos, éstos aumentan de volumen y se hacen fäcilmente palpables, como
foliculos primarios y
se mencion6 antes. En estas condiciones, el aspecto microscöpico cambia y
secundarios.
• Los foliculos secundarios tienen
predominan los foliculos secundarios, que aumentan en nümero y tamafio;
tales cambios confirman la gran actividad inmun016gica de estos ganglios.
centros germinativos.
• En los centros germinativos En los centros germinativos abundan los linfocitos B; en cambio, los lin
abundan linfocitos B. focitos T estånen la zona paracortical, un compartimento distinto localizado
• En la zona paracortical se hacia la médula. En el ganglio linfåtico también se encuentran monocitos,
encuentran los linfocitos T. células dendriticas, linfocitos, algunas células plasmäticas, polimorfonuclea
res y eritrocitos (Figuras 2-4 y 2-5).
Microfotografia de un corte
histolögico de ganglio Se
linfético.
observan varios foliculos linfoides
secundarios con centro germinativo
y en la periferia algunos foliculos
linfoides primarios.
CAPiTULO 2 23
Fol
Sm
ZPF yCm
Ca FIGURA 2-5 Esquema de un ganglio

linfåtico. Fol: foliculos linfoides, Sm
y Cm: sinusoides y cordones medula-
res, Ca: cåpsula, LE: linfåtico eferente,
T: trabécula, ZPF: zona parafolicular,
LA: Iinfåticos aferentes.
Los ganglios linfåticos en las enfermedades humanas

En caso de infecciones bacterianas o virales, los ganglios linfåticos que
drenan la linfa del {rea infectada aumentan su tamafio considerablemente
(pueden Ilegar a medir de 2 a 3 cm) y son dolorosos a la palpaci6n. La
presencia de ganglios de consistencia dura, indoloros al tacto, que no se
desplazan sino que permanecen fijos es un hallazgo comün de invasi6n por
cåncer metaståsico. En el cåncer de glåndula mamaria derecha, el hallazgo
de ganglios duros, indoloros y fijos en la axila derecha es una evidencia
clinicade invasi6n de la enfermedad. El examen microsc6pico de estos gan-
gliosmuestra células neoplåsicas contenidas en el interior que confirman la
extensi6n del cåncer. La apariciön de linfedema unilateral en el brazo de una
mujer sometida a extirpaci6n quirürgica de un cåncer de glåndula mamaria
con vaciamiento axilar es un efecto no deseable que se presenta en ocasio-
nes por disrupci6n del flujo linfåtico en el årea.
En algunas parasitosis aparece linfedema bilateral en las extremidades
inferiores, el cualpuede causar una deformaci6n llamada elefantiasis. El me-
canismo de esta inflamaci6n deformante es la interrupci6n del flujo de la
linfa que ocasiona que el lfquido linfåtico se acumule.
La coexistencia de ganglios linfåticos aumentados de volumen, de con-
sistencia dura y no dolorosa en varias regiones como el cuello y las axilas,
acompafiados de otras manifestaciones clinicas como fiebre, astenia, Pér-
dida de peso, de acuerdo con la edad del paciente, puede conducir a sospe-
char Otra enfermedad neoplåsica primaria de los ganglios, como el linfoma.
Un ganglio linfåtico invadido por células cancerosas tiene una arquitectura
diferente ya que se deforma y presenta gran cantidad de células neoplåsicas
con nücleos anormales, como se muestra en la Figura 2-6.
En animales de experimentaci6n como los ratones, el conducto toråcico
es una fuente rica de linfocitos T maduros, es decir inmunocompetentes, ya
que mis del 70% de las células que circulan por allf 10 constituyen precisa-
mente estos linfocitos T maduros. Recuérdese que en el timo mås del 90%
de los linfocitos T es inmaduro.
24 PARTE I
FIGURA2-6 Imagen histolégica de un

ganglio linfåtico humano invadido
por células neoplåsicas malignas o
cancerosas provenientes de un ade-
nocarcinoma de glåndula mamaria.
Corte teöido con H y E cortesia de
la doctora Oralia Barboza, Servicio
-i
de Anatomia Patolögica del Hospi-
tal Universitario de la Universidad
Autönoma de Nuevo Leon.
Los ganglios linfåticos funcionan como filtros de Iinfa
El examen detallado de la estructura hist016gica del ganglio facilita el enten-

dimiento de su funci6n de filtrar la linfa forma que le permite atrapar
de tal
bacterias, particulas y antigenos que circulan en ella. La extraordinaria fun

ci6n de filtro de los ganglios puede probarse infectando la pata de un rat6n
con una cantidad conocida de bacterias. Cuando se intenta aislar bacterias
del vaso linfåtico eferente poplfteo, se comprueba que s610 se aislarå menos
del 1% de la cantidad que originalmente se inyect6, es decir, que la inmensa
mayorfa de las bacterias fue detenida en el primer filtro de linfa que es el
En los ganglios ganglio popliteo. Hay que recordar que la linfa que sale de este ganglio se
linfäticos se realizan dirige hacia otro ganglio en la regi6n iliaca o inguinal; alli vuelve a filtrarse y
funciones tales como:
asi sucesivamente. Habrå de Ilegar hasta al conducto toråcico, donde ya no
• La filtraciön de la linfa, donde se hay bacterias circulando gracias a esta acci6n de filtrado.
atrapan bacterias y antigenos. Los antfgenos, ya sean producto de las infecciones o de la inmunizaci6n,
La presentaciön de antigenos son Ilevados por los macröfagos y las células dendrfticas hasta los ganglios
por macråfagos y las células
dendriticas a los linfocitos.
linfåticos, donde son procesados y presentados por estas células profesiona-
les como se detalla en Otro capftulo de este libro.
a los linfocitos,
El bazo
Solamente tenemos un bazo, es de un 6rgano impar desde su
decir, se trata
Origen embri016gico. En la Vida adulta este 6rgano pesa menos de 200 g y

estå ubicado en el hipocondrio izquierdo por debajo del ültimo arco costal.
En condiciones normales no estå al alcance de nuestra mano durante la
exploraci6n ffsica de una persona sana.
A1 conocer la estructura hist016gica que se describe mås adelante, se
entenderån las funciones de este 6rgano.
La estructura del bazo en el microscopio de luz
El bazo tiene una cåpsula muy delgada de tejido conectivo en toda la super-
ficie, desde la cual se desprenden tabiques hacia la parte profunda que dan
soporte a vasos sanguineos y al tejido linfoide. En algunos animales el bazo

CAPjTULO 2 25
FIGURA2-7 Microfotografia de un corte

de bazo en la que se aprecia la vaina
periarteriolar de linfocitos.
funciona como de sangre, por 10 cual tiene una gruesa capa de

reservorio
tejido conectivo con gran cantidad de müsculo liso. Cuando estos animales
sufren un choque hipovolémico, el bazo es capaz de expulsar la sangre alma-
cenada; sin embargo, el bazo de los seres humanos no posee esta capacidad
de reservorio y funciona principalmente como filtro de sangre.
Lo primero que llama la atenci6n en el examen microsc6pico del bazo es
de dos åreas diferentes: el acümulo de tejido linfoide denomi-
la existencia
nado pulpa blanca, que se diferencia por su color de la Otra årea, la llamada
pulpa roja. La pulpa blanca estå formada por acümulos de linfocitos que
forman folfculos primarios (sin centros germinativos) o secundarios (con
centros germinativos). Estos folfculos, que contienen casi exclusivamente Caracteristicas
linfocitos B, se localizan en la periferia de la vaina periarteriolar. Las arterio-

hist016gicas del bazo
las forman un soporte para la estructura constituida por células mononu- • La pulpa blanca contiene
linfocitos T y B.
cleares que se conoce con el nombre de vaina periarteriolar de linfocitos,
• La pulpa roja contiene fagocitos
en cuya periferia se encuentra la zona marginal, pequefio espacio que la
mononucleares, eritrocitos y
separa de la pulpa roja. Esta ültima estå formada por sinusoides revestidos
resto de células sanguineas.
por células del sistema fagocftico mononuclear, antes denominado sistema
reticuloendotelial (Figuras 2-7 y 2-8).
La funci6n del bazo

La principal funci6n del bazo es filtrar la sangre; mediante este proceso
quedan atrapados en este 6rgano bacterias, antfgenos y células alteradas o
seniles que requieren ser removidas de la circulaci6n, como los eritrocitos
viejos. La conformaci6n hist016gica del bazo permite que los agentes extra-
hos queden atrapados en la zona marginal. La disposici6n en compartimen-
tos de linfocitos T y linfocitos B en regiones aledafias o cercanas facilita la
interacci6n con las células presentadoras profesionales y con ello la funci6n
de macr6fagos, linfocitos T y linfocitos B necesaria para la formaci6n de an
ticuerpos, que es la Otra funci6n inmun016gica relevante del bazo.
El bazo en las enfermedades humanas

El bazo no es palpable en condiciones fisi016gicas normales porque su ubi-
caci6n en el hipocondrio izquierdo y su tamaio de 12 cm de largo por 8
cm de ancho 10 hacen inalcanzable, aun durante la inspiraci6n profunda. El
bazo aumenta su tamafio en condiciones de enfermedad, incluso en algunas
26 PARTE I
FOI I
Fol II
SE
VLPa
CE
FIGURA 2-8 Esquema del bazo. VT:
vena trabecular, Ca: cåpsula, T: tra-
bécula, Fol II: foliculo secundario, SE:
AC
sinusoides esplénicos, CE: cordones
esplénicos, Fol l: foliculo primario,
VLPa: vaina linfåtica periarterial, AC:
arteria central.
situaciones clfnicas alcanza un tamafio descomunal y se torna fåcilmente

palpable, alteraci6n conocida como esplenomegalia.
Con una frecuencia muy baja, algunas personas nacen sin bazo. Di-
cho estado, denominado asplenia, se caracteriza por la presencia de ciertas
infecciones desde la infancia. Con mucho la causa mäs frecuente de falta
del bazo en un adulto joven es la remoci6n quirürgica de este Organo por
rotura traumåtica, muchas veces secundaria a accidentes automovilfsticos.
Hay que recordar que la cåpsula del bazo es muy delgada y que el tejido
esplénico es friable, por 10 que los traumatismos con gran presi6n dentro
del abdomen producen rotura traumåtica, hemorragia interna y la urgencia
quirürgica para su completa extirpaci6n. La consecuencia de la falta del bazo
es aumento de la susceptibilidad a infecciones, principalmente por bacterias
encapsuladas.
La esplenomegalia es comün en otras enfermedades, como algunos casos
de anemia hemolftica autoinmune que no responde al tratamiento habitual
con esteroides, gammaglobulina intravenosa ni plasmaféresis; en estas con-
diciones, se indica la extirpaci6n quirürgica del bazo para terminar con la
hem61isis y con ello se resuelve la anemia. El bazo también puede ser sitio de
Funciones del bazo infiltraci6n de tumores malignos, como linfomas, o de invasi6n metaståsica
de cånceres originados dentro o fuera del sistema linfoide y mieloide. En estos
• Es un filtro para la sangre.
casos es comÜn el aumento de volumen y en el microscopio de luz se observa
• Remueve células envejecidas
como eritrocitos viejos.
una estructura diferente con invasi6n de células cancerosas, como se muestra
• Forma anticuerpos; es el en laFigura 2-9
principal Örgano productor de Existen algunos trastornos innatos del metabolismo de los lipidos que
anticuerpos. se acompafian de esplenomegalia como la enfermedad de Gaucher, pero
•La ausencia de bazo aumenta la en esta enfermedad hay otras manifestaciones y cuadros clinicos que no se
susceptibilidad a las infecciones.
incluyen aquf.
El tejido linfoide asociado a piel y mucosas

Con frecuencia la piel es un sitio de entrada de agentes infecciosos. Este
extenso 6rgano tiene una serie de factores mecånicos, quimicos y celulares
CAPiTULO 2 27
FIGURA 2-9 Corte hist016gico de un

bazo humano invadido por células
cancerosas que proliferaron de ma-
nera desordenada y destrozaron la
arquitectura normal del 6rgano.
que nos protegen del medio ambiente, como se detalla en el capftulo acerca
de la inmunidad innata.
La piel también participa en el sistema inmune con células especiali-
zadas como: a) los queratinocitos, que son capaces de producir algunas
citocinas; b) las células de Langerhans, que son células dendrfticas que
fagocitan antfgenos y, luego de migrar a los ganglios linfäticos, los presen-
tan a las células inmunocompetentes ya como antfgenos procesados; y c)
linfocitos T intraepiteliales, que en su mayorfa son linfocitos T CD8 con
cadenas yö en su TCR en lugar de cadenas aß como otros linfocitos T.
La parte profunda de la piel o dermis también participa en el sistema
inmune, ya que tiene acümulos dispersos de linfocitos T CD4 y T CD8, asf
como de macr6fagos. Estas tres poblaciones celulares son competentes in-
mun016gicamente.
El tejido linfoide asociado a las mucosas de los aparatos digestivo y
bronquial, al tejido de amigdalas palatinas y al del apéndice cecal se co-
las
noce con el nombre general de tejido linfoide asociado a mucosas o MALT
(del inglés mucosal associated lymphoid tissue).
El tejido linfoide asociado al aparato digestivo o GALT (gut associated
lymphoid tissue) estå organizado como el resto de los 6rganos secundarios
del sistema inmune, es decir, posee un compartimento para los linfocitos
T y otro diferente para los linfocitos B. Sin embargo, en todos los casos se
conserva la cercanfa, que facilita la interacci6n adecuada de estas células
para la respuesta inmune. El tejido linfoide asociado al intestino abunda
en las placas de Peyer. Aunque en la capa epitelial existen células linfoides,
que en su mayorfa son linfocitos T CD8+, es en la låmina propia donde se
encuentran los folfculos linfoides primarios o secundarios. En estos folfculos,
los linfocitos B abundan en la parte central, hasta constituir mås del 70% de
todas las células linfoides presentes; el resto de las células mononucleares
corresponde a los linfocitos T, que se ubican en la periferia de estos folfculos.
En el intestino delgado también estån las células epiteliales o mem- M
branosas, las cuales carecen de vellosidades y transportan por endocitosis,
pinocitosis o fagocitosis antfgenos desde el interior del intestino hacia el
tejido linfoide. Existen conductos linfåticos que salen de cada una de las
28 PARTE
Microfotografia de un corte de tejido linfoide asociado al tubo digestivo (GALT). Se observa la mucosa
FIGURA 2-10
intestinal, un foliculo linfoide primario en la submucosa y la capa de müsculo liso.
vellosidades intestinales y Ilevan linfa desde estas vellosidades intestinales

hacia los ganglios linfåticos mesentéricos (Figura 2-10).
La funcién inmunolögica del tejido linfoide

asociado tubo digestivo
al
Es importante recordar que la inmunoglobulina mås abundante en las se-

creciones del tubo digestivo es la inmunoglobulina A secretora, que tiene
una estructura qufmica peculiar, como se detalla en el capftulo correspon-
diente de este libro. Esta inmunoglobulina A reconoce a los antfgenos de
forma especffica por medio del sitio activo del anticuerpo, pero ademäs,
debido a su componente secretor, es capaz de unirse de forma inespecffica
a virus y bacterias enteropat6genas para que sean eliminados con las heces
y con ello evitar la posibilidad de enfermedad.
El tejido linfoide asociado al tubo digestivo es el responsable de la res-
puesta a los antfgenos que ingresan con los alimentos y que en general
favorecen la tolerancia inmun016gica. Esta ültima funci6n es importante
para mantener la salud y el correcto funcionamiento del sistema inmune. La
inducci6n de tolerancia oral es aprovechada por los médicos en algunos ca-
sos de enfermedades autoinmunes y otras de causa alérgica; en este ültimo
caso la inmunoterapia oral sublingual se usa con éxito en todo el mundo.
Enfermedades asociadas al tejido linfoide del aparato digestivo

Como todos los tejidos y células del organismo, este tejido puede verse afec-
tado por crecimientos neoplåsicos malignos denominados linfomas intes-
tinales. Existen Otras enfermedades de causa no totalmente conocida, como
laenfermedad de Crohn, también llamada ileitis terminal o enterocolitis
granulomatosa. Ésta es una enfermedad inflamatoria cr6nica que puede
afectar cualquier parte del aparato digestivo, desde el es6fago hasta el recto.
CAPiTULO 2 29
Tiene lugar una inflamaci6n de la mucosa del aparato digestivo que pro-
duce erosiones superficiales y luego ülceras responsables del sangrado que
acompafia a la diarrea comin en los pacientes. La enfermedad tiene, como
muchos otros padecimientos cr6nicos, periodos de exacerbaci6n, cuando
los sfntomas se hacen mås frecuentes y las molestias aumentan. Después
de cierto tiempo, puede entrar en perfodos de remisi6n, que es cuando la
inflamaci6n se controla y los sintomas mejoran. La causa de la enferme-
dad no se conoce y se ha propuesto que la presencia de ciertas infecciones
desencadena una respuesta inmune que produce una inflamaci6n que es
cr6nica en ciertas personas con susceptibilidad genética.
EI tejido linfoide asociado a Ia mucosa bronquial

Como se ha visto en este capftulo, el tejido linfoide tiene una organizaci6n
estructural semejante en todo el organismo y su presencia en la submucosa
del ärbol bronquial tiene las mismas caracterfsticas que se han descrito.
Conclusi6n
El sistema inmune tiene 6rganos primarios y secundarios para proveer las
células y los espacios donde se Ilevan a cabo las funciones del sistema in-
mune, como captura de antigenos, procesamiento y presentaciön de ellos
a las célulasinmunocompetentes. El funcionamiento normal y equilibrado
del sistema inmune es imprescindible para la salud del hombre. Las enfer-
i
medades que afectan las células, los Organos o los tejidos del sistema son
capaces de producir un funcionamiento anormal del sistema inmune y con
ello aumentar la susceptibilidad a infecciones.

• Autoevaluaciön
• Bibliografia
Imågenes
Glosario
Caracteristicas capitulo
tres
y funciones de las células
del sistema inmune Competencia

Analizar la funci6n de las células
del sistema inmune en la respuesta
ADRIÅN GEOVANNI ROSAS TARACO innata y adquirida, asi como la
utilidad de sus marcadores de
superficie en ,eldiagn6stico,
tratamiento y pronöstico de las
enfermedades humanas.
Resumen conceptual
Las células madre pluripotenciales (stem cells) son las precursores de todas
Contenido
las células sanguineas (glöbulos rojos y g16bulos blancos) durante el pro-
ceso llamado hematopoyesis. Las células del sistema inmune se encuentran o Resumen conceptual
en el paquete globular blanco, que resulta de una sangre centrifugada o o Introducciån
sedimentada y que también se conoce como paquete rico en leucocitos, los o Hematopoyesis
cuales comprenden dos grupos de células: las mononucleares (monocitos o Grupos de diferenciaciön (CD)
y linfocitos) y las polimorfonucleares (PMN: neutröfilos, eosinöfilos y baso-
o Caracteristicas y funciones de las
filos). Cada una de las células del sistema inmune presenta ciertas caracte- células del sistema inmune
risticas morfolögicas y marcadores de superficie conocidos como CD (del
Linfocitos
inglés cluster diferentiation) que permiten diferenciarlas entre st Las células
Células NK
involucradas en la respuesta inmune contra agentes infecciosos también
juegan un papel importante en los procesos de tolerancia inmun016gica, Macråfagos
autoinmunidad y vigilancia antitumoral. Existen métodos para determinar Células dendriticas
y cuantificar las células del sistema inmune, desde la biometria hemåtica Polimorfonucleares
completa hasta técnicas més sofisticadas como la inmunofluorescencia y
Plaquetas
la citometria de flujo, que posibilitan la identificacién y cuantificaci6n de
o Utilidad médica de la fenotipificaciön
poblaciones y subpoblaciones celulares. de las células del sistema inmune
con base en sus moléculas CD
o Métodos para la determinaciön
y cuantificaciön de células
o Conclusiön
Introducciön
El sistemainmune estå constituido por 6rganos, células, moléculas y genes.
Los efectores celulares tienen su Origen en células madre pluripotenciales
que se encuentran distribuidas en los diferentes 6rganos y tejidos. Las pro-
porciones de las células del sistema inmune son esenciales para mantener la
homeostasia en el organismo, ya que un desequilibrio en éstas favorecerå
la aparici6n de infecciones por microorganismos pat6genos, la pérdida de
toleranciainmun016gica y la aparici6n de tumores. De ahf la importancia
de conocer sus caracterfsticas y funciones, de analizar la interacci6n entre las
diferentes subpoblaciones e identificar las mismas para diagnosticar y tratar
las enfermedades humanas.
Hematopoyesis
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen las células
sangufneas a partir de una célula madre pluripotencial con capacidad para

autorrenovarse. Las células madre generan dos grandes estirpes celulares:
la célula progenitora linfoide y la célula progenitora mieloide. La célula pro-
genitora Iinfoide participa en la formaci6n de linfocitos T, B, células ase-
sinas naturales o NK (del inglés natural killer), asi como algunas células
dendriticas. Por el otro lado, la célula progenitora mieloide participa en la
32 PARTE j
Célula madre
pluripotencial
Célula progenitora mieloide Célula progenitora Iinfoide
Linfocito T Linfocito B Célula NK

Megacariocito Eosinöfilo BasÖfilo Progenitor
granulomonocito
00
00
Plaquetas
Neutröfilo Monocito
Célula dendritica
1
Macröfago
FIGURA 3-1 Resumen de la hematopoyesis. Se muestra el origen de las diferentes células que participan en el sistema
inmune (Iinfocitos T, B y NK; monocitos, PMN y células dendriticas).
O Las célufas del sistema formaci6n de eritrocitos (g16bulos polimorfonucleares (PMN•

rojos), células
inmune se originan a neutr6filos, eosin6filos, basöfilos), monocitos, células dendriticas y células
partir de una célula precursoras de plaquetas llamadas megacariocitos (Figura 3-1).
totipotencial
• Serie linfoide: linfocitos T, By
Grupos de diferenciaciön (CD)
• Serie mieloide: PMN, monocitos El término grupos de diferenciaci6n (CD) se introdujo con el propösitc de
y células dendriticas definir las moléculas de membrana sobre la superficie
que son iden-celular
tificadas por anticuerpos monoclonales. Tales CD se han designado de
acuerdo con el orden de aparici6n en la bibliograffa mundial y pueden
emplearse como sin6nimos de marcadores o antigenos de superficie EI
término CD es el mis reconocido en todo el mundo y se utiliza para la iden ci-
ficaci6n e investigaci6n moléculas expresadas sobre la membran- he
de las
los leucocitos. La aplicaci6n médica mäs importante del conocimiento us
CD radica en el diagn6stico temprano y el tratamiento de algunas • a-
fermedades humanas como la leucemia linfocitica cr6nica, cuvo marca- or
caracterfstico es CD38, o en el seguimiento de la evoluci6n del sind10üÄ de
CAPITULO 3 33
inmunodeficiencia
las célulasT
humana adquirida (SIDA), en el que la
CD4 y T CD8 y el cålculo de su relaci6n orientan el tratamiento,

cuantificaci6n de O CD o marcadores
de
superficie
de
Ias células
o el diagn6stico de la leucemia aguda con presencia del CDIO o CALLA del sistema inmune
(contmon acute lymohocytic leukemia antigen). • Los CD o marcadores de
superficie estån presentes en la
membrana celular.
Caracteristicas y funciones de las células del sistema inmune
• Son importantes en la
Linfocitos identificaciön de las
Los linfocitos son células redondas de aproximadamente 5-12 micras, subpoblaciones celulares.
con citoplasma escaso y un nücleo esférico que constituye el 90% de su • Son ütiles para el diagnéstico
y tratamiento de las
volumen. Los linfocitos se clasifican de acuerdo con sus funciones y marca-
dores de superficie en: linfocitos T (producidos en médula 6sea y madurados
en timo) y linfocitos B (producidos y madurados parcialmente en médula
6sea). Ambos linfocitos, T y B, participan en la respuesta inmune ad-
quirida o especffica y recientemente se identific6 el importante papel de
las células B en la inmunidad innata (se tratarå en el capitulo de inmunidad
innata).
Durante su etapa de maduraci6n, los linfocitos T (LT) adquieren anti
genos o marcadores de superficie CD3. Los linfocitos T CD3 se dividen en:
células T cooperadoräs (Th, del inglés T helper) las cuales, ademås de CD3,
expresan CD4; y células T citot6xicas (Tc, del inglés T cytotoxic) que expresan
CD3 y CD8 (Figura 3-2A y 2B).
Los linfocitos Th (CD3/CD4) participan en la respuesta inmune
adquirida; se subdividen en linfocitos Thl, Th2, Th17 y T reguladores
(Treg) segån el patr6n de citocinas que secretan. Los linfocitos Thl produ- Origen y maduraci6n
cen citocinas inflamatorias involucradas en la activaci6n de células presen- de Ios Iinfocitos
tadoras de antigenos, en el reclutamiento de PMN
en el sitio de la lesi6n • Los linfocitos T se producen en
y en la respuesta inmune Los linfocitos Th2 se caracterizan por la
celular. la médula Usea y maduran en
producci6n de citocinas implicadas en la regulaci6n de la respuesta inmune el timo.
humoral. La subpoblaci6n Th17 produce citocinas inflamatorias y se ha re- • Los linfocitos B se producen
y maduran parcialmente en la
lacionado con la inmunidad contra hongos y procesos autoinmunes. Final-
médula 6sea.
mente, Treg es una subpoblaci6n de linfocitos capaz de bloquear la respuesta
• Los linfocitos T se dividen en:
de linfocitos Thl, Th2 y Th17, y se los considera unos de los principales re-
T cooperadores (Th) CD4 y T
guladores de la inflamaci6n. citot6xicos (Tc) CD8.
Los linfocitos B son fåcilmente diferenciables por poseer el marcador • Los linfocitos Th se dividen en
de membrana CD19, ademås de presentar inmunoglobulinas de superfi Thl, Th2, Th17 y Treg con base
cieIgM. Existen varias subpoblaciones de linfocitos B: los linfocitos B-la en el patron de citocinas que
(CD19 05+), 10s linfocitos B-lb (CD19 CD5-), 10s linfocitos B de zona producen.
marginal (ZM) (CD19 CD5-) y los linfocitos B-2 0 foliculares (FO), que • Los linfocitos Thl producen
son CD19CD5-. Estas subpoblaciones se describirån en el capftulo 4. Los citocinas inflamatorias y los Th2
citocinas antiinflamatorias.
linfocitos B2 son los que producen la respuesta inmune convencional por
anticuerpos.
T CD8+ Linfocito B
Linfocito T CD4+ Linfocito
FIGURA 3-2 Marcadores de superficie de linfocitos T, B y células NK.

34 PARTE
O Subpoblaciones
By
de
linfocitos funci6n
Las células B proliferan como resultado del reconocimiento directo de
antigenos timo-independientes o a través de la presentaci6n, por parte
de células T, de antigenos timo-dependientes. Su activaci6n da lugar a la
• Estos linfocitos se dividen en diferenciaci6n en células plasmåticas productoras de anticuerpos o a la pro-
B-l a, B-l b, B-2 0 convencionales
ducci6n de células B de memoria (Figura 3-2C).
y B de zona marginal (ZM).
• Se diferencian en células
plasmåticas productoras de
Células NK
La principal funci6n de las células NK es la citotoxicidad natural, de alli su
anticuerpos.
• Permanecen como células de nombre en inglés natural killer. Las células NK expresan ciertos CD en-
memoria. contrados en los linfocitos T, pero ademås CD16 y CD56 (Figura 3-2D)
Estas células participan en la respuesta inmune innata contra virus y células
tumorales reconociendo antfgenos presentados en el contexto de moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histo-
I. Los mecanismos de lisis celular son similares a
convatibility contplex) clase
los efectuados por los linfocitos T citot6xicos: la célula se desgranula y pro-

duce grandes cantidades de reactivos del oxfgeno. Los grånulos contienen
Principales
caracteristicas de Ias perforinas, que inducen la muerte celular por lisis osm6tica, y granzi-
célula NK mas, que inducen sefiales intracelulares para promover la muerte celu-
• Expresan CD16 y CD56. lar programada (apoptosis) (Figura 3-2D).

• Participan en la citotoxicidad
natural contra virus y tumores. Macr6fagos
• Producen grandes cantidades Los monocitos en sangre periférica forman parte de los fagocitos mono-
de reactivos del oxigeno.
nucleares, los cuales pueden madurar a macr6fagos o células dendriticas.
• Liberan perforinas y granzimas.
Los macröfagos en diferentes tejidos suelen recibir una variedad de nombres,
por ejemplo: macr6fagos alveolares si se encuentran en pulm6n; células de
Kupffer, en higado; macr6fagos peritoneales, en cavidad peritoneal; células
de la microglia, en sistema nervioso; células mesangiales, en rifi6n, etc. Los
macr6fagos maduros se caracterizan por la expresi6n especffica de CD14 y
porque presentan antigenos a los linfocitos T. En la actualidad se identifican
Subpoblaciones de diversas subpoblaciones de macr6fagos segün su tipo de activaci6n, asi como
macréfago y sus
el perfil de citocinas que producen en respuesta al microambiente.
principales funciones
Los macr6fagos reconocen patrones moleculares asociados a patöge-
• Los macr6fagos se dividen en:
nos (PAMP, del inglés pathogen associated molecular patterns) por medio de
MI y M2 (M2a, M2b y M2c) con
base en el patrÖn de citocinas
receptores de reconocimiento de patr6n (PRR), después de la activaci6n
que producen y su funci6n. de estos receptores; esto conduce a una cascada de sefiales intracelulares in-
• Los macröfagos maduros volucradas en la polarizaci6n o diferenciaci6n funcional de los macr6fagos.
expresan CD14 y poseen Las dos subpoblaciones reconocidas de macr6fagos son: MI o macröfagos
PRR, como los TLR, los cuales activados clåsicamente (CAM, del inglés classically activated macrophages) y
reconocen M2 0 macr6fagos activados alternativamente (AAM, del inglés alternatively
• Los macröfagos MI Ilevan a
activated macrophages), que exhiben propiedades proinflamatorias y antiin
cabo la fagocitosis y la muerte
flamatorias, respectivamente. Los CAM son aquéllos activados a través de
intracelular, y producen
citocinas inflamatorias (IL-I, IL-6,
los toll-like receptors (TLR) e interfer6n gamma (IFN-Y, citocina relacionada
IL-12 y TNF-a).
con linfocitos T cooperadores tipo 1 0 Thl), asi como productos microbianos
• Los macrÖfagos M2 participan tales como el LPS (lipopolisacårido). Estas células exhiben una mayor elimi-
en procesos de reparaci6n, naci6n de microorganismos intracelulares y actividad antitumoral, promo-
remodelaciön de tejidos e ci6n de la respuesta Thl, secreci6n aumentada de citocinas, intermediarios
inmunorregulaciån. reactivos de oxfgeno y nitr6geno, asi como mediadores proinflamatorios v
• Los macröfagos M2 se han una alta expresiön de moléculas co-estimuladoras. Los AAM
0 M2 se cla-
relacionado con la progresiön
sifican en varios subtipos: M2a, los cuales son macr6fagos activados
de tumores y por 10 tanto se han
por la interleucina 4 (IL-4) o la interleucina 13 (IL-13) y el receptor alfa
llamado macröfagos asociados
a tumor. de IL-4 (IL-4Ra); M2b, inducidos por complejos inmunes y agonistas
• Presentaciön de antigenos a los de TLR; y M2c, inducidos por IL-10 y hormonas glucocorticoides. Un
linfocitos. receptor caracterfstico de macr6fagos M2 es el receptor de manosa (CD200);
ademås, esta subpoblaci6n de macr6fagos también se distingue de los NII
CAPfTULO 3 35
por la producci6n de arginasa-l. Los macr6fagos M2 estån involucrados en

la contenci6n de paråsitos, en promover la remodelaci6n de tejidos y tienen
una funci6n inmunorreguladora. Los macr6fagos reclutados en ciertos cån-
ceres se han caracterizado e identificado como M2; estos macr6fagos favo-
recen la producci6n de metaloproteinasas y componentes angiogénicos, 10
que facilita la progresi6n de las células tumorales, y por tanto se denominan
macr6fagos asociados a tumor (MAT).
Las células dendriticas, que participan en la respuesta inmune innata del
hospedero, se originan en los linajes linfoide y mieloide. Las células dendrf
ticas diferenciadas del linaje linfoide se conocen como plasmacitoides y se
caracterizan por ser productoras de interfer6n alfa (IFN-a) y tener funciones
Las principales
mientras que las células dendrfticas diferenciadas a partir del
antivirales,
caracteristicas y
monocito participan en el control de las infecciones bacterianas. Las célu
funciones de Ia célula
las dendriticas plasmacitoides expresan en su membrana CD123, en tanto dendritica son:
que las células dendrfticas convencionales expresan receptores DC-SIGN • Producen IFN-u.
o CD209, CD11c, TLR y receptores de inmunoglobulinas, entre otros. La • Expresan CD209 y CDI 1 c.
principal funci6n de las células dendrfticas es la presentaci6n del an-
• Son presentadoras de antigeno.
tfgeno. Sin embargo, también realizan funciones de captura de antfgenos • Producen citocinas.
extrafios por medio de macropinocitosis y pinocitosis, procesos en los que
intervienen receptores de membrana como los receptores de manosa, entre
otros.Las células dendriticas procesan los antfgenos en péptidos para pos-
teriormente presentarlos a los linfocitos T en el contexto de las moléculas
del MHC. Las células dendrfticas son una fuente importante de citocinas
que activan funciones efectoras de la respuesta inmune innata y adquirida.
Polimorfonucleares
Los polimorfonucleares (PMN) son células con nücleos multilobulados y Las principales
conforman mayor porcentaje de los leucocitos presentes en la circulaci6n
el funciones de Ios
sangufnea. Se dividen en neutr6filos, eosin6filos y bas6filos. neutröfilos son:
En un proceso inflamatorio agudo y en respuesta a un estfmulo quimio- • Participan en el proceso
tåctico, los neutr6filos son las primeras células en Ilegar. Sus receptores de inflamatorio agudo.
membrana les permiten unirse al endotelio vascular, rodar y extravasarse por • Funci6n fagocitica y microbicida.
• Reconocen PAMP.
diapédesis al sitio de la inflamaci6n. Los neutr6filos tienen funciones fago-
• Liberan enzimas y reactivos del
cfticas y microbicidas que posibilitan el control de infecciones por diversos
oxigeno y el Oxido nitrico.
pat6genos. La fagocitosis en el neutr6filo estå mediada por un gran nÜmero
de receptores de superficie que reconocen PAMP. La actividad microbicida
estå asociada con la presencia de grånulos que contienen defensinas
alfa, lisozima, lactoferrina, asi como con numerosas proteasas. Los neu-
tr6filos, 10 mismo que los macr6fagos, también pueden Ilevar a cabo los
mecanismos microbicidas dependientes de oxfgeno (estallido respiratorio)

o de 6xido nftrico para eliminar y contener la infecci6n.
Los eosin6filos son células granulocfticas involucradas en procesos de
alergiasy en la inmunidad contra paråsitos. Los grånulos que su citoplasma
Las caracteristicas
alberga contienen peroxidasa (implicada en la producci6n de metabolitos
principales de los
reactivos del oxfgeno), lisofosfatasa citos61ica y proteinas båsicas. Ademås,
eosin6fiIos son:
los eosin6filos presentan receptores de membrana Fce (FceR) para la IgE.
Sus funciones incluyen la liberaci6n de enzimas que regulan los mediado • Participan en procesos alérgicos
y en la inmunidad contra
res de la anafilaxia en caso de alergias o de proteinas citot6xicas y radicales
paråsitos.
de grandes paråsitos.
reactivos del oxfgeno para la eliminaci6n
• Liberan enzimas y reactivos del
Los bas6filos constituyen una fracci6n inferior a 0.2% de los leucocitos
02.
y son capaces de sintetizar mediadores de la anafilaxia (grånulos de hista- • Poseen receptores Fc€R.
mina, sulfato de condroitina, asf como proteinasas) y de liberar el contenido
36 PARTE I
de sus grånulos después de un proceso de activaci6n dependiente del es-

O Principales
caracteristicas de Ios
timulo antigénico. La desgranulaci6n ocurre tras la uni6n de la IgE a 10s
receptores FceR que posee en su membrana. Las células cebadas o los mas-
bas6filos:
tocitos son la forma de los bas6filos en los tejidos.
• Participan en las reacciones
alérgicas.
Plaquetas
• Contienen grånulos de Las plaquetas son fragmentos citoplasmåticos sin nücleo, se derivan de IOS
histamina y condroitina. megacariocitos y su principal funci6n es la participaci6n en los procesos de
• Poseen receptores FC€R de la
lacoagulaci6n. Las plaquetas producen metabolitos como prostaglandi-
lge. nas, tromboxanos, factores de crecimiento, aminas bioactivas e hidro-
lasas. Las plaquetas expresan los receptores FcyR y FceR.
Las principales Utilidad médica de la fenotipificaciön de Ias células

funciones de Ias
plaquetas son: del sistema inmune con base en sus moléculas CD
• Participar en procesos de la La fenotipificaci6n de las células del sistema inmune por inmunofluorescen-
coagulaciön. cia y citometrfa de flujo tiene un sinnümero de aplicaciones; aqui se verån
• Producir prostaglandinas y s610 algunos ejemplos. Las células madre pluripotenciales CD34 son tras-
tromboxanos. plantadas como tratamiento contra una variedad de enfermedades, como las
• Expresar FcyR y Fc€R. neoplåsicas, hemat016gicas, anemia aplåsica, anemias hemolfticas heredita-
rias, enfermedades genéticas y enfermedades autoinmunes. Por Otra parte,
los concentrados plaquetarios pueden emplearse como tratamiento del
La identificaci6n de sangrado por trombocitopenia no inmunitaria. Las transfusiones de granu-

las células con base locitos se usan en ciertos casos de neutropenia con presencia de infecciones
en sus marcadores CD bacterianas o por hongos. El hecho de que la identificaci6n de los marca-
permite: dores CD permita la fenotipificaci6n de células del sistema inmune ha mar-
• La fenotipificaciön de las células cado importantes avances en el diagn6stico y pron6stico de enfermedades
del sistema inmune. como la leucemia (CALLA o CDIO), la deficiencia de células B (CD19) o la
• El diagnöstico temprano y el infecci6n por el virus de inmunodeficiencia adquirida (niveles de linfocitos
pronöstico de enfermedades.
T CD4). En etapa experimental estån empleåndose células T CD4 aut610gas
en el tratamiento de melanoma metaståsico.
Existen diferentes
Métodos para la determinaciön y cuantificaciön de células
métodos para Ia
determinaci6n y Los métodos para la determinaci6n y cuantificaci6n de células del sistema
cuantificaciön de inmune son la biometria hemåtica con cuenta diferencial, la inmunofluores-
células tales como: cencia y la citometrfa de flujo. La biometrfa hemåtica con diferencial permite
• Biometria hemåtica con conocer los porcentajes y los valores absolutos de las células del sistema
diferencial. inmune y es una de las primeras pruebas que se realizan cuando se sospe-
• Inmunofluorescencia. cha alguna inmunodeficiencia. La inmunofluorescencia permite detectar la
• Citometria de flujo.
presencia de autoanticuerpos contra algün componente celular. Finalmente,
la citometrfa de flujo es una técnica que hace posible la fenotipificaci6n de
células mediante el empleo de anticuerpos monoclonales especfficos para

cada CD en particular.
Conclusi6n
www Véase en sitio web c Las células del sistema inmune participan en la homeostasia del ser hu-
mano con medio ambiente y consigo mismo. Los marcadores CD han
su
• Autoevaluaciön
posibilitado la fenotipificaciön de dichas células, importante para el
• Bibliografia diagnéstico, pron6stico y tratamiento de diversas enfermedades.
Glosario
Inmunidad innata:
capitulo
Ia primera linea cuatro
de defensa del organismo Competencia

Analizar loselementosy
ANNA VELIA VÅZQUEZ MARMOLEJO, IVÖN T. C. NOVAK caracteristicasde lå respuesta
Y ALBERTO YAIRH LIMON FLORES inmune innata, los mecanismos
mediante los cuales se activa y su
enlace con la inmunidad adaptativa
para el mantenimiento de la salud.
Resumen conceptual
EI cuerpo humano puede defenderse de forma inmediata de las infeccio-
Contenido
nes ocasionadas por pat6genos (virus, bacterias, hongos y paråsitos). Este
tipo de respuesta inmediata se conoce como inmunidad innata. En este
capitulo se describen los elementos que la constituyen, como son: barreras
o Introducciön
fisicas y quimicas, péptidos antimicrobianos solubles, células y receptores
o Barreras fisicas y quimicas
celulares. También se revisa la participaci6n de los anticuerpos "natura- o Moléculas solubles y
les" para evitar el establecimiento de la como su papel en
infecci6n, asi receptores de membrana
elreconocimiento y eliminacién de los componentes propios alterados. Moléculas solubles
Finalmente el capitulo incluye una autoevaluacién del aprendizaje signi- Receptores de membrana PRR
ficativo que se encuentra en el sitio web de esta obra
o Barreras celulares
Los neutröfilos
Los macröfagos
Células linfoides innatas
Introducciön Células cebadas
El sistema inmune de los vertebrados protege al individuo de las infecciones Linfocitos Ty B: su papel en la
por medio de la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La inmunidad respuesta inmune innata
innata es la forma de defensa mäs primitiva frente a los microorganismos y o Conclusi6n
estå presente aun en ausencia de un estfmulo por agentes infecciosos; por

10 tanto, cuando se produce encuentro de los vertebrados con el pat6-
el
geno, esta respuesta innata se activa de inmediato. Los componentes de la
inmunidad innata son: barreras ffsicas, qufmicas, celulares y molecu-
lares. Las barreras mantienen los pat6genos al exterior del cuerpo e
ffsicas
incluyen la integridad de la piel y las membranas mucosas, el estornudo, el

lagrimeo, el flujo urinario, etc.
Las principales barreras qufmicas son: a) el pH del contenido esto-
macal, b) moléculas solubles con actividad antimicrobiana como la li-
sozima, c) reactante de fase aguda, d) citocinas como interleucina (IL)
1, IL-6, IL-1(), de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interfer6n alfa
factor
(INF-a), y e) el sistema del complemento.
La efectividad de la respuesta inmune innata depende del reconoci-
miento oportuno de las seiales que se producen cuando un agente pat6geno
ingresa al organismo o se origina un dafio celular. Las células involucradas
en la inmunidad innata, como macr6fagos, neutr6filos, células ceba-
das, citot6xicas naturales o NK (natural killer) y células dendrfticas,
contienen en su membrana moléculas receptoras de reconocimiento (PRR,
del inglés pattern recognition receptors) que permiten la identificaci6n de
patrones moleculares asociados a pat6genos (PAMP, del inglés pathogen-
associated molecular patterns) o patrones asociados a dafio presentes en cé-
lulas propias del organismo (DAMP, del inglés damage-associated molecular
pattems). La uni6n de estos receptores con sus ligandos hace posible la in
38 PARTE I
ducci6n de respuestas transcripcionales que dan lugar a la producci6n de

moléculas efectoras como péptidos antimicrobianos, citocinas y quimioci
nas, ademås de la como la fagocitosis, la autofagia y
inducciön de procesos
lamuerte celulan
Los PRR activados de manera aislada son incapaces de desencadenar
una respuesta efectora. Para transmitir sus sefiales requieren mediadores
moleculares, por 10 que estas respuestas transcripcionales y no transcrip-
cionales se encuentran estrictamente controladas por vias de serializaci6n a
nivel molecular.La coordinaciön de estas vias de serializaci6n asegura una
respuestainmune apropiada y eficaz para defender el organismo de agentes
patögenos invasores y mantener la homeostasis celular.
La respuesta inmune innata celular es råpida —se presenta en IOS
primeros minutos del encuentro con el agente infeccioso— y su principal
funci6n es contener al microorganismo en tanto entra en juego la inmuni
dad adaptativa, que ofrece una respuesta inmune especifica por células B y
T, con la participaciön de mediadores solubles como IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e
INF-7. Los linfocitos Ty B de la respuesta inmune adquirida dan Origen a la

formaciön de anticuerpos y respuestas de receptores de células T especificos,
respectivamente.
La respuesta inmune adquirida, a diferencia de la innata, requiere
tiempo: puede tardar 2 semanas 0 15 dias, o mås, antes de que pueda resol-
verse la infecci6n. Las exposiciones posteriores al mismo agente infeccioso
inducen una respuesta mås råpida y mås potente porque en la inmunidad
adquirida se genera memoria inmun016gica basada en la expansiön clo-
nal de las células T y B. Aunque suele considerarse que la memoria no se
presenta en la inmunidad innata, la cual siempre responde a los agentes
invasores en el mismo tiempo y con la misma intensidad, se han observado
evidencias de cierta memoria en células NK
que median respuestas més efi-
cientes en sucesivas infecciones virales. En el afio 2016 se publicaron varios
articulos cientfficos que demuestran de manera experimental que aunque,
en efecto, la respuestainmune innata no genera memoria inmunolögica
como la inmune adquirida, una vez que ha ocurrido un primer
respuesta
contacto entre una célula del sistema innato y un pat6geno, el mecanismo
de respuesta es aün mås råpido que en el primer contacto; esto se conoce
con el nombre de inmunidad entrenada (en inglés, trained innnunity). Es
importante resaltar el hecho de que la inmunidad innata es necesaria para
que se produzca una inmunidad adquirida eficaz (Tabla 4-1).
Barreras fisicas y quimicas
Las primeras barreras anatömicas que protegen el cuerpo de los agentes

son la piel y las membranas mucosas, incluidos los epitelios mu-
infecciosos
cosos que recubren las vias respiratorias, digestivas y urogenitales. La piel
contiene queratina, que es una proteina que impide el paso del agua; ade-
més produce äcido läctico en el sudor y äcidos grasos, que tienen actividad
bactericida y fungicida; también sintetiza péptidos con actividad antimicro-
biana como las defensinas y catelicidinas. La deficiencia de estos péptidos
se acompafia de una elevada susceptibilidad a infecciones de la flora normal
como estafilococos y estreptococos. La piel lesionada por rasgufios, quema-
duras, mordeduras y picaduras de artröpodos constituye una importante
via de entrada para microorganismos pat6genos. Aqui puede apreciarse la
necesidad de la integridad de la piel como factor limitante de la colonizaci6n
y supervivencia de los microorganismos.
Las vias digestivas, respiratorias y urogenitales, 10 mismo que los Ojos

estän cubiertos por membranas mucosas que se oponen al ingreso de mi-
CAPfTULO 4 39
Comparaci6n de Ia inmunidad innata y la adaptativa.
Caracteristica Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Sistema inmune cutåneo y de mucosas

Barreras fisicas y quimicas Piel, membranas de mucosas, tejido
endotelial, pH, lisozima (células de memoria)
Células Macr6fagos, neutréfilos, mastocitos, NK Células B y células T (linfocitos)
Mediadores solubles IL-I, IL-6, IL-I O, TNF-a, INFO IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, INF-Y
Especificidad de reconocimiento Reconocimiento no especifico limitado a Reconocimiento especifico de antigenos

PAMP y DAMP por PRR microbianos y no microbianos por
receptores de linfocitos (TCR, BCR)
Moléculas efectoras circulantes Complemento, reactantes de fase aguda Anticuerpos
Memoria inmunolögica No
Tiempo de reacciön Minutos a horas Dias
croorganismos pat6genos. Esto sucede mediante diferentes mecanismos

de defensa inespecfficos como son la saliva, las lågrimas y las secreciones
mucosas, las cuales eliminan por arrastre posibles invasores y también con-
tienen sustancias antibacterianas, antimic6ticas o antivfricas. El moco, por
ejemplo, contiene mucoprotefnas que interaccionan con microorganismos
y los neutralizan
al impedir su contacto con las células epiteliales. También
contiene lisozima, que tiene acci6n hidrolftica sobre microorganismos gram-

positivos como los estafilococos, estreptococos y neumococos.
El movimiento sincr6nico de los cilios, presentes en las mucosas de las
vfas respiratorias inferiores, expulsa por la tos los pat6genos retenidos en el
moco; algunos virus como el de la gripe causan enfermedad porque con-

tienen una molécula de superficie que les permiten fijarse con firmeza a las
células de las mucosas, 10 que impide su eliminaci6n por las células epite-
liales ciliadas. De la misma forma, el pat6geno que causa la gonorrea tiene
proyecciones de superficie que posibilitan que se adhiera a células epiteliales

de las vfas urogenitales.
Los microorganismos que entran por la boca se enfrentan a los com-
puestos antimicrobianos presentes en la saliva y el epitelio bucal, y poste-
riormente a los åcidos y enzimas digestivas del est6mago y el intestino del-
gado. El est6mago es uno de los 6rganos con menor carga bacteriana debido
a su elevada acidez (pH 1.5-3.5); sin embargo, en los casos de aclorhidria, Barreras fisicas y
los individuos suelen desarrollar infecciones gastrointestinales por Vibrio quimicas
cholerae. Algunas bacterias como Helicobacter pylori y Mycobacterium tuber- • Piel: limita la colonizaci6n
culosis han desarrollado mecanismos que las hacen resistentes a la acidez del y la supervivencia de los
est6mago; este ültimo debido a que posee una gruesa y compleja cubierta microorganismos.
de lfpidos y carbohidratos. Helicobacter pylori coloniza mucosa gåstrica y
la • Péptidos antimicrobianos:
algunas cepas pueden causar gastritis y ülceras gåstricas, y también se ha actividad bactericida y fungicida
o antivirica.
relacionado con carcinogénesis.
• Secreciones y movimiento
En el intestino grueso, los microorganismos pat6genos se enfrentan con
ciliar: eliminan por arrastre los
la barrera de la flora bacteriana normal (protozoarios, bacterias y virus) que
microorganismos.
se encuentraadaptada y que no permite que se instalen agentes infecciosos • Enzimas y pH åcido: efecto
que puedan competir por el espacio y los nutrientes. Esta flora normal, ade- antimicrobiano.
mäs de encontrarse en el intestino grueso, en piel y cavidades
estå presente • Flora normal: impide la
en contacto con la superficie tales como boca, garganta, nariz y tracto geni- instalaci6n de agentes
tourinario. El abuso de antibi6ticos y otros fårmacos y la radiaci6n con rayos infecciosos.
gamma por tiempo largo o en cantidades grandes alteran la flora normal, la
40 PARTE t
TABLA 4-2 Mecanismos responsables de la protecci6n

Organo o tejido
Inmunidad innata de piel y Péptidos antimicrobianos, åcidos grasos
epitelios. Piel
Barrido de moco por los cilios hacia afuera, expulsi6n
Vias respiratorias y
de moco por la tost macröfagos en alveolos
pulmonares
pulmonares
Enzimas, péptidos antimicrobianos y flujo de liquidos
Boca y parte superior
del tubo digestivo hacia el estömago
pH åcido, enzimas digestivas, péptidos
Est6mago antimicrobianos, flujo de liquidos hacia el intestino
Enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos, flujo de
Intestino delgado
liquidos hacia el intestino grueso
Competencia de la flora intestinal normal y los
Intestino grueso patögenos invasores, expulsi6n de liquido y heces por
el recto
cual se ve disminuida y los agentes pat6genos encuentran una oportunidad

de infecci6n. En la Tabla 4-2 se resumen los elementos que participan en Ia
inmunidad innata de piel y epitelios.
Moléculas solubles y receptores de membrana

Moléculas solubles
Ademås de las barreras ffsicas y qufmicas, el sistema de inmunidad innata
utiliza como efectores una variedad de moléculas que se encuentran solubles
en el torrente sanguineo y otros liquidos corporales, y que desencadenan uno

de los mecanismos de la respuesta inmune innata, también conocida como
la rama humoral, conformado principalmente por el sistema del comple-
mento, proteinas de fase aguda como la proteina C reactiva (CRP, del inglés
C reactive protein) y PRR solubles como colectinas, ficolinas y pentraxinas.
Estas moléculas se producen sobre todo hfgado y Ilegan a su te-
en el
jido blanco a través del torrente sangufneo; actüan con base en dos meca-
nismos: opsonizaciön, que consiste en la uni6n a la superficie del antigeno
para permitir su reconocimiento por los fagocitos, y quimiotaxis, mediante
la cual se atraen més células inmunes al sitio a fin de potenciar la respuesta
inflamatoria.
En el lugar de infecci6n también se producen péptidos antimicro-
bianos derivados principalmente de neutr6filos, como las defensinas, las
cuales destruyen una amplia variedad de bacterias: Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomona aerugtnosa y Haetno-
philus influenzae. Otras moléculas solubles son las citocinas proinflamatorias
TNF-a, IL-I e IL-6, responsables de inducir la reacci6n de fase aguda, y los
interferones tipo I, los cuales son producidos por macr6fagos, neutr6filos,
células NK y otras células somåticas. Los interferones inhiben la replicaci6n
viral, potencian la acci6n litica de las células NK y modulan la expresi6n de
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés

major histocompatibility complex).
Sistema del complemento

Se compone de mås de 40 proteinas disueltas en el suero y proteinas de
superficie celular que interactüan entre ellas y con otras células del sistema
inmune para realizar tres funciones esenciales: defensa ante agentes infec-
ciosos, eliminaci6n de inmunocomplejos, detritos y células apoptöticas, asi
como conexi6n entre la respuesta inmune innata y la adaptativa.

CAPjTULO 4 41
Durante complemento participa en la respuesta inflama

la infecci6n, el
toria, la opsonizaci6n, la fagocitosis y la destrucci6n de los pat6genos. De
estas funciones, la opsonizaci6n es la mås importante para montar respues-

tas adaptativas ya que facilita la fagocitosis, necesaria para el procesamiento
y presentaci6n de antigenos a las células T y B.
El complemento se activa a través de estfmulos especfficos por tres vias:
clåsica, altemativa y de uni6n a lectina (estas vfas se revisarån por separado
en Otro capftulo de este libro); sin embargo, todas ellas convergen en un

punto comün para activar la molécula C3, la cual a su vez activa una cascada
de enzimas proteolfticas que resulta en la producci6n de opsoninas como
C3b, C4b y C3bi, ademås de mediadores inflamatorios como C3a, C4a y C5a,
péptidos pequefios de 10-14 kDa, que reclutan células en el sitio de activa
ci6n del complemento e inducen reacciones oxidativas en los fagocitos.
Pentraxinas
Las pentraxinas son una superfamilia de proteinas multiméricas altamente

conservadas en la evoluci6n que reconocen una gran variedad de moléculas
ex6genas de microorganismos pat6genos y moléculas propias alteradas, y se
comportan como proteinas de fase aguda. Se dividen en dos grupos: pentra
xinas cortas, CRP y el componente P amiloide del suero (SAP, del
como la
inglés serum amyloid P component), y pentraxinas largas, como la PTX3, que

es ütil como marcador ser016gico de inflamaci6n y dafio.
Ficolinas y colectinas
Las son proteinas plasmäticas pentaméricas que contienen domi-
ficolinas
nios similares al colågenoy el fibrin6geno. Estos dominios de reconoci-
miento de carbohidratos se unen a los componentes de la pared celular de
bacterias gampositivaS, las opsonizan y activan el complemento. De ma-
nera similar a la lectinas de uni6n a manosa, las ficolinas son receptores de
reconocimiento de patrones capaces de unirse a MASP (protefna asociada
a serina esterasa de uni6n a manosa) y activar el complemento por la via de
las lectinas, 10 que limita la infecci6n aguda. Estimulan en los macr6fagos la
secreci6n de IFN-Y, IL-17, IL-6, TNF-a y 6xido nltnco. No deben referirse

como lectinas, pues su afinidad es hacia moléculas acetiladas independien-
temente de su estructura en lugar de hacia carbohidratos como las lectinas.
Existen tres clases de ficolinas. La ficolina 1 0 monocftica (M, del inglés
monocyte), localizada en las paredes celulares de granulocitos, monocitos y
celulas alveolares o disuelta en el suero en concentraciones de 0.05-1 gg/mL,
reconoce compuestos acetilados como N-acetilglucosamina y N-acetilga
lactosamina (GlcNAc y GalNAc), y se une a microorganismos como Staphy-
lococcus aureus y Escherichia coli. Esta ficolina es la finica que se une al åcido
siälico presente en la cåpsula de polisacåridos de algunos pat6genos como

Streptococcus agalactiae y en la superficie de células inmunes. Se ha docu-
mentado su papel en los fen6menos de la coagulaci6n. Actüa en la elimina-

ci6n de las células propasalteradas y modula laproduCci6n-deIL-8.
La ficolina 2 0 hepätica liver), localizada en el hfgado o
(L, del inglés
disuelta en la sangre en concentraciones de 3-6 gg/mL, se une a elastina,
åcido lipoteicoico, esteroides y moléculas N-acetilmetiladas como GlcNAc,
GalNAc y N-acetil-lactosamina (LacNAc). Se une también al åcido N-
acetilneuramfnico presente en la cåpsula de pat6genos como Pseudomona
aeruginosa, Salmonella typhimurium, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus
aureus y Escherichia coli, 10 mismo que Mycobacterium bovis y protozoarios
como Giardia intestinalis y Trypanosoma cruzi. La deficiencia de ficolina 2 se
ha vinculado con bronquiectasias e infecciones respiratorias, pero no incre-
PARTE
TABLA 4-3
Caracteristicas generales de las ficolinas humanas.
Niveles
Localizaci6n pg/mL Reconocimiento microbiolögico
Reconocimiento quimico
Ficolina M, 1 Neutröfilos, 0.05-1 Azücares acetilados. GlcNAc y E. coli, S. aureus, S. aga/actiae
monocitos GalNAc
Ficolina L, 2 Higado, suero 3-6 typhimurium, pneumoniae,
Compuestos acetilados, åcido S. S.
lipoteicoico, elastina, esteroides

S. aureus. E. coli, P. aeruginosa, M.
bovis, T. cruzi, G. lamblia
Ficolina H, 3 Higado, bilis, 20 D-fucosa, GlcNAc, GalNAc S. typhimurium, S. minnesota, E. coli,
pulmones y suero A. viridans
O Moléculas solubles
menta la por neumococo. Sus bajas concentra-
susceptibilidad a infecciones
ciones se relacionan con prematuridad neonatal, infecciones perinatales y
• Péptidos antimicrobianos
susceptibilidad a la cronicidad de la enfermedad de Chagas.
(defensinas): son microbicidas.
La ficolina 3 (H, del antigeno hakata), presente en altas concentracio-
• Proteinas de fase aguda: CRP,
nes en higado y pulmön, se une a D-fucosa, GlcNAc y GalNAc, y es la mås
SAP, activaciön de fagocitosis y
activaciön del complemento.
abundante, con niveles cercanos a 20 gg/mL. Tene gran importancia en
• Citocinas: presentan actividad la respuesta inmune a infecciones respiratorias. Reconoce grupos acetilos
proinflamatoria (IL-I, IL-6, INF presentes en pat6genos como Salmonella typhimurium, Salmonella minnesota,
tipo l). Escherichia coli y Aerococcus viridans. La insuficiencia de ficolina 3 es muy
• Complemento: opsonizaciön, rara pero se ha encontrado una relaci6n de tal estado con la enterocolitis
lisis, quimiotaxis. necrosante en prematuros (Tabla 4-3).
• Pentraxinas: se comportan como Las colectinas son una familia de proteinas caracterizadas por un domi-
proteinas de fase aguda: CRP,
nio similaral colågeno y a la lectina. Desempefian una funci6n importante
SAP, PTX3.
en la inmunidad innata al actuar como un receptor de reconocimiento de
• Ficolinas M, Ly H: opsonizan
bacterias y activan el
patögenos que puede activar el sistema del complemento. Se han descrito
complemento. tres grupos de colectinas: lectina de uni6n a manosa (MBL, del inglés man-
• Colectinas MBL, sp-A, sp-D, CL- nose binding lectin), cläsicas y nuevas. La funci6n de las colectinas es poten-
L 1, CL-KI, CL-PI : opsonizan, Ciar losmecanismos de adhesi6n y fagocitosis por medio de la aglutinaciön
aglutinan bacterias y activan el y opsonizaciön. Los miembros mäs sobresalientes de esta familia en el pul-
complemento. m6n son las proteinas surfactantes A y D (SP-A, SP-D) pertenecientes al
grupo clåsico de colectinas. Las nuevas colectinas incluyen CL-LI, CL-KI,
CL-PI encontradas en hfgado, rifi6n y placenta, respectivamente. Otras mäs
se hallan en vfas aéreas superiores y cavidad bucal. Participan en la toleran-
cia a alergenos y en el control apoptötico.
Receptores de membrana PRR

Cuando un agente infeccioso atraviesa las barreras anatömicas del indivi-
un reconocimiento de ciertos PAMP que tienen un alto grado
duo, ocurre
de conservaciön entre los microorganismos y que estän ausentes en el hos-
pedero. Estos PAMP son detectados por los PRR solubles y los que estän
presentes en macr6fagos, neutr6filos mastocitos y en las células dendriticas
principalmente. Los PAMP que los PRR reconocen incluyen combinaciones
de azücares, algunas proteinas, moléculas portadoras de lfpidos especificos
y algunas estructuras repetitivas de äcidos nucleicos. La restricciön del re-
conocimiento de patrones moleculares presentes en los microorganismos
hace que el sistema innato se concentre en identificar microbios que pueden
causar infecci6n, més que simplemente reaccionar con sustancias que son
ajenas.
Entre los PRR de membrana mås importantes se encuentran los recep-

tores tipo Toll (TLR, del inglés Toll-like receptors). En 1996 Jules Hoffman v
CAPfTULO 4 43
Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en Toll que participan en el

desarrollo de la mosca hacen al insecto altamente susceptible a la infecci6n
letal por Aspergillus fumigatus, un hongo al que las moscas de tipo silvestre
son inmunes.
Receptores tipo Toll (TLR)
Los TLR son proteinas transmembrana que reconocen una amplia varie-
dad de microorganismos, asi como moléculas end6genas que se expresan
cuando existe un dafio celular. Son la primera familia de P RR que se des-
cubri6; a la fecha se han descrito 13 TLR funcionales en el rat6n y 10 TLR
en el humano. El conjunto completo de TLR presentes en un rat6n o un ser
humano es capaz de detectar una amplia variedad de componentes indis-
pensables de virus, bacterias, hongos e incluso algunos protozoarios simples
pat6genos. Los virus no podrfan continuar su ciclo sin su åcido nucleico, las
bacterias gramnegativas no podrfan formarse sin sus paredes que contienen
lipopolisacåridos (LPS) y los hongos necesitan incorporar el polisacårido
zimosån en su pared celular. Los pat6genos no tienen oportunidad de mutar
a formas que carezcan de sus componentes esenciales que son reconocidos
por 10s TLR.
Los TLR pueden encontrarse tanto en la membrana plasmåtica como
en la membrana de los compartimentos endos6micos/lisos6micos, segün su
tipo, 10 que les permite reconocer microorganismos desde diferentes locali-
zaciones celulares. Los TLR asociados a la membrana celular son 1, 2, 4, 5 y
6, y esta ubicaciön les facilita la uni6n y el reconocimiento de los PAMP que
se expresan en la membrana externa de los microorganismos extracelulares.

Por Otra parte, los TLR 3, 7, 8 y 9 existen en la superficie de los endosomas,
por 10 que pueden reconocer åcidos nucleicos virales y bacterianos. Las fun-
ciones del TLR 10 aün no estän bien definidas, aunque se le han atribuido
propiedades inmunomoduladoras con efecto antiinflamatorio.
Cada TLR tiene un repertorio de especificidades para reconocer PÆv1P
y DAMP. Todos comparten un elemento estructural comün de repeticiones
ricas en leucina (LRR, del inglés leucine-reach repeats) en su dominio extra-
membranoso, responsable del reconocimiento de ligandos, y un dominio
intracelular que pertenece a la familia de receptores de IL-I (TIR, del inglés
Toll/interleukin-1R) que es necesario para la transducci6n de la senal. Una vez
que el TLR reconoce un PAMP o DAMP por medio de sus dominios LRR,
se inducen sefiales para que se dimericen en forma de homodfmeros. Una
excepci6n es el TLR 2, que forma heterodfmeros tanto con el TLR 1 como
con el TLR 6. Las sefiales iniciadas en los TLR de los macr6fagos estimulan la
actividad fagocftica y la producci6n de agentes qufmicos que resultan t6xicos
para los microorganismos fagocitados. Los macr6fagos activados también
secretan citocinas como IL-I, IL-6 y TNF-a que inducen y sostienen reac-
ciones inflamatorias.
Receptores tipo NOD (NLR)

Los receptores tipo NOD (NLR, del inglés NOD-Iike receptors) son un tipo
especializado de receptores que contienen dominios de Oligomerizacion deo
oucle6tidos/repetici6n rica en leucina. Se encuentran en el citoplasma, se
expresan tanto en células inmunes como en células de la mucosa epitelial y
reconocen varios ligandos de microorganismos pat6genos (peptidoglucano,
flagelina, RNA viral, hifas mic6ticas, etc.), células propias (ATP, cristales de
colesterol, åcido ürico, etc.) y factores ambientales (alumbre, asbestos, sflice,
partfculas de aleaci6n metålica, radiaciones ultravioleta, irritantes de la piel,

etc.). La mayorfa de NLR actüa como PRIR activando respuestas inflamato-
PARTE
tiasy desarrollando diferentes funciones como formaci6n de inflamosoma,

transducciön de sefiales, activaciön de la transcripci6n y autofagia. Pueden
clasificarse en cuatro subfamilias de NLR que utilizan diferentes dominios
efectores para iniciar las vias de sefializaci6n:
1. NRLA dominio transactivador acidico (ATD, del inglés acidic transac-

tivation domain), el cual incluye un solo miembro: el transactivador de
MHC-II (CllTA, del inglés MHC-II transactivator).
2. NLRB dominio de repeticiön inhibitoria de baculovirus (BIR, del inglés
baculovirus inhibitory repeats), que incluye un solo miembro NAIP, el cual
se reconoce que une flagelina.
3. NRLC dominio de reclutamiento de caspasas (CARD, del inglés, caspase
recruitment domain) cuyos principales miembros son NOD 1 y 2, y a IOS
que se les reconocen actividades antibacterianas.
4. NLRP domino PYD (del inglés, pyrin domain), que contiene dominios
de pirina y se describen NLRPI, NLRP2-9, NLRPIO y NLRP11-14. El
prototipo de esta familia es NLRP3, que es el componente fundamen
tal del inflamosoma, complejo multiproteico regulado por caspasa 1; es
activado por elementos fagocitados por macr6fagos, incluidos bacterias
y virus, ademås de DAMP como åcido urico, cristales de colesterol, si-
lice, asbestos y proteinas que contienen amiloide (IAPP, del inglés islet
amyloid polopepthyde). Todas estas sefiales inducen la producci6n de la
citocina proinflamatoria 1-ß (Tabla 4-4).
Ademås de reconocer PAMP y DAMP, los NLR son importantes en

procesos bi016gicos båsicoscomo la apoptosis y el desarrollo embrionario.
Pocos NLR humanos se han caracterizado, de tal modo que conforme se
reconozcan sus funciones se podrä describir su participaci6n en mäs enfer-
medades para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas o de prevenciön.
Receptores de lectina tipo C (CLR)

Los receptores de lectina tipo C (CLR, del inglés C-7Ype lectin receptors) son
receptores que generalmente se encuentran asociados a membrana. Reco-
nocen carbohidratos de microorganismoi y algunos alérgenos. Todos los
miembros de esta familia contienen un dominio de reconocimiento de car-
bohidrato con especificidades diferentes. Algunos de los CLR promueven la
fagocitosisy otros participan en los eventos de sefializaci6n induciendo
TABLA 4-4
Caracteristicas de las subfamilias de Ios NLR.
Subfamilia Nombre Dominio N-terminal
Funciön
NLRA CllTA
CARD-ATD Transactivador de MHC-II
NLRB NAIP
Inhibidor de baculovirus, une flagelina
NLRC NOD 1, NOD2, NOD 3, CARD

NOD 4, NOD 5 Reclutamiento de caspasas, actividades
> antibacterianas
NLRP NLRPI, NLRP2-9, NLRPIO pYD

y NLRP11-14 Une DAMP (åcido ürico, cristales de colesterol,
O silice, asbestos y proteinas
amiloide)
que contienen
CAPiTULO 4 45
la Uno de los CLR mås estudiados es el recep-

expresi6n de genes efectores.
tor de manosa que reconoce carbohidratos MBL, presentes en la superficie
de microorganismos que por 10 general no se encuentran en células eucario-
tas. De esta manera, los receptores de manosa reconocen esos carbohidratos
como PAMP y permiten la fagocitosis.
Otro miembro de los CLR es la dectina-l, que se une a ß-glucanos de
la pared celular de micobacterias, levaduras y otros hongos. En respuesta a la
uni6n con sus ligandos, las dectinas inician eventos de sefializaci6n que
estimulan la producci6n de citocinas inflamatorias.
Receptores tipo RIG-I inducibles por åcido retinoico (RLR)

Los receptores tipo RIG-I inducibles por åcido retinoico (RLR, del inglés
RIG-I-Iike receptors) son PRR citos61icos que reconocen RNA viral. Cons-
tituyen una familia de tres helicasas de RNA citoplåsmicas importantes en
la respuesta antiviral. Los miembros mås conocidos de esta familia (RIG-I,
MDA5 y LGP2) son capaces de distinguir entre el RNA viral y el celular. Una
vez que son activados, inducen la expresi6n de péptidos antimicrobianos,
quimiocinas e interferones tipo 1 y Otras citocinas proinflamatorias en las
células infectadas.
Receptores recolectores (SR)
Los receptores recolectores (SR, del inglés scavenger receptors) son recepto-
res asociados a membrana y conforman un grupo estructural y funcional-
mente heterogéneo de mås de 14 dominios proteicos que se agrupan en
ocho clases, de la A a la I. Estos receptores identifican y remueven moléculas
propias modificadas (como oxLDL, células apopt6ticas, proteinas dafiadas)
asf como moléculas no propias (particulas de microorganismos, como LPS,
åcido lipoteicoico, åcidos nucleicos, ß-glucanos y protefnas). SR-A y SR-B
(CD36) se expresan sobre macrofagos y median la endocitosis y fagocitosis
de microorganismos; ademäs, CD36 funciona como correceptor en el reco-
nocimiento de TLR-2/6 y responde a äcido lipoteicoico derivado de bacterias
y lipopéptidos diacilados.
Otra funci6n de los SR es la adhesi6n celular. Una caracterfstica general
que la mayorfa de estos receptores comparte es su habilidad para interactuar
e influir en la sefializaci6n de otros PRR como los TLR.
Receptores de N-formil péptido (FPR)
Los receptores de N-formil péptido (FPR, del inglésformyl peptide receptors)

son receptores quimioatrayentes asociados a membrana que se expresan en
polimorfonucleares y macr6fagos. Se reconocen tres miembros: FPRI, FPR2
y FPR3, que estån involucrados en la migraci6n de los fagocitos hacia los
sitios de invasi6n bacteriana y dafio celular. Reconocen péptidos bacteria-
nos (N-formyl-met-leu-phe o NILP) y proteinas mitocondriales con resi-

duos N-formilmetionina, y ademås interact-fan con ligandos de quimiocinas
proinflamatorias y antiinflamatorias relacionadas con diferentes enfermeda-
des comoVIH, amiloidosis, prionosis y la enfermedad de Alzheimer. En la
Figura 4-1 se representan los PRR de membrana.
Barreras celulares
En la respuesta inmune innata participan distintos tipos celulares: epiteliales

como los queratinocitos de la piel, endoteliales de los vasos, mastocitos o
células cebadas, eosin6filos, bas6filos, neutr6filos, monocitos-macr6fagos,
células asesinas naturales (NK), células dendriticas y los recién denomina-
PARTE I
Peptidoglucanos
Bacterias
Lipoproteinas Células apopt6sicas
Proteinas unidas a GPI LPS Lipidos
Zimozån Proteina F Proteinas modificadas
Carbohidratos fMet Flagelina

Diacil-lipopéptidos
Zimozån
Triacil-lipopéptidos
SR
TLR4:4 TLR5:5
CLR TLR2.•6
TLR2:2
TLR1:2 RNA
Dinucleötidos
Herpesvirus
NLRp
TLR3.•3
TLR9:9
RNAØ
Flagelina, LPS, NOD
cristales de urato,
productos de
RNA
Peptidoglucanos TLR7•.7
células dahadas TLR8:8
FIGURA 4-1 Receptores de membrana (PRR).
dos "linfocitos innatos". En este capftulo se describen algunas de estas cé-

lulas innatas.
Los neutr6filos
Son leucocitos granulocitos polimorfonucleares (PMN) esenciales para la
inmunidad innata contra bacterias y hongos, pero también se describe su
participaci6n en la respuesta contra virus. Debido a su alto contenido de
PRR se especializan en fagocitosis y muerte intracelular, y son las primeras
células en migrar de lasangre a los sitios de la infecci6n en respuesta a mo-
léculas inflamatorias (TNF-a, IL-lß y quimiocinas como IL-8) producidas
por células innatas (incluso neutr6filos) activadas por un agente pat6geno o
por la acci6n de agentes quimiotåcticos como el fMLP derivado de bacterias,
C5a, aminas vasoactivas y lfpidos proinflamatorios. Para eliminar pat6genos
de manera eficaz, los neutr6filos utilizan dos mecanismos fundamentales:
los ataques oxidativos y no oxidativos.
El ataque oxidativo emplea especies reactivas del oxfgeno (ROS, del in-
glés reactive oxygen species)y especies reactivas del nitr6geno (RNS, del inglés
reactive nitrogen species) altamente toxicas que dafian componentes intra-
celulares. El principal mecanismo oxidativo es la generaci6n de ROS que
incluye el i6n super6xido (02), per6xido de hidr6geno (H202) y åcido hipo-

cloroso (HCIO); este mecanismo se conoce como estallido respiratorio. Las
especies reactivas del oxfgeno son generadas por el complejo enzimätico
NADPH oxidasa (oxidasa de fagosoma), que se activa cuando los microor-
ganismos se unen a los PRR. Los microorganismos fagocitados se interna-
lizan en vacuolas llamadas fagosomas, donde se emplean especies reactivas
del oxfgeno como microbicidas.
CAPfTULO 4 47
TABLA 4-5
Componentes oxidativos de oxigeno y nitr6geno.
Oxigeno Nitrogeno
Ani6n super6xido (02-) Öxido nitrico (NO)
Radical hidroxilo (OH-) Diéxido de nitrogeno (N02)
Peréxido de hidr6geno (H202) Peroxinitrito (ONOO)

Åcido hipocloroso (HCLO) S-nitrosotioles
La producci6n de RNS requiere la activaci6n transcripcional del gen

que codifica para la enzima 6xido nitrico sintasa inducible (iNOS o NOS2),
activada por componentes microbianos unidos a PRR. La iNOS oxida L-
argrnina para dar L-citrulina y 6xido nftrico (NO), potente agente micro-
bicida. Cuando el NO se combina con el 02- generado por la NADPH oxi-
dasa, se produce una especie de nitr6geno reactivo adicional, el peroxinitrito
(ONOO-), y S-nitrosotioles t6xicos (Tabla 4-5).
Los componentes de ROS y RNS son muy t6xicos debido a que alte-
ran las moléculas microbianas mediante oxidaci6n, hidroxilaci6n, cloraci6n,
nitraci6n y s-nitrosilaci6n, asf como con la formaci6n de åcidos sulf6nicos
y destrucci6n de agrupaci6n de hierro-azufre en protefnas. Por ejemplo, la
desactivaci6n de los sitios activos de muchas enzimas sucede por la oxida-
ci6n de sulfhidrilos cistefna. Las especies reactivas del oxfgeno y el nitr6geno
también pueden ser liberadas al exterior de las células que las producen y
matar agentes pat6genos que no han Sido fagocitados.
Aunque los neutr6filos pueden inducir la sfntesis de RNS durante la
sepsis, existe poca evidencia de la participaci6n de estas moléculas en la eli-
minaci6n de microorganismos, ya que en ratones modificados genética-

mente para eliminar la producci6n de RNS, la destrucci6n de microbios por
los neutr6filos no se reduce.
En pacientes que sufren de enfermedad granulomatosa cr6nica, en la
que el defecto estå en la capacidad de la enzima oxidasa fagos6mica de
NADPH para generar especies oxidantes, se observa una gran susceptibi-
Iidad a infecciones mic6ticas y bacterianas. Las defensas no oxidativas del
neutr6filo se ponen en marcha cuando sus grånulos se fusionan con los
fagosomas, de tal manera que afiaden a la mezcla su carga de péptidos y
proteinas antimicrobianas (proteasas, lisozima, defensinas y catelicidinas).
El ataque no oxidativo es un proceso independiente del oxfgeno; con-
siste en la desgranulaci6n, que da lugar a la liberaci6n de enzimas Ifticas y
péptidos antimicrobianos de sus grånulos al interior de vacuolas fagocfticas.
Se identifican tres tipos de grånulos: primarios o azur6filos, secundarios o
especfficos y o grånulos que contienen gelatinasa. Se ha descrito
terciarios
un cuarto tipo de grånulo, llamado vesfculas secretorias endocfticas, que
actüa como reservorio interno de receptores de membrana y citocinas. En la
Tabla 4-6 se describe el contenido de enzimas Ifticas y péptidos antimicro-
bianos de cada tipo de grånulo.
Los neutr6filos secretan numerosas citocinas proinflamatorias (p. ej.,
TNF-a e IL-lß) y quimiocinas, asf como mediadores lipfdicos cuyas acciones

contribuyen a la respuesta inflamatoria. También se ha descrito la secreci6n
de citocinas antiinflamatorias, como IL-10 y TGF-ß
Experimentalmente se observ6 que los neutr6filos humanos estimu-
lados in vitro con IFN-X y LPS exhibieron un significativo efecto quimio-
48 PARTE I
TABLA 4-6 Caracteristicas de su contenido

Grånulos
Enzimas liticas y péptidos
antimicrobianos de Ios Mieloperoxidasa (MOP), defensinas, lisozima, proteinasa
Primarios o
grénulos de Ios neutr6fiIos. azuréfilos
3, proteina que incrementa la permeabilidad y la actividad
bactericida (BPI) y elastasa. Contribuyen inicialmente
a la muerte y degradaciön de microorganismos en el
fagolisosoma
Lactoferrina, leucolisina, pentraxina-3, haptoglobina,
Secundarios o
colagenasa tipo 2 (MMP8, del inglés matrix
especificos metalloproteinase-8), catelisidina humana cati6nica (h-CAP-
1 8, del inglés cathelicidin human cationic antimicrobial

protein of 18 Kda). Especificos de neutr6filos maduros
Lisozima, arginasa y gelatinasa (MMP9, del inglés matrix

Terciarios o de
metalloproteinase-9), necesaria para la extravasaciön y
gelatinasa
diapedesis de los polimorfonucleares
Proteinas de membrana asociadas a vesiculas (VAMP),

Vesiculas
b2-integrinas, leucolisina, dirigidas a la membrana
secretorias
plasmåtica. No contienen sustancias töxicas, sino proteinas
plasmåticas como albümina y receptores (CRI, CR3
[CDI 1 b-CD181 FPR, CD14, CD16)
tåctico sobre células Thl y Th17. La participaci6n de los neutr6filos en la
respuesta inmune adaptativa no se consideraba relevante hasta hace poco

tiempo, cuando se reconoci6 de manera incipiente que los neutr6filos y las
células T pueden participar en mültiples interacciones incluida la activaci6n
mutua. Se han observado neutr6filos y células Th17 localizadas en tejidos
del intestino de pacientes con enfermedad de Crohn, en lfquido sinovial de
pacientes con artritis reumatoide, en tejidos aislados de pacientes con asma
y en tejidos con infecci6n por Helicobacter pylori.
Se describe un mecamsmo extracelular de captura y muerte de mi-
croorganismos que ocurre en condiciones inflamatorias, durante extrema
estimulaci6n de los neutr6filos, llamado NETosis, el cual genera trampas
extracelulares (NET, del inglés neutrophil extracelular trap). Durante la forma-
ci6n de las NET se libera cromatina descondensada del nücleo al citoplasma
del neutr6filo; las vesfculas intracelulares que contienen proteinas antimi
crobianas también liberan las proteinas granulares al citoplasma, donde se
mezclan con la cromatina y una vez que las NET son formadas se liberan al
medio extracelular dentro de los primeros minutos que siguen al estfmulo
(Figura 4-2). La liberaci6n de NET es una forma especializada de muerte
de neutröfilos y necrosis. Las NET son eficaces para
distinta a la apoptosis
atrapar y matar pat6genos como y Staphylococcus au-

Streptococcus pyogenes
reus, pero también atrapan algunos pat6genos sin destruirlos, como Myco-
bacterium tuberculosis y Streptococcus pneumoniae; también son importantes

para eliminar pat6genos grandes que no pueden ser fagocitados, tal es el
Propiedades bi016gicas caso de las hifas de los hongos. La ventaja de la producci6n de las NET es el
de los neutröfilos
confinamiento de los pat6genos, la baja difusi6n de los péptidos antimicro-
• Migran primero al sitio de la
bianos y la limitaci6n de la respuesta inflamatoria. Ademås se ha descrito la
infecciån.
• Expresan alto contenido de PRR.
formaci6n de NET con estfmulos inflamatorios estériles a partir de cristales
• Utilizan mecanismos de urato monosödico, de importancia en pacientes que padecen gota. Las
microbicidas oxidativos NET también se han implicado en autoinmunidad, trombosis y dafio tisular.
(ROS y RNS) y no oxidativos En fecha reciente se observaron moléculas coestimuladoras B7: CD80
(desgranulaciön y formaciån de y CD86 en NET, esto puede permitir a los neutr6filos ejercer Kinciones
NET). munomoduladoras de células T. Las NET se han propuesto como vehfculos
para la sensibilizaci6n de las células T mediante la disminuciön de su umbral
CAPiTULO 4 49
Neutröfilo
Mecanismos de destrucciån
c:
Desgranulaciön Fagocitosis Trampas neutröfilas

extracelulares (NET)
FIGURA 4-2 Mecanismos de destrucciön del neutr6filo.
de activaci6n y la uni6n de las respuestas Inmunes innata y adaptativa. En

general este proceso contribuye a la defensa del huésped, pero también a la
inflamaci6n cr6nica y al desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Los macréfagos
Los macr6fagos se diferencian a partir de monocitos y son fagocitos profe-
sionales y células presentadoras de antfgenos (CPA) residentes de los teji-
dos, 10 cual los hace diferentes de los monocitos de sangre periférica. Estas
células participan en la producci6n, movilizaci6n, activaci6n y regulaci6n de

todas las células efectoras del sistema inmune.
El inicio de la respuesta inmune por el macr6fago se produce por el
reconocimiento de agentes particulados o proteinas solubles, extrafias o

propias alteradas a través de fagocitosis o endocitosis, 10 que depende de la
opsonizaci6n (en especial por anticuerpos y complemento) y de PRR como

lectinas, receptores de manosa (CLR), SR, y los TLR que reconocen PAMP
como el LPS, peptidoglucanos y flagelinas. Este reconocimiento da lugar a

la activaci6n del macr6fago, 10 que aumenta su capacidad de destrucci6n
O de
Propiedades
macröfagos
Ios
biolégicas
de microorganismos ingeridos a través de la generaci6n de ROS y RNS. El

• Reconocen PAMP por medio de
6xido nftrico producto de RNS tiene una potente actividad antimicrobiana y sus PRR.
puede combinarse con super6xido para producir sustancias antimicrobianas • Tienen gran capacidad
aün mås potentes dirigidas contra bacterias, hongos, protozoarios y paråsi- fagocitica y de muerte
intracelular.
tos (incluso gusanos).
Los macr6fagos secretan citocinas como IL-I, INE TNF-a, IL-6 e IL-12 • Poseen mecanismos oxidativos
que promueven respuestas inflamatorias y reacciones de fase aguda; ade- ROS y RNS.
mås, expresan en su superficie moléculas del MHC clase II, a través de las • Expresan gran cantidad de
moléculas MHC-II.
cuales presentan antfgenos a las células T cooperadoras (Th, del inglés T
• Presentan antigenos a las
helper) células T.
Actualmente los macr6fagos se clasifican de acuerdo con la via de acti-
• Los MI son proinflamatorios
vaci6n como MI o macr6fagos y M2 0 macr6fagos alternativos. Los
clåsicos (secretan IL-I, TNF-a, IL-6 e IL-
macr6fagos MI se originan en respuesta a un estfmulo de IFN-Y yTNF-a o

12).
a componentes microbianos como el LPS; son células efectoras proinflama • Los M2 son antiinflamatorios
torias, con actividad antibacteriana, antiviral y antitumoral, y productoras de (secretan IL-1 0).
grandes cantidades de citocinas y mediadores proinflamatorios. Los macr6-

PARTE I
fagos altemativos M2 se activan en ambientes ricos en mediadores antiinfla

matorios por estfmulo de IL-10, IL-4 e IL-13; participan en la remodelaciör
de la matriz y la reparaci6n del dario tisular, asi como en la supresiön de
respuesta inmune por la producciön de citocinas antiinflamatorias como
IL-10.
Células linfoides innatas

Las células linfoides innatas (ILC, del inglés innate lymphoid cells) se derivan
de médula ösea, tienen una morfologfa de linfocitos, dependen de IL-15 y/o
IL-7 para su desarrollo y, a diferencia de los linfocitos del sistema adapta-
tivo, son capaces de desarrollar funciones efectoras sin expansiön y diferen-
ciaci6n clonal. Estos linfocitos pueden considerarse como primera linea de
defensa en las mucosas y encontrarse ademås en tejido linfoide, hfgado y
Las ILC utilizan mecanismos efectores que comparten con las células
piel.
T; por ejemplo, pueden producir diferentes citocinas, pero no expresan TCR.

Se conocen tres subpoblaciones: tipos 1, 2 y 3, las cuales se distinguen por
Propiedades bi016gicas las citocinas que producen y los factores de transcripci6n que dirigen sus
de los linfocitos innatos funciones protectoras: defensa contra virus, inflamaci6n alérgica y barrera
• Tienen morfologia linfoide. intestinal, respectivamente. Estas subpoblaciones se asocian con Thl, Th2 y
• Carecen de receptores Th17, en ese orden (Figura 4-3). Las ILCI incluyen las células NK
conven-
antigeno-especificos. cionalesque se detallan mås adelante, requieren T-bet y producen INF-Y, las
• Secretan citocinas semejantes a ILC2 requieren GATA3 y producen citocinas IL-5 e IL- 13; las ILC3 requieren
los perfiles Thl, Th2 y Thl 7.
ROR-7t y producen IL-17 y/o IL-22. Se piensa que las ILC tienen la capaci-
• Se clasifican en tres grupos:
dad de modular su fenotipo segün las condiciones de activaciön e inflama-
ILCI, ILC2 e ILC3 con base en
ciön. Los grupos ILC2 e ILC3 se consideran células capaces de procesar y
los factores de transcripci6n que
dirigen su funci6n y las citocinas presentar antigenos por la via de IMHC clase II interactuando con células T
que producen. CD4. En estudios experimentales con modelos murinos se han relacionado
•Algunos pueden presentar con enfermedades inflamatorias.
antigenos via MHC II.
Ademås de las "células linfoides innatas" descritas, también se deno-
mina "linfocitos innatos" a las células asesinas naturales NK, NKT, células
Bl, células T X/ö y linfocitos inductores de tejido linfoide (LTi, del inglés
lymphoid-tissue inducer). Si bien las células T X/ö presentan receptores de
Precursor de células linfoides innatas
T-bet
GATA3
ROR yt
IL-17
IL-7
IL-7
IL-7
ILCI
ILC2
ILC2
INF7 IL-5
IL-13 IL-17
Defensa contra
virus Inflamaciön
alérgica Barrera intestinal
FIGURA 4.3.
Subpoblaciones de ILC.
CAPfTULO 4 51
antigeno especificos, su repertorio es muy limitado y no requieren proce-

samiento y presentaci6n a través del MHC. lienen un tropismo diferencial
hacia superficies epiteliales y reconocen DAMP.
Las células asesinas o citot6xicas naturales (NK, del inglés natural
killer), también descritas como grandes linfocitos granulares (LGL, del in-
glés law yanular lvmphocytes), son las primeras ILC que se describieron
y pertenecen al tipo 1. Reconocen células alteradas o tumorales, a las que
eliminan por medio de citotoxicidad y de la producci6n de citocinas como
IFN-Y y TNF-a; también constituyen la primera linea de defensa contra los
virus, pues detectan y destruyen las células infectadas. La lisis mediada por
células NK elimina de manera eficaz la infecci6n o la mantiene bajo control
durante dias hasta que el sistema inmune adaptativo responde con linfocitos
T citot6xicos y anticuerpos especificos para el virus. Sin embargo, algunas
infecciones virales son completamente eliminadas por mecanismos innatos
como las células NK sin intervenci6n de la inmunidad adaptativa.
Las células NK no expresan receptores especificos de antigeno tipicos
de linfocitos B o T, ni requieren del MHC-I para el reconocimiento, pero son
capaces de distinguir las células infectadas o alteradas (con una baja expre-
si6n de moléculas MHC-I ) de las células normales. Las células NK presen
tan numerosos receptores activadores e inhibidores de su funci6n. Expresan
receptores inhibitorios que reconocen moléculas MHC clase I como ligan- O de
Propiedades
Ias células
bi016gicas
NK
dos en en condiciones normales, 10 que previene la activaci6n de
las células
la célula NK y la muerte de la célula diana. En infecciones virales o procesos

• Actividad citotöxica antitumoral.
• Primera linea de defensa
tumorales, las células expresan moléculas clase I alteradas o ausentes, por
antiviral.
10 que son victimas de la respuesta citot6xica de las células NK. En situacio-
Producen IFN-yy TNF-a.
nes de estrés, las células expresan moléculas MIC (moléculas MHC clase I
•
• Vigilan los niveles de expresi6n

no clåsicas) que pueden ligar receptores activadores y desencadenar la res- de MHC clase I en las células
puesta asesina. Existen dos mecanismos de citotoxicidad: uno secretorio por
y efectüan la respuesta
de sus grånulos y Otro por activaci6n de receptores de muerte,
exocitosis citot6xica frente a disminuci6n o
como Fas-FasL. En ambos casos se activan caspasas para desencadenar la alteraciön por infecciones virales
apoptosis de la célula blanco. o procesos tumorales.
Se describen dos subpoblaciones de células NK: en sangre periférica
predominan las células con alta capacidad citot6xica y en los ganglios linfå
ticos las células productoras de citocinas, en especial INF-Y y TNF-a.

Si bien la memoria inmun016gica es un sello de la inmunidad adapta-
tiva, recientemente se describiö la posibilidad de cierta"memoria"en las cé-
lulas NK y se postularon como un puente entre ambos sistemas. A pesar de
la carenciade receptores de antigenos especificos, se identific6 un proceso
de educaci6n selectiva en el desarrollo de las células NK durante infecciones
virales que generan progenies de larga Vida que median respuestas secun-
darias mås eficaces.
Las células NK participan en el enlace con la inmunidad adaptativa me-
diante la producci6n de INF-Y y TNF-a, dos citocinas inmunorreguladoras
que estimulan la maduraci6n de las células dendrfticas; INF-Y también es un
potente activador de macr6fagos y un importante regulador del desarrollo
de las células Th, cuya participaci6n es clave en la respuesta inmune adap-
tativa (Figura 4-4).
Las células NKT son un subtipo de células T consideradas parte de
lainmunidad innata que expresan un receptor T a/ß (algunas con un TCR
semi-invariante) que reconoce antfgenos lipfdicos en el contexto de la molé-
cula CDI. Ademås de las interacciones TCR-CD1d, estas células pueden ser
estimuladas por citocinas inflamatorias y ligandos de TLR. Estos linfocitos
originados en el timo se encuentran sobre todo en lechos microvasculares

de hfgado, pulm6n, bazo y médula 6sea. Se describen subconjuntos de cé-
lulas caracterizadas por la expresi6n de diferentes marcadores de superficie
52 PARTE I
Célula infectada
Célula
por virus
alterada
Destrucciön
Destrucciån
FIGURA 4-4.
Funci6n citot6xica de las células NK.
y perfiles de citocinas. Las células NKT responden a un amplio rango de

antigenos lipfdicos derivados de bacterias, paråsitos y hongos, a través del
reconocimiento de lfpidos presentados via CDId+ como a-galactosil diacil-
glicerol de Borrelia burgdorferi (el agente causal de la enfermedad de Lyme),
entre otros.
Las células dendrfticas (DC, del inglés dendritic cells) son CPA pro-
fesionales que informan de la presencia de pat6genos invasivos, mientras
que refuerzan la tolerancia a antigenos propios. Dirigen el destino de la
respuesta inmune con base en las sefiales recibidas del pat6geno; estån pre-
sentes de forma constitutiva en los epitelios y en la mayorfa de tejidos del
cuerpo. Las DC convencionales expresan una mayor variedad de PRR de
membrana y citoplåsmicos que cualquier Otra célula, 10 que las convierte en
las principales detectoras de PAMP y DAMP de todas las células del cuerpo.
La captura de los antfgenos puede efectuarse por macropinocitosis y fagoci-
tosiscon la generaciön de ROS, RNS y péptidos antimicrobianos.
O Propiedadesde
bi016gicas las
Las DC interaccionan con ILC de tal manera que las funciones de am-
bas se incrementan. Por ejemplo, las DC producen IL-12, IL-15, IL-2 e IFN-
células dendriticas a/ß que afectan las diferentes funciones de las NK, mientras que las ILC
convencionales inducen activaci6n de DC. La activaciön de células dendriticas conduce a
• Son las CPA profesionales. un proceso de maduraci6n, con una mayor producciön de moléculas MHC
• Dirigen el destino de la
clase II, moléculas coestimuladoras, y migraci6n a los Organos linfoides para
respuesta inmune. la activaci6n de linfocitos T hacia Thl, Th2, Th17 0 células T foliculares (Tfh,
Expresan una mayor variedad
de PRR.
del inglésfolicular helper T cells) y T citot6xicas (Tc) en el contexto de MHC I.
• Expresan moléculas MHC I y

Las DC conocidas como plasmacitoides (pDC, del inglés plasmacytoid
MHC II.
dendritic cells)son potentes productoras de interferones tipo I, debido a que
• Presentan antigenos a los expresan abundantes cantidades de TLR endosömicos, eti especial 3, 7, 8
linfocitos Th y Tc. y 9 que reconocen äcidos nucleicos. Estån involucradas en la inmunidad
• Producen IFN-I, IL-I, TNF-u, antiviral y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
12, IL-6, IL-15 e IL-2. La sefializaci6n a través de PRR en las DC induce la producci6n de
IL-lot, TNF-a, IL-6 e IL-12, que son potentes inductores de la inflamaci6n.
CAPiTULO 4 53
Existen ademås las llamadas "células dendrfticas foliculares" con ca-

racterfsticas diferentes a las convencionales. Se alojan en los foliculos de los
6rganos linfåticos secundarios y presentan largos procesos que contactan
con linfocitos B. No
son células presentadoras de antigenos profesionales,
carecen de MHCclase II. Poseen receptores Fc que no son internalizados
por endocitosis, 10 que mantiene los complejos antigeno-anticuerpo en la
superficie celular. De esta manera participan en la selecci6n de células B por
el antigeno especifico en la respuesta humoral favoreciendo la maduraci6n
de la afinidad de los anticuerpos.
Células cebadas o mastocitos

Estas células, que estån presentes en la piel y el epitelio mucoso, contienen
abundantes grånulos citoplasmåticos con diferentes mediadores inflamato-
rios, como aminas vasoactivas, prostaglandinas y citocinas como el TNF, que
secretan en respuesta a infecciones y otros estimulos. Los mastocitos expre-
san TLR y sus ligandos pueden inducir su desgranulaci6n; la liberaci6n del
contenido de sus grånulos promueve la inflamaci6n aguda. Los productos
de los mastocitos protegen contra los helmintos y, por expresar recepto-
res de alta afinidad para IgE (FcERI), también son responsables de la mayorfa
de los sfntomas de las enfermedades alérgicas.
Las células cebadas o mastocitos, por su ubicaci6n estratégica, funcionan
como una primera linea de defensa del huésped contra antfgenos ambienta-
les, pat6genos invasores o toxinas derivadas del ambiente. Pueden funcionar
como células efectoras durante la respuesta innata destruyendo pat6genos

y degradando péptidos end6genos potencialmente töxicos o componentes
de venenos; ademås regulan nümero, distribuci6n, viabilidad, fenotipo y
funci6n de células inmunes (macr6fagos, DC, T, B NK, etc.) y no inmunes
(fibroblastos y células endoteliales vasculares) a través de las moléculas que
producen (Tabla 4-7)
Linfocitos Ty B: su papel en la respuesta inmune innata

Los linfocitos T y B de manera convencional han Sido considerados parte
del sistema inmune adaptativo, con un amplio repertorio de especificidad
antigénica; sin embargo, una pequefia poblaci6n de estas células expresa
receptores de antigeno con muy poca diversidad.
TABLA 4-7
Principales productos de Ios mastocitos y su efecto inmunomodulador.
Efecto
Producto
Histamina, IL-1 0 Suprime la respuesta adaptativa
Histamina, T NF Promueve migracion de DC

Histamina, serotonina (5-HT, del Angiogénesis y dolor; causa vasodilataciön
inglés 5-hydroxytryptamine)
Induce reclutamiento de Iinfocitos
TNF-a
Promueve el reclutamiento de células de la inmunidad innata (neutréfilos)
TNF-a, CXCL2, leucotrienos
Promueve inflamaci6n
IL-I
Mediadores lipidicos
Reclutan células efectoras, regulan la respuesta inmune y promueven la angiogénesis
Reclutan células efectoras y regulan la respuesta inmune

Quimiocinas
Suprime la respuesta innata y produce citocinas en macröfagos y células T
IL-IO
54 PARTE 1
Linfocitos T y B que Estas subpoblaciones de linfocitos T y B pueden reconocer estructuras

participan en la expresadas comünmente en especies microbianas.
inmunidad innata: Las células T con receptor de antigeno de diversidad limitada incluyen
• iNKT, células T 76 y células T aß las iNKT (del inglés invariant natural killer T cells), células T Jö y células T
intraepiteliales intraepiteliales con TCR aß. Las subpoblaciones de células B que producen
• BZM: linfocitos B de zona anticuerpos con especificidad limitada incluyen los linfocitos B de zona
marginal marginal esplénica (ZM) y los linfocitos B-1, que a su vez se subdividen en
• B: se subdividen en Bla y Bl b, y B-la (CD5+) y B-lb (CD5-). Los linfocitos B-l se caracterizan por ser células
se encuentran en las cavidades de larga Vida y autorrenovables.
pleural y peritoneal. Durante el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa se producen
anticuerpos de alta afinidad, especfficos para el pat6geno o el inmun6geno,
que resultan de la interacci6n entre las células B y las células T cooperadoras.
Esta respuesta especffica, cuya aparici6n es lenta, se conoce como respuesta
timo-dependiente e involucra células B-2. Sin embargo, existen anticuerpos
ya presentes en el suero, denominados anticuerpos "naturales" de tipo
IgM; éstos se producen de manera timo-independiente o aun en ausencia
de estimulaci6n antigénica por los linfocitos B-l y los linfocitos BZM. Estos
anticuerposIgM se encuentran en niveles similares tanto en ratones que
nacen y crecen en un ambiente libre de gérmenes como en los que son man-
tenidos en un ambiente natural, es decir, expuestos a microbios del medio
ambiente.
Los linfocitos B-l aportan 80 a 90% de los niveles séricos de anticuerpos
naturales, pues estas células son numéricamente superiores a los linfocitos
Los anticuerpos BZM. Los anticuerpos naturales que producen son polirreactivos, tienen baja
naturales:
afinidad y reaccionan conun buen nümero de antfgenos propios o extrafios.
• Son producidos por linfocitos Este repertorio de anticuerpos contribuye a la primera linea de defensa y
BZM y mayormente por tiene un papel protector muy importante, ya que reconoce de inmediato
linfocitos Bl.
agentes infecciosos mediante la detecci6n de los PAMP presentes en Ios
• Son IgM polirreactivos de baja
afinidad.
microorganismos. Por Otra parte, estån implicados en el reconocimiento y la
• Contribuyen a la primera linea remoci6n de células propias envejecidas, detritos celulares y otros autoan-
de defensa. tfgenos alterados. Se cree que el desarrollo de enfermedades autoinmunes
• Reconocen PAMP, autoantigenos podrfa resultar de una regulaci6n negativa disminuida de las células B-1. Del
alterados y células envejecidas. mismo modo, su capacidad de autorrenovaci6n en condiciones de desregu-
laci6n estä relacionada con linfomas.
Propio Propio alterado Inmunidad innata
LDL
OXLDL
Anticuerpos naturales
IgM
PAM p
Célula viable
Célula envejecida
Patögenos infecciosos
FIGURA 4-5
Los anticuerpos naturales (IgM) participan en la eliminacién de
células envejecidas o sustancias alteradas y la neutralizaciön de microorga-
nismos pat6genos.
CAPjTULO 4 55
El papel de "mantenimiento" de los anticuerpos naturales es muy im-

portante bajo condiciones que conducen a un incremento de la producci6n
de autoantfgenos alterados inducida por estrés. Un ejemplo es 10 que ocurre
en la aterosclerosis, en la que los anticuerpos naturales reconocen epftopos
especfficos de oxidaci6n presentes en los lfpidos de baja densidad como los
OXLDL (Figura 4-5).
Conclusi6n
La inmunidad innata, que constituye la primera linea de defensa del orga-
nismo, estå presente aun en ausencia de infecci6n y actüa de modo inme-
diato cuando un patégeno ingresa al organismo. Los mecanismos efecto-
res, que incluyen barreras fisicas, quimicas, celulares y moleculares, tienen
la crucial funcién de mantener la salud al reconocer y eliminar agentes in-
fecciosos o autoantigenos alterados. La inmunidad innata tiene una impor-

tante funcién protectora e inicia y regula la respuesta inmunitaria adapta-
tiva subsiguiente; de estamanera contribuye para que un individuo pueda
mantener un equilibrio consigo mismo y con su medio ambiente.
ww Véase en sitio web c

• Autoevaluaci6n
• Bibliografl'a
• lmågenes
Glosario
La inflamaci6n en Ia Salud
capitulo
y Ia enfermedad cinco
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA Competencia

Conocer el papel de la inflamaci6n
en la respuesta inmune en la salud
y la enfermedad parala utilizaci6n
apropiada de los medicamentos
antiinflamatorios. Integrar los signos
Resumen conceptual y sintomas para el diagnostico
La inflamaci6n es una respuesta bi016gica normal de Ios tejidos vasculari- clinico de inflamacién aguda y
zados a las agresiones fisicas, quimicas o biolégicas: no es una enferme- cr6nica, e identificar las bases
dad. Durante la inflamaci6n ocurren cambios vasculares en el tejido donde del tratamiento. Analizar los
ésta se establece; esos cambios pueden ser visibles si se encuentran, por mecanismos 'celulares, vasculares,
ejemplo, en la piel. Sin embargo, también es posible que la inflamaci6n se
bioquimicos y moleculares que
presente en un 6rgano interno y, por tanto, los cambios que induce no se estån involucrados en la inflamacién
perciben a simple vista. La inflamaci6n puede afectar el funcionamiento
del Organo u Organos donde tiene lugar el proceso, pero también produce
de origen inmun016gico, y
cambios sistémicos como fiebre. Estén identificados los elementos celula- comprenderque su persistencia
res, bioquimicos y moleculares que participan en este proceso dinåmico
da Origen a enfermedades graves
que tiene las dos caras de la moneda: por un lado, protege y contribuye para sustentarel tratamiento con
a la salud y, por otro, es responsable de daöo tisular y disfunci6n orgånica modificadores bi016gicos de la
en diversas enfermedades. Es importante resaltar el papel de este proceso respuesta inmune.
tanto en la homeostasis como en la patologia humana, es decir, su impor-
tancia en la salud y la enfermedad.
Contenido
o Introducci6n
o Manifestaciones clinicas
Introducciön
visibles de la inflamaciån
La inflamaci6n es un proceso bi016gico que se presenta solamente en los o Manifestaciones generales o
tejidos vascularizados como respuesta a una agresi6n, la cual puede ser sistémicas de la inflamaciön aguda
ffsica (calor, radiaci6n, traumatismo), qufmica o bi016gica. La inflamaci6n
Descripciön del proceso
no es una enfermedad, pero estä involucrada en el dafio y las molestias inflamatorio agudo
generales o locales del 6rgano o tejido donde tiene lugar. La persistencia de La inflamaci6n aguda en
este proceso en algunos 6rganos origina pérdida de su funci6n (Tabla 5-1). los tejidos examinados bajo
La inflamaci6n es responsable del dafio que se observa en las enfer- el microscopio de luz
medades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, La inflamaciön aguda fuera de control
por complejos inmunes, la psoriasis, la enteritis regio-

la glomerulonefritis puede producir muerte en humanos
y trastornos que afectan el hfgado, entre otras. La

nal, la colitis ulcerativa o Inflamaciön crönica
inflamaci6n también causa el daio tisular inducido por infecci6n aguda o Las células mononucleares
en inflamaci6n cr6nica
cr6nica; en este ültimo caso se sabe que en algunas infecciones por bacterias la
intracelulares (como Mycobacterium tuberculosis) la etiologfa del dafio tisular o La reparaciön celular con fibrosis
sigue a la inflamaciån
es la respuesta inflamatoria del paciente y no la bacteria misma.
Causas ffsicas o traumåticas, qufmicas y bi016gicas pueden iniciar la in- o Conclusi6n
flamaci6n, pero también pueden hacerlo estfmulos de la respuesta inmune

innata o de la adquirida, como se detalla mås adelante. Esta respuesta bio-
16gica llamada inflamaci6n estå sujeta a mecanismos de regulaci6n po-
sitiva, es decir, que estimulan, favorecen o inician el proceso; la naturaleza
qufmica de estos estimuladores o promotores de la inflamaci6n es variable e
incluye quimiocinas, citocinas e interleucinas. Este proceso de inflamaci6n
también estå regulado de manera negativa, esto es, a través de com-
puestos o mediadores que disminuyen o controlan a la baja el proceso, cuya
acci6n es entonces antiinflamatoria.
58 PARTE 1
TABLA 5-1 HMGBI

Defensinas
Ejemplos de alarminas, HDGF Galectinas
los patrones moleculares
asociados a daöo tisular o Proteinas de choque térmico o HSP Timosinas
DAMP. Åcido Urico Nucleolina
Catelicidinas Anexinas
En la Tabla 5-1 seuna parte de las alarminas. HMGBI es una pro-

lista
tefna nuclear que se une al nucleosoma y es liberada cuando ocurre muerte

celular no programada. Por el contrario, cuando ocurre apoptosis, esta pro-
tefna no se secreta. La presencia de HMGBI en las secreciones puede pro-
venir pasivamente de las células muertas o activamente de células que la
secretaron en respuesta al dafio tisular o inflamaci6n inducida.

Las proteinas de choque térmico (HSP) son una familia de moléculas
proteicas que funcionan como chaperoninas, cuidando el plegamiento y re-
plegamiento de las proteinas recién sintetizadas.
Inflamaci6n Las alarminas son moléculas end6genas, a diferencia de los PAMP, que
• Es un proceso bi016gico que son de Origen externo. Los DAMP son ejemplo de alarminas que se liberan
ocurre en tejidos vascularizados, de manera inmediata después de la muerte no programada de células de
no una enfermedad. cualquier tejido.
• Se presenta como respuesta a La inflamaci6n exagerada, fuera del control fisi016gico, como se observa
una agresién fisica, quimica o
en choque séptico que acompafia a algunas infecciones, Ilega a producir
el
bi016gica la muerte; esto sucede con mayor frecuencia de 10 que parece a simple vista,
•Su persistencia en érganos da
debido a las infecciones graves que experimentan algunos pacientes hospi-
lugar a pérdida de la funciön y
talizados. Los mecanismos que participan en esta reacci6n descontrolada se
enfermedad.
comentan mås adelante en este capftulo.
• Puede ser inducida o iniciada
por una infecci6n, por citocinas

Los tejidos que no tienen vasos sangufneos, como la c6rnea, no experi-
o por complejos inmunes. mentan el proceso de inflamaci6n.
El proceso dinåmico llamado inflamaci6n se clasifica en agudo o crönico
segün el tiempo de evoluci6n y las células que predominan en el te-
jido inflamado; se dice que es aguda cuando el tiempo transcurrido entre
la aparici6n de las manifestaciones anat6micas, sistémicas o celulares es
La inflamaci6n y Ia de minutos u horas hasta algunos dfas y predominan los leucocitos poli-
enfermedad morfonucleares (PMN) en el tejido afectado. En el caso de la inflamaci6n
•La inflamaciån es responsable cr6nica, el tiempo de evoluci6n dura desde meses hasta aios y se caracte-
del daöo en las enfermedades riza por la presencia de linfocitos y macr6fagos, es decir, células mononu-
autoinmunes.
cleares (MN)
•La inflamaciån es responsable
La inflamaci6n también puede clasificarse de acuerdo con el agente
del daöo tisular inducido por
causal que la induce. De manera general se dice que la inflamaci6n es de
infecci6n aguda y crénica.
origen inmun016gico cuando algunos de los efectores de la respuesta
inmune inician el proceso inflamatorio.
Los com le•os antfgeno-anticuerpo on capaces de activar el sistema
del complementopor a Vla c gG e IgM) y con ello dar origen a los
fragmentos C3ay C5å, que son quimioatractantes para los leucocitos PMN$.
En Otras ocasiones, la presencia de cantidades altas@é anticuerpos del iso-
tipo IgE; por ejemplo, en pacientes alérgicos, ambién induce e inicia una
inflamaci6n pguda. El anticuerpo IgE normalmente se encuentra fijo en la
superficie de las células cebadas y como consecuencia de su interacci6n con
el antfgeno o alergeno se produce la liberaci6n de histamina y otros media-

dores de la inflamaci6n. Por Otra parte, cuando la inflamaci6n comienza por
una irritaci6n ffsica, como la radiaci6n solar, una lesi6n traumåtica en la piel
u otros agentes ffsicos o qufmicos, se dice que la inflamaci6n no es de ori-
gen inmun016gico, ya que los efectores del sistema inmune no participan
como los iniciadores del proceso inflamatorio.
CAPiTULO 5 59
Manifestaciones clinicas visibles de la inflamaciån O La inflamaci6n se

segün el
clasifica
La inflamaci6n aguda localizada en la piel, iniciada con participaciön de
tiempo de evoluci6n, el
efectores del sistema inmune o independiente de ellos, produce evidencia
predominio celular y Ia
visible de su existencia. Aparecen cambios que fueron identificados desde
causa que Ia inici6:
hace muchos afios como los signos cardinales de la inflamaci6n, a saber:
aguda inicia en
• La inflamaciön
a) rubor, el cual se refiere al color rojo del årea involucrada en el proceso
minutos, horas o dias y tiene
inflamatorio y se debe al aumento de la circulaci6n sanguinea y a la con
predominio de células PMN
gesti6n vascular local; b) calor, elevaci6n de la temperatura en el sitio de la como los neutröfilos.
inflamaci6n como consecuencia del incremento de la irrigaci6n sanguinea; • La inflamaci6n cr6nica dura
c) tumor, 10 que significa que hay un aumento de volumen o edema local de meses a aöos y tiene
por congesti6n vascular y aumento de las células que Ilegan al sitio de la predominio de células MN
inflamaci6n; d) dolor, el tejido inflamado edematoso ocasiona dolor locali como linfocitos y macröfagos/
zado en el sitio afectado por la irritaci6n local de terminaciones nerviosas; y monocitos.
e) pérdida de la funci6n, el quinto signo de la inflamaci6n.
• Origen inmunolågico: por
Cuando la inflamaci6n aguda se debe a una infecci6n por bacterias o por complejos
citocinas
inmunes que activan el
pi6genas, como Staphylococcus aureus y otras, se produce un material
complemento y que producen
purulento llamado pus. Este material constituye una colecci6n de leucoci
fragmentos C3a y C5a
tos PMN y detritus o restos celulares, y su presencia en un sitio como la piel quimioatractantes para los PMN.
constituye Otra manifestaci6n clinica visible de inflamaci6n. • Origen no inmunolögico: el
La inflamaci6n puede ocurrir en cualquier tejido vascularizado y por agente causal es la irritacién
10 tanto pråcticamente todos nuestros 6rganos internos pueden presentar fisica de la piel o una lesi6n
inflamaci6n. En caso de que éstos se inflamen, es imposible observar a sim- traumåtica o quimica.
ple vista el proceso antes descrito, como sf es factible hacer en caso de una
inflamaci6n en la piel. Con el apoyo de los instrumentos de endoscopia, hoy
en dia se tiene acceso a una exploraci6n visual de los 6rganos localizados en
el t6rax o el abdomen y a través de ellos puede documentarse la presencia de
los signos cardinales de la inflamaci6n. La terminaci6n —itis, por ejemplo,
en endocarditis, otitis, apendicitis, faringitis, gastroenteritis, significa
inflamaci6n.
El doctorRuy Pérez Tamayo, en su libro Introducciön a la patologfa, dej6
en que la existencia de un quinto signo cardinal de la inflamaci6n
Claro
propuesta por Rudolph Virchow, referente a la pérdida de la funci6n del
6rgano afectado por la inflamaci6n, habfa Sido err6neamente adjudicada a
Galeno (Tabla 5-2).
Manifestaciones generales o sistémicas

de la inflamaci6n aguda
La inflamaci6n aguda, de acuerdo con su intensidad y la extensi6n del tejido TABLA 5-2
involucrado, produce manifestaciones clfnicas o cambios sistémicos como:
Los cuatro signos cardinales
a) fiebre, b) leucocitosis, c) aumento de reactantes de fase aguda y d) de la inflamaci6n.
aumento de la velocidad de sedimentaci6n globular. A continuaci6n se
revisan brevemente estos cambios. Los cuatro signos cardinales
de Ia inflamaci6n fueron
1. Aumento de la temperatura corporal, hipertermia o fiebre. Ademås descritos por Paracelso:
de la elevaci6n local de la temperatura, también puede aumentar la tem-
1. Rubor
peratura corporal general. El mecanismo por el cual se produce la fiebre
2. Tumor
como respuesta a la infecci6n es la liberaci6n de pir6genos end6geno 3. Calor
moléculas solubles producidas por los macr6fagos y otras células. Entre 4. Dolor
los pir6genos mås destacados se encuentran la interleucina 1 (11<13 y el
factor de necrosis tumoral alfa (iNF-a)Åtambién la interleucina 6 (IL-6) Rudolph Virchow anadiö un
es capaz de inducir fiebre en seres humanos. quinto signo:
La IL-I, identificada primero por el doctor Igal Gery, fue conocida 5. Pérdida de la funciön
con elnombre de factor activador de linfocitos (LAF, del inglés lympho-
60
cyte activating factor). Ahora se sabe que estimula el centro termorre-

gulador localizado en el hipotålamo anterior, donde existen neuronas
especializadas con receptores especificos para esta citocina.
El TNF-a también es producido por los macr6fagos y, como Ia IL-I,
tiene efectos bi016gicos relevantes dentro y fuera del sistema inmune.

El TNF-a fue descrito dramåtico efecto necrosante que ejerce en
por el
los tumores experimentales en animales a los que se les inyectaba lipo-
polisacårido (LPS) o bacterias gramnegativas.

La estructura quimica de la IL-I y el TNF-a es diferente y se unen
a receptores distintos. Sin embargo, comparten muchos de los efectos
bi016gicos que producen, como se menciona en el capitulo referente a
citocinas de este libro.

2. La leucocitosis es otro efecto sistémico de la inflamaci6n aguda. El tér-
mino leucocitosis significa aumento del nümero de los leucocitos en la
sangre venosa periférica, que en condiciones fisi016gicas o normales es
de 4 000 a 10 000 leucocitos totales. Como respuesta a una infecci6n im-
portante, el nümero de g16bulos blancos circulantes en la sangre venosa
se eleva por encima de estos valores; cuando el aumento es fundamen-
talmente a base de neutr6filos, la condici6n se conoce como neutrofilia.
Esto se observa en casos de neumonfa, faringoamigdalitis y apendicitis
aguda, entre otras. La elevaci6n de leucocitos y, sobre todo la neutrofilia,
varia segün la edad de los enfermos, la extensi6n de la infecci6n y otros
factores. El nümero de neutr6filos por debajo de los niveles normales
se conoce como neutropenia; esta alteraci6n predispone al individuo a
las infecciones.
En condiciones normales, la producci6n de neutröfilos en la
médula 6sea humana es de 109 células por kilogramo de peso cor-
poral por dfa, pero estas células diferenciadas terminales tienen una
Vida cortay mueren por apoptosis, es decir, muerte programada. La
muerte de los leucocitos polimorfonucleares en el tejido inflamado in-
duce dafio tisular, ya que liberan enzimas lisos6micas, como se men-
ciona mås adelante.
Otros factores que promueven la leucocitosis son citocinas como el
factor estimulador de colonias de granulocitos (CSF-C, del inglés gra-

nulocyte colony stimulating factor), que es responsable de la producci6n
y la salida de los polimorfonucleares de la médula 6sea. Otra citocina
llamada factor estimulador de colonias de macr6fagos (CSF-M, de mac-
rophage colony stimulating factor) estimula la producciön de monocitos.
Manifestaciones Existe un tercer factor estimulador de colonias que induce la producci6n
clinicas sistémicas simultånea tanto de granulocitos como de macr6fagos, y se conoce con
de la inflamaci6n el nombre de factor estimulador de colonias de granulocitos y macr6-
aguda fagos (CSF-GM, degranulocyte and tnacrophage colony stimulating factor).
• Fiebre: debido al efecto de IL-I,
La composici6n quimica de cada uno de estos tres factores es diferente.
TNF-a e IL-6.
3. Aumento de los reactantes de fase aguda en la circulaciån sangui-
• Leucocitosis: por la acciön de
nea. Con el nombre de reactantes de fase aguda se conoce un grupo
los factores CSF-G, CSF-M y
de proteinas que normalmente se encuentran en la sangre, pero en
CSF-GM.
• Aumento de los reactantes de concentraciones muy bajas. Cuando existe una inflamaci6n aguda, pro-
fase aguda: PCR, fibrinégenoj ducida por infecciones o enfermedades autoinmunes, estas proteinas
ceruloplasmina, amiloide A, aumentan de forma notable su concentraci6n en la sangre. La cuan-
componente C3 del sistema del tificaci6n de algunas de ellas resulta de utilidad clinica para evaluar,
complemento. por ejemplo, si una enfermedad autoinmune estå activa o en remisi6n,
•Aumento de la VSG: se observa
como es el caso de la proteina C reactiva. Este grupo de reactantes
en un proceso inflamatorio
de fase aguda también incluye el fibrin6geno, la ceruloplasmina,
agudo de Origen infeccioso o
el amiloide A, el componente C3 del sistema del complemento, Ia
inmunolögico.
proteina C reactiva y varios mås.
CAPiTULO 5 61
4. Aumento de velocidad de sedimentaci6n globular. En el labora-

la
torio clinico es sencillo y barato cuantificar la velocidad que toman en
sedimentarse los elementos celulares cuando se pone una muestra de
sangre en reposo. En condiciones normales, la velocidad de sedimenta-
mm/h en varones y de 0 a 20 mm/h en mujeres.
ci6n globular es de 0 a 9
Esta velocidad aumenta notablemente en los pacientes con un proceso
inflamatorio agudo de Origen infeccioso o autoinmune. Este dato de
laboratorio indica si la inflamaci6n ya estå controlada como respuesta
al tratamiento con los medicamentos prescritos y si, por el contrario, su
concentraci6n permanece alta, evidencia la reactivaci6n o persistencia
del proceso inflamatorio.
Descripci6n del proceso inflamatorio agudo

Recuérdese que un proceso inflamatorio se considera agudo cuando el
tiempo transcurrido entre la aparici6n de las manifestaciones es desde
minutos u horas hasta algunos dfas y predomina la presencia de PMN,
principalmente neutr6filos, en el tejido o sitio infectado. El proceso in-
flamatorio agudo iniciado, por ejemplo, como respuesta a un traumatismo
importante de con rapidez: s610 toma 30 min el comienzo
la piel se inicia
de la acumulaci6n de leucocitos PMN o neutr6filos en el tejido afectado.
Durante la inflamaci6n aguda ocurre una serie de cambios vasculares, celu-
lares y bioqufmicos cuyo resultado es la aparici6n de los signos visibles antes

mencionados (rubor, calor, dolor y tumor).
Los cambios vasculares

De forma producen cuando menos cinco cambios en los
simplificada, se
vasos sanguineos del tejido inflamado, que son: a cambio en el patr6Å
de circulaci6nrb) aumento del flujo de sangre, c) congesti6n vasculåöå)
incremento dela permeabilidad vascular y e) vasodilataci6n. En condiciones
normales o fisi016gicas, los vasos sanguineos de pequefio calibre, como las
arteriolas, y las venas conducen los elementos celulares de la sangre al cen-
tro del torrente y al plasma en la parte periférica. Esto significa que los eri-
trocitos, plaquetas y leucocitos no estån en contacto ffsico con las células del
endotelio vascular. Sin embargo, inmediatamente después del inicio de la
inflamaci6n aguda, este patr6n de circulaci6n cambia y ahora los elemen-
tos celulares circulan en la parte periférica acercåndose al endotelio. Otro
cambio a nivel vascular es el aumento del flujo de sangre hacia el sitio de
la inflamaci6n, la circulaci6n se hace mås lenta, los vasos sangufneos se
dilatan y se incrementa la permeabilidad vascular, 10 que facilita la salida
de protefnas, lfquido y células al espacio extravascular.En Otro pårrafo de

este capftulo se analizarån las citocinas y otros mediadores de la inflamaci6n
que participan en estos cambios.
Los cambios celulares

Los polimorfonucleares y Otras células que se encuentran en el sitio de la
inflamaci6n aguda también sufren cambios durante este proceso. Por ejem-
plo, el endotelio vascular expresa en su superficie algunos receptores con
afinidad qufmica por moléculas como jas integrinas y las adhesina$. Estas
moléculas aparecen en membrana de los polimorfonucleare$ cuåndo la
la
inflamaci6n inicia. Cuando estas células, que ya expresan las integrinas y

adhesinas, pasan por el sitio inflamado, comienza la etapa conocida como
odamiento con ello empieza el contacto entre las células de la sangre y el
endotelio. entrar en contacto los receptores del endotelio con las molé-
culas de los PMN, ocurre la fijaci6n o anclamiento de los g16bulo'blancos
62 PARTE 1
Rodamiento Anctajo
Diapédesis
Foco inflamatorio
Eventos celulares de la inflamaci6n: rodamiento, anclaje y diapé.
desis de Ios leucocitos en respuesta a un agente infeccioso.
FIGURA5-2 Apendicitis aguda. Abundantes polimorfonucleares infiltran el tejido

humano inflamado teöido con H y E visto al microscopio de luz a 40x. Cor-
tesfa de la doctora Raquel Garza Guajardo, Servicio de Anatomia Pat016gica,
Hospital Universitario, Monterrey, Nuevo Le6n.
y, después, la diapédesis o salida del torrente vascular hacia el espacio in-

tersticialinflamado (Figuras 5-1 y 5-2).
Las integrinas leucocitarias son heterodfmeros en la superficie
de los neutr6filos, monocitos y linfocitos que se unen a moléculas de
adhesi6n intracelular (ICAM, del inglés intercelular adhesion molecules) en
la superficie endotelial para que puedan adherirse y salir de la circulaci6n.
En el endotelio vascular se expresan las moléculas ICAM-2, VCAM-I y
GlyCAM-1. Las integrinas leucocitarias estån compuestas por una cadena
alfa (CD11a, CD11b o CD11c) y una cadena beta (CD18). Puesto que CD18
se requiere para la expresi6n normal de los heterodimeros a-ß, la mutaci6n
recesiva a nivel de CD18 Ileva a una escasa o nula expresi6n de CD11a,
CD11b o CD11c, que resulta en la deficiencia de uni6n al endotelio y a Cier-
tos pat6genos o particulas opsonizadas por el complemento.
CAPITULO 5 63
Existen condjciones de anomalidad en la expresi6n de integrinas v

adhesinas que se traducen en enfemedades como la deficiencia en la adhe-
si6n leucocitana tipo 1 (LAD, de leukocvtc adhesion dqfcicncy). Los pacientes
con este defecto presentan infecaones recurrentes en piel. pulmön. intestino
y repön perianal; estas infecciones por 10 general son causadas por Staphylo-
cocazs aureus y bacilos gramnegativos. La cicatrizaciön tardia de las heridas
es caracteristica de la LAD; las cicatrices son distr6ficas con apariencia
de "papel de cigarro" El tratamiento agresivo con antibiöticos y la cirugia
sölo se usan cuando se requieren y el trasplante de médula 6sea es el unico
tratamjento correctivo. La terapia génica para este tipo de defectos todavia
no es benéfica en humanos.
Los cambios bioquimicos o moleculares

Las células, al recibir un estimulo producido por un mediador de la infla
maciön aguda (anafilotoxinas C3a, C5a, histamina, serotonina, bradicinina,

RANTES, MIP-(I, etc), activan la fosfolipasaA* que utiliza como sustrato los
fosfolipidos de la membrana celular, en especial fosfatidilcolina, a partir de
10 cual segenera el åcido araquid6nico. El åcido araquid6nico, por acci6n

de la enzima ciclooxigenasa o COX, origina tas prostaglandinas y el
tromboxano que promueven la inflamaci6n. Este proceso es el blanco
de acci6n fundamental del åcido acetilsalicflico como antiinflamatorio.
El åcido araquidönico también puede ser el sustrato de Otra enzima, LOX,
con 10 cual se generan los leucotrienos.
La quimiotaxis
Se conoce con nombre de quimiotaxis el desplazamiento de los g16bu-
el
los blancos a favor de un gradiente de concentraci6n de una sustancia

atractante. Los polimorfonucleares tienen un mecanismo eficiente que les
permite desplazarse o moverse con facilidad, ya que estån dotados de un
citoesqueleto con proteinas como la actina que intervienen en esta funci6n.
e•Por qué abandonan los neutröfilos la sangre hacia el sitio de la infec-
ci6n en el tejido? Como se describiö en pårrafos anteriores, tanto las células
endoteliales como los PMF sufren cambios en su superficie cuando
ocurre una inflamaci6n de origen infeccioso, pero ademås los leucocitos
tienen la capacidad de moverse a favor de un gradiente de concentraciön de
una sustancia llamada quitnioatractante o quimiotåctica. Los compuestos que
tienen esta propiedad quimiatractante estån presentes en un numero grande
de microorganismos; entre estos productos bacterianos quimiotåcticos se
encuentran un tripéptido formado por metionina-leucina y fenilalanina
(f-met-leu-phe), conocido también como formilmetionil péptido, y el LPS.
Otros compuestos que atraen a los glöbulos blancos son originados como
parte de la activaci6n del sistema inmune, por ejemplo los fragmentos C3a y
C5a del sistema del complemento, los cuales cuentan con propiedades qui-
miotåcticas. La quimiocina CXCL8 atrae polimorfonucleares, mientras que
la MCP-I o la CCL2 atraen monocitos. Existen Otros factores quimioatrac-
tantes propios de los leucocitos polimorfonucleares como el factor activador
de las plaquetas (PAF, de platelet-activating factor). También las citocinas

proinflamatorias tienen una funci6n quimiotåctica; éstas incluyen la IL-I,
el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-8, la primera quimiocina conocida
(Figura 5-3)
La fagocitosis y la destruccién intracelular
Los leucocitos polimorfonucleares se activan y salen del torrente sanguineo

para Ilegar al sitio de la inflamaci6n aguda producida por una infecci6n. En
64 PARTE I
Algunos agentes quimiotåcticos

Productos bacterianos: LPS, formilmetionil péptido
Productos plasmåticos: C3a, C5a

Productos celulares: TNF-a, IFN-Y, IL-I, IL-8, PAF, LT4, LTI
Agentes quimiotåcticos que actüan sobre los leucocitos PMN.

FIGURA 5-3.
este estado de activaciön, las células contienen un importante nÜmero de

En inflamacién aguda
la enzimas lisos6micas capaces de lisar los microorganismos. Entre estas enzi-
ocurre una serie de
mas se encuentran la super6xido dismutasa (SOD), la oxidasa, NADPH
procesos, tales como:
la peroxidasa y la mieloperoxidasa, que producen la destrucci6n oxidativa
• Cambios vasculares: en
de los microbios. En los lisosomas también se encuentran otras enzimas
el patron de circulacién,
como la triptasa, la carboxipeptidasa, la beta-glucoronidasa, etc.
aumento de sangre,
del flujo
congestiön vascular, aumento
Tras Ilegar al tejido inflamado, los fagocitos se unen al agente infeccioso
de la permeabilidad vascular y mediante sus receptores de superficie (los cuales se tratan con més detalle
vasodilataciön. en otro capftulo) como los TLR, que reconocen ciertos compuestos qufmicos
• Cambios celulares: rodamiento, que se hallan en muchos microorganismos y que en general reciben el nom-
fijaciön y diapédesis de los bre de patrones moleculares asociados a pat6genos o PAMP. Una vez que el
leucocitos. receptor se une con su ligando, se desencadena una cascada de seiales in-
• Quimiotaxis: activada por
tracelulares que favorece el internamiento del pat6geno hacia el citoplasma
productos bacterianos (LPS),
del fagocito. El pat6geno entra al citoplasma y se forma un fagosoma (una
plasmåticos (C3a, C5a) y
celulares (TNF-a, IL-I, IL-8, IFN-7,
prolongaciön de membrana que engloba el microorganismo fagocitado).
PAE entre otros). Éste se fusiona con un lisosoma que, como ya se explic6, contiene una
• Fagocitosis: mediante el amplia variedad de enzimas Ifticas. La fusi6n de estas dos estructuras da
reconocimiento de PAMP a lugar a un fagolisosoma, que es el sitio donde la destrucci6n del pat6geno
través de los receptores TLR. se Ileva a cabo. Ademäs de las enzimas lisos6micas, intervienen mecanismos
• Destrucciön intracelular: por dependientes de oxfgeno en los que se producen reactivos del oxfgeno como
enzimas contenidas en los
el ani6n super6xido y per6xido de hidr6geno y del 6xido nftrico;
el
lisosomas y por reactivos del
este ültimo se genera a partirde la arginina por acci6n de la 6xido nitrico
oxigeno y del 6xido nitrico.
sintetasa. Todos estos mediadores contribuyen a la eliminaci6n efectiva del
microorganismo (Figura 5-4).
Existen enfermedades humanas que

deben a fallas de algunas de
se
estas enzimas que participan en la generaci6n de los reactivos microbicidas;
su deficiencia incrementa la susceptibilidad a las infecciones que se presen-
tan de forma frecuente y grave durante la infancia, por 10 que casi siempre
se diagnostican antes de los 3 afios de Vida. Un ejemplo es la enfermedad
granulomatosa cr6nica, ligada al cromosoma X, la cual se diagnostica con
relativa facilidad por el cuadro clfnico. El diagnöstico se confirma con la
demostraci6n de ausencia completa de la actividad de la NADPH oxidasa

mediante la prueba de reducciön del nitroazul de tetrazolio (NBT, de ni-
tro blue tetrazolium), que es una prueba simple, barata y de amplia utilidad
CAPiTULO 5 65
Adhesiån
Fagosoma
Fagolisosoma
Nücleo
Lisosoma
Digestiön
del materia
extraöo
PMN activado
FIGURA 5-4 Fagocitosis y digesti6n intracelular de bacterias en un leucocito

polimorfonuclear (PMN).
clinica. Existen otras fallas de las enzimas participantes en la destrucci6n

de gérmenes, como la falta de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la cual
produce un cuadro clfnico muy similar al presentado por enfermos con de-
ficiencia de NADPH oxidasa. Los detalles clinicos e inmun016gicos de estas
enfermedades se tratan con detalle en Otro capftulo.
Ademås de las enzimas mencionadas en el pårrafo anterior, existen
Otras proteasas que son capaces de producir dafio y destrucci6n del tejido
inflamado, como la colagenasa, la elastasa y las catepsinas G y D. Sin
embargo, los sustratos para estas enzimas no forman parte de los microor-
ganismos, pero sf de los tejidos.
Los mediadores quimicos de la inflamaci6n
En el proceso inflamatorio agudo participa un nümero grande de sustancias

qufmicas con variadas funciones. Es importante conocer con detalle algunos
de los mediadores qufmicos con relevancia en el campo de la medicina; en
la actualidad existen medicamentos, nombrados de manera general antiin-

flamatorios, cuyo disefio se basa en bloquear las funciones de estos media
dores. Estos medicamentos antiinflamatorios actüan en diferentes etapas
del proceso inflamatorio:
1. La histamina es un mediador qufmico potente que produce vasodilata-

ci6n y broncoconstricci6n. Este mediador, derivado del aminoåcido aro-
måtico histidina, es liberado por las células cebadas como resultado de
la reacci6n entre el anticuerpo IgE y el alergeno en la superficie celular,
y es responsable de algunas de las molestias de los enfermos alérgicos,

como en la rinitis alérgica o el asma bronquial. Algunos de los medica-
mentos recetados por el médico para el control de estos sfntomas se co-
66 PARTE I
nocen con el nombre de antihistaminicos, de los cuales existe un

amplio en el mercado nacional. De acuerdo con su acci6n farmac016gica
sobre los receptores de la histamina, pueden utilizarse medicamentos
que afectan los receptores HI o H2.
metabolitos del åcido araquid6nico son mediadores de la infla_
2. Los
maci6n. El åcido araquid6nico, formado a partir de los fosfolipidos de
las membranas de las células, puede ser metabolizado por la via de la
enzima ciclooxigenasa (COX) y da Origen a las prostaglandinas. Es_
tas sustancias tienen un efecto profundo en cuanto a la constricci6n de
los bronquios. También puede metabolizarse por la via de la lipooxige.
nasa y dar Origen a los leucotrienos, los cuales son sustancias vasoac-
tivas con actividad broncoconstrictora y quimiotåctica entre las que se
encuentran 10 que antiguamente se llam6 sustancia de acciön lenta de
anafilaxis o SRS-A (slow reacting substance ofanafilaxis). Algunos medi-
camentos antiinflamatorios no esteroideos como el acido acetilsalicflico
bloquean las prostaglandinas.

3. Las quimiocinas, como RANTES, juegan un papel importante en la
artritis reumatoide experimental y su inhibici6n o bloqueo produce una
mejorfa notable del proceso inflamatorio crönico. Sin embargo, su im-

portancia en la enfermedad humana parece menos relevante.
4. El factor activador de plaquetas o PAF es un mediador temprano que
se libera al inicio de un proceso inflamatorio agudo. Tiene importantes

efectosen animales experimentales como quimiotäctico y constrictor
del musculo liso; no obstante, su relevancia en humanos nunca se ha
demostrado y por ello no existen medicamentos contra el PAF que se
usen en humanos como antiinflamatorios.
5. La serotonina es una amina vasoactiva cuya estructura quimica es la
5-hidroxitriptamina, existe de manera independiente al inicio de la ln-
flamaci6n en las células cebadas y en las plaquetas su liberaciön pro-
duce dilataci6n, congesti6n vascular y contracci6n del musculo liso.
Existen otros mediadores qufmicos que tienen la capacidad de estimular

o favorecer el proceso de inflamaciön. Dichas sustancias se conocen como
proinflamatorias. Entre éstas se encuentran ciertas interleucinas (IL-I) y al-
gunas citocinas (TNF-a e IL-8) producidas tanto por células del sistema
inmune como por células ajenas a él. Ademås, los factores C3a y C5a del
complemento también favorecen la inflamaci6n (Tabla 5-3).
La inflamaciön aguda en los tejidos

examinados bajo el microscopio de luz
Una muestra de tejido tomada del sitio de la inflamaci6n aguda que se pro-
cesa para microscopia de luz, tefiida con colorantes como hematoxilina y
TABLA 5-3
Algunos mediadores solubles de Ia inflamaciön.
Histamina
Metabolitos del åcido araquidönico
RANTES
Interleucina: IL-I, TNF-a, IL-8
Sistema de complemento: C3a y C5a

Factor activador de plaquetas (PAF)
CAPITULO 5 67
FIGURA 5-5 Corte histolögico donde se observa un proceso de inflamacién

aguda, acompaöada de hemorragia y congestién vascular.
eosina, muestra los cambios mencionados en los pårrafos previos. La pre-

sencia de congesti6n vascular, hemorragia, edema y una intensa infil-
traci6n de leucocitos polimorfonucleares es la caracterfstica sobresaliente
en el tejido inflamado, como se muestra en la Figura 5-5.
La inflamaci6n aguda fuera de control

puede producir muerte en humanos
En el caso de una infecci6n grave, como organismo hu-
la septicemia, el Infecciön
mano responde con la producci6n y liberaci6n de cantidades grandes de Toxinas microbianas
(endotoxinas y exotoxinas)
mediadores de la inflamaci6n. Éstos son responsables del choque, colapso
y disfunci6n orgånica mültiple que estos pacientes Ilegan a experimentar;
esta alteraciön se conoce también con el nombre de tormenta de citocinas
o cytokine storm. Citocinas

Cuando la respuesta inflamatoria a la infecci6n no es controlada por
las citocinas antiinflamatorias ni por los medicamentos, se produce un tras-
muy grave, que puede denominado sfndrome de

torno clinico ser mortal,
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, de systemic inflammatory response
SIRS CARS
syndrome). La producci6n excesiva de mediadores qufmicos antiinflamato-
rios ocasiona una alteraci6n clinica que se conoce con el nombre de sin-
drome respuesta antiinflamatoria compensadora (CARS, de compensa- Choque séptico
tory antinflammatory response syndrome) (Figura 5-6).
Sindrome de disfunciön organica

mültiple
La inflamaciön cr6nica
La persistencia de un proceso inflamatorio por semanas, meses o afios en el
mismo tejido u 6rgano conduce a cambios en la arquitectura y aspecto del

tejido; puede Ilegar incluso a su destrucci6n y a la pérdida de su funci6n.
MUERTE
Las causas de la inflamaci6n cr6nica son infecciones por agentes como
las bacterias intracelulares (Mycobacterium tuberculosis, Nocardia brasiliensis, FIGURA5-6 La inflamaciön descontrola-
Salmonella typhi y Brucella abortus, entre Otras). En estos casos la respuesta da puede Ilevar a la muene.
68 PARTE
del huésped produce una intensa inflamaci6n delimitada por fibras de

tejido conectivo que forman 10 que se denomina un granuloma, el cual
tiene fibroblastos, linfocitos, macr6fagos, monocitos, células dendriti_
cas y células mononucleadas gigantes y con citoplasma vacuolado
madas células espumosas (foamy cells); todas estas células generalmente
se encuentran rodeando las colonias del agente microbiano que indujo el
proceso. En todos estos casos, la infecci6n no se resuelve, sino que persisten,
por un lado, el agente infeccioso y, por otro, la respuesta del huésped por
meses o afios destruyendo los tejidos y 6rganos.
Otra causa de la inflamaci6n crönica son las enfermedades autoin-
munes, como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso diseminado. En
estos casos, las manifestaciones clinicas dependen del 6rgano o tejido di-
rectamente involucrado en el proceso autoinmune. Por ejemplo, en la artri-
tis reumatoide, aunque puede haber inflamaci6n extraarticular, el 6rgano
blanco del proceso autoinmune es el cartflago articular. Con el paso del

tiempo, ademås del cartllago puede afectarse la sinovia y luego evolucionar
hasta erosi6n de cartflago y destrucci6n de hueso. Estos cambios producen
dolor, enrojecimiento, aumento de volumen del årea involucrada y funcio-
namiento anormal de la articulaci6n.
Si bien puede existir congesti6n vascular y edema en los tejidos con un
proceso inflamatorio cr6nico, casi nunca son de la magnitud que se observa
en la inflamaci6n aguda. La diferencia mås significativa en la inflamaciön
cr6nica es el predominio de leucocitos mononucleares, incluidos mono-
citos, macr6fagos y linfocitos. Otro cambio importante en el tejido es la
presencia de fibroblastos y fibras de colågena, asi como de células plas-
måticas. En la Figura 5-7 se muestran estos cambios bajo el microscopio
de luz.
Inflamaciön cr6nica
• Es la persistencia de un proceso
inflamatorio por semanas,
meses o arios en el mismo
tejido, incluso con destrucciön
de la funciön del tejido
afectado.
• Puede haber congesti6n
edema.
vascular y FIGURA 5-7
Inflamaci6n cr6nica y granulomas en el pulmön de un paciente con
• Existe predominio de leucocitos
diagn6stico de tuberculosis teöido con H y E, con abundantes macröfagos
mononucleares: monocitos,
y células gigantes multinucleadas. El tejido conectivo rodea y limita un gra-
macr6fagos y linfocitos.
nuloma de Otro. Cortesia de la doctora Raquel Garza Guajardo, Servicio de
Anatomia Pat016gica del Hospital Universitario de Monterrey, Nuevo Leon.
CAPiTULO 5 69
Las células mononucleares en la inflamaciön cr6nica

Como ya se demostr6 en las figuras y en el texto de las påginas anteriores
en este capitulo, los macröfagos se clasifican en MI para designar aquellos
que se encuentran en un proceso inflamatorio y producen y responden a
una serial proinflamatoria como IL-I yTNF-u, y M2, aquellos que se asocian
mås con un estado antiinflamatorio y por tanto encaminado a la fibrosis
o cicatrizaci6n del tejido lesionado durante la inflamaci6n. En otro capftulo
de este libro se describen con detalle los marcadores y la polarizaci6n de
niacr6fagos MI a M2.
Otras células mononucleares que aparecen en la inflamaci6n cr6nica
y que no son macr6fagos sino linfocitos son los linfocitos innatos (ILC, del
inglés innate lytnphoid cells), que se encuentran en los tejidos y de los cuales
también se han descrito tres subtipos, 10 que indica que se trata de una
poblaci6n heterogénea: el subgrupo 1 que produce IFN, el subgrupo 2 que
produce citocinas como los Th2 y el subgrupo 3 que produce IL-17 ademås
de IL-22.
La reparaci6n celular con fibrosis sigue

a la inflamaciön
Terminado el proceso inflamatorio agudo o cr6nico sigue una fase de
racion trsular en la que los fibroblastpy.y_la producci6n de colågena somun
LhalIazgoimp0&tanteJEs importante recordar que una extensa inflamaci6rå
tisular con gran destrucci6n de las células adyacentes culmina por afectar
la funci6n del 6rgano o tejido donde este proceso ocurre. Asi, por ejemplo,
si tuvo lugar en el påncreas como parte de una pancreatitis, faltarå la pro-
ducci6n de insulina por un lado y la de enzimas pancreåticas por otro. En el
caso del hfgado, la inflamaci6n cr6nica y la destrucci6n permanente como
consecuencia dela acumulaci6n de grasa (hfgado graso) o de la ingesta des-
mesurada de alcohol Ilevan a fibrosis extensa y luego a cirrosis con pérdida

de la funci6n hepåtica y otros problemas como hipertensi6n portal, vårices
esofågicas, etc.
En condiciones fisi016gicas, la muerte celular secundaria a apoptosis o
necrosis no conlleva a la destrucci6n masiva de los tejidos; por el contrario,
es una forma de reparar tejido que requiere ser sustituido. La apoptosis o

muerte celular programada depende de la activaci6n del grupo de enzimas
caspasas que terminan por generar productos o partes de las células destrui-
das llamados cuerpos apopt6ticos, que luego son tomados por las células
vecinas. Es importante sefialar que en este proceso no ocurre hinchaz6n de
los organelos celulares y la cromatina se condensa, pero no se estimula ni
genera inflamaci6n. En cambio en la necroptosis, que también es una forma
de muerte programada pero sin intervenci6n de las caspasas, el citoplasma
se inflama, es decir, aumenta de tamafio de forma notable, igual que los or-
ganelos, y por ültimo salen al exterior de la célula y estimulan la inflamaci6n.
El inicio y control de la reparaci6n de un tejido lesionado se han es-
tudiado intensamente y en el aho 2016 se publicaron trabajos de investi-
gaci6n que demuestran, por ejemplo, que la proteina de choque térmico

9001 (heat shock protein-90a) secretada es la que inicia la reepitelizaci6n y la
reparaci6n para cerrar las heridas de la piel. En este estudio se comprueba
que esta proteina existe en abundancia en el citoplasma de muchas célu
las. Con anterioridad se consideraba que su funci6n era de chaperona, es
una proteina que cuidaba del plegamiento correcto de las proteinas
decir,
recién formadas.En realidad esta protefna, cuando es secretada, funciona
como el elemento clave para el inicio de la reparaci6n tisular y se ha po-
70 PARTE I
dido determinar su secuencia de aminoåcidos e incluso obtener una fracci6n

que promueve la cicatrizaci6n en pacientes diabéticos con Ülceras cutåneas.
Este producto, que es un péptido natural, representa una parte de la

lécula completa y ha Sido aprobada en los Estados Unidos de Norteamérica
para su utilizaci6n en humanos.
Conclusiön
La inflamaciön es una respuesta de los tejidos vascularizados a estimulos
del medio ambiente para amplificar los mecanismos de protecciön. La infla-
maciön puede ser de Origen inmun016gico, pero también ser la respuesta
a una agresiön fisica, quimica o biolögica. Segün el tiempo durante el que
este proceso estå activo, se clasifica en aguda y crönica. La persistencia
de este proceso por un periodo largo de tiempo en los tejidos produce
su dario o destrucci6n, con la consiguiente pérdida de la funci6n de ese
6rgano o tejido.
Los seres vivos, capaces de montar una respuesta de inflamaciön, tam-
bién cuentan con mecanismos antiinflamatorios, es decir, mecanismos de
regulaciön negativa para frenar este proceso. La inflamaciön produce mani-
festaciones locales y sistémicas que sirvende guia al médico para orientar
acerca de su naturaleza y localizacién. Muchas enfermedades infecciosas,
autoinmunes y alérgicas cursan con inflamaciön cr6nica descontrolada que
culmina con la destrucciön de tejidos, como el articular en el caso de la ar-
tritis reumatoide. El médico utiliza medicamentos que tienen la capacidad
de disminuir la inflamaciön y con ello ayudar a controlar parte del daöo.
La inflamaciön aguda exagerada sin control es capaz de causar la muerte
inmediata de los seres humanos.
www Véase en sitio web

• Autoevaluaci6n
• Bibliografia
• lmågenes
Glosario
El sistema del complemento: capitulo
seis
componentes, propiedades
Competencia
biologicas y su relevancia Analizarlas propiedades del
sistema del complemento y su
en la medicina participaci6n en la respuesta
inmune innata y especifica, su
relaci6n con las patologias por
ROSA MARTHA COVARRUBIAS CARRILLO deficiencia de los componentes del
Y MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA complemento, asi como la elecci6n
de pruebas de laboratorio utilizadas
en la cuantificaciön y la funci6n
de las proteinas del complemento
como apoyo diagnösticou
Resumen conceptual
Complemento es un término colectivo para un sistema de enzimas y protei-
nas que forman parte de uno de los mecanismos de defensa primaria, ya que
Contenido
juega un papel importante en la respuesta inmune innata y especifica del
sistema inmune. Las funciones y la regulaci6n del complemento son produ-
cidas por més de 30 proteinas presentes en el plasma y la superficie de las o Introducciön
células. Estas proteinas solubles normalmente circulan en el plasma como o Componentes del complemento
precursores inactivos, pero una vez estimuladas inician reacciones bioqui- o Vias de activaciön
micas que se propagan en cascada y activan el sistema del complemento Via clåsica
a través de tres vias distintas: la clåsica (CP), la de las lectinas (LP) y la alterna
Via de las lectinas de uniön a manosa
(AP); la primera forma parte de la inmunidad especifica y las ültimas dos de
la inmunidad innata. La activacién de las tres vias Ileva al reconocimiento,
Via alterna
reclutamiento y eliminaciön de los pat6genos invasores, y la remoci6n de o Actividades biolögicas

células apoptöticas. Independientemente de la forma de activaci6n, las del complemento
funciones del sistema del complemento son: la lisis de bacterias, células y o Moléculas reguladoras del
virus; la opsonizaci6n; la inducci6n de la inflamaci6n y producci6n de mo- sistema del complemento
léculas inmunorreguladoras; y la facilitaci6n de la eliminaci6n de complejos o Enfermedades causadas por
inmunes circulantes. déficit del complemento
o Determinaciones del complemento
o Conclusiön
Introducciön
Hace més de 100 afios que el término complemento se utiliza para describir
una sustancia citolftica que lisa tanto bacterias como eritrocitos sensibili
zados con anticuerpos. El sistema delcomplemento estå compuesto por

mås de 30 proteina séricas y proteinas ligadas a las membranas. Algunas
de estas proteinas participan en la inflamaci6n ya que el complemento es
fuertemente proinflamatorio cuando se activa.
Aunque las proteinas del complemento tienen un rol parecido, las tres
vias de activaci6n son diferentes:
1. La via clåsica inicia con la uni6n de un antfgeno con anticuerpo del

isotipo IgG o IgM; a este complejo se une el componente Clq y esta via
se activaen forma de cascada para que después las proteinas C4 y C2
se unan y formen la convertasa de C3 (C4bC2a); una vez que se rompe
C3, la C3a se convierte en anafilotoxina y la C3b en opsonina. Estos
fragmentos C3b se unen de modo covalente a la superficie de la célula
mediante un enlace tioéster. A partir de la activaci6n de C3, la activa

72 PARTE I
ci6n continua hasta la formaci6n del complejo de ataque a membraba o

MAC ('11011brane attack colliplex).
2. La via de las lectinas es activada por la uni6n de una lectina de uni6n
a manosa (MBL) con carbohidratos en la superficie de virus o bacterias.
Esta via es hom610ga a la clåsica, ya que la MBL es similar a la proteina
Clq.
3. La activaci6n de la via alterna inicia en una fase fluida por la hidr6-
lisis espontånea de los enlaces tioéster de C3; esta molécula se conoce
como C3 hidrolizado C3(H20). En esta via estån involucrados facto_

res como el B y el D. La fase final es la denominada fase litica, en la cual
se forma el complejo de ataque a la membrana o MAC.
Una de las proteinas importantes para estas uas es C3 ya que a partir

de su activaciön el resto de la cascada de eventos es igual sin considerar cu-ål
via inici6 su activaciön.
Componentes del complemento

Como recién se sefia16, el sistema del complemento puede activarse por
de lectinas de uni6n a manosa y la alterna. Aunque
tres vfas: la clåsica, la
cada una inicia de manera diferente, convergen en una via comün que es la
proteina C3 y su activaci6n posterior Ileva al evento final del complemento,
que es la lisis (Figura 6-1).
Existe una serie de eventos diferentes para cada via. La via clåsica in-
volucra proteinas como complejo Clqrs, C2 y C4, mientras que la via de
el
uni6n a las manosas incluye la lectina de uni6n a manosa (MBL) y final-

mente la via alterna implica a la proteina C3, el factor B, D y la properdina
o factor P. La proteina comün para C3 que induce una cas-
las tres vfas es la
cada de eventos que permiten la agregaci6n de C5b, C6, C7, C8 y C9 (forma
lipofflica), que constituyen el MAC, el cual realiza los poros en la membrana
celular y Ileva a la cit61isis mediada por el complemento (Tabla 6-1). Durante
viA CLÄSICA viA DE LA LECTINA viA ALTERNA
Uniön antigeno- Lectina de uniön a La superficie del

anticuerpo sobre la manosa se une a la patögeno conduce a la
superficie del patögeno activaciön de esta via
superficie del patögeno
ACTIVACIÖN DEL COMPLEMENTO
C3 proteina comün a las tres

vias que se une a la superficie
de los patögenos como
fragmento C3b
Quiomiocina: Opsonizaciön: Lisis:

atrae células para mejorar la mediante la perforaciön
inflamatorias al sitio fagocitösis de los de la membrana
de la inflamaciön patögenos celular del patögeno
Muerte del patögeno
FIGURA 6-1 Vias de activaci6n y funciones principales del complemento.

CAPiTULO 6 73
TABLA 6-1
Nomenclatura del sistema del complemento.
Via det Mecanismo de

inmunidad Componentes
complemento
Innata C3, factor B, D, P
Alterna
Innata MASPI y MASP2, C4, C2 y C3

Lectinas
Clåsica Clåsica Cl qrs, C4, C2 y C3,
CP, LP, Ap Innata y clåsica MAC
estos procesos, las proteinas del complemento se rompen por acci6n de

enzimas proteoliticas en dos fragmentos: uno pequefio que por 10 general
corresponde a la letra a (p. ej., C4a, C3a, C5a) y otro de mayor tamafio que
corresponde a la letra b (C4b, C3b, C5b y Bb), excepto en C2, que ocurre al
contrario (C2a fragmento mayor y C2b fragmento menor). Ademås exis-
ten complejos formados por varias proteinas del sistema ya activado que se
Clq
identifican con una barra encma del componente para sefialar que al unirse
tienen actividad proteolftica y rompen proteinas como C3 y C5, denomina-
das convertasas (p. ej., C4bC2a, que es la convertasa de C3 por la via clåsica).
Cis
Cir
Vias de activacién
Via clåsica
La via clåsica se inicia con la interacci6n de Clq con la porci6n Fc de una
inmunoglobulina M
(IgM) o dos inmunoglobulinas G (IgG1, IgG2 0 IgG3) Complejo Cl
o la proteina C reactiva cuando cada una se une a un antfgeno, pero los FIGURA6-2Componente Cl del comple-
anticuerpos del isotipo IgG4, IgA, IgD e IgE no activan el sistema por esta mento. Consta de seis subunidades
via clåsica (Figuras 6-2 y 6-3) de Clq, que posee el sitio de uni6n
Esta interacci6n Ileva a la activaci6n de Clr y s, con 10 cual se forma a Ab en la porcién Fc y dos molécu-
el complejo Cl (Clqrs). Clr convierte CIS en proteasa, por 10 que cuando las de Clr y Cls.
se ponen en contacto con las proteinas C4 y C2, las rompen en C4a y C4b,
C2a y C2b respectivamente. Estas proteinas interaccionan después para
formar un complejo C4bC2, que es la convertasa de C3, la cual rompe la
proteina C3 (proteina comün a las tres vfas) en C3a y C3b. Luego ésta se
une a su convertasa y forma el complejo C4bC2aC3b, mismo que rompe
la proteina C5 en C5a y C5b; este ültimo se fija a la membrana celular y
se une a C6, C7, C8, C9 para formar el MAC para la lisis de la célula diana
(Figura 6-4). Complejo Cl

Cada proteina cumple con una funci6n especffica, entre las que se en-
cuentran anafilotoxinas, quimiocinas y anafilotoxinas (Tabla 6-2)
IgG
Via de las lectinas
La via de uni6n a las lectinas es similar a la via clåsica en que estructural-

menteMB14 (proteina de uni6n a manosa) es semejante a Clq de la via clå-
sica. MBL se une a monosacåridos, incluidas manosa, NLacetilglucosamina, Antigeno

N-acetilmanosamina y L-fucosa en las bacterias. Esta uni6n Ileva a la ac-
tivaciön de proteasas asociadas a serina, que pueden iniciar parte de la via
clåsica. La MBL asociada a proteasa de serina 2 (MASP-2) rompe C4 y C2 complemento
FIGURA6-3 Activaci6n del
y forma, igual que en la via clåslca, la convertasa de C3 (C4bC2a), la cual por con la uni6n
la via clåsica. Inicia
rompe la proteina C3 en C3a y C3b. une luego a la convertasa C5 y

Ésta se antigeno-anticuerpo, en la que la
forma el complejo C4bC2aC3b, rompe la proteina C5 en C5a y C5b.

el cual
porciön Fc de dos IgG o un IgM se
Este ültimo se fija a la membrana celular y se une a C6, C7, C8, C9 para for- une al complejo Cl
74 PARTE
Complejo Cl
IgG
Cis
Antigeno
C3a
C5b
cee— rec-ü>-
Superficie
microbiana
Convertasa C3 Convertasa C5 MAC
FIGURA 6-4 Activaciön del complemento por la via clåsica.
TABLA 6-2
Funci6n de las proteinas del complemento generadas por Ia via clåsica.
Proteina Funci6n
Fragmento
Se une al anticuerpo en su porci6n FC, una vez formado el complejo Ag-Ab, y activa al C Ir
Clq
Clr Degrada CIS para convertirlo en proteasa
Cis Se convierte en proteasa y degrada C4 y C2
Mediador inflamatorio débil (anafilotoxina)

C4
C4b Se une al antigeno, funciona como convertasa para C3 y C5
C2a Se une a C4b para formar la convertasa de C3 y C5
C2a Precursor de la cinina vasoactiva C2
C3a Mediador inflamatorio (anafilotoxina)
C3b Se une a la convertasa de C3 y C5; ademås es una opsonina
mar el MAC; después tiene lugar la lisis del microorganismo (véase figura
6-3), MAP 1 puede romper C2 y activar de manera directa C3.
Via alterna
La via alterna es independiente de los anticuerpos y se basa en el C3
nativo, que es sometido a hidr61isis espontånea, asi como en el contacto con
la superficie de pat6genos y sus lipopolisacåridos (LPS) y una variedad de
(p. ej., calicrefna, plasmina y elastasa) separåndose en fragmentos
enzimas
C3a y C3b. C3b funciona como opsonina, pero también continüa con la
activaci6n del complemento por esta via, por 10 que un fragmento de C3b
hidrolizado se enlaza al factor B; una vez unido, éste es fragmentado por
el factor D en dos fragmentos: Ba y Bb para generar la convertasa de C3
(C3bBb), la cual es inestable, por 10 que se le une la properdina (factor P)

para estabilizarla. Posteriormente se le une Otro fragmento C3b, generando
la convertasa C5 (C3bBbPC3b), la cual fragmenta la proteina C5 en C5a Y
C5b (Tabla 6-3). El fragmento C5b se inserta en la membrana para formar

un complejo con C6, C7, C8 y C9, y constituir el complejo multimolecular
conocido como MAC (Figura 6-5)
CAPiTULO 6 75
TABLA 6-3
Funciones de Ias proteinas generadas por Ia via alterna del complemento.
Proteina
o factor Fragmento Funcién
C3a Anafilotoxina
C3b Se une a antigenos, osponina, y forma parte de la convertasa de C3 y C5

Funciön desconocida
Factor B
Bb Enzima que se une a C3b y forma parte de las convertasas de C3 y C5
Factor D D Degrada el factor B en Ba y Bb, unido a C3b
Factor P Estabiliza la convertasa de C3

o properdina
Superficie
bacteriana
Factor P
Factor D
C3a
Factor B
9
C5b
C8,cQ
Superficie
microbiana
Convertasa C3 Convertasa C5 MAC
FIGURA 6-5 Activaciön de complemento por la via alterna.
El evento Iftico terminal del sistema del complemento se inicia a partir de

cualquiera de las tres vfas de activaci6n del sistema del complemento: CP, LP
y AR La uni6n del fragmento C5b a la membrana bacteriana comienza con
la MAC, constituido por las proteinas C6, C7, C8 y mültiples
formaci6n del
moléculas de C9 que forman un gran nümero de agujeros o poros simétricos
en la membrana celular, 10 que Ileva a la cit61isis. Por ültimo, mediante la
pérdida de la integridad de la membrana lisada, se produce un flujo de elec-
trolitos descontrolado que provoca la muerte Iftica de la célula (Figura 6-6).
Actividades biolögicas del complemento

Las funciones bi016gicas båsicas de la activaci6n del complemento con
gran relevancia clinica y que juegan un papel importante en la respuesta
inmune en la salud y la enfermedad son: a) opsonizaci6n, b) funci6n como
anafilotoxinas, c) actividad quimiotåctica y d) citotoxicidad (Tabla 6-4).
A continuaci6n se describen con detalle los efectos bi016gicos de la activa-
ci6n del sistema del complemento.
1. Incremento de la permeabilidad vascular. Las fracciones generadas

de la activaci6n de los complemento C3 y C5 se conocen como anafi-
lotoxinas; se liberan durante la activaci6n del complemento e interac-
76 PARTE I
Lisis
C5b
Superficie
microbiana
MAC
FIGURA 6-6 Complejo de ataque a la membrana (MAC).
tian con sus receptores presentes en las células cebadas y bas6filos para
producir desgranulaciön y liberar mediadores vasoactivos, los cuales,
junto con las anafilotoxinas, activan la permeabilidad vascular. La
potente es C5a.
2. Desgranulaci6n de células cebadas. Se libera el contenido degrånulos,
como histamina, serotonina y otros mediadores farmac016gicamente
activos, que promueven mayor contracci6n de la musculatura lisa e
incremento de la permeabilidad capilar.
3. Quimiotaxis. Los fragmentos de C3a y C5a tienen actividad quimioa-
tractante sobre células fagocfticas (neutröfilos y monocitos/macröfagos),
eosin6filos, células cebadas y basöfilos; ademås interactüan con sus re-
ceptores de membrana C3aR y C5aR, por 10 que son atrafdos al lugar

donde el proceso inflamatorio estå ocurriendo. C5a es un potente acti-
vador quimiotåctico para las células fagocfticas.

4. Opsonizaci6n. La principal opsonina es el fragmento C3b del comple-
mento, el cual facilita la fagocitosis. El fragmento C3b se une de manera
Actividades biolögicas del sistema del complemento.
Actividad biolögica Fracciones del complemento

Pérdida de la defensa contra infecciones
Opsonizaci6n C3b
Anafilotoxina C3a, C4a, C5a
Quimiocina C5a
Citotoxicidad
C5b, C6, C7, C8 y C9 polimérico
Interfaz entre la inmunidad innata y adaptativa

Aumento de la
C3b y C4b ligado a complejos inmunes y antigenos;
respuesta de célulasB receptor de C3 en las células B y APC
Mejoria de la
C3b y C4b ligado a complejos inmunes y antigenos;
inmunogenicidad
receptor de C3 de las DC foliculares
Disposiciön de residuos
Remociön de
Cl q; covalentemente ligado a los fragmentos C3 y C4
complejos inmunes
Remociön de las
Cl q; covalentemente ligado a los fragmentos C3 y C4
células apoptöticas
CAPiTULO 6 77
covalente a la superficie de Una vez que las células

los microorganismos.
y los microorganismos son opsonizados por C3b y C4bi, éstos se unen
con los receptores CRI y CR3 de membrana de las células fagociticas.
5. Lisis celular. El MAC formado por C5b6789 es capaz de lisar un amplio
espectro de microorganismos y células (p. ej., bacterias gramnegativas,
paråsitos, virus encapsulados, eritrocitosy células nucleadas). Las bac
terias grampositivas son bastante resistentes a la acci6n del comple-
mento porque tienen una pared muy espesa que previene la inserci6n
del MAC; esto no significa que no actüe, sino que es menos efectivo.
6. Neutralizaci6n de virus. Otra funci6n del sistema de complemento es
la de neutralizaciön de virus por medio de dos mecanismos. Un meca
nismo puede ser la uni6n del anticuerpo y el complemento a los virus,

10 que bloquea la uni6n a la célula diana. El otro mecanismo es parecido
a la opsonizaci6n, ya que la uni6n del anticuerpo con el virus facilita la
fagocitosis.
7. Eliminaci6n de los inmunocomplejos. Los complejos inmunes Ag
Ab que circulan en la sangre pueden depositarse en algün 6rgano o
tejido y activar el sistema del complemento por la via clåsica. Cuando
el fragmento C3b se une a los inmunocomplejos, los va disgregando en
complejos de menor tamafio, los cuales se unen a los eritrocitos a tra-
vés del receptor CRI. Una vez que éstos Ilegan al bazo y el hfgado son
fagocitados por los macr6fagos mediante sus receptores para C3b (CRI,
CR2 0 CR3b) o la porci6n Fc de la IgG (FcyR), que funcionan como op
soninas.
Moléculas reguladoras del sistema del complemento

Existen multiples moléculas reguladoras para cada una de las vfas de activa-
ci6n del sistema delcomplemento. Dentro de la via clåsica se encuentra el
Cl inhibidor (Cl [NH) que actüa inhabilitando la acci6n enzimåtica de Clr
y Cls. Especfficamente, C I-INH se une de forma covalente a Clr y Cls, y
da como resultado el desmontaje del complejo Cl. En la via alterna, la pro
perdina estabiliza la convertasa C3 (C3bBb), que incrementa el tiempo de
Vida de la enzima. También en esta via se encuentra el factor H, que inhibe
la formaci6n y la degradaci6n de C3b, mientras que el factor I inactiva el
C3b. En la via comün final, responsable de generar el MAC, estå CD59, que
es un glucolfpido en la superficie celular que inhibe la formaci6n del MAC
al detener la agregaci6n de C9.
Enfermedades causadas por déficit del complemento

Las deficiencias en los componentes del sistema del complemento se
asocian clåsicamente a infecciones, en especial la sepsis grave por neu-
mococo o meningococo durante la infancia. Sin embargo, algunas enferme-
dades no infecciosas con expresi6n cutånea predominante también aumen
tan la sospecha de una deficiencia (Tabla 6-5).
1. Angioedema hereditario (AEH). La deficiencia del inhibidor de Cl

(Cl INH) causa el AEH. Desde el punto de vista clfnico-pat016gico, se
caracteriza por edema agudo de inicio råpido e intenso que pro-
duce una gran deformaci6n que involucra principalmente la dermis
profunda y las estructuras subyacentes (grasa subcutånea, fascia y müs-
culos), por 10 que presenta diversas formas clinicas, como n6dulos cutå
neos profundos no inflamatorios, placas o zonas circunscritas de infla-
maci6n. Las lesiones también pueden afectar el tracto gastrointestinal
o el tracto respiratorio. El AEH se hereda como un rasgo autos6mico

78 PARTE
TABLA 6-5
Deficiencias hereditarias del complemento en humanos.
Deficiencia Manifestaciön clinica primaria'"
Sindrome de lupus-like, infecciön por bacterias encapsuladas

Clq
Sindrome de lupus-like, infecci6n por bacterias encapsuladas
Sindrome de lupus-like, infecci6n por bacterias encapsuladas
Sindrome de lupus-like, infecciön por bacterias encapsuladas
Infecciones bacterianas, sindrome de lupus-like
Cl INH Angioedema
Incremento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas
MBL
MASP2 Desconocida
Factor B Infecci6n por meningococo
Factor D Infecci6n por meningococo y bacterias encapsuladas
Properdina Infecciön por meningococo
Factor H Glomerulonefritis mieloprolferativa
Factor I
Infecciön por bacterias encapsuladas
Infeccién por meningococo

Infecci6n por meningococo
Infecci6n por meningococo (menos que la deficiencia de C5-C8)
CR3/CR4 Deficiencia de adhesiön leucocitaria
CD59 Hemoglobinuria paroxistica nocturna
dominante y se relaciona con una deficiencia cuantitativa o cualitativa

del inhibidor de Cl (Cl INH). Los pacientes con AEH tienen una fre-
cuencia mayor de enfermedades autoinmunes, sobre todo glomeru-
lonefritis, y algunos también desarrollan lupus eritematoso sistémico
(LES). La mayorfa de los pacientes tiene una historia familiar de AEH,
pero alrededor del 10% al 25% puede presentar una nueva mutaci6n.
El traumatismo mecånico juega un papel importante en casi todos IOS
casos. Otros factores desencadenantes incluyen periodos menstruales,
pfldoras anticonceptivas, estrés mental y convalecencia de infecciones.
Los ataques de angioedema mås a menudo afectan las extremidades
o la cara. El edema larfngeo es un sfntoma que amenaza la Vida•
Puede haber ataques muy råpidos que inician con ronquera y dificultad
en la fonaci6n y a la degluci6n. El diagn6stico se basa en la evaluaci6n
cuantitativa y funcional de CI-INH; C2 y C4 se encuentran bajos y C3
normal.
2. Deficiencia del complemento y LES. En muchos casos de LES o sin
dromes similares al lupuso glomerulonefritis, los pacientes presentan
deficiencias genéticas de Clq, Clr/C1s, C2, C4 0 inhibidor de Cl. Hasta
ahora, estas deficiencias son los genes conocidos mås fuertes de suscep-
tibilidad a la enfermedad para el desarrollo de LES humano. La frecuen
cia mås alta y la enfermedad mås grave se vinculan con la deficiencia de
una de las proteinas del complejo Cl (Clq, Clr y Cls) o con la deficien-
CAPiTULO 6 79
ciade C4 total (es decir, C4a y C4b). Por el contrario, la deficiencia de

C2 se relaciona con una prevalencia mucho mås baja de la enfermedad.
El LES asociado a deficiencias del complemento homocigotas se ca-
racteriza por el predominio de manifestaciones cutåneas, en particular
lupus eritematoso cutåneo cr6nico (LECC) y/o lupus eritematoso cutå
neo subagudo (LECS) con notable fotosensibilidad. También estå mar-
cado por titulos bajos o ausencia de anticuerpos antinucleares (ANA)
y anticuerpos contra el DNA-nativo, pero una presencia frecuente de
anticuerpos anti-Ro/SSA (LE ANA-negativos).
3. Deficiencias de componentes del complejo Cl. La deficiencia de
cualquiera de los tres subcomponentes del complejo Cl da lugar a Pér-
dida de la activaci6n de la via clåsica.
4. Deficiencias del componente C4 del complemento. La deficiencia
total de C4, C4a y C4b se observa en individuos homocigotos y es en
extremo rara. Se ha relacionado con LES, lupus-like, enfermedades re-
nales como glomerulonefritis mesangioproliferativa, hematuria recu-
rrente, nefropatfa membranosa y pürpura de Henoch-Schönlein con
insuficiencia renal en estado terminal, infecciones repetidas e invasivas,
y algunas fatales (meningitis bacteriana, osteomielitis, otitis media, in-
fecciones de vias respiratorias y septicemia).
5. Deficiencia del fragmento C2 del complemento. Se ha vinculado con
LES, lupus cutåneo, lesiones glomerulares en pacientes con LES que
varian en el tipo hist016gico e incluyen patologfas membranoprolife-
rativa, mesangial, membranosa y esclerosis focal, asi como lupus-like y
aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas.
6. Deficiencia de los componente del complemento C3, C5, C6, C7, C8
y C9. La asociaci6n de las principales enfermedades con deficiencias
homocigotas de los componentes C3 a C8 son las infecciones, aunque
puede relacionarse con lupus eritematoso sistémico y el lupus-like.
7. Deficiencia de lectina unida a manosa (MBL). Estructural y funcio
nalmente es similar a Clq, por 10 que existe la hip6tesis de que puede
predisponer al desarrollo de LES. Cinco polimorfismos estructurales y
promotores en el gen que codifica la MBL en el cromosoma 10, en es-
pecial la mutaci6n puntual en el cod6n 54, pueden resultar en reducci6n
de los niveles séricos de MBL y se encontr6 una asociaci6n con infec-
ciones severas recurrentes en los niios.
8. Sfndrome hemolftico urémico (SHU). Se vincula con anemia hemo-
Iftica, trombocitopenia e insuficiencia renal. La mayorfa de los casos
estå relacionada con las toxinas producidas por Escherichia coli y por
10 general tiene un buen pron6stico renal. Existen formas atfpicas, con
peor pron6stico, que pueden ser secundarias a, entre otras causas, mu-
taciones en el gen codificador del factor H, proteina que regula la acti-
vaci6n de la via alterna del complemento. Su déficit produce una activa-
ci6n continua del complemento que dafia las células endoteliales de los
capilares.
9. Hemoglobinuria paroxfstica nocturna. Se caracteriza por episodios

de lisis intravascular de eritrocitos por el complemento. Los eritrocitos
que s610 carecen de CD59 también son susceptibles a su destrucci6n

como resultado de activaci6n espontånea de la cascada del comple-
mento.
Determinaciones del complemento

Las determinaciones del complemento casi siempre se realizan en pacientes
con enfermedades autoinmunes, aumento de la susceptibilidad a las in
80 PARTE I
fecciones, enfermedad renal y episodios de angioedema o hemoglobinun•a.

Las pruebas de laboratorio incluyen pruebas de Ia actividad funcional de la
via clåsica (CH50 y sus equivalentes) y la via alterna (AP50), que miden
la hem61isis mediada por complemento, y determinaci6n de los niveles
el
séricos de C3 y C4, los componentes clave de las vias clåsica y altema, por
10 general por nefelometrfa.

La prueba de mayor utilidad en medicina para determinar la funci6n
litica del sistema del complemento es la prueba de CH50, que significa la
cuantificaci6n de la funci6n hemolftica a 50% de lisis. Se trata de una prue_
ba cuantitativa muy barata en términos del costo econ6mico. El resultado

normal implica que todos los componentes del sistema del complemen
to son normales. Esta prueba se utiliza con frecuencia en pacientes con al
guna enfermedad autoinmune y sirve de guia al médico para ver si existe
consumo del complemento, 10 que es evidencia de actividad de la enfer-
medad. Por el contrario, si la sospecha se debe a infecciones repetidas con
anticuerpos normales, la posibilidad de una deficiencia de alguno de IOS
componentes es alta y en este caso se inicia con la determinaciön por sepa-
rado de C3 y de C4 en suero.
Conclusi6n
El complemento es un complejo grupo de més de 30 protei-
sistema del
nas de defensa del organismo que forma parte de la respuesta inmune
innata, natural o constitutiva y también de la respuesta inmune adquirida
o adaptativa Este sistema se activa por tres vias; a) la alterna al ponerse en
contacto con la de los patögenos, b) la de las lectinas de uniön a
superficie
manosa en la superficie de los microorganismos, las cuales forman parte de
la inmunidad innata, y finalmente c) la via clåsica, que se activa con la uni6n
Ag-Ab que forma parte de la inmunidad adaptativa. Ambas tienen una via
comün, la proteina C3, que después Ileva a la formaciön del MAC. Las fun-
ciones biolögicas principales son anafilotoxinas, opsoninas, quimiocinas y
lisis celular. Las deficiencias de los componentes del complemento a me-
nudo se acompaäan de infecciones por gérmenes encapsulados o pueden

encontrarse en enfermedades autoinmunes como LES. La determinacién
cuantitativa y funcional contribuye al diagn6stico de algunas alteraciones
o fallas del sistema.

• Autoevaluaci6n
• Bibliografia
lmågenes
Glosario
Inmun6genos y antigenos: capitulo
siete
su importancia en el disefio
Competencia
de vacunas Analizar la influencia de la
estructura y las propiedades

ANNA VELIA VÅZQUEZ MARMOLEJO fisicoqufrnicas de los inmun6genos
y antigenos en respuesta inmune
la
para el diseöo de nuevas vacunas,
Resumen conceptual
Este capitulo explica la de inmunögeno y an-
diferencia entre los conceptos
Contenido
tigeno. También explora los factores que influyen en la inmunogenicidad de
O Resumen conceptual
las sustancias que pueden utilizarse en la induccién de protecciön, tanto los
factores que son inherentes al inmunégeno como los que son propios del o Introducciön
sistema Inmune. Ademås expresa por qué los adyuvantes pueden aumentar o Definiciön de conceptos
la respuesta inmune y el uso restringido de los mismos en la preparaci6n o Factores que influyen en la
de vacunas. Describe asimismo los diferentes tipos de antigenos y cémo los inmunogenicidad y la antigenicidad
que son propios del individuo pueden inducir autoanticuerpos. También se Factores inherentes al antigeno
discute por qué el uso de péptidos sintéticos y antigenos recombinantes
Factores inherentes al
puede mejorar las vacunas actuales. Por ültimo se incluye una sencilla au- sistema inmune
toevaluaciön del aprendizaje significativo, que se encuentra en el sitio web
o Clasificaciön de los antigenos
de esta obra.
Antigenos naturales,
artificiales y sintéticos
Antigenos timo-dependientes
y timo-independientes
Introducciön Antigenos inmunodominantes y

antigenos que inducen protecciön
Para describiruna sustancia de acuerdo con su capacidad para inducir una
Antigenos secuestrados
respuesta inmune es necesario considerar, ademås de las propiedades de
dicha sustancia, la capacidad de respuesta inmune del individuo a inmuni- Superantigenos
zar.De aqui que el término inmunögeno es ütil para explicar esta propiedad Antigenos recombinantes
que es particular de muchos antigenos, pero no de todos. Entonces tene- o Conclusiön
mos que en un individuo respondedor, un antigeno también es un inmu-

n6geno; mientras que en otro no respondedor, esta misma sustancia no es
inmunogénica.
Definici6n de conceptos
Aunque comünmente la sustancia que tiene la capacidad de inducir una
respuesta inmune especifica se conoce como antigeno, el término mås co-
rrecto es inmun6geno. Esta propiedad califica dicha sustancia como inmu-
nogénica, ya que le permite ser reconocida por los receptores de superficie
de B (inmunoglobulinas) o los de células T (TCR) y asf estimular

las células
una respuesta inmune con producci6n de anticuerpos o células T determi-

nadas, respectivamente. La definici6n actual de antigenos se refiere a una
sustancia capaz de combinarse de modo especffico con alguno de estos ele
mentos de la respuesta inmune producida y entonces se dice que tiene

una propiedad antigénica (Figura 7-1).
Casi cualquier molécula bi016gica (protefnas, azÜcares, lipidos, åcidos
nucleicos, etc.) puede comportarse como antfgeno y ser reconocida por los
anticuerpos; sinembargo, los linfocitos T reconocen principalmente pépti
dos. Aunque todos los inmun6genos también son antfgenos, no todos
10s antigenos son inmun6genos. Éste es el caso de los haptenos, molécu
82 PARTE I
Anticuerpos
D
Inmunögeno
10-4 Células T efectoras
especificas para
DQ
Antigenos
antigeno
FIGURA7-1 Inmun6genos y antigenos. Una sustancia inmunogénica tiene la

capacidad de inducir una respuesta inmune por anticuerpos o por células
T especificas.
las antigénicas de bajo peso molecular, como el dinitrofenol, una molécula

O Conceptos pequefia que puede unirse a los anticuerpos producidos, pero que por sf sola
no es inmunogénica. No obstante, cuando un hapteno se une a una pro-
• Inmunögeno: sustancia capaz
de inducir una respuesta tefna, llamada acarreadora, es capaz de inducir una respuesta inmune espe-
inmune. cffica. En este caso se producen unos anticuerpos que reconocen al hapteno,
• Antigeno: sustancia que se otros que reconocen a la proteina acarreadora y unos mås que reconocen a
combina especificamente con el
conjugados de hapteno-protefna acarreadora (Figura 7-2).
los sitios
anticuerpo o con el receptor de
La formaci6n de conjugados hapteno-acarreador es la base de la res-
célula T.
puesta alérgica a fårmacos como la penicilina. Las células del sistema inmune
• Hapteno: molécula de bajo
peso molecular que requiere no interactüan con o reconocen una molécula inmunogénica completa, mås
una proteina acarreadora para bien los linfocitos reconocen sitios discretos de la macromolécula llamados
ser inmunogénica. epftopos o determinantes antigénicos. Estos epitopos son las regiones in-
mun016gicamente de un inmun6geno que se unen a los anticuerpos
activas
secretados o a receptores de membrana especfficos sobre los linfocitos. En una
misma molécula antigénica, las células B y las células T reconocen diferentes
No respuesta
Hapteno
Anticuerpo
que reconoce
proteina
acarreadora
Anticuerpo que
reconoce complejo
hapteno-proteina
acarreadora
Hapteno unido a
proteina acarreadora
Anticuerpo
que reconoce
hapteno
FIGURA 7-2
Un hapteno no es inmunogénico a menos que esté conjugado con
una proteina acarreadora.
CAPiTULO 7 83
epitopos. De acuerdo con Michael Sela, los determinantes antigénicos o

epftopos pueden clasificarse de la siguiente manera: secuenciales o con- Conceptos de epitopos
tinuos, ocultos, inmunodominantes, conformacionales o discontinuos.
y adyuvante
• Epitopo: es la regi6n activa de
Los linfocitos B son capaces de reconocer epitopos conformacionales, mien
un inmun6geno.
tras que los linfocitos T s610 reconocen epitopos secuenciales. Los adyuvan-
• Epitopos conformacionales: son
tes (del latin adjuvare, que son sustancias que se utilizan
significa ayudar)
reconocidos por linfocitos B.
como vehiculos y que al mezclarse con un antigeno, antes de su inoculaci6n, • Epitopos secuenciales: son
mejoran su inmunogenicidad. Este término se tratarå aparte en este capitulo. reconocidos por linfocitos T.
• Adyuvante: sustancia
utilizada para mejorar la

Factores que influyen en la inmunogenicidad inmunogenicidad.
y antigenicidad
la
Para mantener un estado de protecci6n contra enfermedades infecciosas, el
sistema inmune debe ser capaz de reconocer macromoléculas particulares del
agente causal. Las proteinas son losinmun6genos nuis potentes, seguidos por
los polisacåridos; en cambio, y los åcidos nucleicos de los agentes
los lipidos
infecciosos por 10 general no sirven como inmun6genos a menos que estén
conjugados con alguna proteina o un polisacårido. La inmunogenicidad no
es una propiedad intrfnseca del antfgeno, sino que también depende de las
propiedades del sistema inmune particular del sujeto expuesto a ese antigeno.
Factores inherentes al antigeno que

influyen en la inmunogenicidad
1. Extrafieza. Para inducir una respuesta inmune, una molécula debe ser
reconocida como no propia por el sistema bi016gico. Cuando un anti-
geno es introducido en un organismo, el grado de su inmunogenicidad
depende del grado de su extrafieza. Entre mås grande sea la distancia
filogenética entre dos especies, mayor serå la diferencia estructural en
tre ellas. Asf, las proteinas del suero de un rat6n en general serån muy
inmunogénicas para un caballo, pero menos inmunogénicas para una

rata. Sin embargo, existen algunas excepciones en aquellas proteinas que
se han mantenido conservadas a través de la evoluci6n, por ejemplo la
colågena y el citocromo c, entre otras. A1 contrario, algunos componentes
propios quepermanecen ocultos o secuestrados para el sistema inmune,
como el tejido de la c6rnea o el espermåtico, pueden funcionar como
inmunögenos si son inoculados aun en el animal del cual proceden.
2. Peso molecular. Existe una correlaci6n entre el tamafio de una macro-
molécula y su inmunogenicidad. Los mejores inmun6genos tienen un
peso molecular mayor de 10 000 daltones. Conforme su peso molecular
aumenta, la molécula serä mås inmunogénica. Existen excepciones,
como es el caso de la insulina. Ésta tiene un peso molecular de 6 000 dal
tones, pero cuando es de Origen bovino puede inducir una respuesta in-
mune en el humano. El peso molecular por sf solo no es suficiente para
conferir inmunogenicidad, ya que un polfmero de glucosa o de glicina,
aunque pesen 50 000 daltones, no son inmunogénicos en el humano.
3. Composici6n qufmica y heterogeneidad. El tamafio y la extrafieza
del antfgeno no son suficientes por sf mismos para garantizar su in-
munogenicidad. Para que una sustancia sea inmunogénica, se necesita
Cierta complejidad qufmica. Por ejemplo, los homopolfmeros sintéticos
compuestos por un solo aminoåcido o azücar carecen de inmunoge-
nicidad a pesar de su tamafio; en cambio los copolfmeros compuestos
por diferentes aminoåcidos o azücares suelen ser mejores inmunöge-
nos. La presencia de aminoåcidos con grupos aromåticos como la
fenilalanina y el tript6fano hace mås inmunogénica a una proteina
84 PARTE I
que que carece de estos aminoåcidos, como 10 demostr6 Michael

a Otra
Sela cuando encontr6 que la gelatina de res no era inmunogénica en el
cobayo a pesar de ser extrafia y de tener alto peso molecular. Cuando
el doctor Sela analiz6 esta proteina se dio cuenta de que carecfa casi
totalmente de aminoåcidos aromåticos. A1 conjugarla con tirosina lo-
gr6 inducir una respuesta inmune en los cobayos. Ademås, los cuatro
niveles de organizaci6n de las proteinas (primaria, secundaria, terciaria
y cuaternaria) contribuyen a su complejidad estructural y por 10 tanto
a la inmunogenicidad. Otra caracterfstica inherente a la estructura es su
O Los mejores configuraci6n 6ptica. Se encontr6 que los polimeros D-aminoåcidos son
menos inmunogénicos que sus correspondientes is6meros L. Lo anterior
inmunégenos son:
• Moléculas extraöas. se debe a que los polfmeros D-aminoåcidos no son catabolizados com-
• Moléculas de peso molecular pletamente, 10 que dificulta el procesamiento adecuado del antfgeno.
superior a 10 000 daltones. 4. Estado ffsico. Los antigenos inoculados en forma soluble (como las
• Moléculas con aminoåcidos proteinas purificadas) son poco inmunogénicos e incluso pueden indu
aromåticos. cir un estado de tolerancia; en cambio si se inoculan en forma agregada
• Sustancias en estado fisico
o particulada, su inmunogenicidad se incrementa de manera notable;
particulado.
esto se logra con el uso de adyuvantes.
Factores inherentes al sistema inmune

Aun cuando una macromolécula tenga las propiedades que contribuyan a su
inmunogenicidad, su capacidad para inducir una respuesta Inmune también
depende de Otras propiedades del sistema inmune con el que el antigeno
estå en contacto. Estas propiedades incluyen la constituci6n genética del
individuo, la dosis y via de administraci6n del antigeno, y la administraci6n
de adyuvantes.
1. Constituci6n genética del individuo respondedor a un antfgeno. La

constituci6n genética del individuo inmunizado y la edad influyen en el
tipo y grado de respuesta inmune que se produce. En 1969 un grupo de
investigadores y el doctor Hugh McDevitt demostraron que dos cepas
singénicas diferentes de rat6n inmunizadas con un mismo polipéptido
sintético respondian de modo diferente. Después de la inmunizaci6n,
un grupo produjo altos niveles de anticuerpos, mientras que el Otro res-
pondi6 con niveles bajos. Cuando las dos cepas fueron cruzadas, la ge-
neraci6n Fl mostr6 una respuesta intermedia. Estos resultados indican

que la ruta que sigue un inmun6geno dentro del organismo para inducir
una respuesta inmune estå bajo el control de los genes, los cuales reci-
ben nombre de genes de respuesta inmune (Figura 7-3).
el
A nivel de especies también existen diferencias en la capacidad para

responder a ciertos inmun6genos. Los polisacåridos inducen una po-
tente respuesta por anticuerpos en humanos y ratones, pero se consi-
deran inmun6genos deficientes en cobayos y conejos.

En relaci6n con la edad, no se usan vacunas que contienen polisacå-
ridos en recién nacidos porque aun no tienen la capacidad de responder
efectivamente a este tipo de inmun6genos, por 10 que se recomienda
vacunarlos después de los 2 afios, cuando esta capacidad ya estå pre-
sente.
2. Dosis del inmun6geno y via de administraci6n. Cada inmun6gen0

induce una curva particular de dosis-respuesta que se observa al me-
dir la respuesta inmune a diferentes dosis y utilizando distintas
de administraci6n. Para evaluar una respuesta por anticuerpos se mide
el nivel presente en el suero; para medir la respuesta por células T se
determina el incremento de las células T que contienen el receptor es-
pecifico para el inmun6geno. La combinaciön 6ptima de la dosis y la

CAPfTULO 7 85
Respuesta inmune
Cepa A
Cepa B
Antigeno X
FIGURA 7-3
dividuo.
La respuesta inmune depende de la constituciön genética del in-
O Factores inherentes
alsistema inmune
que determinan Ia
de administraci6n del inmun6geno induce el pico de respuesta inmune inmunogenicidad
mås alto en un animal dado. Una dosis insuficiente no estimularå una • Lainmunogenicidad estå
respuesta inmune, debido a que no se activan suficientes linfocitos o determinada por los genes
porque en otros casos se induce un estado de no respuesta inmun016 de respuesta inmune
gica o tolerancia. Una dosis excesivamente alta del inmun6geno tam- (distintas especies pueden
bién podria desencadenar un estado de tolerancia (Figura 7-4). Cuando
responder diferente al mismo
se inmunizan ratones con polisacåridos de neumococo a una dosis de inmunögeno).
• La edad del individuo determina
0.5 mg, no se induce respuesta inmune, pero si se utiliza una dosis 100
la respuesta a un inmunögeno.
veces mås baja se observa una respuesta por anticuerpos. • La combinaciön 6ptima de la
dosis y la via de administraciön
del inmunégeno determina la
106 respuesta inmune Optima.
o 105
c o
o
104
c
103 c
102
c
101
105 106 107 108

1 101 102 103 104
Dosis de antigeno administrada en la inmunizaciön primaria
Dosis muy bajas o

7-4 muy altas del antigeno pueden desencadenar
un estado de tolerancia.
86
Una la nnayoria cle los inmun6genos, que se utilizan de

sola dosis de
fortna experinnental no induce una buena respuesta, sino que son nece_
sarias innnunizaciones repetidas semanalmente. Estas reinmunizaciones
increnwntan la proliferaciön clonal de células B o T especificas de anti'
geno y de esta manera se incrementa la poblaciön de linfocitos especifica
para el innnunögeno.
3. Via de administraci6n del antigeno. En relaci(3n con la via de ad
ministraci6n, ésta influye de nnanera innportante en los 6rganos y las
células del sistema inmune que estarån involucrados en la respuesta.

Asf, se tiene que los inmunögenos adJninistrados por via intravenosa
son Ilevados prinnero al bazo, mientras que los que se inyectan por via
subcutånea pasan primero por los ganglios linfåticos locales. Las di
ferencias en las células linfoides que se encuentran en estos 6rganos
pueden reflejarse en la subsecuente respuesta inmune. Las vias mås co-
munes de administraciön son: intradérmica, subcutånea, intramuscular
e intraperitoneal, adennås de la via oral.
4. Adyuvantes. Los adyuvantes con frecuencia se utilizan para aumentar
la respuesta inmune cuando un antigeno tiene baja inmunogenicidad.
El mecanismo de acci6n mediante el cual el adyuvante aumenta la res-

puesta inmune en general es la combinaci6n de varios fen6menos. La
O Propiedades de los fornnaci6n de un deposito de antigeno en el sitio de la inoculaci6n, el

cual permite una liberaci6n lenta y constante del mismo y promueve la
adyuvantes
migraci6n de células inflamatorias al sitio de inoculaciön; éstas incre-
• Se usan para aumentar la
mentan la inflarnaci6n local y aumentan la probabilidad de que exista
inmunogenicidad.
• Forman depösitos para la
mås interacci6n entre el antigeno y las células del sistema inmune. A1
liberaciön lenta del antigeno. prolongarse la presencia del antfgeno, también se incrementan las se-
• Favorecen la migraciön de hales de coestimulaci6n; algunos adyuvantes como el lipopolisacårido
células inflamatorias. estimulan la proliferaci6n inespecifica de los linfocitos. Es importante
• Estimulan de forma inespecifica mencionar que los adyuvantes son ütiles en la formulaci6n de vacunas;
los linfocitos.
entre los adyuvantes mås comünmente utilizados se encuentran
• Son ütiles en la formulaciön de
aceites, sales minerales, polimeros sintéticos, liposomas y sustan-
vacunas.
cias naturales. Se han disefiado nuevos adyuvantes que permiten redu
• Reducen la cantidad de
cir la cantidad de antigeno contenida en una dosis de vacuna individual,
antigeno y el nümero de dosis
de vacuna. asi como aumentar la amplitud, calidad y durabilidad de la respuesta
inmune cuando se usan subunidades purificadas de antigeno; ademås,
se requieren menos dosis de vacunas para lograr inmunidad. Los ad}ll
vantes también mejoran la respuesta inmune en poblaciones en las que
la respuesta a las vacunas es muy reducida, como en los infantes, IOS
ancianos o las personas innumocomprometidas. La elecci6n del adPl-

vante es clave para influir en la sefial de iniciaciön del sistema inmune
innato y para dirigir el tipo de respuesta adaptativa para el antigeno
administrado, activando de manera preferente la respuesta de célulasT
especfficas. Se han desarrollado adyuvantes que contienen mås de una
molécula estitnuladora (sistema de adyuvantes) como ASOI y AS02, que
contienen sales de aluminio, los inmunoestimulantes 3-0-desaciI-4
monofosforil lipido A (MPL, del inglés ntonophosphoryl lipid A) y la frac-
ci6n 1 de quillaja saponaria QS-21, combinada con liposomas (ASOI) 0

en emulsi6n de aceite en agua (AS02). El ASOI se utilizö en el disefio de
la vacuna contra la malaria RTS,S/ASOI (antigeno recombinante RTS,S y
el sistema de adyuvante ASOI). La primera vacuna autorizada con

vantes diferentes a las sales de aluminio fue la de la hepatitis A, para la
un sistema de adyuvante virosoma constituido por capas

cual se utilizö
que Ilevan unido el antigeno sobre la superficie
fosfolipidicas esféricas
o bien encapsulado en el lumen. En los ültimos 20 afios se han incluido
mås de seis adyuvantes en vacunas autorizadas (Tabla 7-1).
CAPiTULO 7 87
TABLA 7-1
Caracteristicas de Ios adyuvantes utilizados en vacunas del siglo XXI.
Vacunas en Ias que

se ha usado Componentes Principales efectos inmunolögicos
Adyuvante
Difteria, tétanos, vacuna Sales de aluminio mås antigeno Aumenta la inflamaci6n local, mejora
Aluminio
antipoliomielitica la absorciön del antigeno por las
inactivada, hepatitis Ay CPA, incrementa la producci6n de

B, VPH, meningococo y anticuerpos
neumococo
Influenza pandémica Vitamina E (u-tocoferol) Promueve la producciön local de

AS03
Surfactante de polisorbato 80 citocinas y el reclutamiento de células
Escualeno innatas
Hepatitis B y VPH (3-deacil-monofosforil lipido A) Estimula directamente TLR-4 e

derivado de LPS de Salmonella incrementa la maduraciön de las CPA y
minnesota y sales de aluminio la respuesta de Thl
Vacuna terapéutica contra Aceite mineral DRAKEOL 6 VR Muy inmunogénico

ISA51
el cåncer de pulmon de Surfactante monooleato de
células no pequeöas manida
Escualeno Aumenta el reclutamiento de CPA y su

Influenza estacional y
MF59@ activaciön. Promueve la captaciön de
pandémica antigenos y la migraciön de las células
a los nödulos linfoides
Influenza pandémica Escualeno No reportados

Termorreversible
de aceite-en-agua
Vesiculas donde antigenos de Incrementa la captaciön porlas CPA.
Virosomas Hepatitis e influenza
la volumen acuoso
influenza en Puede interactuar con células B y
estån encerrados dentro de una conducir a la activaciön de células T
bicapa de fosfolipidos eståndar
de la membrana celular
Clasificaciön de los antigenos
Antigenos naturales, artificiales y sintéticos

Michael Sela (1966, 1969) propuso una clasificaci6n de los antigenos de
acuerdo con su Origen. Primeramente, denomin6 antfgenos naturales a los
que se encuentran en la naturaleza como parte de los microorganismos,
células de otros individuos o de animales, alimentos, artr6podos y pölenes,
entre otros. Los antigenos artificiales se producen por la uni6n de una pro-
tefna inmun6gena con un hapteno; esta uni6n puede ser in vitro o in vivo,
como sucede con En 1965, Estrada-Parra y Salazar-Nlallén de-

la penicilina.
mostraron que este antibiöticoy sus derivados pueden comportarse como

haptenos cuando se unen a las proteinas de individuos tratados y que en
algunos casos son causa de reacciones de hipersensibilidad. Los antige-
nos sintéticos se construyen en el laboratorio. Estos polipéptidos pueden
prepararse conforme sea necesario y aplicarse en el disefio de vacunas; la
sustituci6n de toxoides por péptidos sintéticos evitaria los problemas rela
cionados con la destoxificaci6n de las toxinas. Uno de los primeros pépti
dos sintéticos desarrollados por Sela estaba constituido porun esqueleto de
poli-L-lisina con cadenas laterales de D y L-alanina, el cual no fue inmu
nogénico en el cobayo, pero al afiadirle covalentemente tirosina (1%-2%) y

åcido glutåmico (por razones de solubilidad) el polimero indujo la forma
ciÖn de anticuerpos, con 10 cual se confirm6 la importancia del contenido
88 PARTE I
Tirosina,
åcido
glutåmico
D L-alanina
L-nsina
Péptido sintético de Sela constituido por un polimero de poli.L.

FIGURA 7-5
lisina, Dy L-alanina, tirosina y åcido glutåmico.
de aminoåcidos aromåticos en la inmunogenicidad (Figura 7-5). A la fecha,

Clasificaciön de los muchos estudios han demostrado que los péptidos sintéticos pueden fun-
antigenos cionar como vacunas y aunque ya se han desarrollado algunas de ellas, aün
• Antigenos naturales: son no han Sido aprobadas para usarse en humanos.
aquellos que se encuentran en
la naturaleza (microorganismos,
Antigenos timo-dependientes y timo-independientes
alimentos, pélenes, etc.).
•Antigenos artificiales: se unen
Cuando el timo es eliminado en un recién nacido, desaparece la capacidad
a proteinas inmunogénicas, de
de los linfocitos B para responder ante ciertos antigenos. Se dice entonces
forma natural o artificial. que éstos dependen del timo para inducir una respuesta inmune, por 10 que
• Antigenos sintéticos: se se lesdenomina antigenos timo-dependientes (TD), es decir, es necesaria
elaboran en el laboratorio la cooperaci6n de los linfocitos T para
la producciön de anticuerpos. Cuan-
conforme sea necesario. do la presencia del timo no es necesaria para que se produzca una respuesta
• El contenido de aminoåcidos
inmun016gica hacia un antigeno, entonces se trata de un antigeno timo-
aromåticos es importante para
independiente (TI). Los antigenos TD son proteinas y tienen la capacidad
la inmunogenicidad.
de inducir respuesta por anticuerpos de todos los isotipos y memoria in-
mun016gica. La mayorfa de los antigenos del mundo es de este tipo. Los
antigenos TI pueden ser de tipo 1 (TI-I) o de tipo 2 (TI-2) y ambos pueden
inducir anticuerpos del isotipo IgM de baja afinidad y no generan memoria
inmun016gica. Los antfgenos TI-I son los lipopolisacåridos bacterianos y
pueden inducir respuestas por anticuerpos IgM, IgG2 e IgG3 en ausencia
de célula T y de macr6fagos. Los antigenos TI-2 son macromoléculas con
unidades de repetici6n (como los polisacåridos de neumococo tipo Ill) y
dependen de macr6fagos para inducir una respuesta inmune. Aunque son
O Clasificaciön de los independientes de linfocitos T, es posible que las citocinas Thl amplifiquen
inducidas por estos antigenos, los cuales pueden inducir
antigenos con base en las respuestas la
su dependencia del formaciön de anticuerpos del isotipo IgM e IgG3. La diferencia principal en-
timo tre los antigenosTD y los TI-2 es que estos ültimos no requieren un contacto
• TD: requieren células T para la directo entre la célula B y la célula T, ünicamente citocinas solubles del tipo
producciön de anticuerpos. Thl, que pueden ser producidas por células NK.
• Tl: no requieren células T para la
producciön de anticuerpos. Antigenos inmunodominantes y antigenos

• Tl-l: no requieren células T ni
que inducen proteccién
macröfagos para la producciön
de anticuerpos. Los antigenos inmunodominantes de un microorganismo son aquéllos cu-
• Tl-2: no requieren células T yos epitopos tienen una inmunogenicidad mås alta y por 10 tanto inducen
pero si de macröfagos para la una respuesta inmune mayor, 10 que se conoce como inmunodominancia.
producciön de anticuerpos. La respuesta inmune hacia estos antigenos inmunodominantes no necesa-
riamente es protectora, de tal modo que para el disefio de vacunas deben

CAPiTULO 7 89
elegirse los antigenos que ademås de inducir una buena respuesta inmune,
ésta tenga la capacidad de conferir protecci6n contra la enfermedad.
Antigenos secuestrados
Los antfgenos propios que anat6micamente no son accesibles al sistema in-
mune en el periodo durante el cual se induce la tolerancia natural o auto-
tolerancia se denominan antfgenos secuestrados. Como ejemplo estån las
proteinas del cristalino, moléculas asociadas con el sistema nervioso central,
proteinas de la tiroides y Después de un proceso inflamatorio
los testiculos.
intenso o un traumatismo, estos antigenos pueden ser expuestos al sistema
inmune, que los reconoce como extrafios y produce una respuesta contra ellos.
En este caso pueden presentarse reacciones de enfermedad autoinmune.
Superantigenos
Los superantfgenos son proteinas de bacterias (como las exotoxinas del
estreptococo o el estafilococo)o virus que tienen la capacidad de estimular
los linfocitos T sin necesidad de que el TCR reconozca el epitopo asociado
a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del in

glés major histoccnnpatibility convlex). Estos antfgenos se llaman "süper"por-
que la respuesta inmune que estimulan es mås potente que la inducida por
antigenos convencionales.
Tipos de antigenos
• Inmunodominantes:
Antigenos recombinantes
contienen epitopos con alta
Los antigenos recombinantes son aquellos que se preparan a partir de una
inmunogenicidad.
secuencia de DNA que codifica para una
(del inglés desoxyribonucleic acid) • Secuestrados: no son
proteina de interés. Esta secuencia de DNA se inserta en un plåsmido que se anat6micamente accesibles para
utiliza como vector y que a su vez se usa para transfectar una bacteria, una elsistema inmune.
levadura o una célula eucariota. Entre las mäs empleadas estän Escherichia • Superantigenos: estimulan
coli y Pichia past.oris. El cultivo masivo de estos microorganismos permite linfocitos T sin el contexto de
producir la proteina de interés en cantidades grandes. Estos antigenos re- moléculas del MHC.
combinantes ya se utilizan en la elaboraci6n de vacunas, como es el caso de • Recombinantes: se preparan
en una bacteria a partir de
la vacuna para el virus de la hepatitis B (Figura 7-6).
secuencias de DNA.
Extracciön del DNA

de la proteina de interés
Intersecciön
del plåsmido
hibrido en la
bacteria
Plåsmido
Secuencia
de DNA
La bacteria sintetiza la
proteina inmunogénica
(antigeno recombinante)
El antigeno recombinante
se inocula en un sistema
inmunocompetente
FIGURA
Uso de antigenos recombinantes para el diseöo de vacunas.
90 PARTE I
Conclusiön
Todos los inmun6genos son antigenos, pero no todos los antigenos son
inmunögenos. Los factores que influyen en la inmunogenicidad incluyen
extraheza, peso molecular, composiciön quimica, complejidad, dosis, cons-
tituciön genética del individuo, via de administraci6n y uso de adyuvantes.
Los haptenos son pequeöas moléculas que pueden unirse a los anticuer_
pos, pero que por si solos no son capaces de inducir una respuesta inmune.
Sin embargo, si se unen a una proteina acarreadora son capaces de inducir
anticuerpos anti-hapteno, anti-proteina acarreadora y anti-conjugado hap-
teno-acarreador. Existen distintos tipos de antigenos, los cuales inducen
respuesta inmune de manera diferente. El hecho de que un antigeno sea
inmunodominante no siempre indica que inducirå una respuesta inmune
de los antigenos propios que inicialmente fueron
protectora. La exposiciön
secuestrados puede dar lugar a una respuesta inmune contra 10 propio y
a enfermedades autoinmunes. La preparaciön de péptidos sintéticos y an-
tigenos recombinantes puede ayudar a mejorar el diseöo de vacunas més
efectivas para la tuberculosis, la lepra, la nocardiosis, etc.

Autoevaluaciön
Bibliografl'a
lmégenes
Glosario
Anticuerpos: estructura, capitulo
funciön, propiedades ocho
biologicas y su uso Competencia

Comprenderla estructura quimica
en la medicina de Ios diferentesisotipos de
anticuerpos y su funcién bi016gica,
asicomosu relaci6ncon el tiempo
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA de apariciön enlas enfermedades
humanas paraapoyarel diagnosticor
tratamiento y pron6stico de
enfermedades autoinmunes,
infecciosas y tumorales.
Resumen conceptual
En este capitulo se analizan los detalles estructurales de los cinco isotipos Contenido
o clases de anticuerpos humanos, que son la inmunoglobulina M (IgM), la o Resumen conceptual
inmunoglobulina G (IgG), la inmunoglobulina A (IgA), la inmunoglobulina E o Introducciön
(lgE) y la inmunoglobulina D (lgD). El conocimiento de la estructura quimica o Las respuestas primaria y
de los anticuerpos permite entender sus funciones biolögicas, ya que existe secundaria de los anticuerpos
una relacién directa entre una y otra. Aqui también se describe la composi- o La estructura quimica de los anticuerpos
ci6n quimica de un mon6mero de IgG formado por dos cadenas pesadas
Estructura båsica: dos cadenas
y dos cadenas ligeras. Esta estructura es compartida al menos en parte por
ligeras y dos cadenas pesadas
todos los isotipos o clases de anticuerpos. EI sitio activo del anticuerpo es
Cinco clases o isotipos de anticuerpos
una pequeöa regién de la molécula que interacciona de manera especifica
Diferencia entre isotipos,
con el antigeno. Los anticuerpos IgG atraviesan la placenta y circulan en la
alotipos e idiotipos
sangre del feto; ademås pueden activar el sistema del complemento por
la via clåsica. Los anticuerpos IgM no cruzan la placenta y activan de modo La IgG y la IgA tienen
subclases o subisotipos
sobresaliente el complemento de forma més eficiente que los anticuerpos
IgG. La IgA es el anticuerpo mås abundante en las secreciones bi016gicas Las cadenas ligeras de los anticuerpos
como el calostro y la leche, y por ello el énfasis en amamantar a los niöos. Las cadenas pesadas de los anticuerpos
La lgE se incrementa en la sangre de algunos pacientes con enfermedades El sitio activo del anticuerpo
alérgicas, como la rinitis o el asma bronquial. La lgD es la inmunoglobulina
La reacciön del antigeno con el anticuerpo
menos abundante en la sangre, pero se encuentra en la membrana celular
o La funciön biolågica de los anticuerpos
de los linfocitos B.
La estructura quimica y las
Los anticuerpos son glucoproteinas exageradamente heterogéneas en
funciones biolögicas de la IgG
condiciones normales, pero en la enfermedad denominada mieloma mülti-
La estructura quimica y las
ple se identifican anticuerpos homogéneos llamados monoclonales; éstos
funciones biolögicas de IgM
también pueden producirse experimentalmente en el laboratorio, como se la
verå adelante en este capitulo. Segün el dogma "una proteina es codificada La estructura quimica y la
por un gen", se necesitarian millones de genes para codificar los millones funciön biolögica de la IgA
de anticuerpos diferentes. Los genes que codifican para la sintesis de los Inmunoglobulina D
anticuerpos se heredan de forma mendeliana, es decir, los adquirimos por La estructura quimica y las
via germinal, pero el nümero de genes que recibimos de nuestros padres funciones biolögicas de la lgE
para esta funci6n es finito y en realidad muy pequeöo comparado con la o Los receptores para la porciön Fc de
gran diversidad de los anticuerpos. La mutaciön somåtica es el mecanismo las inmunoglobulinas G, Ay E
mediante el cual el nümero pequeöo de genes que recibimos por via ger- O La biosintesis de los anticuerpos
minal permite millones de combinaciones diferentes de los genes de las o Los anticuerpos en la membrana de los
regiones V, D y J que dan Origen a més de 1015 anticuerpos distintos. linfocitos B son receptores de antigeno
Los anticuerpos son utilizados por el médico para el diagnöstico de en-
o Los anticuerpos monoclonales
fermedades infecciosas, tumorales y autoinmunes, y también como herra-
o Generaciön de la diversidad
mienta terapéutica en forma de sueros hiperinmunes o como anticuerpos
de los anticuerpos
monoclonales, como se detalla en otro capitulo.
o La utilidad médica de los anticuerpos
o Conclusiön
92 PARTE
Introducciön
Los anticuerpos son glucoproteinas que se encuentran en mayor con.
centraci6n en la circulaci6n sangufnea y algunas de ellas en las secre-
ciones biolögicas. Son las proteinas mås abundantes en el suero, después
de la albümina, y su concentraci6n en condiciones normales varia segün la
edad: en los adultos estos valores van de 800 a 1800 mg/dL, determinados
como gammaglobulinas totales. Estas proteinas son imprescindibles para la
Vida porque neutralizan toxinas y eliminan bacterias pat6genas, entre Otras
funciones.
de los anticuerpos tiene importancia médica porque sir.
El estudio
ven como una herramienta en el diagn6stico de enfermedades autoin_
munes, alérgicas, infecciosas, tumorales y neoplåsicas, como se men-
ciona en Otro capitulo de este libro. Los anticuerpos también se utilizan
como parte del tratamiento médico en diferentes situaciones clinicas, como

las inmunodeficiencias primarias o secundarias, en infecciones graves o
como moduladores de la respuesta inmune en padecimientos autoinmunes,
segün se describe en otro capitulo de esta obra.
Los anticuerpos migran o se mueven en la regi6n de las gamma-
globulinas en una electroforesis de proteinas del suero. El conocimiento
de la técnica de electroforesis y la migraci6n de los anticuerpos en un campo
eléctrico tiene el médico ya que ciertas enfermedades,
importancia para
como el mieloma agammaglobulinemia o la hipergammaglo-
mültiple, la
bulinemia policlonal, producen cambios en el patr6n electroforético normal.
Los anticuerpos son proteinas glucosiladas que se distinguen de Otras
proteinas, por ejemplo las hormonas, los receptores, las citocinas y las enzi-
mas, porque en condiciones normales son muy heterogéneos, es decir, di-
ferentes entre sf. Los anticuerpos tienen ademås la propiedad sobresaliente,
finica y muy caracterfstica de ser especfficos
En los seres humanos existen cinco clases o isotipos diferentes de
anticuerpos que se conocen como inmunoglobulina o IgM, inmu- M
noglobulina G o IgG, inmunoglobulina A o IgA, inmunoglobulina E
o IgE e inmunoglobulina D o IgD La forma abreviada de estos anti-
cuerpos es universal y de interés médico, como se detalla mås adelante.
Las diferencias entre los Cinco isotipos estån en la cadena pesada, que es
caracterfstica de cada uno, y se denomina con una letra del alfabeto griego.
Asf, la cadena pesada de la IgM se llama cadena mu (g), la cadena pesada
de la IgG se llama gamma (y), la cadena pesada de la IgA se llama alfa @,
la cadena pesada de la IgE se llama épsilon (e) y la cadena pesada de IgD se
denomina delta (ö).
Los anticuerpos son producidos por las células plasmåticas, las células
diferenciadas terminales provenientes de los linfocitos B, como respuesta a

un estfmulo antigénico que puede ser originado por la vacunaci6n o por una
Los llamados anticuerpos naturales aparecen
infecci6n activa o persistente.
en la sangre sin un estfmulo antigénico aparente; sin embargo, se cuenta
con evidencia experimental que sugiere que la flora intestinal puede ser el
estfmulo que induce su formaci6n. Estos anticuerpos son del isotipo IgM
y se caracterizan por ser polirreactivos, es decir, que reaccionan con
antfgenos diferentes pero con baja afinidad.
Las respuestas primaria y secundaria

de los anticuerpos
Como se vio en el capftulo anterior, la mayor parte de los antigenos son
timo-dependientes, 10 que significa que se requiere la presencia de linfocit0S

CAPiTULO 8 93
3
2.8
2.6 IgG
2.4
2.2
2
1.8
1.6
O 1.4
1.2
0.8
0.6
0.4
0.2
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7075 80 85 90
Tiempo
primer Segundo
contacto con contacto con
el antigeno el antigeno
FIGURA 8-1 Relaci6n de anticuerpos con los dias de su aparicién en una res-
puesta inmune primaria y secundaria contra un antigeno timo-dependiente.
T y macr6fagos o monocitos para que se induzca una respuesta contra ellos.

La respuesta primaria de anticuerpos se caracteriza por ser "lenta". El an-
ticuerpo que se forma es dfl isotipo IgM, el cual aparece en la circulaci6n
a partir del dia 3 del inicio de su estimulacion y su concentraci6n Ilega al
mäximo alrededor del dia 15 después del estimulo antigénico. La cantidad
de estos anticuerpos en general es baja en comparaci6n con los anticuerpos
que aparecen en la respuesta secundaria.
La respuesta secundaria de anticuerpos se caracteriza por ser muy
råpida y el anticuerpo que predomina es IgG; estos anticuerpos son de alta
afinidad comparados con los anticuerpos IgM de la respuesta primaria. En Respuestas primaria
la Figura 8-1 se ilustra la relaci6n de los anticuerpos con los dias de su y secundaria de
aparici6n en una respuesta primaria y secundaria contra un antfgeno timo- anticuerpos
dependiente. • La respuesta primaria de
Los antigenos timo-independientes s610 inducen la formaci6n de anticuerpos se inicia 3 a 5 dias
anticuerpos del isotipo IgM, aun después de miltiples inmunizacio- después del estimulo.
nes, como se detalla en el capitulo correspondiente de este libro. • Se forman anticuerpos IgM
En estudios recientes realizados en el servicio de inmunologfa del que aparecen en la circulaci6n

a partir del dia 3, al dia 7 ya
Hospital Universitario Dr. José E. Gonzålez de la Universidad Aut6noma
muestran especificidad por el
de Nuevo Le6n se public6 que en ratones inmunocompetentes de la cepa
antigeno y Ilegan al måximo
BALB/c infectados con una bacteria intracelular llamada Nocardia brasilien-
alrededor del dia 15 después
sis, la respuesta primaria de anticuerpos IgM tiene una presentaci6n bimo- del estimulo antigénico.
dal, esto es, que aparecen dos picos. El primero se presenta a las 72 horas de • de estos
La cantidad
la infecci6n, anticuerpo IgM producido es de muy baja afinidad, no
pero el anticuerpos es menor que la
es especffico contra Nocardia brasiliensis y no confiere protecci6n cuando de la respuesta secundaria.
se transfiere a otros rdtones. El segundo pico aparece los dias 5, 6 y 7, y se • La respuesta secundaria de
distingue por la presencia de anticuerpos IgM, que son especfficos contra anticuerpos es muy råpida.
los antigenos de N. brasiliensis y confieren protecci6n en experimentos de • El anticuerpo que predomina es
IgG, que es de mayor afinidad
inmunidad pasiva. En la Figura 8-2 se muestran los dos picos que caracte-
que los anticuerpos IgM de la
rizan la respuesta primaria de anticuerpos IgM en un rat6n infectado con
N. brasiliensis. respuesta primaria.
94
1 La estructura quimica de los anticuerpos

0.9
IgM total Los anticuerpos son proteinas glucosiladas constitui.
08 IgM especifica das por cadenas polipeptidicas que representan del 82
0.7 al96% del total de la molécula y por carbohidratos que
0.6
constituyen un 4 a 18% de Ia estructura. El doctor Michael
0.5
Heidelberger demostr6 por vez primera que los anticuerpos
son proteinas; posteriormente uno de sus discipulos, el doc
C 0.4
-Q tor Kabat y Tiselius demostraron que los anticuerpos migran

o en la regi6n de las gammag]obulinas en una electroforesis
0.2
de proteinas del suero.
0.1
o 1 2 3 4 5 6 7 14 15 16 Estructura båsica: dos

ligeras y dos cadenz f c radas
Dias de inmunizaciön
La estructura quimica de los anticuerpos fue diffcil de es-
FIGURA 8-2 Respuesta inmune primaria: se muestran tablecer porque estas proteinas son heterogéneas y por 10
losdos picos que caracterizan la respuesta primaria tanto se dificultö mucho el estudio de su estructura qui-
de anticuerpos IgM especifica e IgM inespecifica en mica primaria. El conocimiento de que los pacientes con
un ratön infectado con Nocardia brasiliensis.
mieloma mültiple producen un anticuerpo monoclonal, es
decir,homogéneo, y con una sola especificidad permitiö el
estudio qufmico detallado, con 10 cual se pudo establecer
que los anticuerpos IgG son mon6meros formados por dos cadenas pesa-
das (gamma) y dos cadenas ligeras (kappa o lambda).

El estudio de la estructura primaria de las cadenas pesadas y ligeras per
miti6 conocer que las cadenas ligeras estån formadas por 220 aminoåcidos,
de los cuales la mitad forma la regi6n constante y la Otra mitad la regi6n
variable. Las cadenas pesadas estån constituidas por una regi6n variable y
varias porciones constantes cuyo numero cambia de acuerdo con el isotipo
de anticuerpo.
Las cadenas ligeras estån unidas a las cadenas pesadas por medio
de puentes de disulfuro que son uniones covalentes; también existen
muchas uniones no covalentes entre estas dos cadenas. Las uniones no
covalentes que participan incluyen las interacciones de tipo salino, las inte-
racciones hidrof6bicas, las fuerzas de van der Waals y los puentes de hidr6-
geno. En general estas uniones no covalentes son enlaces quimicos de baja
energfa; sin embargo, el nümero de estas uniones es tan grande que la sola
destrucci6n de los puentes de disulfuro no es suficiente para separar
una cadena ligera de una cadena pesada.
En un mon6mero, una cadena pesada estå unida a la Otra cadena pe-
sada también por umones covalentes, como los puentes de disulfuro, y

uniones no covalentes, como las cuatro que se mencwnaron en el pårrato
anterior. El doctor Edelman, quien comparti6 el Premio Nobel con el doctor
Porter, logr6 por vez primera separar las cadenas ligeras de las pesadas uti-
lizandoun agente quimico oxidante, como el 2-mercaptoetanol.

obtuvo tres fragmentos de anticuerpos IgG tratados
El doctor Porter
con una enzima llamada papafna, como se muestra en la Figura 8-3. DOS
de estos fragmentos estaban formados por una cadena ligera completa y un
fragmento de cadena pesada gamma. Estos dos fragmentos conservan su

Fab
capacidad de reaccionar con el antigeno y se denominan fragmentos
(del inglésfragment antigen binding). El Otro fragmento, llamado Fc, no reac-
ciona con el antfgeno y no contiene la cadena ligera smo que estå formado
por dos fragmentos de las cadenas pesadas gamma; ademås, este fragmento
es muy homogéneo qufmicamente y por ello forma cristales, de donde
deriva su nombre de fragmento cristalizable.
CAPiTULO 8 95
Digestiön con
pepsina
s—s
s—s
Enlaces
disulfuro
Fragmentos Fc
Fab Fab
Digestiön con
Cadena H ..—.+ papaina
s—s
s—s
FIGURA 8-3
Esquema que muestra la estructura de la IgG y los fragmentos resultantes del
tratamiento enzimåtico con pepsina y papaina.
El tratamiento de anticuerpos IgG con una enzima como la pepsina

produce un fragmento llamado Fab2 y mültiples péptidos pequefios. El frag-
mento Fab2 es capaz de reaccionar con el antfgeno; en cambio, los otros
péptidos pequefios carecen de esta propiedad. Este fragmento Fab2 re-
sulta de utilidad médica ya que conserva su capacidad para reaccionar
con el antfgeno, carece de la porci6n Fc, con 10 cual no puede ser remo-
Vido de la circulaci6n, y su Vida media es mayor. Este conocimiento se
utiliza desde hace poco tiempo en la fabricaci6n de antisueros contra mor-
deduras de animales. En México se conoce con el nombre de faboterapia a

la inmunizaci6n pasiva con antisueros que contienen estos fragmentos Fab2.
Cinco clases o isotipos de anticuerpos

La estructura conformacional, es decir,la forma en el espacio de las cadenas
peptidicas pesadas, estä organizada en dominios. La cadena pesada gamma

de la IgG cuenta con tres dominios al igual que la IgA; en cambio, las cade-
nas pesada mu y la épsilon tienen cuatro dominios en la regi6n constante.
Estos dominios, por estar en la regi6n constante, se llaman Cl, C2, C3 y
C4. Esta estructura qufmica es mantenida por puentes de disulfuro, como las
Otras moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Los seres humanos tienen Cinco clases o isotipos diferentes de anti-
cuerpos, cuya nomenclatura oficial es la siguiente: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD.
Las diferencias entre estos isotipos se deben a las diferencias en sus cadenas
pesadas, que se denominan con las letras del alfabeto griego que dan el
nombre al isotipo de anticuerpo: gamma, mu, alfa, épsilon y delta.
Diferencia entre isotipos, alotipos e idiotipos

Los determinantes antigénicos especfficos y exclusivos de una cadena pe-
sada de una inmunoglobulina se llaman isotipos para diferenciarlos de los
alotipos, que son determinantes antigénicos presentes en cadenas ligeras
o pesadas que s610 se presentan en un alelo. Idiotipo se refiere a un deter-
96 PARTE I
minante antigénico presente en el sitio activo de un anticuerpo especffico

contra un antfgeno. Estos determinantes en los tres casos, isotipo, alotipo e
idiotipo, se identifican fåcilmente con el uso de anticuerpos que se obtienen
mediante inmunizaci6n; por ejemplo, para crear o generar los anticuerpos
anti-alotipo se inmuniza un animal con anticuerpos de otro animal de la
misma especie.
La IgG y la IgA tienen subclases o subisotipos

En los seres humanos se producen cuatro subclases o subisotipos de IgG que
se llaman IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. La IgA cuenta con dos subisotipos que
se denominan A1 yA2; en cambio el resto de las inmunoglobulinas carecen
de subclases. Aunque en fecha muy reciente se public6 que la IgM también
que ser corroborado por otros autores.
tiene dos subclases, esto tendrå
Las diferencias entre o subisotipos de inmunoglobulinas
las subclases
estån dadas por pequefias diferencias de secuencia de aminoäcidos en las
cadenas pesadas gamma o alfa.
Las cadenas ligeras de los anticuerpos
Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas humanas pueden ser kappa (K)
o lambda (X). Las cadenas ligeras estån constituidas por 220 aminoåcidos
que dan un peso molecular aproximado de 23 000 daltones. Alrededor de
Estructura quimica de la mitad de ellos forma la regi6n constante llamada CL constante ligera,
los anticuerpos para diferenciarla del dominio variable que estå formado por los Otros 110
• Son proteinas glucosiladas (82 a aminoåcidos (VL). Es interesante resaltar que las regiones constantes de
96% de proteinas y 4 a 18% de las cadenas ligeras kappa en los seres humanos son idénticas entre sf y
carbohidratos). por 10 tanto no tienen subisotipos; en cambio, las cadenas ligeras lambda
• El monömero estå
formado por
difieren entre sf en las secuencias de algunos aminoäcidos en la regi6n
dos cadenas pesadas y dos
constante, 10 que da origen a los subisotipos de lambda, de los que se han
cadenas ligeras.
descrito seis.
• Las cadenas ligeras constan
de una regi6n constante y Otra La mitad de los aminoåcidos de la cadena ligera forma el llamado do-
regién variable. minio variable de la cadena ligera o VL. Es importante sefialar que esta
• Las cadenas pesadas tienen regi6n variable de la cadena ligera es parte del sitio activo del anticuerpo
varias porciones constantes y (Figura 8-4).
una regiön variable.
• Las regiones variables de las
Las cadenas pesadas de los anticuerpos
cadenas pesadas y ligeras
forman el sitio activo. Como se sefia16 en pärrafos anteriores, lascadenas pesadas de las inmuno-
• El tratamiento con papaina da globulinas son diferentes en las Cinco clases o isotipos de anticuerpos. La
lugar a dos fragmentos: Fc o cadena pesada de los anticuerpos presenta un peso molecular que varia de
fracci6n cristalizable y F(ab)2 0 50 000 a 70 000 daltones, segün la cadena de que se trate. También se sefia16
fracciön de uniön al antigeno.
ya que los aminoäcidos de estas cadenas pesadas forman una estructura
• En los humanos hay cinco clases
tridimensional redondeada que se denomina dominio. Recuérdese que esta
o isotipos de anticuerpos con
organizaci6n es compartida por otras moléculas de la superfamilia de las
diferencias en sus cadenas
inmunoglobulinas a la que pertenecen también el TCR, algunas citocinas Y
pesadas: IgG, IgM, IgA, lgE e
lgD.
receptores. Ademås, existen pequefias diferencias en algunas secuencias de
• Los anticuerpos IgG e IgA aminoåcidos en las cadenas pesadas de la IgG y la IgA; estas secuencias
tienen subisotipos (IgG tiene estån en la regi6n constante y dan Origen a las subclases o subisotipOS•
cuatro e IgA, dos).
• El sitio activo estå constituido El sitio activo del anticuerpo
por tres regiones hipervariables
de estructura conformacional de cualquiera de los Cinco isotipos estå formado
El sitio activo del anticuerpo
especifica para un determinante por el dominio variable de las cadenas ligera y pesada.
antigénico o CDRI, CDR2 y Dentro de la regi6n variable tanto de la cadena ligera como de la pe-
de
CDR3. sada existen tres pequefias regiones donde la variaci6n en la secuenaa
aminoåcidos es mayor que en el resto del dominio variable; estas tres panes
CAPiTULO 8 97
Sitio de
Regiones fijaciÖn
hipervariables de
de la cadena antigeno
pesada
Regiones
hipervariables
de la cadena
ligera
S—-S
s—s
FIGURA 8-4 Esquema que muestra el sitio Fab, el cual contiene la regi6n varia-
ble cadena pesada y ligera y a su vez las tres regiones hipervariables,
de la
que corresponden al sitio de fijaciön del antigeno o paråtope.
se denominan regi6n hipervariable o regi6n determinante de la com-

plementariedad (CDR). Es interesante sefialar que los aminoäcidos que
forman estas tres porciones hipervariables, tanto de la cadena ligera como

de la pesada, no se encuentran de manera continua o lineal en su secuencia
primaria de acuerdo con los resultados de Kabat y Wu. Sin embargo, la es-
tructura conformacional permite que estas regiones hipervariables queden

muy cerca una de y formen un hueco de dimensiones suficientes
la Otra
para reaccionar de modoun determinante antigénico. Este
especffico con
sitio activo estå constituido por aminoåcidos que tienen una conformaciön
de beta plegada y no de alfa hélice y da lugar a un sitio de interacciön muy

cercana entre el antigeno reconocido y el anticuerpo. Esta estructura general
también estå presente en el sitio de reconocimiento del TCR y en las mo-
léculas de clases I y II del complejo mayor de histocompatibilidad como se
describe en otro capitulo de este libro.
La reacciön del antigeno con el anticuerpo

El sitio activo del anticuerpo es la regi6n que interacciona de manera
especifica con el antigeno durante la reacci6n antigeno-anticuerpo. Este
sitio activo estå formado por un dominio variable de la cadena ligera y un
dominio variable de la cadena pesada. Esta reacci6n, que es muy råpida,
puede producir manifestaciones visibles, como la aglutinaci6n de eritroci
tos o Aqui es importante recordar
células, la hem61isis, la precipitaci6n, etc.
que la reacci6n antigeno-anticuerpo, ademås de råpida y especffica, es

espontånea y reversible. Esto ültimo nos indica que en la uni6n antfgeno-
anticuerpo no hay uniones covalentes sino enlaces de baja energia
La funciön biologica de los anticuerpos
Las funciones bi016gicas de las inmunoglobulinas no dependen del sitio ac-
tivo del anticuerpo y son independientes de la especificidad. A continuaci6n

se describe como se relaciona la estructura quimica de los anticuerpos con
su actividad biolögica.
98 PARTE I
La estructura quimica y las funciones bi016gicas de IgG

O
la
Estructura quimica y La inmunoglobulina G es monomérica y la mås abundante de todas las
funciones biolögicas de inmunoglobulinas; su concentraci6n en la sangre varia segün la edad, como
los anticuerpos IgG
se muestra en la Tabla 8-1.
• La inmunoglobulina G es
Entre las propiedades bi016gicas relevantes de Ia IgG estån: a) 10s
monomérica y la mås abundante
anticuerpos IgG cruzarvua b) c) son
de todas las inmunoglobulinas.
• Atraviesa la placenta y circula los anticuerpospredominantes en la d) su
en sangre fetal.
la
producci6n es dependiente-de linfocitos T, e) favorecen la fagocitosis por
• Estå presente en la sangre hasta medio de la opsonizaciön.y f) interaccionan con receptores para la porci6n
alrededor de los 6 meses de FcR1, FcR11 y FcR111.

edad. La IgG cruza la placenta y circula en la sangre fetal, 10 cual permite
• Activa el complemento y conferir inmunidad pasiva a los nifios recién nacidos; los médicos utilizan
predomina en la respuesta este conocimiento para inmunizar a mujeres embarazadas y con ello otor-
inmune secundaria. gar protecci6n al producto. Estos anticuerpos estån presentes en la sangre
Su producciön es dependiente hasta alrededor de los 6 meses de edad, cuando su disminuci6n paulatina
de linfocitos
por catabolismo empieza. Este periodo de disminuci6n de la IgG coincide
• Favorece la fagocitosis a través
con un aumento del nümero de infecciones de los infantes y se conoce con
de la opsonizacién.
el nombre de hipogammaglobulinemia fisi016gica de la infancia. En
• Interacciona con receptores
para la porciön Fc: FcRl, FcRll y ocasiones esta baja en los niveles de IgG se prolonga y produce infecciones
FcRlll. que Ilegan a ser graves y requieren tratamiento sustitutivo con gammaglo-
bulina intravenosa por el tiempo que dure esta condici6n. Aunque ésta es
una presentaci6n rara, confunde el diagn6stico médico con una deficien-
cia congénita primaria de anticuerpos de tipo Bruton. La determinaci6n
de linfocitos B en sangre venosa periférica por citometrfa de flujo es

normal en los casos de deficiencia transitoria, pero ausente en los de
deficiencia primaria.
La estructura quimica y las funciones bi016gicas de la IgM

La inmunoglobulina M
es la mås pesada de las inmunoglobulinas, ya que
eståformada por Cinco mon6meros, los cuales se unen entre sf por una
cadena polipeptfdica llamada la pieza J (del inglés joint).
El peso molecular de este anticuerpo es de 800 000 daltones y entre
sus propiedades bi016gicas destacan: a) es el primer anticuerpo que se
produce como respuesta a un estimulo antigénico (vacuna, infecci6n), b) no
cruza la barrera placentaria, c) su capacidad aglutinante es mayor que la de
los otros isotipos, d) activa elsomplemento porla Viaslåsicad€manera måå

O Estructura quimica y
funciones bi016gicas de
efectiya
en la
que el resto de los anticuerpos y e) es el anticuerpo predominante
respuesta primaria. Su concentraci6n disminuye después del estimulo
la IgM antigénico.
• Estå formada por cinco
monömeros unidos entre si por TABLA 8-1
una cadena J.
Concentraci6n sérica de Ios isotipos de inmunoglobulinas de
• Es la mås pesada de las
acuerdo con Ia edad.
inmunoglobulinas y la primera
en producirse en respuesta a un
Edad IgG (mg/dL) IgA (mg/dL) IgM (mg/dL)
estimulo antigénico.
• Es la inmunoglobuJina con Recién nacido 700-1500 6-24
0-5
mayor capacidad aglutinante y (sangre del
de activaciön de complemento cordön umbilical)
por la via clåsica.
1 aöo 300-1500 16-100 40-140
• Predomina en la respuesta
inmune primaria. 3-5 aöos 600-1500 95-250 40-100
• Puede producirse sin aparente
12-16 aöos 700-1200 50-120 35-130
estimulo antigénico como
anticuerpo natural. > 21 ahos 700-1900 100-300 50-130
CAPiTULO 8 99
Los llamados anticuerpos naturales o isoaglutininas son anticuerpos

IgM que aparecen en la circulaci6n sanguinea sin un estfmulo antigénico
evidente. Estos anticuerpos han Sido involucrados en funciones homeoståti
cas importantes para la Vida, como favorecer la destrucci6n de células seniles.
La cadena pesada de la inmunoglobulina M
no tiene subclases o subi-
sotipos y presenta un dominio adicional en la regi6n constante comparado
con la inmunoglobulina G.
En el afio 2016 se public6 un artfculo de revisi6n que comprueba la
presencia de receptores en la superficie celular especfficos para la cadena

mu de los anticuerpos IgM tanto naturales o polirreactivos como los IgM
especfficos de antigeno y que se conoce como FCMR.
La estructura quimica y (a funci6n biolégica de la IgA

La inmunoglobulina A circula en la sangre, en su gran mayorfa como mo-
n6mero, y es el p.ås abundante de los anticuerpos después de la IgG. La
IgA también se encuentra en forma de dfmeros que se mantienen unldos Estructura quimica y
mediante un polipéptido llamado la pieza J. Asimismo, esta proteina es la funciones biolégicas de
responsable de la polimerizaci6n de los mon6meros de IgM. La IgA es el an Ia IgA
ticuerpo mås abundante en las secreciones bi016gicas como calostro, leche, • Circulaen la sangre, en su gran
saliva, jugo gåstrico, bilis, secreciones del aparato urogenital y respiratorio. mayoria como monömero, y
En estos sitios la IgA es dimérica, pero ademås tiene Otro componente pro-
es el mås abundante de los
teicollamado componente secretor o proteina secretora. Este componente anticuerpos después de la IgG.
• Es la més abundante en las
secretor se encuentra alrededor de las porciones Fc de los dos mon6meros y
secreciones bi016gicas y se
le confiere propiedades importantes al anticuerpo IgA, como la resistencia
encuentra en forma de dimeros
a la degradaci6n por las enzimas digestivas; ya que tiene una gran adhe
unidos por la pieza J; ademås
sividad, se une de manera inespecffica a bacterias y virus pat6genos in contiene un componente
testinales. Es importante sefialar que la IgA se encuentra en mayor cantidad secretor.
en el calostro y la leche, de ahi la importancia de la lactancia al seno materno • El componente secretor
que se recomienda para proveer a los recién nacidos de protecci6n contra le confiere resistencia a la
infecciones y alergias. A manera de resumen diremos que la IgA existe en degradaci6n por las enzimas
tres diferentes formas: como mon6mero, como dfmero (estas dos formas digestivas y se une de manera
circulan en la sangre) y una tercera forma, que es la IgA secretora, un dfmero inespecifica a pat6genos
intestinales y virus.
unido al componente proteico llamado componente secretor.
• Existen dos subclases o
Existen dos subclases o subisotipos de IgA llamados IgA1 e IgA2, y tam
subisotipos de IgA: IgA1 e IgA2.
bién hay receptores especfficos que reconocen la cadena pesada alfa de estos
anticuerpos; la participaci6n de estos receptores en enfermedades humanas
no se ha descrito. La Figura 8-5 presenta un esquema de la IgA dimérica.
Cadena "J"
Componente
secretor
FIGURA 8-5
Esquema de la IgA dimérica que muestra la cadena J y el compo-
nente secretor.
100 PARTE I
Inmunoglobulina D
Estructura y funciones La inmunoglobulina D pråcticamente no circula en la sangre, en la que su
biologicas de la IgE
concentraci6n es muy baja, y su utilidad clinica no se conoce, pero abunda
• Es un mon6mero y tiene un en la superficie de linfocitos B, donde participa en la diferenciaci6n de este
dominio extra en la regi6n
constante de la porciön Fc que tipo de linfocitos.
interacciona con los receptores

de alta y baja afinidad.
La estructura quimica y Ias funciones
• En condiciones normales se bi016gicas de Ia IgE
encuentra en concentraciön La estructura quimica de este anticuerpo puede resumirse asi: es un mon6_
muy baja en la circulaci6n mero formado por dos cadenas pesadas llamadas épsilon (e). Estas cadenas
sanguinea. pesadas cuentan con un dominio extra en la regiön constante de la porci6n
• Los niveles en sangre aumentan
Fc, que interacciona con los receptores de alta y baja afinidad, y dos cadenas
en alergias y ciertas parasitosis.
ligeras como la IgG, como se sefiala en la Figura 8-6.
• En condiciones fisiolögicas la
En condiciones normales, este anticuerpo se encuentra en concentra-
lgE se encuentra en su mayoria
fija en la superficie de basöfilos
ci6n muy baja en la circulaci6n sangufnea; sin embargo, en algunos pa_
y células cebadas a través de cientes con padecimientos alérgicos o ciertas parasitosis se incrementan los
receptores Fc€R1. niveles de esta clase o isotipo de anticuerpos. Existen algunas enfermedades,
como el sfndrome de hipergammaglobulinemia E, que cursan con aumentos
impresionantes de este anticuerpo en la circulaci6n.
En condiciones fisi016gicas normales, la IgE se encuentra en su mayoria
fija en la superficie de células como los bas6filos y las células cebadas.
Estas dos células poseen receptores de alta afinidad para la porci6n Fc de la

IgE, llamados receptores de alta afinidad (FceR1) para diferenciarlos de Otros
receptores que también reconocen la IgE pero con una afinidad menor. Las
células cebadas o mastocitos se hallan cerca de las mucosas de los apa-
ratos respiratorio, digestivo y urogenital, y también debajo de la epi-
dermis. En los pacientes alérgicos que estån sensibilizados a un antigeno o

alergeno inhalado, la reacci6n de la IgE con el antigeno ocurre sobre la su-
perficie de las células cebadas localizadas en la mucosa de nariz, rinofaringe

y palpebrales, por 10 cual se presentan los sfntomas de los pacientes con
rinitis alérgica, como estornudos, prurito nasal y farfngeo, epffora, etc. Estas
molestias son producidas por la liberaci6n de histamina y Otras sustancias
vasoactivas que se encuentran en dichas células, como se describe en otro
capftulo de este libro.
Los receptores para la porci6n Fc de las

inmunoglobulinas G, Ay E
Existen receptores especfficos que reconocen la porci6n Fc de la IgG. El
nombre de estos receptores se abrevia oficialmente de la siguiente manera:
1. FcyRI o CD64: este receptor es de alta afinidad para la porci6n Fc de la
IgG Inumana y se encuentra de manera constitutiva en la superficie
de monocitos, macröfagos y células dendriticas; pero también existe de
forma inducida en neutr6filos y eosinöfilos; el estfmulo para que se
induzca este receptor es el interfer6n gamma y el factor estimulador
de colonias de granulocitos. El receptor inducible es regulado de modo

negativo por la IL-4 y también por la IL-13. Este receptor tiene como
funci6n facilitar la fagocitosis, favorecer la presentaci6n del antigeno y
cadena e
servir de puente o enlace entre una célula efectora de la citotoxicidad
FIGURA 8-6 Esquema de la lgE huma- dependiente de anticuerpo y una célula blanco cubierta de IgG, como
na, la cual contiene un dominio extra se muestra en la Figura 8-7.
en la regi6n constante de la cadena 2. FC(IRII o CD32: este receptor tiene afinidad por la porci6n Fc de la inmu-
pesada. noglobulina IgG cuando este anticuerpo forma un complejo antigeno-
CAPiTULO 8 101
anticuerpo. Este receptor se encuentra en la membrana demonocitos»

Receptores para Fc de
guacröfagp?/ neutr6filos p tag. Su interacci6n con el anticuerpo Ia inmunoglobulina G
agregado IgG activa la endocitosis pero también la trombosis al favo- humana
recer laa e aci6n de las a • FcyRl o CD64: es de alta
3. Fcylll o CD16: es e receptor se en la superficie de gnacr6fagos y
halla afinidad para la porci6n Fc de
ccéVU1as 10 cual participa en la remoci6n de complejos inmunes
IgG.
de la circulaci6n y en la citotoxicidad dependiente de anticuerpo por • Presente en monocitos,
linfocitos NK. macr6fagos y células dendriticas
de forma constitutiva o de
En el caso de la inmunoglobulina A, s610 se ha caracterizado un receptor manera inducida en neutr6filos
llamado FcodRI o CD23, cuyas funciones aün no estån claras. y eosin6filos.
La inmunoglobulina E se une a receptores de alta afinidad y de baja • Facilita la fagocitosis y favorece
afinidad: la presentaciön de antigeno y

la citotoxicidad dependiente de
1. FceRI: el receptor épsilon RI es el de alta afinidad y se encuentra en la anticuerpo.
superficie de los bas6filos y células cebadas. Este receptor participa • FcyRll o CD32: tiene afinidad
activametite en la desgranulaci6n inmediata de estas células, que ocurre
por Ia Fc de la IgG en
cuando un alergeno o antfgeno reacciona con el anticuerpo IgE en la complejos antigeno-anticuerpo;
se encuentra en la membrana
membrana celular. Las aminas vasoactivas liberadas son las responsa-
de monocitos, macröfagos,
bles de los sfntomas en las enfermedades por hipersensibilidad de tipo
neutröfilos y plaquetas.
I, como se describe con detalle en el capftulo correspondiente de este
• La uniön del receptor con el
libro. Podemos resumir que este receptor de alta afinidad para la IgE
anticuerpo agregado IgG activa
favorece o estimula una inflamaci6n aguda local. la endocitosis, pero también
2. FceRII o CD23: este receptor de baja afinidad se halla en la superficie de la trombosis al favorecer la
linfocitos T, linfocitos B, eosin6filos, macr6fagos y monocitos, y participa agregaciön plaquetaria.

en la regulaci6n de la producci6n de IgE, ya que cuando los niveles • Fqdll o CDI 6: se encuentra
circulantes de IgE son altos, las células mencionadas expresan menos en macréfagos y células NK;
participa en la remociön de
receptores y viceversa.
complejos inmunes de la
circulaciön y en la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos por
Célula opsonizada
NK.
con IgG
Receptores para la
porciön Fc de las
inmunoglobulinas Ay E
• FcaRl o CD23: el ünico receptor
para IgA aislado; no estå clara
su funciön.
• FceRl: es de alta afinidad y
se encuentra en bas6filos y
en
células cebadas; participa
O o
su desgranulaciöncuando el
alergeno reacciona con la lgE
de membrana.
• FcERll o CD23: es de baja
Célula efectora de la
afinidad y se encuentra en
citotoxicidad dependiente linfocitos Ty B, eosin6filos,
de anticuerpo macr6fagos y monocitos;
participa en la regulaciön de la
FIGURA 8-7 Esquema que muestra el receptor FcyR1 para el Fc de la IgG, la producciön de lgE.
cual sirve de puente entre Ia célula efectora y la célula opsonizada con IgG.
102 PARTE 1
La biosintesis de Ios La biosintesis de los anticuerpos

anticuerpos Los anticuerpos son producidos por Ias células plasmåticas, las cuales son
• Los linfocitos B estimulados células diferenciadas terminales que en condiciones normales o fisi016gicas
por antigenos se diferencian en mueren unos dias después de alcanzada su producciön måxima de anti_
células plasmåticas y éstas son cuerpos. Las células plasmåticas representan un estadio de diferenciaci6n y
las responsables de producir los maduraci6n de los linfocitos B que fueron estimulados por antigenos.
anticuerpos. Las cadenas pesadas y ligeras se sintetizan en los polirribosomas, y son
• Cada célula plasmåtica
glucosiladas como otras proteinas de exportaci6n en el aparato de Golgi.
representa una clona y produce En Otro capftulo de esta obra se describe con detalle el proceso de
un anticuerpo con una sola
duraci6n de los linfocitos B desde su Origen en la médula 6sea y la mutaci6n
especificidad.
• Las cadenas pesadas y somåtica necesaria para generar la diversidad de los anticuerpos. Cada cé_
ligeras se sintetizan en los lula plasmåtica representa una clona diferente y el anticuerpo que produce
polirribosomas. es distinto al producido por otras clonas.
• En el aparato de Golgi En condiciones de enfermedad, como el mieloma mültiple, una
son glucosiladas para su clona de células plasmåticas sufre una transformaci6n neoplåsica ma-
exportaciön. ligna y origina un cåncer que infiltra la médula 6sea y destruye el hueso.
• Los anticuerpos en la membrana Los pacientes desarrollan fracturas espontåneas, dolor 6seo y alteraciones
de los linfocitos B son
debidas al exceso de anticuerpos monoclonales en la sangre; el mieloma
receptores de antigeno.
mültiple produce una gran cantidad de anticuerpo monoclonal, es decir ho-
mogéneo, a diferencia de los anticuerpos que circulan en la sangre, que son
heterogéneos.
Los anticuerpos en la membrana de los
Los anticuerpos linfocitos B son receptores de antigeno

monoclonales Los linfocitos B humanos tienen en su superficie anticuerpos de todas las
• La técnica de producciönse clases o isotipos. Estos anticuerpos, que estån fijos, se llaman anticuerpos
debe a los doctores Kohler y de membrana y funcionan como receptores para el antigeno o BCR (por las
Milstein. siglas en inglés de B cell receptor). Es decir, el antfgeno selecciona el linfocito
• Se requiere una lineade B con el receptor-anticuerpo de mayor afinidad y de esta selecci6n resulta
células plasmåticas de
luego la diferenciaci6n de este linfocito hacia una célula profesional produc-
ratön que pueden dividirse
indefinidamente, pero que no
tora de anticuerpos de exportaci6n, que son las células plasmäticas.
producen anticuerpos.
• Se inmuniza a un rat6n con
Los anticuerpos monoclonales
antigeno contra el cual se
el
quiere producir los anticuerpos Como se menciona en éste y otros capftulos, los anticuerpos en la san-
monoclonales. gre son una mezcla heterogénea con todas las especificidades y afinidades
• Los dos tipos celulares se En animales de experimentaci6n es posible
del repertorio de cada persona.
fusionan con polietilenglicol inmunizar repetidamente con el mismo antigeno y lograr inducir una res-
para generar clonas capaces puesta de anticuerpos a tftulos altos. Los sueros de estos animales inmuni-
de producir el anticuerpo zados varias veces se conocen con el nombre de sueros hiperinmunes y en
especifico y de proliferar
el siglo pasado se utilizaron en la prevenci6n de enfermedades infecciosas
permanentemente. como hepatitis A, rabia, tétanos, etc. Estos sueros de Origen animal son a su
• Las clonas seleccionadas
se propagan en cultivos in vez antigenos cuando se inyectan a los seres humanos, los cuales responden
vitro o en ratones, donde las formando anticuerpos que reaccionan contra los anticuerpos inyectados de
células proliferan y producen los animales.Los doctores Georges Köhler y César Milstein compartieron el
gran cantidad del anticuerpo Premio Nobel porque crearon una técnica para producir cantidades ilimita
monoclonal. das de anticuerpos con una sola especificidad. Los anticuerpos que se pro-
• Los anticuerpos monoclonales duce con esta técnica se llaman anticuerpos monoclonales. La tecnologfa
humanizados son menos puede resumirse de la siguiente manera:
inmunogénicos porque
carecen de determinantes 1. Se cuenta con una linea celular inmortalizada de células plasmåticas
antigénicosde rat6n y su efecto
de rat6n que pueden dividirse indefinidamente, pero que no producen
biolégico es seguro.
anticuerpos.
CAPiTULO G 103
2. Por otro lado se inmuniza a un rat6n con el antigeno contra el cual se
quiere producir los anticuerpos monoclonales especificos, para estimu

lar la mutaci6n somåtica y la producci6n de una clona de linfocitos B
capaz de sintetizar el anticuerpo con la especificidad deseada.
3. En condiciones de esterilidad estricta se mezclan estos dos tipos celula
res y se agrega polietilenglicol como agente que induce la fusi6n celular
o hibridaci6n. De esta fusi6n se originan algunas clonas capaces de pro-
ducir el anticuerpo con la especificidad y caracteristicas deseadas y, por
de proliferaci6n celular permanente.
otro lado, conservan la propiedad
4. Las clonas seleccionadas se propagan in vitro en cultivos masivos de
cientos de litros o inyectando in vivo a ratones, donde las células pro-
liferan y producen grandes cantidades del anticuerpo monoclonal que

luego es purificado.
El avance de ha permitido crear los anticuerpos monoclo-

la tecnologia
nales humanizados, que carecen de determinantes antigénicos de rat6n y

por 10 tanto son menos inmunogénicos y aseguran su efecto bi016gico en
los pacientes sin el riesgo de inducir una respuesta contra estas proteinas
humanizadas. En otro capitulo de este libro se describe con detalle la lista y
los usos o indicaciones médicas de estos productos.
O Generaci6n de la
diversidad de Ios
Generaciån de la diversidad de Ios anticuerpos
anticuerpos
El dogma de"un gen una proteina" queda fåcilmente invalidado en el caso
• En 1976, el doctor Tonegawa
de estas proteinas llamadas anticuerpos, ya que, en un cålculo conservador, encontrö que los genes
si somos capaces de formar un nümero conservador de un mi116n de anti
que codifican para la regiön
cuerpos diferentes, necesitarfamos un mi116n de genes que codifiquen para constante y la variable de una
estas protefnas. En 1965 los investigadores Dreyer y Bennett publicaron que inmunoglobulina estån en
en la sintesis de una cadena de anticuerpos intervenian cuando menos dos diferentes sitios.
genes diferentes, uno para la regi6n constante y Otro para la regi6n • Mediante un proceso de
variable. El genoma humano tiene apenas 30 000 genes, de manera que recombinaci6n somåtica se
ni todos los genes de nuestras células alcanzarfan para producir un mi116n unen diferentes genes durante
elproceso de maduraciön
de proteinas distintas. Los vertebrados, incluido el hombre, recibimos por
de los linfocitos B de manera
herencia de nuestros padres bi016gicos unos genes por Ifnea germinal cuyo
independiente del antigeno.
nåmero es bastante reducido. En el afio de 1976, el doctor Susumu Tonegawa
• El repertorio de anticuerpos
encontr6 que los genes que codifican para las inmunoglobulinas en los lin completo se adquiere durante
focitosB de ratones adultos se encuentran ya rearreglados en comparaci6n la Vida de las personas, de
con estos mismos genes, que en la Vida embrionaria de estos animales se acuerdo con sus experiencias
localizan en diferentes sitios e incluso en cromosomas distintos, y mediante individuales de estimulos
un proceso de recombinaci6n somåtica o rearreglo de genes se unen du antigénicos.
rante el proceso de maduraci6n del linfocito B de manera independiente del • Sölo se hereda un nümero
estimulo antigénico, es decir, antes de alcanzar su inmunocompetencia para pequeöo de genes que
responder a un antigeno. Esto quiere decir que el repertorio de anticuerpos codifican para los isotipos,
subisotipos y alotipos.
completo de una persona se adquiere durante la Vida de esa persona y de-
• La porciön variable de las
pende de su experiencia individual frente a los estfmulos antigénicos. Por
cadenas ligeras y pesadas es
10 tanto, el no pasa a la descendencia, es decir, no se hereda.
repertorio
codificada por los segmentos
Lo que se hereda es un nümero pequefio de genes que codifican para los génicos V (variable), D
isotipos, subisotipos y alotipos de los anticuerpos, asi como unos cuantos (diversidad) y J (uni6n, del
genes de los segmentosV, D, J,que forman el sitio activo de los anticuerpos. inglés joint).
El doctor Tonegawa recibi6 el Premio Nobel en 1987. • El nümero de genes que
Como se mencion6 antes, la porci6n del anticuerpo que reacciona con el codifican para estos segmentos
antigeno y que es responsable de la exquisita especificidad de estas molécu es reducido, pero con muchas
Ias es una pequefia parte llamada el sitio activo del anticuerpo, el cual estå
posibilidades de recombinarse
y formar un åcido ribonucleico
formado por el dominio variable de la cadena ligera y el dominio variable de
maduro.
Ia cadena pesada. En esta regi6n del anticuerpo existen los tres segmentos
104 PARTE I
hipervariables o CDR que son los responsables de la especificidad. En el
caso de los seres humanos, los genes que codifican para las cadenas ligeras
kappa (K) se encuentran en el cromosoma 2 y los genes que codifican Para

las cadenas ligeras lambda (X) se localizan en el cromosoma 22. Estos
dos segmentos ademås se unen al azar con cualquiera de los genesV, 10 que
genera una capacidad de mayor diversidad. En cambio los genes que codifi_
can el dominio constante de la cadena pesada estån en el cromosoma 14

Los genes que dirigenla formaci6n de la regi6n variable de las cadenas
pesadas estån localizados en 6 genes de la regi6n J, un grupo adicio.

nal de 22 genes de diversidad que se localizan entre 51 genes de los
segmentos V. Esto significa que en la generaci6n del dominio variable de la
cadena pesada o Vh intervienen tres segmentos:V, D y J, que se recombinan
para generar un gen funcional que codifica para esa parte del anticuerpo.
En cambio, para el dominio variable kappa o lambda s610 intervienen genes
de dos segmentos: V y J. El nÜmero de genes que codifican entonces para
los anticuerpos es muycuando se recombinan estos genes
reducido, pero
gracias a las enzimas recombinasas RAGI y RAG2 encargadas de originar un
åcido ribonucleico maduro, se produce una diversidad impresionantemente
grande. Esta forma de generar diversidad es muy parecida a 10 que ocurre
para producir diversidad en el TCR de los linfocitosT, donde también se Ileva
a cabo la recombinaci6n somåtica. Las posibilidades de recombinaci6n son
impresionantes: con este mecanismo se crean millones de millones de espe-
cificidades diferentes, como se ilustra de manera resumida en la Figura 8-8.
La recombinaci6n de los genes que contienen los loci de los segmentos
de las regionesV, D y J es al azar y da lugar

una gran cantidad de protei-a
nas diferentes, pero, ademås, la generaci6n de moléculas con especificidad
diferente aumenta porque cada rearreglo entre los segmentos D (de la di-
versidad) se une a otros segmentos J y produce una diversidad aun mayor.
Todos estos cambios que ocurren a nivel de los genes aumentan todavfa mås
la diversidad cuando se asocian con cadenas pesadas de los diferentes isoti-
L VH1 L VHn DHI DH7 DH13
Uniön DJ
L VH1 L VHn DHI DH6 DHJH
Uniön V-DJ
L VH1
Transcripciön
8-8
Esquema que muestra las posibilidades de recombinaciön entre IOS
segmentos génicos de la porcién variable de las cadenas ligeras y pesadas•

CAPiTULO 8 105
pos; estos tres eventos contribuyen a la generaciön de cuando menos 1012

especificidades que en general tienen una afinidad pequefia por el antigeno
comparada con la que muestran los anticuerpos en etapas posteriorcs. A1
madurar la respuesta de producci6n de anticuerpos solamente predomi
narån las clonas que producen los anticuerpos con la mayor afinidad por el
antigeno y las demås morirån por apoptosis. Estos anticuerpos que aparecen
durante la etapa tardia de la maduraci6n de la afinidad reaccionan mås rå
pido con los antigenos y neutralizan toxinas o virus de manera mås eficiente.
Esta forma de maduraci6n de la afinidad s610 sucede durante la respuesta
que es T-dependiente y gracias a citocinas e interacciones a través de CD40
y CD40L con los linfocitos Th2.
La utilidad médica de los anticuerpos

Los anticuerpos sirven como herramienta diagn6stica en muchos exåme-
nes clinicos, como se describe en otro capftulo de este libro. La especificidad
de los anticuerpos, aunada a marcadores radiactivos, enzimåticos o colori
métricos, resulta de utilidad médica porque permite confirmar la presencia
de enfermedades infecciosas, tumorales o autoinmunes.
Los anticuerpos también se utilizan en el tratamiento de padecimien
tos por inmunodeficiencia, infecciosos y autoinmunes, y en neoplasias ma-
lignas o cånceres. En este siglo XXI ha cobrado un auge extraordinario el
uso de compuestos bi016gicos como los anticuerpos monoclonales dirigidos
contra antfgenos especfficos de tumor, contra algunos receptores como el
ligando de la muerte celular programada (PDI) o contra moléculas como Utilidad médica de Ios
los CTLA4. Las preparaciones para uso médico de estos anticuerpos son anticuerpos
diversas, ya que pueden emplearse como sueros hiperinmunes o como an- • Como herramienta diagnostica:
ticuerpos monoclonales humanizados, segün se detalla en Otro capftulo de permiten confirmar la presencia
este libro. de enfermedades infecciosas,
En febrero de 2016 la revista cientffica Science public6 dos artfculos que tumorales o autoinmunes.
• Como herramienta terapéutica:
demuestran la utilidad de un anticuerpo monoclonal contra el virus del
en inmunodeficiencias, procesos
Ébola que tiene la capacidad de neutralizar el virus y terminar con la in
infecciosos, autoinmunes y
fecci6n experimental en macacos. Es interesante sefialar que el anticuerpo
cåncer.
monoclonal fue preparado a partir de linfocitos B humanos obtenidos de • Son inducidos mediante
un paciente que sobrevivi6 a la infecci6n por Ébola 10 afios antes de la epi vacunaciön para prevenir
demia reciente del Congo. Recientemente también se demostr6 de manera enfermedades infecciosas.
experimental que anticuerpos neutralizantes de amplio espectro con elVIH
son capaces de limitar la replicaci6n de este virus. Sus implicaciones en el
desarrollo de vacunas anti-VIH son promisorias.
Conclusién
Los anticuerpos son los efectores de la respuesta inmune humoral. La
concentraciön de los anticuerpos varia de persona a persona y también
con la edad. En condiciones normales, los anticuerpos son proteinas
glucosiladas muy heterogéneas, pero en casos de mieloma mültiple las
células plasmåticas neoplåsicas producen solo anticuerpos monoclona-
les, es decir, homogéneos. Los anticuerpos estån formados por cadenas www Véase en sitio web c
pesadas y ligeras, y tienenpropiedades biolögicas que no dependen de
la especificidad del sitio activo. Los anticuerpos son una herramienta mé- Autoevaluaciön
dica ütil en el diagnöstico de enfermedades infecciosas, autoinmunes,
Bibliografia
tumoraJes y alérgicas. También se usan como herramienta terapéutica en
lmågenes
diferentes enfermedades humanas.
Glosario
Procesamiento de antigenos, capitulo
activaci6n de Ia respuesta nueve
inmune adquirida y su Competencia

Analizar los mecanismoS
aplicaci6n en Ia salud involucrados en la respuesta inmune.

adquirida y su importanciaen el
mantenimiento de lasalud humana.
humana
ADRIÅN GEOVANNI ROSAS TARACO Contenido
o Introducciön
o Caracteristicas de la respuesta
inmune adquirida
Resumen conceptual o Procesamiento del antigeno y su

presentaciön en el contexto de las
Una de las principales caracteristicas del sistema inmune es la exquisita es-
moléculas del complejo mayor de
pecificidad de sus respuestas. Una vez que los individuos se han enfrentado
histocompatibilidad (MHC)
a un patégeno, éste es incapaz, en la mayoria de los casos, de volver a cau-
Via citosölica: ensamblaje de moléculas
sar una infeccién seria en los mismos. El sistema inmune requiere tres cosas
del MHC-I y uniön del péptido
para lograr este resultado: en primer lugar reconocer al agente invasor;
Via endocitica: ensamblaje de moléculas
en segundo, producir una respuesta especifica efectiva para el control de
del MHC-II y uniön del péptido
la infecciön y que dicha respuesta genere memoria, para que la respuesta
o Mecanismos celulares y moleculares
inmune sea més råpida ante una segunda exposici6n; y en tercero, lograr
implicados en la activaciön de la
la resoluciön de la infecciön. Lo anterior se conoce también como las 3R de
respuesta inmune adquirida
lainmunologia: reconocimiento, respuesta y resolucién.
Reconocimiento de los antigenos
Los linfocitos T juegan un papel preponderante durante el proceso de
y activaciön de linfocitos T
generaci6n de Ia respuesta inmune adquirida y el desarrollo de la memoria
de B
inmun016gica. A diferencia de los linfocitos B, que son capaces de recono- Activaciån los linfocitos
cer antigenos directamente a través de sus inmunoglobulinas de superficie o Importancia de la inmune

respuesta
(también llamadas receptor de linfocitos B o BCR, del inglés B-cell receptor), adquirida en la salud humana
para que los linfocitos T reconozcan los antigenos de los organismos pato- o Conclusi6n
génicos éstos deben de ser procesados previamente. El resultado final de
este procesamiento antigénico es la presentaci6n de péptidos antigénicos
por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés

major histocompatibility complex). Por su parte, los linfocitos T reconocen
dichos péptidos antigénicos a través de su receptor de células T (TCR, del
inglés T-cell receptor). El tipode respuesta que se despierta tras la activa-
ci6n de T (Thl, Th2, etc.) depende del contexto en que se da
los linfocitos
la presentaciön antigénica (presencia de moléculas coestimuladoras, cito-
cinas involucradas, etc.).
Un segundo componente integral de la respuesta inmune adquirida
es activaci6n de células B. Esta activaci6n puede ocurrir con la participa-
la
ci6n de células T cooperadoras (timo-dependiente), propiciando una res-

puesta de anticuerpos con cambio de isotipo (producci6n de IgG, IgA o lgE)
y maduraci6n de la afinidad, o sin la cooperaci6n de linfocitos T (timo-inde-
pendiente). Las respuestas de células B timo-independientes s610 inducen
la producciön de IgM sin cambio de isotipo o maduraciön de la afinidad
Los productos finales de la respuesta inmune adquirida son linfocitos T

efectores y de memoria, asi como células plasmåticas productoras de anti-
cuerpos y células B de memoria.
108 PARTE
Introducciön
En la respuesta inmune innata participan factores celulares y humorales que
reconocen patrones moleculares asociados a patÖgenos (PAMP, del ingle's

pathogen associated Inolccular patterns), principalmente carbohidratos o
pidos, presentes en una gran variedad de organismos. En cambio, en la res_
puesta inmune adquirida se reconocen péptidos provenientes de proteinas
extrafias presentados dentro del contexto de las moléculas del NIHC. Esta
diferencia permite que la respuesta inmune adquirida posea caracteristicas
particulares.
Caracteristicas de Ia respuesta inmune adquirida
1. Es especifica: los efectores de la inmunidad reconocen antigenos espe_

cificos.
2. Es inducible: la respuesta inmune adquirida debe ser estimulada
diferencia de la respuesta innata, que siempre estå presente.
3. Es transferible: los efectores de la inmunidad pueden pasar de un in-
dividuo a otro y cumplir su funci6n.
4. Tiene memoria: el sistema inmune "recuerda" un primer contacto con
el antigeno y responde mås råpido y con mayor intensidad a un se-
gundo encuentro.
un individuo pueda generar una respuesta inmune adquirida

Para que
es necesario que se Ileven a cabouna serie de procesos que darån lugar a Ia
producci6n de los efectores especfficos y de memoria.
El primer paso para la inducci6n de la respuesta inmune es el procesa-
miento y la presentaci6n antigénica.
Procesamiento del antigeno y su presentacién

en el contexto de las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC)

La generaci6n de una respuesta Inmune adquirida a un antigeno T-depen-
diente inicia con su procesamiento. Existen dos vias de procesamiento anti-
génico las cuales culminan con la presentaci6n antigénica ya sea en context
de moléculas MHC-I o en contexto de moléculas MHC-II. Los linfocitosT
(CD8+) reconocen antigenos presentados por moléculas MHC-L
citot6xicos
T cooperadores (CD4+) reconocen antigenos
mientras que los linfocitos
presentados por moléculas MHC-II. Las moléculas MHC tanto de clase I
como de clase II son capaces de realizar la funci6n de presentaci6n antigé-
nica debido a que poseen en su extremo distal a la membrana una hendidura

donde los péptidos antigénicos se acomodan.
La via de procesamiento que culmina en la presentaci6n por mo•
léculas MHC-I se conoce como via citos61ica y tiene lugar en todas Ias
células nucleadas delorganismo
La via de procesamiento que culmina en la presentaci6n por 1110•
léculas de MHC-II se conoce como via endocitica y unicamente la
efectüan células especializadas comünmente denominadas células
presentadoras de antigenos (CPA o APC, del inglés antigen presenting

Las principales CPA son las células dendriticas, los macr6fagos y las
cell).
células B. Dichas CPA, cabe recalcar, poseen ambas vias de procesamiento
antigénico.
CAPiTULO 9 109
Via citosélica: ensamblaje de MHC-I y unién del péptido

Via citosölica
Por esta via se procesan proteinas Aue se encuentran en el citoplasma de la
propia célula (end6genas). Incluyen proteinas normales, alteradas y tumo-

rales, asi como proteinas provenientes de pat6genos intracelulares, como
comenzar el procesamiento de dichas proteinas, és-
virus o bacterias. Para
tas son marcadas con una proteina de bajo peso molecular conocida como
Ubiquitina. Las proteinas asi marcadas son degradadas en las células no
infectadas por una maquinaria intracelular compuesta por mültiples subuni-
dades llamada proteosoma; la degradaci6n proteica por parte de los proteo-
somas también silve para reciclar los aminoåcidos existentes en las mismas.
Los proteosomas estån presentes en todas las células de mamfferos.
Durante ciertas infecciones virales, el interfer6n gamma (IFN-Y) y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a) fomentan la sintesis de inmunoproteo-
somas. Estos inmunoproteosomas son mås eficientes en la generaci6n de
péptidos adecuados para la presentaci6n antigénica y sufren recambios mås
räpidos que los proteosomas normales.
En un segundo paso los péptidos resultanteside la degradaci6n de pro-
tefnas son trasladadc* al reticulo endoplåsmico rugoso (5E!R) por los trans-
portadores TAP-I y TAP* (del inglés transporter associåted with antigen pro-
cessing). Los TAP tienen alta afinidad por péptidos de 8-12 aminoåcidos,
En la via citos61ica:
en especial hidr6fobos o båsicos, caracterfsticas 6ptimas de los péptidos que • Se procesan las proteinas
se unen al MHC clase I. endégenas, proteinas alteradas
o tumorales y proteinas
provenientes de pat6genos
Ensamblaje de MHC-I y uni6n del péptido intracelulares.
Cada molécula MHC clase I (MHC-I) estå constituida por una cadena alfa • Las proteinas son marcadas
y una cadena beta-2 microglobulina. Tanto la cadena alfa como la beta-2 por la ubiquitina para
microglobulina se sintetizan al interior del RER y se encuentran ancladas su degradaci6n por los
a la membrana del mismo. Para poder insertar los péptidos antigénicos proteosomas.
en la hendidura de la cadena alfa del MHC-I deben coordinarse mültiples • Se requieren los transportadores
TAP-I y TAP-2.
protefnas. En una primera instancia, las proteinas calreticulina y tapa-
• Para la uniön del péptido
Siha forman un complejo ayudadas por la proteina ERp57, que estabiliza lå
procesado es necesaria la
uni6n. A
este complejo se une la cadena alfa del MHC-I, 10 que permite el
interaccién del MHC-I con el
acercamiento con las TAP. Finalmente los péptidos transportados porTAP se complejo calreticulina-tapasina-
insertan en la hendidura del MHC-I. Una vez unido el péptido al MI-IC-J, el ERp57.
complejo calreticulina-tapasina se disocia y la interacci6n de la cadena alfa • La disociaciön del complejo
con la beta-2 microglobulina"solidifica"la estabilidad del MHC-I, 10 que le calreticulina-tapasina-ERp57
permite salir del reticulo endoplåsmico y Ilegar a la superficie celular via el permite la liberacién del MHC-I
complejo de Golgi. La hendidura del MHC-I estå limitada a péptidos de 12 unido al péptido.
aminoäcidos, pero en ocasiones péptidos de mayor tamafio pueden unirse al
• Los péptidos son presentados
en el contexto de MHC-I.
MHC-I; en una aminopeptidasa que permite eliminar los
estos casos actüa
residuos N-terminal para obtener un péptido de tamafio 6ptimo.
Via endocftica: ensamble de MHC-II y uni6n del péptido

Via endocitica
Log péptidos que se presentan en la hendidura de las moléculas MHC-II
derivan de proteinas ajenas a la célula (ex6genas). Estas proteinas se inter-
nalizan por medio de endocitosis o fagocitosis y se degradan hasta péptidos

dentro de compartimientos especfficos. De acuerdo con su pH y su composi-
compartimentos se designan como endosomas tempranos (pH
ci6n, dichos
6-6.5), endosomas
tardfos (pH 5-6) o lisosomas (pH 4.5-5). Después de la
degradaci6n proteica, los péptidos residuales suelen ser de 13-18 aminoåci-
dos, longitud ideal para su uni6n con moléculas del MHC-II.
110 PARTE I
TABLA 9-1
Rutas de procesamiento de antigenos.
Via citos61ica Via endocitica

Caracteristicas
Todas las células Sölo las CPA (células
Células que intervienen
nucleadas dendriticas y
macr6fagos)
Proteinas citosölicas del Proteinas extracelulares

Tipo de antigeno huésped o del pat6geno o productos de la
intracelular endocitosis
Proteosoma Lisosomas
Lugar de la célula
donde se realiza el
procesamiento
8-12 aminoåcidos 13-18 aminoåcidos
Tamaöo de los péptidos
que se generan
Reticulo endoplåsmico Lisosomas
Lugar de uniön del
péptido con el MHC rugoso
MHC-I MHC-II
MHC al que se unen los
péptidos
Células T CD8 Células T CD4
Células que reconocen
Iospéptidos
presentados en el
contexto de MHC
Ensamblaje de MHC-II y unién del péptido

A1 igual que las moléculas del MHC-I, las moléculas del MHC-II se sinteti-
zan en el RER, donde potencialmente se exponen a una variedad de pépti-

dos end6genos. Sin embargo, su sitio de uni6n a péptidos antigénicos esti
ocupado por una proteina denominada cadena invariabl$ (Ii, CD74), la cual
O En la via endocitica:
impidela uni6n de éstos con el MHC-II. La cadena invariable permanece
unida a la molécula del MHC-II mientras ésta es transportada a través de Ia

• Se procesan proteinas
red trans. Por ültimo, las moléculas Ilegan a endosomas particulares donde
exögenas.
la mayor parte de la cadena invariable es degradada. No obstante, el sitiode
• Los péptidos procesados
provienen de las proteinas .unién•péptidos.del MHC-II queda Nqqueado por.un fragmento corto
exögenas degradadas en los de ésta, denominado CLIP (del inglés, class II-associated invariant chain pep.
lisosomas. tide). Cuando los endosomas que contienen moléculas MHC-II se fusionan
• El MHC-II se mantiene con los lisosomas que contienen productos de la degradaci6n de proteinas
bloqueado por el CLIP hasta endogenas, una molécula denominada I-IIÄ-DNI cataliza la liberaci6m4
unirse con los lisosomas.
CLIP, 10 que favorece la uni6n de los péptidos ex6genos alli presentes. Fi-
• El MHC-II se une a los péptidos
que persisten en los lisosomas

nalmente, el MHC-II unido
péptido antigénico es transportado a la
al
tras la degradaciön de
membrana celular, donde es reconocido por linfocitos T.
proteinas.
En la Tabla 9-1 se muestra un resumen de las dos vias de procesamiento
de antfgenos.
Mecanismos celulares y moleculares implicados en

la activacién de la respuesta inrnune adquirida
En la activaci6n de la respuesta inmune adquirida participan las células pre-
sentadoras de antigeno (células dendriticas y macr6fagos) y linfocitosT (Th
o Tc). La interacci6n con los linfocitos T, como se mencion6, depende de
c6mo fueron procesados (via citos61ica o endocftica) y presentados los anti-
genos (MHC-1 0 MHC-II)
CAPiTULO 9 111
Reconocimiento de los antigenos y activacién de linfocitos T

La de la respuesta inmune adquirida
activaci6n es esencial cuando la res-
puesta inmune innata no fue capaz de resolver la infecci6n. En este esce-

nario, las células dendriticas migran principalmente a los ganglios linfåti-
cos mås cercanos donde se encuentran los linfocitos T virgenes y entran
en contacto con las células dendriticas presentadoras de antigenos en el
contexto de MHC. Los linfocitos T reconocen los antigenos presentados por

Ias moléculas MHC a través del complejo TCR-CD3. La interacci6n entre la
CPA y el linfocito T posibilita la producci6n de moléculas involucradas en
Ia activaci6n de las células T. La interacci6n de la CPA con el linfocito T es,
ademås, estabilizada por moléculas accesorias, algunas de ellas coestimula-
doras, que se expresan en las membranas de ambas células. Los linfocitos
T expresan CD2, LFA-I, CD45R, CD28 y CD40L. Éstos interaccionan
con sus ligandos en la CPA: LFA-3, ICAM-I, CD22, B7 y CD40, respec-
tivamente (Figura 9-1). Una vez activados, los linfocitosT se dividen, los nü-
meros de células T que comparten el mismo TCR aumentan y la capacidad
del individuo para detectar ese antigeno de manera particular se amplifica.
Esta expansi6n de célulasT se conoce como expansi6n clonal. A partir de las
células generadas durante la explansi6n clonal se diferenciarån linfocitos T
efectores y de memoria. Debido al proceso de selecci6n positiva y negativa
del repertorio de linfocitos T que ocurre en el timo, las células T expresan
CD4 0 CD8 de manera mutuamente excluyente, por 10 que los linfocitos
T CD4+ s610 reconocen moléculas MHC-II, mientras que los linfocitos T
CD8+ s610 reconocen N{HC-I. Una vez que han reconocido el péptido, los
linfocitos T producen IL-2, una interleucina cuya funci6n principal es inducir
la divisi6n y diferenciaci6n de las células T.
Célula T CD2 LFA-3

LAF-I ICAM-I
cooperadora CPA
TCR
MHC-II
CD3
CD4
CD45R CD22
CD28Ä
Célula T CD2 LFA-3

citotöxica LAF-I ICAM-I CPA
TCR n MHC-I
CD3
CD8
CD45R CD22
FIGURA 9-1 Activaci6n de las células T CD4 0 CD8 a través del reconocimiento
de péptidos presentados en el contexto de las moléculas MHC clases II y I,
respectivamente, y moléculas coestimuladoras.
112 PARTE I
Polarizaci6n de Iinfocitos T CD4+ y sus actividades biolégicas
Los linfocitos CD4+ se activan tras reconocer, mediante su TCR, péptidos
presentados por el MHCAI (péptidos ex6genos). Una vez activados, los lin
focitos CD4 pueden convertirse en células efectoras y células de memoria.
La Vida media de las células efectoras es corta (de dias a semanas), mientras
que la de las células de memoria es prolongada, 10 que les permite persistir
hasta un (posible) segundo contacto con su antfgeno especifico. En este

caso la inmune serå mås råpida y eficaz. La polarizaci6n de 10s
respuesta
linfocitos T CD4+ dependerå, ademås de la presentaci6n de antigenos, del
(7
ambiente de citocinas existente. Dicho ambiente es generado por el primer
reconocimiento de los antigenos por las CPA, los cuales inducen sefiales in-
O de Actividades bi016gicas
subpoblaciones de
tracelulares tras su reconocimiento y desencadenan la activaci6n de factores
de transcripci6n que regulan la sintesis de citocinas. En este escenario, un
linfocitos T CD4 ambiente rico en la citocina IL-12 favorece la polarizaci6n de linfocitos T

CD4+ (Th0) a linfocitosT CD4+ tipo 1 (Thl), mientras que un ambiente rico
• Reconocen antigenos
presentados en el contexto de
en IL-4 se ha asociado con la polarizaciön de linfocitosTCD4+ tipo 2 (Th2).
MHC-II.
Por Otra parte, los linfocitosT CD4+ tipo 17 (Th17) se generan a partir deTh0
• Cuatro subpoblaciones
en presencia de citocinas como IL-6 y TGF-ß, en tanto que los linfocitosT
principales de linfocitos TCD4: CD4+ reguladores se obtienen de Th0 en presencia de TGF-ß (Figura 9-2).
a) Thl median la respuesta La subpoblaci6n Thl se caracteriza por producir IFN-Y, IL-2 yTNF-a,
inmune celular (producen las citocinas involucradas en la activaci6n de macr6fagos y linfocitos T cito-
IFN-Y, IL-2 y TNF-a). t6xicos, asi como en la respuesta inflamatoria. También los Thl estån impli-
b) Th2 median la respuesta
cados en la hipersensibilidad de tipo tardfo. Por todo esto, los linfocitosTh1
inmune humoral (producen
median, mayoritariamente, la en el organismo.
IL-4, IL-5, IL-6 e IL-1 3).
c) Th17 median la respuesta

Por su parte, la subpoblaci6n Th2 produce IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13, y activa
inflamatoria (producen IL-1 7, las células B para transformarlas en células de memoria y células plasmå-
o que induce la producciön Los linfocitos Th2 median, mayoritariamente, la

ticas.
de péptidos antimicrobianos humoral. Los linfocitos Th17 median sobre todo la respuesta inmune infla-
como SIOO y quimiocinas matoria mediante la producci6n de IL-17 e IL-22. La IL-17 a su vez regula
atractantes de células
Éfr6ducci6n de péptidos antimicrobianos (SIOO) y quimiocinas involucra-
inflamatorias).
das en la atracci6n de neutr6filos y otras células del sistema inmune. La
d) Treg regulan el componente
subpoblaci6n Treg expresa altos niveles de CD-25-y se encarga de secretar
antiinflamatorio de la
respuesta inmune adquirida
citocinas antiinflamatorias como
IL-10 y TGF-ß que regulan la activaci6n
(producen IL-IO y TGF-ß). de Otras poblaciones de linfocitos e inhiben el desarrollo de enfermedades
autoinmunes en modelos experimentales de rat6n.
Polarizaci6n
Presentaciön de linfocitos Respuestas
Reconocimiento de antigenos T CD4+ de citocinas Funci6n
Respuesta
IL-12
Thl inmune
celular
Ebtwnulo Respuesta
IL-4, IL-5, inmune
Estimulo
Th2
IL-6, IL-13 humoral
TCD4
IL-6
TGF-ß
Respuesta
Th17 IL-17, IL-2 inflamatona
..TGF-ß..•'
Treg
IL-10, TGF-ß Inmunorregulaciön
FIGURA 9-2
Polarizaciön, secreciön de citocinas y funci6n de las subpoblaciones
de linfocitos T CD4+.
CAPiTULO 9 113
Actividades bi016gicas de los linfocitos T CD8

Las células T CD8+ estän restringidas al reconocimiento de péptidos en el
contexto de YfHC-I. Una vez activados, los linfocitos T CD8+ pueden con
vertirse
T CD8+
en células efectoras (citot6xicas)
citot6xicas, tras reconocer el antfgeno para el

o células de memoria. Las células
que son especf-
O Funciones de Ios
Iinfocitos T CD8+
ficas, inducen la muerte celular. Esto permite que los linfocitos T CD8+
• Reconocen antigenos
sean indispensables para la destrucci6n de células tumorales, alteradas o
presentados en el contexto de
envejecidas y de células infectadas (en especial por virus o bacterias intra MHC-I.
Dado que las moléculas MHC-I se expresan en todas las células
celulares). • Participanen la respuesta
nucleadas, los T CD8+ pueden reconocer y eliminar cualquier célula que inmune contra virus y tumores.
presente el antigeno a través del MHC-I. Las células T CD8+ activadas • Los mecanismos citotöxicos
contienen grånulos ricos en granzimas y perforinas, secretan citocinas involucran liberacién de
(IFN-Y y TNF-a) y activan macr6fagos. Los mecanismos de inducci6n de granzimas y perforinas.

muerte celular empleados por las células T CD8+ estån relacionados con la • Inducen apoptosis de células
infectadas y tumorales a través
liberaci6n de granzimas y perforinas, y con el contacto celular directo via
del ligando Fas.
ligando Fas. Dicho ligando causa la muerte celular por apoptosis.
Activaci6n de los linfocitos B

Las células B pueden ser activadas por dos rutas, dependiendo de la natura-
leza del antfgeno. La via timo-independiente se basa en el reconocimiento
O deActivaciön
Iinfocitos B
directo de componentes de pared bacteriana (LPS, antfgenos poliméricos
la
y polisacåridos capsulares como en el caso del neumococo) por las inmu- • Directamente por antigenos
timo-independientes, como LPS
noglobulinas de membrana (IgM). Este reconocimiento activa la célula B
o polisacåridos bacterianos.
e induce la generaci6n de células plasmåticas secretoras d Ig Por otro
• La activaci6n por antigenos
lado, en la activaci6n por la via timo-dependiente, la célula B se comporta
timo-dependientes requiere
como una CPA. Por medio de la IgM, el linfocito B reconoce los antige- células T.
nos para después endocitarlos, procesarlos y presentarlos en el contexto de • Se diferencian tras la
MHC-II a la célula T CD4+. Moléculas accesorias estabilizan la interacci6n cooperacién con linfocitos T
entre ambos linfocitos. Durante esta interacci6n el linfocito Th libera cito- a linfocitos B de memoria y
cinas involucradas en la inducci6n de la proliferaci6n y diferenciaci6n de células plasmåticas productoras
linfocitos B en células plasmåticas productoras de anticuerpos o células B de anticuerpos.
de memoria, que también participan en el control del cambio de isotipo y la
maduraci6n de la afinidad de los anticuerpos.
La presentaci6n antigénica en Ia reactivacién

de células de memoria
Los linfocitos de memoria (linfocitos T y B) generados después de la activa-
ci6n de la respuesta inmune adquirida del hospedero un y la resoluci6n de

proceso infeccioso suelen encontrarse en circulaci6n, tejidos periféricos y
6rganos linfoides secundarios. A1 momento de un segundo encuentro con
el mismo agente pat6geno, los linfocitos de memoria tendrån la capacidad
de responder de una manera mås råpida y eficaz. Los mecanismos de reacti
vaci6n de los linfocitos T de memoria (Th o Tc) se dan también mediante el
reconocimiento de antigenos presentados en contexto de moléculas MHC,
en tanto que los linfocitos B de memoria estimulados por antfgenos timo-
dependientes continüan requiriendo la cooperaci6n T durante respuestas
subsecuentes.
Importancia de la respuesta inmune

adquirida en la salud humana
EI procesamiento, la presentaci6n del antfgeno y la activaci6n de los linfoci
tos son pasos importantes en la inducci6n de la respuesta inmune adquirida.
Una falla en cualquiera de estos procesos compromete el estado inmune del
114 PARTE I
individuo y su capacidad para controlar un proceso infeccioso. Estas altera-
clones pueden dar lugar a infecciones cr6nicas o aun la muerte.

Se han reportado alrededor del mundo enfermedades por deficiencias
en procesamiento de antigenos; aqui se mencionan ejemplos de ellas:

el
a) Los pacientes con deficiencias en la proteina TAP presentan infecciones

bacterianas recurrentes de vias respiratorias e inclusive lesiones granulo-
matosas en la piel; la deficiencia en la expresi6n de TAP se ha relacionado
con el sindrome similar a la granulomatosis de Wegener. b) El sindrome del

linfocito desnudo tipo I, en el que la deficiencia de TAP 2 estå asociada con
la reducci6n en la expresi6n de moléculas del MHC-I en la superficie de las
células. La enfermedad se caracteriza por una colonizaci6n bacteriana crö-
nicacuando los pacientes alcanzan el ültimo periodo de la infancia.Ademås,

se ha observado que se impide el desarrollo de la maduraci6n de linfocitos
T CD8. La ausencia de expresi6n del MHC-II en la CPA es de caråcter auto-
s6mica recesiva y resulta en una c) deficiencia grave combinada (deficiencia
en la respuesta inmune tanto celular como humoral) llamada sindrome del
linfocito desnudo tipo II. Los pacientes con esta deficiencia experimentan
infecciones recurrentes de todo tipo, como respiratorias y del tracto gas-
con diarrea y malabsorci6n grave, asi como hipogammaglobu-
trointestinal,
linemia desde el primer aho de Vida.
Conclusi6n
ÆI procesamiento de antigenos por las rutas citos61ica y endocitica permite
la presentaciön de péptidos antigénicos a los linfocitos T en el contexto
de las moléculas del MHC. La presentacién de los péptidos conduce a la

activaci6n de la respuesta inmune adquirida, en la que efectores celulares y
moleculares participan en el control de tumores e infecciones por microor-
ganismos patögenos.

• Autoevaluaci6n
Bibliografia
lmågenes
• Glosario
EI complejo mayor de
10
capitulo
histocompatibilidad y Ias diez
moléculas HLA: estructura Competencia

Relacionar la estructura quimica
de moléculas clases y II
las I
quimica, funciones, genes y con su funci6n como moléculas

presentadoras de antigenos. Analizar
pruebas inmun016gicas para el papel del sistema HLA en la

regulaci6n de la respuesta inmune,
su tipificaci6n su relaciön con las enfermedades
autoinmunes y su aplicaciön en el
campo de trasplante de Organos.'
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA
Contenido
Resumen conceptual
o Introducciön
Resumen conceptual o Complejo mayor de
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histo- histocompatibilidad en el hombre
compability complex) es un grupo de genes que codifica para las moléculas o Moléculas HLA clases I y II
del sistema de antigenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés human Estructura de las moléculas clase I
leucocyte antigens). Las moléculas HLA se expresan en todas las células nu-
Estructura de las moléculas clase II
cleadas (HLA-I) o exclusivamente en aquellas que participan en la respuesta

inmune especifica (HLA-II). Esta familia de moléculas es de gran importancia Funciön de las moléculas HLA clases y I II
clinica. Se ha encontrado una fuerte asociaciön entre el sistema HLA y Cier- Expresiön de las moléculas HLA
tas enfermedades, pues la presencia de algunos haplotipos se relaciona o Haplotipos del HLA
con trastornos especificos, principalmente de tipo autoinmune. Los anti- o Polimorfismo de las moléculas HLA: la
genos HLA-I y II, también conocidos como antigenos de histocompatibili- aceptaciön o el rechazo de un trasplante
dad, estån implicados en el rechazo de trasplante de 6rganos y tejidos. Las o El sistema HLAy el trasplante
diversas pruebas de laboratorio utilizadas para tipificar las moléculas HLA
Trasplante de células madre
(pruebas serolögicas, moleculares y celulares) son de gran utilidad en el
hematopoyéticas (stem cells)
campo del trasplante porque el conocimiento del haplotipo HLA entre el o El sistema HIA en las reacciones
posible donador y receptor de Organos reduce la probabilidad de rechazo.
por transfusiön sanguinea
o Aloinmunizaciön hacia los
antigenos del HLA
o El sistema HLA y la enfermedad
o Pruebas de laboratorio para
Introducci6n la tipificaciön del HLA
En 1948, Snell y Gorer fueron los primeros en identificar el complejo mayor Métodos celulares
de histocompatibilidad al reconocer su importancia en el rechazo de tumo- Métodos moleculares

res en ratones. Ahos mås tarde, Medawar y Billingham, mediante estudios o Conclusiön
de trasplante de piel, establecieron la existencia de una base genética para el

reconocimiento del injerto como un tejido extrafio y denominaron a los res-
ponsables de este fen6meno genes de histocompatibilidad. En el caso de
los humanos, Jean Dausset descubri6 la primera molécula relacionada con
el MHC. En 1958, la denomin6 Mac, que en la actualidad se conoce como
HLA-A2. Pronto se concluy6 que existfa una relaci6n entre esos antige
nos y la supervivencia de rifiones trasplantados. El doctor Baruj Benacerraf,
quien comparti6 con Snell y Dausset el Premio Nobel en 1980, public6 que
la producci6n de anticuerpos estå bajo el control de un gen autos6mico
utilizando las cepas de cobayos 2 y 13 inmunizados con el antigeno de

116 PARTE I
dinitrofenol (DNP) acoplado a un esqueleto de polilisina. Luego los doctores

Rolf Zinkernagel y Peter Doherty, quienes recibieron el Premio Nobel en
1996, encontraron que los linfocitos T citot6xicos reconocian el virus de la
coriomeningitis linfocitaria solamente y lisaban las células infectadas siem_

pre y cuando compartieran el mismo haplotipo del H-2 del rat6n, es decir
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

En la actualidad, los antigenos relacionados con el MHC se contabilizan
en mås de 12 000. Los loci responsables de la sintesis de esas moléculas se
agrupan en una regi6n denominada MHC, la cual codifica para el grupo
de antigenos HLA que se expresan en la superficie de todas las células. Los
antigenos HLA se identificaron y caracterizaron primero usando anticuer_
pos humanos dirigidos contra leucocitos (aloanticuerpos). Se observö que

estaban presentes en el suero de mujeres multiparas y en pacientes que
de sangre, es decir, multitransfundidos Des-
recibieron varias transfusiones
pués, se encontrö una asociaci6n entre el rechazo de injertos y el desarrollo
de anticuerpos contra leucocitos alogénicos, por 10 que el sistema del FILA
se ha conocido como antigeno de trasplante. Sin embargo, las funciones
fundamentales de las moléculas HLA son el reconocimiento antii&,
nico, la resentaci6nde antfgeno$ a las células inmunocompetentes y

la yegulåCi6n-de la-respuesta inmune.D
Complejo mayor de histocompatibilidad en el hombre

El MHC corresponde a un grupo de genes localizados en el brazo corto
del cromosoma 6 en el humano que codifica para un grupo de moléculas
que se expresan en la superficie de todas las células nucleadas y muestra una
gran diversidad entre individuos y especies. El MHC
en los seres humanos
estå dividido en tres regiones que codifican para las moléculas de clases II,
Ill y I respectivamente (Figura 10-1). En cambio en los ratones el sistema
se llama H-2 y sus genes también codifican para moléculas de clases I y II;
esos genes se localizan en el cromosoma 17.
Moléculas HLA clases j y II
El MHC clase 1 (MHC-I) y clase 11 (MHC-II) codifica moléculas llamadas

antfgenos leucocitarios o de histocompatibilidad HLA-I y HLA-II, impli
cadas en la presentaci6n de antigenos, el reconocimiento antigénico y la
regulaci6n de la como en el rechazo de trasplantes.

respuesta inmune, asi
Las moléculas HLA-I son moléculas que participan en la presentaci6n
de antfgenos y la activaci6n especffica de linfocitos T citot6xicos (CD8),
mientras que las moléculas HLA-II son proteinas que presentan el anh-
geno que es reconocido por la subpoblaci6n de células T CD4. Las moléculas
HLA-III incluyen algunos componentes del complemento, como C4 y C
Cromosoma 6
Clase
Clase Ill
I
Glo
Centrömero
FIGURA 10-1 Regi6n del MHC en el brazo corto del cromosoma 6.

CAPfTULO 10 117
TABLA 10-1
Clasificaciön de Ias moléculas HLA.
Moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

Clåsicas No clåsicas
Clase I HLA-B, cyA HLA-E, F, GyH
Clase II HI-A-DP, DQ y DR HLA-DM y DO, TAP-I y TAP-2
Clase Ill C2, C4, LTA, TNF Hsp70, etc.
de la via clåsica, factor B de la via alterna y proteinas de choque térmico

(Hsp70), entre otras.
Los genes MHC de la regi6n I clåsicos codifican para las moléculas
HLA-B, C y A (en ese orden). Las codificadas por MHC-I no clåsicos se
denominan HLA-E, F, G y H. La regi6n MHC-II contiene varios loci que
codifican para las moléculas clåsicas HLA-DP, DQ y DR, mientras que las
moléculas HLA no clåsicas son HLA-DM y DO. La regi6n MHC clase II
también codifica para distintas proteinas, comoTAP 1 y TAP-2 (Tabla 10-1).
Estructura de las moléculas clase I
Estas moléculas se expresan, es decir, estån presentes, en la superficie celular

de todas las células nucleadas del organismo sean parte o no del sistema
inmune.
Las moléculas clase I (HLA-B, HLA C y HLA-A) se encuentran cons-
tituidas por dos cadenas polipeptfdicas: una cadena pesada alfa (a) glu
cosilada, con un peso molecular de 45 kD, unida por medio de enlaces no
covalentes auna cadena ligera beta-2 microglobulina (ß2m), con un peso
molecular de 12.5 kDa. La cadena pesada alfa, altamente variable entre
individuos de la misma especie, es responsable del polimorfismo antigénico
de las moléculas de histocompatibilidad. La cadena pesada tiene tres domi-
nios extracelulares (al,a2 y 03), una regi6n transmembranal y un dominio
intracitoplasmåtico. Los dominios al y 012 contienen secuencias de aminoå-
cidos variables que determinan la especificidad antigénica de las molécu
las. La cadena ß2m es invariante, es decir, no polim6rfica; el gen que la
codifica no estå presente en el MHC, sino que se localiza en el cromosoma

16. El anålisis quimico o estructural de la ß2m revela que pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas, con una notoria homologia con el
tercer dominio constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina. A1
juntarse el dominio u3y la cadena ß2m, forman un enrollamiento parecido
al dominio constante de la inmunoglobulina. Los dominios gl y
cadena pesada constituyen una estructura finica que es el sitio de uni6n de)
péptido antisénico (PBS, del inglés peptide binding site). El sitio de uni6n
en la molécula de clase I acomoda un péptido procesado de 8 a 10 u 11
residuos de aminoåcidos, predominantemente mon6meros (Figura 10-2). ß-2 microglobulina
La estructura qufmica definitiva se obtuvo por medio de cristalograffa de
rayos X y permiti6 identificar el sitio preciso donde se forma la porci6n de
una pequefia hendidura que reacciona con el péptido antigénico procesado
Membrana
por las células presentadoras profesionales, como el macr6fago y las células
dendrfticas.
FIGURAIO.2 Esquema de la molécula
HLA-I que muestra las cadenas alfa
Estructura de
moléculas clase II
las
(a) y beta-2 microglobulina (ß2m),
Las moléculas clase 11 (HLA-DR, HLA DQ y HLA DID) son glucopro- ademås del sitio de unién con el
teinas que también se encuentran en la superficie de células del sistema péptido antigénico (PBS).
118 PARTE I
inmune como las presentadoras de antigeno, como macröfagos y dendn•_

ticas, ademås de algunos linfocitos T y algunos linfocitos B. Estån form a.
PIS das por dos cadena asociadas entre mediante interacciones no Covalen_
si
tes. La cadena pesada o alfa (u) tiene un peso molecular aproximado de

ßl
33 kD, mientras que el peso molecular de la cadena ligera o beta (B) es
de 29 kD. Ambas cadenas tienen una organizaci6n muy semejante: estän
constituidas por dominios extracelulares (al y a2; ßl y ß2) anclados a una
un dominio citoplåsmatico..
porci6n transmembranosay
Los dominios aly ßl forman el sitio que uneantfgeno (PBS), en el
(12 ß2
que se acomodan péptidos de un tamafio equivalente a 12 aminoåcidos o
mås. Cada dominio consta de 90 a 96 aminoåcidos (Figura 10-3).
Funciön de las moléculas HLA clases y I II
En 1974, Zinkernagel y Doherty demostraron que los linfocitos T y las célu_

las mismas moléculas del MHc
presentadoras de antigeno deben tener las
para participar en la respuesta inmune citot6xica. Cuando los péptidos an-
tigénicos estån unidos a moléculas MHC y son reconocidos a su vez por el
Membrana
receptor de la célula T (TCR, del inglés T cell receptor), se le llama fen6meno
FIGURAIO-3 Esquema de Ia molécula de restricci6n MHC. Se conoci6 con el nombre de restricci6n genética o res-
HLA-II que muestra las cadenas alfa tricci6n MHC el hallazgo experimental reportado por diversos autores que
(a) y beta (B), ademås del sitio de utilizaron cultivos de linfocitos y macr6fagos para estudiar la cooperaci6n en
uniön al péptido antigénico (PBS). la producci6n de anticuerpos, la respuesta alogénica, Ia respuesta prolifera-
tiva de linfocitos T a antfgenos y mit6genos asi como la respuesta citot6xica
de linfocitos T. En todos esos experimentos qued6 Claro que la existencia de
la funci6n efectora de las células del sistema inmune requiere que las células
compartan el mismo fondo genético que codifica para las moléculas de cla-
ses y II tanto en las células presentadoras como en los linfocitos efectores.
I
Puede resumirse que los antfgenos HLA tienen como funci6n princi-
pal recoger péptidos antigénicos desde el interior de las células presen-
tadoras, como macr6fagos y dendriticas, transportarlos a la superficie
celular y allf presentarlos a las células T CD4 0 CD8.
La naturaleza y la fuente de los péptidos que podrfan unirse a las mo-
léculas clases I o II son diferentes. A través de su TCR, las células T recono-
cen los péptidos end6genos producidos en la presentadora profesional que

fagocit6, proces6 y presenta los antfgenos en forma de péptidos, los cuales
provienen de los virus o bacterias intracelulares pero con mayor abundancia
Oy Caracteristicas
funci6n de Ias
y frecuencia de moléculas propias que estån deterioradas, mientras que las
células T restringidas a clase II reconocen antigenos derivados ex6gena-
moléculas HLA I y II
mente. El complejo péptido-molécula clase I es reconocido porTCR presen-
• Se codifican en la regiön tes en células T CD8, en tanto que el complejo péptido-molécula clase II es
MHC en el brazo corto del reconocido por TCR presentes en linfocitos T CD4. Las moléculas clase I
cromosoma 6.
se expresan en todas las células nucleadas, mientras que la expresi6n de las
• Las moléculas HLA I y II regulan
moléculas clase II se restringe principalmente a linfocitos T CD4 y células
larespuesta inmune.
• HLA clase estån presentes en
I
presentadoras de antigenos (CPA), incluidos linfocitos B, monocitos/macr6-
todas las células nucleadas y fagos, células dendriticas y células de Langerhans.
participan en el reconocimiento Durante proceso de reconocimiento entre TCR y el complejo HLA-
el
de antigenos por células T CD8. péptido, los correceptores CD4 0 CD8 ayudan a reconocer el epitopo si-
• HLA clase II estån presentes en tuado en el HLA. La molécula CD4 interactüa con la molécula clase II en la
células T CD4 y CPA, y participan CPA, mientras que la molécula CD8 interactüa con la cadena pesada de la
en reconocimiento de
el
molécula clase I en las células blanco (Figura 10-4).
antigenos por células T CD4.
Todas las células nucleadas del organismo poseen una via de procesa-
• Las moléculas HLA-III incluyen
miento citos61ica de proteinas propias o end6genas, que representan protei-
algunos componentes del
nas alteradas, modificadas o deterioradas, proteinas tumorales que se van a
complemento.
reciclar para generar aminoåcidos que se vuelven a utilizar en Ia sfntesis de
CAPfTULO 10 119
eee
TCR TCR
CD4
CD8
eeeeoo
•oe eeoeoo
HI-A-I HI-A-II
FIGURA 10-4 Correceptores del sistema HLA. La molécula CD8 participa en

el reconocimiento de las moléculas HLA-I; la molécula CD4 participa en el
reconocimiento de las moléculas HI-A-II.
nuevas proteinas. Por esta via también se generan péptidos de patögenos in-
tracelulares como virus y bacterias intracelulares. En este proceso suceden en
resumen los siguientes pasos: las proteinas que se van a degradar se"marcan"
con una protefna llamada ubiquitina, quedan ubiquitinadas, y luego entran
a su degradaci6n en los proteosomas, que son agregados macromoleculares
de proteinas con actividad enzimåtica, donde se generan los péptidos. En Las moléculas HLA
un paso posterior estos péptidos son transportados por proteinas especiales y sus funciones
llamadas tapasinas (o TAP) al reticulo endoplåsmico, donde continuarån su • Las moléculas HLA estån
proceso hasta el ensamblaje, como se deta116 en el capftulo 9 de este libro. constituidas por cadenas alfa y
Por la via endocftica, en cambio, se procesan los antfgenos ex6genos beta.
provenientes de bacterias y pat6genos que son fagocitados para finalmente • Las moléculas HLA clase II sélo
generar péptidos de 13 a 18 aminoåcidos que son luego ensamblados con se expresan en células del
sistema inmune.
las moléculas clase II, como se describi6 en el capftulo anterior de este libro.
• La funci6n fundamental de las
moléculas HLA clases y II es la

HLA
I
Expresién de las moléculas

presentacién del antigeno.
Las moléculas HLA-I se expresan en la superficie de todas las células • Son altamente polimörficas:
nucleadas de nuestro organismo, a diferencia de las moléculas de clase cada individuo tiene un HLA
II, que 10 hacen solamente en los linfocitos B, las CPA (monocitos, ma- ünico, diferente.
cr6fagos y células dendrfticas) y los linfocitos T CD4 activados (Tabla •Se heredan de padres a hijos
en forma mendeliana simple
10-2). autos6mica.
Los niveles de expresi6n, es decir cuåntas moléculas se expresan en la
• Estån involucradas en el rechazo
superficie de las células, dependen de muchos factores del microambiente
de trasplantes.
celular, por ejemplo la presencia de ciertas citocinas como interferones que • Estån asociadas con la
aumentan la expresi6n de estas moléculas; pero los medicamentos inmu- de algunas
frecuencia
nosupresores y los corticoesteroides disminuyen la expresi6n, 10 mismo que enfermedades autoinmunes.
ciertos agentes infecciosos.
120 PARTE I
TABLA 10-2
Variaci6n de la expresién de Ias moléculas HLA y I II en las
diferentes células del organismo.
Expresi6n de Ias moléculas HLA
Tejido HLA de clasel HLA de clase II
Tejidos linfoides
Células T
Células B
Otras células presentadoras de antigenos

(p. ej., células de Langerhans)
Células epiteliales del timo
Otras células nucleadas
Neutröfilos
Hepatocitos
Riöén
Cerebro
Haplotipos dei HLA

El conjunto de alelos del MHC presente en cada cromosoma se denomina
haplotipo. En los seres humanos, cada alelo de un HLA recibe una desig-
naci6n numérica; por ejemplo, un haplotipo de HLA de un individuo puede
ser HLA-A3, HLA-B5, HLA-C12 y DP7 con DR52. Todos 10s individuos
heterocigotos tenemos dos haplotipos de HLA, uno de Origen paterno
y el otro de Origen materno. La expresi6n de los productos del MHC en la
superficie celular es codominante, es decir, un individuo expresa dos molé-
culas diferentes codificadas por cada una de las regiones del MHC; ambas
contribuyen igualmente al fenotipo. La Figura 10-5 muestra un ejemplo de
la herencia autos6mica mendeliana del haplotipo del HLA de los padres a
los hijos.
Padre Madre
HLA-AI, HLA-A3 HI-A-A2, HLA-A29

HLA-B7, HI-A-B8 HI-A-B44
HLA-DR15, HI-A-DR17 HI-A-DR4, HI-A-DR7
Hijo 1 Hijo 2 Hijo 4

Hijo 3
HI-A-A1, HLA-A2 HLA-AI, HLA-A29 HLA-A3, HLA.A29

HLA-A2, HL-A3
HLA-B8, HLA-B44 HLA-B8, HLA-B44 HLA-B7, HLA.B44
HLA-B7, HLA-B44
HLA-DR, HLA.DR17 HI-A-DR7, HLA-DR17 HLA-DR7, HLA.DR15
HI-A-DR4, HLA-DR15
FIGURA 10-5 Esquema de Ia herencia mendeliana de los antigenos HLA

CAPITULO 10 121
Polimorfismo de las moléculas HLA:

la aceptacién o el rechazo de un trasplante
Las moléculas HLA se caracterizan por su gran polimorfismo (término que
describe la variabilidadde la secuencia de aminoäcidos en proteinas codi
ficadas por genes alélicos) tanto de alelos como de su nÜmero de aminoå-
cidos. El polimorfismo de las moléculas HLA en los tejidos trasplantados
determina su rechazo o aceptaci6n.
El polimorfismo es tan extenso que cada ser humano tiene un HLA
ünico, diferente; esto hace pråcticamente imposible que dos personas, in-
cluso hermanos o padres e hijos, compartan exactamente los mismos ha
plotipos. En la clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C), las variaciones son casi de
forma exclusiva de la cadena pesada de los dominios al y OQ (Figura 10-6). Las
moléculas clase I no cläsicas (HLA-E, F, G y H) presentan un polimorfismo
limitado.
El polimorfismo de las moléculas de clase II ocurre en el primer dominio

amino terminal del dominio ßl de los productos DRß1, DQß1 y DPß1 (Figura
10-7). Las moléculas de clase II no clåsicas no son polim6rficas y cumplen
funciones muy distintas respecto a las moléculas MHC clase II cläsicas.
Las diferencias de algunos pocos aminoåcidos en estas proteinas poli-
m6rficas determinan si un 6rgano o tejido que se trasplante serå rechazado
o aceptado. Qued6 Claro desde hace muchos afios que entre mås diferencias
existan entre las moléculas del HLA entre el donador y el receptor, a) el
tiempo de rechazo, b) su intensidad y c) la necesidad de administrar mayor
cantidad de inmunosupresores son directamente proporcionales. Por ello,
para un alotrasplante de donador vivo relacionado se busca a quienes com-
partan el mayor nümero de haplotipos. Esto se evidencia de manera clara y
detallada en el capftulo 18 de este libro.
al
Q)
90 110 130 150 170

Illilllhlll
190 210 230 250 270 290
10 20 50 70
Aminoåcido
FIGURA 10-6 Polimorfismo de las moléculas HLA-I que muestran la mayor

variabilidad en Ios dominios al y a2.
122 PARTE I
90 110 130 150 170 190

10 30 50 70
Aminoåcido
FIGURA 10-7 Polimorfismos de las moléculas HLA-II.
El sistema HLA y el trasplante

Las moléculas de clase I HLA-A y HLA-B y de clase II HLA-DR se cono-
cen como antfgenos de trasplante. Datos recientes indican que HLA-C
también afecta el trasplante de células hematopoyéticas, mientras que no
se ha descubierto un papel concreto de HLA-DQ ni de HLA-DP en estos
procesos.
El rechazo hiperagudo ocurre en pacientes que tienen anticuerpos
preformados contra antfgenos del 6rgano o tejido trasplantado (anticuer-
pos contra antfgenos de grupo sanguineo y anticuerpos contra HLA). La
reacci6n aguda es primariamente el resultado de la respuesta mediada por
linfocitos T. El rechazo cr6nico puede deberse a los anticuerpos y a la res-
puesta mediada por células. Estas reacciones se tratarån con mås detalle en
Otro capftulo de esta obra.
Trasplante de células madre hematopoyéticas (stem cells)
El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas se usa como tra-

tamiento en enfermedades malignas, inmunodeficiencia congénita grave y
algunas enfermedades metab61icas hereditarias. El sistema HLA constituye
la mayor limitaci6n en cuanto a este tipo de trasplantes: su grado de compa-
tibilidad es una buena predicci6n del resultado clfnico. Un trasplante de un
donador no relacionado se asocia con aumento de la incidencia de respues-

tas del tipo injerto contra huéspedll (GVHD, del inglés graft versus host di-
sease). Tal aumento es el resultado del entrecruzamiento parcial en los alelos

HLA y, tal vez, de los antfgenos menores relacionados. Por esta raz6n, antes
de Ilevar a cabo trasplantes de células madre es imperativo identificar y se-
leccionar al donador con el HLA mäs parecido o compatible con el receptor.
El sistema HLA en las reacciones por transfusi6n sanguinea
El sistema HLA puede causar efectos adversos en la transfusi6n de sangre

humana. Esos efectos estän mediados principalmente por anticuerpos antl-
CAPjTULO 10 123
HLA desarrollados en contra de los leucocitos del donador. Por 10 general

los anticuerpos son inducidos después de varios episodios de aloinmuniza Las moléculas HLA
ci6n, de los que los mås comunes son el embarazo y Otras transfusiones o
y su asociaciön con
Ia enfermedad
trasplantes previos. Las reacciones por transfusi6n pueden causar febricula
y dafio agudo a pulm6n. • Son altamente polimörficas:
cada individuo posee un HLA
ünico.
Aloinmunizacién hacia los antigenos del HLA • Estån involucradas en el rechazo
de trasplantes.
Las mujeres multiparas a menudo son aloinmunizadas durante el embarazo • Estån asociadas con la
con antigenos HLA de sus hijos, ya que algunos haplotipos de su HLA son de algunas
frecuencia
heredados de su padre bi016gico; con este estfmulo repetido, el sistema in- enfermedades autoinmunes.
mune de la madre forma anticuerpos anti-HLA que persisten. La aloinmu-
nizaci6n primaria por transfusi6n sangufnea es causada por los leucocitos
normalmente contenidos en los productos celulares de la sangre. Se detec-
tan anticuerpos anti-HLA en 25% a 30% de los pacientes leucémicos trans-
fundidos y pueden estar presentes en 80% de aquéllos con anemia aplåsica
por las frecuentes transfusiones. Los pacientes leucémicos son transfundi-
dos en varias ocasiones mientras reciben su quimioterapia, la cual induce
inmunosupresi6n y reduce la incidencia de la aloinmunizaci6n.
El sistema HLA y la enfermedad

La importancia médica de las moléculas HLA se centra fundamentalmente
en el campo de los trasplantes y en sus asociaciones con determinadas en-
fermedades. En los trasplantes de 6rganos como riö6n, hfgado, coraz6n y
pulm6n, la tipificaci6n del MHC se usa de manera rutinaria. Los trasplantes
de médula 6sea, coraz6n y pulm6n requieren un anålisis del HLA-DRB, asi
como de los antigenos menores de histocompatibilidad, todo con la finali-
dad de reducir los posibles rechazos y mejorar la sobrevida.
TABLA 10-3
Algunas enfermedades humanas ocurren con mayor frecuencia en in- Enfermedades relacionadas
dividuos portadores de determinado alelos del HLA. Existen diferentes me- con haplotipos del HLA .
canismos posibles de su asociaci6n con enfermedad, por ejemplo: a) los
la
Enfermedad
relacionados con su funci6n presentadora de antfgeno, b) el desequilibrio
de enlace con el verdadero gen de susceptibilidad y c) los receptores para Hemocromatosis
agentes infecciosos.
Espondilitis B27
Elmecanismo exacto de la relaci6n entre el HLA y la enfermedad no
anquilosante
estä bien definido todavfa, de modo que determinados factores ambientales
y genéticos podrfan también jugar un papel importante en la etiologfa y
Artritis DR4 y DRI
reumatoide
evoluci6n de ciertos trastornos. Las asociaciones mås conocidas se mani-
fiestan en las enfermedades autoinmunes y en la elevada susceptibilidad Esclerosis DR2, DRBI*1501
a determinados agentes infecciosos o procesos clinicos. Por ejemplo, se ha mültiple DRB5*0101
descubierto que en las enfermedades autoinmunes los haplotipos involu- Uveitis anterior B27
crados con mås frecuencia son HLA-AI, B8 y DR17. En la Tabla 10-3 se aguda
presenta una lista parcial de las enfermedades mås importantes asociadas
Narcolepsia DQ6
con distintos alelos HLA. Un caso que llama poderosamente la atenci6n es
el de la presencia del HLA-B27 en pacientes con diagn6stico comprobado Miastenia gravis DR3
de espondilitis anquilosante. Otras enfermedades como la diabetes mellitus Tiroiditis B35
tipo 1, la enfermedad celfaca y la artritis reumatoide también tienen una re- subaguda
laci6n alta con ciertos haplotipos del HLA como el HLA-DQ y el HLA-DR.
Diabetes IDQ8/DQ2,
mellitus DQA1*0501,
Pruebas de laboratorio para la tipificaci6n del HLA DBQ1*0201,
DQA1*0301,
Se denomina tipificaci6n del HLA al anålisis de laboratorio utilizado para DQB1*0302
conocer los alelos de un determinado individuo y que se realiza mediante
Psoriasis vulgar Cw6
métodos celulares y moleculares (Figura 10-8). La tipificaci6n del HLA co-
124 PARTE
• Citometria de nup
• Celulares
(linfocitos)
• Prueba de TerasakJ
(m trolinfoctbtoxodad)
• Reacclön en
Extracciön Sangre Moleculares
• cadena de la
de sangre completa
polimerasa (PCR)
(linfocitos)
FIGURA 10-8 Métodos de tipificaci6n del HLA.
bra particular importancia en las siguientes situaciones: a) estudios de aso-

Pruebas de laboratorio
ciaciön con alguna enfermedad (p. ej., en la espondilitis anquilosante existe
para la tipificaciön
del HI-A una asociaciön de mäs de 80% con HLA-B27), b) trasplantes de Örganos y
• Métodos celulares: médula 6sea, y c) estudios de filiaciön familiar.
citometria de flujo y
microlinfocitotoxicidad.
Métodos celulares
• Métodos moleculares: reacciön En 1964 el doctor Paul Terasaki desarr0116 una prueba de microlinfocitotoxi-
en cadena de la polimerasa. cidad para tipificar el HLA (Figura 10-9), la cual utiliza anticuerpos mo-
noclonales especificos para los diferentes antigenos HLA tipos I y II. En
presencia de complemento, las células reconocidas por el anticuerpo se lisan
y de esta manera se tipifica el HLA correspondiente. En la actualidad la
tecnologfa de citometrfa de flujo permite tipificar los haplotipos del HLA

sobre las células utilizando anticuerpos monoclonales especfficos marcados
con fluorocromos.
Anticuerpo monoclonal
Sangre
antj-HLA-B27
periférica
se extraen
Linfocitos
Suero de conejo
(fuente de
complemento) Lisis:
paciente positivo
para la molécuta
HI-A-B27
FIGURA 10-9
Prueba de tipificaciön de HLA por microlinfocitotoxicidad.
CAPiTULO 10 125
DNA Se anade el DNA Identificaciön

al soporte de DNA
amplificado
Amplificaciön
mediante PCR
Lavado
Primers marcados
con biotina
Extracciön de DNA
Linfocitos
FIGURA 10-10 Fundamento de la técnica de PCR ütil en Ia tipificaci6n del HLA.
Métodos moleculares
El alto grado de polimorfismo del HLA hizo necesaria la estandarizaci6n
de técnicas moleculares, las cuales son capaces de detectar polimorfismos
en el DNA. La técnica molecular que ha Sido de mås utilidad para detectar
polimorfismos en el DNA es, sin duda, la reacci6n en cadena de la polime-
rasa (PCR, del inglés polimerase chain reaction). La PCR permite amplificar
segmentos particulares del DNA en s610 pocas horas, por 10 que tiene un
uso preponderante en la tipificaci6n del HLA (Figura 10-10).
Conclusiön
El MHC es una regiön que contiene los genes que codifican para las mo-
léculas denominadas HLA-I, las cuales se expresan en todas las células nu-
cleadas, y HLA-II, que se expresan exclusivamente en las células del sistema
inmune. El papel principal del sistema HLA es la regulaciön de la respuesta
inmune, aunque también posee una funcién importante en el trasplante de
Organos y tejidos. Estas moléculas se unen a péptidos antigénicos desde el
interior de la célula, los transportan a la superficie celular y alli los presentan
a las células T. Las moléculas de clase presentan los antigenos derivados
I
de componentes end6genos sintetizados dentro de cualquier célula nu-

cleada por la via citos61ica en los proteosomas, mientras que las moléculas
clase presentan los antigenos derivados de patögenos exögenos.
II

Autoevaluaciön
Bibliografl'a
lmågenes
Glosario
Citocinas:
11
capitulo
su papel en la respuesta once
inmune y su aplicaci6n Competencia

Conocer el efecto bi016gico de las
en la medicina citocinast interleucinas

en
y quimiocinas
homeostasis, y analizar
la
su funci6n para comprender su

MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA utilidad en la inmunoterapia de
enfermedades humanase
Contenido
Resumen conceptual o Introducciön
Las citocinas son proteinas o péptidos de peso molecular pequeöo pero o El impacto de la biologia molecular
con potentes efectos biolögicos entre los que se incluyen atraer otras cé- en el conocimiento de la estructura
Iulas; inducir la proliferaci6n, el crecimiento y la diferenciaci6n celulares; y y funciön de las citocinas
regular la producci6n de macröfagos y otras estirpes

eritrocitos, neutr6filos, o La clasificaciön de las citocinas
de células. Pueden clasificarse: a) segün su estructura quimica, b) segün Las citocinas hematopoyéticas
Ia célula que las produce y c) segün su funci6n predominante. Las citocinas
Las citocinas proinflamatorias:
tienen propiedades bi016gicas ünicas como su efecto redundante; su acciön
IL-I, TNF e IL-6
es pleiotröpica, 10 que significa que actüan en diferentes estirpes celulares
Las citocinas antiinflamatorias
al mismo tiempo. Ademås, algunas pueden tener un efecto antagonista, es
decir, la funci6n opuesta o contraria a Otro efecto; por ejemplo, una promo-
Las citocinas Thl y Th2
tora de Ia inflamacién y Otra antiinflamatoria. Por el contrario, algunas tienen La IL-2 0 factor de crecimiento
un efecto sinérgico, o sea que la acci6n de una potencia la otra. de linfocitos T
Citocina es un término general aceptado universalmente e incluye cito- Interferones
cinas producidas por monocitos, o monocinas, y por linfocitos, o Iinfocinas. La interleucina 12 (IL-12)
El nombre interleucina se queda corto o incompleto porque algunas de
La interleucina 4 (IL-4)
las citocinas tienen efecto sobre células fuera del sistema inmune. Las qui-
El factor beta transformador
miocinas son las citocinas con peso molecular mås bajo; sus funciones tn-
del crecimiento (TGF-ß)
cluyen estimular la quimiotaxis, favorecer la reparaci6n tisular al estimular
Quimiocinas
laangiogénesis e inducir la adhesi6n celular, por mencionar algunas. Las
citocinas tienen efecto autocrino, paracrino y endocrino. Algunas actüan
o Conclusi6n
dentro y fuera de las células del sistema inmune, afectando los mecanismos
de inflamaci6n, reparaci6n, inmunidad innata e inmunidad adquirida. La
concentracién de estos mediadores solubles en la circulaci6n sanguinea es
extraordinariamente baja. Las citocinas juegan un papel fundamental en el
funcionamiento normal de la inmunidad innata y la adaptativa.
Introducci6n
Se conoce con el nombre de citocinas a un grupo de mås de Cien protef-
nas y péptidos solubles que en concentraciones bajas tienen efectos bio-
16gicos potentes sobre sus células blanco (Figura 11-1). Las caracterfsticas
generales de las citocinas se resumen de la siguiente manera: a) no tienen
especificidad como otros efectores del sistema inmune (p. ej., los anticuer-
pos de la respuesta inmune adquirida); b) mås bien, el efecto de las citocinas
es pleiotr6pico, es decir, desempefian mås de una funci6n en mås de un
tipo celular simultåneamente; y c) algunas citocinas con diferente estructura

quimica tienen funciones bi016gicas iguales, por 10 que su funcionamiento
es también redundante
128 PARTE
Estimulo La especificidad v la redundancia son propiedades o caracteristicas co-

munes del funcionamiento del sistema inmune; por ejemplo, en la inmum_
dad adquirida mediada por anticuerpos se produce mis de un anticuerpo
diferente contra un antigeno o mås de una clona distinta en el caso de los
Cerula productora linfocitos T. El hecho de tener vanos efectos simultåneos (pleiotropxo es

de citocnas una desventaja desde el punto de vista clinico ya que limita su aplicaciön
médica debido a los efectos colaterales no deseados cuando se utilizan o se
bloquea su efecto. El mayor efectq de las citocinas es predominantemente
1
local aunque algunas de ellas también tienen efecto sistémico, como la
Oo
O Crtocinas
producciön de fiebre y pérdida del apetito.
Una caracteristica comun a todas las citocinas es su potente efecto bio-
10
Las concentraciones fisiolögicas de estos mediadores se miden en
lögico.
el orden de nanogramos, picogramos o incluso fentogramos y aun asi
los
Receptor
sus efectos repercuten de manera potente por todo el organismo. El peso
molecular de las citocinas, aunque variable, en general se considera bajo:
entre 15 000 y 30 000 daltones.
Célula blanco Las citocinas pueden clasificarse por su estructura quimica, su Origen
celular, su célula blanco o por la via de seializaciön que utilizan. Todas
estas clasificaciones tienen como unico fin facilitar el entendimiento de la
complejidad de estas moléculas, ya que ninguna de las citocinas tiene una
Efecto btologtco sola funci6n, actuaen una sola célula o ejerce siempre el mismo efecto.
Interleucina (IL) es un término inadecuado para nombrar a todas las
FIGURA 11 Fundamento båsico del
citocinas puesto que esta palabra implica que s610 funcionan entre leuco-
funcionamiento de las citocinas.
citos. Para evitar confusiones, el término linfocina se refiere a las citocinas
que son producidas por linfocitos; en cambio, las citocinas producidas por
macr6fagos o monocitos se conocen con el nombre genérico de monoci-
nas. Sin embargo, existen todavia algunas citocinas que ejercen su poderoso
efecto sobre célulasque no pertenecen al sistema inmune. Por esta raz6n,
el término adecuado es citocina, para incluir linfocinas, monocinas, qui-
miocinas y otras.
En general, la funci6n de las citocinas se ejerce a corta distancia del
sitio donde se producen (paracrina) o sobre la misma célula productora
(autocrina); s610 algunas tienen un efecto a distancia del sitio de producci6n
(acciön endocrina) Figura 11-2)
Para simplificar su comprensiön, las mäs de 200 citocinas pueden clasifi-
carse segün la parte de la respuesta inmune donde desempefian su funck6n
principal: a) aquellas que tienen efecto en la respuesta inmune innata 0
natural, como II.)J factor de necrosis tumoral (TNP e interferön (IFN), que
son producidas por macröfagos, monocitos y células en respuesta alNK
reconocimiento por los PRR (receptores de reconocimiento de patögenos)
de los patrones moleculares asociados a patögenos (LPS, R.NA viral, etc.);
v b) las citocinas con efecto en el sistema inmune adquirido o adaptativog
como IL-2, IL-4 e'TL-g, que los linfocitos T producen en grandes cantidades•
Las funciones generales de las citocinas pueden resumirse de la manera
siguiente:
1. Inducen, aumentan o disminuyen la respuesta inmune.

2. Inducen, aumentan o disminuven la inflamaci6n.
3. Estimulan o disminuyen la cicatrizaciön tisular.
4. Estimulan la hematopovesis.
5. Regulan la angiogénesis.
La producciön de citocinas estå regulada de manera compleja va que

e) efecto de las mismas es muy potente. Entre los factores que regulan su
producclön estån los que dependen de la concentraci6n de citocinas en el

CAPITULO 11 129
OO Citoanas
Acclön autocrina
oo
ooo
Célula cercana
Acctön paracnna
00
ooo
Circulaciön
Célula a distancia
Acciön endocrina
FIGURA 11-2 La distancia de acci6n de las citocinas.
medio ambiente celular y la cantidad del estimulo o del agente microbiano

que indujo su liberaciön, entre otros. Debe recordarse que hay estimulos que
Inducen la producci6n de citocinas proinflamatorias y al mismo tiempo se
producen otras antiinflamatorias. En fecha reciente se public6 que los micro-

RNA 24 (miR-24) y 27 (miR-27) regulan la expresi6n de genes importantes
en la diferenciaci6n de linfocitos T cooperadores mediante el bloqueo de los
RNA mensajeros, por ejemplo, para la sintesis de IL-4, 10 cual confirma la
complejidad en la regulaciön de estos potentes mediadores quimicos.

Las mås de 100 citocinas conocidas por ahora necesitan un receptor
especifico localiza en la membrana de las células sobre las cuales ejerce-
,rånsu lunciöan. La ' la
delos.anticuerpos por los antigenos el TCR por cl pépti

o presentado por
moléculas del o KdJ que
niidé por su sonstante de disociacidn
varia de 10 10 a 10 12 molar. En general puede decirse que esta afinidad es
alta y aunada al hecho de que muchas de ellas ejercen su funci6n en el sitio
inmediato adyacente, contribuye a explicar el potente efecto bi016gico que

tienen a concentraciones muy pequeöas.
LOS receptores para las citocinas son proteinas de una o mås cadenas
Peptidicas con una estructura una porci6n extracelular, que
similar, es decir,
es la que ticne la especificidad para la citocina, y una porci6n intracitoplas-

måtica, que traduce la sefial para iniciar la cascada de activaciön que Ileva
a la expresi6n de genes,
Para su comprensi6n y aprendizaje, las vias de sefializaciön se agrupan
de la siguiente manera:
1 Via Jak-STAT Esta via de sefializaciön es utilizada por los receptores

de citocinas de los grupos I y II. Este grupo comprende las citocinas he-
matopovéticas como GCSF y GM CSF de IL 2, e IL-4 del
130 PARTE
grupo llamado receptores de citocinas tipo l, pero también las del grupo
de receptorcu; de citocinas tipo II, que incluye IFNM, B, IFN IL _
10 y otros receptoreq de otras citocinas.

Recuérdese que los receptores de citocinas, cuando ocurre la
citoclna•eceptor, activap unas cinasibs, es decir, proteinas con actividad

enzimåtica encargadas Ia iosionJacmn, llamadaq JAK 1, 2 (Janus
activated kineses). listel* proteinas fosforilan Jos factores de transcnpcl('jn
inactivos o tblAi l, 2, 3, 4 y 5Mue se dimerizan Y' trasladan a) nü(leo,
donde activan genes eTecificos. Es relevante recordar que esta via de

serializacl(bn no es exclusiva de las citoclnas.
2. El receptor para la IL-I utiliza la viade serializaci6n llamada TIRI

IRAK Los receptores de la familia ILA comparten una secuencta In.
tracitoplåsmica de un dominio llamado Toll-like/ILAR encargada de la
transcripci(bn de genes.
La familia de receptores del factor de necrosis tumoral o TNF,
que
comprende much0'6 receptores diferentes, algunos de los cuales ni
quiera son receptores de citocinas, se caracterizan porque henen varias
cisteinas en el dominio extracelular Estos receptores como TNFRI
O deGeneralidades
las citocinas
"INF RII utilizan la via porTRAF (factores asociados alTNF) que actnzn
el factor nuclear NFocB o la de los
dominios de muerte por Fas y su
• Son un grupo de mås de 200 ligando o FasL encargado« de mediar la apoptosis o muerte cclular
proteinas y péptidos solubles programada. El TNF—a y el TNF B, entre Otros, usan esta via.
con potentes efectos biolögicos. 4.
Receptores alfa hélice transmembranales. Ésto» son los receptores
• Sus concentraciones en sangre
para quimiocinas la scfializaciön utilizada por este grupo de citoctnas
o tejidos son muy baps (se
quimjoatractantes ocurre a través de la proteina G. Se sabe que los re-
miden en nanogramos y
picogramos).
ceptores de este grupo se asocian con proteinas que a manera de espval
• Tienen efecto pleiotröpico y se ubican en la membrana y tienen porciones extracelulares y poraones
redundante. intracitoplåsmicas que se acoplan a la proteina G
• Tienen, en general, un bajo
peso molecular (entre 15 000 y El avance en el conocimiento de las ci tocinas y sus receptores ha permitldo
30000 D). a los médicos utilizar anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes deter-
• Pueden ejercer efecto autocrino, minantes de algunas de esas citocinas o de sus receptores para el tratamento
paracrino o endocrino. de enfermedades autoinmunes, cåncer, control del rechazo de trasplantes
o estimulo de médula ösea. En la Tabla 11-1 se mencionan algunos ejem-
plos de anticuerpos monoclonales que se emplean con éxito actualmente
EI impacto de la biologia molecular

en el conocimiento de la estructura y funci6n
de las citocinas
Durante la segunda mitad del siglo xx, el conocimiento que se tenia acere
de las citocinas era escaso. A medida que fueron describiéndose las células
que participan en la respuesta inmune y su regulaciön, se identificaron les
primeros efectos biolögicos presentes en el medio de cultiw donde se en-

contraban las células a las que era atribuida una funciön. En Otras palabras
las células participaban secretando sustancias que eran capaces de sustitl-lll
la presencia de las células. Éste fue el caso del descubrimiento de la inter•
leucina 1 (IL-I), llamada originalmente factor activador de lintocitos (LAF
del inglés lymphocyte activating factor), descrita por el doctor Igal Cery El
ensayo para demostrar su existencia consistia en obtener timocttos de raton
y estimularlos con un mitögeno que inducia la proliferaciön de Iinfcvitos T
En condiciones normales se requiere la presencia de monocitos o macTéia-
gos para que este proceso ocurra. Sin embargo, la necesidad de macr6tag0S
se descartö cuando se observö que el sobrenadante o el medio de cultiO
de monocitos estimulados con lipopolisacårido (LPS) era capaz de

CAPiTULO 11 131
TABLA 11-1
Ejemplos de anticuerpos monoclonales contra citocinas o sus receptores que se
utilizan en el tratamiento de algunas enfermedades humanas.
Citocina o receptor reconocido

por el anticuerpo monoclonal Uso en medicina Sales
Receptor de TNF quimérico Artrltjs reumat01de
Etanercept
Anticuerpo monoclonal contra
Attritis reumatoide, enfermedad de o
Infliximab
el receptor de TNF-a Crohn
adalimumab
InterferOn-a•2
Hepatitis B, leucemia de células pilosas, Interferon alfa 2A
sarcoma de Kaposi, hepatitis C
Interferon-a-2b Melanoma Interferon alfa 2B
Interferön.ß-l b Escierosts multiple Interferon beta 1B
Interferon-B-l a
Esclerosis multiple Interferön beta IA
Interferön-'t-l b Enfermedad granulomatosa crönica Interferon gamma 1B
(CGD), osteoporosis
G•CSF (factor estimulador de

Estimula la producci6n de neutröfilos; Filgastrin
colonias de granulocitos) reducciOn de la infecci6n en pacientes
con cåncer tratados con quimioterapia,
pacientes con SIDA
GM.CSF (factor estimulador de Estimula la producciön de células Sargramostim

granulocitos y macröfagos) mieloides después de trasplante de
médula ösea
Eritropoyetina Estimula la producciön de eritrocitos Epoetin alfa
IL-I Ra recombinante Artritis reumatoide Kineret
Anticuerpo monoclonal Previene rechazo después Daclizumab

humanizado contra IL-2R de trasplante
cir el mismo efecto que los monocitos o macröfagos. Este evento marc6 el
inicio de una era para tratar de aislar y purificar los mediadores quimicos
responsables.
En Otros experimentos se cultivaron millones de células infectadas con
urus contenidas en cientos de botellas para obtener litros del medio de
cultivo donde se secretaba la actividad antiviral caracteristica de los interfe-
rones. En estos medios de cultivo sölo se determin6 el efecto biolögico del
mediador, pues las cantidades obtenidas no fueron suficientes para identifi
car su composici6n quimica. También se realizaron experimentos en ratones
Infectados con bacterias o inyectados con LPS para inducir la producciön
de pirögeno endögeno. Éste aparecia en la circulaciön en concentraciones
demasiado bajas, 10 que hacia imposible su aislamiento y punficaci6n. Estos
experimentos ejemplifican el mismo problema: un poderoso efecto bi016-
gico in vivo o in vitro relacionado con mediadores que estån en concentra
ciones tan pequefias que no permiten identificar su estructura quimica.
A1 pasar el tiempo, las herramientas tecnolögicas de la biologia mole-
cular permitieron identificar los genes que codifican para citocinas. Des-
pués fue posible clonarlos y expresarlos en bacterias o células eucariotas, 10
que permitiö obtener cantidades suficientes para investigar su conformaciön
y propiedades quimicas. A1 mismo tiempo pudieron estudiarse los efectos
132 PARTE I
O Elimpacto de la nmentaoön o
de estas proteinas cuando se administraban a animales de expe
células en cultivo. Técnicas mås recientes de la biologia mo.
biologia molecular lecular facilitaron la deleciön de genes especificos de las citocinas (bloqueo
sobre el conocimiento
génico o knockout) para estudiar con mayor detalle las funciones de ciertas
de Ias citocinas
citocinas tanto en cultivos in Vitro como en animales. Esta técnica, junto con
• PermitiO identificar, clonar
el silenciamiento del RNA de las citocinas, ha Sido de importancia para em
y expresar los genes que
tender el papel de este complejo grupo de moléculas en el mantenimiento
codifican para las citocinas.
• Permiti6 investjgar la de la homeostasia en el organismo.
Las bases de datos de secuencias de nucleotidos o aminoåcidos han
secuencia de aminoåcidos y la
conformaciån de la proteina. posibilitado el conocimiento råpido de las relaciones estructurales y funcio-
• Permiti6 conocer las nales entre las citocinas. También permiten encontrar nexos entre sus re-
propiedades quimicas y ceptores, 10 cual ha simplificado un trabajo descomunal que no podria ser
biolögicas. conocido sin las herramientas de la biologia molecular

• Permitiö realizar la deleci6n de El uso de de ingenieria genética ha hecho posible ob.
las técnicas
genes (knockout). tener cantidades industriales de algunas citocinas para su utilizaciön
• Permiti6 la identificaciön de como tratamiento en ciertas enfermedades, como se detalla en Otro capitulo
receptores.
de este libro. Aqui se incluyen los factores estimuladores de colonias de neu-
• Permitiö la obtenciön de
tröfilos (G-CSF) y de monocitos (MCSF), la eritropoyetina, los anticuerpos
citocinas en grandes cantidades
monoclonales anti-linfocitos B o anti-receptores de citocinas, etc.
para tratar enfermedades.
Clasificaciön de las citocinas
Se mencionö en pårrafos anteriores que las citocinas pueden agruparse se-

gün las células que las producen, de acuerdo con la célula blanco o incluso
por su estructura quimica. Para fines de facilitar la comprensiön de este tema,
aqui se usarå una clasificaciön basada en el efecto bi016gico sobresaliente
o caracteristico. Es importante recordar que una citocina tiene mås de una
funciön, pero una de ellas suele predominar sobre las otras.
Puede resumirse que la agrupaci6n de las citocinas en seis familias
ayuda a comprender y aprender su funciön de la siguiente manera: a) fa-
milia de las citocinas hematopoyéticas como eritropoyetina, factores es-
timuladores de colonias, IL-3, etc.; b) familia de la interleucina 1, que
incluy,e IL-la, IL-lß, IL-18 e IL-33; c) familia del factor de necrosis tu-
moral comoTNF-a, TNF-ß y CD40L, entre Otras; f) familia del interfer6n,

IFN-ß e IFN-X; e) familia de la IL-17, la cual agrupa a
incluidos IFN-a,
IL-17a, IL-17B, IL-17C e IL-17D; y f) las quimiocinas, como IL-8, CCL19y
Citocinas
RANTES, entre otras. Es evidente que al paso del tiempo se irån agregando
hematopoyéticas mås nombres a la lista actual de 200 citocinas.
• Eritropoyetina: estimula la
formaciön de eritrocitos.
Citocinas hematopoyéticas
• GCSF: estimula ia producciön
de neutråfilos. Este grupo incluye la eritropoyetina, que estimula la formaci6n de eritro-
• M-CSF: estimula la producci6n citos por la médula 6sea; el factor estimulador de colonias de granuloci-
de monocitos. tos (G-CSF, del inglés granulocyte colony stirnulatingfactor), responsable de
• GM-CSF: estimula la producciön estimular la producciön de neutröfilos para mantener los niveles normales
de neutr6filos y monocitos, en la sangre; la trombopoyetina, que estimula la formaciön de plaquetas a
pero se trata de una citocina partir de los megacariocitos; el
factor estimulador de monocitos (M-CSE
comptetamente diferente a las
de monocyte colony stimulating factor), citocina que estimula la producciön de
previas.
• Se utilizan con frecuencia en monocitos; y el factor estimulador de colonias granulocitos y monocitos
casos de anemia secundaria a (GM-CSF, de granulocyte and monocyte colony stimulating factor), que esti-
insuficiencia renal y leucopenia mula simultåneamente los granulocitos y los monocitos, y que es diferente
secundaria a quimioterapia. a los factores antes mencionados (Tabla 11-2)
•Ademås, algunas citocinas, Existen citocinas hematopoyéticas fabricadas con tecnologia recombi-
como IL-3, también estimulan la nante que se utilizan con frecuencia en medicina, como la eritropovetina y el
hematopoyesis. factor estimulador de colonias de granulocitos entre Otras, segün se detalla
en otro capitulo de este libro.
CAPiTULO 1 133
TABLA
Origen y funci6n de las citocinas hematopoyéticas.
Factores
estimulantes
de colonies Origen
Funciön efectora
Celulas T h, macröfagos, fibroblastos, Esttrnula el crectmlento de progenitores de monocltos,

mastocitos, endoteho
eosinofllos, basöfllos y neutröfilos
Endote110, fibroblastos
Estimula el creorn•ento de progemtores de neutrofllos
Endotelio, fibroblastos. epite110
Estirnula el crectnuento de monocltos
Entropoyettna Células del rtnon
Esurnula la producaon de eritrocttos
El uso médico de las citocinas hematopoyéticas
In condic'iones normales, la entroposetina se produce en tnavor cantidad en

rillones; por ello, algunos pacientes eon anenua »ecundaria a insuticien
cia renal rectben insecciones medicamento para hacer desaparecer
de
la anemia. El G-CSF es ampliamente utilizado para tratar la leucopenia
resultante de la aplicaciön de medicamentos quimioterapéuticos. El

uso de esta citocina cotno medicarnento ha permitido disminuir las infec-
ciones debidas a la administraciön de quimioterapia. El G-CSF se emplea

también con éxito para aumentar la producci6n de células madre o
troncales que se necesitan en un trasplante de médula 6sea.
Las citocinas proinflamatorias
Cotno su nombre 10 indica, este grupo comprende las citocinas que tienen
corno caracteristica distintiva inducir, pronu»ver o estimular la inflamaci6n
aguda. Aqui se estudla la interleucina I (IL-I), el factor de necrosis tumoral
alia (TXT u) y la que comparten
interleucina 6 (IL-6). Existen otras citocinas
el efecto estirnulador de la inflamaciön, como IFN u e IFN-ß, y la ILA2, las
cualeq se tratarån må» adelante en Otro apartado (Tabla 11-3)
TABLA
Origen y funci6n de Ias citocinas proinflamatorias.
Nombre
de la citocina Funciön
Origen
Macröfagos, monocltos. células Efecto protnftamatono por InducciOn de qutmtocmas

dendriticas, células NK, células B, y moléculas de adhesiOn Intercelular 1 (ICAM.1)y
endotelto moléculas de adhesiön celular vascular (VCAM)
Células Th2, monocltos, macrofagos, Inducaon de proteinas de fase aguda

células dendriticas, celulas B
Macrofagos, monocitosj células Induce la proliferaciOn y producciön de IFN-Y por

dendriticas, células B células Thl
TNFO Monocatos, mocrOfagos, células Induce apoptosis, diferenciaciön de linfocjtos B, fiebre
dendriticas, celulas NK, células Th. y caquexla

células B
Leucocjtos Inhibe la replicaciön viral
Fibroblastos Inhibe ia replicaciön viral

134
La interleucina 1 (IL-I )
Descnta por el doctor (Gerv como LAF, es produclda por monoatos, ma
cröfagos, querattnocltos, células de Langerhan.s, macrötagos espeaahzad(
como las celulas de Kuppfer, células dendnticas, todas las cé!ulas
tadoras de antigeno v pråctlcamente todas las células nucleadas Algunas

células v tejidos producen de manera constitutna la IL- I, pero los
v macröfagos sintetizan esta citocrna cuando son eshmulados por bactenas
o por LPS. La IL-I tiene una forma alfa y Otra beta. Ambas se onpnan a
partir de precursores que se someten a un recorte molecular para reduc-
su tamafio y converttrse en citocinas actnas. Aunque estas dos moléc•ulas

tienen una Qmilitud en su secuencia de aminoåctdos menor de 30%, ambas
poseen la misma potencna biolopca. Actualmente se Identifican mås de 10
proteinas \anantes de eqta familia, que se conocen como IL-IM,

IL-I •F3, ILAF4, IL IF5 v ast suceslvamente; todos estos integrantes deesta
familia son producidos, como va se mencionö. por macr6fagos,
queratinocitos, célulaq dendnucas y hepatocltos entre otros.
Las células que responden al efecto de la IL-I tienen en su membrana
receptores especificos conocidos como RI IL-I v RII-ILA Estos receptors

estån presentes en casi todas las células nucleadas.
Los efectos sistétmcos de ILA s,on: a) induce fiebre es decir, es un ptröh
geno end6geno que estimula el centro termorregulador en el hipotålam:v
b) estimula la secreci6n del factor liberador de la adrenocorticotrop,rz
(ACTH) por la adenohtpöfisls,que a su vez regula la producciön de guccv
corticoides por las glåndulas suprarrenales; c) induce somnolencia, d) dis-
minuye o inhibe el apetito v e) estimula el aumento de los reactantes
de fase aguda en la circulaclön sanguinea.

Sus efectos locales son dnersos y sarian segün las células que estan
cerca. La IL-I actua como coeshmulador de la proliferaclön de hnfx:tcs
T y B, y eshmula la producaön de citoanas como factores estimuladces
de colonias, 11--6, IL-8 v TNF por macröfagos. La IL-I tamblén aumen:a
INTERLEUCINA 1 (IL-I)
la citotoxicidad de las células citotöxicas naturales o NK, eshmula la pro-
Efectos sistémicos liferaciön de fibroblastos e induce la producciön de colagenasa y colågera

(Figura 11-3)
fiebre
• Estimula la secrecidn de ACTH
La producci6n masiva de grandes cantidades de IL-I inducida por
Somnolencia la inyecci6n intravenosa de bacterias gramnegativas o de LPS puede
Disminuye o inhibe el apetlto

Ilevar a la muerte debido a la coagulaciön intravascular disen-unada.
• Estimula la sintesis de proteinas cual se acompafia de trombosis, hemorragia, choque hipovolémxo, cola*
de fase aguda vascular v falla orgånica multiple.
• Aumenta la produccidn de moco
intestinal El factor de necrosis tumoral (TNF)
Efectos locales El nombre de esta citocina se origina a partir de la muerte de tumores

humanos y ratones descnta por varios autores tras haberla administra•f
Coestimula 'a producciön de
IVIlliam B. Coley, un médico cirujano que en la ciudad de
citoctnas por los macröfagos
(factores estgmuladores de trataba a pacientes con diagnöstico comprobado de sarcoma osteogem-
colonias, tL-6, IL-8, TNF, etc.) co con la rnyecci6n de bactenas y descnbiö la presencia de necroszs en e!
• Aumenta ta cttotoxicidad de las sino del tumor maligno. Posteriormente, otros investigadores encontrarOt
celulas NK algo muy similar en ratones expenmentales y demostraron que en el suero
• Estimuia la proliferaciön de de animales imectados con bacterias gramnegativas aparecia un fad0t
los
fibroblastos responsable de la necrosis tumoral De estas observaciones nace el tee
• Estjmu\a ta produccJOn de mrno.
cotagenasa y colågeno
Por otro lado, se encontrö un factor en el suero de humanos v
que presentaban caquexia el cual es responsable de un catabohsmo ace}e-
Efectos sistémicos y loca- rado de proteinas y de producir fiebre y somnolencta. El estudi0
les de IL-I
detallado permitiö reconocer que la molécula, llamada caquectina. tambien
CAPITULO 11 135
Linfoccto T Macröfago
Célula NK
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

(TNF)
Apoptosis Creamiento Rebre Aumento de Caquexia

(células y diferenaaciön
las proteinas (pérdida
tumorales) (linfocitos B)
de fase aguda de peso)
FIGURA
Células productoras y efectos biolögicos del TNF.
era responsable de la necrosis tumoral inducida por la inyecci6n de LPS o

de bacterias gramnegativas. Luego se demostr6 que estos dos efectos biolö-
gicos son producidos por la misma molécula.
Los efectos bi016gicos del TNF son muv parecidos a los de la IL-I.
también es un pir6geno end6geno, induce aumento de los reactantes
de fase aguda y su liberaciön masiva es capaz de ocasionar la muerte
Sin embargo, la estructura quimica de estas dos citocinas es diferente v
sölo comparten un porcentaje bajo de similitud en la secuencia de aminoå
cidos. En este caso es posible observar como dos moléculas distintas ejer-
cen efectos casi iguales en el mismo sistema, caracteristica denominada
redundancia. El factor de necrosis tumoral, como la IL-I, también existe
en dos formas distintas (TNF-a v TNF-ß) y ambas se sintetizan como pre-
cursores.
Ademås de los efectos redundantes con IL-I, el TNF induce apoptosis

al igualque la proteina Fas. La proteina Fas comparte una regi6n estructural
parecida al TNF-RI, denominada dotninio de tnuerte celular (Figura 11-4).
El TXF es un excelente inductor de apoptosis de células tumorales, pero
también es capaz de inducir coagulaciön local y trombosis en animales de

experimentaciön. Las células blanco del TNF tienen en su superficie recep-
tores llamados TNF-RI y TNF RII, cada uno con diferente afinidad para fijar
el ligando. A esta familia del TNF pertenecen también la linfotoxina a, FasL
y LIGHT entre otras proteinas.

han demostrado la necesidad de la presencia de TNF
Estudios recientes
para que se formen granulomas en tejidos infectados con bacterias intrace-
lulares como Mycobactenum tuberculosis. La formaci6n de estos granulomas
es necesaria para mantener las bacterias en el sitio de la infecciön, con 10
cual se evita su diseminaciön.
La interleucina 17 (IL-1 7)
En realidad es una famiha de cuando menos Cinco citocinas diferentes lla
madas IL-17A, IL-17B, IL-17C, 11--17D e IL-17E y tienen en comün que
todas son promotoras de la Inflamaci6n, es decir, se clasifican como promfla-
matorias. La primera citocina de esta familia es producida por los linfocitos
T activados, tiene acciön sobre los neutröfilos y estimula la producci6n de
IL-6 y de la quimiocina CXCL8.
136 PETE j
CeaZ
INTERLEUCINA 6
(IL-6)
Crecr•enZ
Eas proteinas de
de Ze EnfoctosB nrrgno#b..iinas
It-E Células productoras y efectos biolögicos de IL-6.
Las diferentes citocinas de este grupo o familia se unen a distinto•s

Funciones de
ceptores y utilizan las 'sias de seializaciön de NTKB que a su vez acti'.z.n
las citocinas
representativas producciön de otras citocirtas proinflamatorias o también la 'Sia de la
deTh1,Th2yTh3
Thl: IL-2 e FN-7
• IL-2: ejerce una acodn autocrina La principal acciön de esta citocina es potenciar el efecto de la IL-I v dei
y paracnna; también se
PAT, por 10 que el resultado neto es estimular la inflamaciön aguda- La IL-8
denomtna factor de crecimiento
de bnfootos T. es producida por macröfagos y monæitos, fibroblastos, células endoteEales
v linfocitos Th2
• tFN--g aumenta 'aproduccrdn
de y TNF•
*L-1 y dtsmjnuye ia
Sus efectos son parecidos a los proinflamatorios de IL- 1 v del my. Tan-
produccidn de EL-4. bién estimula el aumento de reactantes de fase aguda, incrementa la velo-
cidad de sedimentaciön globular (VSG), estimula la hematopopsis, induce
Th2: IL-4 e IL-10
creamiento de linfocitos B y la producciön de inmunoglobulinas, y fa'.orece
L-4: nduce o estimu:a ta la destrucciön ösea por activaci6n de osteoclastos (Figura 11-5
de hnfocrtos
T haca Th2; estimula la
Las citocinas antiinflamatorias
produccdn de IEE-
• IL-I O: producda por Este g-upo representa la Otra cara de la moneda, pues aqui se
macrdfagos, monccaos, proteinas que inhiben la respuesta inflamatoriæ La IL-10 tiene ur.:
queraonocitcs, !infocitcs B y T; extraordinaria capacidad antiinflamatoria, resultado de efectos: a)
patente efecto an*uirfamaatono inhibe la expresiön de moléculas de clase II del complejo ma_vor de hzsto-
que perm:te ia aceptacidn de compatibilidad en moncxitos, macröfagos y células dendriticas; b) inhibe
rej;dos y organos trasp!antados. producciön de IL-12 e interferön gamma, y c) tiene efecto sinérgico con
Th3: TGF-ß factor transformador del crecimiento o TGF-ß, que ambos
respuesta inmune. E efecto antiinflamatorio de la IL- 10 permite la ace*-
• TGF-ß: tie-ne efectos
ciön de tejidos y Örganos trasplantados en animales experimentales (Tabla
11-4)
y promueøe ta acatnzacjcn y ia
ac.vacidn de osteociastos- La IL-10 es producida por macröfagos, monocitos, queratiruxttos,
focitos B y linfoatos T (Figura 11-6)
Las citocinas Thl y Th2

Los cooperadores o CD4 son una poblaciön funaonal heteroge-
linfocitos T
nea: la subpoblaaön Thl es capaz de prcducir las citocinas IL-2 v el IFN-7
mientras que los linfocitos Th2 producen IL-4 e IL-10. Esta propuesta
CAPjTULO 1 137
TAB LA 1
Origen y funci6n de las citocinas antiinflamatorias.
Citocinas Origen Funci6n efectora

Células Th (T H2 en el ratön). células
IL-10 Inhibe la secreciön de IFN-yen el ratön y de ILO por
T citotéxicas, células B, monocitos y células Thl humanas
macröfagos Inhibe la proliferaciön de células T
L 12 Monocitos, macröfagos, células Citocina importante para la diferenciaciön de Thl

dendriticas, células B
Aumenta la citotoxicidad por NK y T CD8+
Induce la producciön de IFN-Y or células Thl
TGF-ß Células Th3, células B, macr6fagos, Citocina proinflamatoria

mastocitos
Inhibe la proliferaciön de linfocttos
=eöö se v ve
INTERLEUCINA 10
(IL-10)
Inhibe la expresiön Inhibe la producciön Efecto sinérgico

de las moléculas MHC de IL-12 e IFN-7 con TGF-ß en la
clase II (monocitos, células respuesta inmune
dendriticas y macröfagos)
FIGURA Células productoras y efectos biolégicos de IL-I O.
\ L-ia ft\L-1
dos subpoblaciones de linfocitos, basada en la producci6n de las citocinas

mencionadas, permiti6 por vanos afios entender la complejidad de los men
sajes entre las células del sistema inmune, pero a la luz de los conocimientos
actuales no es operativa como se plante6 originalmente. Ahora se sabe de
la existencia de Otras subpoblaciones de linfocitos T CD4 llamados Th0, los
cuales pueden distinguirse de Thl o Th2 seglln la naturaleza de su estimulo
diferenciador. Existe un cuarto tipo de linfocitos T CD4 que se conoce con

el nombre de Th3, encargados de secretar el factor beta transformador de
crecimiento (TGF-ß).
La IL-2 0 factor de crecimiento de linfocitos T

Esta citocina es producida principalmente por los linfocitos T s610
o u VNC•
Cuando son estimulados por antfgenos o mit6genos. Los linfocitos T
-i
Pr0ducen tanto la IL-2 como el mismo receptor para la IL-2; la uniön de
esta citocina con su receptor estimula la proliferaci6n de los linfocitos. Esto
significa que IL-2 tiene un efecto autocrino para las células T, mientras que
también ejerce un efecto paracrino para inducir la proliferaciön de linfocitos

T cercanos. Como consecuencia de la acciön proliferativa de esta citocina,
138 PARTE I
ocurre un aumento de las clonas de linfocitos T que fueron estimuladas por
el antigeno.
Una vez aislada y purificada, se ha demostrado que la IL-2 posee una
caracteristica elemental para mantener el crecimiento vitro de clonas de
linfocitos T especificas para antigenos. Este poderoso efecto le gan6 el nom
bre de factor de crecimiento de linfocitos T (T cell growth factor).
Las funciones principales de IL-2 son: a) estimular la proliferaciön y el
crecimiento de linfocitos T, b) estimular la producciön de citocinas, c) esti-
mular la producci6n de inmunoglobulinas por los linfocitos B, d) estimular
la producciön de IL-I por los macröfagos y e) aumentar la citotoxicidad de
las células NK. En resumen, todas las funciones descritas van encaminadas
a facilitar una respuesta inmune de tipo celular mediada por linfocitos T.
El conocimiento de los efectos bi016gicos de esta citocina produjo expec-

tativas de aplicaciones médicas, las cuales se realizaron sin el éxito esperado.
La inyecci6n de IL-2 pura obtenida con tecnologia de DNA recombinante

en los seres humanos induce acumulaci6n de liquidos en las cavidades
serosas, como la pleura, el pericardio y el peritoneo. Estos efectos restringen

su uso en humanos, por 10 que su aplicaci6n se limita a pacientes con sin-
drome de inmunodeficiencia adquirida y ciertos tipos de cåncen

Algunos medicamentos inmunosupresores que se utilizan para el con-
trol del rechazo de trasplantes, como la ciclosporina A, actüan inhibiendo

la sintesis de IL-2, ya que este medicamento interfiere con la via de sefia-
lizaci6n NFkB. Esta via es necesaria para que la acciön proliferativa de esta
citocina ocurra.
El receptor para la IL-2 tiene alta afinidad por esta citocina y estå for-
mado por tres cadenas polipeptidicas diferentes: alfa, beta y gamma. La ca-
dena alfa se conoce también con los nombres de Tac y CD25. El término Tac
se acufi6 porque un anticuerpo que inhibia la proliferaci6n de linfocitos T
inducida por antigeno o mit6geno actuaba reaccionando con esta parte del
receptor de IL-2 (Tabla 11-5).
Interferones
El término interfer6n se refiere a una familia de proteinas descubierta inl-
cialmente por su poderoso efecto antiviral. Puede decirse que los efectos
TABLA 11-5
Citocinas producidas por células Thl , Th2 y Th3.
Citocina Células Thl Células Th2 Células Th3
IL-2
No No
IFN-Y
No No
TNF-ß No
No
GM-CSF
Si No
IL-3
Si No
IL-4
No No
IL-5
No No
IL-IO
No Si No
JL-13
No No
TGF-ß
No No
CAPtTULO 1 1 139
principales del Interferon son: a) potente efecto antiviral b) efecto anti-

proliferativo y c) efecto inmunomodulador
Cada aho se agregan nuevos integrantes a esta familia de citocinas,
como IFNi, IFN y otros.
El interferön tipo I
El efecto antiviral es una caracteristica notable del interferon tipo I, el cual

existe en dos formas: el interferon alfa (IFN-a) v el interferön beta (IFNß).
IA-a es producido por los leucocitos, mientras que IFN es producido por
Ios fibroblastos; sin embargo, casi todas las células nucleadas del organismo
tienen la capacidad de secretar estas proteinas como resultado de una in
fecci6n con 'eirus y otros microorganismos. La similitud en la secuencia de

ammoåcidos de estas dos tormas es de menos de 300/0, 10 cual se considera
bajo. De nueva cuenta, esto muestra elmecanismo de redundancia de las
citocinas. A la fecha se han descrito mås de 10 variantes de la familia del
IFN'-a que se conocen como IFNAI, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10,11 v otras, y son pro- J yep\ic
ducidas por macröfagos, monocitos y fibroblastos. Estos dos interferones,
alfa y beta, son conocidos como interferon tipo I; en cambio, el interferon
I Dot
gamma (IFN-'() es interferon tipo II y es producido por los linfocitos T CD4
yTCD8 ademås de las células NK v NKT
poderoso efecto antiviral de estas moléculas ha permitido su
El
utilizaci6n en el tratamiento de enfermedades virales como la hepatitis
B y la hepatitis C. Su efecto antiproliferativo se ha usado con éxito en el
tratamiento de enfermedades neoplåsicas malignas como leucemias y lin
fomas. Enfermedades degenerativas, como la esclerosis multiple, también se
han tratado exitosamente con interfer6n.
El efecto inmunomodulador de la citocina también es muy potente.Al \ o
unirse a su receptor especifico sobre la superficie de las células blanco, es
capaz de: a) aumentar la expresiön de moléculas de la clase I del complejo
mavor de histocompatibilidad, b) disminuir o impedir el crecimiento celular,
c) promover la diferenciaci6n celular y d) disminuir o inhibir la diferencia
ciön celular.
El interferon tipo II o interferon gamma (IFN-Y)
Este interferon del tipo II ejerce una actividad antiviral menor al compararse
con el tipo I. El interfer6n tipo II (IFN-7) posee una estructura quimica (tanto
de la molécula como del receptor especifico) distinta del tipo I. La funciön
principal del IFNI-7 es la regulaciön de la inflamaciön y de la respuesta in
mune adquirida.
Las células que tienen receptor para el IFN-7 son los linfocitos lin
focitos B, células citot6xicas naturales o Nk y NKT, En todas

entre otras.
estas células, el interferön gamma: a) induce la expresiön de moléculas de
clase II del HLA, con
que pråcticamente todas estas células funcionan
10
fransitoriamente como células presentadoras de antigeno; b) aumenta la

Producciön de oxido nitrico; c) incrementa la producciön de IL-I y TNF-a;
y d) disminuye la producciön de IL-4 (Figura 11-7)
La interleucina 12 (IL-1 2)
Esta citocina posee un potente efecto que induce la diferenciaciön de lin
f0C1tosT hacia una respuesta del tipo Thl Y'disminuye simultåneamente la
Producci6n de IL-4, IL-10 e lgE. Esto Ileva a un predominio de la respuesta
Inmune tipo Thl sobre la de tipo Th2, suprimida por acciön de la citocina.
En resumen, las funciones biolögicas de la II-a 2 son: a) inhibir o suprimir
respuesta Th2, b) estimular la producciön de IFN-7 por los linfocitos T
140 PARTE i
Célula NK Linfocito T CD4+
o
oo
000
INTERFERÖN GAMMA
(IFN-7 )
Induce la Disminuye la Inhibe la replicaciön

Aumenta la Induce la
expresiön de producciån viral en células
producciön producciön
de Oxido moléculas de IL-4 infectadas
de IL-I y
TNF-a nitrico HLA clase II
FIGURA 11-7 Células productoras y efectos bi016gicos del IFN-7.
células NK, c) inducir la proliferaci6n de linfocitos Ty NK activados, y d)

inducir la citotoxicidad de células NK.
La IL-12 es producida como respuesta a la presencia de IFN-Y por los
monocitos, macr6fagos y células dendriticas, es decir, por las células profe-

sionales presentadoras de antigeno. En cambio, para la IL-4 y la IL-10, las
citocinas Th2 suprimen su producci6n.
Esta citocina se distingue por las siguientes funciones: a) induce la produc-

ci6n de IgE, con 10 cual favorece o participa en las enfermedades alérgicas; b)
induce el crecimiento y la funci6n de las células cebadas; c) induce la funciön

de los eosinöfilos; y d) induce o estimula la diferenciaci6n de linfocitos T
hacia linfocitos Th2.

Los efectos bi016gicos de la IL-13 son similares a los de la IL-4, 10 que de
nuevo evidencia la funci6n redundante de moléculas distintas que producen
efectos iguales o muy parecidos.
El factor beta transformador del crecimiento (TGF-ß)

Esta citocina es producida por a) células no inmunes como plaquetas; b)
6rganos no inmunes como huesos, rifiones y placenta; c) células inmunes
como los linfocitos T y B, y d) macröfagos.

Las funciones de esta citocina son mültiples y ambiguas. Por ejemp10f
promueve la cicatrizaciön, pues estimula la proliferaci6n de fibroblast0S' Y
estimula también la producci6n de colågena y colagenasas. Ademås, pr0-

mueve la actividad de los osteoclastos y suprime la proliferaciön de célu
las epiteliales. En el sistema inmune, el TGF-ß inhibe la proliferaci6n de
linfocitos Ty B, 10 mismo que la actividad citot6xica de las células NK Y
disminuye la hematopoyesis en la médula ösea. En resumen, se trata de
una citocina ünica en el sentido de que tiene efectos inflamatorios y antl
inflamatorios.
Quimiocinas
Las quimiocinas son un gupo de péptidos pequefios con capacidad qui-
mioatractante para monocitos, linfocitos T, células NK, células dendlfticas Y

CAPiTULO 11 141
polimorfonucleares. Esta caracteristica quimioatractante es 10 que define el

érico de quimiocinas.
térn
e Ia primera de estas moléculas en ser definida. A la fecha, el
grupo e las quimiocinas abarca mås de 30 moléculas distintas. Las quimio-
cinas, como las citocinas, pueden clasificarse de acuerdo con su efecto bio-
16gico sobresaliente o segün su estructura quimica. Su efecto bi016gico, que
también es pleiotr6pico y redundante, depende de: a) la concentraci6n a la
cual se producen, b) el nümero de receptores de las células blanco aledafias y
c) la presencia de Otros mediadores quimicos. La producci6n de quimiocinas
estå regulada negativamente; por ejemplo, la IL-10 y el TGF-ß suprimen la
producci6n de las quimiocinas.
Los efectos bi016gicos sobresalientes incluyen: a) quimiotaxis de ma

cr6fagos, polimorfonucleares, linfocitos T, células dendriticas y células NK;
b) estimulaci6n de la adhesi6n celular; c) estimulaci6n de la angiogénesis,
y d) estimulaciön del desarrollo de los tejidos y 6rganos.
La clasificaci6n de las quimiocinas mås utilizada se basa en sus se-
cuencias de aminoåcidos, en especial en la presencia y posici6n de la cis-
teina (C). Es importante recordar que se forman puentes de disulfuro entre

cisteinas, 10 que ayuda a mantener la estructura tridimensional de la molé
cula. Se conocen con el nombre de quimiocinas alfa aquellas que poseen
un aminoåcido entre dos secuencias de cisteinas de manera que la f6rmula
general sea CXC. En cambio, las quimiocinas beta carecen de aminoåcidos
entre las dos cistefnas, 10 que crea una f6rmula general CC. Las quimioci-
nas gamma s610 tienen una cisteina, de modo que la secuencia es XC. Las
quimiocinas delta cuentan con tres aminoåcidos entre las dos cistefnas,
dando lugar a la f6rmula CX3C (Tabla 11-6). Es probable que se sigan afia
diendo nombres y quizå estructuras quimicas diferentes a esta lista, pero al
menos esta clasificaci6n, aunque imperfecta y no aceptada por todos los in-
vestigadores, ayuda a entender una parte de la complejidad de los mensajes
quimicos entre las células dentro y fuera del sistema inmune.
TABLA 11-6
Clasificacién de las quimiocinas.
Familia Quimiocina
Alfa-quimiocinas (CXC): esta familia se caracteriza por CXCL 1 a 17

la separaciön de dos residuos de cisteina (C) por un
aminoåcido (X)
Las alfa-quimiocinas actüan sobre los neutröfilos

Como quimioatractantes y activadores, 10 que incluye
Ia degradaciön de neutröfilos, con la liberaciån de
mieloperoxidasa y Otra enzimas
Beta-quimiocinas (CC): son proteinas secretadas CCl a 2, CCL3, CCL3L1

que Se caracterizan por dos moléculas de cisteina CCL4 a 8, CCL9/10,
adyacentes (C-C) CCLII a 28
Esta familia induce cambios en la concentraciön
del calcio intracelular y la liberaciön de enzimas en
monocitos
Gamma-quimiocinas (XC): gamma-quimiocinas

las
XCLI y XCL2
(subfamilia C) carecen de dos de los cuatro residuos
de cisteina normalmente encontrados en las alfa y
beta, y tiene un C.terminal extendido
Delta-quimioanas (CX3C): contienen tres CX3CL1

armnoåcidos entre dos residuos de cisteina
142 PARTE
Las células productoras de quimiocinas son. a) células del Sistema
inmune, como los monocitos y macröfagos, neutröfilos, células dendriticas
linfocitos TyBy células citotöxicas; y b) células fuera del sistema inmune,
como fibroblastos, plaquetas, células endoteliales, queratinocitos, células

musculares lisas, etc.
Las quimiocinas mås estudiadas por sus implicaciones en enfemedades

inflamatorias cr6nicas son IL-8, RANTES, MIP-1a, MIP- lß y la eotaxina.
Conclusiön
Las citocinas Incluyen las linfocinas, monocinas y quimiocinas; son péptidos

o proteinas en su estructura quimica y ejercen un potente efecto biolögico
sobre células dentro y fuera del sistema inmune. La funciön de estas molé-
culas es redundante y su efecto es pleiotråpico. Algunas de las citocinas se
utilizan en el tratamiento de enfermedades humanas, ya que estån dispone
bles en escala industrial gracias a la biotecnologia del DNA recombinante.
WWw Véase en sitio web

• Autoevaluaciön
• Bibliografia
• Glosario
PARTE
11
EL SISTEMA INMUNE EN LA
ENFERMEDAD POR BACTERIAS,
HONGOS, VIRUS, PARÅSITOS,
PARTE II
EL SISTEMA INMUNE EN LA ENFERMEDAD

POR BACTERIAS, HONGOS, VIRUS, PARÅSITOS,
Capitulo 12. Técnicas inmunolögicas utilizadas en el diagnostico y
pronOstico de enfermedades humanas

Capitulo 13. Mecanismos inmunolögicos de lesiön celular y tisular:
la Otra cara de la respuesta inmune
Capitulo 14. Sindrome de inmunodeficiencia adquirida por el VIH:
diagnOstico, tratamiento, pronöstico y prevenciön
Capitulo 15. Inmunodeficiencias primarias y secundarias:

caracteristicas, diagnOstico y tratamiento inmunolögico
Capitulo 16. Inmunohematologia: su aplicaci6n en la transfusiön y
las enfermedades de la sangre
Capitulo 17. Tolerancia inmunolögica y enfermedades autoinmunes
Capitulo 18. La respuesta inmune y enfermedades mediadas por

mecanismos inmunolågicos en la piel
Capitulo 19. Inmunologia de los trasplantes de Organos, tejidos y

células. Pruebas de histocompatibilidad
Capitulo 20. Respuesta inmune antitumoral y marcadores

tumorales para la evoluciön y el pronöstico de los pacientes con
cåncer. La inmunoterapia del cåncer en el siglo XXI
Capitulo 21. Respuesta inmune contra infecciones por bacterias Y

hongos: mecanismos involucrados en la resistencia a Ia infeccion
Capitulo 22. Respuesta inmune contra infecciones por virus
Capitulo 23. Respuesta inmune contra infecciones por paråsitos:

factores del paråsito y del hospedero involucrados en la respuesta a
la infecciön
Técnicas inmunolögicas
12
capitulo
utilizadas en el diagnostico doce
y pron6stico de enfermedades Competencia

Analizar las caracteristicas de
humanas sensibilidad y especificidad de

los anticuerpos, y la aplicaci6n
biomédica de las pruebasv
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA inmun016gicas para el diagn6stico y
el pron6stico de las enfermedades
Y ALEJANDRO RUIZ ARGÜELLES
humanas. Comparar las ventajas
y desventajas de las técnicas que
con mås frecuencia se emplean en
medicina.
.3 Resumen conceptual
Las técnicas inmunolögicas se utilizan para identificar y cuantificar una gran
variedad de antigenos, hormonas, citocinas, marcadores tumorales, anti-
I
cuerpos, medicamentos, células, etc. Estas técnicas han evolucionado con
Contenido
el paso del tiempo, pero en general puede afirmarse que las pruebas ini
ciales eran menos sensibles y con el avance de la tecnologia cambiaron por o Introducciön
técnicas de mayor sensibilidad. o Las reacciones de precipitaci6n
Las técnicas inmunoenzimåticas y luminométricas seemplean cotidia- O La nefelometria
namente para diagnosticar enfermedades infecciosas como el sindrome de iCömo se realiza la prueba
inmunodeficiencia adquirida, las hepatitis, etc. Otros inmunoanålisis son en el nefelåmetro?
de utilidad para confirmar el diagn6sticode enfermedades autoinmunes, o Las pruebas inmunolågicas de aglutinaciån
como determinaciön de anticuerpos antinucleares, el titulo o concentra
la
La hemaglutinaciön
cién de anticuerpos anti-RNP, anti-Ro, etc. Las técnicas de inmunoensayo
Aglutinaciön de particulas de låtex
se usan a menudo también para determinar la presencia y cantidad de al-
gunos antigenos tumorales que son frecuentes o especificos de algün tipo o Los inmunoanålisis marcados
de cåncer. En todas estas aplicaciones médicas resulta Claro que la espe- El radioinmunoanålisis
cificidad de los anticuerpos acoplados a radioisötopos o enzimas los con Ensayo radioinmunométrico o IRMA
vierten en una herramienta valiosa de la biotecnologia ya que aumentan o Los ensayos inmunoenzimåticos
de modo notable la sensibilidad de las pruebas. La inmunoelectrotransfe- Las ventajas de la técnica de ELISA
rencia (Western blot) es una técnica empleada en medicina para confirmar
El principio en el que se basa
la infecciön por VIH, Borrelia burgdorferi, etc. La citometria de flujo es ütil
la técnica de ELISA
para identificar y cuantificar poblaciones celulares de diversas estirpes, 10
iCömo se realiza una prueba de ELISA?
que de gran ayuda para el diagnostico y pronöstico de enfermeda
resulta
Variantes de la técnica de ELISA
des humanas como el SIDA, las leucemias, los sindromes mielodisplåsicos
y panmielopatias clonales como la hemoglobinuria paroxistica nocturna. Las aplicaciones biomédicas
de la técnica de ELISA
La técnica de inmunoelectrotransferencia
o Western blot
o Inmunoanålisis de polarizaciön
Introducci6n de fluoresceina
EI diagn6stico råpido y preciso de una enfermedad se basa en primer tér- o La inmunofluorescencia
mino en una cuidadosa historia clinica que incluye un interrogatorio preciso o La citometria de flujo
y una exploraci6nfisica minuciosa de los enfermos. El médico elabora un

o La electroforesis de proteinas del suero
diagnöstico de presunci6n que luego confirma o descarta mediante pruebas o Electroforesis capilar
de laboratorio. El diagnöstico råpido y concluyente de una enfermedad de o Conclusiön
naturaleza infecciosa, autoinmune o tumoral depende de la extensi6n de la
enfermedad, del tejido dafiado, de la naturaleza del microorganismo res-

ponsable de la infecciön, del estado del sistema inmune del paciente, etc.
Las pruebas que se usan en de manera sistemåtica
el laboratorio clfnico
en todo el mundo han evolucionado con los avances y desarrollos tecn016-
gicos; a pesar de esto, los antigenos o anticuerpos se utilizan cada vez mås
146 PARTE
porque son herramientas fundamentales para procedimientos mås sensi
bles, especificosy economicos que otros.

La especificidad de los anticuerpos los consierte en herramientas
traordinarias en el laboratorio; esta propiedad, aunada a la sensibilidad
de las técnicas para demostrar su presencia, ha marcado un parteaguas
entre el antes v el después en åreas de la medicina como la endocrinologia,
que se transform6 con la aparici6n del radioinmunoensayo para deter-

minar la concentraci6n de hormonas en suero o plasma de los pacientes.
Lo mismo ha ocurrido con el diagnostico de infecciön activa en pacientes
con diferentes enfermedades infecciosas producidas por \irus, como el de
la inmunodeficiencia humana (VIH), mediante una prueba de ELISA. En
el caso del cåncer, la presencia de marcadores tumorales detectados con
pruebas inmunolögicas es un apovo importante para el médico en el segui
miento o evaluaci6n de la respuesta al tratamiento. El diagnostico preciso

de enfemedades autoinmunes se confirma con relativa facilidad con base
en el cuadro clinico de los enfermos y la demostraciön de la especificidad y
concentraclön de autoanticuerpos mediante técnicas inmunolögicas.
En este capitulo se analiza el fundamento de las diferentes técnicas in
munolögicas y los niveles de resoluciön de las pruebas que se emplean con

mayor frecuencia en la pråctica médica.
Las reacciones de precipitaciön
Si bien las reacciones de precipitaci6n como

han caido en desuso, se
tales
revisan para enfatizar una serie de fenömenos que son comunes a todos los
ensayos basados en reacciones antigeno-anticuerpo. Cuando se mezclan en
un medio liquido o semiliquido cantidades crecientes de un antigeno con
cantidades constantes y excesivas de un anticuerpo, la precipitaci6n entre
éstos es directamente proporcional a la cantidad del primero pero sc310 hasta
cierto punto, a partir del cual la reactividad disminuye hasta desaparecer.

La curva de precipitaclön se ejemplifica y entiende como se muestra en Ia
Figura 12-1 En la primera parte de la curva no hav suticiente concentraciOn

de moléculas de antigeno para reaccionar con lasmoléculas de anticuerpos
y por tanto no se detecta precipitaciön, es decir, hav en esta zona exceso de
Zona de exceso
Zona de Zona de exceso
de antcuerpos
equjvalencta de antigenos
2 6
3 4 5
ConcentraciOn de antigeno
12 1
Esquema de una curva de precipitaciön que muestra ta zona de
equivalencia y los extremos donde existe exceso de anticuerpos o de antigen0•
CAPITULO 12 147
Electrodo (+)
Anticuerpo en gel
Arcos de de agarosa
precipitaciön
(cohetes)
Ag Ag Ag Ag Ag Ag Ag Ag
1 2 3 4 5 6 7 8
Electrodo (—)
FIGURA 12-2Esquema representativo de una inmunoelectroforesis en cohete,

que es una electroforesis en agarosa mezclada con un anticuerpo y su reac-
ciön con el antigeno.
anticuerpo. En la zona de equivalencia, la proporci6n de los sitios activos

de unos y otros es idönea para entrecruzar e insolubilizar la mayor parte de
ambos tipos de moléculas. A1 incrementarse la proporciön de antfgeno, los
sitios aceptores de los anticuerpos se saturan y no se entrecruzan como en
la zona de equivalencia. En esta zona, de exceso de antigeno, la reactivi
dad, evidenciada como precipitaci6n de complejos insolubles, desaparece.

Este fen6meno se conoce como "de zona", se aplica a todas las técnicas
inmunolögicas y debe tomarse en cuenta en el disefio de inmunoanålisis e
interpretaci6n de sus resultados.
En la empleo de ensayos de
actualidad, son escasos los ejemplos del
precipitaciön simples en el diagnöstico de enfermedades humanas, aunque
algunas variantes que conjugan la electroforesis con la precipitaci6n en geles
siguen siendo técnicas de uso comün
La electroforesis en cohete es una técnica semicuantitativa sensible
en que se utiliza un campo eléctrico para hacer migrar un antigeno en
la
un gelque contiene anticuerpos. El tamafio del "cohete" es directamente A. Electroforests de la muestra en gel
de agarosa.
proporcional a la concentraciön del antigeno (Figura 12-2). Se emplea para
determinar proteinas plasmåticas de concentraciön baja, como la proteina C
de la coagulaci6n, el inhibidor de esterasa de Cl y el factor VIII antigénico,
entre otros.
En la inmunoelectroforesis convencional, empleada por mucho
tiempo para gammapatias monoclonales, las proteinas plasmå
clasificar las
B. ReacciOn antigeno-anticuerpo con
ticas son separadas en un campo electroforético convencional para después
antisueros anticadenas y. g, a, x, y k.
precipitarse con anticuerpo especificos para las cadenas pesadas y ligeras

de las inmunoglobulinas humanas. Los patrones de precipitacibn de las O Normal
inmunoglobulinas monoclonales son muy caracterfsticos. La Figura 12-3
Pactente
presenta en su parte superior el electroferograma de un paciente con mie-
Ioma mültiple, en el que se demuestra que el componente monoclonal se FIGURA 12 3
Esquema representativo
coprecipita con antisueros contra cadenas pesadas G y ligeras K. de los dos pasos en una inmunoelec-
troforesis. A, en un gel de agarosa se
coloca el suero y se somete al campo
La nefelometria
eléctrico. B, luego se agrega anticuer-
La precipitaciön tradicional es poco sensible puesto que la reacci6n anti pos contra las diferentes cadenas
geno-anticuerpo se pone en evidencia por la formaciön de un entramado pesadas de las inmunoglobulinas.
148 PARTE
TABLA Edad IgG (mg/dL) IgA (mg/dL) IgM (mg/dL)

Valores normales de la 624
700 1500
concentraci6n en suero Rectén nacjdo (sangre
del cordön umbilical)
humano de Ios isotipos
500
de anticuerpos. Estas I aho
concentraciones normales 600-1500 95250 40-100
arios
varian con Ia edad del
12M6 anos 700M 200 50 210 3500
individuo.
70M 900 100000 50-130
> 21 arios
O Nefelometria
multimolecular 10 suficientemente grande para hacerse insoluble y por
tanto visible E<to no es un problema para poner en evidencia antigenos
Técnica råpida y sensible que presentes en gran abundancia como las proteinas monoclonale» en pacien-
IgA
cuantifica IgG, IgM, tes con mieloma, pero es una limitaciön muv importante cuando se trata
C3 y C4 del complemento de cuantiticar moléculas en bajas concentraciones. La nefelometna es un
•Se 10 PL de suero
utilizan método que se fundamenta en que producen peque-
la refracciön de la luz
en una celda de cuarzo o hos complejos antigeno-anticuerpo en soluciön. Un rayo de luz colimado.
policarbonato. habitualmente liger, atrashesa una soluciön donde se Ileva a cabo la mezcla
• Este suero se hace reaccionar
de antigenos con anticuerpos. La medida en que la luz se dispersa, por la
con un anticuerpo anticadena
formaciön de complejos inmunes solubles, es cuantificada y proporcional
pesada del anticuerpo que se
a la concentraciön del antigeno. En el laboratorio clinico es la técnica que
desea cuantificar (anti-p, anti-M
o anti-a) mås se emplea para la cuantificaci6n de proteinas plasmåticast como
• Esta mezcla se incuba a las inmunoglobulinas, las fracciones C3 y C4 del complemento v Otras
temperatura ambiente y se lee proteinas séricas.
en el nefeldmetro. Las indicaciones médicas habituales para solicitar determinaciones de
• El equipo detecta la turbidez, inmunoglobulinas, sus subclases y fracciones de complemento son:
la cual es proporcional a la
concentraciön. 1. Cuando el médico tiene la sospecha de una inmunodeficiencia en un

• Los resultados se reportan en paciente con datos clinicos sugestivos como infecciones graws y fre-
concentraciones absolutas de cuentes, segtin se detalla en el capitulo de inmunodeficiencias de este
mg/dL. libro.
• Es util cuando el médjco tiene
2. Pacientes pediåtricos con alteraciones cutåneas o diarreas frecuentes en
un paciente con sospecha de
inmunodeficiencia. losque se sospecha deficiencia de IgA
3. Pacientes adultos con datos sugestivos de inmunodeficiencia secun-
• En pacientes pediåtricos
daria.
en quienes se sospecha de
de IgA.
deficiencia 4. Pacientes con enfermedades que consumen el complemento como el
• En padecimientos que lupus eritematoso o la enfermedad del suero.

consumen el complemento.
• En paaentes adultos con datos se realiza la prueba en el nefe!ömetro?
sugestivos de inmunodeficiencia
La prueba se realiza en una cubeta o celda de cuarzo o policarbonato es-
secundaria.
pecial para el modelo de nefe16metro. El suero se diluve con una soluciön
salina y se hace reaccionar con un anticuerpo anti-cadena pesada de
la inmunoglobulina que se desea cuantificar (anti-g, anti-7 0 anti•a)•
Se utilizan calibradores y eståndares de concentraciones conocidas, que se
diluyen o tratan de la misma manera que Ia muestra problema a estudiar
Esta mezcla de reacciön se incuba por 30 minutos a temperatura ambiente

y se lee en el instrumento.
Los resultados de Ja cuantificaciön de inmunoglobulinas se reportan en
concentractones absolutas de mg/dL (Tabla 12-1)
Las pruebas inmunolögicas de aglutinaciön

Los anticuerpos henen al menos dos siti0S de union especitica con ei an
tigeno (regiÖn Fab). Esto vale para IgG, IgA lgE e lgD: en el caso de
CAPiTULO 12 149
como es
antigeno. Este
un pentåmero, tiene 10 sitios posibles de uni6n especifica con el
hecho y la flexibilidad de la regi6n de la bisagra de los anti O inmun016gicas
pruebas
Las
de
cuerpos les permiten reaccionar con antigenos separados que estån presen
aglutinaciön
tes en la superficie de algunas células. Por las razones mencionadas, es Claro
• Utilizan eritrocitos o particulas
que la IgM mås potente para aglutinar células como
es el anticuerpo
de låtex como soporte de
los g16bulos rojos o particulas como el låtex en comparaci6n con el resto
antigeno o anticuerpo para la
de los isotipos de anticuerpos.
determjnaciön de anticuerpo o
antigeno, respectivamente.
La hemaglutinacién • La IgM es el anticuerpo
La aglutinaci6n de eritrocitos o g16bulos rojos se conoce con el nombre con mayor capacidad de
de hemaglutinaciön; tiene aplicaci6n médica desde hace mås de 50 afios, aglutinaciön.
•La hemaglutinaciön es ütil en la
pero todavia estå en uso para tipificar el grupo sanguineo para la transfusiön
tipificaciönde grupo sanguineo
de sangre humana e identificar la compatibilidad del sistema ABO entre el
ABO y Rh, en el diagnöstico de
donador y el receptor. Para esto se utilizan reactivos bi016gicos que contie- anemia hemolitica autoinmune
nen anticuerpos IgM poli o monoclonales que se ponen a reaccionar con los y en la determinaciön de
eritrocitos humanos. La hemaglutinaciön ocurre cuando en los eritrocitos
anticuerpos heteröfilos, entre
estån presentes los antigenos que son reconocidos por los anticuerpos IgM otros.
del reactivo como se ilustra en la Figura 12-4. • Cuando el anticuerpo que se
La hemaglutinaci6n también es util para la tipificaciön del sistema Rh, desea detectar es de tipo IgG se
s610 que en ese caso el reactivo contiene anticuerpos IgG La capacidad requiere un segundo anticuerpo
aglutinante de los anticuerpos IgG es menor que la de los anticuerpos IgM, IgG para aumentar la reacciön
como se sefialÖ en pårrafos anteriores; sin embargo, la aglutinaci6n de los de aglutinaciön (prueba de
la antiglobulina o prueba de
eritrocitos con anticuerpos del isotipo IgG se incrementa con un se-
Coombs).
gundo anticuerpo también IgG dirigido contra el primer anticuerpo, como
•La aglutinaciån en particulas
es en el caso del reactivo de Coombs para demostrar autoanticuerpos contra de låtex es ütil para determinar
eritrocitos en el diagn6stico de anemia hemolitica. Esto se describe con de-
factor reumatoide, proteina C
talle en el capitulo de inmunohematologia de este libro. reactiva y antiestreptolisinas,
Otra prueba de hemaglutinaci6n que los médicos emplean con frecuen entre otros
cia es la büsqueda de anticuerpos heter6filos IgM en la mononucleosis
infecciosa producida por el virus de Epstein-Barr. Los pacientes infectados
producen anticuerpos IgM que reaccionan y aglutinan los eritrocitos de bo-
y equinos.
Entrocito A Reactivo anti-A

Aglutinaciön
Eritrocito B Reactivo anti-B

Aglutinaciön
Eritroato O Reactivo anti-A, B

No aglutinaciOn
12•4 Esquema de una hemaglutinaci6n de glöbulos rojos humanos con

anticuerpos anti-ABO.
1 so PARTE 11
Aglutinacién de particulas de låtex

Las particulas de låtex son inertes, pero por medio de reacciones fisicoqui-
micas pueden adherirse o unirse a antigenos. Estas particulas sensibilizadas
pueden luego de manera visible por anticuerpos IgM; éste

ser aglutinadas
es el caso del factor reumatoide. Los pacientes con padecimientos como
artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes en algunos casos
tienen anticuerpos IgM que reaccionan con anticuerpos IgG, los cuales se
semicuantifican con la técnica de aglutinaciön de låtex.
Las particulas de låtex pueden emplearse para unir anticuerpos y con
ello identificaro cuantificar la presencia de ciertos antigenos; tal es el caso de
la de la proteina C reactiva. En esta prueba se
identificaci6n y cuantificaciÖn
utilizan particulas de låtex sensibilizadas con anticuerpos contra la proteina
C, la cual circula en la sangre de pacientes con enfermedades inflamatorias
activas, ya sea infecciosas o autoinmunes. Se coloca una gota del reactivo
y se agrega una gota del suero del paciente del que se necesita conocer la
concentraci6n de esta proteina, que es un marcador de inflamaci6n, como
se seiala en el capitulo correspondiente de este libro. La aglutinaci6n de
las particulas de låtex es inmediata cuando el suero del paciente contiene
cantidades elevadas de esta proteina.

La prueba de aglutinaci6n de låtex también se utiliza con frecuencia
para cuantificar la presencia de anticuerpos contra la estreptolisina O en el
suero de pacientes. Estos anticuerpos se elevan en personas que se infectan
de manera repetida con estreptococos.
Los inmunoanålisis marcados

Se denominan asi los métodos inmun016gicos en los que la reacci6n anti-
geno-anticuerpo se pone de manifiesto por medio de la serial emitida por

un trazador molecular, que puede ser radiactivo, crom6geno, magnético,
fluorescente, luminiscente, electroquimico o termométrico.
En términos generales, los inmunoanålisis marcados se dividen en dos
grandes categorias: homogéneos y heterogéneos. Los primeros son ensayos
Radioinmunoanålisis que no implican la uni6n de alguno(s) de los reactantes en una fase s61ida
• Su sensibilidad es del orden de y por mismo tampoco suponen pasos para el lavado de los reactivos ex-
10
nanogramos o picogramos. cedentes; mientras que los segundos usan una fase sölida inerte (una perla
• Es muy ütil en la determinaciön o laminilla de vidrio, la superficie de una placa, un fragmento de papel de
de la concentraci6n sérica de nitrocelulosa) para "captar" la reacci6n antigeno-anticuerpo, 10 que permite
hormonas humanas. el empleo de reactivos en exceso por la posibilidad de lavar la fase sölida en
• La técnica utiliza anticuerpos la que se Ileva a cabo la reacci6n.
especificos para la molécula Los formatos que la industria de diagnosticos ha disefiado y desarro
que se va a cuantificar.
llado son muy numerosos y no es el propösito de este capitulo estudiarlos
• Una molécula igual a la que se
todos. A continuaciön se describe el mås emblemåtico de los inmunoensa-
va a cuantificar pero marcada
yos marcados homogéneos, el radioinmunoanålisis, y de los heterogéne0S
con un radioisötopo (p. ej., yodo
el inmunoanålisis enzimåtico de captura.
125) se mezcla en el mismo
tubo.
• La molécula a cuantificar y
El radioinmunoanålisis
la molécula marcada con el
de
La Ilegada del radioinmunoensayo, radioinmunoanålisis o RIA al campo
radioisötopo compiten por los la medicina permiti6 un avance espectacular en åreas como la endocnn010
sitios de uniÖn dej anticuerpo.
gfa, ya que esta técnica permitiö por vez primera detectar de forma simple
• En la gråfica de radiactividad
y råpida la concentraciön de hormonas en el suero humano, la cual es muY
unida al anticuerpo contra la
baja, en el orden de los nanogramos o picogramos.
concentraciön de la molécula
que se va a cuantificar se
La doctora Rosalyn Yalow recibiö el Premio Nobel por el desarrollo de
esta técnica que utiliza dos principios fundamentales: Ios anticuerpos que
observa una pendiente negativa
(proporciön inversa).
son especificos y un radiois6topo cuya cuantificaciOn es muy sensible con
detectores de radiaciones gamma o beta.
CAPiTULO 12 151
o Molécula
(analito
fria
a determinar)
o Molécula caliente
(marcada con el radioisötopo)
o
O
Anticuerpo especifico
O
Concentraciön del
analitoa determinar
Anucuerpo antiinmunoglobulina
FIGURA 12-5
Esquema del fundamento del radioinmunoanålisis.
Los principios en que se basa el RIA son:
1. Los anticuerpos IgG solamente tienen dos por donde pue-

sitios activos
den reaccionar con los antigenos. El uso de anticuerpos monoclonales

ha mejorado la especificidad de prueba de RIA la
2. La molécula cuya concentraciön se va a determinar por 10 general no

estå marcada radiactivamente (se denomina molécula fria); en el la
boratorio se disponey utilizan esas mismas moléculas purificadas pero

semarcan con un radioisötopo como el yodo 125 (molécula caliente).
3. En un tubo de reacciön se mezclan las moléculas marcadas y no marca
das Crias las cuales se comportan como antigenos y compi
y calientes),
ten por losmismos sitios de uniön con el anticuerpo especifico.
4. Se agrega un segundo anticuerpo anti-inmunoglobulina que precipite
el complejo antigeno-anticuerpo
5. Mediante
ciön de la
el uso de una curva de calibraciön se cuantifica
molécula de interés ya que la
la concentra-
cantidad de radiactividad unida
O radioinmunométrico
Ensayo
al anticuerpo disminuye de manera proporcional conforme la concen o IRMA

traciön de la molécula no radioactiva aumenta. • Es una variante del
6. Cuando se grafican los resultados de radiactividad contra la concentra radioinmunoensayo.
ciön, se obtiene una curva con pendiente negativa (Figura 12-5). • También se basa en la
especificidad de los anticuerpos
y la sensibilidad de los
Ensayo radioinmunométrico o IRMA radiois6topos.
• La técnica utiliza un exceso de
Esta variante de la técnica anterior del radioinmunoensayo, la mås sencilla
anticuerpo marcado con un
de realizar en el laboratorio, también se basa en la especificidad de los
radioisötopo.
anticuerpos y sensibilidad de los radiois6topos
la • El aumento de la cantidad de
Se utiliza un exceso del anticuerpo radiactivo no del antigeno como radiactividad es directamente
en el Caso del RIA. El anticuerpo en exceso permite alcanzar mås råpido el proporcional a la concentraciön
equilibrio de la reacci6n antigeno-anticuerpo y por 10 tanto la realizaciön de de la molécula a cuantificar.
Ia prueba consume menos tiempo.
152 PARTE u
El principio en el que se basa la técnica es mas sencillo porque el au-
mento de la cantidad de radiactividad es directamente proporcional a la

concentraciön del analito o molécula que estå determinåndose.
Estas dos técnicas, RIA e IRMA, 10 mismo que la autorradiografia, re-
quieren radioisötopos, equipos de laboratorio costosos y personal califi-
cado con licencia para usar material radiactivo. En México, como en todos
los paises del mundo, se necesita un permiso especial de la Comisiön Nacio-
nal de SaÅaguardas y Seguridad Nuclear para comprar, utilizar y desechar

material nuclear. Por otro lado la Vida media de los radioisötopos mås uti-
lizados, como el yodo radiactivo 125, es corta y por 10 tanto su reemplazo
frecuente aumenta los costos de la prueba.
Los ensayos inmunoenzimåticos

Los ensayos
inmunoenzimåticos En este gupo la mås utilizada es la praeba de ELISA (del inglés enzyme
• La prueba de ELISA es la mås Desde su descripci6n inicial por Engxall y Perl-

linked immunosortvnt assay).
empleada. man, esta técnica se ha empleado para determinar antigenos, anticuerpos

Es ütil para determinar medicamentos, drogas de abuso o terapéuticas, citocinas, contaminantes
antigenos, anticuerpos, quimicos y bacterianos, metabolitos, etc.
medicamentos, drogas de La especificidad de los anticuerpos, aunque no siempre son mono-
abuso, contaminantes quimicos clonales, y la sensibilidad incrementada gracias a la presencia de enzi•
y bacterianos, entre otras
mas han hecho que este grupo de pruebas se encuentre entre las preferidas
moléculas.
por sus ventajas.
combina la
• La técnica
especificidad de los anticuerpos
y uso de enzimas para
el
Las ventajas de la técnica de ELISA
aumentar su sensibilidad. Entre las ventajas sobresalientes destacan: a) la especificidad, b) la sens-
•A diferencia de RIA, la Vida bilidad, c) la facilidad para la automatizaciön, d) la robotizaciön de cientos
media de los reactivos es mayor o miles de pruebas en un corto tiempo, e) el costo bajo, t) la Vida media
y no requiere equipo costoso prolongada de los reactivos y g) que no requiere equipo costoso ni permises
ni licencias para utilizar material
o licencias para el uso de material peligroso, a diferencia del radioanålisis.
peligroso.
El principio en el que se basa Ia técnica de ELISA

La reacci6n antigeno-anticuerpo se realiza con anticuetpos IgG monocle-
nales o policlonales para que sölo existan dos posibles sitios de reacci6n.
Por 10 general los anticuerpos se utilizan conjugados a una enzima como
la peroxidasa, aunque también pueden usarse fosfatasa alcalina V Otras.
Las enzimas funcionan como potenciadores o amplificadores de la unién
antigeno-anticuerpo, ya que al reaccionar con su sustrato y en presenoa
de una sustancia cromögena la enzima genera un compuesto colorido cue
intensidad se mide con un espectrofotömetro. En el caso de la enzima pero-
xidasa, el peröxido de hidr6geno o agua oxigenada es el sustrato v como pr0-
ducto de esta reacciön se genera agua y oxigeno. El oxigeno liberado
un crom6geno que es incoloro en forma reducida; esto origina un color
que se cuantifica con un espectrofotömetro en el espectro de Ia luz

La intensidad del color es directamente proporcional a la cantidad de
enzima y ésta, a la cantidad de anticuerpo presente.
se realiza una prueba de ELISA?

La técnica de ELISA puede efectuarse simultåneamente en cientos de mues-
tras utilizando placas de 96 pozos en instrumentos automattzados y robotl-
zados que permiten analizar muchas muestras al mismo tiempo, tncluid&
los controles y calibradores. Existen otras placas de menor capacidad que
también se usan de rutlna en el laboratorio clinico.
Las placas son de diferente composici6n quimica, como el cloruro
de polivinilo o el poliestireno, algunas estån tratadas quinucamente para
CAPiTULO 2 153
•eeeeeeeeeoe
O Arqtgeno
Pnmet anocuerpc
mæstra.
Lectura de ia
densdad Optica
(cambo de color)
cqupdo con enzna
Esquema del fundamento de la técnica de ELISA. Se trata de un

ensayo heterogéneo en el que la reacci6n se -capturae en una fase sOlida.
aumentar de forma selectiva la uni6n de proteinas con determinada carga

eléctrica.
El antigeno diluido en el amortiguador elegido se agrega en cantidad

conocida y constante a todos los pozos que se usarån y se incuba, general-
mente, toda noche a 40C. Los aminoåcidos que conforman la proteina se
la
comportan como anföteros y la carga eléctrica de la proteina completa

permite su uni6n a la placa. Estas placas tratadas para fijar el antigeno O queEl principio
se basa
en
la
el
técnica
pueden durar aios en el laboratorio.
de ELISA
Las placas de ELISA ya con el antigeno unido se hacen reaccionar con
diferentes diluciones del suero, controles o liquidos a analizar y se incuban a • Los antigenos se adhieren a una
temperatura ambiente. Después de lavar el exceso de reactantes (no unidos placa de cloruro de polivinilo o
poliestireno; también pueden
a la placa), la reacciön antigeno-anticuerpo se hace evidente agregando un
adherirse anticuerpos y otros
segundo anticuerpo, conjugado con una enzima, que estå dirigido contra el
ligandos.
primer anticuerpo. Luego de lavar el exceso del conjugado enzimåtico, se
• Después de la reaccién
agrega la mezcla del sustrato-cromögeno y aparece un color que se cuanti antigeno-anticuerpo seutiliza un
fica con un espectrofot6metro (Figura 12-6) segundo anticuerpo conjugado
con una enzima especifico
Variantes de la técnica de ELISA para el isotipo del anticuerpo a
cuantificar.
El EMIT (por las siglas en inglés de enzyme multiplied immunoassay) es uno
• Se agrega el sustrato-
de los diseöos mås exitosos comercialmente para la determinaci6n de mo-
cromégeno que produce un
léculas pequefias como drogas y hormonas. Su disefio se basa en el conju
cambio de coloracién.
gado de una enzima (casi siempre glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) con • En un espectrofotdmetro
el hapteno de interés; el hapteno libre en la muestra compite por un anti
se genera una lectura
cuerpo. El anticuerpo libre inhibe la actividad enzimåtica y en consecuencia de absorbancia que es
la reducciön del sustrato. directamente proporcional a
SLFIA (por las siglas de substrate labelled fluorescence immunoassay),
El la concentraciön del analito a
se fundamenta en el hecho de que un anticuerpo inhibe estéricamente la determinar.

hidr61isis de un sustrato fluorescente que con anterioridad se conjugö con • La técnica también cuantifica
el hapteno de interés. Si hay hapteno en la muestra biolögica, éste capta- antigenos; el anticuerpo IgG
rå el anticuerpo y dejarå el sustrato en disponibilidad de ser hidrolizado. pega a la placa y
especifico se
El desarrollode fluorescencia es directamente proporcional a la concentra elsegundo anticuerpo marcado
ciön del hapteno en la muestra. Otras variantes en las que un anticuerpo se
con una enzima también
emplea para modular la reacci6n enzimåtica de manera semejante a como reconoce el antigeno por
cuantificar.
se hace en EMIT o SLFLA son los inmunoanålisis en los que un inhibidor
154 PARTE 11
enzimåtico, una coenzima o el grupo prostético especffico se conjugan con

Las aplicaciones
el hapteno. Unas variantes mås, como CEDIA (cloned enzyme donor immu_
biomédicas de Ia
técnica de ELISA noassay), recurren a enzimas recombinantes y han logrado reducir en orden
de logaritmos el limite inferior de detecciön de muchos analitos.
• Detecta anticuerpos contra
agentes infecciosos virates
como VIH, virus de la Las aplicaciones biomédicas de Ia técnica de ELISA
hepatitis B y C, de la rubéola,
La técnica de ELISA puede disefiarse para cuantificar antigenos o anticuer-
citomegalovirus y del herpes. pos, por 10 que se ha constituido en una herramienta de mucha utilidad en
• TORCH es una prueba de ELISA
todos los laboratorios del mundo.
que IgG
identifica anticuerpos
Las aplicaciones de la técnica de ELISA en el campo de la medicina cada
y/o IgM contra Toxoplasma
gondii, rubéola, citomegalovirus
dia son mås, como se describe en los pårrafos siguientes.
Y herpes.
• Identifica antigenos virales y
1. Se utiliza para detectar la presencia de anticuerpos contra agentes in-
bacterianos. fecciosos virales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Mide anticuerpos antibacterias que produce sfndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En
el
como Borrelia burgdorferi como positivo o negativo segün los

este caso el resultado se interpreta
(enfermedad de Lyme), valores de testigos y una curva de calibraci6n. También existen pruebas
Treponema pallidum, etc. de ELISA para detectar anticuerpos contra los virus de la hepatitis B y C,
• Cuantifica anticuerpos IgG y otros como el de la rubéola, citomegalovirus, virus del herpes, etc. La
anti-N. brasiliensis (diagnöstico
prueba comün llamada TORCH es una prueba de ELISA que sirve para
de actinomicetoma).
• Determina marcadores identificar anticuerposIgG o IgM o ambos contra Toxoplasma gondii,
rubéola, citomegalovirus y herpes.
tumorales para el seguimiento
de pacientes con céncer.
2. La prueba de ELISA se usa para identificar la presencia de anti-
• Cuantifica autoanticuerpos en genos de agentes infecciosos virales o bacterianos como el antigeno
enfermedades autoinmunes. de superficie del virus de la hepatitis B, Helicobacter pylori, Chlamydia y
• Cuantifica medicamentos en Neisseria gonorrhoeae, entre otros.
sangre (digoxina, barbitüricos, 3. Existen pruebas de ELISA para detectar anticuerpos contra bacterias
etc.). como Borrelia burgdorferi, que es el agente productor de la enfermedad
• Detecta drogas de abuso de Lyme. La cuantificaci6n de anticuerpos IgG contra Nocardia brasilien-
(marihuana, cocaina, sis es ütil para diagnosticar actinomicetoma y para ello se emplea una
anfetaminas y otras). prueba de ELISA.
4. Las pruebas de ELISA se utilizan ampliamente en la determinaciÖn de
antfgenos o marcadores tumorales en pacientes con diagnostico
de cåncer para seguir su evoluci6n o respuesta al tratamiento anti-
neoplåsico. La determinaci6n de alfa fetoprotefna, antigeno carcinoem-
brionario, antigeno proståtico especifico, CA 19-9, CA 15-3 y CA 125
estå en esta categoria.
5.
La determinaci6n de autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes
se realiza por inmunofluorescencia o por ELISA.
6. La cuantificaci6n de medicamentos en sangre como digoxina,
türicos, etc., también se efectüa con la técnica de ELISA.
7. Drogas de abuso como marihuana, cocaina, anfetaminas y Otras se
cuantifican mediante ELISA y otras técnicas.
La técnica de inmunoelectrotransferencia o Western blot

Esta técnica es una variante del ELISA que apareci6 en los laboratonos
nicos y se aplica ampliamente en medicina todos los dias: el uso niås fre-
cuente es en la confirmaci6n de la infecci6n por el VIH. En este case
se utilizan tirillas de nitrocelulosa con los antigenos representatixos

odificadas
envoltura (env) como las proteinas gp 160, gp 120 y gp 41, Otras c
por el gen gag como las proteinas gp 55 y gp 23 (core), y una proteina gp
de la polimerasa (POI).
En la Figura 12-7 se presenta una tirilla de nitrocelulosa con antigen os
para confirmar la infecci6n por el VIH.

CAPiTULO 12 155
se realiza una prueba de Western blot?

La técnica consta de cuatro etapas de laboratorio como se describe de ma G p 160
nera general:
GP120—+E
1. Primero se efectüa una electroforesis en geles de poliacrilamida P66
en una mezcla compleja que puede
para separar las proteinas presentes P55
P51 -..........+
provenir de una bacteria, un hongo, un tejido, etc. En el caso del VIH,

Ias proteinas estån en un extracto de células humanas infectadas por G P41
este virus.
2. Después, las proteinas contenidas en los geles de poliacrilamida, ya se-

P31 -..-...-.+
paradas durante la electroforesis, se transfieren mediante un campo

eléctrico a un papel de nitrocelulosa (electrotransferencia) en presencia
de un amortiguador. P24
3. El papel de nitrocelulosa con los antigenos se corta en tirillas, cada
una de las cuales contiene las proteinas separadas durante la electrofo- P17 -............+
resis y quedan listas para ser utilizadas.

4. El suero de los pacientes que se va a analizar, y que presumiblemente
contiene los anticuerpos contra las proteinas ya separadas, se hace re-
accionar sobre las tirillas de papel y luego se agrega un segundo anti
cuerpo marcado con una enzima de Origen comercial que estå dirigido
contra determinantes de IgG o IgM o contra ambas. La reacci6n anti- Western blot
geno-anticuerpo se revela con un sustrato crom6geno insoluble, 10 positivo VIH
cual origina un precipitado de color en los sitos de reacci6n. FIGURA 12-7 En esta tira se presenta un
resultado positivo de una prueba con-
firmatoria de Western blot para VIH.
Inmunoanälisis de polarizaciön de fluoresceina
Estos inmunoensayos se basan en la diferencia en la velocidad de rotaci6n
de un hapteno libre y el mismo unido en un complejo macromolecular al
ser un anticuerpo. El hapteno es conjugado con un trazador
capturado por
(fluorocromo) cuya rotaciön y polarizaci6n pueden medirse. Este hapteno
compite con el de la muestra por una cantidad limitada de anticuerpo en
el ensayo. La mayor concentraciön de hapteno en la muestra desplaza una
mayor cantidad de moléculas de hapteno fluorescente, cuya rotaci6n es muy

campo de
råpida en un
capturado por el anticuerpo.
en comparaci6n con la del hapteno
luz polarizada
La Figura 12-8 esquematiza el FPIA (fluoresence O Resumen de los
polarization immunoassay). Su empleo se limita a la determinaci6n de molé- pasos para realizar un
Western blot
culas pequefias como medicamentos o drogas de abuso.
• Se separa una mezcla de
proteinas (antigeno) por
La inmunofluorescencia electroforesisen un gel de
La Inmunofluorescencia, como todos los inmunoensayos, aprovecha la ca poliacrilamida.
Pacidad de los anticuerpos para unirse con alta especificidad a una determi- • Las proteinas separadas se
transfierenpor electricidad del
nada molécula blanco, pero se diferencia de Otras técnicas inmunoquimicas
gel a un papel de nitrocelulosa.
en que marca unida al anticuerpo es una molécula fluorescente como
la
• El papel se corta en tiras, que se
el isotiocianato de fluorescefna. El anticuerpo marcado se hace reaccionar
ponen a reaccionar con sueros.
contra un preparado bi016gico y luego la muestra asi tratada se expone a una • Se agrega un segundo
fuente de luz de onda corta (ultravioleta o azul) seleccionada por medio de anticuerpo anti-isotipo del
un monocromador. Esta luz de onda corta genera un fen6meno de fluores- anticuerpo a determinar,
cencia en la molécula marcadora que a su vez emite luz a una longitud de marcado con enzima.
Onda mås larga (verde, amarillo o naranja). Esta luz emitida puede cuantifi- • Se agrega un sustrato-
Carsecon facilidad por fotometria o, si se trata con preparados hist016gicos, cromögeno que origina un color
Observarse por medio de un microscopio de fluorescencia. Cuando la inmu-
en los sitios de reacci6n.
• Esta técnica se usa con
n Ofluorescencia se usa como método de tinci6n para microscopia öptica, el
anticuerpo fluorescente revela Ia localizaci6n a nivel celular o subcelular de
frecuencia en la confirmaciön de
la molécula la infecciön por VIH.
diana.
156 PARTE II
Inmunoensayo de polarizaciön La inmunofluorescencia directa, como técmca de tinci6n, puede apli-

carse en cortes de tejidos, lineas celulares cultivadas, células individuales
y secreciones que contengan células en suspensiön (p. ej., esputo) con la
finalidad de analizar la presencia y distribuciön de proteinas, glücidos y

moléculas pequehas de origen bi016gico. Esta técnica puede emplearse en
combinaciön con Otras técnicas de coloraci6n fluorescente que no utilicen
anticuerpos, como DAP I para marcar ADN.

Existen varios disefios de microscopios para el anålisis de preparados
histolögicos marcados por inmunofluorescencia. El mås simple de todos es
el microscopio de epifluorescencia, aunque también se usa con amplitud el
microscopio confocal. También es posible recurrir a varios tipos de técni-
cas microscöpicas de alta resoluciön.
Antigeno marcado con fluoresceina La inmunofluorescencia indirecta consiste en el empleo de tejidos o
sustratos como antigenos para la detecciön de anticuerpos séricos. El suero en

elque se investigan anticuerpos (casi siempre autodirigidos) se coloca sobre
preparaciones de tejidos que exponen los antigenos de interés. Si los anticuer
pos estån presentes, se unirån al tejido y en un siguiente paso se revelarån me-
diante el uso de un segundo anticuerpo dirigido contra inmunoglobulinas
humanas marcado con un fluorocromo. La observaci6n de fluorescencia
con un determinado patr6n revela la presencia del autoanticuerpo.
Esta técnica se ha empleado ampliamente en la detecciön de auto-
anticuerpos séricos como anticuerpos antinucleares, antimitocondriales, an-
titiroideos, contra membranas basales, contra componentes del aparato
Antigeno especifico contra el anallto mitötico, etc. La Figura 12-9 muestra c6mo se observan los anticuerpos
antinucleares por inmunofluorescencia en células cultivadas. Los seis di-
ferentes patrones de tinci6n indican o sugieren reactividad contra ciertos
antigenos nucleares. La Figura 12-10 presenta dos cortes de piel que se han
expuesto a sueros de pacientes con enfermedades bulosas. En el paciente
con pénfigo vulgar, los anticuerpos se localizan en el cemento intercelular
de la epidermis; los anticuerpos estän en la uni6n dermo-epidérmica en la
dermatitis herpetiforme. Esto explica por qué las ampollas del pénfigo son
mucho mås frågiles que las de la dermatitis herpetiforme.
6 8 10 [Agl
Concentraciön de antigeno en nanogramos La citometria de flujo
Es una forma de inmunofluorescencia automatizada para demostrar anti-

FIGURA 12-8 Representaci6n simplifica-
genos presentes en células en una suspensiön. La principal y quizås unica
da del principio de la prueba de po-
limitante de esta tecnologia es que no puede aplicarse en tejidos s61idos•
larizacién de fluorescencia aplicada a
En la Figura 12-11 se observa el fundamento de este sistema: las células en
un inmunoensayo para detectar anali-
tos o antigenos simples como drogas
suspensi6n —que se han mezclado con anticuerpos u otros reactivos fluo-
de abuso y algunos medicamentos.
FIGURA 12-9
Anticuerpos antinucleares positivos en el suero de un paciente•
Patron moteado de fluorescencia utilizando células Hep2.
CAPiTULO 12 157
O Citometria de flujo
• Identifica y cuantifica receptores
y antigenos en la superficie o el
interior de las células.
• Utiliza anticuerpos
monoclonales marcados con un
fluorocromo.
• Los resultados se reportan en
porcentaje de células o en
intensidad de fluorescencia.
• Los fluorocromos mås usados
FIGURA 12-10 Biopsias de piel humana de
pacientes con pénfigo vulgar (A) son el isotiocianato de
y dermatitis herpetiforme (B) vistas bajo microscopio de fluorescencia. Se fluoresceina y la ficoeritrina.
observan los autoanticuerpos que reaccionaron con un segundo anticuerpo • Es ütil en Ja cuantlficaciön de
anti-lgG humana marcado con fluoresceina. CD4/CD8 en pacientes VIH
positivos y de otras poblaciones
celulares en inmunodeficiencias
rescentes— son alineadas en instrumento llamado citömetro por un SIS-
el primarias.
tema hidråulico para fluir de forma secuencial frente a una o mås fuentes • Identifica el antigeno HLA-B27
de luz, por 10 general låser. En el momento de ser iluminada cada célula, para el diagnostico de
los fluorocromos son excitados y su emisiön se detecta y separa por un sis-
espondilitis anquilosante.
• Se usa en la claslficactön de
tema complejo de filtros y espejos que los conducen a fotodetectores que
leucemias y linfomas para efegir
registran respuesta luminosa. Esta respuesta se digitaliza y
y cuantifican la
el mejor tratamiento, asi como
envia a un sistema cibernético que integra la informaciön de cada célula en para detectar masa tumoral
forma de citogramas en que cada célula es representada por un punto
los en pacientes tratados.
residual
en un espacio construido con vectores que corresponden a la intensidad de • Se emplea en la detecci6n de
expresi6n de los fluorocromos. sindromes mielodisplåsicos
El cit6metro de
permite identificar y cuantificar receptores
flujo y hemoglobinuria paroxistica
y antigenos localizados en la superficie o en el interior de las células nocturna.
utilizando anticuerpos monoclonales u otros ligandos a los que se une qui-

• La tipificacién de los
anticuerpos contra antigenos
micamente un fluorocromo.
HLA es Util para los trasplantes
El potencial mås importante de la tecnologia es que pueden cuantifi-
humanos.
carse al mismo tiempo 10, 15 0 mås receptores distintos con tal nümero • Identifica receptores y funciones
de fluorocromos diferentes. La informaci6n obtenida mediante la citome- celulares que sirven como
tria multiparamétrica es mucho mayor que la suma de la que se obtiene de marcadores de enfermedades
Ia investigaciön de cada antigeno por separado. El instrumento puede ana- humanas.
lizar miles de células en unos pocos segundos, 10 que le confiere particular
robustez para detectar eventos raros.
El citÖmetro de flujo es un instrumento muy utilizado en la medicina
actual para: CDIO
con R5.5
1. Cuantificar poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8 en pacientes que
tienen el diagnostico confirmado de infecci6n por el virus de la inmu-
nodeficiencia humana. COO PC7.
2. Cuantificar poblaciones celulares y receptores en pacientes con inmu-
nodeficienclas primarias. ECO
3. Identificar la presencia del antigeno HLA B27 en individuos con sospe-
cha clinica de espondilitis anquilosante.
4. Clasificaciön de leucemias y linfomas para que el especialista elija el 020 FITC
CD45 KO
mejor tratamiento.
5. Detectar y cuantificar la masa tumoral residual en pacientes con hemo-
FIGURA12M Resultados de una prue-
patias malignas ya tratadas.
6. Identificar anormalidades en Ia hematopoyesis en pacientes con sindro- ba de citometria de flujo de 10 co-
lores que corresponde a un caso de
mes melodisplåsicos. leucemia aguda linfoblåstica B con
7 Identificar con gran sensibilidad diagnostica a pacientes con hemoglo-
expresiön aberrante de CD33.
binuria paroxlstica nocturna.
158 PARTE 11
8.
Detectar anticuemos contra los antigenos HLA en los receptores de
trasplantes de 6rganos y tejidos.

Cuantificar precursores hematopovéticos en los injertos de este tipo
9.
de células.
10.
Identificar la presencia de receptores que sirven como marcadores de
11.
Evaluar algunas funciones celulares como la fagocitosis, el estallido oxi-
dativo de los leucocitos, la actividad de la glucoproteina P (MDR 1) y el

transporte transmembranal de calcio, entre otros.
La electroforesis de proteinas del suero

Las proteinas estån formadas por aminoåcidos, los cuales tienen la propiedad
de ser anfotéricos, es decir, comportarse como åcidos o bases dependiendo
O La electroforesis
del suero
del pH del medio. Cuando las proteinas disueltas en un amortiguador se
someten a un campo migran al electrodo positivo o negativo
eléctrico,
• Es laseparaciön de las proteinas de acuerdo con la carga que predomina. Las proteinas pueden colocarse
de un suero sometido a un en una superficie lisa como el acetato de celulosa o en un gel como la po-
campo eléctrico.
liacrilamida; después de separarse en el campo eléctrico, se tifien sobre el
• El suero se coloca en acetato papel o en los geles y la intensidad del color se analiza en un instrumento
de celulosa y se le aplica una que permite digitalizar las imågenes.
corriente eléctrica. La electroforesis el suero permite analizar el liquido cefalorraquideo y
• Las proteinas migran al polo otros liquidos bi016gicos. Los resultados de electroforesis normal y anormal de
positivo o negativo segün la
proteinas del suero humano se presentan en las Figuras 12-12,12-13 y 12-14.
carga que predomina.
Algunas aplicaciones de esta técnica incluyen:
• Se aplica una tinci6n y se pasa a
un densitömetro para revelar la
1. En la pråctica médica es comün solicitar una electroforesisde proteinas
imagen. del suero en nihos pequefios con historia clinica de infecciones frecuen
tes y graves cuando se sospecha la existencia de una inmunodefi-
ciencia de anticuerpos, como se detalla en el capitulo correspondiente
de este libro.
2. En los pacientes en la quinta década de la Vida que presentan dolores

6seos, anemia y leucopenia, y en quienes se sospecha mieloma milti-
ple, la electroforesis permite de manera simple y muy barata confirmar
el diagnöstico cuando se observa un pico monoclonal en la regiön de
las gammaglobulinas (véase fig. 12-14).
Gammaoatia ooliclonal Gammapatia monoclonal
FICURA 12-12 Esquema de una elec• Esquema de una electro-

FICURA 12-13 FIGURA 12-14 Esquema de una electro-
troforesis de suero humano normal. de un paciente con
foresis del suero foresis del suero de un paciente con
una gammapatia policlonal. gammapatfa monoclonal probable.
CAPjTULO 12 159
100
50
FIGURA 12-15 Electroforesis capilar de

100 150 200 250 una muestra de proteinas de suero
(sec) humano normal.
3. La existencia de infecciones bacterianas o parasitarias crönicas

duce en los enfermos la apanciön de gran cantidad de anticuerpos,
in
los
O de Aplicaciones médicas
la electroforesis del
cuales producen una hipergammaglobulinemia policlonal que se suero
dencia fåcilmente en la electroforesis del suero (véase fig. 12-13)
• Cuando se sospecha
la existencia de una
Electroforesis capilar inmunodeficiencia por
anticuerpos, la regiån de
La sustituciön de un soporte sölido como el acetato de celulosa, la agarosa o
las gammaglobulinas estå
la poliacrilamida por un capilar muy fino Ileno de una soluciön electrolitica
disminuida.
permite separar las proteinas del suero con el mismo principio y registrarlas • En el suero de los pacientes con
al fluir frente a un detector de luz ultravioleta. Los diferentes componentes mieloma mültiple se observa un
se van eluyendo del sistema con distintos tiempo de retenciön, por 10 que en pico monoclonal en la regiön de
estos gråficos el eje de la X estå representado en tiempo y no en distancia. lasgammaglobulinas.
Los patrones de separaci6n muestran una mejor discriminaciön, la veloci • En infecciones crönicas aparece
dad del proceso es muy alta y se presta para el anålisis de muchas mues- un pico policlonal en la regiön
de las gammaglobulinas.
tras en muy poco tiempo. La semiologia de los cambios es pråcticamente la
misma que para la electroforesis convencional en geles de agarosa o acetato
de celulosa (Figura 12-15)
Conclusiön
Los anticuerpos son una herramienta de extraordinaria utilidad en el årea
biomédica porque su especificidad puede unirse a la sensibilidad de los
radioisötopos, las enzimas o los fluorocromos para generar técnicas in.
munolögicas como el radioinmunoensayo, las técnicas de ELISA, la inmu-
nofluorescencia y la citometria de flujo. Estas técnicas se utilizan en la cuan-
de antigenos, anticuerpos, hormonas, citocinas, medicamentos,
tificaciön
drogas de abuso, contaminantes, adulteraciön de alimentos, etc.

• Autoevaluaciön
• Bibliografia
Imågenes
• Glosario
Mecanismos
13
capitulo
inmun016gicos de lesi6n trece
celular y tisular: la Otra cara Competencia

Integrar el conocimiento del sistema
.inmune, su funcionamiento en
de la respuesta inmune condicionesde salud y su aplicaci6n
en las enfermedades humanas en
las que participan efectores de
'dicho sistema produciendo daöo en
lugar de protecci6n. Comprender la
fisiopatologia delas enfermedades
en las que el sistema inmune es
responsable del daöo. Analizar
Resumen conceptual las pruebas clinicas paraapoyar o
En este capitulo se describen los mecanismos inmun016gicos que estån im- confirmar diagnostico:de lesi6n
el
plicados en la producci6n de daöo de Organos, células o tejidos; se rela- celular o tisularporefectores
cionan los eventos celulares, biolögicos y quimicos con las manifestaciones razonamiento
EI
clinicasque presentan los pacientes; y se describen los ejemplos represen- clinico permitirå sustentar%s bases
tativos de enfermedades humanas en las que participan los anticuerpos o
del, tratamiento sintomåtico y
las células del sistema inmune como responsables directos del daöo. Se
curativo de estas enfermedadés.
presentan los criterios que varios autores utilizan para clasificar los mecanis-
mos inmunolögicos de daöo a fin de facilitar la comprensi6n de los fen6-
menos inmun016gicos involucrados. Asimismo, se relacionan los sintomas
de los pacientes con enfermedades en las que predomina uno de los meca- Contenido
nismos de la clasificaci6n propuesta por Coombs y Gell. o Resumen conceptual
o Introducciön
o La clasificaciön de Coombs y Gell
La hipersensibilidad inmediata o tipo I
Hipersensibilidad tipo II de la
clasificaciön de Coombs y Gell

Introducci6n
Mecanismo de hipersensibilidad tipo
Durante el siglo xx se describieron una serie de padecimientos del hombre Ill o de los complejos inmunes
aparentemente muy diferentes entre sf pero que compartfan la participaci6n Mecanismo de hipersensibilidad tipo IV
de la respuesta Inmune como responsable del dafio. El conocimiento que se o Uso médico de las pruebas intradérmicas
primera mitad de ese siglo consistfa en que la respuesta inmune era
tenia la de hipersensibilidad tardia
sin6nimo de protecci6n, es decir, se relacionaba la profilaxis con los benefi o Conclusiön
cios derivados de la vacunaci6n. Esta idea de protecci6n o profilaxis se bas6

en la relaci6n directa entre la vacunaci6n como medio efectivo para prevenir
enfermedades infecciosas y la presencia de anticuerpos fundamentalmente
del isotipo IgG protectores. El descubrimiento por diferentes autores en
distinto tiempo de que la respuesta inmune también es capaz de producir
muerte, permiti6 investigar padecimientos neoplåsicos, au-
dafio, incluso la
toinmunes, alérgicos, etc., para demostrar un efecto negativo o nocivo de la
respuesta inmune.
El término anafilaxis, que significa exactamente dafio, es decir, 10 con-
trario a acuiado por los doctores Charles Richet y Paul Portier
profilaxis, fue
en 1902 para describir un estado de choque, pérdida de control de esffnteres,

disnea y finalmente muerte de perros hiperinmunizados con extractos de
medusas de mar que luego fueron retados con cantidades minimas o muy
pequeöas del mismo antfgeno con el que se habfan sensibilizado. Con esto
Ios autores demostraron que la inmunizaci6n contra un antfgeno puede pro-
ducir profilaxis o anafilaxis, esto es, protecci6n o dafio.
162 PARTE II
Por Otro lado, la demostraci6n de autoanticuerpos como los dirigidos

ADN que estån presentes en la circulaci6n sanguinea de pacientes
contra el
con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico per-
miti6 estudiar Otra faceta negativa de la formaci6n de complejos inmunes
que se depositan en el glomérulo renal y activan el sistema del comple-
mento, 10 que inicia y perpetüa un dafio continuo del parénquima renal que
puede terminar en insuficiencia renal cr6nica, o sea, pérdida permanente de
la funci6n filtradora de los rifiones.
Enfermedades endocrinas, como la enfermedad de Graves o la insu-

ficiencia suprarrenal, relacionadas con la presencia de autoanticuerpos 6r-
gano-especificos permitieron entender el papel nocivo de los anticuerpos

IgG en estos padecimientos.
La presencia de autoanticuerpos especfficos contra eritrocitos en en
fermos con anemia hemolitica autoinmune posibilit6 la comprensi6n de la
participaci6n negativa de la respuesta rnmune en estos individuos. También
se han demostrado anticuerpos contra plaquetas en pacientes con pürpura
trombocitopénica como responsables del dafio celular. Incluso se han iden-
tificado anticuerpos IgG contra neutr6filos que producen neutropenia. En
otras enfermedades, como la miastenia gravis, también los anticuerpos IgG
son los responsables del dafio.
A mediados del siglo pasado, los doctores Coombs y Gell propusieron
una clasificaci6n de los mecanismos inmun016gicos de dafio celular. bdsten
otras clasificaciones que, como la primera, a la luz del conocimiento actual ya
no son suficientes para explicar toda la participaci6n de la respuesta Inmune
en las enfermedades humanas.
El doctor Roitt postu16 la adici6n de un mecanismo tipoV a la clasi-
ficaci6nde Coombs y Gell para referirse a los anticuerpos del isotipo IgG
que estimulan la producci6n de hormonas tiroideas en la enfermedad de
Graves. En realidad, en opiniön del autor de este texto es s610 un caso mås
que puede ser incluido como estimulatorio en el mecanismo tipo II de dicha
clasificaci6n.
Un autor mexicano, el doctor Alarc6n Segovia, propuso que anticuerpos

del isotipo IgG que entran al citoplasma y el nücleo son responsables de su
destrucci6n en algunas enfermedades autoinmunes.
En opini6n del autor de este libro, estos dos ültimos casos son parte del
mecanismo tipo II de Coombs y Gell, como se mencion6 en Otro pårrafo.
En todo caso, para la simplificaci6n y sölo con fines de facilitar el aprendiza-
je de los que se Inician en la inmunologfa puede resumirse que ünicamente
existen dos tipos de enfermedades producidas por mecanismos inmu

n016gicos: a) aquéllas en las que participan los anticuerpos como efectores
o responsables del dafio y b) las producidas por las células. El primer gru
po puede subdividirse, segün el isotipo del anticuerpo involucrado, en:
IA enfermedades alérgicas o mediadas por los anticuerpos del isotipo
IgE;1B enfermedades mediadas directamente por anticuerpos IgG e IgM, el
sistema del complemento participa pero no se produce inflamaci6n cr6nica;
y IC enfermedades mediadas por anticuerpos IgG e IgM que activan el
complemento cuando reaccionan con el antigeno y forman complejos in-
munes que producen inflamaci6n cr6nica y destrucciön de tejidos. El grupO
de enfermedades causadas por las células incluye la esclerosis mültiple y la
uveitis autoinmune, entre otras.
La clasificaci6n de Coombs y Gell

En su propuesta, estos autores establecieron la existencia de cuatro meca-
nismos inmun016gicos de lesi6n que a continuaciön se resumen:
CAPiTULO 13 163
1. Tipo I o hipersensibilidad inmediata. Este grupo comprende las en

fermedades alérgicas como la rinitis alérgica, el asma bronquial, el
choque anafilåctico y la urticaria. El efector de la respuesta inmune
que participa en el dafio es la IgFd o anticuerpo reagfnico, que induce la
desgranulaci6n de células cebadas y bas6filos, 10 que ocasiona la salida
de mediadores quimicos como histamina, serotonina, leucotrienos, etc.
2. Tipo II o hipersensibilidad citot6xica. En estos casos, anticuerpos
del isotipo IgG o IgM son los efectores responsables del daio. Un
ejemplo clåsico representativo es la reacci6n a la transfusi6n de sangre
incompatible en el sistema ABO de los eritrocitos humanos. En este
caso los anticuerpos naturales o isohemaglutininas reaccionan sobre la
superficie de los eritrocitos y activan el sistema del complemento, con
10 cual se produce lisis extensa e inmediata de los eritrocitos que puede
Ilegar a ocasionar la muerte. Este grupo también incluye el sindrome de

Goodpasture, la enfermedad de Graves, la anemia hemolftica del recién
nacido por incompatibilidad Rh y el pénfigo (enfermedad ampulosa de
la piel) y sus variedades.
3. Tipo Ill o hipersensibilidad por complejos inmunes. Los anticuer-
pos responsables son de los isotipos IgG e IgM. A diferencia del tipo
II, aqui sf interviene la activaci6n del sistema del complemento; los
antigenos son de microorganismos como bacterias, hongos o virus, o

antigenos propios como el ADN, como en enfermedades autoinmu
nescomo lupus eritematoso sistémico o enfermedades neoplåsicas, etc.
En todos estos casos la estimulaci6n antigénica continua del sistema
inmune induce una respuesta de anticuerpos cuya concentraci6n au-
menta en la circulaci6n y a su encuentro con el antigeno reaccionan
formando complejos inmunes de diferente tamafio. Los complejos
inmunes insolubles umuy-grandesson fagocitados y removidos con faci-
Iidad por el sistema fagocftico mononuclear; en cambio, los complejos
sinmunes solubles y pequefios sedepositan en el glomérulo

,oenotros pequefios capilares, producen inflamaci6n porque activan el
sistema del complemento y se genera C3a, C5ay otros productos que

son quimiotåcticos para los polimorfonucleares, que contribuyen a la
inflamaci6n y destrucci6n tisular.

4. Tipo I V, hipersensibilidad celular o tardfa. Éste es el ünico me-
canismo mediado por células y no por anticuerpos. Su nombre de
hipersensibilidad tardia se debe a que la reacci6n toma de 24 a 72 horas
en aparecer, es decir, de 1 a 3 dfas para que se manifieste el dafio des-
pués de que la reacci6n entre el antfgeno y los linfocitos sensibilizados
ha ocurrido. El ejemplo clåsico es la respuesta de una persona sensibili
zada con Mycobacterium tuberculosis a la inyecci6n intradérmica de PPD
(purified protein derivative), de manera semejante a enfermedades
otras
infecciosas cr6nicas producidas por bacterias intracelulares como No-
Salmonella typhi y Brucella abortus. También algunos
cardia brasiliensis,
hongos son capaces de inducir una respuesta de este tipo; por ejemplo,
Candida albicans y Coccidioides immitis. En todos estos casos la reacciön
de hipersensibilidad s610 puede ser transferida de un individuo a Otro:
se transfieren células y no anticuerpos (Tabla 13-1).
La hipersensibilidad inmediata o tipo I
LOS doctores Charles Richet y Paul Portier encontraron que la respuesta

inmune en animales era capaz de producir daF10 e incluso la muerte; el
doctor Richet recibiö la distinci6n del Premio Nobel en 1913. El término
alergia fue acufiado en 1902 por el médico pediatra Clemens von Pirquet
164 PARTE II
TABLA 13-1
Clasificaciön de Coombs y Gell.
Mecanismos
Tipo Nombre inmunolögicos Ejemplos
Hipersensibilidad lgE Rinitis alérgica, asma bronquial, urticaria, choque anafilåctico,

fiebre del heno
Hipersensibilidad IgM e IgG Reaccién de incompatibilidad en el sistema ABO,

citotöxica Goodpasture, miastenia gravis, Graves, anemia hemolitica
Hipersensibilidad por Inmunocomplejos Enfermedades infecciosas bacterianas, virales y parasitariast

complejos inmunes (IgM e IgG) enfermedades autoinmunes (LES, artritis reumatoide) y
tumorales
Hipersensibilidad Células (células Thl Esclerosis mültiple, uveitis autoinmune,

celular o tardia células de Langerhans) intradermorreacciones con PPD, candidina, coccidioidina
para describir que una respuesta inmune contra un antigeno produce dafio
o alergia. Ahos después, en 1921, los doctores Carl W. Prausnitz y Heinz
Küstner inyectaron en de personas sanas el suero de pacientes con
la piel
alergia cutånea seguido de Otra inyecci6n con el alergeno en el mismo sitio
y lograron transferir la alergia con el suero (reacci6n de P-K). El compuesto
responsable de transferir la alergia se llam6 anticuerpo reagfnico porque en
ese tiempo aün no se conocfa la existencia ni la estructura de la IgE, que
ahora se sabe es la responsable de este fen6meno. Pasaron muchos afios y
apenas entre 1960 y 1979 los doctores Ishizaka aislaron, purificaron y
determinaron la estructura qufmica de 10 que ahora se denomina IgE
y que son los anticuerpos reagfnicos también conocidos como anticuerpos
homocitr6picos porque s610 reaccionan con las células de individuos de la
misma especie. Los detalles de la estructura quimica de estos anticuerpos
IgE se describen en Otro capftulo de este libro.
En 1925 los doctoresCoca y Cooke utilizaron el término atopia para
describir la susceptibilidad genética de ciertas personas a presentar enfer-
medades alérgicas como el asma, la rinitis y ciertas dermatitis. La demos-
traci6n de que las reaginas son anticuerpos del isotipo IgE permiti6 luego
establecer la relaci6n entre este anticuerpo y la ocurrencia de padecimientos
O Caracteristicas de alérgicos.
nombre de inmediata se debe a que pasan pocos minutos para que se

El
Ia hipersensibilidad
inmediata tipo I inicien los sfntomasuna vez que ocurre la reacci6n entre el antigeno o alér-
• Se presenta en pocos minutos geno y el anticuerpo reagfnico del isotipo IgE Los antfgenos responsa-
después del contacto con el bles de las enfermedades alérgicas se conocen con el nombre de alergenOS•
alergeno. Los antfgenos o alergenos capaces de desencadenar o inducir este tipo
• El anticuerpo responsable de la de reacci6n son p61enes de zacates, malezas, årboles y plantas, hongos
reacciön con el alergeno es del atmosféricos, alimentos, medicamentos, caspa y pelo de animales, el
isotipo lgE. polvo de casa y muchos mås. El descubrimiento de los åcaros Dennatopha-
• Los alergenos mås comunes
goidesfarinae y Dermatophagoides pteronyssinus permiti6 identificar 10s agen
provienen de plantas, polvo y
tes responsables mås importantes de la sensibilizaci6n al polvo casero•
alimentos, entre otros.
Este tipo de hipersensibilidad tipo puede pasarse de un animal 0 un
I
• Se puede transferir de una
persona a Otra por medio del sujeto a Otro mediante la transferencia de suero que contiene los anticuerPOS
suero que contiene lgE.

IgE especfficos contra un antigeno (reacciön de P-K). La estructura qufmica
del anticuerpo IgE es diferente a la del mon6mero de IgG, como se explica
• Atopia significa predisposiciön
genética a las enfermedades en Otro capitulo de este libro. Ademås de las diferencias entre la cadena pe-
alérgicas. sada épsilon y la cadena pesada gamma, la cadena pesada épcilon tiene
un dominio adicional que es la parte reconocida por un receptor de alta
CAPiTULO 13 165
afinidad presente en las células cebadas y los has6filos de la sangre. Este

conocimiento es importante para entender el mecanismo de desgranulaci6n
de estas células, como se menciona més adelante.
Enfermedades alérgicas por hipersensibilidad tipo I
Encabezan la lista por su alta prevalencia en la poblaci6n del mundo la

rinitis alérgica y el asma menor frecuencia la urticaria, la
alérgica, con
dermatitis at6pica, la alergia a alimentos y medicamentos y, mucho
mås raro, el choque anafilåctico. La prevalencia de casos de rinitis alérgica
es mayor entre los habitantes de los pafses econ6micamente desarrollados
que en los pafses pobres o en vias de desarrollo. Aunque todos nos expone-
mos a diario a un nümero creciente de sustancias con potencial alergénico,
un grupo de personas estä predispuesto a desarrollar estas enfermedades.
Se sabe que a nivel mundial el nümero de individuos alérgicos estå incre-
mentåndose en parte por el aumento de sustancias qufmicas contaminan-
tes.La predisposici6n genética para desarrollar enfermedades alérgicas
se conoce con el nombre de atopia, término usado por los doctores Coca
y Cooke para referirse a una propensi6n genética a presentar enfermeda-
des con un fondo inmun016gico. Este grupo de personas responde ante un
alergeno formando una gran cantidad de anticuerpos del isotipo IgE, pero
estos anticuerpos casi no circulan en la sangre de forma libre sino que se
fijan con rapidez a los receptores de alta afinidad presentes en las células
cebadas que se encuentran fijas en las mucosas y por debajo de la piel. Los
bas6filos, que son una clase de leucocitos polimorfonucleares, también tie
nen en su superficie receptores de alta afinidad para la IgE llamados FceR1.
La enfermedad que el paciente presenta depende del tejido donde la re-
acci6n del alergeno con las células cebadas ocurre; asf, por ejemplo, en la
rinitis alérgica el alergeno es respirado y se pone en contacto con las células
cebadas de la mucosa respiratoria y la conjuntiva de los pårpados, y se pro-

ducen los sfntomas caracterfsticos: comez6n o escozor en las conjunti-
vas palpebrales, estornudos frecuentes en perfodos cortos de tiempo y
moco abundante, Claro y sin filancia.
En el caso del asma bronquial extrfnseca o alérgica, el sitio de reac-
ci6n entre el alergeno y el anticuerpo se encuentra en la mucosa del aparato
respiratorio inferior, es decir, los bronquios y bronquiolos. Estos pacientes
presentan accesos de tos, disnea y, de forma caracterfstica, sibilancias (pi-
O Enfermedades
por hipersensibilidad
Ilido, silbido o chiflido espiratorio). tipo I
La urticaria consiste en la aparici6n de ronchas eritematosas acom-

• Rinitis alérgica, asma, urticaria,
pafiadas de prurito o comez6n en {reas de la piel; es consecuencia de la
dermatitis at6pica, alergia a
reacci6n entre alergenos que fueron ingeridos o secundaria a la ingesta de
alimentos y medicamentos y
medicamentos. choque anafilåctico.
Los hijos de padres at6picos tienen una susceptibilidad mayor a • En las personas con atopia se
desarrollar enfermedades alérgicas. Esta predisposici6n es todavfa mayor producen altos niveles de lgE
si ambos padres son at6picos; en estos casos la concentraci6n de IgE total que se unen a los receptores
circulante es mayor que los niveles presentes en personas sanas desde la FceR1 de las células cebadas y
basöfilos.
infancia.
• La reacciön del alérgeno con la
Algunos pacientes con enfermedades alérgicas tienen la concentraci6n
lgE determina la enfermedad y
total de IgE circulante aumentada. los sintomas.
• La reacci6n puede ocurrir en

El diagnéstico de enfermedades alérgicas la de las células
superficie
El cuadro clfnico que los enfermos refieren es la clave fundamental para cebadas de la mucosa nasal y
que el médico sospeche la existencia de alergia. Esto incluye tratar de iden o.casionar rinitis alérgica.
factor que desencadena los sfntomas para establecer una relaci6n

tificar el
• La reacci6n alérgica puede
conducir a la muerte.
de causa y efecto (sfntomas o signos); por ejemplo, la paciente con estor-
166 PARTE II
nudos en forma de accesos acompafiados de lagrimeo o epffora, prurito

en los Ojos y faringe cuando entra a una habitaci6n donde hay polvo. Esta
informaci6n da las bases para sospechar rinitis alérgica.
Otro ejemplo 10 constituye un var6n joven que refiere la aparici6n sübita
de tos, sensaci6n de opresi6n en el pecho, dificultad para respirar o
disnea y un sonido audible en forma de silbido durante la respiraci6n.
Como parte del interrogatorio el médico le pregunta si es la primera vez que
presenta los sfntomas y relaciona la época o estaci6n del aio y las activida
des diarias o la hora del dia cuando se desencadenan. Asf se establece una
relaci6n entre la época del afio, la hora del dia de la exposici6n al antfgeno
o alergeno y la aparici6n de los sfntomas, con 10 que se hace el diagn6stico
presuntivo de asma bronquial alérgica, inmun016gica o extrfnseca. Para
confirmarlo el médico solicita una citologfa hemätica en busca de eosino-
y una cuantificaci6n de IgE total, y envia al paciente con el especialista
filia
porque encontr6 elevaci6n de la IgE; el médico alerg610go realiza pruebas

cutåneas para identificar el o los alergenos responsables de los sfnto-
O de enfermedades
Diagnostico
mas. El médico confirm6 el diagn6stico de asma alérgica ocasionada por un
polen de zacate de la regi6n.
Otro paciente se presenta al servicio de consulta porque tiene mås de
alérgicas
12 horas con unas ronchas pruriginosas que 10 obligan a rascarse, 10 que
• Es importante identificar el
provoca irritaci6n de la piel en la zona eritematosa, que ademås estå ele-
alergeno responsable de los
sintomas.
vada sobre la piel; estas molestias iniciaron 1 hora después de la ingesta de
• Debe tomarse en cuenta la
mariscos que comfa con cierta frecuencia. Como los sfntomas y la molestia
estaci6n del aöo, las actividades van en aumento, decidi6 ir a la consulta médica. A1 concluir el interrogatorio
momento en que se
diarias y el y la exploraci6n ffsica de las lesiones el médico establece el diagn6stico de
desencadenan los sintomas. urticaria desencadenada por alergenos contenidos en los mariscos.
• Se solicita cuantificacién de En mencionados pudo identificarse una relaci6n
los tres casos clinicos
lgE total en suero y citometria
clara entre la exposici6n a un antigeno y la aparici6n de los sfntomas; ade-
hemåtica en busca de
mås, en los tres casos los sfntomas ocurrieron dentro de la primera hora de
eosinofilia.
esa exposici6n.
• Se aplican pruebas cutåneas
para identificar el alergeno, Las herramientas médicas que ayudaron a confirmar el diagn6stico fue-
responsable. ron: la determinaci6n total de IgE, la demostraci6n de eosinofilia y la reacti-
vidad a las pruebas cutåneas aplicadas por el médico especialista.
La hipersensibilidad tipo I puede conducir a la muerte

Existen personas que pueden presentar un cuadro clinico agudo, grave Y
urgente como consecuencia de la inyecci6n de un medicamento bi016gico
o antibi6ticos como penicilina, o después de la picadura por insectos como

las abejas. En menos de 30 minutos los individuos experimentan disna
taquicardia e hipotensi6n, por 10 que requieren atenci6n médica urgente. El

médico hace el diagn6stico de choque anafilåctico e inicia la administra-
ci6n de 0.4 mg de adrenalina por via intramuscular y luego de 1 hora repite
la dosis del medicamento, con 10 que el paciente mejora notablemente, la
presi6n arterial se normaliza y los signos y sfntomas del choque anafilåctiC0

empiezan a desaparecer.
Las bases inmunolégicas de las reacciones

de hipersensibilidad tipo I
Las sustancias quimicas con profundos efectos bi016gicos liberadas por las
de
células cebadas y los bas6filos, como histamina, serotonina y sustanaa
reacci6n lenta de la anafilaxis, entre Otras, tienen acci6n sobre las células ve-
cinas, incluido el müsculo liso de capilares y vénulas o Ios bronquios, y esto
es 10 que produce la sintomatologfa de los pacientes. Pero por qué sucede
esta liberaci6n de mediadores qufmicos.
CAPiTULO 13 167
Los anticuerpos del isotipo IgE normalmente estån en concentra-

ciones muy pequeias en la circulaci6n sanguinea y la mayor parte se
encuentra en la superficie de las células que tienen receptores para la
IgE. Ese hecho dificult6 por muchos afios el conocimiento de la estructura
qufmica de este anticuerpo, que, de hecho, se obtuvo hasta la segunda mitad
del siglo xx gracias a los trabajos de los doctores Ishizaka.
Existen algunas personas con la caracterfstica de formar una gran can-

tidad de estos anticuerpos como respuesta a ciertos antigenos o alergenos
(personas at6picas). La producci6n de anticuerpos IgE estå bajo un control
riguroso y complejo; ya que en esta regulaci6n intervienen los linfocitos T,
es una respuesta T-dependiente, como la producci6n de IgG y otros isoti-
pos. Esto proporciona la posibilidad te6rica de otro nivel de regulaci6n de la
producci6n de tales anticuerpos.
Los anticuerpos IgE, como se describi6 en Otro pårrafo, tienen un domi-

nio mås que la IgG y es la parte del anticuerpo reagfnico que reacciona con
el receptor de alta afinidad para la IgE, o FceRI para diferenciarlo del receptor
de baja afinidad o FceRII (CD23). El receptor de alta afinidad estå formado

por una cadena alfa, una cadena beta y dos cadenas gamma que transmi-
ten la sefializaci6n para la producci6n de leucotrienos, prostaglandinas
y citocinas como IL-4, IL-5 e IL-8, y para la liberaci6n de histamina y
serotonina entre otros. Existen otros mediadores qufmicos que intervienen
en este tipo de hipersensibilidad I, como la sustancia de acci6n lenta de Bases inmun016gicas
anafilaxis (SRS-A), enzimas como proteasas y factores quimioatractantes de Ias reacciones de
como el de eosin6filos y el de neutr6filos (ECF-A). hipersensibilidad tipo I
La cantidad mås grande de FceRI estä sobre la membrana de los bas6 • El anticuerpo responsable es la
filos y de las células cebadas, y éstas a su vez existen en todas las mucosas lgE.
y por debajo de la piel. • Las células cebadas estån en
En el momento de de la IgE con el alergeno o antfgeno en
la reacci6n todas las submucosas y por
la superficie las células cebadaso de los bas6filos ocurre la sefializaci6n que debajo de la piel.
• Estas células y los bas6filos
ocasiona la desgranulaci6n de estas células con la liberaci6n de mediadores
tienen la cantidad mayor de
qufmicos como histamina, serotonina, prostaglandinas, leucotrienos,
receptores FceRl.
heparina, etc. Estos mediadores son en gran medida los responsables de • La uni6n del alergeno con la lgE
loscambios vasculares y celulares que causan los sfntomas de los enfermos en las células cebadas provoca
con padecimientos alérgicos. La observaci6n cuidadosa de las lesiones su desgranulaciön.
ha permitido conocer que esta hipersensibilidad tipo I incluye una • La liberaci6n de histamina,
lesi6n inmediata, otras intermedias y unas tardfas; en cada una de ellas serotonina, prostaglandinas y
leucotrienos produce cambios
intervienen los diferentes mediadores mencionados y que se encuentran
vasculares y celulares que
como las manifestaciones locales de la respuesta para diferenciarlas de las
dan lugar a los sintomas de la
manifestaciones sistémicas que se observan en el choque anafilåctico (Fi-
alergia.
gura 13-1).
El médico de Ias enfermedades

tratamiento
producidas por el mecanismo tipo I
1. Los sfntomas de los pacientes con rinitis alérgica y otras enfermedades
como en la secci6n anterior mejoran o desaparecen con la

las descritas
administraci6n de medicamentos que tienen como funci6n bloquear

el efecto de los mediadores qufmicos que fueron liberados durante la
reacci6n antfgeno-anticuerpo IgE. Se utilizan fårmacos antihistamfnicos

para bloquear el efecto de la histamina y el resto de estos productos
ayuda a controlar los sfntomas, pero no a la curaci6n de la enfer-
medad.
2. Parte integral y fundamental del tratamiento médico farmac016gico para
IOS sfntomas es el control del medio ambiente donde se encuentra el
antfgeno responsable del cuadro clfnico. Esto incluye la eliminaci6n de
168 PARTE II
A1 erg eno
lgE especifica
• Rinitis alérgica
Receptor FC • Asma bronquial

para lgE extrinseca o alérgica
(Fc€Rl)
• Urticaria
• Choque anafilåctico
Desgranulaciön
Aminas vasoactivas
FIGURA 13-1 Mecanismo de desencadenamiento de Ia hipersensibilidad tipo I.
O enfermedadesde
Tratamiento
animales o mascotas del hogar, evitar la exposici6n a p61enes, alimentos
o medicamentos, etc.
3. Finalmente, pero no menos importante, el tratamiento curativo, que

producidas por
se logra con la inmunoterapia que desensibiliza. La inyecci6n de canti-
hipersensibilidad
tipo I dades pequefias pero crecientes del alergeno o alergenos que se iden-
tificaron como los causantes de la enfermedad alérgica induce un tipo
• Medicamentos bloqueadores
de la acciön de los mediadores de respuesta de anticuerpos del isotipo IgG que pueden bloquear el
efecto de la IgE al reaccionar mås råpido que los anticuerpos reagfni-
quimicos.
• Evitar la exposiciön al agente cos. La inmunoterapia oral sublingual que se inici6 en fecha reciente
causal: alimentos, polen, en muchos pafses del mundo también es eficaz en el tratamiento de
medicamentos, etc.; control del enfermedades como la rinitis alérgica.
ambiente.
• Inmunoterapia o A continuaci6n se mencionan los alergenos frecuentes responsables de
desensibilizacién: inyecci6n las alergiasen el noreste de México. Algunos de ellos provienen de p61enes
de cantidades pequeöas y de zacates, malezas y årboles que se encuentran en la atm6sfera durante
crecientes del alergeno para
la polinizaci6n, como el trueno o Ligustrum y el Prosopisjuliflora o mezquite;
inducir IgG que bloquee el
con frecuencia el responsable de la alergia se encuentra en el polvo de
efecto de la lgE.
casa, donde abundan los åcaros como los Dermatophagoides. También estån
• Inmunoterapia oral sublingual.
implicados hongos atmosféricos, incluidos actinomicetos termofflicos de
regiones calientes y hümedas; en este grupo se encuentran Alternaria, Fusa-
rium, Mucor, Rhizopus, Aspergillus, Penicillium, etc.
En otros pacientes la causa de la alergia puede estar relacionada con
Ia exposici6n a penicilina, sulfas, salicilatos o incluso alimentos como
mariscos, carnes, pescados, chocolate y cacahuate, entre muchos otros•
Hipersensibilidad tipo II de la clasificacién

de Coombs y Gell
En este mecanismo de dafio celular o tisular participan los anticuerp0S de

los isotipos IgG e IgM. El dafio se produce en las células o tejidos porque IOS
anticuerpos se fijan sobre la célula portadora del antfgeno reconocido espe-
cfficamente por el anticuerpo y esto inicia el dafio. Los mecanismos que des-
truyen las células o tejidos en las enfermedades debidas a este mecanism0
tipo II son al menos tres: a) los anticuerpos IgG e IgM activan el Sistema
CAPiTULO 13 169
Complemento
Eritrocito
07
Plaqueta
Macröfago activado
Linfocito T citotöxico
o célula NK
Célula
Receptor Fc
blanco
FIGURA 13-2 Mecanismo de hipersensibilidad tipo II.
del complemento, con 10 cual se producelisis y esto promueve la fagoci-
tosis por macr6fagos y polimorfonucleares; aqui se incluyen las reacciones

hemolfticas por transfusi6n incompatible (sistema ABO) de sangre. b) Otro
mecanismo de destrucci6n cuando los anticuerpos IgG, al
celular es fijarse
sobre la superficie de celular, promueven su estimulaci6n, como en la en-

fermedad de Graves, o su destrucci6n, como en las enfermedades bullosas
de la piel por pénfigo. c) Igual de importante es el tercer mecanismo, en el
cual los anticuerpos IgG, al fijarse sobre la superficie
puente o enlace entre esta célula blanco y las células citot6xicas
de una célula, sitven
(killer).
de
Estas
O Caracteristicas de la
hipersensibilidad tipo II
células citot6xicas poseen proteinas como las granzimas y las perforinas que
al introducirse en las células blanco que los anticuerpos IgG tienen sobre la • Participan anticuerpos de los
superficie las destruyen; esta forma de destrucci6n se conoce con el nombre isotipos IgG e IgM.
Los anticuerpos especificos
de citotoxicidad dependiente de anticuerpo o ADCC (antibody dependent cell •
se fijan a la célula blanco
cytotoxicity) y un ejemplo que ilustra este mecanismo
anemia hemolf- es la
portadora del antigeno.
tica del recién nacido por incompatibilidad Rh. Esta enfermedad sucede en
a) Se activa el complemento y
mujeres embarazadas que son Rh negativas y tienen hijos con Rh positivo
se produce lisis y fagocitosis
heredado del padre (Figura 13-2). de la célula blanco.
b) Los anticuerpos IgG
Ejemplos de enfermedades producidas opsonizan las células y
por el mecanismo tipo II promueven su fagocitosis y
destrucci6n.
Una persona del sexo femenino de 27 afios de edad sin antecedentes im
c) Los anticuerpos IgG
portantes de enfermedad inicia un cuadro de malestar general, febricula,
favorecen la citotoxicidad
astenia y adinamia; 3 dias después se agregan hematuria y tos productiva celular o ADCC.
con presencia de sangre en la expectoraci6n. Durante su internamiento se d) La destrucciön se debe a la
toma una biopsia de y se demuestra la presencia de anticuerpos IgG

rifi6n liberacién de granzimas y
no se observa evidencia morfolögica de deposito de
en Ios glomérulos, pero perforinas.
complejos inmune o componentes del sistema del complemento. En este
170 PARTE II
caso de sfndrome de Goodpasture, los anticuerpos IgG reaccionan contra
Enfermedades la membrana basal del glomérulo renal y la membranæbasal en los pulmo_

nest y producene afiö7Una biopsia de rifi6n de un paciente con sindrome
producidas por
mecanismo de daöo de Goodpasture que se examina con el microscopio de fluorescencia y una
tipo II tinci6n histoqufmica con anticuerpos marcados con isotiocianato de fluo_

• Sindrome de Goodpasture: IgG rescefna muestra un patr6n lineal de reacci6n de los anticuerpos IgG en la
antimembrana basal glomerular membrana basal de los glomérulos.

y pulmonar. Existen varias enfermedades hemat016gicas debidas a este mecanismo
• Anemia hemolitica autoinmune:
tipo II, pero aquf s610 se describen algunos ejemplos representativos: a) la
anticuerpos IgG anti-antigenos anemia hemolftica autoinmune que se produce como resultado de la
del sistema ABO de los
eritrocitos.
ci6n de anticuerpos IgG contra antigenos como el Rh en la superficie de
• Pérpura trombocitopénica:
los eritrocitos y con mucha menor frecuencia los antfgenos del sistema ABO
anticuerpos IgG antiplaquetas. de grupo sangufneo; b) la pürpura trombocitopénica debida a la presen_
• Neutropenia: anticuerpos IgG cia de anticuerpos IgG contra las plaquetas que inducen su destrucci6n; y c)
antineutröfilos. la neutropenia ocasionada por los anticuerpos contra los neutr6filos.
• Eritroblastosis fetal: anticuerpos
IgG anti-Rh de los eritrocitos.
La eritroblastosis fetal
• Enfermedad de Graves: IgG
La enfermedad hemolftica del recién nacido merece una descripci6n espe-
anti-receptor para la hormona
TSH. Cial porque constituye un ejemplo muy representativo de la destrucci6n por
anticuerpos del isotipo IgG dirigidos contra el antfgeno Rh de los eritrocitos.
Durante el embarazo de una mujer que es Rh negativa y el producto de
la concepci6n es Rh positivo heredado de su padre, los eritrocitos del feto

pasan a la circulaci6n materna y se inicia un estfmulo antigénico que se hace
mayor durante el parto. En un caso como el que aqui se describe, el primer
hijo o hija de esta mujer no tendrä problemas, pero para el segundo o pos-
teriores embarazos el riesgo de enfermedad hemolftica del producto es
muy grande. Los anticuerpos IgG tienen la propiedad de cruzar la barrera

placentaria y por tanto pasan de la madre al hijo; estos anticuerpos recono-
cen el antfgeno Rh sobre la superficie de los eritrocitos del bebé e inducen
su destrucci6n. La destrucci6n masiva de eritrocitos cuando el feto estå en
el vientre materno hace que se acumulen bilirrubinas en el cerebro del pro-
ducto y causen enfermedad grave. Esta enfermedad puede prevenirse con Ia

inyecci6n de anticuerpos IgG a la madre inmediatamente después del
primer parto para evitar su sensibilizaci6n.
La enfermedad de Graves
Cuadro clfnico. Se conoce con el nombre de enfermedad de Graves una
entidad clinica caracterizada por la presencia de a) tirotoxicosis, es decir hi-
pertiroidismo, b) exoftalmos (Ojos saltados) y c) bocio (buche o crecimiento
de la gländula tiroides). Los sfntomas que molestan al paciente se relacionan
Eritroblastosis fetal
con el hipertiroidismo secundario a la producci6n exagerada y continua
• Destruccién de los eritrocitos de hormonas tiroideas que causan taquicardia, baja de peso, piel lisa
fetales en el Utero por y suave, etc. Sin duda el aspecto estético que el exoftalmos produce pone
anticuerpos IgG maternos en tensi6n al enfermo, 10 mismo que la deformaci6n en la cara anterior del
anti-Rh.
cuello debida al crecimiento de la glåndula tiroides, situaci6n que se conoce
• El aumento de las bilirrubinas como bocio difuso.
en el cerebro del feto provoca
daöo cerebral grave. Mecanismo inmun016gico responsable del daio. Aunque el doc-
• La anemia hemoll'tica del mecanismo como hipersensibilidad estimuladora 0
tor Roitt clasifica este
recién nacido se previene con tipo V, en realidad es un mecanismo producido por anticuerpos IgG que
el uso de anticuerpos IgG reaccionan contra el receptor para la hormona estimulante de la uroides 0
anti-Rh inyectados a la madre TSH y en lugar de ocasionar la destrucciön del tejido tiroideo, 10 estimulan
inmediatamente después para que aumente de tamafio y produzca mäs hormonas tiroideas: O)dna
del primer parto y en los y triyodotironina.
posteriores. En condiciones normales o fisi016gicas, la adenohip6fisis sintetiza una
hormona llamada estimulante de la gländula tiroides, o TSH, que se une a
CAPfTULO 13 171
un receptor presente en la superficie de las células del foliculo tiroideo; el

resultado normal de esto es estimular la producci6n de hormonas tiroideas,
O Enfermedad
de Graves
Ias cuales una vez en la sangre frenan la producci6n de TSH por un meca-
nismo de retroalimentaci6n. • Se caracteriza por: tirotoxicosis
o hipertiroidismo, exoftalmos y
Los pacientes con enfermedad de Graves producen anticuerpos del iso-
bocio.
tipo IgG que reaccionan con el receptor para la hormona TSH y estimulan • Hipertiroidismo, taquicardia,
la producci6n de hormonas tiroideas pero ahora de forma continua y exa- pérdida de peso, piel lisa y
gerada, porque las células de los folfculos tiroideos no distinguen entre el suave.
estimulo normal o fisi016gico debido a la TSH y el estfmulo producido por la • Deformaci6n en cara anterior
presencia del anticuerpo. Por esta estimulaci6n permanente sobre las células del cuello por crecimiento
tiroideas, los investigadores, antes de saber que el agente responsable de tiroideo (bocio difuso).
este efecto estimulador continuo era un anticuerpo IgG, denominaron factor • Anticuerpos IgG anti-receptor
de TSH.
estimulador tiroideo de larga duraci6n (LATS, long acting thyroid stimulator)
al agente productor del hipertiroidismo de estos pacientes.
Mecanismo de hipersensibilidad tipo Ill
o de los complejos inmunes

Bases inmunolégicas de la producci6n del daöo
En este mecanismo tipo Ill los efectores inmun016gicos son los anticuer-
pos IgG e IgM, que al reaccionar con los antfgenos forman complejos
antigeno-anticuerpo. Estos complejos son de diferente tamafio; los mäs
grandes, que estån formados por varias moléculas de anticuerpo y una o
varias de antfgeno, son removidos fåcilmente de la circulaci6n y son insolu-
bles. La remoci6n o eliminaci6n de este tipo de complejos es råpida y fåcil
porque son fagocitados por las células del sistema fagocftico mononuclear,
antes llamado sistema reticuloendotelial; estas células incluyen macr6fagos
especializados en el bazo, el hfgado (células de Kupffer), la médula 6sea, etc.
También se forman otros complejos inmunes de menor tamafio que son
solubles en la circulaci6n sangufnea; éstos no son fagocitados, sino que per-
manecen circulando y pueden depositarse en capilares pequefios como los
del glomérulo renal, en la piel o el cerebro.
Los complejos inmunes activan el sistema del complemento por la
via clåsica, con 10 cual se origina una serie de productos con efecto bi016-
gico potente como los fragmentos C3a C5a que son quimiotåcticos, con
efecto vasoactivo y responsables de la acumulaci6n de polimorfonucleares
en el sitio del dep6sito de este material. Esto da lugar a que algunos poli-
morfonucleares sean destruidos en el sitio y liberenenzimas lisos6micas que
contribuyen a la inflamaci6n y el dafio tisular. Por otro lado, estos mismos
fragmentos del sistema del Complemento también activan las células ceba-
das vecinas y por ello se dice que tienen efecto de anafilotoxinas. La libe-
raci6n de leucotrienos, prostaglandinas, serotonina, histamina y otros
mediadores contribuye a potenciar o aumentar la inflamaci6n tisular
del sitio afectado (Figura 13-3).
A
principios del siglo xx, en 1903, el doctor Nicholas M. Arthus describi6
el fen6meno que Ileva su nombre y que consiste en la aparici6n de lesiones
necr6ticas en la piel de cobayos que son inmunizados varias veces para in
ducir una fuerte producci6n de anticuerpos y luego retados con el antigeno
y el colorante de azul de Evans inyectados por via intradérmica; 2 horas des-
pués inicia una inflamaci6n local que se evidencia por la extravasaci6n del
colorante, se manifiesta por completo a las 6 horas y luego desaparece a las
12 horas. El estudio histopat016gico de una muestra de piel de este animal
exhibe infiltraci6n abundante de polimorfonucleares, congesti6n, edema y
hemorragia; el microscopio de fluorescencia permite identificar la presencia
de IgG y factores del sistema del complemento.
172 PARTE II
Complejos inmunes Neutröfilo

circulantes
de deposito de
Sitio Mediadores
complejos inmunes quimicos
Vasculitis
FIGURA 13-3 Mecanismo de hipersensibilidad tipo Ill.
Los pacientes que recibieron sueros hiperinmunes provenientes de ca

o la neumonfa en la primera mitad del siglo
ballos para tratar la difteria
pasado notaron que luego de 2 a 3 semanas de terminado el tratamiento con
esos sueros aparecfan molestias como astenia, adinamia, malestar general,
febricula e inflamaci6n de ganglios linfåticos, 10 que recibi6 el nombre de
enfermedad del suero. La explicaci6n de este trastorno es sencilla ahora
que ya se sabe que la administraci6n de grandes cantidades de proteinas ex-
trafias, una respuesta de anticuerpos que al
incluidos los anticuerpos, induce
reaccionar con sus antfgenos forman complejos inmunes abundantes que
no pueden ser removidos con rapidez por fagocitosis, se depositan en los
diferentes sitios y producen los sfntomas mencionados.
Ejemplos de enfermedades por el mecanismo tipo Ill
Las enfermedades que se producen por o en las que participa la formaci6n

de complejos inmunes como elemento responsable del dafio celular o tisular
estän en aumento; con prop6sitos exclusivos de facilitar el aprendizaje por
Bases inmunolögicas parte de los interesados en el tema, pueden agruparse de la siguiente forma:
del mecanismo
de hipersensibilidad 1.
Grupo 1 0 debido a enfermedades infecciosas. Incluye a) enferme-
tipo Ill
dades producidas por bacterias como el estreptococo beta hemolftico,
• Complejos inmunes por Staphylococcus aureus, Treponema pallidum, Mycobacterium leprae, etc.; b)
anticuerpos IgG o IgM que se
enfermedades por complejos inmunes causadas por virus como el
depositan en los tejidos.
de la hepatitis B, el del sarampi6n, el citomegalovirus y otros; c) enfer-
• La liberaciön de los
componentes C3a y C5a

medades ocasionadas por hongos como Candida albicans y Aspergillus
con efecto quimiotåctico y fumigatus, actinomicetos term6filos y Micropolyspora faeni que pueden
de anafilotoxinas aumenta la producir complejos inmunes en el pulm6n ya que estos microorganis-
inflamaciön. mos entran con el aire respirado; y d) enfermedades por paråsitos como
• La liberaciön de leucotrienos, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Schistosoma mansoni, etc.
2.
prostaglandinas, histamina, Grupo 2. Comprende la enfermedad por complejos inmunes inducida
serotonina y Otros mediadores por autoantfgenos como el caso representativo del lupus eritemat0S0
también incrementa la
sistémico, artritis reumatoide, esclerosis mültiple, etc.
inflamaci6n. 3.
Grupo 3. Debe mencionarse la enfermedad por complejos que se for-
man como resultado de la aplicaci6n médica de productos bi016giCOS
CAPiTULO 13 173
como sueros hiperinmunes, anticuerpos monoclonales y otros medica-

mentos.
O Enfermedades
producidas por
4. Grupo 4. Incluye la enfermedad por complejos que resulta de la pre- mecanismos de
sencia de neoplasias malignas que tienen antfgenos que estimulan de hipersensibilidad
modo permanente el sistema inmune e inducen la formaci6n de un tipo Ill
de anticuerpos IgG. Estos anticuerpos, al reaccionar con los
titulo alto
• Infecciosas: por bacterias, virus,
antfgenos solubles tumorales, son capaces de formar complejos inmu- hongos y paråsitos.
nes y contribuir al daio tisular. • Enfermedades autoinmunes
como el lupus eritematoso
Otro ejemplo cada vez mås comün en la medicina moderna se debe a la sistémico y la artritis reumatoide.
colonizaci6n bacteriana de dispositivos o implantes de materiales extrafios • Enfermedades por aplicaci6n

en el cuerpo humano; el estfmulo de estas bacterias colonizadoras induce de sueros hiperinmunes y
una vigorosa respuesta de anticuerpos IgG que favorece la formaci6n de anticuerpos monoclonales.
complejos inmunes con la consecuencia que ya se describi6. • Neoplasias malignas que
inducen la formaci6n de
Los modificadores bi016gicos de la respuesta inmune como los anti-
anticuerpos que constituyen
cuerpos monoclonales o policlonales inyectados como parte de un trata-
complejos inmunes con
miento médico son capaces de inducir una forma de enfermedad por com-
antigenos tumorales solubles.
plejosinmunes como la enfermedad del suero que fue descrita en el siglo
pasado. En la enfermedad del suero, 14 dfas después de la inyecci6n de
productos bi016gicos que contienen proteinas no humanas los pacientes ini-
Cian con sfntomas como hipertermia, malestar general, linfadenomegalia o
crecimiento ganglionar generalizado, mialgias y artralgias.
Un ejemplo representativo de parte de la sucesi6n de eventos en este
mecanismo 10 un caso de glomerulonefritis secundaria a infeccio-
ilustra
nes repetidas de la faringe ocasionadas por un estreptococo beta hemolftico

del grupo A. El estfmulo antigénico frecuente producido por este germen en
la faringe de los pacientes induce un tftulo alto de anticuerpos que al reac-
cionar con los antfgenos forman complejos inmunes que se depositan en los
glomérulos renales y desencadenan la serie de eventos que se han sefialado
y se resumen a continuaci6n.
Resumen de la inmunopatologia o produccién

del dafio por el mecanismo tipo Ill
Resumen de Ia
En todas las enfermedades mencionadas, independientemente de la natu-
inmunopatologia
raleza d estfmulo antigénico que indujo la formaci6n de anticuerpos, la
por hipersensibilidad
fisiopato ogfa es comån y se resume de la manera siguiente: tipo Ill
1. Un estfmulo antigénico constante o continuo induce una respuesta de • Un estimulo antigénico

constante induce IgG e IgM en
anticuerpos IgG o IgM en concentraciones altas.
niveles altos.
2. La reacci6n de los anticuerpos con los antfgenos origina la formaci6n • Formaci6n de complejos
de complejos inmunes de diferente tamafio; algunos son pequefios y antigeno y anticuerpo solubles.
solubles. • Dep6sito de complejos inmunes
3. Los complejos inmunes se depositan en tejidos muy vascularizados en tejidos vascularizados.
como los glomérulos renales, las coroides, la piel, etc. • Activaciön del complemento y
4. Los complejos inmunes activan el sistema del complemento por la via generaciön de fragmentos C3a
clåsica y generan fragmentos como C3a y C5a que contribuyen a la y C5a.
inflamaci6n.
• El examen microsc6pico
del tejido afectado muestra
5. Los polimorfonucleares que fagocitan algunos complejos o los que se
congesti6n vascular, edema,
destruyen in situ, al liberar sus enzimas de los lisosomas, producen des-
hemorragias y abundantes
trucci6n tisular.
polimorfonucleares.
• La inmunohistoquimica
El aspecto morf016gico de una biopsia de tejido afectado por este tipo del tejido afectado revela
de mecanismo cuando se examina con microscopia de luz visible y teiido anticuerpos IgG y C3 en forma
con hematoxilina y eosina muestra congesti6n vascular, edema, hemorra de grumos.
gias e infiltraci6n de abundante cantidad de polimorfonucleares. Todos estos
174 PARTE 11
O Mecanismo de hallazgos 10 ünico que indican es inflamaci6n aguda. Se puede demostrar

con microscopio de fluorescencia y reacciones de inmunohistoqufmica la
hipersensibilidad
presencia de anticuerpos IgG y de componentes del complemento como C3
tipo IV
en los tejidos, que aparecen como grånulos o grumos de material fluo-
• Es producido por células y NO rescente Si se examina con microscopia electr6nica de transmisi6n, este
por anticuerpos.
• El tiempo que tarda en
mismo tejido ilustra la presencia de complejos inmunes.
manifestarse la reacci6n es de
dias. Mecanismo de hipersensibilidad tipo IV
• El daöo resulta de una Éste es el ünico mecanismo que NO
es producido por anticuerpos sino
respuesta celular intensa debida por células y por 10 tanto no puede transferirse de un animal a otro con
a la liberaci6n de citocinas
suero. También se conoce con el nombre de hipersensibilidad tardfa por-
que provocan una respuesta que, a diferencia de los tres mecanismos explicados en las påginas anterio-
inflamatoria cr6nica.
res, el tiempo que tardan en aparecer las manifestaciones visuales de la re-
• La persistencia por meses de
acci6n entre el antfgeno y los linfocitos es de dfas en vez de minutos u horas.
un estimulo antigénico por
infecciones intracelulares induce La transferencia de inmunidad celular de un sujeto a otro fue original
esta respuesta. mente descrita por los doctores Chase y Landsteiner, quienes transfirieron
células de animales sensibilizados a otros animales que no habfan Sido in-
munizados.
La producci6n de dafio como resultado de una respuesta inmune celu-
lar intensa y descontrolada es capaz de ocasionar destrucci6n celular y ti-
sular por la liberaci6n de citocinas que amplifican la respuesta inmune y

mantienen la respuesta inflamatoria cr6nica en los pacientes (Figura 13-4).
La persistencia del estfmulo antigénico por meses puede inducir res-
puestas de esta naturaleza; éste es el caso de las infecciones por Mycobac-
terium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Nocardia brasiliensis e incluso por
hongos como Coccidioides immitis.
La inyecci6n intradérmica de antfgenos preparados o purificados de
agentes infecciosos como los mencionados induce una respuesta inflama-
toria a las 48 a 72 horas de su aplicaci6n en animales o personas previamente
sensibilizados. La respuesta de un huésped sensibilizado se caracteriza por
la una zona eritematosa en el sitio de la aplicaci6n del antfgeno;
aparici6n de
esta {rea se inflama y eleva sobre la superficie de la piel y se torna dura. El
endurecimiento del {rea se mide en milfmetros y la intensidad y tamafio de
la respuesta dan idea del grado de sensibilizaci6n.
La respuesta cutånea a la inyecci6n del PPD en personas que fueron

inmunizadas con BCG o que tienen tuberculosis activa es un ejemplo clåsico
de una respuesta de hipersensibilidad tardfa o tipo IV o de tipo celular.
Antigeno
Reacciön de
Citocinas hipersensibilidad
tard(a
Linfocito T
sensibilizado
Macr6fago
activado
FIGURA 13-4 Mecanismo de hipersensibilidad tipo IV.

CAPiTULO 13 175
Corte de un actinomicetoma por Nocardia brasiliensis teiido con

FIGURA 13-5
H y E que muestra granulomas con microabscesos en el centro, rodeados de

polimorfonucleares cerca de las microcolonias de la bacteria y en la perife- Uso médico de Ias
ria monocitos, macr6fagos, células plasmåticas, fibroblastos y colégena asi pruebas intradérmicas
como células espumosas. de hipersensibilidad
tardia
• Candidina, tuberculina, PPD,

coccidioidina, lepromina e
histoplasmina.
Uso médico de las pruebas intradérmicas • Se evalüa el diåmetro de
induraci6n a las 72 horas
de hipersensibilidad tardia
después de su aplicacién.
En la secci6n anterior se mencion6 que la persistencia de infecciones por • No establecen el diagnostico
ciertos microorganismos como las bacterias intracelulares es un estfmulo ni confirman la presencia de
constante para sensibilizar a las personas infectadas y por 10 tanto reaccionar infecci6n activa.
a Ia aplicaci6n intradérmicade antfgenos del germen causal. • Un resultado positivo, en
Las pruebas intradérmicas con lepromina, candidina, tuberculina, presencia de un cuadro clinico,
PPD, coccidioidina, histoplasmina, etc., no establecen el diagn6stico de in- resulta relevante.
fecci6n ni confirman la presencia de infecci6n activa por ningün microorga- • Un resultado positivo de una
o varias de estas pruebas
nismo de los mencionados, pero son ütiles para el médico porque la positi-
confirma una respuesta inmune
una de ellas en presencia de un cuadro clfnico sugestivo de infecci6n
a
celular eficiente.
tiene relevancia. Otra utilidad de estas pruebas intradérmicas es que la po-
sitividad a alguna o varias de ellas confirma la existencia de una respuesta
Inmune celular eficiente.

de una biopsia del tejido infectado con bacterias
El aspecto hist016gico O Elementos
caracteristicos de Ia
que inducen hipersensibilidad tardfa ya sea en pulm6n o hfgado o cualquier
6rgano contiene los elementos caracterfsticos de esta respuesta tipo I V, respuesta tipo IV
a saber: a) gran cantidad de células mononucleares como los linfocitos, b)
• Gran cantidad de linfocitos.
• Abundantes macréfagos.
abundante cantidad de macr6fagos, 3) algunos macr6fagos que pueden te-
• Macréfagos de forma
ner forma epitelioide, ser multinucleados o mostrar apariencia espumosa,
epitelioide, multinucleados o
y 4) fibroblastos y fibras de colägena organizados en forma de granulomas.
espumosos.
En la Figura 13-5 se presenta un corte hist016gico de un actinomice-
• Fibroblastos y fibras de
toma por Nocardia brasiliensis teiido con hematoxilina y eosina que muestra colågena en forma de
claramente granulomas con todas las caracterfsticas descritas en el pårrafo
granulomas.
anterior.
176 PARTE II
Conclusiön
La respuesta inmune protege pero también es capaz de causar daöo celu-
lar, incluso la muerte. Los efectores de la respuesta inmune humoral, es de-
cir, los anticuerpos y las citocinas, participan de diferente manera en la pro-
ducci6n del daöo; por ejemplo, los anticuerpos pueden destruir con ayuda
del complemento a los eritrocitos y ocasionar anemia o pueden destruir
plaquetas y neutréfilos con la consecuente trombocitopenia y neutrope-
nia. Los anticuerpos sin la participacién del complemento también pueden
inducir destrucci6n celular al favorecer y mantener el contacto con células
citotéxicas naturales, por ejemplo. La reacci6n antigeno-anticuerpo en la
superficie de las células cebadas es responsable de las molestias de los
enfermos con padecimientos alérgicos cuando participan anticuerpos del

isotipo lgE. La formaci6n de complejos antigeno-anticuerpo que se depo-
sitan en pequeöos capilares también dafia los glomérulos renales y causa
glomerulonefritis, o en los vasos cerebrales, responsables de vasculitis. Y,
finalmente, la respuesta inmune celular mediada por linfocitos también es
capaz de producir daöo por un mecanismo llamado de hipersensibilidad
tardia.

• Autoevaluaci6n
• Bibliografi'a
• lmågenes
Glosario
Sindrome de inmunodeficiencia
capitulo
adquirida por el VIH: catorce
Competencia
diagnostico, tratamiento, Analizar los mecanismos de daöo
dei ViH•1 v e} VtH-2, e integrar
pron6stico y prevenciön el conocmtento de la respuesta
del cistema inmune para aplicar
las. medidasde prevenciön de la
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA tnfecciön y la utilidad de las pruebas

de diagn6stico, confirmaci6n y
pronöstico, asi como la respuesta al
tratamiento.
Resumen conceptual
Las enfermedades infecciosas en teoria prevenibles por vacunaci6n son
todavia, en los inicios del siglo XXI, un verdadero problema de salud, eco- Contenido
nömico, social y biolögico. El sindrome de Inmunodeficiencia adquirida por o Resumen conceptual
el VIH, un ejemplo de estas enfermedades, puso en el escenario médico la o Introducciön
relevancia del conoamiento profundo de la respuesta inmune contra este
O El virus de la inmunodeficiencia
tipo de microorganismos. El conocimiento del SIDA es fundamental para
humana: VIH-I y VIH-2
el médico general a fin de que pueda diagnosticar de forma temprana la
o Patogenia del virus de la
infecciön, iniaar el tratamiento, evaluar la evoluciön y la respuesta a los
inmunodeficiencia humana
medicamentos, y contribuir a la prevenciön.
El virus tiene varios mecanismos para
México, al igual que muchos paises, tiene normas de salud que son de
evadir la respuesta inmune en su contra
observancia obligatoria para asegurar la confidencialidad de la informa-
o La transmisiön de la infecciön por el VIH
ciön respecto a la infecciön, el consentimiento informado para someterse a
exåmenes de laboratorio, y para garantizar la calidad del servicio de salud o El diagnöstico inmunolögico
de la infecciön por VIH
incluidas las pruebas diagnosticas, Ia educaci6n para la prevenci6n y el cui-
dado de no contagiar a otras personas. La prueba de ELISA para el VIH
El virus de la inmunodeficiencia humana o VIH-I y el VIH-2 pertenecen a La prueba confirmatoria de Western blot
los retrovirus o virus que contienen åcido ribonucleico (RNA) y transcriptasa Las pruebas de ELISA y Western blot
reversa; este virus forma parte de la familia de los lentivirus, que produ no sirven para diagnosticar infecciön
cen enfermedades con un periodo de latencia largo. A esta familia corres- por el VIH en recién nacidos de
ponden también otros virus patögenos como el visna y el de la encefalitis mujeres infectadas con el virus
caprina. El VIH es un virus similar al que ocasiona la inmunodeficiencia en o Manifestaciones clinicas de infecciön por
monos y al que causa Ia leucemia de felinos, entre otros, y tiene los genes el virus de inmunodeficiencia humana
env, gag y pol que codifican para las proteinas de la cubierta, el nücleo No es 10 mismo estar infectado
y las enzimas virajes respectivamente. La proteina llamada gp120 del vi- con el VIH que tener SIDA
rus tiene afinidad quimica por Ia molécula CD4 presente en los linfocitos T El sindrome de inmunodeficiencia
cooperadores humanos; ésta es la entrada principal del virus a las células. humana adquirida o SIDA
Sin embargo, existen otras vias de entrada, como algunos receptores de o Las pruebas de pronöstico y seguimiento
quimiocinas y el receptor Fc de la IgG entre otros. clinico de pacientes infectados con el VIH
EI sistema inmune identifica casi de inmediato la presencia del virus y
o La infecciön por VIH en la mujer
forma anticuerpos contra las proteinas inmunodominantes que se deter- embarazada
rmnan con una prueba de ELISA; el diagnöstico de infecci6n por VIH se o El tratamiento de la infecciön por VIH
confirma mediante prueba de Western blot. La evaluaci6n de la respuesta
O La prevenciön de la infecciön por el VIH
a! tratamiento y del pronöstico del paciente se hace contando los linfocitos
o Conclusi6n
CD4 mediante citometria de flujo, y la determinaciån de la carga viral
con una prueba de reacciön en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés
Polymerase chain reaction). El VIH produce daöo grave tanto en el sistema
inmune como en el cerebro. Todavia en el aho 2016 no existe una vacuna
Para prevenir (a infecci6n a pesar de mültiples formas de vacunas recombi-
mantes que se han probado en distintos paises. El tratamiento con una sola
tableta que es la mezcla de tres medicamentos ha resuftado ser la terapia
activa antirretrovirai mås efectiva.

178 PARTE
Introduccion
En los inicios de la década de 1980 en las ciudades de San Francisco, Ca
lifornia, v Nueva York, en los Estados Unidos de Norteamérica, llamö la
atenci6n de los médicos un numero importante de pacientes j6venes sin

antecedentes de enfermedades con infecciones graves como neumonia por
Pneupnocystis cannii y otros con sarcoma de Kaposi; la mayoria de ellos eran
homosexuales. Otros médicos observaron un sindrome de caracterfsticas
iguales en enfermos hemofilicos que recibian derivados de la sangre y unos
mås reportaron casos similares en adictos a drogas intravenosas. Afios més
tarde se identificö el virus de inmunodeficiencia humana o VIH como el
agente causal de esta enfermedad, que se manifiesta clinicamente como una
inmunodeficiencia,por 10 cual se acufiö el nombre de sfndrome de inmu-
nodeficiencia adquirida (SIDA) El doctor Luc Montagnier y Francoise
Barré-Sinoussi recibieron en 2008 el Premio Nobel por el descubrimiento
delVIH
El conjunto de signos y sintomas que evidencian la inmunodeficiencia
en los pacientes con SIDA de manera Clara la relevancia del sistema
ilustra
inmune en la resistencia contra el VIH y otros agentes infecciosos. La mani-

festaci6n clinica mås frecuente en casos de inmunodeficiencia humana
es el aumento de la susceptibilidad a las infecciones y este hallazgo es
comün en los pacientes infectados con el VIH. Las infecciones son fre
cuentes: a veces graves, como neumonfa, meningitis o gastroenteritis; otras
veces son menos graves, pero persistentes y diffciles de erradicar, como las
micosis en la piel. Otra manifestaci6n de inmunodeficiencia es el aumento
del nümero de neoplasias que estos pacientes presentan, asi como los
trastornos neurolögicos que se mencionan mås adelante.
Las alteraciones inmun016gicas de los pacientes infectados con el VIH
son complejas y dependen tanto del tiempo de evoluciön de la infecciön
como de Ia coexistencia de tuberculosis, diabetes mellitus, hepatitis y otras
infecciones virales como el herpes, etc. Es frecuente encontrar dismimß
ci6n de los linfocitos T CD4,• activaci6n policlonal de linfocitos by
alteraci6n de la sintesis de anticuerpos y
la respuesta inmune celular,
Estos cambios inmun016gicos indican los efectos del virus sobre el sistema
inmune. Mientras esto ocurre, los enfermos presentan pérdida de peso que
Ilega hasta la caquexia, astenia y adinamia profunda, hipertermia, der-
matitis seborreica, exantema, etc.
La enfermedad que se describi6 originalmente como enfermedad de
homosexuales hoy en dia afecta a casi la misma proporci6n de varones
y mujeres. A pesar de los esfuerzos de los gobiernos y organizaciones so-
ciales no gubernamentales, la realidad es que la incidencia de nuevos casos
en el mundo no ha disminuido. Ciertos pafses del Åfrica Central tienen una
incidencia de casi el 50% de la poblaci6n infectada, 10 cual tiene un costo
econ6mico y social impresionante.
Los esfuerzos de muchos investigadores de los pafses econ6micamente
desarrollados han logrado desarrollar vacunas utilizando diferentes antf-
genos del VIH, pero todos esos intentos han fracasado. Aunque con esas
vacunas casi siempre se ha logrado inducir un titulo alto de anticuerpos IgG
contra el virus, esto no tiene un efecto en la prevenci6n, ni en la evoluciön
de la enfermedad. En fecha reciente se publicaron resultados promisorios
induciendo la producci6n de anticuerpos neutralizantes de amplio espec
tro (broadly neutralizing andibodics), pero aün falta mucho mås trabajo de
investigaciön.
CAPiTULO 14 179
El virus de la inmunodeficiencia gp120 gp41
humana: VIH.I y VIH.2 Integrasa p17

p32
Como se mencionö antes, el virus causante del
SIDA es un retrovirus del cual se han identificado
el VIH-I y VIH-2. Estos virus pertenecen a
el
la familia Retroviridae v tienen una estructura

central que encierra el RNA de una sola cadena,
es decir monocatenafio, cada viri6n contiene dos

copias, de este RNA; en la estructura central y RNA
junto al RNA se encuentra la transcriptasa reversa p24
(Figura 14-1). El genoma de este virus contiene

los genes caracterfsticos de los retrovirus como
env, pol y gag. También otros siete genes partici
pan en estos virus para producir dam Y' son: nef

y vpu, que disminuyen la expresiön de molécu-
IasOCe clase t dej comp ejo mayor de histocom
patibilidad (MHO; los genes taty rev necesarios
para la replicaciön del vims; los genes vpr y vif,
Proteasa
el primero promueve la infecci(3/1 de los macr6fa- Transcriptasa reversa
PIO
gos y ambos aumentan ia replicaci6n viral; y los
genes LTR, que intenrienen en la integraciön del FIGURA 14-1. Esquema que describe la forma del VIH.
genonv viral al DNA de la célula huésped. Estos
vims experimentan mutaciones a una velocidad
sorprendente, como se describirå con detalle mås adelante.
La estructura fundamental incluye, como en todos los retrovirus, estos
tres genes:
I. El gen env codifica para las proteinas de la envoltura o cubierta

viral, entre ellasuna proteina llamada gp16P que luego es degradada EI virus de Ia
por proteasas de las células huésped del virus y forma la gp41 y la gp12(),
inmunodeficiencia
Esta proteina gp120 se encuentra en la cubierta viral, es decir, forma
humana (SIDA)
parte de la envoltura y sirve como puente de uni6n entre los linfocitos • Es un RNA-virus; se han
identificado el VIH-I y el VIH-2.
T CD4 y el virus.
• Junto al RNA se encuentra una
2. El gen pol codifica para proteinas con actividad enzimåtica como
transcriptasa reversa.
la transcriptasa reversa y proteasas, integrasp.
• El genoma contiene los genes
3. El gengag codifica para una proteina que al ser degradada forma IA
env, pol y gag.
p24 y Otras proteinas del nücleo del virus. Existen otros genes del virus
• El gen env codifica para las
que son importantes para producir el dafio del huésped, por ejemplo proteinas de la envoltura gpl 60,
el gen nef, que codifica para la proteina nef que reduce de forma pro- que es degradada a gp41, y
gresiva el nümero de linfocitos T CD4 junto al nümero de moléculas de la gp120; esta ültima sirve de
clase I del HLA que se expresan en la superficie de los linfocitos,como puente entre los linfocitos T
se describi6 en un pårrafo anterior. Otros productos génicos como la CD4 y el virus.
proteina Tat aumentan la velocidad de replicaci6n del VIH. • El gen pol codifica para
la transcriptasa reversa y
El virus infecta los linfocitos T CD4 y también células de cerebro, proteasas.
piel,médula 6sea, intestino y ganglios linfåticos, y produce daio a las • El gen gag codifica para una
células mediante la formaci6n de sincitio o la inducci6n de apoptosis. proteina que al degradarse
forma la p24.
• El virus infecta los linfocitos
Patogenia del virus de la inmunodeficiencia humana T CD4 y células de cerebro,

piel, médula 6sea, intestino
Si deben resumirse los hallazgos primordiales en la patogénesis de la infec-
ci6n por el VIH, todos los investigadores coinciden en estos dos: a) activa y ganglios, y produce daöo
mediante la formaciön de
ci6n permanente de la inmune y b) inflamaci6n persistente.
respuesta
sincitio o la inducci6n de
Se reconocen tres etapas en la infecci6n por el VIH. La primera, que
apoptosis.
es Ia etapa inicial, es una infecci6n aguda. En las primeras 2 semanas de la
180 PARTE 11
infecciön las personas sufren malestar general, falta de apetito, hipertermia,

eritema cutåneo (rash), ardor y dolor faringco, y el cuadro pasa como una
infecci6n leve por algün virus. Una vez dentro del organismo, el VIH entra
en contacto con los linfocitos T CD4 ya que su proteina gp120 tiene afinidad
por la molécula CD4, aunque otras células como los monocitos y las células
dendriticas también son infectadas. Antes del periodo de seroconversi6n,
es decir, de apariciön de anticuerpos anti-VTH, existe una antigenemia alta
que proviene precisamente de los linfocitosT CD4 donde el virus se replica.
T CD4 por medio de la proteina gp120 del
EI virus entra a los linfocitos
virus, Ia molécula CD4 funciona como un receptor de entrada; ademås
dos receptorcs para quimiocinas actüan como correceptores de entrada
para el VIH; éstos son el CCR5 y el CXCR4. El virus muta a una tasa muy
elevada, 10 que origina cepas del VIH de manera que algunas son
diferentes,
tr6ficas para Ios linfocitos T CD4 y forman y otras cepas virales
sincitios
son tröficas para los monocitos y macröfagos. Las células dendriticas
participan en la diseminaci6n del Virus por Organos secundarios como
los ganglios linfäticos. Existen otras moléculas que funcionan como corre-
ceptores en otras células infectadas por el VIH, como los fibroblastos y las
células de la microglia.
Los pacientes infectados con elVIH que evolucionan con rapidez hacia
la inmunodeficiencia presentan disminuci6n progresiva del nümero total
de linfocitos T CD4 en la sangre; también tienen una respuesta de hi-
persensibilidad tardfa ausente en fases mås avanzadas de la infecciön y la
respuesta proliferativa de los linfocitos T a mitögenos (concanavalina A
y fitohemaglutinina) y antigenos se encuentra notablemente disminuida.
La antigenemia, es decir, presencia del VIH en la sangre de las
personas infectadas, tiene tugar antes que la aparici6n de 10s anticuer-
pos contra el virus; esto es transitorio y ocurre de manera råpida ya que
semanas después se producen anticuerpos del isotipo IgM, que
a Ias pocas
también desaparecen pronto y van seguidos de la formaci6n de anticuerpos
anti-MH del isotipo IgG que son los que permanecerån siempre en la circu-
laciön de Ios pacientes, aun en los que responden muy bien al tratamiento-
Estos anticuerpos no desaparecen mientras el paciente estå vivo y son
los que se detectan en la serologfa para establecer y confirmar el diag-
n6stico de infecci6n por VIH.
En la segunda etapa se dice que se trata de una infecci6n latente.
Los primeros cambios inmunolögicos que los pacientes presentan, ademås
de la aparici6n de los anticuerpos contra los antigenos inmunodominantes
del virus, incluyen disminuciön significativa de la cantidad de linfocitos T
CD4 circulantes debido a la apoptosis o muerte celular programada estimu-
lada por eliAH- El virus se replica dentro de los linfocitosT CD4 que al ser
lisados liberan el RNA viral, el cual es detectado en la prueba de carga
viral. También participan otTOS mecanismos de muerte de los linfocitos
T CD4 como la lisis por ser espectadores inocentes cuando son el blanco
de linfocitos T CD8 que reconocen epitopos de proteinas virales. Ademås,
Ios anticuerpos IgG anti-protefnas del virus opsonizan los virus y fa-
cilitan su endocitosis, 10 que luego ayuda a su lisis por células citot6xicas
naturales o NK. Otro mecanismo de muerte de los linfocitos en los pacientes
infectados con el VIH es el de destrucci6n por formaciön de poros o por
fusi6n con otras células infectadas. La tasa de destrucciön de Ios linfocitos
humanos T CD4 supera con mucho los cientos de millones de células
producidas a diario hasta que Ilega un momento cuando la médula ösea
ya no puede dar Origen a tantos tinfocitos T CD4 para reemplazar los que
son destruidos.
CAPiTULO 14 181
La tercera etapa constituye propiamente el sindrome de inmuno-

deficiencia adquirida o SIDA. El mecarusmo por el que el VIH causa dano
cerebral no se conoce con precision, pero existe darho directo producido por
el urus. Los pacwntes infectados tienen manvfestacione» clinicas a! Inicio
leves, que pueden pasar inadvertldas o confundidas con anguqtia o estres
pueden presentarse cambios psicolöglcos y aun alteraclones graves como la

demencta
A1 paso del tiempo los individuos sufren pérdida de peso que Ilega a
ser grave y que se conoce con el nombre de caquexla, cual, 'unto con la
Patogenia del virus de
astenia yadinamia protunda, puede comcldir con la apartciön de tumores
la
lainmunodeficiencia
malignos, en especial sarcoma de Kaposi, linfomas y otros. Cuando las ma humana
nifestaciones clinicas v de laboratorio eudencian inmunosupresl(bn se dice
• La actjvaciOn InmunolOgtca y
que existe un cuadro florido de sindrome de inmunodefictenoa adquinda
la tnfjamacton crOmca son los
0 SIDA.
haliazgos permanentes en la
cnfeccjön con el VIH.
• El VIH entra a los T
Ignfocjtos
El virus tiene varios mecanismos para evadir
la respuesta inmune en su contra CD4 por la gpl 20-CD4 y
CCR5, CXCR4.
1. La tasa de mutaciön del virus es muy alta, 10 que permite que los an • La mutactön ongtna cepas
ticuerpos que se formaron en su contra no sean de utilidad contra el para T CD4, monocitos,
trOf.cas
o macrOfagos.
virus mutante y asi sucesÅamente, ya que la mutaciOn somåhca de los
• Ocurre dismtnucjon progressva
anticuerpos es inferior a la velocidad de mutaciön del virus.
dej total de hnfocrtos T CD4 en
2. Los anticuetpos IgG contra determinantes antib'émcos de la.s proteinas
sangre.
'virales opsonizan los viriones V aceleran su entrada a las celulas v con
• Hay respuesta dssmjnutda
ello favorecen su replicaciön, de tinfocrtos T a mitOgenos
3. Los linfocitos T CD8 0 citotöxicos contra péptido« del y antigenos; la respuesta de
a dismmuir el nåmero de linfocitos T CD4 hipersensibcltdad tardia estå
4. La proteina nef codificada por los genes nef dismintnw• la expresiön de ausente en fases mas avanzadas
las moléculas de clase I del MHC, que son las que se necesitan para el
de la infecciOn-
reconocimiento por linfocitos T CD8.

• La anbgenemia del VIH es
rapida y a jas pocas semanas
5. Existe una estimulaci6n antigénica persistente y abundante que hace
hay anttcuerpos IgM, que
que sistema inmune sufra desregulaciön o desviaci6n inmune
el
desaparecen y son segusdos de
que se favorece una respuesta Th2 y las citcxxna' que se sintetuan IgG, que permanecen s•empre
disminuyen la respuesta inmune celular, por 10 cual se producen infec- en los pactentes
ciones por microorganismos intracelulares como M. tuberculosis. • Los antucuerpos IgG estab}ecen
y confirman el diagnostico de
infecctOn por ViH
La transmisiön de la infecciön por el VIH • Los monocRostmacrOfagos
y Ias células dendriticas son
El iirus de la inmunodeficiencia humana o VIH se transmite de las slgtnen
reservorios del ViH.
tes maneras:
• Las manifestaciones chrucas de
Via sexual, esto ocurre con mayor frecuencia en varones homo- daöo cerebral se confunden con
sexuales pero también en hombres bisexuales e Incluso heterosexuales pro- angustia y estrés; los camb•os
miscuos.La transmisiön heterosexual es mås efectiva de varones a mujeres psicoiOgjcos pueden negar
que de murres a varones. La educaciön en la familia y las escuelas y las hasta la demencia.
campafias de prevenciön mås allå del sexo seguro con el uso del condön no • Se observan pérdida de peso,
han roto la de esta infecci6n
barrera de transmisiön caquexta, astema y adinamia,
La transmisi6n por sangre o hemoderivados disminuy6 notable- tumores como sarcoma de
mente con el uso obligatorio de pruebas de laboratorio para detectar la Kaposi,
• Las mamfestaciones chmcas
infecci6n en donadores de sangre y Organos. En el pasado, el trasplante de
graves y iOS hailazgos de
Organos fue Otra forma de transmisiön que pråcticamente ha desaparecido
laboratorto tndtcan SOA
con el uso obligado de ptuebas para diagnostlcar la posible infecciOn en los • Existe una desreguiactOn
donantes de sangre y Organos. de la respuesta mrnune con
La transmisiön de madres Infectadas a hi10S puede ocurrir durante dusmtnucton de la respuesta
el parto o incluso después del nacimiento durante el
embarazo, en el inmune celular.
amamantamiento al seno materno Esta forma de transnusiOn puede ese

182 PARTE
tarse con la obligatoricdad de las pruebas para diagn6stico de infecciön en

mujeres en edad reproductiva. El tratamiento de madres que tienen
mada la existencia de infecci(bn por el VIH durante el embarazo ha disrnß
nuido de modo notable la infecciön intrauterina.
uso compartido de jeringas contaminadas con el VIH entre per
El
sonas adictas a drogas o sustancias de uso intravenoso. El uso de instrumen
tos punzocortantes para los tatuajes y otros fines cosméticos sin condiciones
de en algunos lugares, un posible aunque ya poco frecuente
esterilidad eq,
mecanismo de trans•misiön de la infecci6n. La inyecci6n accidental con ma
terial médico como agujas e instrumentos contaminados con secreciones
bi016gicas provenientes de pacientes con SIDA es una causa posible
pero muy poco probable en Ia Vida real
Es importante seialar que saludar, besar o comer con los utensi.
lios de pacientes infectados con el VIH no transmite la enfermedad
Tampoco compartir las toallas y såbanas del hogar de un paciente con SIDA
transmite la infecci6n. En esta misma puede agregarse la saliva,
situaci6n
el sudor o las lågrimas como secreciones biolögicas que no transmiten la
La transmisi6n de Ia
infecci6n por el VIH enfermedad
La presencia del VIH se ha demostrado en todos los paises del mundo,
• Por via sexual: homosexual,
pero en los localizados por abajo del Sahara en Africa la incidencia de la
bisexual, heterosexual (mås
infecciön es impresionantemente alta: 50% de los habitantes Ilega a estar
frecuente de varön a mujer).
contaminado con el virus. El virus predominante en Europa y América es el
• Sanguinea o por
hemoderivados (disminuyö VIHA.
con el uso de pruebas de El médico y el personal del årea de la salud deben recordar que:
laboratorio para detectar la
infecciön en donadores de 1. La prueba de ELISA para VIH s610 puede realizarse con el consenti-
sangre y Organos). miento de la persona. Hay que recordar que de acuerdo con la Norma
• Madres infectadas a hijos Mexicana para la Prevenci6n y Control de la Infecci6n por el VIH
durante embarazo, el parto o
el (NOM-010-SSA2-1993) se necesita un consentimiento por escrito
en el amamantamiento. para permitir o autorizar que se determine la presencia de infec-
• Uso de instrumentos ci6n por el VIH En el caso de personas con alguna discapacidad o en
punzocortantes o jeringas nifios, el tutor o el responsable legal serå quien pueda aceptar la reali-
contaminadas con el VIH entre
zaciön de la prueba.
personas adictas a drogas
2. Los resultados de la prueba de ELISA para VIH son confidenciales.
intravenosas o para tatuajes y
otros fines cosméticos. El personal que trabaja en los laboratorios clinicos, las enfermeras, los
• Saludar, besar o comer con médicos y todos los demås deben recordar que los lineamientos de sa
utensilios contaminados con lud expresados en la Norma Mexicana para la Prevenciön y Control de
elVIH NO TRANSMITE LA la Infecci6n porVIH define la obligatoriedad de la confidencialidad
ENFERMEDAD. de esta informaci6n.
3. La informaci6n sobre la identidad de las personas infectadas con
el VIH es restringida al åmbito del personal de la salud; esto obliga
a guardar la papelerfa oficial para la notificaci6n de casos de infecci6n
estrictamente sölo entre los encargados oficiales responsables de esta

funciön.
4. El reporte a la Secretaria de Salud de casos nuevos de infecciön
por VIH es obligatorio. Para cumplir con este caråcter obligatorio, 10s
hospitales, clinicas y laboratorios definen los mecanismos intemos de
notificaciön de casos de infecciön respetando los puntos sefialados en
los pårrafos 1, 2 y 3 de esta secciön.
El diagnöstico inmunolögico de la infecciön por VIH

El diagn6stico de infecci6n por VIH es establecido por el médico, segun
la norma mexicana vigente y sin modificar hasta 2016, cuando: a) Ia persona
tiene una prueba de ELISA para VIH repetidamente positiva, ademås de b)

C.APiTULO 183
prueba confirmatona de Western blot positi\ a o c) una prueba de Fl ISA

de cuatta generaciön de anticuerpos y antigenos del VII I v d) algunos de 10s
de riesgo.
la prueba de ELISA para el VIH

1 a prueba de ELISA que se utiliza en la actualidad (a parttr de 2015) para
el VIH es una ptxteba estandarizada a nivel mundial para garantizar una
sensibilidad, que es cercana al 100%, y una gran especificidad, eon
valor predictivo positivo v negativo que aseguran la confianza en los resul
Las pruebas iniciales contenian proteinas no putificadas del villiS y
el numero de ptuebas falsas positivas era Las pruebas actuales utilizan
alto.
antigenos Xirales en forma de peptidos sinteticos que contienen los deter-

minantes inmunodominantes de las proteinas mås inmunogénicas del
VIH-I y el VIH-2 ademås de un anticuerpo de captura de antigeno viral
para estos vints. Esos peptidos estan en el fondo de pozos de poliestireno
de cloruro de poli\inilo; el suero de las personas se pone en contacto con

antigenos Nit-ales en estas placas. Si existen anticuerpos en el suero de
las después se agrega un segundo
personas, estos se fijan a los antigenos;
anttcuerpo conjugado con una enzima (por 10 general peroxidasa) y la reac-
eton antigeno-anticuerpo se revela con una mezcla del sustrato de la enzima
(usualmente perOxido de hidr6geno) y un compuesto que desarrolla color

o cromogeno. La intensidad del color de la mezcla de reacci6n se lee en un
espectrofotOmetro.Al paso de los afios esta prueba de ELISA se ha mejorado
con el empleo de proteinas recombinantes obtenidas por ingenieria gené
ttca; otro gran avance en las pruebas que se usan de manera rutinaria en la
actualidad (2016) es la ventaja de detectar la presencia del antigeno viral
p24, con 10 cual la sensibilidad y la especificidad se mejoraron mås porque
Incrementa la detecciön de manera cercana a la ventana de la seroconver-
siön. Los resultados de una prueba de ELISA para VIH se expresan
como positivo o negativo.

Es frecuente entre el médico y los trabajadores del årea de la salud el
termino portadores del VIH

para designar a las personas que tienen
una prueba de ELISA positiva para el VIH, confirmada por Western
blot, sin alteraciones inmun016gicas ni manifestaciones clfnicas de in-
fecci6n. Estas personas deberån estar bajo vigilancia porque existen factores Diagn6stico
como la diabetes mellitus o las coinfecciones, como tuberculosis y hepatitis, inmunolégico de la
infecci6n por VIH
o infecciones por citomegalovirus o herpes virus que aceleran el avance de
la replicaciön del VIH.
• Lapersona tiene una prueba de
ELISA para VIH repetidamente
positiva, una prueba
Los resultados de la prueba de ELISA para confirmatoria de Western blot
VIH son positivos o negativos positiva y factores de riesgo.
Los resultados de una prueba inmunoenzimåtica para VIH son positivos • Las pruebas de ELISA tienen
cuando la intensidad del color de la prueba pone en evidencia la existen péptidos con determinantes
cia de anticuerpos generalmente IgG contra antigenos delVIH-1 0 VIH 2 0
inmunodominantes de VIH-I
y VIH-2, y en fecha reciente
también antigeno viral de estos virus (Figura 14-2). Una prueba positiva
detectan incluso la proteina viral
no significa SIDA.
p24.
Un resultado aislado de ELISA positiva paraVIH en una persona puede • Periodos de latencia o
ser una prueba falsa positiva, Por esto, cuando una prueba de ELISA para portadores del VIH: personas
NTH es repetidamente positiva se manda a confirmar con la prueba de Wes con ELISA positiva para
tern blot. Algunas causas de pruebas falsas positivas son: VIH y Western blot, sin
alteraciones inmunolögicas
1. Inmunizaciön reciente contra de la influenza.
el virus ni manifestaciones clinicas de
Presencia de una enfermedad autoinmune. infecciön.
3. Presencia de mieloma mültiple.

184 PARTE
i-i-f
Senstbiltzaciön del
pozo con antigeno
Reaccön con el
prjmer antscuerpo
(muestra controles)
el
Reacc&i cm
segundo antouetpo
conjugado con enz»rre
O Anttgeno
Pnmer anocuerpo
(muestra, colores)
Lectura de ia
Segundo antycuerpo densidad Optica
conjugado con enzjma
(cambo de color)
Sustrato-cromogeno
FIGURA 14-2.
Esquema de una prueba inmunoenzimåtica (ELISA) para la identificaciön de anti-
cuerpos en el suero del paciente. La intensidad del color es directamente proporcional a la
presencia de anticuerpos.
Los resultados de la 4. Hepatopatias como cirrosis biliar y hepatitis alcohölica.

prueba de ELISA para 5. Transfusi6n de sangre o plasma con anticuerpos contra el
VIH son positivos o 6. Invecci6n reciente de gammaglobulina humana con anticuerpos anti-
negativos VIE-I.
• ELISA positiva para VIH pone

en evidencia la existencia Una persona con alMH puede estar infectada v no
exposici6n reciente
de anticuerpos IgG contra portar anticuerpos anti-VT-{ en la sangre; a esto se le llama prueba falsa
antigenos del virus VIH-I o negativa. La causa frecuente de esta situaci6n es que el paciente se encuen-
VIH-2. tra en el llamado periodo de ventana, en el cual los anticuerpos todavfa no
• una prueba de ELISA posjttva estån presentes en cantidades detectables en el suero. En pacientes con fac-
no stgnifica infecciön y menos tores de riesgo para la infecci6n porVT-{ en los que se sospecha la existenca
SiDA de infecci6n debe repetirse la prueba de ELISA 2 a 3 meses después de ia
• ELISA falsa positiva:
inrnunizaciÖn reciente con
primera prueba. Aunque rara, existe la posibilidad te6rica de que pacentes
virus de influenza, enfermedad expuestos a la infecci6n por el que estån recibiendo dosis altas de n-
autoinmune, rnieioma, munosupresores no formen anticuerpos durante un tiempo después de
hepatopatia, transfustön exposici6n, pero esto no se observa en la practica médica regular.
de sangre o plasma con Aqui la regla de oro es: toda prueba de ELISA parallH repetidamente
anticuerpos para VIH, Inyeccién positiva debe confirmarse con una prueba de liestem blot segün la norma
de gammagfobufina
reciente mexicana vigente. En Estados Unidos de Norteamérica se ha adoptado
con anticuerpos anti-VIH. algoritmo diferente que establece que una prueba de ELISA positixz se
• una ELISA para VIH
firma con Otra prueba de ELISA que diferencia entre\1H-1 vilH-2, v
repetidamente positiva se
se hace una prueba de åcidos nucleicos (NAT, del inglés nucle:c ac:å testy.
confirma con VVestern blot.
• ELISA falsa negativa: el paciente
se encuentra en periodo de La prueba confirmatoria de Western blot
ventana (los anticuerpos aün no La inmunoelectrotransferencia o Western blot es una prueba recon-tend*
se detectan en suero) o dosis
oficialmente por la norma mexicana y por los orgarusmos internaaeæ-
akas de inrnunosupresores. les encargados de la salud humana, como la OrganizaciOn .N{undiai
• Cuando hay factores de riesgo
Salud (OMS) y la Organizaciön Panamericana de la Salud (OPS),
para la infecciön por VIH y ELISA
firmar la existencia de infecciön por el\'TH
es negat;va debe repettrse la
prueba 2 a 3 meses después de La prueba de Western blot consiste en demostrar la presencia
la pr:mera. anticuerpos del isotipo IgG contra diferentes antigenos del

resultados se reportan como sigue:
CAPITULO 14 185
Cuando existen anticuerpos en el quero de personas ex-

1
positivo.
pucstas a la infecciön por el VIH que recono€en o reaccionan con O de prueba
La
Western
confirmatoria
blot
dos de los antigenos siguiente»: p24, gp41 gp16(), gp120 Los ctlte
nos x anan segtin los de los Estados t nulos de la • La norma mexjcana y
OMS, la Cruz Roja Internactonal o los »nsotetos internac ionale> pata organismos nacionales e
la serologia y estandanzacion. El resultado positivo de la prueba de internactonales (SSA, CDC,
Western blot CONFIRMA LA EXISTENCIA DE INFECCIÖN POR OMS y OPS) la recomiendan
EL VIH, en general puede dectrse que cuando existe leeonocitniento de oficialmente para confirmar Ia
infecciön por el VIH.
p24 v otros antigenos como gp32, gp12(), gp 160 y gp41 la persona efec
• El resultado de Western blot es
hvamente se Infect(S con el VIII Hay que recordar que existen proteinas
positivo si existen anticuerpos
de Ia cubierta wral codificada» por geneu•; ('110, otras proteinas del centro
que reconocen dos de los
o core Niral coditicadas por gag v otras conÄo la transcriptasa reversa
antigenos: p24, gp41, gp160,
codificada por pol. gpl 20, y confirma la infecciön
Negativo. Una prueba Western blot para VIH se reporta como por el VIH.
negativa cuando NO EXISTE NINGUNA PROTEiNA DEL VIH • El resultado es negativo cuando
RECONOCIDA POR LOS ANTICUERPOS DEL PACIENTE. En no ninguna proteina
existe
estos casos lag tiras de nitrocelulosa con las que se realiza la prueba del VIH reconocida por los
quedan completamente blancas excepto en el årea del control interno anticuerpos del paciente, y
descarta la infecci6n.
de la prueba para garanhzar la certeza absoluta de los resultados.
• El resultado es indeterminado
Un prueba de Western blot indica que la
resultado negativo en la
cuando sölo hay una banda de
prueba de ELISA para VIH en la que se bas6 la decisiön de solicitar
reacciön positiva; en este caso
la confirmatoria es una prueba falsa positiva.
se recomienda repetir la prueba
3 Indeterminado. El resultado indeterminado se reporta cuando no se en 3 meses. Si el resultado es
cumple ninguno de los criterios mencionados en los pårrafos anterio- negativo o indeterminado en
res, es decir EXISTE SOLAMENTE UNA BANDA DE REACCIÖN esta ocasiön, se descarta la
POSITIVA. infecciön.
Un resultado indeterminado debe repetirse 3 meses después. La repe

de prueba de Western blot después de ese periodo puede resultar
tiCiön
positiva,
la
que se confirma la presencia de la infecci6n. Si el resultado

con 10 1234
es negativo o indeterminado en esa ocasiön, la presencia de infecci6n se
descarta.
IW120
La prueba de Western blot se realiza de
manera: a) la siguiente
Pnmero se hace una electroforesis en un gel de poliacrilamida lineal o con
gradiente colocando la mezcla de antigenos proteicos que se desea separar
en el gel; hay que recordar que las proteinas migran en un campo eléctrico
—---æ41
segün su carga y su tamafio o peso molecular. b) Luego se hace una transfe-
rencia un papel de nitrocelulosa;
de las proteinas ya separadas del gel hacia
puesto que para esto se emplea también electricidad, el procedimiento
se denomina inmunoelectrotransferencia. El papel de nitrocelulosa, que
ahora ya contiene las proteinas virales, se corta en tiras para que éstas pue
dan utllizarse de modo individual. c) La tercera parte de la prueba consiste
en poner en contacto el suero del paciente con la tira de papel; los anti-
cuerpos presentes en el suero reaccionan con algunos de los antfgenos P18
proteicos que estån en la tira. La reacciön antigeno-anticuerpo se pone en
evidencia con un segundo anticuerpo que estå conjugado con una enzima
y esto se percibe a simple vista con una mezcla de sustrato y crom6geno.
En el caso de las pruebas de Western blot aprobadas por las autoridades de
salud para el diagnÖstico, las tiras se venden comercialmente (Figura 14-3)
Laspruebas de ELISA y Western blot no sirven

FIGURA 14-3. Resultados de tiras nega-
para diagnosticar infecciönpor el VIH en recién tivas (carril 1 ), positivas (carril 2) e in-
nacidos de mujeres infectadas con el virus determinada (carril 3) comparadas con
En Otros capitulos de este libro se ha sefialado reiteradamente que los an- el control positivo (carril 4) para VIH
mediante la técnica de Western blot.
ticuerpos del isotipo IgG cruzan o atraviesan la placenta, por 10 cual
186 PARTE l'
el feto o producto de una mujer embarazada que estå infectada con elVIH
tiene anticuerpos IgG contra el virus sin estar necesariamente infectado
ELISA y Western blot no
diagnostican infecci6n Se sabe que una mujer embarazada puede transmitir la infecci6n al
por VIH en recién producto durante el embarazo, en el parto o incluso después, durante
nacidos el amamantamiento al seno materno. Sin embargo, la presencia de anti
• Los anticuerpos IgG atraviesan cuerpos anti VIH en un recién nacido no es sin6nimo de infecci6n y por 10
Ia placenta, por 10 cual el tanto tiene que demostrarse la existencia del virus en Ia sangre del product o
producto de una mujer mediante una prueba de PCR para identificar p24, es decir, antigenemiaVIH
infectada con el VIH tiene La prueba de PCR que se usa con esta finalidad no es la misma que la
anticuerpos IgG para el virus sin
prueba utilizada para la carga viral
estar infectado.
• Una mujer embarazada puede
transmitir ia infecciön al Manifestaciones clinicas de infecciön
producto durante el embarazo,
por el virus de inmunodeficiencia humana
en el parto o durante el
amamantamiento al seno No es 10 mismo estar infectado con el VIH que tener SiDA
materno.
La infecci6n primaria con el VIH produce un cuadro clinico que puede
• Se tiene que demostrar la
presencia del virus en la sangre
pasar clinicamente inadvertido o confundirse con Otra infecci6n viral
del producto mediante una sistémica como un cuadro gripal. Las molestias o sintomas pueden aparecer
prueba de PCR para identificar desde 1 semana después del contagio hasta 3 meses o mås tras la exposici6n.
p24, es decir, antigenemia por Las molestias varian de persona a persona pero en general incluyen: a)
VIH. ataque al estado general con astenia y adinamia, b) hipertermia o incluso
febricula con cefalea, c) odinofagia y faringitis, d) exantema generalizado o
lesiones cutåneas variables, e) linfadenomegalia y f) pérdida del apetito y
nåusea.
Una vez establecida la infecci6n, la parte mås afectada es el Sistema
inmune; en esta situaci6n los pacientes presentan: a) sfndrome febril casi

que no cede con facilidad al tratamiento médico, b) sudoraciön noc-
diario
turna excesiva, c) pérdida marcada de peso, d) diarrea frecuente que no se
controla con facilidad, e) infecciones como herpes z6ster y candidiasis oral,
y t) alteraciones de la piel como dermatitis seborreica y eccema.
Et sindrome de inmunodeficiencia humana adquirida o SiDÅ

El diagn6sticode SIDA se establece cuando un paciente infectado con
el VIH presenta manifestaciones clfnicas de disfunci6n grave del sis-
tema inmune como infecciones por gérmenes oportunistas como la neu-
O Manifestaciones clinicas
monia por Pneumocystis carini, tuberculosis, infecci6n sistémica por hongos
como Criptococcus neoformans o por Histoplasma capsulatum, sarcoma de
de infecci6n por el VIH
Kaposi o un cåncer que avanza con rapidez como el cervicouterino, encefa-
• Infecci6n primaria: sindrome
lopatia por el VIH, caquexia o sfndrome de desgaste y datos de laboratono
febril casi diario, sudoraciön
nocturna excesiva, pérdida
como una cuenta igual o menor a 350 linfocitos T CD4/pl de sangre.
marcada de peso, diarrea Una persona infectada con el VIH que presenta signos y sintomas de
frecuente, herpes z6ster, deficiencia del sistema inmune graves como los descritos en los pårrafos
candidiasis oral, dermatitis anteriores se dice que tiene el diagn6stico de sfndrome de inmunodeficien-
seborreica y eccema. cia humana o SIDA.
• Sindrome de inmunodeficiencia
El paciente puede presentarse de urgencia con un cuadro clinico carac-
humana adquirida o SIDA.
teristico de inmunodeficiencia humana o SIDA sin diagn6stico serolégl@
• Infecciones oportunistas como
neumonia por Pneumocystis previo; en esta situaci6n se hace una prueba de ELISA v se solicita una
carini, sistémicas por hongos prueba confirmatoria si el resultado de la anterior fuera positivo.
como Cryptococcus neoformans,
cåncer cervicouterino, sarcoma
de Kaposi, encefatopatia, Las pruebas de pronöstico y seguimiento clinico
caquexia, menos de 350 de pacientes infectados con el VIH
linfocitos T CD4/gl de sangre.
Las pruebas de pron6stico se solicitan a las personas con diagn6stico
probado de infecci6n por el VIH con el prop6sito de saber: a) el numero
CAP€TULO 14 187
de linfocitos T CD4, determinacton que blinda una Idea del etecto nocivo
del sobre una de sus celulas blanco; la carga viral, que tnfotma el
de copas del pot microlitrv de plasnta, v c) los marcadotvs de
intlamacton v de activacten tntnune
cuantificaciOn de linfocitos T CD4 se hacv de la maneta siguiente:
a) I-a sangtv pentenca se mediante puncion venosa con un
anttcAgulante come el etilen diamino tetra acetato o EDTA. b) IJna pe
muestta de esta sangrv se hace reacctonar simultåneamente con dos

anttcuet?OS monoclonales diterentes, uno dingido contra el CD3 que se
encltentra en todos Ios linfocttos T v el Otto es un anticuerpo monoclonal
el marcador CIV. c) La muestra de teaccton se trata con una mezcla
productos quimtcos que lisan los entrocitos; los dos anticuerpos ntono
clonales se encuentran coniugados o marcados con diterentes sustancias
que henen colores distmtos y se les conoce eon el nombtv de tluorocromos.
d) Las células con Ios diterentes anticuemos, y por 10 tanto diferente color,
detectadas en un tnshumento llamado citömetro de fluio este aparato
xenta el numero de celulas con la marca colotida solve la superficie de
ast como la intensidad de esa man-a. e) Los resultados se expresan
como el porcentaje de linfoc1tosT CIN e el numero de células por micmlitro
de sange
la cantidad de lintocitos CD4 en una persona sana o en un paciente
ilH-positivo sin afecciOn del sistema inmune vana del 25% al 60%. El
Nntaje de lintocttosCD3, es decir linfocitosT en la sange venosa petiférica

nema! es del 6090 al S5%. Los pacientes infectados con el NIH pueden
presentar en algun tiempo de la ewluci6n de su enfemnedad disminuciön
de este porcentaje v del numero absoluto de ellos. Hace afios se utilizaba
come cnteno para iniciar el tratamiento antirretroviral la cuenta de linfocitos
T CD4 menor de 400. En la actualidad existe un consenso general y una
recomendaciön de comenzar el tratamiento antiviral incluso cuando la
cuenta de linfocitos T CD4 es normal.
La determinaciön o cuantificaci6nde la carga viral VIH estå diligida
a estimar la cantidad de virus presente en el plasma de un paciente NIH O Las pruebas de
El vims presente en el suero de los pacientes con infecci6n por\1H pron6stico y
seguimiento de
ptcmene de los linfocltos T CD4 que son lisados o desttuidos por diferentes
pacientes infectados
mecamsmos La ptueba de carga viral sdlo se solicita para pacientes con
con el VIH
diagnostico comprobado de infeccicsn por el \IH. Una carga viral de 50 000
• Cuenta de linfocitos T CD4:
copias del virus es indicaci6n para iniciar el tratamiento. Cuando existe
mide el efecto del vtrus sobre
una buena respuesta al tratamiento 3 a 6 meses después de iniciado, se
las células. Se cuantifican por
espera que elnumero de copias del virus en la prueba de carga viral citometria de flujo. Los resuttados
baje mäs del 90% del valor basal o cuando menos un logaritmo base 10 se expresan en porcentaje de
en este tiempo. La determinaciön de carga viral se realiza mediante PCR. células T CD4 0 nümero de
Hav que recordar que ésta es una prueba que tiene tres pasos principales. El tinfocitos T CD4/gl de sangre.
primero es una retrotranscripciön; el virus VIH, como los otros retroxirus, Carga viral: informa el numero
de copias del virus por microlitro
contiene RNA por 10 cual primero se hace una transcripci6n reversa, es decir,
de plasma. Un resultado de
a pattir de una cadena de RNA se copia una cadena de DNA. Esta parte de
50000 copiaS es indicaciOn
la prueba se efectua de manera bien estandarizada y contmlada mediante para iniciar tratamienW Unå
e! uso de transcriptasa reversa. En segundo lugar se hace la amplificaciån buena respuesta at tratamiento
una DaNA-polimerasa y en tercero se Ileva a cabo Ia detecci6n del disminuye et nümero de copias a
numero de copias. niveles indetectables o al menos
Los Instrumentos disponibles para esta prueba son versåtiles, automati un logaritmo base 10 de Ios
Zados y tienen como ventaja que pueden utilizarse para realizar Otras prue- nivetes previos.
• Los marcadores de inflamaciön
bds de PCR con y de investigacién.
fines clinicos
y de desregutaci6n inmune son
En enero de 2015 se publicö una revisiön de articulos cientificos que
importantes en el pronbstico.
que en las pmebas de pronöstico de la infecci6n por el VIH es
Importante determinar 10s marcadores de inflamaciOn cr6nica y de acti-
188 PARTE n
vaciön inmune va que pewistencia es de mal pronÖstico: hablan

• hacja el desarrollo del sindrome de jnmu
de la [age
evolucl(bn
nodefioenoa o SII)A
La infecciön por VIH en la mujer embarazada

Las mujeres etnbatazadas que suben que son seropositivas VJ} I deben
escrupulosamente o»ntjolada.s por el médico para recibir informaciön del
riesgo de tiansnuston de la infl'ccr;tt al hijo durante el embarazo, el parto o
en el periodo de lactancla v polque la administraciÖn de tratarmento antlV!
ral durante el embara/() dismjnuye de manera significativa la transrruqiö)n de

la enfermedad. La norma oficial mexicana (NOM) seöaJa con claridad Ja
obligatoriedad de estos dos puntos.
La infecci6n por VIH en Fn el caso de mujeres embarazadas con riesgo de infecciön por el Vlf-j,
Ia mujer embarazada la NONI seriala que deben ser informadas de los nesgos graves de trans-
•Riesgo de transmisiön de la misiön de la infecciön al hiJ0 y por 10 tanto recomendårseles la prueba de
Infeccjön al hijo durante el ELISA para VIH garantizando la confidencjalidad de 10s, resultados. (Quizå
embarazo, el parto o en el sea tiempo de canibrar la obligaciön legal de realizar algunas de las pruebas
periodo de lactanaa.
prematnmoniales en México y pensar en incluir la prueba de ELISA para
• El tratarruento antivtral durante
ei embarazo disminuye
VIH en las parejas antes de casarse.
de manera significativa la
transmistön de la enfermedad.
El tratamiento de la infecciön por VIH
• En mujeres embarazadas con
nesgo de jnfecci6n por el VIH, la Ya existe acuerdo entre los médicos y cuidadores de la salud en todo el
NOM recormenda la prueba de mundo de iniciar el tratamicnto del VITI cuando la cuenta de linfocjtos T
ELISA para anticuerpos anti-VIH. CD4 estå por debajo de 400 células y la carga viral es elevada, En Ja actua-
Iidad se ha demostrado el beneficio de la combinaciön de varios medica-
mentos, aJgunos de los cuales estån dirigidos a interfenr con la transcnptasa
reversa utilizando anåJogos y no anålogos de Jos nucleösidos. Éste es el caso
de Ja zibovudina o MT, que en combinaciön con inhibidores de proteasas,
inhibidores de la fusi(3n e Inhibidores de la Integrasa constituyen 10 que se
conoce con el nombre de terapia antirretroviral altamente efectiva (HA-
ART, highly active antiretroviral therapy).
También existe consenso universal para utilizar un solo medica-
mento en una sola toma en forma de tableta, que es una mezcla de tres
fårmacos diferentes: efavirenz, tenofovlr y emtricitabina (Tabla 14-1)
La prevenciön de la infecciån por el VIH

Como enfermedad y contagiosa de persona a persona, resulta
infecciosa
16gico pensar en una vacuna para prevenir la enfermedad producida por el
VIH. Existen numerosos ejemplos de enfermedades infecciosas virales en
las que la vacunaciön ha demostrado tener éxito, incluso hasta Ilegar a la
Ejemplos de algunos Grupos Mecanismo de acciOn Nombre genérico

medicamentos Grupo 1
Inhibidores de proteasa Indinavir, ritonavir,
antirretrovirales actualmente
Evttan la rotura de proteinas virales tipranavir
en uso para pacientes
Grupo 2
infectados con el VIH. Inhibidores de la fusiÖn Maraviroc, enfuvirtida
Evitan ja entrada viral a la célula
Grupo 3
Inhibidores de la integrasa viral Raitegravir, bevinmat
Grupo 4 (A y B)
Inhibidores de ia transcnptasa Zidovudtna o AZT,
reversa
tenofovir, estavudioa,
nevirapina, etravinna
CAPiTULO 189
erradicaciön de la entermedad de todo el planeta, como es el caso de la
wrucla, provmamente la pollomielitis v, aunque con menor cobertura pero

tgual é\ito en la presenci6n de la enfermedad, el sarampi(3n, la rubéola, las
paperas, la rabid, el dengue y B y C, entre otras.
las hepatitis A,
Hasta el aio 2016 no se tiene una vacuna exitosa para la prevenci6n
de la infecciOn por el VIH o contra la enfermedad denominada SIDA.
Se han intentado vacunas con antigenos sintéticos, recombinantes,
mezcla« de péptidos inmunogenicos, vacunas con DNA, vectores adenovi-
rales modificados, etc. No obstante, no existe una vacuna efectiva, por
ahora, para prevenir la enfermedad. Si bien se ha logrado inducir anti-
cuerpos anti -VIH, algunos dirigidos exclusivamente contraun solo antigeno
no se ha tenido éxito en ningün caso.
y en otros casos hasta varios de ellos,
Con algunas formulae-tones experimentales de prueba se obtienen altos titu
TABLA 14-2
los de anticuerpos del isotipo IgG, pero con todos estos intentos 10 finico
Ejemplos de vacunas para
que queda Claro es algo que ya se sabia desde hace bastantes afios: algunas
prevenir Ia infecci6n con el VIH.
proteinas delVIH son inmunogénicas y tienen determinantes inmunodo
minantes.Con algunas vacunas contra elVlH también se ha logrado un au Vectores de Canarypox
mento de linfocitos con capacidad citolitica, pero de nuevo no son efectivas • ALVAC vCP 1452 (Sanofi Pasteur)
para prevemr la infecciön. Hallazgos recientes de anticuerpos neutralizantes Vacunas de plåsmido de DNA
de ampho espectro paraMH parecen ser una luz de esperanza para tratar de • Clade C Gag Env plasmids (Chiron)
Inducirlos mediante una vacuna que todavia estå lejos. • EP HIV-1090 (Epimmune)
EP HIV-1233 (Pharmexa-Epimmune)
iPor qué es tan diffcil la prevenci6n de la infecci6n por VIH a
•
• pGA2/JS2 DNA (Emory)
través de la vacunaci6n? Algunos investigadores han demostrado que el • Microparticulas de Gag y Env DNAJPLG
VIH tiene una capacidad de mutaci6n impresionante por la rapidez con que (Chiron)
sucede y que por 10 tanto para cuando se monta una respuesta contra un VRC-HlVDNA-009 (NIH VRC)
• VRC-HlVDNA016 (NIH VRC)
epitopo, el virus ya mut6 y los anticuerpos no bloquean su replicaciön ni el • WLV003 (Wyeth)
progreso de la infecci6n. Por el contrario, se sabe que antigenos opsoniza • GENEVAX gag-2962 (Wyeth)
dos con anticuerpos IgG entran mås fåcilmente al interior de las células con HIVB DNA Pga2/JS7 (Geo vax)
• PENNVAX-B (D. Weiner)
receptor para la porciön Fc de la inmunoglobulina G, por eso los viriones
Vectores de Fowlpox
que salen de las células muertas ingresan con mayor facilidad no s610 a los
• TBC-F357, TBC-F349 (Therion
linfocitosT CD4 sino a otras células, utilizando Otra via de entrada como son
Biologics)
los receptores para la porciÖn Fc de los anticuerpos IgG, entre otros.
Lipopéptidos
Los resultados de casi todos los intentos de vacunaci6n para prevenir
• LIP-5 (Sanofi Pasteur/ANRS)
Ia infecci6n por VIH han logrado, como se mencion6, la aparici6n de
Vectores Ankara vacuna modificada
anticuerpos del isotipo IgG contra el virus, pero esto no tiene efecto pro
• MVA pGA/JS2 (NIAID/LVD)
tector contra la infecci6n. Estudios recientes de algunos autores han logrado TBC-M358; TBC-M335 (Therion
establecer una relaciön entre la presencia de anticuerpos del isotipo IgM Biologics)
anti -VIH y la disminuci6n dramåtica de la antigenemia. Éste y otros resulta- Vectores de adenovirus no replicados
dos sugleren que una vacuna disefiada con una estrategia diferente a 10 que MRKAd5 HIV-I Gag (Merck)
VRC-HIVADV-OIO (NIH VRC)
se ha venido realizando quizås pueda resolver la situaciÖn. La persistencia
• VRC.HlVADV-014 (NIH VRC)
del virus ante el tratamiento antirretroviral efectivo en células que continüan
Péptidos
siendo un reservorio de este agente infeccioso representa uno de los retos en
• Multi-epitope CT L, vacuna péptido
esta década. Por Otro lado, se mantiene como una posibilidad la esperanza
Proteinas
de que la inducciön de anticuerpos neutralizantes del virus con amplio es-
AIDSVAX B/B (VaxGen)
pectro pueda realizarse con péptidos sintéticos que estimulen genes de linea • Clade C Env subunit (Chiron)
germinal para la formaci6n de anticuerpos que no hacen hipermutaciön • gp 120 MN (VaxGen)
• AIDSVAX BIB (VaxGen)
somåtica y por 10 tanto tienen menor afinidad
• gp 140 SF-162 oligomeric
En la Figura 4-4 se presentan de manera gråfica los ensayos clinicos con • gp 120W61D (GlaxoSmithKline)
vacunas para prevenir Ia infecciÖn porVJH en diferentes åreas geogråficas • NefTat (GlaxoSmithKline)
del mundo hasta el aho 2013. Vedores VEE

La Tabla 14-2 contiene una lista parcial de las vacunas utilizadas en • AVX-IOI (Alpha Vax)
diferentes ensayos clinicos para prevenir la infecciön por VII-I; no obstante, Vectores de lev•dura
hasta el aho 2016 todas han logrado inducir anticuerpos, pero ninguna in HIVAX•GS (Gjobelmmune)
duce protecciön completa.

190 PARTE
Total Je ensayos por region para la creaclOn

una vacuna contra VIH hasta 2013
4500
4000
3500
3000
2500
1000
500
Africa Asia
Amértca Europa
Los ensayos clinicos con vacunas para la prevenciön de la in.

FIGURA 14-4.
fecciön por VIH se han realizado en varias regiones del mundo.
Resulta Claro que las pruebas inmun016gicas son fundamentales para

el diagn6stico, el pronöstico y la evaluaciön de la respuesta al tratamiento
médico; sin embargo, hace falta: a) entender todos los trastornos inmu
n016gicos que los pacientes infectados con el VIH presentan ya que la sola
disminuciön de los linfocitos T CD4 no es suficiente para explicar las alte

raciones de los enfermos con SIDA; b) disefiar una vacuna para prevenir la
infecciön; c) crear una vacuna terapéutica que ayude a corregir la disfunciön
del sistema inmune del paciente que ya estå infectado; y d) aunque se logre
en los aios por venir una buena vacuna efectiva para prevenir la infec-
ci6n por el VIH, la educaci6n efectiva y la creaci6n de una cultura para
la prevenci6n son fundamentales en la sociedad humana permisiva
de la promiscuidad sexual que existe hoy en dia.
Conclusiön
El SIDA es una enfermedad infecciosa y contagiosa producida por el
VIH que puede transmitirse por via sexual, con la inyecciön de sangre
o hemoderivados, etc.; no existe una vacuna para prevenir el contagio.
El diagnöstico temprano de la infecciån se establece mediante pruebas
inmunolögicas como
ELISA para VIH Para realizar esta prueba se re-
la
quiere el consentimiento escrito de

la persona. Si el resultado es positivo
se confirma con una prueba de Western blot y se hacen las pruebas de

pronöstico, como determinaciön de linfocitos T CD4 por citometrta de
flujo y determinaciön de la carga viral. La norma oficial mexicana esta
blece las reglas de operaciön para el diagnöstico y tratamiento de Ia

WWW Véase en sitio web infecciön por el VIH Los pacientes infectados tienen disfuncjon grave
del sistema inmune que se evidencia, entre otras cosas, por dismtnucion
• Autoevaluaciön
de T CD4 activaciön policlonal de linfocitos B, etc. Aunque
los linfocitos
• Bibliografia
la educaciön para la prevenciön del contagio se ha tntentado en todo
el mundo, desafortunadamente la propagaciön de la infecclon no ha
• Glosario logrado controlarse
Inmunodeficiencias
15
capitulo
primarias y secundarias: quince

Competencia
caracteristicas, diagnostico Identificar jas caracteristicas clinicas
que preSenta el paciente con
y tratamiento inmunolögico inmunodeficiericia y relacionarias
con el defecto inmune; Seleccionar
MARIA DE LOSÅNGELES CASTRO CORONA -los eximenes de laboratorie

Y CARLOS EDUARDO MEDINA DE LA GARZA necesarios para el diagnöstico
asi como el manejo terapéutico
apropiado para cada tipo de
inmunodeficiencia.
Resumen conceptual
Las inmunodeficiencias primarias son un grupo de des6rdenes hereditarios Contenido
heterogéneos causados por mutaciones genéticas especificas que afectan
Resumen conceptual
el desarrollo, la maduraciön y el funcionamiento del sistema inmune. Una
0 Introducciön
de las caracteristicas clave en con inmunodeficiencia es el au
los pacientes
Inmunodeficiencias primarias
mento de la predisposiciön a infecciones. El tipo y la gravedad de la infec-
ciön dependen del elemento del sistema inmune que esté alterado y de la Caracteristicas clinicas del paciente con
magnitud de la deficiencia. Las infecciones en el individuo con inmunodefi- inmunodeficiencia primaria (IDP)
ciencia son graves, recurrentes y/o persistentes, sin recuperaciön con trata- Deficiencias de anticuerpos
miento apropiado, causadas por agentes oportunistas y afectan mås de un Deficiencias fagociticas
sitio anatömico. La mayoria de las inmunodeficiencias vistas por el médico Deficiencias del complemento
de primer nivel o por el especialista son inmunodeficiencias secundarias.
Deficiencias celulares
Estas inmunodeficiencias se originan por la acci6n de una enfermedad con-
Deficiencias combinadas
comitante, un estado corporal adverso o inclusive una intervenciön médica
que afecta uno o varios efectores del sistema inmune innato o adquirido en o Inmunodeficiencias secundarias
un individuo cuyo sistema inmune se encontraba intacto al momento del Inmunodeficiencia secundaria a
enfermedades hereditarias
nacimiento. A1 igual que en las inmunodeficiencias primanas, una de las
caracteristicasde los pacientes con inmunodeficiencia secundaria es la pre- Inmunodeficiencia secundaria por
disposiciön aumentada a las infecciones. De esta manera, la gran mayoria causas metabölicas y sistémicas
de las infecciones en pacientes con inmunodeficiencia ocurre en aquellos Inmunodeficiencia secundaria
que cursan con inmunodeficiencia secundaria a factores hereditarios, me- por causas nutricionales
tabölicos, nutricionales, infecciosos o traumåticos. La intensidad y el grado Inmunodeficiencia secundaria a infecciön
de la misma dependen de la enfermedad de fondo y su correcciån por 10 Inmunodeficiencia secundaria al uso de
general mejora la funci6n Inmune. inmunosupresores y agentes citotöxicos
Inmunodeficiencia secundaria
a neoplasias
Inmunodeficiencia causada por

traumatisms, quemaduras
Introducciön y otros factores
hra que un ser humano esté protegido contra agentes infecciosos, es nece- Inmunodeficiencia causada por exposiciOn
a condiciones ambientales especfflcas
sario que el sistema inmune funcione correctamente. Cuando existe una falla
Diagnöstico de las
en las de alguno de los elementos celulares, bioqui
funciones y/o ausencia
inmunodeficiencias secundarias
micos o moleculares del sistema inmune, se presenta enfermedad por inmu
nodeficiencia. Los pacientes con inmunodeficiencia pueden fallecer a edad
e Conclusiön
temprana si el diagnöstico oportuno no se hace. En las inmunodeficiencias

primarias (IDP) existe un defecto intrinseco en uno o mås componentes
del Sistema inmune. El sistema inmune utiliza diferentes mecanismos de
defensa ante la infecci6n: primero la respuesta inmune inespecifica (res
Puesta Innata) y después la respuesta especifica (respuesta adquirida o
adaptativa), que se encargan de mantener la homeostasis del organismo y la
192 PARTE u
TABLA 15-1
Tipos de inmunodeficiencia y elementos afectados.
Inmunodeficiencia Elementos afectados
Deficjencia combnada Ltnfocitos T, B, NK

Deficiencja humoral Linfocitos B
Deficiencia celular Linfocitos T
Deficiencia fagocitica Neutröfilos y macröfagos
Deficiencia de complemento Proteinas del complemento
resistencia a la infecciön. Algunas inmunodeflciencias afectan los linfocitos
B, conocidas como deficiencias de anticuerpos, y Otras Ios linfocitos T o

celulares; algunas involucran linfocitos T, By células NK y se denomi-
nan combinadas. También hay inmunodeficiencias que afectan el Sistema
fagocitico y el sistema de proteinas del complemento. Las IDP pueden
clasificarse forma de transmisi6n genética, el elemento o
de acuerdo con la
respuesta inmune afectada. La Tabla 15-1 presenta esta clasificaciön tradi-

cional segtin la respuesta o elemento inmune afectado. Gracias a los avan-
ces tecnolögicos es posible el reconocimiento de defectos moleculares y el
desarrollode pruebas diagnosticas mås precisas, 10 cual ha permitido una
mejor identificaci6n de IDP. En la actualidad se reconocen mås de 250
inmunodeficiencias primarias. La Uni6n Internacional de Sociedades
de Inmunologfa (IUIS, por sus siglas en inglés) a través de los comités de
expertos en IDP ha desarrollado una clasificaciön que incluye la evaluaaön
Inmun016gica de rutina asi como exåmenes diagn6sticos especializados. En
la Tabla 15-2 se presenta esta nueva clasificaci6n, usada principalmente por
Inmun610gos, comparada con la clasificaci6n anterior que los autores con-

sideran mås simple y ütil para el médico general.
La inmunodeficiencia secundaria se define como aquella que se pre-
senta en un individuo que naci6 con un sistema inmune intacto y que
después se ve afectado por una enfermedad o factores como infecci6n,
enfermedad metab61ica, condiciones medioambientales, medicamen•
TABLA 15-2
Clasificaci6n de inmunodeficiencias primarias.
Tradicional
IUIS (2013)
Deficiencia combinada Inmunodeficiencia combinada
Inmunodeficiencia con sindromes bien
definidos
Deficiencia humoral
Deficiencia predominantemente de
anticuerpos
Deficiencia celular Inmunodeficiencia con sindromes bien
definidos
Deficiencia fagocitica Defectos de fagocitos en nümero, funciOn o
ambos
Defectos en inmunidad innata
Deficiencia de complemento
Deficiencia de complemento
Sindrome de desregulaciön inmune
Enfermedades autoinflamatorias
CAPITULO 15 193
tos, inmunosenescencia, etc. esta se describilan las injnunode-

ficiencla» secundarias mei% cornunes vistas en la pråctica del méclico gene-
ral sobre debe ejercerse una sospecha clinica permanente para
la.s cuale.«s
establecer un diagnostic-o råpido V una intervenci(3n terapéutica apropiada.

La inmunodeficiencia secundaria es el resultado de la influencia del
factor o enfermedad concomitante sobre el sistema inmune y como
concepto general se acepta que una vez eliminada, resuelta o controlada la
causa concomitante de innnunodeficlencla, la competencia Inmune resta
blece Evidentemente que esta premisa tiene excepciones importante.s, pero

establece un punto de partida y referencia, en la evaluaci(3n diagnc3s
tica y pron6stica del padecimiento, en terapéutica y en el control de las
complicaciones en el individuo afectado.
Inmunodeficiencias primarias
Caracteristicas clinicas del paciente con
inmunodeficiencias primarias (IDP)
Como se describiö antes, el signo clinico caracteristico en los enfermos con
IDI' son las infecciones. La mayona de los pacientes cursa con infecci6n
cr6nica o recurrente que puede presentase en varios 6rganos; también se
observan infecciones graves por agentes pat6genos inusuales. En los pa
cientes con deficiencia de anticuerpos las infecciones mås frecuentes son
las senopulmonares (otitis, sinusitis, bronquitis, neumonia), pero también

pueden presentar meningitis y sepsis. Para determinar el tipo de inmuno
deficiencia es de gran utilidad identificar tanto el agente infeccioso como la Reporte de IDP en el Instituto
Nacional de Pediatria
localizaciön de la infecciön. Los pacientes con deficiencia de anticuerpos
presentan un aumento de la susceptibilidad a bacterias encapsuladas y en COMPLEMENTO
terovirus; cuando existe deficiencia en linfocitos T son mås frecuentes 2%
DEFICIENCIA
las infecciones por bacterias intracelulares, hongos, virus y paråsitos. Los DEFICIENCIA T FAGOCiTlCA
enfermos con deficiencias en algunos factores del complemento tienen 11 % 21%
infecciones por agentes del género Neisseria. Los individuos con defectos
fagociticos tienen infecciones en la piel por Staphylococcus o Pseudontonas.
Ademås de personas con IDP pueden padecer enferme
las infecciones, las DEFICIENCIA B DEFICIENCIA
dad alérgica o autoinmune, o desarrollar neoplasias. En la Figura 15-1 se 41% COMBINADA
25%
presenta la frecuenciade las IDP segtin el reporte del Instituto Nacional de
Pediatrfa (INP) de México de los ahos 197()-2()01. Un estudio mis reciente
del INP utilizando la clasificaciön de la IUIS evaluö a los pacientes atendidos
del aho 1991 al 2012 y reportö que la deficiencia de anticuerpos ain es la
mås prevalente, con 30%, diferente al 50% informado en Europa, Estados FIGURA 15-1 Frecuencia de IDP en Mé-
xico.
Unidos y Latinoamérica (Tabla 15-3).
TABLA 15-3
Frecuencia de inmunodeficiencias primarias:
global/Latinoamérica.
Global Latinoamérica
• Defectos de células T 20.8% 32.1%
• Fenotipos complejos
• Defecto de anticuerpos 51.6% 53.2%

• Desreguiaclön InmunolÖgtca 33%
• Inmunodeficiencia innata 11 9% 11.4%
• No clasificados
194 PARTE It
TABLA 15-4 TABLA 15-5 TABLA 15-6

Caracteristicas generates de Signos de alarma de IDP en Signos de alarma de IDP en
Ias infecciones. nifios. adultos.
• Frecuencia aumentada de Cuatro o mås infecciones éticas • Dos o mås otitis cn un aöo.
infecciön en un aöO. • Dos o mås infecciones en senos
• Infecciones graves • Dos o mås infecciones en senos paranasales en un aho sin alergia.
• Duraci6n prolongada paranasales en un aöo. • Dos 0 mds neumonias por aöo.
• Dependencia permanente de Dos o mås meses con antibiéticos • Diarrea cr6nica con pérdida de
antibiéticos sin resultado. peso
• Complicaciones inusuales Dos o mis neumonias en un aöo. • Infecciones virales recurrentes
• Microorganismos inusuales Infecciones recurrentes en piel y/u (resfriado, herpes, verrugas,
érganos internos. condiloma).
Candidiasis oral y/o cutånea • Necesidad de antibiötico
persistente después del aho. intravenoso para eliminar las
• Dos o mås infecciones profundas/ infecciones.
Sistémicas graves. • Abscesos profundos recurrentes
• Necesidad de usar antibiéticos de piel u Organos internos.
por via intravenosa. • Candidiasis persistente o
• Incapacidad del niöo para crecer infecciön por hongos de la piel u
o ganar peso. Otro sitio.
• Historia familiar de • Infecciones con micobacterias
inmunodcficiencia. normalmente no patögenas.
• Historia familiarde
Estos signos fueron desarrollados pot: Jeffrey inmunodeficiencia.
Modell Foundation Medical Advisory Board.
Actualizados en 2013.
Debe sospccharse inmunodeficiencia si el paciente tiene uno o rnås de

O Caracteristicas
clinicas de ALX
los signos que se Tablas 15-4, 15-5 y 15-6. La falta de ganancia
listan en las
de peso y talla sc observa en la mayoria de las inmunodeficiencias, pero es
• Inicio de sintomas después de mis acentuada cuanto mis grave es la inmunodeficiencia.
que disminuye Ia IgG materna Algunas IDP presentan fenotipos caracteristicos. Por ejemplo en la
(quinto a sexto meses de Vida). ataxia-telangiectasia, los pacientes presentan ataxia y telangiectasia; en el
• Infecciones senopulmonares, Wiskott-Aldrich se observa una triada caractcrizada por eccema, trom-
gastrointestinales, de conjuntiva bocitopenia e infecci6n recurrente; el sindrome de DiGeorge cursa con
y de meninges. una facies tipica, hipocalcemia y malformaci6n cardiaca; los niäos con Che-
por Pneumococcus,
• Infecciön diak-Higashi o Griscelli exhiben albinismo parcial.
Streptococcus, Staphylococcus,
Haemophilus influenza.
Deficiencias de anticuerpos
• Meningoencefalitis por
echovirus. Las deficiencias de anticuerpos se caracterizan por alteraciones en la sintesis
• La infecciön por Giardia de anticuerpos por células plasmåticas. Existen alteraciones diversas en Ias
lamblia causa diarrea cr6nica y que puede encontrarse disminuci6n marcada de todas Ias clases de inmu-
sindrome de malabsorciön. noglobulinas o de una sola clase, como en la deficiencia selectiva de IgA. La
• Artritis en el 30% al 35% de sintomatologia de los pacientes con deficiencia de anticuerpos generalmente
los pacientes„en ocasiones inicia a partir de los 6 mescs de Vida. Presentan infccciones senopulmonares
asociada con infecciön por
con bacterias como Hae"tophilus influenzae y Streptococcus pneuntoniae.
U. urealyticum.
• Desarrollo de polio paralitica
Agammaglobulinemia ligada a X (ALX)
después de la vacunaciön o
exposicién al virus. La ALX fue descrita por el doctor Ogden Bruton en 1952 y corresponde
• Enfermedad periodontal, caries a Ia primera descripciön de enfermedad por inmunodeficiencia. El defecto
dental e infecciones cutåneas genético se localiza en la regiön Xq 21.2-22, locus que codifica a una tirosina
eccematosas. cinasa de células B (BPK). Esta enzima, cinasa de tirosina citoplasmåtica,
• Después de Ia infeccién NO se participa en la diferenciaciön y maduraciön de la célula B, y se transmite
desarrollan adenomegalias. ligada al cromosoma X. Existen formas de agammaglobulinemia autos6mica
recesiva en las que hay deleciones en los genes para regiones variables o
15 195
constante
ferenciaci6n
mu (g). En estos casos también se observan alteraciones
de células B y presentan caracteristicas similares a los pacientes

en la di
O de Caracteristicas clinicas
la inmunodeficiencia
deficiencia de cinasa de tirosina. La incidencia de ALX es de
comün variable
Se observan niveles de inmunoglobulinas menores de mg/dL e IgG
• Afecta igual a mujeres y
mg/dL, ausencia marcada de linfocitos B en sangre
varones.
periferica y disminuciön de la respuesta de anticuerpos especificos a diferen
• Las manifestaciones clinicas
tes antigenos. El diagnöstico molecular mediante el anålisis de mutaciones
en la segunda o tercera
inician
pemte establecer el diagnostico definitivo e identificar estados de portador. décadas de la Vida.
EI tratamiento de elecci6n es la administraci6n de gammaglobulina • Infecciones sinusales y
endovenosa, 200-400 mg/kg/dosis cada 3 0 4 semanas. Durante una in pulmonares por H. Influenzae,
fecci6n grave (meningitis-neumonfa) pueden administrarse diariamente Pneumococcus, Staphylococcus

dosis mayores de 500 mg/kg. Ademås debe prescribirse tratamiento antibi6- y Mycoplasma pneumoniae.
oco especifico para los microorganismos causantes de infecci6n; la infecci6n • Infecciones oportunistas por R
por Giardia lmnblia debe tratarse con metronidazol. jiroveci, micobacterias, virus y
hongos.
Inmunodeficiencia comün variable • Diarrea cr6nica en un 30% de
pacientes, relacionada con
Esta inmunodeficiencia corresponde a un grupo heterogéneo de enferme
infecciön por G. lamblia.
dades que se caracteriza por hipogammaglobulinemia con un grado variable
• Desarrollo de enfermedad
de disfunciön de células T. La incidencia se estima en 1:50 000. En el 5% de
autoinmune.
los casos uno o mås miembros de la familia presentan deficiencia selectiva • Adenomegalias y
de IgA.
esplenomegalia importante.
En general, los niveles de IgG son inferiores a 250 mg/dL y los de in-
munoglobulinas totales < 300 mg/dL. No hay producci6n de anticuerpos es-

pecificos después de inmunizaci6n o infecci6n. Las isohemaglutininas (an-
ticuerpos naturales contra grupo sanguineo) se encuentran en titulos bajos
y la cuenta de linfocitos B en sangre periférica es normal, a diferencia

de los pacientes con ALX, que tienen disminuci6n o ausencia de linfocitos B
en sangre periférica. Los pacientes con disfunci6n de linfocitos T presentan
pruebas cutåneas de hipersensibilidad negativas y deficiente respuesta de

linfocitos T cuando son estimulados in vitro con células alogénicas.
El tratamiento es a base de antibi6ticos y gammaglobulina endove-
nosa, 400 mg/kg/mes. Los pacientes con sinusitis cr6nica o neumonfa pue-
den necesitar tratamiento prolongado con antibi6ticos de amplio espectro.
Deficiencia selectiva de IgA Caracteristicas clinicas

La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia primaria mås comün; de Ia deficiencia
se presenta en 1:500 a 1:10()0 en la poblaci6n general y 1:600 a 1:800 en selectiva de IgA

caucåsicos. En poblaci6n atöpica la prevalencia es de 1:200 a 1:400. Se con- • Signos y sintomas asociados con
de IgA cuando los niveles séricos de IgA son

sidera deficiencia selectiva infecciön, alergia, enfermedad
menores de 5 mg/dL, con niveles normales de las Otras clases de inmuno- gastrointestinal o enfermedad
autoinmune.
globulinas. Entre 50% y 80% de los Individuos con esta Inmunodeficiencia
• Otitis crönica, sinusitis y
son asintomåticos.
neumonia en el 50% de los
El diagnostico se confirma con la cuantificaci6n de IgA sérica con ni
pacientes.
Veles menores de 5 mg/dL y cifras normales de las Otras inmunoglobulinas. • Infecciones por Giardia lamblia.
No existe tratamiento especffico para la deficiencia selectiva de IgA; el • Anticuerpos anti-lgA que
tratamiento debe dirigirse hacia la enfermedad especffica. Por ejemplo, pueden desencadenar reacciån
10s pacientes con enfermedad autoinmune necesitarån esteroides e inmu de hipersensibilidad después
de de sangre o
nosupresores. El tratamiento con gammaglobulinas NO estå indicado. Las transfusiån
preparaciones comerciales de gammaglobulina s610 contienen trazas de IgA plasma.

• Enfermedades autoinmunes:
y ésta no Ilega a las mucosas, donde es ütil. Estå contraindicada la adminis-
artritis reumatoide, lupus
traci6n de gammaglobulina cuando hay anticuerpos anti-IgA. eritematoso sistémico, sindrome
de Sjögren, tiroiditis, anemia
Deficiencias fagociticas hemolitica y hepatitis crönica
Las deficiencias fagocfticas son el resultado de defectos cualitativos o cuan activa.
titativos de las células fagocfticas. Los defectos extrinsecos se presentan por

196 PARTE
anormalidades en la opsonizaciön o disminuci(3n del numero de granulo

Caracteristicas clinicas citos. Las caracteristicas observadas incluyen infecci6n en piel y tejido
de EGC celular subcutåneo asi como linfadenitis cr6nica. Como
• La stntomatologia inicia a los 2 temprana de deiiciencias en moléculas de adhesi6n se observa retardo en el
arios de Vida. desprendimiento del cord(3n umbilical, ülceras recurrentes o crönicas, cica
• Ljnfadenitis supurativa,
trizacic3n de heridas deficiente y enfermedad periodontal.
ptoderma, neumonia. abscesos
hepåticos y osteomeliüs.
Enfermedad granulomatosa cr6nica (EGC)
• Linfadenopatia y
hepatosplenomegatia.
La enfermedad granulomatosa crönica es una enfermedad de las células
• infecciones en pulmån, ganglios fagociticas, por 10 que las células de estos enfermos son incapaces de la des„
higado y piel.
linfåticos, trucciön intracelular de microorganismos, de modo que éstos permanecent
• Infecctones por Staphylococcus dentro de lasxcélulas, 10 que origina la formaci6n de granulomas' en
Klebsiella sp., Serratia
diferentes Organos. Las caracteristicas moleculares de la EGC son heterogé
marcescens, Pseudomonas
neas; se conocen cuatro tipos genéticos de EGC: puede aparecer como un
cepacja, Aspergillus sp.,
trastorno ligado a X (65%) o tres variantes de la forma autos6mjca (35%).
Aerobacter sp., Nocardia sp.
• Desarrollo de absceso perianal, En los cuatro tipos existe incapacidad para formar compuestos reactivos, del
diarrea cronica, estenosts oxigeno por fallas en el estallido respiratorio, por 10 que las células fagoci-
esofågtca, obstrucclön intestinal ticas son incapaces de destruir intracelularmente los microorganismos. Los
y de vias genitourinarias. pacientes con EGC presentan las mismas caracteristicas clinicas.
El diagnöstico de EGC se realiza mediante pruebas que miden la pro-
ducci6n de superöxido por células como neutröfilos a través del complejo
de la oxidasa nicotinamida adenina dinucle6tido fosfato (NADPH). La eva
luaci6n del estallido respiratorio con la prueba de dihidrorrodamina (DHR),
evaluada por citometria de flujo, ha sustituido en gran medida a la prueba de
nitroazul de tetrazolio (NBT), la mås antigua y reconocida para el diagn6s-

tico de EGC. Las células fagociticas de los pacientes con EGC no reducen
el colorante NBT, mientras que los fagocitos de personas sanas aceptan
H, que es reducido por la oxidaci6n de laenzima NAPDH, por 10 que se
forma un precipitado azul dentro de los fagocitos. Mediante el diagn6stico
molecular se determina el defecto genético. El anålisis genético también se
utiliza para diagn6stico intrauterino y detecci6n de portadores. La funciön
de células B, T y NK, asi como la actividad de complemento son nor-
males. Es necesario realizar estudios de imagen (radiografias y tomografias)
para detectar abscesos profundos. Para identificar el agente causal de la in
fecci6n sistémica o localizada deben efectuarse hemocultivos y cultivos de
secreciones y/o biopsia de tejidos.

La terapia antiinfecciosa temprana mejora la evoluciön, por 10 que debe
iniciarse el medicamento apropiado para los agentes infecciosos. La dura-
ciön del tratamiento con antibiöticos puede prolongarse de 4 a 6 semanas.
Caracteristicas clinicas
Para infecciones por Aspergillus o Candida se recomienda anfotericina B e
del sindrome de Job o
itraconazol; este ültimo también se utiliza como profilåctico en infecciones
hiper-IgE
micöticas. La administraci6n de IFN-yia la dosis de 60 gg/m2 por via sub-
• Se presenta en ambos sexos y
cutånea tres veces por semana reduce la frecuencia de infecciones erV
en diferentes grupos raciales.
• Herencia autosömica los pacientes con EGO Las complicaciones que se observan con mås fre-
dominante. cuencia incluyen enfermedad hepåtica crÖnica, funci6n pulmonar anormal,

• Eccema, facies grotesca y malabsorciön y osteomielitis.
de igE sérica elevados.
niveles
• Infecciön desde la infancia por Sindrome de Job o hipergammaglobulinemia E
Staphylococcus sp.
• Dermatitis at6pica cr6nica,
Es una inmunodeficiencia caracterizada por Infecciones por Staphylocoe
cus, neumonias con formaci6n de neumatoceles y aumento de IgE. La
infecciones en piel, tejido
celular subcutåneo, pulmones y mayoria de los pacientes tiene un defecto en la quimiotaxis de monocitos,
hueso. pero esta alteraci6n no explica los altos niveles de lgE.
• Infecci6n por Candida. Todos los pacientes con sfndrome de Job o hiper-IgE presentan niveles
elevados de IgE > 2 000 UI/mL. Otras alteraciones incluven: eosinofilia san-
CAPfTULO 1 S 197
guinea y tisular, y disminuci6n de quinuotaxy•e I
pueden estar elevados o normales.

El tratamiento es sintomåtico; cuando hava Infecciön debe instituirse
tratamiento antibiötico por via intravenosa. También se recomienda el uso
de antibiöticos como mupirocina y antimicöticos topicos para prevenir in
fecciones profundas.
de Chediak-Higashi
Sindrome de Chediak-Higashi • Albinismo parcial (cabello color
plateado).
El srndrome de Chediak-Higashi es una enfermedad multisistémica, poco
• Infecciones por Streptococcus,
frecuente, de herencia autosömica recesiva. Se origina por una mutaci6n en
Pneumococcus.
el gen que regula el tråfico lisosömico@ por 10 que las bacterias fago-
• Neutropenia periférica.
citadas no pueden ser destruidas por las enzimas lisos6micas. El pronöstico • Hepatosplenomegalia y
es malo va que la mayoria de los pacientes muere en la nihez debido a in linfadenopatia.
fecciones y deterioro neurolögico. • Anormalidades del sistema
El hallazgo de inclusiones citoplasmåticas gigantes en leucocitos)poli- nervioso central.
morfonucleares (P MN) confirma el diagnostico; también se observa quimio- • Aumento de la incidencia de
taxis anormal, muerte intracelular de microorganismos reducida y disminu- neoplasias linforreticulares.
ciön de la actividad de células NK • Fase acelerada caracterizada
por infiltraciön linfohistiocitica
Las infecciones se tratan con antibi6ticos de acuerdo con agente cau
el
de ganglios linfåticos, bazo
sal. En algunos pacientes el acido ascörbico incrementa la actividad bac-
e higado con pancitopenia y
tericida de PMN. Existen reportes de curaci6n en pacientes tratados con
fiebre.
trasplante de médula (3sea.
Deficiencias del complemento

Existen deficiencias en la mayoria de las proteinas del complemento. Las
son variables y dependen de la proteina del comple
caracterfsticas clinicas
mento afectada. Sin embargo, los sintomas estån relacionados con enfer-
medad autoinmune e infecci6n recurrente que con frecuencia es por el
mismo agente infeccioso. Las deficiencias del complemento pueden agru
parse en: deficiencias de componentes iniciales (C 1, C2 y C4), deficiencias
de componentes tardfos (C5 a C9) y deficiencia de C3. Deficiencias del
complemento
Deficiencia del inhibidor de Cl Angioedema hereditario
Esta deficiencia de complemento no conduce a enfermedad infecciosa, sino
(deficiencia del inhibidor de Cl,
CI-INH)
a un estado de edema denominado angioedema hereditario. El angio-
• Enfermedad autosémica
edema hereditario (AEH) es una enfermedad causada por deficiencia del
dominante.
inhibidor de la esterasa de Cl (Cl INH) Esta proteina regula la activaci6n
• Edema de piel y tejido celular
de la via cJåsica, la cascada de la coagulaciön y el sistema calicreina-cinina. subcutåneo.
La exposici6n a un estimulo disparador en un individuo con niveles bajos o • TIPO l: niveles bajos del C I-INH;
CI-INH no funcional conduce a Ia activaci6n del sistema calicreina-cinina tipo II: niveles normales o altos
y esta desregulaciön es Ja responsable del cuadro
con vasodilataciön intensa con funcién disminuida.
de angioedema. El AEH se manifiesta clinicamente con edema de
clinico Deficiencias de C2 0 C4
mucosas y submucosas no inflamatorio, no pruriginoso, sin rubor ni calor. • Enfermedad autoinmune
EI edema se presenta en boca, cara y cuello, mucosa gastrointestinal y
piel, leve con afecciön de piel y
via respiratoria superior, pero pueden estar afectados los miembros supe- articulaciones.
riores y el årea genital. Especialmente peligroso puede ser el

e inferiores, • Sindrome parecido a lupus
eritematoso sistémico.
edema orofarfngeo y de la lengua, por el peligro de obstrucci6n respiratoria
• Infecciön viral y bacteriana de
y La manifestaciön gastrointestinal de AEH puede ser dolor abdo-
asfixia.
mina] intenso. La mayorfa de los casos inicia antes de la adolescencia. El

vias respiratorias superiores por
bacterias encapsuladas.
factor desencadenante puede ser traumatismo local, estrés, menstruaciön y
• H. influenzae, N. meningitidis y
frfO. Existen fundamentalmente dos formas de AEH, ambas de transmisi6n
S. pneumoniae.
autosömica dominante: el tipo I es el mås frecuente (85% de los casos), con • Disminuciön de los niveles IgG2
disminuciön de la cantidad de proteina CI-INH, y el tipo II, en el que la e IgG4.
Proteina se encuentra en cantidades normales en suero pero no es funcional.
198 PARTE
El diagnostico se establece midiendo tanto la concentraci6n como la ca

Deficiencias del pacldad tuncional de la proteina GI ANH en suero. Asimismo debe medirse
complemento Ia concentracic;n de €4, que estå disminuida tanto en el tipo I como en e}
Deficiencia de C3 tipo II. El tratanuento de los ataques agudos de AEH se basa en el uso de
• Herencba autosomtca recesoea. un inhibidor del receptor de bradicinina, icatibant. Para la profilaxis de
• Infeccvones graves de vias ataques en procedimientos quirurgicos puede administrarse con antelacio'n
respratonas y sstema nemoso plasma fresco congelado como fuente de Cl INH.
central.
La determinaciön de CH50 (complemento hemolitico 50) evalüa la
• Bactenas piögenas como H.
capactdad del c€ynplemento para lisar eritrocitos de carnero sensibilizados
vnfiuenzae, S. pneumoniae y N con anticuerpo. La actiudad litica disminuve 5i se presenta deficiencia de
mentngitdis.
• Desarrollo de glomerulonefritis alguna de las poteinas del complemento. También estå disponible la deter
minaciOn, mediante la técnica de ELISA, de cada uno de los componentes
y vascutitis.
Deficiencia de CS a C9 del complemento.

El tratamiento antibiötico para las infecciones es fundamental, como
• tnfeccjones recurrentes por
en todos loq casos de inmunodeticiencia. Se ha propuesto el uso de plasma
bactenas con capsula rica en
pohsacåridos. humano para conegir las deficiencias del complemento. Los pacientes con
deficiencias del complemento deben recibir la vacuna neumocöcica y contra
H. tnflucn:a para proteger al individuo de infecciones recurrentes.
Deficiencias celulares
Las deficiencias de células T son enfermedades que afectan el desarrollo v

lafunci6n de linfocitos Generalmente las manifestaciones climcas inician
en la intancia, aunque la aparici6n de sintomas depende del defecto especi-
fico. A pesar de tener un defecto de la respuesta inmune celular mediada por
linfocitos T, con frecuencia se asocia con alguna disfunciön de linfocitos B,
ya que la producci6n de anticuerpos depende de linfocitos T cooperadores.

Las infecciones que presentan estos pacientes pueden ser agudas o cr6nicas
v son causadas por bacterias, virus, hongos y protozoarios.
Caracteristicas clinicas Sindrome de DiGeorge

de los pacientes con A mediados de la década de 1960, Angelo DiGeorge, médico endocrinJ-
sindrome de DiGeorge logo, describiö un grupo de caracteristicas clinicas que presentaban algunos
• Manifestaciones clinicas el de sus pacientes, como hipoparatiroidismo con hipocalcemia, hipoplasia o
primer dia de Vida. ausencla de timo, defectos cardiacos y dismorfias faciales. En la década de
• Crisis convulsivas por 1970, Robert Shprintzen, médico pat610go, describiö a un grupo de pacien-
hipocalcemia. tes con caracteristicas similares y 10 nombrö sindrome velocardiofacial, tam-
• Cianosis y/o insuficiencia
bién referido como sindrome Shprintzen. En la década de 1980 se identific6
cardiaca por malformaciön,
el defecto cromos6mico de estos sindromes. El 9000 de los pacientes con
como tetralogia de Fallot,
DiGeorge, Shprintzen o sindrome velocardiofacial present6 una deleciön
defectos septales, persistencia
de conducto arterioso, estenosis cromosömica en la regi6n 22q11. Se estima que la deleciön 22q11 se pre
pulmonar, etc. senta en 1:3()00 a 1:4000 nacidos Nivos. Este sindrome se hereda de forma
• Dismorfias faciales: autosömica dominante, por 10 que las personas con la deleciön tienen un
hipertetorismo, arco palatino 5000 de posibilidad de transmitirla a su descendencia.
elevado, uvula bifida, boca en
Los linfocitos T CD3+ se encuentran por debajo de 1500
forma de boca de pescado,
los linfocitos T CD4+ < 1000 células/mmA. La respuesta proliferativa de
micrognatia, inserciön baja de
pabel!ones auricuiares.
focitos T a mitögenos o antigenos estå disminuida. Con la prueba de FISH
• Solo el 2% de los pacientes (fluorescent in situ hybridization) se identifica la deleciön en la region 22qll
tiene disfunciön inmune caracteristica de este sindrome.
manifestada como infecciones. El tratamiento estå dirigido a las manifestaciones clinicas. Se debe tratar
• Agentes infecciosos de Origen la hipocalcemia y la insuficiencia cardiaca; sin embargo, la mayona de las
viral, bacteriano, hongos o
malformaciones cardiacas requiere correcciön qutrurgica. Si el paciente se
protozoarios.
va a transfundir, es necesario radiar la sangre con 3000 R para evitar la
enfermedad injerto contra hospedero

15 199
Deficiencias combinadas
Deficiencia combinada grave (IDCG) O de IDCG
Este tipo de inmunodeficiencia corresponde a un conjunto de inmunode-
con fenotipo caracteristico que puede presentarse como conse-
ticiencias
• Inicio a partir de los 3 meses de
cuencia de una amplia variedad de defectos inmun016gicos. Los pacientes
edad.
• Neumonias, a menudo por P.
con IDCGtienen disminuci6n y/o disfunci6n de linfocitosT, B y NK, aplasia
jiroveci.
y displasia timica. Se puede presentar de forma esporådica o como • Diarrea cr6nica.
herencia autos6mica recesiva o ligada al cromosoma X.
• Candidiasis y dermatitis en la
El de los casos de IDCG tiene el fenotipo NK-, causado por zona del paöal.
mutaciones en el gen que codifica para el receptor de interleucinas: IL-2, 4, • Deficiencia en el crecimiento y
desarrollo.
Es necesario el tratamiento antibi6tico especffico en caso de infecciön • Diseminaciön de infecciön viral
bacteriana y la administraciön de anfotericina B u otros antimic6ticos via por virus sincitial respiratorio,
intravenosa en caso de infecciön sistémica por Candida.
vacunas con virus vivos atenuados.
NO se debe aplicar citomegalovirus.
• Exantema maculopapular.
• Fiebre persistente.
tratamiento definitivo es el trasplante de células progenitoras, de
EI
• Ausencia de amigdalas y
preferencia de un donador HLA idéntico. La inmunoglobulina IV, a dosis
ganglios linfåticos.
de 400 mg/kg/mes, debe administrarse hasta que se realice el trasplante,
aunque esto no corrige el defecto de linfocitos T. Si es necesario transfundir,
la sangre ha de radiarse.
O Mutaciones en IDCG
Caracteristicas del
Tipo de inmunodeficiencia Defecto molecular sindrome de Wiskott-
IDCG ligada a X Aldrich
Mutaciön cadena yc del receptor de IL
Deficiencia de adenosina • Ligado al cromosoma X.
Ausencia de ADA
deaminasa • Infecciön pi6gena recurrente,
Sindrome de Omenn otitis, neumonia, meningitis y
Defecto en genes RAGI y RAG2
los sepsis.
Sindrome de linfocitos escasos Ausencia de expresiön de MHC II • Infecciones por Pneumococcus,
IDCG Meningococcus y H. influenzae.
Mutaci6n del gen JAK-3 • Eccema.
Ausencia del gen Artemis • Sangrado por trombocitopenia
(con volumen plaquetario bajo).
• Respuesta de anticuerpos
a antigenos polisacåridos
Sindrome de Wiskott-AIdrich (SWA) deficiente.
Estainmunodeficiencia presenta un fenotipo caracterizado por eccema, • Valores bajos de IgM, IgA e lgE.
trombocitopenia e inmunodeficiencia. • Disfunciön de linfocitos T.
dato util para el diagnöstico de SWA es la presencia de plaquetas

Un • Susceptibilidad a enfermedades
autoinmunes.
pequefia con valores menores a 100 000/pl; ademås se observa disminu-
• Desarrollo de neoplasias.
ci6n de IgM y Ia inmunidad por linfocitos T se encuentra intacta en la etapa
Inicial pero se reduce paulatinamente.
El tratamiento antiinfeccioso debe ser inmediato y con antibi6ticos efec-
tivos para los microorganismos mås comunes. Debido a la trombocitope-
nia, estä contraindicada la administraci6n de gammaglobulina por via
intramuscular. El trasplante de células hematopovéticas es el tratamiento
definitivo para corregir la deficiencia.
Ataxia-telangiectasia
neurodegenerativa que afecta
La ataxia-telangiectasia es una enfermedad
IOS sistemas nervioso, vascular, endocrino e inmunolögico. Existe una mu-
Esta in
taci6n engen de ataxia-telangiectasia localizado en 11q22-3.
el
munodeficiencia se hereda de forma autosömica recesiva y sus caracteristi
cas incluyen ataxia y telangiectasia.

PART u
El diagnostico inmunolögico se realiza mediante la cuntificaciön de
inmunoglobulinas y la determinaciön del numero de linf0QtosT y B
Caracteristicas de
de exaluar la funci6n de linfocitos T. EI 40% de los pacientes presenta
ataxia-telangiectasia
ciencia selectixa de IgA de las subclases de IgC,2 0 IgG4, asi como defieenea
• Inicto alrededor de los 2 aöos
de lgE. Ademås pueden presentar disminuci6n de la respuesta de anticuer_
de edad.
pos a antigenos especificos. La deficiencia de célulasT se agrava con la edad
• Ataxia y telangiectasia.
• Infecciön senopuimonar Resulta tundamental el tratamiento antibi6tico temprano y de ampho
recurrente. espectro para evitar complicaciones permanentes y graves, asi como terapia
• Disfuncién de linfoatos T. fisica agresiva en caso de neuropatia cr6nica. La inmunoglobulina intrave_

• Deficienaa selectiva de IgA nosa estå indicada para reducir el numero de infecciones cuando la deficien_
• Anerya cutånea
cia de anticuerpos es grave.
• Hipersensibilidad a la
radiaciön ionizante con rotura
cromosdmica. Inmunodeficiencias secundarias
Predisposiciön al desarroilo de
Las inmunodeficiencias secundarias se presentan en individuos con patolo-
linfoma, leucema y neoplasia
glas que afectan uno o mås de los elementos del sistema inmune, es deer
de celulas epiteliaies.
inmun016gico es una manifestaci6n secundaria a una enfer-
el déficit
medad asociada o subyacente. Por 10 general el individuo tenia un Sistema
inmune intacto al nacimiento. Como
en las inmunodeficiencias pnmarias
la manifestaci6n clinica predominante es aumento del riesgo de procesos
infecciosos. En Tabla 15-7 se enumeran algunas causas de inmunode-
el
ficiencia secundaria. En esta secci6n sölo se harå menci6n de las Inmuno-

deficiencias secundarias mås frecuentes, entre las que Ia inmunodeficiencia
secundaria a desnutriciön ocupa el primer lugar.
Inmunodeficiencia secundaria a enfermedades hereditarias
Sindrome de Down
El sindrome de Down o trisomfa 21 a menudo cursa con tnmunodeti-
ciencia, manifestada por susceptibilidad aumentada a infecciön, alto
riesgo de desarrollo de enfermedad neoplåsica y alta frecuencia de

producci6n de autoanticuerpos. Los pacientes con sindrome de Dom
presentan una producci6n de anticuerpos aparentemente normal y ése no
parece ser el componente inmune afectado en este sindrome. Sin embargo
la inmunidad celular es anormal y se encuentran afectados el nümero
funcionamiento de las células NK y los linfocitos T CD4+; asimisme, la

proliferaciön de linfocitos in vitro y la producci6n de IL-2 estån disminuidas.
También se describen anormalidades en la respuesta de citocinas y moléculas
de adhesi6n en estos pacientes. La funci6n fagocftica también se encuen-
TABLA 15-7
tra disminuida tanto en neutr6filos como en monocitos. Estas anormallü-
Causas de inmunodeficiencias
des predisponen a los pacientes a tener infecciones, sobre todo de la via
secundarias.
respiratoria y el tracto gastrointestinal. Por Otro lado, los pacientes
Condici6n asociada
sindrome de Down tienen un de neoplasia, incluidas la lea?
alto riesgo
• Deficiencia nutricional mia linfoblåstica aguda y la leucemia aguda no linfoblåstica. Se ha descrtc

• Enfermedades hereditarias que nifios menores de 3 afios con smdrome de Down tienen un Tiesgo
Prematuridad e alto de desarrollar leucemia megacarioblåstica aguda. Igualmente, la
tnmunosenescencia
ducciön de autoanticuerpos, como los anticuerpos anti-tiroides,
• Fafla especifica de sistemas u en estos pacientes.
Organos
Uso de inmunosupresores
• Agentes infecciosos Enfermedad de células falciformes
• Neoplasias y enfermedades Es Otra anormalidad hereditaria que se acompafia de inmunodeficienoa
hematolögicas cundaria; es una enfermedad autosömica recesiva con alta frecuencia
• Cirugia y traumatismo
poblaciones africanas. Si bien estos pacientes parecen contar con
Basado en St:ehm, Ochs y Winke\stein, 2004. ci6n contra la malaria por P. falciparum, su respuesta inmun016gica
otros agentes infecciosos como Streptococcus pneumoniae o Haemophilgs
CAPfrULO t 5 201
influen:ae estå disminuida y causan alta mortalidad en los nifios afec-

tados. Las displasias esqueléticas también pueden estar relacionadas con
O Inmunodeficiencia
secundaria a
sindromes de inmunodeficiencia secundaria y en general es pertinente sos
•har inmunodeficiencia en cualquier infante con signos o diagnostico de
enfermedades
hereditarias
entermedad genética de cualquier tipo, ya sea que la infecciön sea la mani
Sindrome de Down
testaci6n clinica de inicio de la enfermedad o no.
• Susceptibilidad aumentada
a infecci6n, neoplasia y
Inmunodeficiencia secundaria por causas producciön de autoanticuerpos.
metabölicas y sistémicas • Disminuci6n de nümero
Inmunodeficiencia secundaria a alteraciones metabölicas y funciön de células NK y
linfocitos T CD4+.
Entre las alteraciones metab61icas asociadas con inmunodeficiencia se en • Disminuciön in vitro de
cuentran: a) diabetes, b) insuficiencia renal, c) enteropatia con pérdida de proliferaci6n y producciön de
proteinas y d) sindrome nefr6tico. La causa nümero uno en este grupo IL-2.
es la inmunodeficiencia secundaria a diabetes. El defecto predominante • Anormalidades en la respuesta

en Ia diabetes, la insuficiencia renal y la uremia es una disminuci6n de la de citocinas y moléculas de
adhesi6n.
actividad fagocftica.
• Funci6n fagocitica disminuida.
Inmunodeficiencia secundaria a diabetes: se sabe que los pacientes
con diabetes descompensada presentan mayor numero de procesos infec Enfermedad de células
falciformes
aosos por hongos y bacterias, incluidas infecciones cutåneas y del tracto
• Disminuciön de respuesta
genitourinario. La disminuci6n de la resistencia antiinfecciosa se debe a
inmune contra otros agentes
måltiples factores como: a) neuropatia y alteraciones circulatorias (con infecciosos como Streptococcus
tribuyen a infecci6n de extremidades inferiores) y b) glucosuria (facilita la pneumoniae o Haemophilus
Infecci6n de vias urinarias). El paciente con hiperglucemia, tanto pediåtrico influenzae.
como adulto, presenta disminuci6n de la respuesta inflamatoria expresa • Alta mortalidad de niöos
da como reducci6n de la funci6n quimiotåctica y fagocitica de los neutr6- afectados.
filos. Se considera que todas las etapas de la fagocitosis estån alteradas:
En cualquier enfermedad
adhesi6n, quimiotaxis, fagocitosis y muerte intracelular. Las funciones genética sospechar
fagocitica y la muerte intracelular por 10 general se corrigen cuando los nive- inmunodeficiencia.
Ies de glucosa se controlan y regresan a valores normales. Por otro lado, y en
referencia a la inmunidad celular, se han descrito disminuci6n del nümero
de linfocitos T, una respuesta de proliferaci6n de linfocitos disminuida y

anergla en las pruebas de hipersensibilidad retardada. La respuesta humoral
permanece båsicamente normal. Los pacientes con diabetes tipo 2 deben Inmunodeficiencia
ser considerados para inmunizaci6n contra virus de influenza y Streptococ- secundaria a causas
cus pneumoniae; sin embargo, el mantenimiento y control de la glucemia es metab61icas y
clave para la prevenci6n y control de las infecciones. Algunos pacientes se sistémicas
han beneficiado de la administraci6n de zinc e IL-2 para restauraci6n de la Diabetes
Inmunidad. Por 10 general, a menos que haya una deficiencia profunda de • Mayor nümero de procesos
célulasT, estos pacientes pueden recibir vacunas con virus vivos atenuados. infecciosos, por hongos y
Inmunodeficiencia secundaria a insuficiencia renal cr6nica, ure- bacterias.

• Infecciones cutåneas y del tracto
mia: igual que los diabéticos, Ios pacientes con uremia de Origen renal o
genitourinario.
hepätico mayor predisposici6n a la infecci6n. Estos enfermos
tienen • Disminuci6n de la funciön
Presentan disminuci6n de la respuesta inmune humoral y celular manifes-
quimiotåctica y fagocitica.
tada por anergia, linfopenia y pobre respuesta mit6gena de linfocitos • Disminuci6n de linfocitos T,
proliferaciön reducida y anergia
Los pacientes con sfndrome nefr6tico muestran mayor disminuci6n
de la respuesta inmune humoral por la pérdida de IgG en la orina. La cutånea.
depresiön de Ia respuesta inmune celular se atribuye a incremento de la Insuficiencia renal
actifidad de factores supresores o ambas.
de células supresoras, liberaci6n • Mayor predisposici6n a la
%erimentalmente se ha observado que el suero de pacientes urémicos dis- infecciön.

• Disminuciön de la respuesta
minuye la respuesta mitögena de linfocitos T de pacientes sanos. Aunados a
inmune humoral y celular.
tnmUnodeficiencia celular, los pacientes urémicos presentan niveles bajos • Linfopenia y respuesta mit6gena
inmunoglobulinas y fagocitosis disminuida. Ademås, quienes padecen de linfocitos T deficiente.
Insufici
tratamiento con inmunosupresores, hemodiålisis
encia renal reciben
Y Cateterismo permanente o semipermanente, factores que contribuyen al
202 FARTE n
O Inmunodeficiencia incremento de
tas. En el
la susceptibilidad a una variedad de infecciones oportunis_
caso de los pacientes con cirrosis, se observa una deficiencia
secundaria a causas
metab61icas y en los componentes del complemento C3 y C4, disfunci6n fagocftica
sistémicas y funci6n de la respuesta inmune celular disminuida, 10 que incluye
anergia. Esto produce una predisposiciön a las infecciones, aun bacteriemia,
Sindrome nefrético
peritonitis espontånea e Infecciones urinarias y respiratorias. Otras enfer-
bajOS
medades metabölicas que deben considerarse como causa importante de
inmunoglobulinas.
inmunodeficiencia secundaria son las enfermedades inflamatorias intesti
• DisminuciOn de la respuesta de
anticuerpos por pérdida de IgG nales y la enteropatia perdedora de proteinas.
en fa orina.
• Fagocitosis disminuida. Inmunodeficiencia secundaria a causas nutricionales

• Deficiencia de linfocitos T. Las manifestaciones infecciosas se presentarån tanto en pacientes con des
Cirrosis como en aquéllos con deficiencia de elementos
nutriciön calc;riconrotetca,
• Deficiencia de C3 y C4. especificos (p. ej. hierro, Otamina A, zinc y otros microelementos). Las ma
• Disfunciön fagocitica. nifestaciones infecciosas se acentüan en los extremos de la Vida (infancia
• Deficiencia de linfocitos T, y vejez) y la asociaciön desnutrici6nänfecci6n empeora una el grado de la
Incluso anergia. Otra. La inmunidad mediada por células estå mås afectada que la inmunidad
• Predisposiciön a bacteriemia,
humoral.
peritonitis espontånea
La inmunodeficiencia secundaria a desnutriciön calörico-proteica es
e infecciones urinarias y
probablemente la causa de inmunodeficiencia mås comin en el mundo.
respiratorias.
Esta desnutriciön, segün su gravedad y tipo, se divide clåsicamente en ma-
Otras enfermedades causantes
rasmo (falta de todos los elementos nutrientes) y kwashiorkor (deficiencia
de inmunodeficiencia secundaria
de proteinas). Dentro de las caracterfsticas inmun016gicas en los pacientes
• Enfermedades inflamatorias
intestinales.
con desnutriciön se cuentan: a) hipoplasia y atrofia tfmica, b) disminuciön
• Enteropatia perdedora de de linfocitos en tejido linfoide, c) disminuciön de la respuesta de hipersen-
proteinas. sibilidad retardada, d) producciön deficiente de hormonas tfmicas y e) dis-
minuciön de linfocitos CD4+ y CD8+. Entre los efectos que la desnutriciön
tiene sobre la funciön inmune humoral destaca la reducci6n selectiva de
IgA secretora, con un impacto directo sobre la capacidad de las mucosas
para evitar la infecciön. Los niveles de inmunoglobulinas séricas suelen ser
normales e incluso elevados en caso de IgA e IgE. Sobre los mecanismos y
efectores innatosde la inmunidad, existe una reducci6n de lisozima y una
disminuci6n de la actividad y el nümero de las células NK. El efecto
litico del complemento se encuentra al 50% en comparaci6n con sujetos
sanos y los factores de complemento, con la excepciön de C4, estån dismi-

nuidos. Los pacientes con desnutriciön tipo kwashiorkor pueden presentar
defectosmås profundos, ya que ademås de la desnutrici6n calörico-proteica
y vitaminas. Los nifios con des-
suelen tener deficiencia de oligoelementos
nutriciÖn pueden obtener resultados negativos en la prueba de tuberculina
aun en presencia de infecciön activa y no responden adecuadamente a Ia
Inmunodeficiencia vacunaciön, con riesgo de desarrollar infecci6n generalizada. Es importante
secundaria a causas puntualizar que el niho con desnutriciön no deberå ser vacunado con
nutricionales cunas que contengan patögenos vivos atenuados, las cuales también estån
contraindicadas en pacientes con inmunodeficiencia.
Desnutrici6n ca16rico-proteica
• Hipoplasia y atrofia timica, Los efectos de la desnutrici6n ca16rico-proteica son reversibles me-
disminuciön de hormonas diante la nutrici6n adecuada del paciente.
timicas.
• Disminuciön de linfocitos en
Deficiencia de micronutrientes (zinc y Otros)
tejido linfoide y anergia.
• Disminuciön de IgA secretora, En los casos de deficiencia de elementos especificos (hierro, zinc, vitaminas
reducci6n de lisozima. etc.), la Inmune se puede presentar råpidamente. Las manifes

disfunciön
• Disminuciön de nümero y taciones clinicas dependen del nutriente afectado. El zinc, micronutrient e
actividad de céfulas NK, asi como esencial en la funci6n inmune, interviene en una gran variedad de fun-
efecto litico de complemento.
ciones celulares, incluyendo la transducciön de seriales, la transcripciån Y
la replicaciön, y ejerce una fuerte influencia en el sistema inmune al afectar
CAPiTULO 15 203
TABLA 15-8
Similitud entre Ios cambios inmunolégicos causados por Ia
O Inmunodeficiencia
secundaria a causas
deficiencia de zinc y Ia inmunosenescencia.
nutricionales
Deficiencia Inmunose• Deficiencia de oligoelementos y

Cambios inmun016gicos de zinc nescencia vitaminas (hierro, zinc, vitaminas,
etc.)
Anergia
• Deficiencia inmune de aparici6n
Atrofia tinmca
råpida.
Nivetes bajos de hormonas timicas • Deficiencia de zinc: ocasiona
atrofia timica, linfopenia y
Dismtnucton de citotoxicidad celular
anergia.
Dsmtnuciön de actividad de linfocitos CD4+ • Deficiencia de hierro: puede
Dismjnucion de ta actividad de células NK producir disminuciön de la
funci6n de linfocitos T, la
Basado en Chandra, 2004 producci6n de IL-2 y la capacidad
fagociticade los neutröfilos.
tanto la tnmunidad innata como la adquirida. La deficiencia de zinc puede • Deficiencia de vitamina A: se
deberse a deficiencias en la dieta, diarrea cr6nica, alcoholismo, diabetes e asocia con disminuciön de
insuficiencia renal, ademås de presentarse en la acrodermatitis enteropåtica, anticuerpos y actividad de
una deficiencia en la absorciön de zinc. Inmun016gicamente, la deficien- células NK y T in vivo e in vitro.
cia de zinc causa atrofia tfmica, linfopenia y anergia en las pruebas de

hipersensibilidad retardada. Se produce una disminuci6n de citocinas Thl,
la actividad hormonal timica y la linfopoyesis. En la beta talasemia y la epi-
dermölisis bullosa existe deficiencia de zinc, con disminuci6n importante

de la inmunidad en estos pacientes. La administraci6n de zinc en nifios
gravemente desnutridos mejora la respuesta linfoproliferativa, la respuesta
de hipersensibilidad retardada y la IgA secretora. Se recomienda el uso
terapéutico del zinc en pacientes que presentan acrodermatitis entero-
påtica, en ancianos y pacientes sometidos a hemodiålisis.
La deficiencia de hierro puede producir disminuci6n de la funci6n de
linfocitosT, la producci6n de IL-2 y la capacidad fagocitica de los neutr6filos.
Sin embargo, la sobrecarga de hierro puede aumentar la susceptibilidad

a infecciones.
La deficiencia de vitamina A se asocia con reducci6n de la capacidad
de producci6n de anticuerpos, al igual que la actividad de NK y células T
In Las infecciones en general, y en particular el sarampi6n,

vivo e in vitro.
TABLA 15-9
disminuyen los niveles de vitamina A. Los complementos de vitamina A Prevalencia de deficiencias
reducen la linfopenia e incrementan la respuesta de IgG en el saram- nutricionales en ancianos
pi6n. Los mecanismos por los que la vitamina A mejora la resistencia a las aparentemente sanos.
infecciones incluyen el mantenimiento de la integridad de mucosas y la piel.
Nutriente Prevalencia (96)
Los complementos de micronutrientes como el selenio, la vitamina C y la
vitamina E se relacionan con aumento de la funciön de célulasT, si bien su Zinc 19
uso terapéutico en ausencia de deficiencia comprobada no es recomendable. Vitamina C 16

En Ias Tablas 15-8 y 15-9 se encuentran las similitudes en los cambios inmu Hierro 14
nolögicos causados por la deficiencia de zinc y el envejecimiento, asi como
Vitamina D 12
la prevalencia de las deficiencias nutricionales en ancianos, respectivamente.
Betacaroteno 11
Vitamina B12 11
Inmunosenescencia
El Sistema inmune se deteriora a medida que el individuo envejece; este Vitamina E 10
proceso se conoce como inmunosenescencia e implica una capacidad re- Vitamina 8
ducida de las células hematopoyéticas, por 10 que se presenta disminu-
Åcido fölico 8
ci6n de linfocitos, monocitos, células dendriticas asi como fagocitos y gra-
Selenio 7
nulocitos. Este proceso se ve influido también por factores nutricionales que
afectan a individuos ancianos, asi como disminuci6n de la funciön de las Basado en Chandra. 2004.
barreras naturales. Existe evidencia que sugiere que el buen funcionamiento
204 PARTE
O Inmunodeficiencia
secundaria a infecci6n
de la respuesta
del adulto mayor.
inmune presenta correlaciön directa con el estado de
• La infecci6n por el VIH induce Inmunodeficiencia secundaria a infecciön

inmunodeficiencia humana.
• Micobacterias causan anergia en Actualmente, la infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana
pacientes infectados. (VIH) se considera como el ejemplo supremo de inmunodeficiencia secun
• Algunas bacterias liberan daria inducida por un agente infeccioso. Sin embargo, existen Otros virus
componentes inmunosupresores bacterias y paråsitos que pueden causar inmunosupresi6n. En el
(ribonucleasa, asparaginasa y de observada en pacientes infectados por mi

bacterias, es clara la anergla
exotoxinas). En modelos animales se ha comprobado que la infecci6n con
cobacterias.
• Infecciön por microparåsitos micobacterias produce supresiön de la actividad de Iinfocitos y monocltos
protozoarios; se asocia con
También se ha demostrado la liberaciön, por parte de algunas bactenas
inmunosupresi6n.
de componentes con actividad inmunosupresora, como ribonucleasa, as.
• Trypanosoma cruzi disminuye la
paraginasa y exotoxinas. Por Otro lado, la infecci6n por microparåsitos Pro.
respuesta celular.
• Leishmania reduce la expresiön tozoarios se ha asociado con inmunosupresi6n. Por ejemplo, la infecci6n
del receptor para IL-2.

aguda por Trypanoscvna cruzj se vincula con disminuci6n de la respuesta
• Virus como citomegalovirus, inmune celular y en el Kala-azar, enfermedad ocasionada por Leishmantß
sarampi6n y rubéola causan produce disminuciöri de la expresiön del receptor para IL-2. La infecciön por
inmunosupresiön. \frus como sarampiön, rubéola y citomegalovirus causa inmunosupresiön.

• Virus del sarampiön produce Los virus de rubéola y sarampiön provocan una depresiön generalizada con
anergia transitoria y disminuye la duraciön de aproximadamente 3 a 4 semanas; durante este periodo se ob-
producciån de IL-1 2.
serva linfopenia y anergia celular transitoria. En el caso del sarampiön, la
producciön de IL-12 se reduce y se piensa que la interacci6n con el receptor
celular CD46 ejerce un papel importante en la génesis de la inmunosupre-

siön.La asociaci6n de sarampi6n y desnutrici6n puede conducir a un estado
profundo de deficiencia inmune y a una alta mortalidad en nihos afectados
por estos dos trastornos.
Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia secundaria al uso de inmunosupresores

secundaria al uso de y agentes citotöxicos
inmunosupresores y Los inmunosupresores y agentes citot6xicos son fårmacos ampliamente
agentes citotéxicos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crönicas, auto-
utilizados
• Riesgo aumentado de aparici6n inmunes, cåncer y en trasplantes. La inmunodeficiencia ocasionada por su
de infecciones graves y uso puede calificarse como iatrogénica; la depresi6n inmune terapéutica en
neoplasia. el caso de trasplante es una modulaci6n inmune que debe vigilarse de ma-
Corticosteroides nera constante, ya que conlleva el riesgo de aparici6n de infecciones grat,es
• Linfopenia y monocitopenia;
y neoplasias.
disminuyen la hipersensibilidad Los agentes antiinflamatorios corticosteroides tienen una vaHedad de
retardada.
efectos sobre el sistema inmune: la respuesta inmune celular muestra lin-
• Disminuyen la activaciön
de linfocitos T, asi como la fopenia y monocitopenia, disminuci6n de la respuesta de hipersensibilidad
producciön de citocinas retardada, de la activaci6n de linfocitos T y de la producci6n de citocinas
proinflamatorias y proinflamatorias (IL-I, IL-6, TNF-a). Dosis altas de corticosteroides reducen

prostaglandinas y leucotrienos. los niveles de inmunoglobulinas séricas. Asimismo, inhiben el metabolism0
• Inhiben el estallido respiratorio del åcido araquid6nico con baja en la producci6n de prostaglandinas y leu-
y la sintesis de moléculas de
cotrienos. En inhiben la producci6n del estallido
la fagocitosis respiratonoy
adhesi6n.
la sfntesis de moléculas de adhesi6n.
• Dosis altas reducen los niveles
Entre los agentes inmunosupresores usados en la prevenciön y tera-
de inmunoglobulinas séricas.
péutica del rechazo de trasplante estån la ciclosporina A, el tacroliaws
Ciclosporina
(FK506) y el sirolimus (rapamicina). La ciclosporina es el mavor ejemplo
• Inhibe la sefializaci6n
intracelular en linfocitos T.
de drogas que actüan inhibiendo la sefializaci6n intracelular en hnfocitos
• Jnhibe ia produccién de IL-2 T (tacrolimus, sirolimus). La ciclosporina actüa intracelularmente sobre la
(inhibicién reversible de la proteina ciclofilina e inhibe su interacci6n con la calcineurina, 10 que resulta
respuesta celular). en la inhibiciön de la producci6n de IL-2, y en consecuencia una inhibicién
reversible de la respuesta celular. Los agentes alquilantes y antimetabob-

CAPITULO 1 S 205
tos usados en terapia como la ciclofosfamida y el metro Inmunodeficiencia

la
secundaria al uso de
texato, actuan sobre células en como las células neoplåsicas, pero
inmunosupresores y
Inhiben asimismo Ia proliferaciön de células efectoras inmunes y causan
agentes citot6xicos
pancitopenia, linfopenia y neutropenia. Debido a la neutropenia se observa
un Incremento de Ia incidencia de rnfecciones, que son ocasionadas por Ciclofosfamida y metrotexato
pat6genos de baja sirulencia o por agentes oportunistas. Los microorga • Actüan sobre células en divisi6n
msmos que frecuentemente infectan a estos pacientes son Candida albicans, (neoplåsicas y células efectoras
y virus del grupo herpes. Los fårmacos con actividad de
pneuynocystis jirovect inmunes).
antimetabolito que se usan para el rechazo de trasplante incluyen el mico- • Causan pancitopenia, linfopenia
fenolato empleado en el trasplante de rific3n e higado. La inmunosupresi6n y neutropenia.
que provoca es mediada por inhibiciön de la proliferaci6n de linfocitos T y • Aumento de infecciones por
B. La azatioprina y su metabolito, la 6 mercaptopurina con actividad de an agentes oportunistas.
timetabolito,bloquean la sintesis de purinas y por ende la sintesis de RNA y Micofenolato y azatioprina
DNA. Esto causa una disminuci6n de la respuesta inmune dependiente de la • Actividad de antimetabolito;
proliferaci6n celular con base en la dosiS y el momento de exposici6n al anti inhiben proliferacién de
la
geno. La azatioprina inhibe la respuesta primaria de anticuerpos asi como la linfocitos T y B.
reacci6n de hipersensibilidad retardada contra antigenos de reciente exposi- • Azatioprina inhibe la respuesta
Cl(3n, mientras que la respuesta a antigenos administrados con anterioridad primaria de anticuerpos y la
al uso del fårmaco no se ve afectada hipersensibilidad retardada
Algunos otros medicamentos que se han sefialado como causantes de para antigenos de reciente
inmunodeficiencia son el anticonvulsivante fenitoina y el inmunomodula exposiciön.
dor antiinflamatorio talidomida. Dentro de los agentes bi016gicos adminis- Otros fårmacos que causan
trados en la terapéutica que ejercen una inhibiciön o modulaci6n de la res- inmunosupresi6n
• Fenitoina y talidomida.
puesta inmune estå la gammaglobulina con especificidad contra linfocitos
• Gammaglobulina anti-linfocftica,
humanos, es decir, la llamada globulina anti-linfocitica que fue usada en el
anticuerpos monoclonales anti-
tratamiento del rechazo de trasplante. Esta globulina ha sustituida por an
linfocitos T y anti-receptores de
ticuerpos monoclonales antiAinfocitos T y anticuerpos dirigidos contra los IL-2.
receptores de IL 2. Es evidente que esta terapia es inmunomoduladora y su
objetivo consiste en deprimir la respuesta inmune.
Inmunodeficiencia secundaria a neoplasias

O Inmunodeficiencia
secundaria a neoplasias
Asociada a la inmunodeficiencia causada por los agentes citot6xicos usados
Leucemias agudas
en el tratamiento antineoplåsico también se presenta inmunodeficiencia se • Aumenta la susceptibilidad a
cundaria por la neoplasia y otros trastornos proliferativos e histiocfticos. Las la infecci6n, probablemente en
leucemias agudas producen una susceptibilidad aumentada a la infecci6n relaciön con disminuci6n de
que puede estar relacionada con disminuci6n del nümero de neutr6filos maduros circulantes.
neutröfilos
maduros circulantes. Sin embargo, la infecci6n también puede presentarse • La respuesta de anticuerpos y
con cuentas celulares normales o aumentadas. Los pacientes con leucemia células es normal antes de la
aguda casi siempre tienen una respuesta de anticuerpos y una respuesta ce quimioterapia.
lular normales antes del tratamiento con quimioterapia. El linfoma de Hodg- Linfoma de Hodgkin
kin se vincula con inmunodeficiencia; el defecto estå relacionado con el es- • Inmunodeficiencia (en
tadio clinico y el tipo hist016gico de la enfermedad. Los pacientes pueden inmunidad celular y anergia)
relacionada con el estadio
presentar defecto de la inmunidad celular y anergia. Aunque la leucocitosis
clinico y el tipo histolögico de la
es posible en estos individuos, se registra linfopenia conforme la enferme- enfermedad.
dad avanza. La mayoria muestra niveles normales de inmunoglobulinas • Niveles normales de
séricas. Los pacientes con mieloma mültiple tienen una disminuciön de la
inmunoglobulinas séricas.
producci6n de inmunoglobulinas a pesar de la gran producci6n de cadenas
Mieloma mültiple
pesadas y su catabolismo se encuentra aumentado, por 10 que las infeccio- • Disminuyen las
nes son frecuentes. En general, en las neoplasias el defecto inmun016gico a inmunoglobulinas; aumenta
considerar es la neutropenia grave (conteo por debajo de 500 células/mmA) su catabolismo.
• Infecciones frecuentes.
que puede no s610 presentarse en las neoplasias hematolögicas descritas,
Sino también como consecuencia del tratamiento con radio/quimioterapia, Neutropenia grave, piihCipaE
y contribuir a la morbilidad en sinergia negativa con factores como ruptura defecto inmun.en las
neoplasias.
de las barreras naturales contra la infecci6n, desnutrici6n, catabolismo au
mentado, anemia, hiperglucemia y uremia.

206 PARTE II
O Inmunodeficiencia
Inmunodeficiencia causada por traumatismos,
quemaduras y otros factores
causada por
traumatismos, En las quemaduras graves, las barreras naturales del individuo estån destrul
quemaduras y otros das, hav un desequilibrio metabölico general agudo y la funciön fagocit.
factores la quimiotaxis y el estallido respiratorio estån deprmidos: todo esto
Quemaduras graves al paciente quemado a un alto riesgo de infecci6n, sepsis y muerte.
• Destrucciön de las barreras paciente quemado muestra linfopenia, disminuci6n de la actividad de las
naturales. células T v alteraciön en la producciön de citocinas. Los niveles de inmu-
• DepresiOn de fagocitosts, noglobulinas séricas disminuyen durante los dias siguientes a la lesiön y
quimiotaxis y estallido retornan a niu•les normales lentamente. Existe eGdencia de que muchos de
respiratorio.
estos etectos pueden estar relacionados con el tejido quemado v la produc-
• Linfopenia, disminuci6n de la
ci6n local de factores toxicos o inmunosupresores en el mismo.
actividad de las células T.
• Disminuciön transitoria de la
En el caso del traumatismo grave, incluido el quinirgico, puede obser
producciön de anticuerpos. varse leucocitosis con linfopenia y neutrofilia, disminuci6n de la respuesta
• Riesgo elevado de infecciön, de proliferaciön de célulasT y de la producci6n de citocinas tantoThI como

sepsis y muerte. Th2. En caso de traumatismo quirürgico es importante considerar las condi-
ciones preexistentes de enfermedad que Ilevaron a la cirugia, asi como Otras
Traumatismo grave, incluido el
quirürgico causas de inmunodeficiencia secundaria que pueden potenciar la deficiencia
• Leucocitosis, linfopenia, inmune y poner al paciente en peligro de sepsis y muerte, como diabetes
neutrofitia. e insuficiencia renal. Una respuesta de hipersensibilidad retardada dismi-
• Disminuye proliferaciön de nuida estå asociada con incremento de mortalidad quirürgica. La anestesia
células T y producciön de general se relaciona con depresi6n transitoria del sistema inmune y es un
citocinas Thl y Th2. factor que muy frecuentemente se vincula con la cirugia misma. Algunos
• Condiciones preexistentes
agentes anestésicos muestran una actividad depresora del estallido respira-
potencian la inmunodeficiencia.
torio de los neutröfilos.
• La hipersensibilidad retardada
reducida incrementa la
La esplenectomia, electiva o postraumåtica, la autoesplenectomia fun-
mortalidad quirürgica. cional y la asplenia congénita confieren al pacienteun estado de inmuno-

• La anestesia general deprime deficiencia secundaria. La ausencia de bazo causa una disminuciön de la
transitoriamente el sistema producci6n de anticuerpos, en especial del isotipo IgM, y solo en algunos
inmune. pacientes se observa disminuciön de factores del complemento. En la as-
Algunos anestésicos disminuyen hay una susceptibilidad aumentada a bactenas
plenia de cualquier etiologia
el estallido respiratorio de los
que se encuentren en la circulaciön y en particular aquéllas con capsula
neutröfilos.
de polisacåridos, como S. pneumoniae Haepnophilus Neisseria y
Esplenectomia y asplenia otras como Staphylococcus y Sahnonella. En la asplenia hav respuesta no:nai
congénita de anticuerpos a antigenos aplicados por via intramuscular o subcutånex
• Disminuye la sintesis de por 10 que la contra las bacterias encapsuladas menctonadas
anticuerpos, en especial IgM.
estå indicada. La asplenia y la disfunci6n esplénica se acompahan de ake
• Mayor susceptibi!idad a
riesgo de infecciön y esto también se relaciona con la enfermedad sub'.z-
infecciones por bacterias
cente causa de la disfunciön.
encapsuladas.
• Respuesta normal de
anticuerpos a antigenos Inmunodeficiencia causada por exposici6n a

aplicados por via intramuscular condiciones ambientales especificas
o subcutånea.
El sistema inmune puede afectarse por la exposicién crönica a conditio-
• Estå indicada la vacunaci6n
nes ambientales. La radiaci6n ionizante (como en la radioterap:a) alecta 12
contra las bacterias
médula 6sea mediante la inducciön de citopenia, en particular llnfoperu
encapsuladas.
CD4, y disminuci6n de la funciön celular, aunque la funciOn fagoclttca
la rnmunidad humoral se ven relativamente poco atectadas. Sin em,hary-e
la exposiciön cronica a radiaciOn iomzante ejerce un electo deletereo
bre todas las funciones Inmunes, aun las mencionadas. La exposic10.n a

ultravioleta induce apoptosis de ltnfocitos T. Por •tro lade, Ia expos;cion
grandes pnvaclon de suerho, etc. puede producil can?

alturas, frio, hipoxia,
bios en el sistema inmune por mecamsmos de estrés agude. 10 cual implica
un aumento temporal de las funciones Inmunes. No obstante. al convertrse
el efecto estresante en crömco, se inducen cambios de inmunosupresea
CAPiTULO 1 5 207
sobre todo relacionados con linfopenia, v descenso de la producciön de ci

Inmunodeficiencia
tocinas y anticuerpos. por exposici6n
a condiciones
Diagnöstico de las inmunodeficiencias secundarias ambientales especificas
Como en las inmunodeficiencias primarias, la evaluaci6n cuidadosa del pa Radiaciön ionizante
ciente, la adecuada y una anamnesis profunda y, de ser ne-
exploraci6n fisica • Efecto deletereo en todas las
cesario, repetida, deben preceder a la evaluaci6n diagn6stica de laboratorio. funciones inmunes.

En el caso de inmunodeficiencia secundaria, la enfermedad concomitante • Produce cttopenias, iinfopenja
suele ser la responsable de la mayoria de las manifestaciones clinicas, por CD4.
10 que el diagn6stico de la misma deberå ser focalizado. En cuanto al labo- • Dismmuciön de inmunidad
ratono de inmunologia, debe segulrse la secuencia de diagnöstico sefialada celular y fagocitosis.
en la secci6n de inmunodeficiencias primarias, iniciando siempre con una Luz ultravioleta

• Induce apoptosis de linfocitos T.
citometria hemåtica completa con Cabe sefialar que muchas In
diferencial.
munodeficiencias, sobre todo las nutricionales, pueden cursar con cambios Exposici6n a grandes alturas, frio,
inmunolögicos marginales o valores en los limites inferiores normales, por hipoxia, privaciön de sueöo
10 que se recomienda un alto grado de criterio clinico en el diagn6stico de • Produce linfopenia.
• Disrmnuye la producciön de
estos pacientes.
citocinas y anticuerpos.
Evaluacién del paciente con inmunodeficiencia
Citometria hemåtica completa con diferencial
Evaluaci6n para deficiencia humoral

• Linfopenia sugiere inmunodeficiencia de T o B.
• Electroforesis de proteinas, ütil en inmunodeficiencia de anticuerpos.
•Cuantificaciön de inmunoglobulinas.
• Determinaci6n de linfocitos B CDI 9+ por citometria de flujo.
• Determinacién de anticuerpos especificos.
Evaluaciön para deficiencia celular

• Determinaciön de linfocitos T por citometr(a de flujo.
• Determinacién de subpoblaciones CD4+ y CD8+.

• Pruebas de hipersensibilidad tardia (PPD, candidina, etc.).
•Cultivo de linfocitos con antigenos, mit6genos o células alogénicas.
• Produccién de linfocinas.
Evaluaci6n para deficiencia fagocitica

• Neutropenia causa disfunciön fagocitica.
• Prueba de fagocitosis.
•Prueba de quimiotaxis.
• Curva de muerte intracelular.
• Reducciön de NBT.
Evaluaci6n para deficiencias delcomplemento

• de complemento hemolitico CH50.
Prueba
•Cuantificaciön de C2, C3, C4, C5.
Tratamiento del paciente con inmunodeficiencia
• Iniciatmente dirigido a la infecci6n.

• Tratamiento profilåctico con trimetoprim-suifametoxazol.
• Inmunizaciones para protegerlo de infecciones por bacterias
encapsuladas.
•Gammag!obulinas en casos de deficiencia de anticuerpos.
• Interferdn-ypara EGC.
•Trasp!ante de células progenitoras.
Remp!azo de adenosina deaminasa.
•Terapia génica.
208 PARTE it
Conclusi6n
Se ha reportado que solo el 10% de los niöos con infecciön recurrente ttene
inmunodeficiencia El diagnéstico temprano y el tratamiento oportuno
loran la morbimortalidad de estos pacientes. Para establecer el diagnöst,co
de inmunodeficiencia es necesario realizar los exåmenes de laboratono

adecuados; ademås, es importante evitar la administraci6n de vacunas, en
especial las que contienen agentes vivos atenuados. En los pacientes con
defectos de linfocitosT, la transfusiön sanguinea o la administraciön de pro.
ductos sanguineos pueden desencadenar consecuencias fatales. Gracias al
conocimiento de los genes relacionados con inmunodeficiencia, ahora se
dispone de pruebas de biologia molecular para la detecciön de portadores
y el diagnöstico intrauterino de algunas inmunodeficiencias.
Las inmunodeficiencias secundarias son la causa mås comün de infec
ciön por inmunodeficiencia vista en la pråctica del médlco genera! y del
especialista. Ya que el grado de la inmunodeficiencia suele correlacionarse
con la gravedad de la enfermedad concomitante, el diagnéstico y el trata-
miento adecuados de esta ültima son imperativos. El médico debe recono.
cer cada vez mås que los extremos de la Vida, las deficiencias nutricionales,
las enfermedades metabölicas y las cirugias extensas, entre Otras, son causa
de inmunodeficiencia y que su efecto puede incidir sobre la morbimortalj-
dad de esos pacientes

• Autoevaluaciön
• Bibliografia
• lmågenes
Glosario
lnmunohematología:
16
Inmunohematologia:
su aplicación
capitulo
su aplicaciön en
en la
Ia transfusión
transfusi6n dieciséis
yy las
Ias enfermedades
enfermedades Competencia
Analizar. Ia estructura de tos antigenos
de
de la
Ia sangre
sangre de los eritrocitos yla relevanciadet
sistemaABO en la transfusiOn de
sangre y el trasplante de Organos y
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA tejidos. Integrar el conocimiento dev
sistema Rh y definir su papel en la
enfermedad hemolitica del recién
nacido. Fundamentar el tratamiento
preventivo de dicha enfermedad y
Resumen conceptual
Resumen conceptual
describir laspruebas de laboratorio
ütiles para confirmarla presencia
Los
Los antígenos
antigenos de l~s eritro~itos son moléculas abundantes en su
los eritrocitos su superficie
superficie
de anticuerpos contra antigenos
y
y de naturaleza
naturaleza quimica diferente. Estos antigenos eritrocitarios se
qu1m1ca diferente. Estos antígenos eritrocitarios se clasifi-
clasifi-
de los eritrocitos, como las
can en
can sistemas ABO,
en sistemas ABO, RhRh,, Lewis, Kid,, MNS y
Lewis, Kid otros más.
y otros Algunos de
mås. Algunos de estos
estos
enfermedades hematolögicas en, las
antígenos tienen además
antigenos tienen ademås una amplia distribuciön
distribución tisular;
tisular· en cambio otros
otros
sólo estån
sölo están presentes
presentes en la la membrana de los los eritrocitos
eritrocitos y sus
sus precursores,
precursores,
que participan comoresponsables de
y algunos
y más incluso
algunos mås incluso se
se encuentran en secreciones
secreciones biológicas.
biolögicas. La
La transfu-
transfu-
daöo celular: Finalmente; analizarua
sión de sangre
sangre incompatible participaciön del sistema .inmune en
siön incompatible en un solo solo sistema
sistema de antigenos
antígenos eritrocitarios
eritrocitarios
como los del sistema ABO es capaz de ocasionar la
los del la muerte inmediata.
inmediata. La La el trasplante de médula Osea.
incompatibilidad Rh
incompatibilidad puede producir
Rh puede producir la la enfermedad
enfermedad hemolítica del recién
hemolitica del recién
nacido. Para
nacido. evitar reacciones
Para evitar transfusionales, la
reacciones transfusionales, la enfermedad hemolítica
hemolitica y y
el rechazo
el rechazo hiperagudo
hiperagudo dede los
los trasplantes,
trasplantes, se se requiere
requiere determinar
determinar la la compa-
compa- Contenido
Contenido
tibilidad de los
tibilidad los antígenos
antigenos de los los eritrocitos entre donadores y
eritrocitos entre y receptores
receptores o Resumen
Resumen conceptual
conceptual
mediante
mediante pruebas inmunológicas
inmunolögicas en las que se
las que se utilizan
utilizan anticuerpos.
anticuerpos.
oo Introducción
Introducciön
oo El
El sistema
sistema ABO
La
La naturaleza
naturaleza química
quimica de de los
los
antígenos
antigenos A,A, B,
B, O
O yy H
H
Introducción
Introducciön ¿Cómo se se heredan
heredan loslos grupos
grupos
sanguíneos
sanguineos deldel sistema
sistema ABO?
ABO?
La relación clara
La relaciön clara entre el sistema
entre el inmune yy las
sistema inmune las células
células de
de la
la sangre
sangre ayuda
ayuda
aa entender cómo el
entender c6mo el funcionamiento
funcionamiento normalnormal oo pat016gico
patológico de de uno
uno dede ellos
ellos Los anticuerpos IgM anti-A y
Lo_s anticuerpos lgM anti-A y anti·B
anti-B
o
o 1sohemaglutininas
isohemaglutininas naturales
afecta al
afecta otro. Un
al otro. Un ejemplo
ejemplo de de esta
esta relación
relaci6n es es el
el estímulo
estimulo inmunológico
inmun016gico
naturales
necesario para lala hematopoyesis,

hematopoyesis, es es decir,
decir, lala formación de los oo ElEl sistema Rh
los elementos
sistema Rh
necesario para formaci6n de elementos
celulares de la sangre, en la que participan los factores
celulares de la sangre, en la que participan los factores estimuladores de estimuladores de Los
Los anticuerpos anti-Rh y
anticuerpos anti-Rh y su
su
papel en la
la enfermedad
colonias de granulocitos, de macrófagos, de granulocitos
colonias de granulocitos, de macr6fagos, de granulocitos y macr6fagos, y lay macrófagos, y la papel en enfermedad
eritropoyetina o factor estimulador de eritrocitos. Otro ejemplo lo constituye La

La eritroblastosis
eritroblastosis fetal
fetal
eritropoyetina o factor estimulador de eritrocitos. Otro ejemplo 10 constituye
el que
el que los
los anticuerpos
anticuerpos IgG sean responsables
IgG sean responsables directos
directos dede la destrucción de
la destrucci6n de o La transfusión de
La transfusiön de sangre
sangre humana
humana
eritrocitos, plaquetas
eritrocitos, plaquetas y y leucocitos
leucocitos en en condiciones
condiciones anormales
anormales comocomo algunas
algunas Las
Las reacciones postransfusionales
reacciones postransfusionales
enfermedades.
enfermedades. oo Las
Las enfermed~des
enfermedades hematológicas
hematolögicas
Los antígenos
Los antigenos de grupo sanguineo
de grupo sanguíneo son son un
un conjunto
conjunto de moléculas sobre
de moléculas sobre por efectores
por efectores inmunolögicos
inmunológicos
como los
los anticuerpos
la superficie celular de los eritrocitos; el conocimiento de estos
la superficie celular de los eritrocitos; el conocimiento de estos antígenos
como anticuerpos
antigenos
se
se haha utilizado
utilizado para
para clasificarlos
clasificarlos en diferentes grupos
en diferentes como ABO,
grupos como ABO, Rh,Rh, La anemia
La anemia hemolítica
hemolitica autoinmune
autoinmune
Lewis,
Lewis, MNS, Kid, Kid, etc. Los eritrocitos
etc. Los eritrocitos humanos,
humanos, como el el resto
resto dede las
las cé-
cé- Púrpura trombocitopénica
Pürpura trombocitopenica primaria
primaria
lulas del
lulas del organismo,
organismo, contienen
contienen un gran numero
un gran número de moléculas diferentes
de moléculas diferentes en en o Conclusiön
Conclusión
~u superficie; algunas de estas moléculas tienen funciones
su superficie; algunas de estas moléculas tienen funciones fisi016gicas comofisiológicas como
inducir la
inducir la adhesión
adhesiön celular, transportar solutos
celular, transportar solutos oo nutrientes
nutrientes con
con elel medio,
medio,
servir como
servir como receptores
receptores de de mensajeros
mensajeros quimicos,
químicos, etc. etc.
. EIEl primer
primer grupo
grupo de antígenos de
de antigenos de los
los eritrocitos
eritrocitos queque se
se conoció
conociö fuefue elel
sSistema
istema ABO,
ABO, elel cual fue descrito
cual fue descrito por
por el
el doctor Karl Landsteiner
doctor Karl Landsteiner en el año
en el aho
de 1900.
de 1900. Este
Este conocimiento permitió la
conocimiento permiti6 la transfusión
transfusiön de de sangre entre los
sangre entre los
210 PAftTf
PARTE 11
TABLA 16 1
TABLA161
FeltOltJpo ~Antiguo
Antigeno ~M d
IgM mdante
circulante
Descripción de
Descripci6n de fenotipo,
fenotipo, ·-,..,..._.,,
presente en
o
antígenos ....
del grupo
grupo . -. P.. ..
' . --ckoa' 1-----1·-L..·
antigenos dede superficie
superficie de
de :.,tió;>l
los eritrocitos
__,_ ..,, UUR.....
isohemaglutinhø Genotipo
Genotipo
, ·•,·.
los
los eritrocitos,
eritrocitos, anticuerpos
anticuerpos Ant, B
Antt B
A AAoAO
circulantes y genotipo
circulantes y genotipo A
en Ant,
Anti B
en individuos
individuos de
de grupo
grupo B B B 88080
sanguíneo
sanguineo del sistema ABO.
del sistema ABO. AB
AB A yB
o
o H Anti
AntiAA yy an11
ant!8B
ºº
oo
hurn,)JH>'-,
human€ß, por p(\í 10
lo que
que d el doctor
doctor Landsteinrr recibió el
Landsteiner recibiö Prem!o !\Jobcl.
el Premio Nobel. LaLa par
par
til°lpJnún
ttcipocu;n Je de l'"tc cc,1',tcmJ en
este ststemo en L'i rechazo h1pcragudo
el rechazo hiperagudo de de org.:ino',
(3rganos yy trpdn<:
telidos
tra'>pbntado<;
trasplantados e!- es J ctenrnn;in ll'
determinante . . .
UtrP
()tro gru
grupor o dL·
de ,1ntígcnos
antigenos de de eritrocitos constituye el
eritrocitoc constituve sistema Rh.
el sistema Rh, qul'
que fue
fue
estudiado
estudiado por por rnmerJ
primera vet , ·1·1 por lo-, doctorcf.
por los Wienl'r yv Landsteiner
doctoress IViener Landsteiner en en 19-!(1
1940
Año-,
Ahos Jc,"rué',
después Sl' de',l ubrió l,1
qe descubri(b participación de
la paråcipaci(3n de este
este sistema
sistema corn
como o el
el principal
princ:pal
responsabie Je:
n-cc,ron'><.lble l.:i cnfermC'dad
de la enfermedad hcmolítio hemolitica1 del
del recién nacido.
recién nacido.
AJ pa~o
A1 paso dl·de lll',
los años
arios SL' han descrito
se han otros :,i',kma:,
descrito otros bistemas de de an tígenos de
antigenos de gru
gru
pos -,anguincoo;
Pº" •ngu:neos com<J como Lewis Lcwis, MNS,M NS, Kid, Duffy, Kell,
Kid, Duffv, í~ cte.;
Kell, II todos pueden
etc.; todos pueden
dentiíicar',e en
Identificarse
1 en el laboratorio mediante
el laboratorio mediante pruebas
pruebas queque utilizan
utilizan anticuerpo~
anticuerpos
contra t':>O'> ,rntígL'no
contra egos antigenos. . . .
El sistema
El sistema ABO
ABO
Como va
Como va se mencionó, los
se mencionö, los antígenos
antigenos del del sis tema ABO fueron
sistema fueron descrito,
descritos
por el doctor Landstei ner en y pronto se encontró
por el doctor Landsteiner en 19()0 y pronto se encontrö que el uso d(•
1900 que el uso de eslL'
este
sistema para clasificar
sr;tema para la :,angrc
clasificar la permitía realizar
sangre permitia realizar lala transfusiön
transfusión sanguínea
sanguinea e:i en
h, humano<;. Lo:, antígenos de este gru po se encuentran
los humanoq. Los antigenoq de este grupo se encuentran en la membrana en la membrana
de los eri
de los trocitos, pero
entrocitos, pero también
también en en lala de loslos leucocitos, fibroblasto:,, células
leucocitos, fibroblastos, céiulas
mucc,culares, epiteliales,
musculares, epiteliaJes, endoteliales
endoteliales y v casi
casi todas
todas laslas células nucleadas, m-
células nucleadas· ln-
du:,o en
cluso muchos seres
en muchos seres humanos,
humanos, pero pero no no en todos, estos
en todos, estos antígenos
antigenos puederpueder
encontrar:,c en secreciones como la saliva
encontrarse en secreciones como la saliva y la bilis y la bilis.
Según
Segün lo',los antígenos
antigenos del del sistema
sistema ABO,ABO, los los tipos
tipos o o gru pos sanguíneos
grupos sanguineos
humanos clasifica n en cuatro: grupo grupo
humanos se clasifican en cuatro: grupo A, grupo B, grupo AB y grupo O.
5l' A, B, grupo AB y grupo O, De
De
é•sto:,,
éstos, elel más
mås Jabundante
bundante en la poblaciön
en la población mexicana
mexjcana e:, es el grupo O;
el grupo le siguen
C); le siguen
t'n frt'cuencia
en frecuencia el el w upo A,
grupo luego el
A, luego el B
By y el
el me
menos frecuente es
no~ frecuente es el AB. b
el AB. Es impor-
impor-
tante recordar que las pen,ona<; que tienen d antígeno
tante recordar que las personas que tienen el antigeno A sobre los eritroci• A sobre los eritroci·
tos,
tos, también
también tienen
tienen en en ssuu circulaci6n
circulación anticuerpos
anticuerpos IgM IgM queque reaccionan
reaccionan
contra el antígeno B del s istema ABO. De
contra el antigeno B del sistema ABO De manera similar, las personas
manera similar, las personas
que tienen el
que ticnen el ,mtígenu
antigeno B, B, también tienen anticuerpos circulantes
tarnbién tienen circulantes anti A. La~
anti -A. Las
personas de
personas de grupu
grupo sangu íneo AB
sanguineo AB nono tienen
tienl'n anticuerpos
anticuerpos anti-A antiox ni ni ant1
anti+-B:
mientra:, que las grupo ~anguínco O tienen anti cuerpos
mien tras que las de grupo sanguineo O tienen anticuerpos ant! GA y anti-B de
de anti-A~ anti-Bdc
manera
manera simultánea
simultånea (TabJa(Tabla 16-1).
16-1)
La
La naturaleza
naturaleza química
quimica de de loslos antígenos
antigenos A, A, B, O yy H
B, O H
Los
Los antígenos
antigenos del ABO que
sic.tema ABO
del sistema que permiten
permiten cla~ificar quimicamente __kJs
clasificar quírnicamente 10s
eri trocitos son glucolípidos o glucoprotcínas. En ambos caso:,

eritrocitos son glucolipidos o glucoproteinas. En ambos casos la especltiü la especitKi
dad, es
dad, es decir, lo que
decir, 10 que establece l.:1 diferencia
establece la diferencia entre un antigeno
entre un antígeno y Otro dentrli
y otro denff0
del mismo sistema,
del mismo sistema, está
estå dada por los
dada por carbohidratos. En
los carbohidratos. En el caso del
el caso del ª~
antigen&
A,
A; la
la especificidad
especificidad del
del determinante
determinante antigénico
antigénico se se debe
debe a la N-~
a Ia Nexedb
D-gaJ¡ctotamina, en cambio, el determinante
Degalactosamina, en cambio, el determinante antigémco en el antigenO i
antígérnrn en el .in~Of
t , d d0 ·d , ti ·J ~n
e~ª ª por
estå dado por IJ D-~ lactosJ. El
la D•ælactosa. El resto
resto de la cstructurJ
de la estructura química
quimica e=- 1 en
es idéntica
ambos casos. Entonces se hene• que la dife rencia de un so ¡O tar
- boh1drah1
ambos casos. Entonces se tiene que la diferencia de un solo carbohldrato
, , . cciv!1e>
en una
en mo1ecula del
una molécula del ant1gcno A
antigeno A oo del B e!-
del B responsable de
es responsable de la~
las rea
reaconeS
r
r--- - - -----------.l CAPITULO 116
CAPITI.ILO 6 211
211
Esquema que representa

representa los
los antígenos del sistema
antigenos del sistema
ABO de los
los eritrocitos
eritrocitos humanos
GicNac Gal
Ant'9eno A
f 0
PetllldO O GlcNac Gal
es/npn,e,Ma AntigeooO
J 0
Gai GlcNac Gal Gaf Antgeno B
Antígeno B 1
0
FICVRA 16-1 Los
FlGURA Los antígenos
antigenos de los
los grupos sanguineos
sanguíneos humanos deldel sistema
sistema
ABO comparten los monosacáridos fucosa (Fue), galactosa
ABO comparten los monosacåridos fucosa (Fuc), galactosa (Gal) y
(Gal) y glucosa
glucosa
(Glc). GlcNac, N-acetilglucosamina; GalNac, N-acetilgalactosamina.
(Glc). GlcNac, N-acetilglucosamina; GalNac, N-acetilgalactosamina.
que surgen
ratab que
tatales surgen cuando
cuando se
se administra
administra sangre incompatible entre
sangre incompatible los sere:;
entre los seres
humanos.
humanos.
Los determinan
Los determinantes tes antigénicos
antigénicos de de los n tígen os A
los aantigenos Ay B estån so
B están bre una
sobre una
estructura química idéntica d e oligosacárido sobre el cual
estructura quimica idéntica de oligosacårido sobre el cual se agrega una fu se agrega una tu--
.-OSd. que
cosa, que es un azúcar,
es un gracias aa la
azucar, gracias la actividad
acti\idad de de una
una enzima fu cosil tr.insfe-
enzima fucosil transfe-
rara dar
:-as.i. para
rasa. origen aa la
dar ongen sustancia H.
la sustancia H . La
La sustancia
sus ta ncia H
H oo aanbgeno
nt.igeno H e5 es a su
..1 su
vez
vez el el St;s.trato
sustrato de la enzima N-acetil-galactosaminil transferasa, que
de la enzima N-acetil-galactosaminil transferasa, que
~grega la N-acetil-D-gaJactosamina para
la N-acetil-D-galactosamina para dar origen al
dar origen al antígeno
antigeno A. A. En En
:as personas
agrega
personas del gn.Jpo sanguíneo
del gupo sanguineo B, la sustancia
B, la sustancia H H eses elel sustrato
sustrato ..de ie una
un..1
~nzt:na galactosil transferasa
enzma galactosil transferasa respo nsable de
responsable de agregar
agregar el carbohidrato galac-
el carbohidrato galac-
~osa, que
tose qu~ es e! determinante
es el determinante antigénico. Resulta sorprendente
antigénico. Resulta sorprendente que que la úruca
la Linn-a
~erenoa entre las personas del gnipo sangw'neo A
dterencia entre las personas del grupo sanguineo A y B sea un solo carbo-y B sea un S<)lo (arbo-
.t.:<. lrato "• _que, sm · . . de sangre _..,.\ ::.e..1 -
hidrato y quet sin embargo,
embargo, seasea su ticien
suficiente te para yue el
para que tipo
el tipo de sangre A sea
-n'- ompat1ble para una persona B ,. , ,ceY
1
. erSd.
Incompatible para una persona B y viceversa
{a F
En fa
En · ¡
df : •gura 16-1
Figura se presenta
16-1 se presen ta un
un esquema
esquema que ayuda aa entender
que a.vuda entender la parte
..1 parte
~ ;a
•V ~
estrucutura
ertroo
por •0
sanguíneos
ia estrucutura quimca compartida por los grupos sanguineos X B v O de
química compartida lo, enipos •
A B ,.
•
O de
entrootos humanos. En cambio, el ültimo monosacarido en el grupo :-.,n
g-.1~'.l • tos humanos. En cambio, el último mon osac,iriJQ en L'l grupo san -
e~ ·~leo A A es
es la galactosami.na aa diferencia
\' -aceh] galactosamina
La X-acetll diferencia Je! grupo s.rnguineo
del gruP',""l sanguineo B, R
er, ei gue que es galactosa.
es galactosa.
,Cón,o
L Com se h
los
Los o, se heredan
eredan los
los grupos sangumeos del
grupos sanguineos det sistema ABO?
sistema ABO?
antígenos d 1
deliina •
antigenos e grupo
del smguíneo ABO se
grupo sanguineo heredan de
se heredan forma men·
de forma men-
?ctra unasunpt~
deliana simple con
con un gen autosómico
un gen autos6mico dominante. Este gen
dominante. Este '-·oditi..:.1
gen codinca
&aldct~ote1.na con acti,i
una protetna con acmidaddad enzimátKa espeá fica para
enzimåt:ca especifica para la
la N-acetil-D
~ -acetil-D-
ªStega
agega la
la \'~c:
en:tel caso
Cd s.o de las persona
de las persona del
del grupo
grapo san guíneo A
sanguineo ~st..1_en~?'ª
A. esta enzima
D-galactosanuna sobre un €'5\:jUeleto Je oligos.1cando
acetil-D-galactosamina sobre un esqueleto de oligosacårido
212
212 PARTE 11
ue contiene
qque contiene fu cosa llamado
fucosa JlamJdo ssustancia
u~ldncia H.
H. El fenotipo, que
El fenotipo, que se
se e
expresa en
, nos A o B, es ta' codifiºca do por genes he xpresa en
O Características
Caracteristicas
;w de los
Ios antígenos
antigenos del
del
los
los
eritrocitos
padres; el
los padres;
como
el genotipo
ont1ge
los eritrocitos como antigenos A o B, esti codificado por genes heredados
.
genotipo de
d
un a persona
e una pe rsona A puede
puede ser AA O
serAA
d
re ados d
también AO
o también AO e
de
sistema ABO
sistema genotipo de
genotipo de una
una persona
persona con ron grupo sanguineo B
grupo sanguíneo es BB
B es BB o BO. Es
O BO. Es im 1el
imposible
·
d e vista b. ! ' · ¡ h. . d Posible
• Descritos
Descritos por Landsteiner desde el
desde punto de
el punto vista biolögico
10 ogico que os hijos
4ue los 110s o escendencia de un
d o descendencia de un padre
• Landsteiner en
. , A padre
1900.
1900. bi016gico con el tipo sanguineo A y una madre con el
biológico con el tipo sa ng umeo y una ma re con el este
este mismo
mismo gru A
•• Están distribuidos en todas las
Estån distribuidos las sean d
sean
. B y viceve
e 1tipo
del tipo B y
.
viceversa.
"rs·a . Po A
células del
células del cuerpo además
ademås de
los eritrocitos.
los eritrocitos.
•• En
En algunos
algunos individuos
individuos se se Los anticuerpos fgM
Los anticuerpos IgM anti-A y anti-B
anti-A y anti-B son
encuentran en las
encuentran las secreciones,
secreciones, isohemaglutininas naturales
isohemaglutininas naturales
como saliva yy bilis.
corno saliva bilis.
•• Estån
Están presentes
presentes en bacterias
en bacterias La presencia
La de aanticuerpos
presencia de en la
ntic~erpos en la ci rc~ lación de
circulaciön de los
los seres humanos que
seres humanos que
intestinales
intestinales e inducen reacciona n con
reaccionan con los
lo s ant,genos
antigenosA oo B del
del sistema
sistema ABO haha llamado
llamado la
la atención
atenciön
anticuerpos
anticuerpos naturales lgM.
naturales IgM. yy obliga
obliga a a plantear
plantear las siguie ntes preguntas:
las siguientes preguntas: ¿por
•epor qué
qué sese forman?
forman? y y ¿por
• La
• La especificidad
especificidad de de grupo
grupo qué la
qué la especificidad
especificidad a nti -A een
anti-A n los
los portadores
portado res del
del antígeno
antigeno B y viceversa?
B y viceversa?
sanguíneo
sanguineo estáestå dada por un Los determinantes
determinantes antigénicos
antigénicos de de los
los grupos
Los grupos sanguíneos
sanguineos humanos
humanos se se
carbohidrato.
carbohidrato.
comportan como antígenos timo-independientes ya
comportan como antigenos timo-independientes ya que s610 estimu- que sólo estimu-
• El
El antígeno
antigeno A es un
es un
•
lan la
Ian la formaci6n
formación de de anticuerpos
anticuerpos del del isotipo
isotipo IgMIgM La La aparente
aparente falta
falta de
de
formado por
formado una N-acetil-
por una N-acetil-
identificación de
identificaci6n de un
un estímulo
estimulo a ntigénico para
antigénico para la
la ind ucción de
inducciön de estos
estos anticuer-
anticuer-
galactosamina sobre
galactosamina sobre lala
pos ayud6
pos ayudó aa la
la acufiaci6n
acuñación del término de
del término de aanticuerpos
nticuerpos naturales,
naturales, con
con elel que
que
sustancia H.
sustancia H. también se
también se conoce
conoce aa estos
estos aanticuerpos
nticuerpos que
que aglutinan
aglutinan a los glóbulos
a los rojos yv
glöbulos rojos
•• El
El antígeno
antigeno B tiene como
B tiene de allí
de alli el término de
el término de isohemaglutininas.
isohemaglutininas. Los determinantes antigénicos
Los determinantes antigénicos Á A
determinante
antigénico unauna yBB están presentes en
estån presentes bacterias del
en bacterias del tracto
tracto intestina
intestinall como Esrherichia coli.
como Escherichia coli,
galactosa sobre la la sustancia
sustancia H. entre otras, yy se
se supone que éstas
éstas son
son un
un estimulo
estímulo continuo
continuo para
para que
que los
galactosa sobre H.
entre Otras, supone que los
anticuerpos con esas especificidades se formen. En una reacción por

anticuerpos con esas especificidades se formen. En una reacci6n por trans- trans-
fusión de
fusi6n de sangre incompatible, estos
sangre incompatible, estos anticuerpos
anticuerpos son
son los responsables
los responsables
de
de la hem61isis masiva de los eritrocitos transfundidos porque activan
la hemólisis masiva de los eritrocitos transfundidos porque activan
el sistema del
el sistema del complemento por la
complemento por la vía
via dásica. La destrucción
clåsica. La destrucci6n de
de grandes
grandes
cantidades
cantidades de
de eritrocitos
eritrocitos activa
activa otros
otros sistemas biológicos, como
sistemas bi016gicos, como elel de la coa-
de la coa-
gulación, que también participan en el choque que puede llevar a la
gulaciön, que también participan en el choque que puede Ilevar a la muerte.muerte.
El sistema
El Rh
sistema Rh
Este
Este sistema, descrito por
sistema, descrito por los
los docto
doctoresres Wiener
Wiener y y Landsteiner
Landsteiner en en 19-!0, recibe
1940, recibe
el nombre de Rh de la palabra Rhesus que se refiere a los monos en los que
el nombre de Rh de la palabra Rhesus que se refiere a los monos en los que
su presencia se
su presencia se estuctió primero. Este
estudi6 primero. Este sistema induye cinco
sistema incluye antígenos:
Cinco antfgenos:
D,
D, E, E, e,
e, C
CY c; de
y c; todos ellos,
de todos ellos, aquí
aqui sólo se hará
s610 se referencia al
harå referencia al antígeno
antigeno D
porque :s
porque el que
es el que define la diferencia
define la diferencia entre una persona
entre una persona Rh Rh positiva,
positiva, cuando
cuando
st~ antigeno D está presen te, o Rh negativa, cuando está ausente. Existen
eeste antigeno D estå presente, o Rh negativa, cuando estå ausente. Existen
vanan_tes normales pero
variantes normales pero poco
poco frecuentes,
frecuentes, como
como el el lla mado Rh
llamado Rh débil
débil antes
antes
conocido con el
conocido con el nombre
no b d Rh
m re dee Rh o Duu. Estas personas en
Estas personas realidad se
en realidad se e
Ias ifiºcan
como Rh ·· <
clasifican
ficomo positivas porque
. Rh positivas porque los eritrocitos sí
los eritrocitos si tienen
tienen este antígeno en
este antigeno en lala super-
super-
a e aunqu_e en cantidades muy
ficie aunque en cantidades muy pequefias. pequeñas.
El anhgeno D d'f . , •
El antfgeno D,, ª 1 erenc1a de los
los antígenos del sistema ABO, uru·
camente está a diferencia de
. . antigenos del sistema ABO, .
secreciones. en los ~ntt"6Clto, y no
camente eståElpresenteenlos*ritrocit0?
n, ~o en
en otras
otras célu~as, ni en
células, ni en las
Ias
P crficie d _ume~o
El mimero de
de molcculas
moléculas de
de a nt1geno
antigeno O
D que
que estan
estån en
en la
la su-
e 1os entroc,tos d 1
secreciones. su-
. . • 1
general
perficie muy
de los eritrocitos de e las personas Rh positivas
as personas pos1tl\a S es ,,anable, pero
es variable, pero en ei
del antígeno pequeno
Ad
comp d
ara o, por • mo ecu c1:.,
J'
ntÍmero Jdee molécNlas 1
general muy pequefio comparado, por e¡emplo,
ejemplo, con
con elel ntimero
al
delmedio
antigenomillón
A deeduna persona A positiva
una p~rsona positiva del subgrupo Al.
del subgrupo A1, que
que es
es ~upe~L
supenor )!
cuantitativas
al medio millön r de Je moléculas
moleculas por por eritrocito.
eritrocito. A pesar
pesar de estas diferenclas
de estas diferencias
1cuantitativas,, esu ta claro que 1 , b. , 1
¡
a superficie deresulta .
Claro . que eel antigeno
antigeno D, D. que
que se
se encuentra tam ,en er
encuentra también en
,
1laossuperficie os entroc1tos , e
anagenosde del10s.· eritrocitos pero
pero en
en un numero 10 10 a a 15 veces menor
15 veces menor quque
sistema ABC) t t •- . · d ·
unaantigenos
los fuerte resp
del sistema ABO,' tambiénam ")ie n es
es mmunoge · niro )'
inmunogénico capaz de
y capaz de in unr
inducir
uesta de unf .
anemia
una fuerte hemolítica
respuesta en de
d. "anticuerpos
icu~rpos del isotipo JgG
del isotipo IgG como para para ocasionar
ocasionar
anemia hemolitica en diversas 1Versas situaciones.
situaciones.
CAPiTULO 16 213
Los anticuerpos anti.Rh y su papel en la enfermedad

Caracteristicas de los
Los anticuerpos anti-Rh son del isotipo IgG y apareccn cn pacicntcs con antigenos del sistema
anemia hemolitica autoinmune. Ademås se encuentran en la sangre de mu- Rh
jeres Rh negativas multiparas debido a la sensibilizaci6n o estimulaci6n • El sistema fue descritopor
antigénica con eritrocitos Rh positivos del producto fetal que ocurre Wiener y Landsteiner en 1940.
en el momento del parto. • Se identific6 primero en los
monos Rhesus, de ahi su
La eritroblastosis fetal nombre.
• Incluye cinco antigenos: D, E, e,
La formaciön de anticuerpos IgG anti-Rh en mujeres embarazadas Rh nega-
tivas sucede cuando el cönyuge es Rh positivo y el producto o feto hereda el
• El antigeno D sÖlo estå presente
Rh positivo del padre bi016gico. En estas condiciones la madre ya sensibili- en los eritrocitos y no en otras
zada en embarazos previos tiene una cantidad grande de anticuerpos anti- células ni en Ias secreciones,
Rh; este hecho, aunado a la capacidad de los anticuerpos IgG para cruzar la •La cantidad de antigeno en la
placenta, producen en el feto Rh positivo una hem61isis que puede ser grave superficie de los eritrocitos es
e inducir anemia hemolitica (Figura 16-2). rnuy baja.
Los anticuerpos IgG anti-Rh en la circulaciön sanguinea se identifican D induce la
• El antigeno
mediante la prueba de Coombs o prueba de la antiglobulina. En esta técnica formaci6n de anticuerpos del
se utiliza un sucro hiperinmune llamado también sucro de Coombs, que isotipo IgG.
• Los autoanticuerpos anti-D
generalmente es producido en conejos pero que también puede ser de ori-
son los responsables de la
gen monoclonal; en ambos casos, estos anticuerpos reaccionan con Ia IgG
y Ia anemia
eritroblastosis fetal
humana. Existen dos variantes de la prueba de Coombs. Una es la prueba
hemolitica autoinmune.
de Coombs indirecta, que detecta la presencia de anticucrpos IgG anti-Rh
en el suero (no en Ios eritrocitos). En este caso el sucro del paciente se hace
reaccionar con g16bulos rojos Rh positivos compatibles en sistcma ABQ
Después de incubar el tubo de reacci6n se adiciona el suero de Coombs y si
ocurre aglutinaciön de los eritrocitos significa que el suero del paciente en
estudio contienc anticuerpos IgG anti-Rh.
La prueba de Coombs directa detecta la presencia de anticuerpos IgG
directamente sobre la superficie de los eritrocitos y no en el suero, a diferen-
cia de la variante mencionada en cl pårrafo anterior.
La prueba de Coombs es de gran utilidad en el campo de la inmu-
nohematologfa y es una de Ias pruebas clinicas mås simples y baratas
que ayudan a confirmar la presencia de autoanticuerpos en enfermos
con anemia hemolitica autoinmune (Figura 16-3).
Primer Embarazos subsecuentes
(Fe102)
IFeeo 2)
flCURA 16-2 Mecanismo de sensibtlizaci6n de una mujer embarazada Rh nega-

tiva con Ios g16bulos rojos Rh positivos del feto.
214 PARTE II
Prueba de Coombs Indirecta Anti.IgG

(suero do Coombs)
Entrocitos Rh (+) Suero del

no recubert0B pacionto oon Eritrocitos Rh (+)
anticucroos recubienos con A4utnacién
anti.Rh antEuerpos
anti-Rh (+)
Inmunzado oon
1$ humana
Prueba de Coombs directa

Anti-igG humana
(suero de Coombs)
Eritrocitos Rh (+)
recubiertos con Aglutinaci6n
Inmunizado con
anticuorpos ardi-.Rh (+)
IgG humana
(Paciente)
FIGURA 16-3 Fundamento de la prueba de Coombs directa e indirecta.
Eritroblastosis fetal
• Se produce en el segundo
embarazo en un producto Rh Uso de anticuerpos anti-Rh para prevenir la eritroblastosis fetal
positivo de madre Rh negativa-
La enfermedad hemolitica del recién nacido o eritroblastosis fetal puede
• Los anticuerpos anti-Rh de la
prevenirse inyectando a la madre Rh negativa con anticuerpos anti-D, sobre
madre atraviesan la placenta
todo al momento del parto o inmediatamente después (antes de la 72 ho-
y destruyen los eritrocitos del
ras), con el fin de evitar la sensibilizaciön materna con los g16bulos rojos del
prod ucto.
• Los anticuerpos IgG anti-Rh en recién nacido que pudieron pasar al tonente sanguineo.
la superficie de los eritrocitos
del feto causan su destrucci6n.
• La deteccién de anticuerpos
La transfusiön de sangre humana
anti-Rh se realiza mediante una El descubrimiento de los gmpos sanguineos del sistema ABO por Landstei-
prueba de Coombs ner en 1900 permiti6 realizar de manera rutinaria la transfusi6n de sangre
• La eritroblastosis fetal se en muchas situaciones médicas, quirtrgicas y traumåticas, Por razones de
evita inyectando a la madre seguridad, en la actualidad es obligatorio realizar una serie de pruebas
anticuerpos anti-D en el antes de hacer una transfusiön de sangre. Entre éstas se encuentran las
transcurso de las primeras 72
dirigidas a asegurar la ausencia de gérmenes nocivos para la salud, como el
horas después del primer parto.
virus del SIDA o VT--I, el virus de la hepatitis B, de la hepatitis C, praeba de
VDRL para descartar infccci6n por Treponema pallidum y, cn ciertas situacio-
nes, el citomegalovirus. En
{reas geogråficas endémicas también es obliga-
Pruebas inmunolögicas torio descartar Ia auscncia de Plasnrodium y Trypanosotna cruzi (Tabla 16-2).
requeridas para una Otras pruebas se realizan para garantizar la compatibilidad, 10 que incluye,
transfusi6n sanguinea por un lado, la tipificaciön dc los grupos sangufncos ABO y Rh del receptor
• Tipificacién de grupo sanguineo y el donador de Ia sangre, y, por Otro, unas pruebas cruzadas para medir
la presencia de anticuerpos en el suero del donador capaces de reaccionar
• Realizaci6n de pruebas cruzadas contra los critrocitos del receptor (Figuras 16-4 a 16-7).
mayor y menor. Los componentes de la sangre pueden transfundirse de manera sepa-
• Pruebas de seguridad para
rada: a)si 10 que se necesita son plaquetas, sölo se transfunden concentra-
descartar la presencia de
dos plaquetarios, b) paquctc de eritrocitos, c) concentrado leucocitario y d)
agentes infecciosos en la sangre.
plasma fresco congelado.
CAPiTULO 16 215
as inmun016gicas pretransfusionates paea prevenir

TABLA 16-2
la transmisiön de infecciones Pruebas inmunolögicas
para garantizar la seguridad
Antigeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAG) microbi016gica en la
Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y antigeno transfusién sanguinea.
delVlH
Anticucrpos contra Treponema pallidum (sifilis)
Anticuerpos contra el antigeno nuclear de hepatitis B (HBc)
Anticuerpos contra el virus de hepatitis C (anti-VHC)

Anticuerpos contra el virus linfotröpico T tipos I y II humano (VLCTH-I y VLCTH.II)
Anticuerpos contra citomegalovirus (CMV)
Por antecedentes o que proceden de zonas de riesgo
Trypanozoma cruzi (enfermedad de Chagas)

Plasmodium (paludismo)
Las reacciones postransfusionales

Las reacciones por transfusi6n de sangre puedcn dividirsc en graves o fata-
Ies, moderadas y leves:
1. Las reacciones mås graves o fatales se originan por error humano

en la tipificaci6n del sistema ABO y Rh del receptor o los donado-
res. Estas reacciones se deben a la incompatibilidad entre el receptor
y la sangre transfundida. Existen varias medidas de control a nivel del
laboratorio, enfermeras, etc., para prevenir las rcacciones, las cuales se
presentan inmediatamente después de iniciada ta transfusiön y pueden
Ilevar a Ia muerte por Ia producci6n de hem61isis intravascular que Ilega
incluso a activar el sistema del complemento, el de las cininas y el de la
coagulaci6n.
Entroctto A Reactivo anti-A Aglutinaciön
Eritrocito B Reactivo anti-B

_h- Aglutinaciön
Eritrooto O Reactivo anti.A. B

No aglutinaciån
FIGURA 164 Esquema del fundamento de la tipificaci6n de grupo sanguineo

del sistema ABO para la transfusién sangufnea.
216 PARTE tl
Reactivo
Eritroetos Rh (+) anti-Rh
Eritrocitos Rh (+)
FIGURA 16-5 Esquema del fundamento de Ia tipificaci6n del Rh para la trans-
fusién sanguinea.
PRUEBA CRUZADA MAYOR
Sucro del receptor Eritrocitos del donador
No aglutinaci6n
COMPATIBIUDAD
Suero dol donadot Eritrocitos del receptor
Aglutinaciön
INCOMPATIBILIDAD
FIGURA 16-6 Representacién de la prueba cruzada mayor para Ia transfusién

Reacciones sanguinea.
postransfusionales
• Graves o fatales: se producen Este grupo de reaccioncs graves también incluye la enferme-
por error en la tipificacién de
dad de injerto contra huéspcd por transfusi6n sanguinea. Este tipo
grupo sanguineo y Rh, son
de reacci6n sucede cuando una persona inmunodeprimida, por enfer-
inmediatas, causan hernélisi$
intravascular y pueden Ilevar a
medad o por medicamentos, recibe una transfusi6n de sangre que con-
la muerte. tienen Iinfocitos T que montan una respuesta inmune contra antfgenos
del receptor. Para evitar estas reacciones se recomienda irradiar la
• Moderadas: se presentan
durante o al final de la sangre antes de transfundirla a este grupo de pacientes.
transfusiön; ocurre fiebre y 2. Las reacciones moderadas. Posiblcmente Ia mås comün de este grupo
se deben a la presencia de de reacciones sea la hipertermia o fiebre que se presenta durante o in-
anticuerpos anti-HLA, plaquetas mediatamente después de concluida la transfusiön. Este tipo de reaccio-
o proteinas del suero en el nes se debe a Ia presencia de anticuerpos en el receptor contra antigenos
receptor. de los leucocitos humanos (HLA, del inglés human leucocyte antigens)
• Ligeras o minimas: son las rnås
que se encuentran en células de la sangre donada. En otras ocasiones
frecuentes, pero no ponen en
anticuerpos dirigidos contra leucocitos, plaquetas o proteinas del suero
riesgo Ia Vida; se acompaöan de
erupciones en Ia piel o urticaria
son el blanco de reacci6n antfgeno-anticuerpo que causa la hipertermia.
3. Reaccioncs ligeras o minimas. Este grupo de reacciones es mås fre-
y prurito.
cuente pero no ponc en riesgo Ia Vida de los pacientes; por 10 general
CAPiTULO 16 217
Anemia hemolitica
PRUEBA CRUZADA MENOR
autoinmune
• Producida por anticuerpos IgG
o IgM anti-eritrocitos propios.
• Puede ser secundaria a otras
enfermedades autoinmunes,
como LES, a colitis ulcerativa,
Suero dcd dor.ador
linfomas o al uso de ciertos
Eritrocitog del recepbr
medicamentos.
No aglutinacién
COMPATIBILIOAO • Los autoanticuerpos IgM
o IgG sobre superficie
la
de los eritrocitos activan el
complemento y producen lisis,
•Ademås, la IgG en la superficie
de los eritrocitos facilita su
remoci6n por macröfagos en el
bazo.
Suero del donador Eritrocitos dol receptor
•La IgM en la superficie de los
eritrocitos facilita su remociön
Aglutinaciön por macröfagos en el higado.
INCOMPATIBILIOAO
FIGURA 16•7 Representaci6n del fundamento de la prueba cruzada menor para

la transfusi6n sanguinea.
se reducen a erupciones en Ia piel o urticaria acompafiada de prurito.

Este tipo de reacciones puede presentarse durante la transfusi6n de
sangre completa o productos de la sangre como plasma.
Las enfermedades hematolögicas por efectores

inmunolégicos como los anticuerpos
La anemia hemolitica autoinmune

Aunque menos frecuente que la anemia por deficiencia de hierro, es una
enfermedad debida a la existencia de anticuerpos IgG o IgM que des-
truyen Jos eritrocitos propios o acortan su Vida media; en 10s dos casos el
resultado es anemia. La mayoria de las veces la causa es desconocida o idio-
påtica, pero en ocasiones es secundaria a otras enfermedades autoinmunes
Cuadro clinico de la
como el lupus eritematoso sistémico (LES) o la colitis ulcerativa, oa Ia pre-
anemia hemolitica
sencia de neoplasias malignas como linfomas. La administraciön de ciertos autoinmune
medicamentos también puede ocasionar de manera indeseable Ia formaci6n
• Debilidad, cefalea, cansancio,
de autoanticuerpos anti-etitrocitos y producir anemia hemolitica secundaria.
fatiga y disnea de esfuerzo.
El mecanismo inmunolögico de Ia hem61isis puede deberse a que 10s
• Palidez de mucosas y piel.
autoanticuerpos IgG o IgM que estån sobre la superficie de los eritrocitos • En algunos pacientes:
activan el sistema del complemento y producen Ia lisis. Otro mecanismo linfadenomegalia y
que puede Ilevar a la anemia es que los eritrocitos con anticuerpos IgG esplenomegalia.
en su superficie son fagocitados por macr6fagos del bazo. En el caso de • Se confirma diagn6stico
autoanticuerpos del isotipo IgM anti-eritrocitos, facilita que estos g16bulos mediante prueba de Coombs
directa.
rojos sean removidos de la circulaci6n por los macréfagos del hfgado, donde
•Tratamiento: dosis
son fagocitados y destruidos.
Los pacientes con anemia hemolftica autoinmune —ademås de mani- altas de esteroides,
esplenectomia, plasmaféresis,
festaciones clfnicas como debilidad, cefalea, cansancio, fatiga, disnea de es-
inyecciön intravenosa de
fuerzo y palidez de mucosas y piel— pueden presentar linfadenomegalia y
inmunoglobulinas.
esplenomegalia.
218 PARTE 11
El diagnostico de anemia hemolitica autoinmune se confirma en el
Pürpura laboratorio conprueba directa de Coombs, que resulta positiva al identi-

la
trombocitopénica ficar la presencia de anticuerpos sobre la superficie de los eritrocitos.
primaria El tratamiento esti encaminado a disminuir los autoanticucrpos IgG
• Produccién de autoanticuerpos mediante Ia administraciön de esteroides a dosis altas, como 60 mg dc pred-
contra las plaquetas. nisona diarios. Si no hay respuesta a cste tratamiento se indica la esplenec-
• Disminuci6n de plaquetas por tomia.En algunos casos especiales se indica la plasmaféresis para remover
lisis debido a la activaci6n de
råpidamente de la circulaci6n los anticuerpos causantes de la anemia, pero
complemento.
• Puede ser secundaria a otras ésta es s610 una medida temporal o transitoria porque Ios anticuerpos se
cnfermedades autoinmunes, vuelven a formar muy räpido.
como LES, a leucemia agudar Desde hace poco tiempo se utiliza con éxito la inyecci6n intrave-
neoplasias o a la administraci6n nosa de dosis altas de inmunoglobulinas no especificas. El mecanismo
de ciertos medicamentos. de acci6n de Ias inmunoglobulinas aplicadas de esta manera no se ha acla-
rado del todo.
Pérpura trombocitopénica primaria

Los autoanticuerpos que reconocen a las plaquetas, reaccionan con an-
tigenos sobre su superficie y producen disminuci6n de éstas, ya sea
Cuadro clinico
porque Ias lisan con participaciön del sistema del complemento o porque
de Ia pürpura
disminuyen su viabilidad; de cualquicr forma cl resultado clinico es la pre-
trombocitopénica
sencia de petequias, equimosis y en ocasiones también hemorragias. Esta
primaria
enfermedad, cuando se presenta en nifios, se trata mediante esplenectomfa,
• En ocasiones la evolucién es
crénica. con 10 que de trombocitopenia desaparecen.
los signos clinicos
• Episodios de hemorragias en En otros pacientes la pürpura es secundaria a una enfermedad que

cepillado de dientes, epistaxis, puede ser autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico, o a una en-
sangrado vaginal abundante fermedad neoplåsica, como la leucemia aguda. Incluso puede ser resultado
en la menstruacién, melena, de la administraci6n de ciertos medicamentos. En ocasiones el cuadro cli-
hematuria y hematemesis. nico es crönico, es decir, de largo tiempo de evoluciön, y se caracteriza por
• Presencia de petequias, episodios de hemorragias con el cepillado de dientes, epistaxis y san-
equimosis y hemorragias. grado vaginal abundante durante la menstruaci6n; puede presentarse
• Tratamiento: corticosteroides,
melena, hematuria y hematemesis.
inmunoglobulina intravenosa o
El tratamiento, como en la anemia hemolitica autoinmune, incluye cor-
esplenectomia.
ticosteroides, inmunoglobulina intravenosa o esplenectomfa.
Conclusi6n
Los determinantes antigénicos del grupo sanguineo A y B del sistema ABO
son solamente carbohidratos simples. La incompatibilidad ABO en la trans-
fusi6n de sangre puede provocar la muerte por la hem61isis masiva que
desencadena incluso coagulaciön pruebas inmuno-
intravascular. Existen
16gicas para garantizar la seguridad microbi016gica de la sangre que se
transfunde, como la prueba de VIH, hepatitis B y C, etc. La eritroblastosis
fetal puede prevenirse con la vacunacién de la madre con anticuerpos anti•
Rh inmediatamente después del primer parto.

• Autoevaluacién
• Bibliografia
• Glosario
Tolerancia inmunológica
Tolerancia inmun016gica
yy enfermedades
capitulo
diecisiete
enfermedades
autoinmunes
autoinmunes Competencia
Comprenßer los mecanismos de
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA inducciånypérdida detoierancia
relacionadoS salud yla
enfermedad autoinmune, as/
como fa asociaci6n de las
moléculas HLA con eldesarrojlo
de autoinmunidad. Analjzarla
Resumen
Resumen conceptual
conceptual tolerancia natural yla tolerancia
La tolerancia
La tolerancia inmunológica
inmunolögica es una respuesta normal del del sistema inmune
adquirida y comprender sur utilidad
que tiene
que tiene las
las características
caracteristicas de especificidad,
especificidad, transferibilidad,
transferibilidad, inducibili-
inducibili-
médica en trasplantes, tumor.es y
dad yy memoria.
dad memoria. La tolerancia central
La tolerancia central se genera en el el timo durante el el desa-
enfermedades autoinmunes. Aplicar.
rrollo embrionario
rrollo embrionario mediante un proceso
proceso de selección negativa y positiva,
selecciön negativa y positiva,
los mecanismos de daffo tisu\ar
yy es
es necesaria
necesaria parapara evitar la respuesta
evitar la respuesta inmune contracontra antígenos
antigenos propios.
propios.
La tolerancia que ocurre de manera
con los modificadores biolégicos
La tolerancia ocurre fisi016gica se llama tolerancia
fisiológica se llama tolerancia natural,
natural,
mientras en el tratamiento de enfermedades
mientras que la la tolerancia
tolerancia adquirida
adquirida se se origina
origina después del del nacimiento.
nacimiento. La La
inducción y en autoinmunes:
inducciön de tolerancia
tolerancia es es útil
ütil para evitar el
para evitar el rechazo
rechazo en los los trasplantes
trasplantes y
el tratamiento
el tratamiento de las las enfermedades autoinmunes y alérgicas. La
y alérgicas. La toleran-
toleran-
cia puede ser fácilmente inducida con la la administración
administraci6n de autoantígenos
autoantigenos
cia
por
por lala vía
ser fåcilmente
via oral.
oral. La ruptura de la
La ruptura la tolerancia
tolerancia causa enfermedades como las las
Contenido
Contenido
autoinmunes.
autoinmunes. Las Las enfermedades autoinmunes pueden afectar afectar uno o más més o Resumen
Resumen conceptual
conceptual
órganos, por
örganos, por lo
10 cual
cual sese han clasificado
clasificado como órgano-específicas
6rgano-especificas o sistémi-sistémi- o Introducción
Introducciån
cas, respectivamente.
cast respectivamente. Algunas enfermedades autoinmunes se se asocian
asocian con Diferencias
Diferencias entre
entre inmunodeficiencia,
inmunodeficiencia,
la
la presencia
presencia de ciertos
ciertos haplotipos del HLA. Las
haplotipos del Las moléculas CTLA-4 y y PD1
PDI son inmunosupresiön y
inmunosupresión y tolerancia
tolerancia
un
un blanco
blanco para
para lala modificación
modificaciön biológica
bi016gica en el el tratamiento
tratamiento de tumores mama- o Tolerancia
inmunolögica
lignos.
lignos. El
El papel
papel de las moléculas B7 yy CTLA-4
las moléculas CT LA-4 en la generación de tolerancia
la generaciön tolerancia Tolerancia
Tolerancia natural
natural
en
en trasplantes
trasplantes está
estå bajo
bajo intensa investigación.
intensa investigaci6n. Tolerancia
Tolerancia adquirida
adquirida
Los
Los métodos
métodos que que se
se utilizan
utilizan para
para inducir
inducir
inmunosupresión
inmunosupresiön también
también pueden
pueden
ser
ser útiles
ütiles para
para inducir
inducir tolerancia
tolerancia
Factores físicos, químicos

Factores fisicos, quimicos y y biológicos
biolågicos que
que
Introducción
Introducci6n determinan
determinan las las propiedades
propiedades tolerogénicas
tolerogénicas
o
o inmunogénicas
inmunogénicas de de una
una molécula
molécula
La tolerancia inmunológica,
La tolerancia inmun016gica, como como lala respuesta
respuesta inmune
inmune dede anticuer-
anticuer- Tolerancia TYB
Tolerancia de
de linfocitos
linfocitos Ty B
pos, se caracteriza por ser inducible, específica, transferible
POS, se caracteriza por ser inducible, especffica, transferible y Y tener
tener La
La tolerancia central y
tolerancia central y la
la periférica
memoria.
memoria.
periférica
Inducción
Inducci6n de
de tolerancia
tolerancia con
con células
células
A continuacíón
A continuaci6n sese explicará
explicarå de
de forma
forma breve
breve en
en qué
qué consisten
consisten cada una
cada una
Ruptura
Ruptura de
de la
la tolerancia
tolerancia en
en el
de estas
estas características.
el
de caracterfsticas.
tratamiento del
tratamiento del cáncer
cåncer
11.· Ser
Ser específica
especffica se refiere aa la
se refiere la propiedad distintiva, sui
propiedad distintiva, sui generi~
0 peculiar
generis o peculiar
0 Enfermedades autoinmunes
Enfermedades autoinmunes
La
La ruptura
ruptura de
de la
la tolerancia
del sistema inmune
del sistema inmune para reconocer y
para reconocer y distinguir
distinguir entre
entre moleculas
moléculas muymuy a los
tolerancia
a los autoantígenos
autoantigenos genera
genera
parecidas quínucamente.
parecidas qufmicamente. La La tolerancia
tolerancia eses también
también específica,
especffica, como
como enfermedades
enfermedades autoinmunes
autoinmunes
puede demostrarse de modo experimental con injertos o trasplantes de
puede demostrarse de modo experimental con injertos O trasplantes de Las
Las enfermedades
· 1 entre
pie
piel entre ratones
ratones de diferente fondo
de diferente
, • En 1los
fondo genet1co.
genético. En os ca pítulos sobre
capitulos sobre órgano-específicas
autoinmunes
los anticuerpos
·
anticuerpos y y el
el receptor
receptor de linfocitos
linfocitos T se d esc1:.
·b ~n con detalle 1as
con detalle las
örgano-especificas
Las
10s se describen Las enfermedades
enfermedades
bases moleculares y químicas que explican la especificidad.
bases moleculares y quimicas que explican la especificidad.
. d autoinmunes
autoinmunes sistémicas
sistémicas
2. Ser · duc1ble
. . ..
significa . respues ta P uede producirse e La
La asociación
asociaci6n entre
entre autoinmunidad
2. Ser m inducible significa que
que este
este tipo
tipo de
de respuesta puede producirse. O en
de autoinmunidad
manera intencionada
manera intencionada en en experimentos con animales
experimentos con animales dede laboratono
laboratorio o ente yy moléculas HLA
moléculas HLA
ser humanos
h M ' adelante en es El
El tratamiento
tratamiento de
de las
~s umanos con algunas
seres con algunas enfermedades graves. as_
graves. Mås adelante en este
enfermedades
las
autoinmunes
~apitulo se describen las técnicas para inducir tolerancla. 'bl inyectar
3 capitulo se describen Ias técnicas para inducir tolerancia.
er_ transferible
3.· Ser transferible alude
alude alal hecho
hecho de que así
de que asi c?mo
como es po:~alinyectar
es posible a otro, o Conclusión
0 Conclusiön
anticuerpos
anticuerpos o células linfoides (inmunidad
células linfoides pasiva) de un ª
(inmunidad pasiva) animal a Otro,
220 f>ARTE
PARTE Uil
,.,,.,ano sano
un ser humano sano a un
n un pucicnte, la tolerancia puede
puede transfe
d e un ser hlll "'
o de <
paciente, la
•
tolerancia
• •
transfe-
•
0
. mediante
. d' te la
nrse me ian
rirse la inyección
inyecci6n de células lmfotdes
de células linfoides provenientes
provenientes de
de un
un
. 1"tolerante"
animal "tolerante" a a otro
Otro que no 10 lo es.
es
anima • ¡ d ·,
ori'a se 1
refiere a que o mismo que e n a pro ucc10n de an-
4. -r.
4 Tener memoria
1ener mem ·se refiere a que,' 10 mismo que. en la producci6n de an-
· ticuerpos,
. _ en la
la segunda
segunda exposición ni agente inductor dede .tolerancia
tolerancia se
t1Cuerpos, en , . al agente, inductor
exposici6n , . . se
produce una
produce respuesta_an~1;1ncs1
una respuesta anamnésica ca qu~
que eses mas
mås rap1da
råpida y eficiente,
eficiente, como
como
ocurre
ocurre con
con la reinmurnznoon en el
la reinmunizaci6n el caso
caso de las
las vacunas.
vacunas.
Diferencias
Diferencias entre entre inmunodeticiencia,
inmunodeficiencia,
inmunosupresiön y
inmunosupresión tolerancia
y tolerancia
Los términos imntmodeficiencia,
Los términos inmunodeficiencia, inmunosupresióninmunosupresi6n y y tolerancia
tolerancia se utilizan
se utilizan
para describir
para describir condiciones diferentes del
condiciones diferentes del _siste~a inmune. Esto~
sistema inmune: Estos té~inos
términos
no son
no son sinónimos
sin6nimos y y aunque
aunque en en las tres s1tuac1ones
las tres situaciones se se registra
registra d1smmución
disminuciön
o ausencia
0 ausencia de de anticuerpos,
anticuerpos, e:>ásten
existen grandesgrandes diferencias
diferencias entre entre ellos.
ellos.
recibir un
AJ recibir
A1 un estímulo
estfmulo antigénico,
antigénico, los los animales
animales y y los
los seres
seres humanos
humanos so- so-
mos
mos capaces
capaces de de responder
responder con con la la producci6n
producción de de anticuerpos
anticuerpos o o de
de linfocitos
linfocitos
T. Si la respuesta es adecuada, se dice

T. Si la respuesta es adecuada, se dice que el sistema es inmunocompe-que el sistema es inmunocompe-
tente. En
tente. En cambio,
cambio, en en elel caso
caso de de queque faltaran
faltaran los órganos primarios
los 6rganos primarios del del sis-
sis-
tema inmunitario o de que la producci6n de células o moléculas propias de

tema inmunitario o de que la producción de células o moléculas propias de
la respuesta
la respuesta inmune inmune estuviese reducida oo ausente,
estuviese reducida ausente, se hablaría entonces
se hablarfa entonces de de
un
un estado
estado de inmunoaeficiencia. En
de inmunodeficiencia, En dicho estado el
dicho estado el organismo
organismo es es incapaz
incapaz
de
de montar
monta} una una respuesta
respuesta inmuneinmune adecuada adecuada contra contra cualquier
cualquier antígeno.antigeno.
De igual
igual manera,
manera, existen existen diferentes
diferentes modos de de alterar
alterar la la función
funci6n del del sis-
sis-
tema
tema inmune,
inmune, lo 10 que
que resulta
resulta en en lala supresión
supresi6n de de la respuesta inmune
la respuesta inmune ante ante un
un
estímulo antigénico. Asf,
estimulo antigénico. Así, nono se se producen
producen anticuerpos
anticuerpos ni ni linfocitos
linfocitos T T como
como
respuesta
respuesta a a los
los estímulos.
estimulos. El El sistema
sistema inmune inmune en en estos
estos casoscasos estáestå inmuno-
inmuno-
suprimido1 es decir, no hay ninguna
suprimido, es decir, no hay ninguna respuesta para ningün antfgeno. respuesta para ningún antígeno.
A diferencia
diferencia del del estado
estado de de inmunodeficiencia,
inmunodeficiencia, en en este
este casocaso sí si existen
existen loslos
órganos
6rganos y las células
y las necesarios para
células necesarios para montar
montar una una respuesta
respuesta inmune, inmune, pero pero
Aspectos
Aspectos generales
generales
sobre la la tolerancia
tolerancia
están
estån inhabilitados.
inhabilitados. Esta Esta situación
situaci6n es es común
comün en en pacientes
pacientes que que reciben
reciben tra•
tra-
inmunológica tamientos
tamientos extensos
extensos de
de radioterapia
radioterapia o
o quimioterapia
quimioterapia para
para combatir
combatir el
el
inmun016gica
• La
cáncer y en aquéllos a los que se administran
cåncer y en aquéllos a los que se administran esteroides en dosis altas. esteroides en dosis altas.
• La tolerancia
tolerancia inmunológica,
inmunolögica,
como la respuesta inmune,
la respuesta inmune, se se Tanto
Tanto la la inmunodeficiencia
inmunodeficiencia como como la la inmunosupresión
inmunosupresi6n distan distan mucho
mucho de la
de la
caracteriza por: a) ser específica,
caracteriza por: a) ser especifica,
tolerancia inmunológica. En ésta, el sistema
tolerancia inmun016gica. En ésta, el sistema inmune es capaz de montar una inmune es capaz de montar una
b) ser inducible,
b) ser inducible, c)c) ser
ser respuesta
respuesta c~ntra cualquier antígeno,
contra cualquier antigeno, salvo salvo contra
contra aquelaquel que que indujo
indujo el estado
el estado
transferible
transferible y d) tener
y d) tener memoria.
memoria. de _tolerancia.
de toleranc1~. ~s- decir, se
Es decir, se montará
montarå una una respuesta
respuesta inmune inmune contra contra cualquier
cualquier
•• En un
un estado
estado de tolerancia
tolerancia estímulo antígemco, excepto contra los cuales el organismo sea tolerante.
estfmulo antigénico, excepto contra los cuales el organismo sea tolerante.
puede montarse
montarse una una respuesta . En En resumen,
resumen, la la tolerancia
tolerancia inmunológica
inmun016gica es es una
una formaforma de de respuesta
respuesta
respuesta
inmune adecuada contra contra
i~m~~e en la que no hay anticuerpos
inmune en la que no hay anticuerpos ni linfocitos T cooperadores ni ni linfocitos T cooperadores ni
cualquier antígeno,
cualquier antigeno, excepto
excepto
contra
c~totmacos,
citot6xicos, pero p_ero que
que al al igual
igual que que otras respuestas inmunes
Otras respuestas inmunes es es específica,
contra elel cual
cual se
se indujo
indujo especffica,
tolerancia.
tolerancia.
tiene
tiene memona,
memoria, puede
puede transferirse
transferirse y
y es
es inducible
inducible. .
•• El estado normal
El estado normal o fisi016gico
fisiológico La tolerancia
La tolerancia inmunológica
inmun016gica nos nos permite
permite vivirvivir en en condiciones
condiciones normalesnom,ales
de tolerancia
tolerancia evita la
evita la
de salud.
,
de salud.
Gracias a ella
Gracias a ella,, el sis
el · t ema mmune
sistema
·
inmune no .
reacciona contra
no reacciona contra sus propi·os
sus propios
autorreactividad.
autorreactividad. antigenos,
antfgenos, pues pues durante
durante la la gestación
gestaci6n o o desarrollo
desarrollo embrionario
embrionario el el organismo
organismo
•• El
El estado de tolerancia difiere
tolerancia difiere se hace tolerante
se hace tolerante a ellos;, es
a ellos· t
esto o eses a a 10¡o que
que se .
denomina tolerancia
se denomma tolerancia na
tural ·
· natural
de la inmunodeficiencia y la Cuando
la inmunodeficiencia y la
Cuando la la tolerancia
tolerancia contra
contra antígenos
antigenos propios propios se se trastorna,
trastorna, se se producen
producen las las
inmunosupresión.
inmunosupresiån. enfermedades
enfermedades autoinmunes. autoinmunes.
••La La sustancia
sustancia que induceinduce Las sustancias que ·nducen to
Las sustancias que 1inducen 1eranc1a
tolerancia
. se se conocen
conocen con
l nombre
con eel no
mbre
tolerancia se
tolerancia llama tolerógeno.
se llama tolerégeno. s stª
~e tolerógeno
de toler6genos,, de de manera paralela como
manera paralela como aa los Ios que inducen una
que inducen una respue
respuesta
•• La La tolerancia
tolerancia puede ser ser central
central
(timo) o periférica
~nmune
inmune humoral humoral o o celular
celular se se les antigenos. Una
llama antígenos.
les llama Una sustancia
sustancia puede puede serser
(timo) o periférica (órganos
(6rganos mmunógeno cuando se · t , da y en
secundarios}.
secundarios).
.
inmun6geno . cuando se myec inyecta a con
con un un adyuvante,
adyuvante, por por la Ia via
via adecua
adecuada .y .en
cierta cantidad. Por otro lado la mi·s t . sin . adyuvante,
d te adm1n1s-
•• Existe
Existe tolerancia tanto de
tolerancia tanto tr d
cierta cantidad.tr , Por otro lado, , la misma ma sus anc1a sm a yuvan , adminis-
sustancia de
linfocitos
linfocitos T como de linfocitos
linfocitos BB . ª ª ~or
trada por Otra
O ª via,
via,_enen otra
Otra cantidad
cantidad y y en
en otro
Otro estado
estado de presentación pue
de presentaci6n puede
inducir tolerancia y por ta n to se
inducir tolerancia,' y por tanto se le
¡e conoce
conoce como tolerogeno.
,
toler6geno.
CAPÍTULO 17
CAPiTULO 221
221
Tolerancia
inmunolögica
Tolera ncia natural
Tolerancia natural
tolerancia natural es el proceso no
La tolerancia natural es el proceso
La no inducido
inducido por por el hombre que
el hombre l'vita
que evita
ur sr montl' una respuesta contra nuestros
que se monte una respuesta contra nuestros propios antigenos (autoanti propios antígenos (autoantí-
icnos).
genos). Es Es unun proceso
proceso natural
natural yy activoactivo en en el que participan
t'1 que participan tanto ta nto linfocitos
linfocitos
Tcomo
T como B. B.
Las primeras
Las primeras observaciones
observaciones que que dieron
dieron origen ongen al al concepto
concepto actual actual de de
tolerancia fueron
tolerancia realizadas en
fueron realizadas en 1945 por por el el doctor
doctor R. R. D.D. Owen.
Owen. A1 Al observar
observar
becerros gemelos
becerros gemelos quiméricos quiméricos (compartían
(compartian cflulas células sanguíneas
sanguineas diferentes diferm te~
en el
en el mismo animal), encontrö
mismo animal), encontró que sus sistemas
que sus sistemas inmunes inmunes no reaccionaban
no reaccionaban
produciendo anticuerpos
prcduciendo anticuerpos hacia hacia las las células
células extrañas
extrafias circulantes,
circulantes, como como los lo~ eri
eri-
trocitos. Posteriormente,
trocitos. Posteriom1e.• nte, el el doctor Ml•dawar observú
doctor Medawar observ'(3 que que los los becerros
becerros dici dici
gotos
gotos quiméricos
quiméricos tampoco tampoco rechazaban
rechazaban los los injertos
injertos de de piel
piel realizados
realizados entre entre
ellos. Los animales
ellos. Los animales mostraban tolerancia hacia
mostraban tolerancia hacia los los antígenos
antigenos de de sussus gemelo~,
gemelos,
pero reaccionaban
pero reaccionaban de forma adecuada
de forma adecuada aa cualquier cualquier otro otro estimulo
estímulo.
Con base
Con base en en sus propias investigaciones,
sus propias investigaciones, los doctores Burnet
los doctores Burnet yy Fenner Fennrr
postularon que el contacto del sistema inmune con los autoantigenos du-
postularon que el contacto del sistema inmune con los autoantígenos du
rante la
rante la etapa embrionaria induce
etapa embrionaria induce una una falta
falta de de respuesta
respuesta de anticuerpos.
de anticuerpos.
Medawar luego
Medawar luego comprobó
comprob6 esta hipótesis con
esta hip6tesis con ratones
ratones hembras hembras embaraza embaraza-
das. Los embriones
das. Los embriones en en gestación
gestaci6n fueron fueron inyectados
inyectados in i1111trrn
utero con con células
células vivas vivas
provenientes
provenientes del del bazo
bazo de de ratones
ra tones adultos
adultos incompatibles.
incompatibles. Cuando Cuando los los ratones
ratones
alcanzaron la
alcanzaron la Vida
vida adulta,
adulta, se les trasplantö
se les trasplantó la la piel
piel de ratones histoincompa-
de ratones histoincompa
tibles,
tibles, incluida
incluida la cepa de
la cepa de ratones
ratones donadores
donadores de de laslas células
células de de bazo
bazo con con laslas
cuales
cuales se se inyectaron
inyectaron en en lala Vida
vida embrionaria.
embrionaria. El El resultado
resultado fue fue asombroso:
asombroso: los los
ratones que
ratones que se se hicieron
hicieron tolerantes
tolerantes con con la la inyección
inyecci6n intrauterina
intrauterina acep- acep-
taron los
taron los trasplantes
trasplantes de de pielpiel de los ratones
de los ratones donadoresdonadores de de las las células
células
de bazo, pero
de bazo, pero rechazaron
rechazaron los los injertos
injertos de de pielpiel de de otras
otras cepascepas de ratones
de ratones
histoincompatibles.
histoincompatibles.
Tanto la
Tanto la aceptación
aceptaciön como como el el rechazo
rechazo de de aloantigenos
aloantígenos pueden pueden demos- demos-
trarse
trarse experimentalmente
experimentalmente in in vivo
vivo concon injertos
injertos de de pielpiel oo in in vitro
vitro con con una una
prueba de
prueba laboratorio denominada
de laboratorio denominada cultivo cultivo mixto mixto de linfocitos (CML).
de linfocitos (CML).
Se mencionó en
Se mencion6 en un un capítulo
capitulo anterior
anterior que que los los linfocitos
linfocitos T T se originan de
se originan de
células hematopoyéticas que
células hematopoyéticas migran de
que migran de la médula ósea
la médula ösea haciahacia el el timo.
timo. El El de-
de
sarrollo yy la
sarrollo maduración de
la maduraci6n de estos linfoci tos T
estos linfocitos T requieren
requieren sefialesseñales provenientes
provenientes
de células
de células no no hematopoyéticas
hematopoyéticas dentro dentro del del timo,
timo, como corno las las células
células epiteliales
epiteliales
Y algunos fibroblastos. Los linfocitos llegan
y algunos fibroblastos. Los linfocitos Ilegan al timo como células doble al timo como células doble
negativas, es
negativas, es decir,
decir, linfocitos
linfocitos carentes carentes de de los los marcadores
marcadores CD4 CD4 yY CDS, CD8,
ingresan aa éste
ee ingresan éste por por la la uni6n
unión corticomedular
cortjcomedular para iniciar su
para iniciar maduració~1, yY
su maduraciön
migración
mgraciön hacia hacia la la parte
parte profunda
profunda del del lobulillo
lobulillo tímico. timico. Dura Durante nte la la migr~cion_
migraci6n
o~urren cambios
ocurren cambios en en la la expresión
expresi6n y aparición de
y apariciön los marcadores
de los marcadores CD4, CD4,_CD 8
CD8 y)
CD25. Estos
CI)25. Estos cambios
cambios se se llevan
Ilevan a a cabo hasta que
cabo hasta que el movimiento se
el movimiento detiene en
se detiene en
la zona subcapsular, donde
zona subcapsular, donde luego luego ocurre
ocurre el rearreglo de
el rearreglo genes del
de genes del receptor
receptor
del linfocito T ITCR, del inglés T cell receptor) .
del linfocitoT (TCR, del inglés T cell receptor).
Estos linfocitos
Estos Jinfocitos son son escogidos
escogidos o o seleccionados
seleccionados para para que que su su TCR re- re-
accion
accione e con cualquier antígeno
con cualquier antigeno de natura1eza peptfdica
de naturaleza pep t'd'ca
1 1 que
que no no sea
. sea . au-.
au-
loant',geno. Esta selección positiva es dirigida por pepti · ·d os Prop1os· unido~
toantfgeno. Esta selecci6n positiva es dirigida por péptidos propios unidos
al~ rn0 I'ecu las del
a las moléculas del comple¡
complejo ·o mayor
mayor de de histocompati
histocompatibilidad
·b·t·d
1 1 ad (MHC (MHC,
de mn¡or
. d
. ' .de .Inarr
h1stoco .b . complex). Aún
mpat1 rlrty complex).
histocompatibility Aün no se se compren
comprenden d en deld I t d Ja
e todo la dinåmica
O O d111am1La
. . . de
-
r
este p . . . , la part1c1 pac10n
roccso n1 las celulas implicadas,
este proceso implicadas, pero pero resultaresulta Claroe1aro qut: , . b. e
que la participaciön
de las c·¡ ¡ ni las. células . , . · d· · , sable Se sa l: que qu
de las . células
e u as epiteliales
epiteliales Je de lala corteza t11nica e!>
corteza timica 1n tspei
es indispensable. · Se sabe . 1 or
los hnf
,10s Ijnfocitos
·
· OOtos TT que que reconocen
reconocen autoant1genos
,
autoantigeno:s son
¡· · J :>--
umna L :, en el timo
son eeliminados
t>n el t11n >P
ór-
1 s por
proc., . d
un proceso denominado . 1 quC'
que no llegan aa los
no Ilegan o. or-
ganos 11_tso
un
enominado selección negativa, por
selecci6n negativa, por O
10
. · ar estos
f 1.d secundarios (bazo, ganglios . linfåticos,
. f . . . etc). te ) A1 e1in1111 esto.s
A1eliminar
ganos °
h f n es secundarios (bazo, ganglios lm J tlLCh, e · · , . ce lula·
linfoides
delecJ'ón clonal
n OC1tos se, asegura -
se asegura Ia la desapanc1on
desaparici6n •• ,
o deleci6n elonal de estirpes celula-
de estirpes
222 PARTE 11
i!
rreactivas. Los linfOl:ilo:, T que

Los linfocitosT que tien en un
un TCR concon alta
alta afinidad para
res au to
res autorreactivas. tienen afinidad para
• 1· f ·
antfacnos propios son destru idos por apoptos1s; estos
antigenos propios son destruidos por apoptosis; estos linfocitosT inmadu m OCltus T inmadu-
ros nunca
ros ,~u nea llegan
Ilegan aa pobbr
poblar loslos órga
Organosnos linfoides
Iinfoides secundarios
secundarios o periféricos. Se
o periféricos. Se
sabe que
sabe que enen este proc~so interviene
este proceso i~teivie_ne un un gen
gen regul~dor
regulador de de autoin_ ~unidad
autoinmunidad
o
0
AIRE
AIRE, (acrónimo
(acr6nimo del
del mgles
inglés n11tn1111mune
autointmune rPg11/ntnr),
regulator); est.~
este gen
gen codifJCa
codifica parn
para
una proteina
una proteína queque funciona
funciona con~.º
como promotor
promotor de de la_expres1
la expresi6n_0 ~ de
de antígenos
antigenos de de
manera selectiva
manera selectiva e enn algunos te¡1dos. La
algunos tejidos. La tecnologia perm1tto generar
tecnologia permitiö ratones
generar ratones
O
, ~ Tolerancia
Tolerancia natural
natural
sin
dos
el gen
sin el AIRE, es
gen ARE,
dos genéticamente
es decir,
decir, se
genéticamente desarrollan
se crearon
desarrollan un
r~tones knockout.
crearon ratones
un sindrome
Esto: ratones
knockout. Estos
s1~dro~e de de endocnnopaha
raton:s rno,
endocrinopatfa m_ulhple
di~ca
modifica
måltiple
•• La
La tolerancia
tolerancia natural es el autoinmune
autoinmune con con autoa nticuerpos y y lmfoc1 tos T
T que
que destruyen
destruyen sus sus organos
natural es el
autoanticuerpos linfocitos Organos
proceso
proceso no inducido
inducido por el
por el endocrinos. En estos ratones mutados no existe expresión
endocrinos. En estos ratones mutados no existe expresi6n del gen AIRE del gen
hombre
hombre que evita que
evita que sese
monte una respuesta contra
en las
en las células
células del timo y
del timo y se
se generan linfocitos T con
generan linfocitos con un
un TCR de de alta
alta afi-
afi-
respuesta contra
autoantígenos. nidad para antígenos de los órganos endocrinos;
nidad para antfgenos de los Organos endocrinos; estos linfocitos logran estos linfocitos logran
autoantigenos.
• El
• El proceso se se lleva
Ileva aa cabo madurar,
madurar, mantienen
mantienen una una gran
gran afinidad
afinidad dede sus
sus TCR porpor antígenos propios
antigenos propios
durante la vida embrionaria
durante la Vida embrionaria y y en
en que
que nono son
son eliminados
eliminados por por selección negativa y
selecci6n negativa y salen
salen aa los
los órganos
6rganos linfoides
linfoides
el período perinatal.
el periodo perinatal. periféricos
periféricos donde
donde al al encontrarse
encontrarse con los antígenos
con los antigenos generan
generan su su destrucción.
destrucci6n.
• Los
Los procesos
procesos de selección
selecci6n Los
Los mecanismos
mecanismos celulares, bioquímicos y
celulares, bioqufmicos y moleculares
moleculares que que partici-
partici-
positiva
positiva yy negativa
negativa porpor los
los pan en
pan en lala tolerancia
tolerancia no no se
se conocen
conocen en en su
su totalidad;
totalidad; sin sin embargo,
embargo, ahora
ahora
cuales
cuales se eliminan los linfocitos
se eliminan los se
se sabe
sabe queque en
en la tolerancia periférica
periférica que ocurre enen linfocitos
linfocitos T T maduros
linfocitos
la tolerancia que ocurre maduros y y
autorreactivos
autorreactivos tienen
tienen lugar
lugar enen el
linfocitos B maduros,
maduros, la la eliminación
eliminaci6n de de clonas
clonas autorreactivas
autorreactivas sucede por
el
linfocitos B sucede por
timo.
timo. Estos
Estos procesos
procesos aseguran
aseguran la
integridad
la
apoptosis,
apoptosis, anergia,
anergia, control
control de linfocitos Treg
de linfocitos Treg o o disminución
disminuciön de de la
la expre-
expre-
integridad del organismo.
del organismo.
sión
si6n de receptores para
de receptores para el
el antígeno,
antigeno, entreentre otros.
otros.
Las células
células dendríticas
dendriticas en la la tolerancia
Las células
Las células dendríticas
dendriticas son son unauna poblaci6n
población he terogénea de
heterogénea de células
células entre
entre las las
cuales pueden al menos identificarse a) las células dendriticas plasmaci--
cuales pueden al menos identificarse a) las células dendríticas plasmaci
toides,
toides, b) b) las
las células dendríticas convencionales
células dendriticas convencionales yy c) las células
c) las células dendríticas
dendriticas
inflamatorias
inflamatorias originadas
originadas de de monocitos
monocitos circulantes
circulantes durante
durante una inflamación
una inflamaci6n
tisular. Alguna
tisular. Alguna de estas poblaciones
de estas poblaciones todaviatodavía pueden
pueden subdividirse
subdividirse en en rato-
rato-
nes
nes y y en
en humanos.
humanos. Al parecer no
A1 parecer no existe
existe una población dedicada
una poblaci6n dedicada a a inducir
inducir
tolerancia,
tolerancia, mås más bien
bien parece
parece que cualquiera de
que cualquiera de ellas
ellas eses capaz
capaz de de inducir
inducir to- to-
lerancia por
lerancia por medio
medio de tres mecanismos:
de tres mecanismos: a) a) deleción
deleci6n de de linfocitos
linfocitos T, T, b)
b)
inducción de anergia de linfocitos T y inducción
inducci6n de anergia de linfocitos T c) inducci6n de linfocitos Treg.
e) de linfocitos Treg.
El papel de
El papel las células
de las células dendríticas
dendriticas se se enmarca
enmarca dentro dentro de la respuesta
de la respuesta
inmune innata y la respuesta inmune adquirida, ya que la forma c6mo pro-

inmune innata y la respuesta inmune adquirida, ya que la forma cómo pro-
cesa
cesa y y presenta
presenta loslos antígenos
antigenos esta esta célula
célula de termina si
determina si se
se generará
generarå tolerancia
tolerancia
oo respuesta
respuesta activa. Esto se
activa. Esto se define
define según
seguin el el microambiente,
microambiente, las las citocinas
citocinas y y la
la
presencia
presencia de de ciertos
ciertos fármacos.
fårmacos.
. Recientemente
Recientemente se se propuso
propuso que las células
que las células dendríticas
dendriticas juegan
juegan un un papel
papel
importante en el mantenimiento de la tolerancia periférica. Existen datos
importante en el mantenimiento de la tolerancia periférica. Existen datos
e~perimental_e~
experimentales ob!~nido_s
obtenidos con ratones transgénicos
con ratones transgénicos que apoyan la
que apoyan la hip6te-
hipót~-
sis de
sis de la partic1pac1on pnmordial
la participaci6n primordial de de las
las células
dendriticas en en la
la tolerancia.
tolerancia.
También hay evidencia contundente de observaciones
También hay evidencia contundente de observaciones clinicas y clínicas protocolos
y protocolos
de tratam~ento en
de tratamiento pacientes con
en pacientes varias presentaciones
con varias presentaciones de de cáncer
cåncer avanzado.
avanzado.
En_esos
En esos cånceres en los que los tratamientos convencionales han fracasado,
canceres en los que los tratamientos convencionales han fracasado,
la
la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el dirigido contra
inmunoterapia con anticuerpos monoclon ales, como el dirigido contra
PDl oO contra
PDI contra el PD-L, modific6
el PD-L, modificó el microa mbiente de
el microambiente de los
los linfocitos
linfocitos T T que
casi
que
infiltra~ ~áncer~s como el melanoma y demnstró
infiltran cånceres como el melanoma y demostr6 su utilidad. En este casi su utilidad. En t>S t(>
la
la a~mmi
stracion de
administraciön de esos
esos anticuerpos
anticuerpos anti anti-PDIPD 1 oo anti-PO-L-rompe
anti-PD-L rompe la la tole
tole
rancia que se generö con la presencia de antigenos tumorales. Algunos ~e

ranoID q~e se generó con la presencia de antígenos tumorales. Algunos de
eso~ anti~uerpos
esos anticuerpos monoclonales
monoclonales que que fueron
fueron capaces
capaces de de cambiar
cambiar la tolerancia
la tolerancia
de ~mfocitos T
de linfocitos T hada
hacia antígenos
antigenos tumorales
tumorales e enn una
una sólida
s61ida y y efectiva respuestª
efectiva respuesta
antitumoral
antitumoral ya ya están
estån autorizados
autorizados para para su su u so en
uso human.os.
en humanos.
CAPtTULO 17
CAPITULO 223
223
En ··ttJ)CÍOIWS clin.1C,b
Otras situaciones clintcas Sl' h a n utili
se han z,1do 13..,
utilizodo cé lul.1-, dendrit
las células dl'ndnl1c,1..,
teas 11,ir,1
para
En <1tras s1 , . . .
·. , ancia en
inducir tolerancla en l'entermedades
nterme dadcs aulo m rnuncs, con
autoinmunes, con n.• .... ult,1do-, ro11t,
resultados ,1d1l-
)ntvadic
. Junr t111( r . 1 , .
Esto mismo
in ·as. Esto ocurrido e
niismtl ha ocurrido enn t'nfcrrne d al e s .ikrg1r,is.
enfetnedades, alérgicas.
100 l\)r otni lado se m o n11clun.i ll's umtrif
tonos.
por otro lado se lit•ne
tiene t•I
el USll tk
uso de ,rnl1rncrpns
anticuerpos monoclonales contra
A~ quc i:t)mbinadn con el a nticue rpo morwclorlil
CTLAA•que combinado con el anticuerpo monoclonal anti- CD28/B7 u l rnti C-l)2i;vB- 0 ,cl
e!
Cl1 -CD40/CD401, produce
anti-CD40/CD40L produce una profundJ y
una profunda y l'fectivJ tnd.L1< non de
efectiva inducci(3n dt tolerancia
t, ,h.1 Hll 1a
anti
_ w nir ntl' en
conveniente
·
en situac101ws
situaciones c
1'micas
·
clinicas como eel1ttrasplante
cmno r asp IJ n t e le
:1 orga
de , nos y
(3rganoq
·· i os.
t<')ll
y tejidoq.
~~~J\l'(,mismo
El mecanismo de de sinergia
sinergia or,tenidl_>
obtenido por por l,1
la ad minist racit'rn ddel' ddos
adminis;tracion nnti~uer
o-; anticuer
inonoclonaks como
pos monoclonales com o los
los rne nno n ad os parece
mencionado» pa ren' -;cr mediado
nwd1.::id n n tr,ives dl'
a través de
05
inmunosuprcsión
inmunosupresi6n t' e induccit'rn
inducci(3n de dl' l\lleran ci,1 dde
tolerancid e manera
ir1a11era sim ull .1 1wa, IP
sitnultanea, 10 qul'
que
(Onstituve una promesa
constituve una promesa l:'n
en laIn medicina
m edicin,, dL·I
del siglo
siglo )(\ l.
Xil.
Toleranci
Toleranciaa adquirida
adquirida
pt-sar de
A pesar de que
que la la toleranci;1
tolerancia n .i tu ral Sl'
natural se induCl'
induce dur,mtt•
durante la la vida
Vida l' m briona ri.i
embrionaria
,·
v elel periodo perinatal, es
período perinatal, posible también
es posible inducirl.i een
también inducirla n l'Iel transcurso
transcurso de de lala
~~da. En
Vida. En esta
esta última
ültima sih.1ació
situaci6n n se habla ddel' un
se habla un estnd
estado o ddee tolerancia
tolerancia adquirid adquirida a.
¿Para qué inducir tolernncia en serl'S human
Üara qué inducir tolerancla en seres humanos? En pårrafos anteriores os? En pá 1Tafos i11llC'rio rcs
se mencionc;
se mencionó que que lala ruptura
ruptura de de la la tolerancia
tolerancia originaorigina enfermedades
enfermedades au- au-
toinmunes, por
toinmunes, por lo cual inducirla
10 cual inducirla debería deberia ayudar
avudar aa la cura de
la cur.-i de ('Stos
estos p adeci-
padeci
mientos, al
mientos, al menos
menos en en teolÍa
teoria.. Pued
Puede e decirse
decirse que que la b inducción
inducci6n de de tolerancia
tolerancia
tendría utilidad médica
tendria utilidad médica <'n en las
las siguientes
siguientes situacio
situaciones•.nC's: a)
a) control
control de de ciertas
ciertas
enfermedades
enfermedades autoinmunes,autoinmunes, b) b) evitar
evitar el el rechazo
rechazo de de aloinjertos,
aloinjertos, c) e) con-
con-
trolar
trolar el el rechazo
rechazo de trasplantes y
de trasplantes y d)d) evitar
evitar la la formación
formaci6n de de anticuerpos
anticuerpos
contra medicamentos
contra medicamentos de de naturaleza
naturaleza proteica, proteica, como como el infarto agudo
el infarto agudo ddee
miocardio
miocardio tratado
tratado con con en zimas, oo de
enzimas, de asparaginasa
asparaginasa cn pacientes con
en pacientes con le uce-
leuce-
mias
mias agudas;
agudas; estasestas e nzimas son
enzimas proteínas inmunogénicas
son proteinas inmunogénicas y los anticuerpos
y los anticuerpos
que inducen
que bloquean oo neutralizan
inducen bloquean neutralizan su su efecto
efecto terapé utico .
terapéutico.
En
En elel caso
caso de las enfermedades
de las enfermedades autoinmunes autoinmunes se se ha ha identificado
identificado co con n
detalle la composición química d e algunos
detalle la composiciön quimica de algunos autoantigenos, pero s610 para a utoantíge n os, pero sólo para
un número
un nümero limitado
limitado de ellos (proteína
de ellos (proteina básica båsica d dee mielina,
mielina, colágenacolågena tipo tipo II,ll,
receptor de acetilcolina, TSH, insulina, etc.) . Inducir
receptor de acetilcolina, TSH, insulina, etc.). Inducir tolerancia hacia estos tolerancia hacia es tos
antígenos puede
antigenos reducir la
puede reducir la inten
intensidadsidad oo gravedad
gravedad de de enfermedades
enfermedades co comomo
la tiroiditis
la tiroiditis de de Hashimo
Hashimoto, to , la
la aartritis
rtritis re umatoide, la
reumatoide, la miastenia
miastenia gravis gravis y la la
diabetes mellitus
diabetes mellitus tipo I. tipo l.
El
El método
método mås más simple
simple y y que
que no tiene efectos
no tiene efectos indeseables
indeseables o o colate-
colate-
rales
rales es es lala inducción
inducci6n de tolerancia por
de tolerancia por la vía oral,
la via oral, la la cual consiste en
cual consiste en lala
in.gesta de
ingesta de diferentes
diferentes concentracion
concentraciones es ddee antigenos,
antíge nos, como insulina insulina en en papa--
cientes
cientes diabéticos
diabéticos tipo tipo II dede reciente
reciente aparición,
aparici6n, colágena
colågena tipo tipo 11 II enen enfermos
enfermos
con artritis
con artritis re umato ide oo proteina
reumatoide proteína básica båsica d dee mielina
mielina en pacientes con
en pacientes con es-es-
clerosis múltiple, y la inmuno terapia sublingual
clerosis multiple, y la inmunoterapia sublingual con alergenos en pacientes co n ale rge n os e n pacientes
alérgicos.
alérgicos.
El rechazo
El rechazo de de los injertos es
los injertos es la la limitaci6n
limitación más importante een
mås importante n lala cirugía
cirugla
de
de trasplantes. Hoy en dia se utilizan medicamentos inmunosupresores qut'
traspla ntes. H oy en día se utilizan m edicame ntos inmunos_ upres~res
Ll
que
no tienen
no tienen efecto mie lo tóxico, es
efecto mielotöxico, es decir,
decir, que
que no afectanafectan la la médula
m edula oSea. Osea. La
· · , n de · suprimir · · 1 espues ta 111 -
admm1stracio
administraci6n de estos
estos m edicamentos permite
medicamentos permite supnmir a rrespuesta
la · . in
mune para para permitir
permitir e ell acoplamiento
aco plamie nto aadecuado decuado dde e un injerto
injerto.. Entre éstos se
EntrL' es_tos se
· · el m1cofe-
encuentran la ciclosporina A el tacrolimus,
encuentran la ciclosporina A, el tacrolimus, la rapamicina y el micofe- la rapamicma Y
1ato. Sm . ' , i - • efectos colatcra 1es
no Sin embargo,
embargo, su su uso
uso ;:ia largo 1azo adn
la rgo pplazo a un produce
prouuu efect0> . · colaterales_
to que mduccn to 1t:'
nolato
· d d.
o tn
0 eseables. Esta
indeseables. Esta situació
situaci6n n aapunta
puntn aa los los me 1ca m e n
medicamentos que inducen _ tole
•t 1
. como una alternativa mås . razonable, bl como 5t: :i , tal! i L'n
en l'I ~ap1 uo
rancia
rancia una a lte rna tiva 1T1as ra zo n a e, com o se detalla
l 1: ' ' el capitulo
sobre
sobre traspla ntes. "ón tam-
trasplantes.
• d · inmunosupres1
l
. , os
LOS métodos que se
se emplean para m u~•r
para inducir inmunosupresiön tam-
bien
bién pueden
pueden ser
ser útiles
ütiles para
para inducir
inducir tolerancia.
tolerancia.
224 rARlE 11
\ 1 ,111l11 \l 1. l1 tPll
tequtnen
l ll
11 10.., nwd1w, 1¡..,¡l " "· 1.qurmtcos
•c.i inwn,v,arum ¡uím1co..,
•
ee 1nmunnlo
tnmuntilo
, , h•,m11 n 111 1,1 tl'"pue'>IJ 111mun1.'. l·n cond11.10nl,..,
la respuessta Inmune. En condi€lones C\n\, expe
,, , 11 ,.., l' 11 ,1 '-ll \'lll!l t 1 ' r
, ¡,¡. ., 11 ,ill•um1.., dl• ,•slo!-> medie,, pura indunr toll'rJnn,
111111•11t,1k , , -.11 11 •1 1 1 '
t •tnwntales ' algunos de med10" para
1 1 ,. Inductr tolerancta
'
. . . .. 1,um,1110..,
h(llnanos en vl?nerul
general nü no 1.es recl,mendJbll' el
•s recomendable el ll'>ü .,,.
IM CO~ ,•11 1p-. ' 1'
Fisicos en en C'1 uso u de
F ~
,
dek 1, 1 ,.., X
X ¡1m In-. de-e los I nde«.cJ ble·, dl•
de l.:i I ildP
1,h11.1 llllh ''-1.,,1111111•1 111 1' 1M tavo:s por Ios efectos
• .
Indeseable« .
la radia
"
,,, w , inwnt,, ll•.., ye '>l' ha
h.:i uttl1 ;,,1dn lc1 la rad1 ~1. uon ~.:irnm,.¡
gamma .il
e jon En
,11>1\ l 11 111111'.I 1\ experttnentales
' 1 utilizado radiacion al
11h' llll '1l tl l\ 1\ ' 1. 1111\ l '

de in 'l' ll >ll d
de 1• un
un ,mtw1'
antigenor,
no v
v con
con ello
ello '>l
' evitn
evita lc1
la íorm.1c,ú" 11
de ,rnt
dv aptnuej ,,
l h ' t pos ,... (ln tr,1 l'l ,1nt Í~l'lll>
antigeno lnyl'll,1Jt1,
Inyectado, pc~n,
pero, de-
de n~e,
nuevo, o, lo-. d ed o,
11 1 1 intra el los efecto«
, \ l1
1,colatetales 1,' ¡hacen
l \l,' l,l\ 11,,, l . ,, 1 ,11~,1 'atractivo
poco -it1 ,1lll\'O l'"tl' este nw med10d10 de de ,,1nducno
induccl(bn n Jede tolcranu.1
tolerancja.
Químico:-:
Quimico•: ¡, la1 1m l ' \ l. 1c111 sunultanea
~1nll1lt,:uw,1 de de un un ,rnt,gt'no
antigeno !,Olubli..·_
soluble o o particu
parttru
l,hh, ¡untl'
lado )ttnto leon ' '" 1, la1,,dm t111'> tl ,H 11m de
adnuntsttaoon de ml·d1t .:imento.,, LO
medicamentos, comoffH) In la e1dc1'porina
ciclosporina
A\ 1..'\ll
euta ,l ¡,1 -.l•n-., 1b1l11.1u11n En
la t n estl' € as,o no
este t,1'>\l no -.e fo1man
•tse forman ni ni ant1rucrp0!:,
anticuerpos ni
hnt1..iuto-.
linto€ltos T ill ,11 "tu>-. uint
¡ 1ototoxteos contra 1,, el el ,intígcno
antigeno 111yect.1Jo
invectado. Ln En la uwít1s expen
la uveitis expen
nwnt,il .,utnin,mim·
nwntal autotntnune 1•11 ratas, l.k
en 1,1tJ., de Ia cepa Le\.,,.,
IJ Lepa I-ems ~--· logro evitar
se logro evitar la la !>tn~
sensibl 1b1
111,'aclon
11 1, 1.1<lll al
al ,111tígcm1
antigeno -.olubk
soluble d1..
de ' l,1
la íl'lina
retina l'mpleando
empleando ciclo-;punn.:iA
ciclosponna A. csk
Este
nusmo ekllo
mi:-nw etecto pt11..•1. puede k uin!->q~u1r:-c
consegtnr.se para pJrJ 0otro»110., J ntígcno'> con
antigenos con mcd1c.1mcn
medicamen
to-. comv
to« como t,,o ohmu,, m1cc1tcnol,llo
tacrolimuq. tmcofenolato y azatiopnna. 1.o~
y JZJliopnnJ I.os mt•d1~
medios químmh quirmcos
.:iqu -.eñJbdo-; J uc:.1n ntllnariamcntl'
aqui1sefialados ya se us,an rutinariamente en muchas partes del mundo
~l.' l'n mut ha-; parte-. del mundo
con olt
rnn otrosus fuw:-,
fines, pero pcul 10s h_)., ckctos
efectos col,1tcr.-ilcs
colaterales Ja largo plazo, aunad()',
largo plazo, aunados a a '-u
su
l'iev.ido coslt). 1..)bhg, r n ., cc1r1t111u.1r
elevado costo, obligan a continuar la büsqueda de otras alternatwas. In blisqucda Je otras altematwas
3. Inmunológicos:
3. Inmunolögicos: nos no:, refcrircmo:,
referiremos .1hor.1 ahora al al u-.o
uso Jl' de Jnltrucrpos
antrcuerpos como como
medio de control dt•I rechazo
medio de control del rechazo de Injertos. Incluyen el suero hipenn dt' mjcrtvs Incluyen el suero h1penn
mune antilinfontano.
mune antilinfocitano. 8 Este te ~ucro.
suero, por por 10 lo general
general obtcmdo obtemdo de de arnmak"-
arumales,
sc
se utiliz6 Imcialmente para el control del rechazo de trasplantes,. perna\
utilizó tn1cialmcntr par,1 el control del rrch.izo de tra~plant~ pero ai
tratarse J1'
tratarse de un un suero~uc-ro hetcrólogt1,
heterölogo, produce produce enfc-rmedJJ
enfermedad del del suero
suero lhtper (htper
sensibilidad tipo lll ) .:idcmá!:> es
sensibilidad tipo Ill); ademås es una mezcla heterogénea de antigenos un.i mezcla heterogénea de anh!teno-.
qui:'
que induce
induce una una rrspuesta
respuesta inmune inmune que neutraliZd su
que neutraliza eu efecto
efecto en en el me
el me-
diano
diano plazo.plazo. La La administr.-ición
administraciön simultánea simultånea de de un un suero ant1hnfoc1ta.no v\
suero antilinfocitano
un
un .in tígeno inhibe
antigeno inhibe la respuesta de
la respuesta de anticuerpos
anticuerpos y y lmfoc1tos
linfoc1tosT T CSpt>Clnro-,
especif',cos
contr.i
contra este antigeno. Este mismo efecto puede obtenerse al
este ~mtígcno. Este mismo efecto puede obtenerse al in\"ectar
imedar
anticuerpos
anticuerpos monoclonah. monoclonales ' s antianti CD3. CD3. La La administración
administraciön de de ant1 cuer
anticuer-
Tolerancia
Tolerancia adquirida
adquirida pos rnonoclonaJes anti -CD4 y anti-CDS también e:, c.:ipaz de E."\ita~
pos monoclonales anti-CD4 y anti-CD8 también es capaz de ev,tar ~J la
•• Puede
puede inducirse
inducjrse al
al :,ensibilización
sensibilizaci6n si si se realiza en
se realiza en t?Stas
estas condiciones.
condiciones.
administrar
administrar un medicamento
mmunosupresor,
inmunosupresor, radiaciones
radiaciones El rechazo
El rechazo crónico
cr6nico o o tardío
tardio de
de los
los órganos trasplantad~~-el
Organos trasplantados aumento Jt>
y el aumento de
o
o anticuerpos
anticuerpos ant,linfoc,tanos
antilinfocitarios la incidencia de tumot1's malignos en persona5 qut> reciben trat.1cru1?nto m
la incidencia de tumores malignos en personas que rectben tratamiento jn
¡unto
Junto con
con un ant,geno
antigeno o células
células
munosupresor por
munosupresor por largo
largo tiempo han mothado
tiempo han motivado a a lo'
los Invesugadores Ja b~
:> invest1~adort's buscar ar
alogén,cas
alogénicas aa un ind,v,duo
jndividuo
inmunocompetente otras formas de tratamiento para controlar o disminuir
Otras formas de tratamiento para controlar o dismtnuir el rechazo. Por Otto t'I n:-chaw fur o,w
inmunocompetente.
•• La
La anducc,on
inducciOn de un estado de lado,
lado, el avance en
el avance en el conocimiento de
el conocimiento de la..,
las ,eúak-;
sefiales ClX°'"llmul~1dor,h
coesumuladoras necesanas fü:'ú.-....JnJ-
tolerancia
tolerancia perm,te controlar
permite controlar para montar una rl'Spue<.,1,1 inmune ha pem1itido
para montar una respuesta inmune ha pernutido Identificar la interacciön 1dentttK.1r la interacción
enfermedades auto,nmunes,
autoinmunes, CD28
CD28 con con 87
B7 y Y de CD40/CO40 como
de CD40/CD40 como un un blanco
blanco ideal ide.11 parapara inducir
inducir to- to-
prevenir
prevenir el
el rechazo de lerancia
lerancia Y y evitar
evitar elel rech.,zo
rechazo de de lo!>
los injerto!)
injertos. En Fn t('(h:l rt'(11.'nh' apJít"'te~n
fecha rectente aparecneTt'
trasplantes e
trasplantes e in¡ertos, y evitar
evitar la
articuloq cientificos que descnben 10K resultados benéfteos del uso de
m tículo-. c1entihco" qlH.' lk-.rnbl.'n \n.., 1.'"u\l,,tki-. ix,nJfi(, 1~ Jl.'l tN) de anti
injertos, y la t
respuesta contra medicamentos
respuesta contra cue~os monodonak,.,
cuerpos monoclonales que que bloquc,rn
bloquean la la mterJcción
Interacci6n CD2S'B7CD2~•'B7 ,·on con lo 10 ~ue
que •e
de
de naturaleza
naturateza proteica.
proteica.
logro una <;úbn?,;d.1 t>spcctacubr l'n uninu\c::, de c,renmt'nt,mon
logro una qobrevida espectacular en ammales de expenmentacion sometid& ~ onwnJ, ....
trasplantes; estos
aa trasplantes; estos resultados
rcsult.1dos son una l.:'~peran
son una e«peranza 7 .1 f' J!''J .;u
para su U¼)
uso 1.en hu.ro.Y"''
.· n huT,a.ney
Fact~res
Factores fisicos, químicos y biológicos que determin:in las
fisicost quimicos y biolOgicos que determinan tas
propiedades 1tuh
propiedades tolerogénicas
tolerogénicas o o ir1munogénicas
inmunogénicas de de una
una n"Ol1:
motecela
Los conceptos di.'
Los conceptos tolerancia l'e inmunogcmnJ.-iJ
de tolerancia tnmunogemcldad sl.3 rl'\.1mm;in Jl'
se relacu•nan de tal
tal m1M
maneat
51.lrt inver ·o · d l , l,
qur
que son inversoss uno uno dell' otro. F-. dror
otro. Es 1111 -.ust;inrkl
dectr, una sustancta lo' n1,.l,t",
molecula u" "1que: les..., i"l
.-,u1.
1 in
munogen,ca· no e~ huena mductma de ' " • -

tnll'rnnc1.1 l°Ñ 1~JI m.inl'CJ. un \\uen
Fuen
munogémca no es buena Inductora de tolerancia De tgual manera.
tolerógeno resulta
toler6geno resulta ser
ser de nula o
de nula baia inmu.nogenicidad
o baja inmunogenicidad
CAPÍTULO
CAPiTULO 117
7 225
Se han identificado
Se han identificado algunas características fisicoquímicas
algunas caracteristicas fisicoquimicas que
que se
se relacio-
relacio-
nan con la
nan con la propiedad
propiedad de
de inducir tolerancia, incluidas:
inducir tolerancia, incluidas: .
1.
1.
El tamaño
El tamaio de de lala molécula.
molécula. Las moléculas de
Las moléculas de naturaleza
naturaleza proteica,
proteica, como
como
la albúmina
Ia albümina o o la inmunoglobulina G,
la inmunoglobulina inducen una
G, inducen una excd ente respuesta
excelente respuesta de de
anticuerpos
anticuemos si se inyectan
si se inyectan en en forma polimerizada oo en
forma polimerizada forma de
en forma de agrega
agrega -
dos. Si se toman estas mismas moléculas y se les remueven sus agre-
dos. Si se toman estas mismas moléculas y se les remueven sus agre
gados por
gados por ultracentrifugación,
ultracentrifugaciön, no no inducen
inducen la la producciön
producción de de anticuerpos
anticuerpos O Factores
,f§J Factores que
que
determinan las
sino
sino dede tolerancia.
tolerancia. EstoEsto sese debe
debe alal cambio
cambio en en el peso molecular
el peso molecular que que las
las
las
moléculas propiedades
moléculas sufren
sufren durante
durante el proceso de de centrifugación.
centrifugaciön. Otro Otro ejemplo
ejemplo lo
el proceso 10
propiedades
tolerogénicas
tolerogénicas o
constituye la flagelina. La flagelina polimerizada, una proteína
constituye la flagelina. La flagelina polimerizada, una proteina obtenida obtenida
inmunogénicas de una
del flagelo
del flagelo dede Sal111011ella,
Sahnonella, es un antígeno
es un independiente que
antigeno T independiente actúa
que actua molécula
como un excelente inmunógeno contra el cual
como un excelente inmun6geno contra el cual se forman anticuerposse forman anticuerpos
•• Las
Las propiedades
propiedades de tolerancia
tolerancia
lgM. En
IgM. En cambio,
cambio, al al presentarse
presentarse como
como monömero,
monómero, falla falla en
en inducir
inducir una
una e
e inmunogenic1dad
inmunogenicidad de una una
respuesta inmune y fomenta tolerancia cuando se inyecta
respuesta rnmune y fomenta tolerancia cuando se inyecta en dosis altas. en dosis altas. sustancia se relacionan
sustancia se relacionan de
2. La composición química
La composici6n quimica de las moléculas.
de las moléculas. Los polímeros de
Los polimeros de D-ami-
O-ami- manera inversa.
inversa.
noácidos son buenos tolerógenos y deficientes para inducir
noåcidos son buenos tolerögenos y deficientes para inducir anticuerpos. anticuerpos. •• Algunas
Algunas características
caracteristicas que
que
La acetoacetilación de
La acetoacetilaci6n proteínas como
de proteinas como la la ílagelina monomérica también
flagelina monomérica también participan
participan en la inducción de
la inducciön
incrementa la capacidad tolerogénica de algunas moléculas. tolerancia

tolerancia son
son::
incrementa la capacidad tolerogénica de algunas moléculas.
a)
a) Tamaöo de la
Tamaño la molécula.
3.
3. LaLa dosis que se
dosis que se inyecta. Muchas proteinas
inyecta. Muchas proteínas antigénicas
antigénicas queque sonson in-
in
molécula.
yectadas en dosis bajas (1o-s M) inducen tolerancia, pero

yectadas en dosis bajas (10-8 M) inducen tolerancia, pero en dosis altas en dosis altas
b)
b) Composiciån química.
c)
Composición
c) Dosis.
Dosis.
quimica.
(10-5 M) también
(10-5 también induceninducen tolerancia,
tolerancia, según
segün 10 lo demoströ
demostró Mitchison
Mitchison en en d)
d) Vía
Via de administración.
administraciön.
1964 y 1967.
1964 y 1967. e) Ausencia de
e) Ausencia de adyuvante.
adyuvante.
-1.
4. La La vía
via de
de administración.
administraci6n. La La administración
administraciön de de moléculas
moléculas o o sustancias
sustancias
antigénicas por la vía oral induce un estado de
antigénicas por la via oral induce un estado de tolerancia. tolerancia.
Tolerancia de
Tolerancia de linfocitos TyB
linfocitos Ty B
En capítulos anteriores
En capitulos se mencion6
anteriores se mencionó queque la
la respuesta
respuesta inmune
inmune para para casi
casi todos
todos
los antígenos
los antigenos involucra linfocitos T yy linfocitos
involucra linfocitos linfocitos B. En el
B. En el caso
caso de
de la tolerancia,
la tolerancia,
en 1970 el
en 1970 doctor Weigle
el doctor Weigle demostró
demostr6 queque ambas
ambas poblaciones
poblaciones de de !infoci~os
linfocitos
pueden hacerse
pueden tolerantes. Identific6
hacerse tolerantes. Identificó también
también elel tiempo necesano para
tiempo necesario para in
in--
ducir
ducir tolerancia
tolerancia en estas dos
en estas dos poblaciones
poblaciones celulares
celulares yy su
su tiempo
tiempo ~e de duración.
duraci6n.
La tolerancia para
La tolerancia ciertos autoantígenos,
para ciertos autoantigenos, como como la la tiroglobulina,
tiroglobuhna, s~ se debe
debe
exclusivamente aa la
exclusivamente la tolerancia
tolerancia de los linfocitos
de los linfocitos T. En animales
T. En animales experimen-
experimen
tales,
tales, como
como loslos conejos,
conejos, puede
puede demostrarse
demostrarse con con facilidad
facilidad la prese nci~ de
la presencia de
linfocitos BB autorreactivos
linfocitos autorreactivos contra
contra tiroglobulina.
tiroglobulina. SinSin embargo,
embargo, para para que
que es~os
éstos
produzcan anticuerpos requieren
produzcan anticuerpos requieren lala cooperación
cooperaciön de los_linfocitos
de los linfocit?s. T.
T. La
La in
in -
yección de
yecci6n de tiroglobulina
tiroglobulina de de otro
Otro animal
animal diferente
diferente al
al cone¡o
conejo es es suficiente
suficiente pa~a
para
. f 0 ·t0 s Bautorreactt-
generar linfocitos T cooperadores
generar linfocitos cooperadores que, junto con
que, junto l
con los l °
os linfocitos
in B autorreacti
\·os, producen una tiroiditis autoinmune.
vos, producen una tiroiditis autoinmune.
la tolerancia central
La tolerancia central yy la
la periférica
periférica
la tolerancia central
La tolerancia central o
o tímica
timica se
se desarrolla
desarrolla dentro eS te ~rg~no
de este
dentro de 6rgano c~n
con
la participaci6n
la participación imprescindible
imprescindible de de fibroblastos
fibroblastos y Ycélulas
células eptteh. lales. En
epiteliales. dn
P , . d tO1 ancia centra suce e
arratos anteriores
Parrafos anteriores se
se señaló
sefialö que
que este proceso dee tolerancia
este proceso er . sucede
central d
d d 1 'ón corttcome u1ar
el desplazamiento
urante el
durante desplazamiento de de los
Ios linfocitos
linfocitos T de e laª regiön
regi corticomedular
hacia
hacia el
el espacio subcapsular de
espacio subcapsular de este
este órgano.
Organo. d rnfocitos
T
La tolerancia periférica o postímica sucede cuan
La tolerancia periférica o postfmica sucede cuando
encuentran
°
1
los
1
os linfocitos
órganos
en 6rganos
Ty ª maduros
ya maduros han
han abandonado el
•
el timo Y se
timo y se encuentran en• aban a
se .
cundanos oo periféricos.
Secundarios periféricos. Una vez vez a1h,
, los
alli, 1
¡· f ·tos que
os linfocitos
in oci
que reaccionaban
reacc1on
. trol dea
det · s · O
o ba¡o eel1con
edan bajo
quedan
l ermmado antígeno sufren anergia, apopto is qu
determinado antigeno sufren anergla, apoptosis de tolerancia.
control de
infocitos T reguladores
Infocitos reguladores o o Treg,
Treg, 10lo que
que pem,ite
permite el el fenómeno
fen6meno de 1· tolerancia.
do o del
La apoptosis- de linfocitos T sucede con la uni6n fias con
· , dde fas con su 1gan o del
su ligando
f apoptos1s de linfocitos T sucede con la union e
La
d' . es normales,
actor de
factor necrosis tumoral
de necrosis (TNF) con
tumoral (TNF) con su ligando. En
su ligando. En con icion normales,
condiciones
226 PARTE 11
11
tran células
células autorreactivas
autorreactivas en la circulación ve
en 1 vida adulta se encue n
la Vida adulta se encuentran
f en
d dla circulaci6n ve_·
O Tolerancia central y
Tolerancia central
periférica
en a periférica,
nosa
nosa
. , . pero
penfenca, _P
ero estas
h"b"d
células no
estas céJulas
or
no producen
procesos
producen enfermedad
de
e~, erme a ya
regulac1on de la
ya que
que están
respuesta
estån de
inmune
de
periférica 1 1 por procesos de regulaci6n de Ia respuesta inmune,

alguna manera inhibidas
alguna manera m as P d t 11 '
•• La tolerancia central
central se cuyo mecanismo
cuyo mecanismo . no se
no conoce con
se conoce con detalle.
e a e. . . d 1
desarrolla dentro del timo con . ·
Experimentos con ratonestones confirman
confirman la la 1mportanc1a
importancia de e laa molécula
molécula
Expenmentos con ra . rii' · 1 d
linfocitos
linfocitos T inmaduros. Permite crLA-4. lann el
CTLA-4 el mantenimiento
mantenimjento de la toleranci~ periférica
la tolerancia pe ene~ y~ que laa deleciön
ya que eleción
al
al cuerpo no reaccionar ante
reaccionar ante del gen que codifica .6 para ra esa
esa molécula
molécula da
da ongen
Origen a
a crecimiento
crecimiento descontro-
descontro-
del gen que cod 1 ca Pª ' •d d L - J ·
autoantfgenos.
autoantigenos. lado de . f •t y apariciónaparici6n de autoinrnurn a . Las
de autoinmunidad. as sena es coest1mulado-
• La
La tolerancia
tolerancia periférica
periférica sucede d l
lado e m OCI .os Y•, de linfocitos T CD4 me
linfocitos
· Juyen el 11gan · d o eD28 i 0bre
seiales coestimulado-
ras para la activac1on de linfocitos T CD4

•
órganos secundarios
en Organos
ras para la activaci6n
, incluyen el dligando d CD28 , sobre
secundarios . f . T d ' D8" B7 sobre la cclula presenta ora e antigenn. La
mediante linfocitos
linfocitos TTooB
el lm 0C1to T yY dee '"'--
el linfocito CD80.o <;J, 0 B7 sobre la célula presentadora · dde7·antfgew. _:,- La
maduros. Los mecanismos ausencia
ausencia . ddee moléculas
mo le' culas coestimuladoras
coestimuladoras favorece favorece la la anerg,a
anergia de e linfocitos
.mfootos T.
maduros.
involucrados son:
son : anergia,
anergia, n
Por Otro I do los
tr lado, linfocitos T
los linfocitos reguladores oo Treg
T CD4 reguladores que tienen
Treg que tienen abun-
abun-
involucrados ror o o a , 1 . , d l ¡· f . T CD
apoptosis y
apoptosis y Treg que evitan
Treg que evitan
· ' n de CD25 son una subpob
expresi6n de CD25 son una subpoblaci6n de los
d ante expres10
dante ac1on e os m octtos
. linfocitosT . CD44 que
que
la
la reacción
reacci6n de linfocitos
linfocitos ante también .,
t am b1en a yuda
ayuda aJ
al control
control de
de la respuesta
la respuesta autorreactJva
autorreactiva en
en
b. , · la penferia.
fu
la periferia. Otra
Otra
ciertos antígenos.
ciertos antigenos. subpoblación
subpoblaci6n de de linfocitos
linfocitos T CDS CD8 (citotóxicos) tam 1en tiene
(citot6xicos) también tiene funci6n
nción T re-re-
•• la
La tolerancia periférica
tolerancia periférica guladora y se conocen como Treg
guladora se conocen como Treg que expresan Fox P3. que expresan Fox P3.
puede ser de linfocitos
linfocitos T Los
Los linfocitos
linfocitos B también pueden
B también pueden hacerse
hacerse tolerantes
tolerantes en en los
los órganos
6rganos
y
y de linfocitos B.
linfocitos B.
periféricos por
periféricos por los los mismos
mismos mecanismos
mecanismos de de anergia
anergia y deleción
deleci6n clonales.
clonales
Inducción
Inducciön de tolerancia con células
Inducir
Inducir tolerancia es una
tolerancia es aspiración en
una aspiraciön en el
el campo
campo de de los
los trasplantes
trasplantes yaya que
que
el rechazo crónico aún es la causa de la pérdida de función de
el rechazo cr6nico ain es la causa de la pérdida de funci6n de los 6rganos los órganos
trasplantados. En
trasplantados. En párrafos anteriores quedó
pårrafos anteriores qued6 claro
Claro que
que existen
existen diferentes
diferentes me-
me-
canismos
canismos porpor los cuales puede
los cuales puede inducirse
inducirse esta forma de
esta forma de respuesta
respuesta del
del sistema
sistema
inmune. Aunque
inmune. todavía no
Aunque todavfa no es
es una técnica de
una técnica uso generalizado,
de uso generalizado, lala inducción
inducci6n
de quimerismo mediante la infusión de diferentes estirpes celulares
de quimerismo mediante la infusi6n de diferentes estirpes celulares ha ha dado
dado
ya resultados
ya resultados importantes.
importantes. EnEn el caso de
el caso los trasplantes
de los trasplantes de otros ór-
riñón yy Otros
de rifiön dr-
ganos se
ganos se han
han publicado
publicado éxitos parciales al
éxitos parciales inducir tolerancia
al inducir tolerancia con
con diferentes
diferentes
formas;
formas; aa continuación
continuaci6n se resumen algunas
se resumen algunas de de ellas:
ellas:
1. Inyección de
1. Inyecci6n de células
células de médula ósea
de médula 6sea del
del donador
donador dede un riñón. En
un rifi6n. En el
el
año 2008 se publicaron en el New England Joumal of Medicine los resul-

aio 2008 se publicaron en el New England Journal of Medicine los resul-
tados de
tados de un
un estudio en el
estudio en el que
que se
se logró establecer quimerisrno
logr6 establecer quimerismo antes
antes del
del
trasplante renal
trasplante renal en cinco pacientes.
en cinco pacientes. Estos pacientes fueron
Estos pacientes fueron sometidos
sometidos
aa trasplante
trasplante dede médula
médula ósea de sus
6sea de respectivos futuros
sus respectivos futuros donadores
donadores de de
riñón. Cuatro de los cinco pacientes lograron establecer un quimerismo
rifi6n. Cuatro de los cinco pacientes lograron establecer un quimerismo
exit?so y evitaron
exitoso evitaron el~l uso
uso de
de inmunosupresores
inmunosupresores por por 5 años. Otros
5 anos. Otros auto-
auto-
res mduJeron
res indujeron la medula ósea
la médula ösea de los donadores
de los donadores inyectando factor esti-
inyectando factor esti-
mulador de colonias de granulocitos (G-CSF) 6 semanas antes de la

mulador de coloruas de granulocítos (G -CSF) 6 semanas antes de la
d_onació_n de
donaciön células CD34+
de células CD34+ y y preservaron
preservaron en crioconservación otra
en crioconservaci6n Otra do-
do-
sis
sis de
de celulas
células CD34+
CD34+ que que administraron
administraron luego;
luego; con
con este procedimiento
este procedimiento
lograron
lograron establecer quimerismo y aceptaci6n del trasplante de
establecer quimerismo y aceptación del trasplante de riñón
rifi6n en
de!
en
m~s
mås del 50%50% dede los pacientes. EÍ
los pacientes. El mecanismo
mecanismo porpor elel que
que se
se establece
establece elel
qui~ens~o parece involucrar a monocitos que inducen

quimerismo parece involucrar a monocitos que inducen apoptosis en apoptosis en
los linfocitos
los linfoc1tos T reactivos.
reactivos.
2
2.· !az~i~n se ha logrado establecer con éxito quimerismo por medio de la
1También se ha logrado establecer con éxito quimerismo por medio de la
infusi6n de células
!°1 sion de células madre mesenquimatosas proveruentes
madre mesenquimatosas provenientes de de médula
médula
osea.
6sea.
3. La inyección intr
3. .
La inyecci6n avenosa d
intravenosa de
· •
e linfocitos
hnfoc1tos T regulatorios
regulatorios expanda ·d05
expandidos
ex vivo. Se trata d · ,
t vivo.
d e inyectar
myectar celulas regulatorias que
que tienen
tienen el
el recep-
or e membrana 01.A 4 cn39
ex Se trata de células regulatorias recep-
d de
células T re
tor de membrana .
CTLA-4, - ' CD39
. Y
y que expresan
expresan el
el típico marca or de
tfpico marcador
. T regulatorias,
gulatonas, eses decir, el Fox P3 intranuclear Se demostraron
células
vanos mecarusmo5 I decir, el Fox P3 intranuclear.. Se demostraron
qui .
varios mecanismos por los
por os cuales
cuales estas células funcionan
estas células funcionan para generar
para generar
b) ~:~s_mo, ªa saber:
quimerismo, saber: a)
a) liberaci6n
Liberación de
de mediadores
mediadores solubles i.nhibidores,
solubles inhibidoreS,
O
CJ isis y
b) citölisis y e)
c) cambio
cambio en la función
en la funciön de las células
de Ias células dendríticas.
dendriticas.
CAPITULO
CAPiTULO 17 227
.4 Infusión
Infusi6n de
de m_a_crófagos regulatorios,
macr6fagos regulatorios, células
células dendríticas regulato-
dendriticas regulato-
etc. Con diferentes rrsultados,
Con d1tcrcntes resultados, algunos
algunos autores
autores utilíz..iron
utilizaron macrófa
macr6fa -
.4
rlas,
rias, l'tC.
go~ regulatc~rios .º
gos regulatorios o células
célulaq dendríticos
dendriticaq en varíen, protocolos
en varios protocolos con el fi
con el finn de
de
lo~ar el q111mensmo; los resultados son vanados y el uso de
lograr el quimerismo; los resultados son vanados y el uso de ningunoninguno
de ellos
de ellos se generalizado en
ha generalizado
se ha en el
el campo
campo clínico.
clinico.
Ruptura de
Ruptura de la
la tolerancia
tolerancia en el
el tratamiento del cáncer
cåncer
En
En la última
laåltima década
década se ha desatado
se ha desatado una una intensa
intensa inve-,tigaciún
investigaci6n para para explorar
explorar
nueras alternativas
alternativas en en elel tratamiento
tratamiento del del cáncer. La inmunokrt1
cåncer. La inmunoterapia pia con
con an-
an
ticuerpos monoclonales contra diferentes
ticuerpos monoclonales contra diferentes sefiales señales CO<",timuladora., ha pcr·
ha per
romper la
nittlio romper
mitido
1 la tolerancia
tolNancia de de los
los linfocitos
linfocitosTT infillrantrs del tumor
infiltrantes dt•I maligno
tumor maligno
para restablecer una
para restablecrr una etcctiva respuesta inmune
efectiva respuesta inmune ant1tumoral.
antitumoral. Los Lo., resultaJ 0 .,
resultados
recientes en
rt,ientes tratamiento de
el tratamiento
en el onnas graves
de fformas graves de mclanomc1 vy otro!>
de melanoma otros turnorc.,
tumores
malignos han sido muy alentadores.
malignos han Sido muy alentadores. ·
Nuevos descubrimientos
Nuevos descubnmientos han han permitido
permitido empelar
empezar a a entender
entender el porqué
el porqué
de
de la
la falta de respuesta inmune contra el cáncer en los pacientes;
falta de respuesta inmune contra el cåncer en los pacientes; la induc la induc-
ción
abn de tolerancia yy un
de tolerancia un estado
estado de inmunosupresión local
de inmunosupresiön local parecen
parecen una una buena
buena
parte de esa respuesta. Las células dendríticas, a través de
parte de esa respuesta. Las células dendriticas, a través de sus ligando PDsu! =. ligando PD yy
CTLAA, inducen
CILA.-t inducen un un estado
estado de toleranci-i contra
de tolerancia contra el
el cáncer
cåncer enen los linfocitos
linfocitos TT
citotó,icos;
citot6xicos; por ello el
por ello tratamiento--actual
el tratamrento con anticuerpos
actual con monoclonal(•s ant,,.
anUcuerpr» monoclonale« anW
11)1, anff.PD L o anti CTI..A -4 c~tá dando
WI, resultados sorprendente!>.
dando resultados sorprendentes. En En la
la
Figura 17-1 se presenta una ilustración ~implificada que

Figura 17-1 se presenta una ilustraci6n simplificada que ayuda a entender ayuda a entender
este concepto.
este concepto.
Linfocito T
Macrófago
Macr6fago
Célula
cancerosa
J¡' 17 Representaciån gråfica de un linfocito T . • • 0 que es

T CD8 citotOXIC coa
citotåxico que. esT
Ull 1 Representación gráfica de un linfoett? stá unida al linfocito,.
to erant a la célula
. céluIª dendrítica la toleranc¡a. Estos 11-
cancerosa. La célula dendritica 8 unida al linfocito T
' e a 1a celula cancerosa. La
atravé d .
través de los ligandos PD y CTLA4 Y esto st mantiene
s e los ltgandos PO y CTLA-4 Y e O mantiene .... 1 5Estos
para a
0 noclona e
la tolerancia. li-
9ando f cuerpos
9andos son IOS sitios que reaccionan con anticuerpos
s son los sitios que reaccionan con an 1 "·
monoclonales para la
ruptura d 1 . . n cáncer.
tuptura dee laa tolerancia
tolerancia en
en pacientes
pacientes co
con cåncer.
228 P"Rn 1
Enferm2dades
autoinmunes
tos a utca nug nos
lLa up~ .. ra dt
a ,ruptura de la to 1erancra a los
Ia tolerancia
nera enferl'T'edades
genera enfermedades autoinmum.::.
autoinrnunes . . , .
9 , t leranci a 111 munolog1ca es e 1 re-
se menctono que 1 inmunolögica
Jntcn l,r "·L, n1enc1unn qrn.:. ª
En la >eccion · esTel
. antenor , ¡·1n-
la tolerancia
0
· f re-
En l..i :-cc-:1<,n ue involucra ltn oc1tos
sultado final- 1d n1plei
de un complejo · o mecanismo q
que involucra. linfocitos .d . ..T, Iin-
d
sultado tina e un co . ·ul alm 11105 tc,dav1.:i no t e nt1t1Ca as
.
focitos B, células
focitos B, celulas den n
dendriticas
por completo. Este compleio. pl ·1
·
"ª - ._
d ·t' s \ mo
·) m
1l' '-- as. algunas
moléculas,
ec.:irnsm
mecanis1110 o pue
puede
f. '
.
todasn•a no identificadas
,de sutrir alteracion es o e rrores,
sutrir alteraciones o. errores,
r or (l1m pletL•. E:-te u .>m e l . 1• d Ltn .., c níermcdad au toinmune .
11 i - )!11 lJ re, u ,a o una" entermedad autoinrnune.
de m,:m.:'íJ ,1ue unJ IJ a 'daª Lcomo
de manera que una talla resultado
t - munes e n los seres humanos
u t 'll1
L • ·.
En la apancion · , 1termed.:id L'S aautoinmunes
J enfermedades
de en Ios seres humanos
En !,, apJnuun e L l · • . , ticos y hormonales. A pe -
e>tan .involucrados
1 • J f tores ambienta
factores ambientales, 1es, gene
genéticos y hormonales. . . .A, pe
t.':-tan inYv uL rílul'S ac . · · sobre la nart1c1pao o n de
sar de que se h ha generado do una
un:.i extensa
e>.te nsa mt o m1ac10 11 sobre la participaciön
intormaciön t de
,-.ir de que :,t.' a generJ · t da . la-: fo llas d e los tejidos, células
e:;tos tacll,ri?s,
estos aun hL
factores, aun hoy desconocen todas
se dcsconncen
1y se o s las- fallas. de los tejidos, células
\. moleculas
v m0leculas inn , \ucrado.1s .
involucradas.
.Las
Las enfermedades
enfermedades autoinmunes autoinmunes órgano-específicas
Organo-especificas
Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse clasificarse de acuerdo con el el
número o
numero o la variedad de
la variedad de órganos
Organos y tejidos
tejidos que que se se afectan.
afectan. b 1 . d.
Los padecimientos órgano-espec1
Los padecimientos Organo-especificos son - com
' ficos son, como _o su n o m re 10
su nombre o indica,
m JCa,
aquéllos
aquéllos en en loslos queque sólo un tejido
s610 un tejido oo tipo
tipo celula
celularr es
es atecta?,o
afectado por por la '.espuesta
la respuesta
autoinmune. Las entermedades sistémicas
Las en!em1edades sistémicas o no especfficas
espeoh~as de orga_ Organo ~ o se
se
refieren
refieren a padecimientos en
a padecimientos en los
los que resulta lesionado mas
resulta lesionado m as de un tejidotepdo o
Yarias
varias estirpes
estirpes de de células
células diierentes
diferentes.. _
La lista
La lis ta de...ie enfe rmedades autoinmunes
enfermedades autoinmunes en en las
las qqueue los
los auto ~nt1cuerpos
autoanticuerpos
son directa
son directa O indirectamente responsables
o indirectamente responsables del del dañ
dario celular y
o celular tisular crece
y tisular crece
de forma
de forma sostenida.
sostenida. En En cambio,
cambio, los los padecimie
padecimientos ntos autoinmunes
auto in m unes e~ en los
los que
que
el
el daño
dam tisular
tisular es es producido
producido por por los
los linfocitos
linfocitos T, T, yy non o por
por los
los anticuerpos,
anticuerpos,
son pocos. Este
son pocos. Éste es es el
el caso
caso de la esclerosis
de la esclerosis mültiple
múltiple de de l?~los seres
seres humanos'.
humanos, la la
uw ítis posterior
uveitis posterior y y los m odelos experime
los modelos ntales de
experimentales u,·e1tJs y
de uveitis y eencefalomielitis
ncefalo m1elihs
autoinmune experimental
autoinmune experimental (EAE) (EAE).. _
La uYeítis,
La uveitis, u na ca
una usa frecuente
causa frecue nte de de ceguera pem1an e nte en
ceguera permanente en gente
gente ¡ovejoven,n,
puede ser
puede ser ocasionada
ocasionada por por agentes
agentes infecciosos
infecciosos co como Mycobacteriu111 tubercu-
mo Mycobacteriutn tubercu-
losis, M11cobacteri11111 leprae,
losis, Mycobacteriutn Toxoplas111a gondii,
lepraet Toxoplasnla etc. La
gondil, etc. La mayoría
mayoria d dee los
los casos
casos
de uveít:is posterior
de uveitis posterior no no es de orige
es de Origenn infeccioso
infeccioso sino sino autoin
autoinmune.rnune . ElEl doctor
doctor
Salinas
Salinas Carrn
Carmona ona y colaboradores
colaboradores comprobaron
comprobaron en en 1980
1980 el el papel
papel de los lin
de los lin -
focitos
focitosT T en
en la la inducció
inducciön n de uveítis experim
de uveitis experimental ental eenn ratas
ratas Lewis.
Lexsis. Es te m
Este od elo
modelo
de uwítis autoinmune
de uveitis autoinmune (E<\Ll) (EAU) sirvió para demostra
sirviö para demostrarr la la utilidad
utilidad de de lala ciclos-
ciclos-
porina
porina A en el tratamiento de un padecimiento autoinmune órgano-
A en el tratamiento de un padecimiento autoinmune 6rgano-
específico
especifico que que fue fue lala base
base parapara la
la utilización
utilizaci6n de de este
este medicamento
medicamento en en
seres humanos
seres humanos con diagnóstico comprobado
con diagnostico comprobado de de uveítis posterior.
uveitis posterior.
Las
Las eenfermedades
nfermedades autoinmunes
autoinm unes órgan o -específicas más
organo-especificas mås co mu nes se
comunes se
listan en
listan las Tablas
en las Tablas 17-1,
17-1, 17-2,
17-2, 17-3
17-3 y 17-4 de
y 17-4 de acuerd
acuerdo o con
con elel te jido afectado
teiido afectado..
En el
En mismo cuadro
el mismo cuadro se se especifica
especifica el el a n tígeno contra
antigeno contra el cu al es
el cual tán ddirigidos
estan irigidos
los
Ios autoa nhcuerpos característicos
autoanticuerpos caractensticos de de cada
cada eenfermedad.
nfennedad . La La identificació
identificaci6n n yv
la cua~tificaci?n de estos_ autoan ticuerpos so n
la cuantificaci6n de estos autoanticuerpos son de ayuda para confirmar elde ayuda pa ra confirmar el
diagnostico chmco de en terrnedad autuinmune
diagnöstico clinico de enfermedad autoinmune. Es importante seialar que . Es impo rtante senabr que
la presencia
la presencia de de autoanticuerpos
autoanticuerpos en en la la circulación
circulaci6n no no es es sinónimo
sin6nimo de de
enfermedad
enfermedad autoinrnune autoinmune.. Éste Éste es
es el
el caso
caso deldel factor
factor re umato ide (autoanti-
reumatoide (autoanti-
cuerpo dirigid
cuerpo dirigldo o con tra la
contra ~gG humana)
la IgG hurna.nai que que circula
circula en en unu n gran
gran número
nümero de de
personas
personas mayoresmayores de de 70
70 anos
afios que no tienen
que no tienen artritis
artritis reu ma toide .
reumatoide.
Las
Las enfermedades autoinmunes sistémicas
sistémicas
C n ejemp_lo
Cn ejemplo ~ep~~enta ti\·o d~
representabvo este grupo
de este de en
grupo de fermedades es
enfermedades el lupus
es el lupus erite-
erite-
matoso s1stem1co o generalizado.
sistémico o Es una
generalizado. Es una eenfermedad
n form edad infla mat oria crón
inflamatoria ica
cr6nica
que
que se observa con mayor frecuencia en mu)eres que en hombres y se ca--
se observa con mayor frecue ncia e n m u jeres q ue en ho mbres y se ca
CAPITULO
CAPÍTULO 17 229
TABLA 17 17M1
Enfermedades
Enfermedades autolnmunes
autoinmunes endocrinas
endocrinas órgano-específicas
Organo-especificas y
,s,.--
.-t:tflcidad
especificidad de los
los autoantlcuerpos.
autoanticuerpos. Y
Enfermedades
Ent.rmedadea . Autoantlcuerpoa .
Autoanticuerpos
autolnmunes endocrinas
autoinmunes dirigido, corítres:', ;; ,
.'
dirigidos contra
Enfe1medad
Enfermedad d('
de Graves Rccopto
Receptor1 d
deo TSH
TSH
11roiditis
Tiroiditis de Hashimoto
Ti roglo bulma yy antimicrosómicos
Tiroglobuhna antimicrosOmicos
Diabetes resistente
Diabetes o insulina
resistente a insulin a Receptor do insu lina
de insulina
Diabetes t ipo 1
Diabetes tipo Insulina
I
y anticélulas
Insulina y anticélulas beta
beta
Enfermed ad de Addison
Enfermedad Antígeno de corteza
corteza su prnrrenal
Antigeno suprarrenal
Hipoparatiroidismo
Hipoparatiroidismo Antíg enos d
Antigenos dee la
la paratiroides
paratiroides
TABLA 172
17 - 2
Enfermedades
autoinmunes órgano-específicas
Organo-especificas de
de la
Ia piel
piel y
y
especificidad
especificidad de los
Ios autoanticuerpos.
Enfermedades
dermatológicas
dermatolögicas Anticuerpos dirigidos
Anticuerpos dirigidos contra
contra
Pénfigo
Pénfigo Su st ancia intercelular
Sustancia intercelular d
dee piel y mucosas
piel y
Vitiligo
Vitiligo Células productoras de melanina
Células productoras melanina
Penfigo
Penfigo Porción de
Porciön d e membrana basal
basa l de
d e piel
p iel yy m ucosas
mucosas
TABLA17
TABLA 17-3 -3
Enfermedades
Enfermedades hematológicas
hemat016gicas autoinmunes
autoinmunes órgano-específicas
Organo-especificas Y
y
especificidad
especificidad de los autoantlcuerpos.
Enferm.dades
Enfermedades hemato16glcas
hemat016gicas Anticuerpos dirigidos
dirigidos contra
contra
Anemia hemolítica autoinmune

Anemia hemolitica Eritrocitos
Eritrocitos
Púrpura trombocitopénica
Pürpura trombocitopénica idiopática
idiopåtica
Pl aqueta s
Plaquetas
Neutropenia idiopática Polimorfonucleares

Polimorfonucleares
Neutropenia idiopåtica
Anemia
Anemia perniciosa
perniciosa
Factor intrínseco
Factor intrinseco
TABLA 17-4
17 -4
Enrennedades
,. ffl ca 5 y especificidad
Enfermedades autoinmunes órgano-aspee
6rgano-especfficas y especificidad
de los
. Otras enfermedades
Otras •nfermed..de_
s, dlrl idos contra
· · .autoinmunes
autolnmunes \ .. • . , Anticuerpos dirigidos
Anticuerpos 9 contra
Miastenia gravis
Miastenia gravis l Receptor d e acetilcolina
Receptor de acetilcolina
1
Uveítis autoinmune
uveitis autoinmune Antígeno "S"
Antigeno "S" (soluble)
(soluble)
Oftalmía simpática
Oftalmia simpåtica 1 Antigenos
Antig e nos d el crtstaiino
del cnstalino
Sindro d lomerular y plilmonar
Membrana basal1 glomerular y pulmonar
me de
Sindrome e Goodpasture 1 Membrana basa 9
. nte antiespermato:zo1de
Infertilidad masculina
Infertilidad masculina Anticuerpo aglutina
aglutinante antiespermatozoide
230 FARTE \1
f'AATE
TABLA 17 -5
17-5
Algunas enfermedades autoinmunes sistémicas y los
Ios
autoanticuerpos característicos.
autoanticuerpos caracteristicos.
- .. . . '
Enf~!dad ·:
Enfermedad . Autoanticuerpo
Autoanticuerpo
lupus sistémico 1 Anticuerpos

Lupus eritematoso sistémico antinucleares (patrón
Anticuerpos antinucleares (patron esférico)
esférico)
Anticuerpos
Anticuerpos anti-DNA masivo (doble
anti-DNA masivo (doble cadena)
cadena)
Anti-Sm
Artritis
Artritis reumatoide 1Factor
Factor reumatoide
reumatoide (anti-lgG
(anti-lgG humana)
Dermatomiositis
Dermatomiositis Antinucleares J0-1
Antinucleares JO-I
\ Antinucleares PM-SCL
\ Antinucleares anti-RNP
Anticitoplasmático SRP
Anticitoplasmåtico
Enfermedad mixta
mtxta del
del tejido
tejldo Anticuerpos
Anticuerpos anti nucleares
antinucleares
conjuntivo
conjunttvo Anticuerpos anti-RNP (ribonucleoproteína)
Anticuerpos anti-RNP (ribonucleoproteina)
Esclerodermia
Esclerodermia o esclerosis
esclerosis \ Anti-SCL
Anti-SCL 70
70 (topoisomerasa
(topoisomerasa 1)
I )
sistémica progresiva
sistémica progresiva Anti-centómero
Anti-centömero
Síndrome
Sindrome de Sjogren
Sjögren Anti-Ro
Anti- La
Anti-La
racteriza
racteriza por remisiones
por remisiones yy exacerbaciones
exacerbaciones queque afectan
afectan múltiples
mültiples órganos.
Organos. El
El
diagnóstico
diagnostico de estas enfermedad
de estas enfermedades es se
se sospecha
sospecha con
con base
base en
en el
el cuadro
cuadro clínico
clinico
de los pacientes
de los pacientes yy se corrobora con
se corrobora con las pruebas especializadas
las pruebas especializadas de laboratorio.
de laboratorio.
La etiología
La etiologia dede estas
estas enfermedades,
enfermedades, como la la d
dee muchas
muchas otras,
otras, nono se
se co-
co-
noce, pero
noce, pero se
se sabe que también
sabe que también están
estån implicados
implicados factores
factores genéticos,
genéticos, hormo-
hormo-
nales
nales yy ambientales.
ambientales. Los Los mecanismos
mecanismos patológicos
pat016gicos por los cuales
por los cuales se se afectan
afectan
los diferentes tejidos son variables, pero e n general incluyen
los diferentes tejidos son variables, pero en general incluyen Ios mecanis- los mecanis-
mos tipo II,
mos tipo ll, Ill
Ill v
y IV de Ia
IV de la clasificación
clasificaci6n de
de Coombs
Coombs y Gel\. En la
Gell. En la Tabla
Tabla 17-5
17-5
se mencionan algunas
se mencionan algunas dede estas
estas enfermedades
enfermedades más mås frecuentes,
frecuentes, asiasí como
como lala
especificidad de los autoanticuerpos que esos pacientes
especificidad de los autoanticuerpos que esos pacientes presentan. presentan.
La asociación
asociaciön entreentre autoinmunidad y y moléculas HLA HLA
Existen factores
Existen factores genéticos,
genéticos, ambientales
ambientales y v hormonales
honnona\es involucrados
involucrados en en las
Ias
eenfermedades
nfermedades autoinmunes.
autoinmunes. La particip¡ción de
La participaci6n de cada
cada unouno ddee estos
estos factores
factores
no está
no estå claramente
claramente definida;
definida; sin
sin embargo,
embargo, se se sabe
sabe queque ciertos
ciertos haplotipos
haplotipos
HLA se
HLA se asocian
asocian con
con algunas
algunas enfermedades
enfermedades autoinmunes.
autoinmunes. Esta Esta asociación
asociaci6n
no
no es
es una
una relación
relaci6n dede causa-efecto
causa-efecto y y el
el ejemplo
ejemplo måsmás evide nte se
evidente se eni.:ue~tra
encuentra
en
en la asociaci6n del HLA-B27, que se vincula con la espondilitis anquilo-
la asociación del H LA-B27, que se vincula con \a espondilitis anquilo-
santc.
sante, l?la uwítis
uveitis anterior
anterior yy el
el síndrome
sindrome de de Reiter. Es importante
Reiter. Es recordar qu~
importante recordar que
la molécula
Ia rnolecula HLA
HLA-B27 B27 es
es una molécula de
una molécula de clase
clase I¡ del Existen otra~
del MHC. Existen Otras
enfermedades
autoinmunes que que se
se asocian
asocian concon moléculas
moléculas de de la clase 11.
Ia clase En
II. En
la Tabla
Ia 17-6 se
Tabla 17-6 listan algunas
se listan algunas de de ellas
ellas yy su relación con
su relaciÖn con ciertos haplotipos
ciertos haplotipos
del
del HLA clase II.
HI-A clase 11
El
EI tratamiento de las las enfermedades autoinmunes
Los medicamentos que se
Los medicamentos que utilizan en
se utilizan en el tratamiento de
el tratamiento de \as
las enfermedades
enfermedades
autoinmunes
autoinmunes han han cambiado
cambiado de de modo notable
notable en en los anos. H~c~
últimos años.
los ültimos Hace
3
tiempo solamente
tiempo solamente se trataban los
se trataban síntomas relacionados
los sintomas relacionados con con \,1s mokSll !>
las molestias
ocasionadas por
ocasionadas por la
Ia inflamación
inflamaci6n crónica, como el
cr6nica, como el dolor
dolor en las artropatías
en las artropatias co~:~
como
.d E ese tiempo . . 10 est1c
antiinflamatorios Ino este-
la artritis reumatoide.
Ia artritis reumatm e . En ·n ese nempo se usaban antiinflamatonos
se usaban t,· 11
1
•des (AINE)
roides
ro1 (AINE), que
' que disminuven
disminuyen la
_ · d
la inflamaciön
inflamación y v el
- el dolor
dolor pero no can,
pero no cambian ª.
resore!>
el curso natural de la enterme ad. Luego se empicaron
natural de Ia enfermedad. Luego se emplearon inmunosupres0@S inmunosup :lo
e 1 curs0
etotrexato, que , cam b'1a ra ct·1ca1mente la enfermed a d cuan•
como el metotrexato,
como e 1 m
que s1
si cambia radicalmente la enfermedad cuando
CAPITULO 17
CAPiTULO 231
TABLA
TABLA 176
Enfermedades autoinmunes y
Enfermedades autolnmunes y su asociación
asociaci6n con moléculas MHC
clase 11.
clase II.
Enfermedad Moléculas HLA clase tl

0ennatitis herpetiforme
Dermatitis herpetiforme
DR3
DR3
Diabetes dependiente
Dabetes dependtente de 111~ul111a
Insulina DR3, DR4
DR3,
Síndrome de
Sindrome Goodpasture
de Goodpasture DR3
DR3
Hepat1t1s crontca
Hepatitis c,onica activa
activa DR3
DR3
íTiroiditis
,roiditis de Hashimoto
de Hashimoto DRS
DRS
Enfermedad de
Enfermedad de Graves
Graves DR3
DR3
St' administra
se administra al inicio yy se
al inicio rnntinú.1 usando
se continua usando porpor su
su gran
gran dectividad
efectividad y y bajo
bajo
costo, aunque
costo, aunque IÍl ' nc dcctos
tiene efectos colaterales indeseables, .-ilgunos
colaterales indeseables, algunos de los cuales
de los cuales
on serios,
:ison corno k1 ncutropenia. En los últimos años
serios, como la neutropenia. En los ültimos afios se han incorporado se h,111 incorporado
anticuerpos monoclonales
anticuerpos monoclonales rnntra contra diiercntes componentes del
diferentes componentes sistema in
del sistema in
munc rnmo
mune citocinas yy receptores
como citocinas receptores de dL' citocinas, entre otros;
citocinas, entre otroq; 105los resultados
resultados
son buenos ya
son buenos ya que
qul' se se logra
logra la remisión de
la remisi6n de la enfcrnicdild por
la enfermedad por tiempo
tiempo pro-pro-
longado,
longado, si bien el
si bien el etecto
efecto ila largo
largo plazo
plazo no no se
se cnnoce porque no
conoce porque no se tiene lil
se tiene la
experiencia de
experiencia de 50
50 años con esos
afios con esos tratamientos.
tratamientos. En En tiempos
tiempos más recientes
mås recientes
,('
se introdujeron
introdujeron otros otros modificadores biológicos de
modificadores bi016gicos de lala respuesta
respuesta inmuneinmune
como
como las las preparaciones
preparaciones de de CTLA-4
CTLA-4 con inmunoglobulina; esta
con inmunoglobulina; prepa-
esta prepa
rarión funciona bloqueando la interacción de los linfocitos
raci(3n funciona bloqueando la interacci6n de los linfocitosT autorreactivos T autorreactivos
mediante el
mediante el hloqueo
bloqueo del del CD28
CD28 con con el ligando CD8()/86
el ligando CD80/86 o0 B7 B7 de de las células
las células
presentadoras de
presentadoras de antígeno;
antigeno; el resultado es
el resultado es que
que se
se detiene
detiene la la activación
activaci6n de de
linfocitos T autorreactivos y los pacientes con artritis
Iinfocitos T autorreactivos y los pacientes con artritis reumatoide mejoran reumatoidc mejoran
notablemente. La
notablemente. La desventaja
desventaja de todos los
de todos los modificadores
modificadores bi016gicos
biológicos es es su
su
alto costo, que se justifica, por otro lado, porque cambian
alto costo, que se justifica, por Otro lado, porque cambian la historia naturalla historia •
:ilt~r~l
Ia enfermedad.
di.' la
de enfermedad. En En la
la Tabla
Tabla 17-7 17-7 sese listan
listan algunos
algunos modificadores
modificadores bi016gi biologt
cos que se administran en difen~ ntes enfermedades
cos que se administran en diferentes enfermedades autoinmunes. autoinmunes.
TABLA 17 -7 .
17-7.
Ej!~Plos de modificadores
Ejemplos de biológicos de la
modificadores biolögicos la respuesta
respuesta inmune
utilizados en enfermedades autoinmunes.
utilizados en enfermedades autoinmunes.
Nombre Reconoce
Certo\izuman
Certolizuman pego\
pegol \ TNF-a
TNF-u
Trastuzumab
Trastuzumab HER2 (factor
HER2 (factor de
de crecimiento epidérmico humano)
crecimiento epidérmico humano)
Adalimumab
Adalimumab TNF-rt
TNF-(L
Gemtuzumab
Gemtuzumab CD-33
\ CD-33
ozogam,cina
ozogarntcina
Efalizumab
Efalizumab 1 CD-11a
CD.11a
1
Golirnumab
Golirnumab \ TNF-u
TNF-u.
Eculizumab Proteína CS del
del complemento
Eculizumab Proteina C5 complemento
Paiiv,zumab torio 5incit1al (VRS)
Pativlzumab Glucoproteina F
Glucoproteina del virus
F del Virus respira
respiratorto sinc.lttal (VRS)
. iento epidérmico)
Nirnotuzumab
Ntmotuzumab EGFr (receptor
(receptor del factor
factor de crec1m
crecniento epidérmtco)
Natal,zumab
l, EGFr
lntegrina-u4 . )
Natahzumab
Integrina•u4 . ento epiderm1co
Pa ·
~ Panitumumab
umab EGFr (receptor del
del factor de crec1rn1
crecimento epidérmico)
)
232 PARTE
PARTE 11
Desde ha{e
Desde \'a mucho
hace ya tiempo se admimsr:-a
mucho tiempo administra un un grupo
grupo de medicamen
de medicamen
contra enfe~ades
tos contra
tos enfermedades autoinmunes
autoinmunes que que tamb1en
tamblen se se emplea
emplea parapara tratar
tratar
f?\itar r!
0o evitar rechazo de
e! rechazo trasrlantes; aa este
de traspiantes; este grupo pertenecen los
grupo pertenecen los llamados
!lamados in-in-
munosupre~res que,
munosupresores que, como
como su su nombre
nombre mdica,
tndlca, tienen
henen un un efecto
efecto de
de dismmuir
dtsrmnurr
la respuesta
la Inmune. El
respuesta mmu;1e. uso de
El uso de los
los inmunosupresores
inmunosupresores sin sin vigilancia
Ggilancia médica
médRa
hace que
hace los efectos
que los efectos indeseables
indeseables colaterales
colaterales como
como lala Infecciön,
infección, entre
entre mucoo.;
muchos
otros efect05 graves,
otros efectos gra\'es, se
se incrementen.
incrementen. En En e! el año
aho 2(){)q
2009 sese clasificaron
clasificaron los
Ios m-
munosupresoíes
munosupresores en en dos grandes grupos
dos grandes grupos de de acuerdo
acuerdo con
con susu efecto los
sobre los
efecto sobre
linfocitos B
linfocHos productores de
B productores de anticuerpos
anticuerpos lg.M
IgM específicos para antígeno.
especificos para antigeno. EnEn
un grupo
un grupo ~ se en::uentrar.
encuentran el el rnicofcnolato
micofenolato mofetilo (MMF), el
mofetilo (~f?\.fF), metotre>.ato yylal,1
el metotrexa:o
ciclosporina
ciclosporina A A, que
que no
no afectan
afectan lala producción
producciön de de anticuerpos
anticuerpos IgM IgM específicos
especificos
para el antígeno; el
para el antigeno; el otro otro grupo incluye la prednisona (PD!'J), la azatiopnrn
incluye la prednisona (PD.V), la azatiopnna
(AZn
(,AZT) y la ciclofosfamida
y la (CYC\ que
ciclofosfamida (Q'CY tienen un
que tienen un gran
gran efecto
efecto supresor
supresor de de la
la
respuesta de anticuerpos IgM es~cíficos para

respuesta de anticuerpos IgM especificos para antigeno. antígeno.
Conclusión
Conclusiån
La
La tolerancia
tolerancia eses una
una respuesta
respuesta fisiológ ica del
fisiotågica del sistema
sistema ,nmune
inmune muymuy impor-
impor-
tarte para
tarte para la
ta sa!ud Humana. La
sa!ud humana. La pérdida
pérdida de tolerancia
tolerancia origina
origina enfermedades
enfemedades
autoinmunes. Algunas enfermedades autommunes
autoinmunes A}gunas aut0Ttmunes s-e se asoc1 a-i con
asocian con ciertos
ctenos
haplotipos, como la espondil1 t1s anquiloS<1nte
hap!otjpost como la espondilit)s anqui'osante que se
se relaciona con el
relaciona con et HLA
HLA-
B27. La tolerancia
B27. La tolerancia puede inducirse
inducirse concon facilidad mediante la
facilidad mediante la administra-
adminifia-
ciön de
ción de autoantígenos
autoantigenos por por la
la vía
via oral,
oral, lo
io cual
cual se
se utiliza come estrategia
utiliza como estratega :,ara
para
el control de e'lferrneéades aurninrnunes y alérgicas. El futuro
ei control de enfermedades autoinmunes y alérgicas. Et futuro en e! campc en e! campo
de los trasplantes es
los traspiantes es evitar
ev;tar el
el rechazo inmunologico. Lo
rechazo inmunológico. Lo anterior
anter»or puede
puede lo-
Io-
grarse
grarse con
con la
la ,nduccion
induccion de de tolerancia,
tolerancia, por lo que
por 10 que esta
esta bajo
bajo ,mensa
intensa 1nveSt·-
tnveg-
gac1ón en todo e!
gac'ån e! mundo.
www
wWw Véase en
Véase en sitio
sitio web
•
• Autoevaluación
Autoevaluaci6n
•• Bibliografía
Bibliografia
•• Imágenes
lmågenes
• Glosario
La respuesta
La respuesta inmune
inmune y • •
y capitulo
enfermedades
enfermedades mediadas
mediadas por
por · dieciocho
mecanismos
mecanismos inmunológicos
inmun016gicos Competencia
Describir de
estructura histolOgica
en
en la piel
la
la pieli asi como la participacién de

piel
Ia las células dérmicas en Ia respuesta
inmune. Analizar los mecanismos de
OLIVERIO WELSH LOZANO, MARIO CÉSAR SALINAS
OLIVERIO SALINAS CARMONA, dafio inmunoiögico que intervienen
JORGE OCAMPO CANDIANI Y LUCIO VERA

. ..
en el desarrollo de las enfermedades
de mås comunes y comparar
la piel
•
los •
cuadros clinicos de cada una de
ellas.
Resumen
Resumen conceptua
conceptual1
La
La piel
piel es una de
es una de las
las barreras
barreras anatómicas
anatömicas del
del sistema
sistema inmune y y por
por lo
10 tanto
tanto
contiene
contiene células y moléculas
moléculas cuyacuya participación
participaciön en en la
la inmunidad
inmunidad es es clave
para
para el
células y
el control
control dede las
las infecciones
infecciones nono sólo
sélo de
de lala piel
piel sino
sino de todo
todo el
clave
el orga-
orga-
Contenido
Contenido
nismo, o Resumen conceptual
Resumen conceptual
nismo, dede tal
tal manera
manera queque las
las alteraciones
alteraciones físicas
fisicas de
de este órgano predispo-
este 6rgano predispo-
nen
nen al
al desarrollo
desarrollo de de enfermedades infecciosas.
infecciosas. Existen
Existen otras enfermedades
otras enfermedades oo Introducción
Introducciön
de
de la piel con
la piel signos yy síntomas
con signos sintomas variados
variados cuyos
cuyos mecanismos
mecanismos de de daño
daöo son
son o LLaa estructura
o estructura histológica
histolögica dede la
la piel
piel
de
de Origen inmunolégico. Entre éstas se encuentran las dermatitis por
origen inmunológico. Entre éstas se encuentran las dermatitis por con-
con- oo La
La participación
participaciön de de las
las células
células de
de
tacto yy enfermedades
tacto enfermedades autoinmunes
autoinmunes como las enfermedades ampulosas,
las enfermedades ampulosas, la la la piel
la piel en
en el
el sistema
sistema inmune
inmune
vasculitis, la
vasculitis, la psoriasis,
psoriasis, la esclerodermia yy el
la esclerodermia vitiligo, entre
el vitiligo, otras. También
entre otras. También sese Células de Langerhans
Células de Langerhans
presentan
presentan lesiones
lesiones de
de lala piel que aparecen
piel que aparecen después
después de de un
un trasplante
trasplante dede Oueratinocitos
Queratinocitos
médula ósea, como la enfermedad injerto contra
médula Ösea, como la enfermedad injerto contra huésped. huésped.
Melanocitos
Melanocitos
oo Las
Las células
células del
del sistema
sistema inmune
inmune
que
que participan
participan en en la
la piel
piel
Células
Células cebadas
cebadas o o mastocitos
mastocitos
Introducción
Introducci6n Linfocitos T
Linfocitos T
Células NK
Células NK
La piel es
La piel un órgano
es un Organo extenso
extenso queque se considera parte
se considera parte dede los
los órganos
Organos ~e- se-
Linfocitos
Linfocitos B
cundarios
cundarios o o periféricos
periféricos del sistema inmune
del sistema inmune comocomo el el bazo
bazo Yy los
los ganglios
ganglios
B
representa una
una linea
linea de Macrófagos
linfáticos;
linfåticos; representa de defensa
defensa entre
entre el organismo yYlos
el organismo los agentes
agentes Macröfagos
oo Ejemplos
Ejemplos de de enfermedades
enfermedades de de la
la piel
piel por
infecciosos
infecciosos deldel medio
medio ambiente.
ambiente. mecanismos inmunQlógicos de
mecanismos inmunqlögicos de daño
por
tisular
daio tisular
La
La integridad
integridad de de la
la piel
piel yy las mucosas constituye
las mucosas constituye una una ?~fensa
defensa mecánica
mecånica
Urticaria
Urticaria (mecanismo
(mecanismo 1)
contra
contra la invasión microbiana;
la invasi6n microbiana; además contribuye con
ademås contribuye acidos graso~,
con åcidos grasos, pH pH l)
ácido, defensinas, catelicidinas y otros factores que colaboran

åcido, defensinas, catelicidinas y otros factores que colaboran en la resisten-en la res1sten-
Pénfigo
Pénfigo vulgar
vulgar (mecanismo
(mecanismo 11) II)
Esclerodermia (mecanismos 11, 111 y

Esclerodermia (mecanismos y IV)
cia
cia contra
contra la infección. . •
IV)
II, Ill
la infecci6n.
Las
Las catelicidinas
catelicidinas y y las
las defensinas
defensinas son
, t·d
son péptidos1 antim1crob1anos
pep os antimicrobianos
.. ge-
.
ge-
Síndrome
Sindrome de Stevens-Johnson
de Stevens-Johnson
nerados por
nerados por los
los queratinocitos.
queratinocitos. CuanCuando do su
su pro ducc·ón
producci6n 1 es deficiente, 1a pie1
es deficiente, la piel
(mecanismos II y
(mecanismos II y IV)
IV)
Dermatitis
Dermatitis atåpica (mecanismos
atópica (mecanismos I y y IV)
IV)
es
es sujeta
sujeta aa infecciones bacterianas yy micóticas. , .
I
infecciones bacterianas mic6ticas.

Vitiligo
En la
En piel se
la piel se desarrollan
desarrollan complejas reacciones inmun~l~gicasAhq~~
complejas reacciones inmun016gicas que stor~ son
Vitiligo
·inducidas
. por agentes ffsicos, , , . b. l ' · y neoplas1cos. 1me Enfermedad
Enfermedad injerto
injerto contra
contra huésped
huésped
inducidas por agentes físicos, qu1m1cos, 1o ogicos y neoplåsicos.
quimicos, bi016gicos d Ahi • muni-
inter- (EICH) (mecanismo IV)
nativa como dee 1laª m
(EICH) (mecanismo IV)
actúan
actüan efectores
efectores tanto
tanto de la inmunidad
de la inmunidad innata
innata o o nativa inmuni-
Psoriasis (mecanismos
Psoriasis (mecanismos II y YIV)
IV)
II
dad
dad adquirida
adquirida o o adaptativa.
adaptativa. V asculitis (mecanismos
Vasculitis (mecanismos 11, 111 Y
y IV)
IV)
II, Ill
Micosis fungoldes
Mitosis fungoides
La
La estructura
estructura histológica
hist016gica de
de la
Ia piel
piel . . E stas dos oo Conclusión
Conclusi6n
. estå, formada por dos capas: la epidermis
•d · y la dermis. ne
La piel esta formada por dos capas: la epi em,is Y di dores químicos que
La piel la dermis. En estas dos
regiones existe
regiones una gran
existe una gran cantidad
cantidad de celulas yY me
de células ª idermis
mediadores está corn-
quimicos que
participan en la respuesta inmune del hospedero. La epidermis estå com
Participan en la respuesta in_mune del hospede:~~ ~: ~alpighi, la capa de
puesta por la
Puesta por la capa basal, varias
capa basal, vanas capas
capas en
en el
el e 5tr de Malpighi, la capa de
estrato
234 PARTE 11
Células
Células de
de Langerhans
Langerhans Queralinocitos
Queratinocitos
/
Epidermis
Epidermis
Dermis
A Glándula sudorípara
Glåndula sudoripara Folículo
Foliculo piloso
piloso
B
F'GllRA 18-1 A.
F'CURA 18-1 A. Esquema de la estructura histológica
la estructura hist016gica de la piel que muestra la
la piel la distribución
distribuciön de las
las dos capas
capas que la
la
constituyen. B. Microfotografía
constituyen. B. Microfotografia de un corte histológico
corte hist016gico de piel
piel donde se observa la epidermis y la dermis.
se observa la epidermis la dermis.
la granulosa
la granulosa y el el estrato corneo (Figura
estrato córneo (Figura 18-1Ay
18-1A y B). En la
B). En la mucosa,
mucosa, elel estrato
estrato
córneo la capa de la granulosa están ausentes. Las células de
c6meo y la capa de la granulosa estån ausentes. Las células de la mucosa yy
y la mucosa
las de
las de la
la epidermis están unidas
epidermis estån unidas por varias proteínas
por varias proteinas de
de adhesión
adhesiön que en las
que en las
enfermedades autoinmunes pueden ser el blanco de la respuesta
enfermedades autoinmunes pueden ser el blanco de la respuesta inmune y inmune y
contribuir
contribuir aa la
la lesión
lesi6n tisular.
tisular.
Las moléculas
Las moléculas que que se producen en
se producen la epidermis
en la son: citocinas
epidermis son: citocinas yy pép-
pép-
tidos
tidos antibacterianos
antibacterianos de de la
la familia
familia dede las
las defensinas,
defensinas, varias familias de
varias familias de
caderinas
caderinas y proteínas que
y proteinas que componen
componen la la estructura
estructura de
de los
los desmosomas
desmosomas como como
las
las desmogleínas,
desmogleinas, las las desmocolinas,
desmocolinas, laslas placoglobinas
placoglobinas yy las
las desmoplaquinas.
desmoplaquinas.
Todas
Todas estas
estas proteínas
proteinas pueden
pueden ser
ser el blanco de
el blanco de autoanticuerpos
autoanticuerpos y y causar
causar la
la
formación
formaci6n de de de rmatosis ampulosas
dermatosis ampulosas suprabasales
suprabasales autoinmunes.
autoinmunes.
La partic
La ipación de
participaciön de las células de
las céluias de la
la piel
piel en
en el
el sistema
sistema inmune
inmune
Células de Langerhans
Células
Las células
Las células de
de Langerhans son células
Langerhans son células dendríticas
dendriticas con
con la
la capacidad
capacidad de
de
fu~cion~ como
funcionar como células
células presentadoras
presentadoras de de antígenos.
antigenos. Se Se localizan
localizan en
en laIa
ep1derm1s y la dermis; constituyen del 1 % al 3% de las células
epidermis y la dermis; constituyen del 1% al 3% de las células de la piel y de la piel \º
son la~ encarga~as de activar la señal de alarma cuando antígenos

son las encargadas de activar la serial de alarma cuando antigenos quimicos químicos
y/o microorganismos traspasan
y/o microorganismos traspasan la piel. Las células de Langerhans expreSttrtf
Ia pier Las células de Langerhans expresaö
en su m: mbrana receptores
en su membrana receptores que que reconoce,\ patrones moleculares
patrones moleculares asociados
asociados
co_n patogeno~ (MMP,
con patögenos (PAMB del del inglés pathogen associated
inglés pathogen associated moleällar
molecular pattems)
patterns) :"y
mi~an de
migran de la
la p~ el c~n
piel con el
el antígeno
antigeno a a través
través de
de los
los vasos linfáticos aa los
vasos linfåticos los ganglios
ganglios
regionales. Alli activan las células T virgenes y/o los linfocitos T de memoria
regionales. Alli activan las células T vírgenes y/o los linfocitos T de memoria
en los casos de antígenos
· con oc1·d os prevrnmente
. por el .
el sistema .
en los casos de antigenos conocidos previamente por sistema mmune.
inmune.
Oueratinocitos
Queratinocitos
Los
Los ~-uera~n ~citos constituyen
queratinocitos constituyen el g0% de las células de la epidem1is , . su
el 90% de las células de la epidermis y su
fun c10n pnnc1pal es la sínt · d . · 1·
.
funci6n esis dee queratma
principal es la sintesis queratina, colágena
colågena yv factores
factores de
de crec
crea- -
mien 1to~Los qu_eratinocitos también funci~nan como.células
miento. Los queratinocitos también funcionan como células accesorias accesorias
en
en eel s1st~ma
sistema inmunitario;
inmunitario; . . , . . _ ~ MHC 1 MHCll, así
expresan asi
como moleculas de adhes· · Ad • y , ¡
dcomo . . de adhesiön.
moléculas ion . Ademås
emas expresan
expresan en
en su
su m embrana molecu
membrana as
moleculas
e ~n00miento de PAM,>• - · d
de reconoamiento de PANTS' d agentes
agentes qwrnicos. Regulan el
quimicos. Regulan el movimiento
movimiento de e
CAPÍTULO
CAPiTULO 18 235
235
, . a través
célula.s través de la piel
de la producen sustancias
piel yy producen sus tancias mediador„s
medJ~a: J~..-----~~---~~- .
1ciön
·1'1V1il!? il cítocinJs, quimiocinas y p6ptidos Jntibacll'riwo -.___ _ -1.__,J
como
··n com • · ·
O citocinas, quimiocinas y
. péptidos
• · ' '..., ·' ' • 1ht!as
11k1s
ao
tit'llt' IJ e,ipacidad de
tiene la capacidad d1st111gllir cntn'
de distinguir los microorganismq«
entre los m1Croorganismn.... ec, 11,,-,,
.
, lni;
¡i;itógenos.
patögeno.s.
Melanocitos
Melanocitos
,t:>lanocitos son
son deriv,1dos embriológicanwnll' dl'I neuro .1 1
Los melanocitos
LllS 11 ( .
derivados
1'. l .embriolögicamente , neuroectociermo;
. .del l'l O L ( '1'1110,
.
,1ntcLt·zan
sintetizan nwlanma,
melanina, mo. u.:u
molécula a
. p1 otectorJ
protectora . dC:'
de lél
la rad1Jnon
radiaci(3n ult,·,v, ·
" 1t·1c1,
ultravioleta,
0
. v nu
vn u
·merosas citocinJS
c;;as citocinas
111ero., que mte1v1cncn
. quL' intetvienen en l'n la
la inflamaci6n
inflamación . de
de la dL'rn, 1·s yy 1la¡:¡- ep
h.º, dermis epi.1
, -., Estas celulas
dern,1.. Estas células
dermis. , son blanco de la rL'spuesta
son. blanco de la. .respuesta
. mm une que CLiln
inmune que culmina · con 1
1 111¡:¡ con n
la
dt'spigmrntacion en
despigmentaciön pé1C1l'ntcs con
t>n pacientes cnn vitiligo.
v1t1hgo.
Las células
Las células del sistema inmune
del sistema inmune que
que participan
participan en
en la
la piel
piel
Células cebadas oo mastocitos

Células cebadas mastocitos
Sl' originan en
Se origman en la
la medula
mcdulJ ósea
6sea y pasan aa los
y pasan los tejidos
tejidos de lél dermis;
de la dermis; se' sitúJn
se sitüan
próximas aa vasos
proximas vasos _sanguíneos, linfáticos, nervios,
sanguineos, linfåticos, nervios, foliculos
folículos pilosos,
pilosos, glåndulas
glándulas
sebáceas
sebåceas y y sudonparas. Presentan un
sudoriparas. Presentan un receptor
receptoLparapara lala fracci6n
fracción constante
constante]
fe de
o Fc
0 de la lgE que
la IgE es el
que es el receptor
receptor de de alta
alta afinidad
afinidad o FcfRI. Las
o FctRI. Las célulJs
células
crbJdas tienen un papel importante en la hipersensibilid. :Jd
cebadas tienen un papel importante en la hipersensibilidad inmediata me- inmediatn me
diada por lgE;
diada por IgE; sintetizan
sintetizan y y .liberan histamina~ heparina,
liberan histaminae h_-eparina; prostaglandina
prostaglandina 1)2 D2
,. 1eUCOtrien"8s 84 y C4, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8 y
y letrotrienos B4 y C4, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8 y IL-13, factor estimulador de
IL- 13, factor estimulndor de
~olonias de granulocitos y macrófogos (GM-CSF, del inglés gran11/ocyte,
colonias de granulocitos y macröfagos (GM-CSF, del inglés granulocyte, tna- 11111 -
crnpha~r colony sti111ulatorfactor), TNF y RANTES.
crophagc colony stintulatorfactor), TNF y RANTES.
Linfocitos
Linfocitos T
epidermis contiene
La epidermis
La linfocitos T activados
contiene linfocitos que expresan
activados que moléculns de
expresan moléculas de ad-
ad
hesión CLA que
hesiön CLA que sese unen
unen aa otras moléculas como
otras moléculas como la la selectina,
selectina, expresada
expresada enen
células endoteliales
células endoteliales de los vasos
de los vasos sanguíneos. Los linfocitos
sanguineos. Los linfocitos dérmicos
dérmicos TT CD4
CD4
localizan alrededor
se localizan
se alrededor dede los vasos sanguíneos,
los vasos sanguineos, en tanto que
en tanto los C08
que los CD8 están
estån
dispersos en
dispersos en la
la dermis.
dermis.
Los linfocitos epidérmicos
Los linfocitos previamente activados
epidérmicos previamente activados porpor las
las células
células de
de
Langerhans migran
Langerhans migran a través de
a través de las
las venas
venas poscapilares
poscapilares yy se colornn en
se colocan en la
la
epidermis, donde expresan el receptor de antígeno de
epidermis, donde expresan el receptor de antigeno de células células T (TCR) alfa-
(TCR) alfa
beta oo gamma-delta.
beta gamma-delta.
Células NK
Células
Las células NK son

células NK son las
las encargadas
encargadas de
de la vigilancia inmunolögica
la vigilancia tumoral yY
inmunológica tumoral
pueden activarse
pueden automáticamente. Destruyen
activarse automåticamente. Destruyen lala célula blanco por
célula blanco por contacto
contacto
dtrecto y/o en asociación con inmunoglobulinas, con activación
directo y/o en asociaci6n con inmunoglobulinas, con activaci6n del comdel com-
plem ento.
plemento.
linfocitos
Linfocitos B
B
Los linfoc,tos · B, después de la diferenciación a ce·1u1as PJasma' ticas' produ- ,.
Los linfocitos B, después de la diferenciaci6n a células plasmåticas, produ
~en los anticuerpos que participan en la respuesta inmune
Cen 10s anticuerpos que participan en la respuesta inmune especifica y
espec1fic~ y
ienen un ~ t t!úermedades autoinmune!fcomo r::eaccro•
tienen un Papel Importante en &tfermedades autoinmune•como reaccio•
nes a rnedi e__en fi •d I0 pu!P eritematoso,
Poi camentog, anemias
nes. a medicamentog, anemias hemolíticas, pen ge» E3' lupue
hemoliticas, penfigoido eritematoso,
··¡· .
1artent·
Poliarteritis
d
15 nodosa, arUitis reumatoide„enfermedad d d d
no osa, arg:itis reumatoide..,enferme a e sue '
del
¡ suer6,
choque
.. ana
choque Jna-
ti actico y . . d -· :io por tarmacos.
vifilåctico y eritema
entema nodoso.
nodoso. EsteEste ültimo puede ser
último puede tn Ul IL por .fårmacos,
ser inducido .
rus oo enfermedades
enf t b rculos1o; lepra Y
c0,. •ct· . ermedades granulomatosas
granulomatosas crónicas,
crönicas, como tuberculosis,
u e . .. · ' lepra1 y
,c1 1oid . . d e se fi¡an en os
vas
C omicos1s. Los
Occidioidomicosis. comple1·os inmunes genera
LOS complejos generados os qu
que •se fijand en ·los
·
os sangu· . 1 n la pro ucc10n
de sanguineos
un fenom
, ineos yYIa
.
la activaciön
activación dede complemento
complemento estimu
estimulanª la . .
producci6n
1 . d, artenolas trrm1
•_
naies
de un fenömeno eno inflamatorio importante que
inflamatorio importante que en e caso
en el caso de t artenolas termi
Puede ocasionar necrosis del sitio
hales puede ocasionar necrosis del sitio afectado afectado.
236
236 PARTE ti
U
A.ntlcuetPO o
Anticuerpo
Enferm•dad
TABLA 18 11
Mecanismo
Mecanismo inmunológico
inmun016gico
predominante
predominante de daöo
daño tisular
tisular
I
cékda
célula efectora
lgE
IgE
Urticaria,
.. ...
-
angioedema, anafilaxis
de
de algunas
algunas enfermedades
enfermedades Vitiligo.
ep1dermólisis ampulosa, esclerodermia,
epidermölisis ampulosa,
Vitiligo, esclerodermia,
11 lgG e lgM
que afectan
que la piel
afectan la piel humana
humana IgG e IgM liquen plano , lupus, pénfigo vulgar
liquen Plano, lupus, pénftgo vulgar
según la clasificación
segün la clasificaci6n de Gell Y
Gell y
Vasculitis,
Vasculitis, eritema nodoso, lupus
eritema lupus
Coombs.
Coombs. 111 lgG e
IgG e lgM
IgM
D~n,afüii pot
Dermatitis POI cootaqto, vitiligQ, SSI,
contacto , vstilig@ ENT, liquen
SSI, ENT, liquen
IV Celula T
Celula
plano, EICH,
Plano. psoriasis, vigilancia
EICH, psoriasis, vigilancia tumoral
tumoral
Macrofagos
Macrofagos
Son células asociad..1s
Son células asociadas concon las respuestas de
las respuestas de _inmunidad
inmunid~d innata y _aadquirida
innata y dquirida_
'" participan
y participan en la fagocitosis
en la fagocitosis y y m_ uerte de
muerte m1croorgarnsm?s fagocitado~,
de microorganismos fagocitados, as1
asi
~amo
como en la presentaci6n
en la presentación de a_nttgenos._:Au:menta11.
de antigenos. Aumentan .en despues
nume;o después&
en nåmero
claúo localen
daho locru~n la la piel
piel yy son atraOs por cctulas de
son a~os de la Los macro-
la mf\amarn'1h. Los macro-
fagos participan
fagos participan en en la
la producci6n
produc,ción de de citocinas,
~itocinas, prostaglandinas,
prostaglandi~as'. leucotrienos
leucotri.en~
v reactivos
reactivos derisados
derivados del ox.1geno. Liberan
Liberan factores
factores de crec1m1ento yy parti
part1-
O
, ~ Células
Células que
en la
que participan
participan
la respuesta
respuesta
y
~ipan reparación
del oxigeno.
tisular. Producen ILl-a,
de crecimiento
Cipan en la reparaci6n tisular. Producen II-I-a, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-C,,
en la IL-6, IL-10, fL-12, TNF-a
inmune en la piel
la piel
TGF-~ y MTP-1.
TGF-ßyMIP 1.
• Celulas
• Celulas de Langerhans:
Langerhans:
fagocitosis yy presentacion
fagocitosls presentacion de
de Ejemplos de
Ejemplos de enfermedades
enfermedades de
dela piel por
la piel por
antígenos.
antigenos.
• Queratinoc1tos:
• fagoc1tos1s,
Queratinocitos: fagocltosis,
mecanismos inmunolögicos
mecanismos inmunológicos de daño tisular
de daöo tisular
presentación
presentaciån de antígenos
de antigenos y y Es importante
Es mencionar que
importante mencionar en casi
que en todas las
casi todas las enfermedades
enfermedades que se des-
que se des-
producc1
produccionon de c1toc1nas.
citoanas. criben aa continuación
criben continuaci6n predomina uno de
predomina uno los mecanismos
de los mecanismos de daño celular
de daio celular
• Melanoc1
• tos· producción
Melanocitos: producciön de yy tisular
tisular de
de la
la clasificación de Gell
clasificaciön de y Coombs.
Gel\ y Coombs. Sin
Sin embargo, durante la
embargo, durante la evo-
ew-
c1tocinas
citocinas proinflamatonas. lución puede participar
participar mås
más de un mecanismo
mecanismo simultáneamente.
proinflamatorias. luci6n puede de un simultåneamente. A con-
con-
• Células síntesis
Células cebadas: sintesis
•
tinuación se
tinuaci6n se presentan
presentan algunos
algunos ejemplos
ejemplos de enfermedades que
de enfermedades que son repre-
son repre-
yy liberación
liberacién de sustancias
sustancias
vasoact1vas
sentativas
sentativas dede los
los diferentes
diferentes mecanismos
mecanismos de daño (Tabla
de daöo (Tabla 18-1).
18-1).
vasoactivas y y c1tocinas.
citocinas.
Linfocitos T CD4 y
•• unfocitos y T CDS
CD8::
producciOn de citocinas y
producción de citocinas y Ucticacib (mecanismo 1)
U+t.c....~ l)
citotox1cidad,
citotoncidad, respectivamente
respectivamente.. Es un
Es un síndrome,
sindrome, eses decir un conjunto
decir un conjunto de signos y
de signos y síntomas,
sintomas, que presentan
que presentan
• Linfocitos
Linfocitos B:
B: se
se diferencian
los pacientes con este tipo de reacci6n que afecta la piel y las mucosas. Se
los pacientes con este tipo de reacción que afecta la pi.el y las mucosas.
• diferencian
Se
a
a células productoras de
células productoras
anticuerpos.
caracteriza
caracteriza por edema y
por edema y ronchas pruriginosas ocasionadas
ronchas pruriginosas ocasionadas por por edema
edema
anticuerpos.
vasomotor transitorio
vasomotor transitorio circunscrito
circunscrito a la dermis;
a la dermis; la la reacciön
reacción dura
dura algunas
algunas
• Células
• Células NK: citotoxicidad yy
NK: citotoxicidad
vigilancia ant1tumoral.
vigilancia antitumoral.
horas. La Figura 18-2 presenta fotografias de dos pacientes distintos con
horas. La Figura 18-2 presenta fotografías de dos pacientes distintos con
•• Macrófagos: fagocitosis,
MacrOfagos: fagocitosis, urticaria. Este tipo
urticaria. Este tipo de reacción puede
de reacci6n puede originarse
originarse porpor lala ingesti6n
ingestión de de algu·
algu-
nos medicamentos 5
presentación
presentaciön de de antígenos
antigenos y y nos medicamentos o fármacos, oo de
o fårmacos, ciertos alimentos
de ciertos alimentos como como ma.risco
mariscos,,
producción
producciön de citocinas.
citocinas. chocolate y
chocolate huevo. En
y huevo. En ocasiones
ocasiones lala urticaria
urticaria se
se debe
debe a a alergenos inhalados
alergenos inhalados
y a infecciones; también puede acompafiar a algunas enfermedades gene-
Y a infecciones; también puede acompañar a algunas enfermedades gene-
ralizadas, picaduras
ralizadas, picaduras de insectos y
de insectos y artrópodos.
artr6podos.
por fármacos.
FIGURA '\8-2 Urticaria
Urticaria por fårmacos.
CAPITULO
CAPiTULO 18
1 8 237
Las
Las ~ St' originan
se originan
. .
= · l. v..odi:1:at:ació~"
povWvasodilataei6nAo€,auzada.
¡--a . l..l_.............__\,l_
1,,.,,., 1;-" ..J .~ llt"
l
d
'- pro llCC
que produce
..wll\.ento ~Ja permeabilidadæapi'l«
permetthibded~ ptitlr l'Íl'pend it'l'Üt' dt• sustancias
dependiente de sustancias como his como hi ~ ; ~ Caracteristicas
Caracteristicas clínicas
clinicas e
¡-;1111 ¡11 ,1, ,·inin,1s. :-t' l'l' l,H1in,1, pr._,st,1gl.lndin<1s y acetikolina que las células inmunopatológlcas
inmunopat016gicas de de
tamina, cininas, serotonina, prostaglandinas y acetilcolina que las células
ceb<1das secretan.
cebadas secretan. La La d:~granulación
desgranulaciön de de dichas células es
dichas células es activada
activada porpor focto
facto-
la
la urticaria
res del
res dt'l ~omplt' mcnto, tarn1ac(~S
complemento, fårmacos y agentt's que
y agentes que pueden
pueden actuar actuar por por reacciones
reacciones Edema yy ronchas
•• Edema ronchas pruriginosas
pruriginosas
dep~ndtt>ntes de
dependientes de lgE
IgE o mecanis mos desconocidos.
o mecanismos desconocidos. con duración
duraciön de algunas
algunas horas.
horas.
•• Originada
Originada por
por medicamentos
medicamentos o o
Penf'tgo vulgar
Pénfigo (m eca nismo 11)
vulgar (mecanismo II)
alimentos
alimentos (mariscos,
(mariscos, chocolate,
chocolate,
huevo,
huevo, entre
entre otros),
otros), alergenos
alergenos
El
EI pénfigo vulgar (P
pénfigo vulgar (PV)V) es
es una enfermedad que
una enfermedad que predomina
predomina en en adul-
adul- inhalados,
inhalados, infecciones,
infecciones,
tos y es secundaria a ,pú4lda de la a_dhe$ÍÓI\ entre
tos y es secundaria a pérdida de la adhesi6n entre los queratinocito$ los gueratinocito9', picaduras
picaduras de
de insectos
insectos yy
llamada
llamada acantólisis,
acant61isis, causada
causada porpor autoanticuerpos
autoanticuerpos contra las estructu-
contra las estructu- artrópodos.
artröpodos.
ras
ras dede a1!hesión intercelular de
adhesi6n intercelular los queratinocitos
de los queratinocitos epidérmicos.
epidérmicos. Los Los •• Desgranulación
Desgranulaciön de células
células
autt",mticuerpos son son een su n,ayoría
n su gG-l; t'n raras ocasiones cebadas activada
activada por
autoanticuerpos mayoria lIgG4; en raras ocasiones e ell anticuerpo
anticuerpo
detecta1..io
detectado e5- es !gr\.
IgA. complemento yy por
complemento por reacciones
reacciones
dependientes
dependientes de de lgE.
lgE.
Los pacientes
Los pacientes en remisión tienen
en remisi6n tienen principalmente
principalmente autoanticuerpos
autoanticuerpos IgG1 lgGI •• Aumento de la la permeabilidad
permeabilidad
,. la
v la acti\-idad
actividad de la enfermedad
de la enfermedad se correlaciona con
se correlaciona los titulos
con los títulos dede los
los mis-
mis- capilar
capilar por
por sustancias
sustancias
mos. Los anticuerpos se dirigen sobre todo contra la desmogleína
mos. Los anticuerpos se dirigen sobre todo contra la desmoglefna 3, que es 3, que es vasoactivas.
vasoactivas.
una molécula de adhesión de queratinocitos, y con menos
una molécula de adhesiön de queratinocitos, y con menos frecuencia contra frecuencia contra
desmogleína
desmogleina 1 y 4.
1 v La inmunofluorescencia
4. La inmunofluorescencia directadirecta dede la
la piel perilesional
piel perilesional
demuestra
demuestra IgG IgG oo IgA
IgA enen un patrón retiforme
un patron retiforme intercelular
intercelular enen la
la epidem1is.
epidermis.
El Características
clinicas e
El diagnóstico
diagn6stico se hace mediante
se hace mediante biopsia
biopsia ee inmunofluorescencia
inmunofluorescencia
" inmunopatológicas
inmunopatolögicas del del
directa
directa o o indirecta.
indirecta. LosLos fármacos
fårmacos måsmás empleados
empleados en en el
el manejo
manejo del del pén-
pén pénfigo vulgar
figo pénfigo vulgar
figo \ulgar
vulgar son: glucocorticoides, azatioprina,
son: glucocorticoides, azatioprina, ciclofosfamida,
ciclofosfamida, micofenolato
micofenolato
•• Predomina en adultos.adultos.
mofetilo, leflunomida,
mofetilo, leflunomida, ciclosporina
ciclosporina y, y, en
en casos
casos de
de difícil
diffcil manejo, rituximab,
manejo, rituximab, •• SeSe presenta
presenta acantólisis
acant61isis por
por
etanercept y plasrnaféresis (Figura
etanercept y plasmaféresis (Figura 18-3). 18-3) . producción
producciön de de anticuerpos
anticuerpos
lgG
IgG o o lgA,
IgA, antidesmogleína
antidesmogleina 3, 3,
Esclerodermia (mecanismos 11, II, 111 y IV)
Ill y IV) 11 yy 4
4 (proteínas
(proteinas de
de adhesión
adhesién
La esclerodermia
esclerodermia es es una
una enfermedad
enfermedad del del tejido
tejido conectivo
conectivo de de origen
origen intercelular
intercelular de queratinocitos).
queratinocitos).
•• El El diagnóstico
diagnostico sese realiza
realiza por
desconocido.
desconocido. Se Se caracteriza
caracteriza por
por alteraciones
alteraciones inflamatoria~
inflamatorias y fibr~si~
fibrosis de la
de la
biopsia
biopsia e e inmunofluorescencia.
inmunofluorescencia.
piel, órganos
piel, internos, articulaciones
6rganos internos, articulaciones y huesos;huesos; eses progresiva
progresiva y cr6nica.
cromca. L~ La
•• LaLa actividad
actividad de lala enfermedad
patogenia
patogenia de la esclerodem
de la 1ia se
esclerodermia resume fundam~~talmente
se resume fundamentalmente en en tres
tres fase:'.
fases:
está
estå en relación
relaciön con los títulos
los titulos
,
vascu1opatía, 1
vasculopatfa, "nflamación
inflamaci6n y fibrosis.
fibrosis. La
La interacc1on
interacci6n anormal
anormal entre
d ·, ce-
entre las
las cé-
d de
de autoanticuerpos.
autoanticuerpos.
lulas
lulas endoteliales, rnononucleares y
endoteliales, mononucleares y fibroblastos conduce aa la
fibroblastos conduce la ~ro ucc1on dee
producciön •• Tratamiento:
Tratamiento: inmunosupresores
· ·
otocmas
citocinas · d uc toras de
m
inductoras de fibrosis Jo que
fibrosis,, 10 genera un
que genera un exceso de
. colagena.
exceso de colågena.. Se
Se.han
han yy plasmaféresis.
plasmaféresis.
identificado algunos
identificado algunos componentes
componentes de de la
la cascada
cascada dede mediadores
mediadores pnmanos
primarios y
FlGURA 8-3 Pénfigo

FIGURA 18-3 Pénfigo vulgar.
vulgar.
238
flGll"A 18 , Esd • rodermin en pticlonto

Esclerodermia pacionte con antl-Scl-70
anti-Scl-70 positivo.
positivo.
OGURA
, tales
ih•s l ,·l ·0111,1· l,11'llll lk de 1'tl'1.:ind1·11tn
ctx•etnuento tr,msínrm,111t1. •
O C.ract.rfstkas
Ji) Caracteristicas cUnlc••
clinicas •e
lnmunopatologlcH de
seotndat
1,,.
beta
1 l1 t , h 11"'
1 11 ' " 111\1ll
!-\',11111,11 • • 1eomo: el lactov transformante
1•1 l l \. :1 I\ ,kl 111¡:h•..; /11 111 •:/1 •1111111.i.: ,-.;11111 • f''.' '' '. 1 ) \'I l,11·~( 1' d1.• L'l'\.'Cttrlll' ntu
'l Ingles 1
tat tor), el factor de ct•eci1ÄÄient0
. .
inmunopatolOgicas de .. ¡ . . .
111' l ll ' lh •' U lll\1 11 11 \ " '
del teiido coneetno , ,¡:, · ¡·,
(IC€IC'), ') ,·1
el 1,1d<1r
tactor d1·
de 1.
T t'l'tm1,•nl1>
erecitniento dl't. 1v,1dn
. derivado
de
de plc1qut•t;is
plaqueta«
la esclerodermia
la esd•rodermla U\ "PI ') 1 ,·nd,,11·1in,1
la1 endotelina
, I 1 (FI' 1) , . ,1l1 ,1s l'il1H ·il\,,~
(171' l) v otta< citoeina.s y quitniocinas. >' quHn111,·111,1s
'
.
•• {:€nierroedad
nt""''<"tiAJ d~I
11 ¡,
¡:A1 . ,,·, 111,1 ,s ,,.,cknll'S
pacientes 1.con ·1111 !'srk• rtilkrtnt,1 SL' se dl'I L'l'ta n ,lltl< >,rn
del t~pdo
tetldo I la1 111
tnavot ta 1 k h
de los escletodernnta detectan autoan
e>n~t•v·o pr.,';)h!',1\" ) ,-,~~, 11c; <'
componentes ,·,·lu\,11\'S 'l'n'S
1.
eonect•vo, progres»ea y crontca tn:u,,11,,,:- contta t·iil\li,1 ,·,,m¡111n1·nks 'II-es d_de1~. 1estos
.'slos ,1u~n,mti,.:ttl'rpos
autoanticuerpos
l:.,e r1~
•• Se 01\t.l l.\."'l
presenta eon ',c.\'l,\.I.IIOp,1\1,)
vasculopatia.
1..·sp,·,·,1 k ,,s d,· \,1 1•1\krnwd,1d; unn nin t•spt·t·111c1d,ll1 anh-cenlrómero
1 11 especitteo< de la enfetmedad; uno con especitlcidad anti-centr6mero
'º"
y l1bru~1:.
inflamac•on y fibrosis.
,; ,
(ACA), ro anti-RNA
•• Produccvon º~'""
P..oduc-1. 1<..'" excestva
...., do
de (ACA), Otto anti-topoisonwr.,sa-1 (anti-Scl-70)
,llrii anti-topoisomerasa-l (anti-Scl-70) y y ntotro anti-RNA polime- polime-
1. 1.'\l.\\3~na rasa 111
rJsa Ill S1 Se• h,111il..k11liíic,11.h1
han identificado 11trus 01 ros tipos lipos de de ,Htlü,rnticu,•rpos
autoanticuerpos diri~idos dirigidc« contr¡¡
contra
colagena.
• (Citocjnas
• ,to,•"•:. tnvoiucradas• lGI-
'""olucrftdll:. TGFU ,·slnt\'1\lt-.1s m1d,•11\,11\'S,
estntcturas nucleolatvs, dlupbs111,1til',1s,
citoplastnaticas, d1.• nw111br,1n,1, n
de nnenlbrana, 1rnpnnt•ntL'S dt•
cotnponentes de IJ
la
fClC ffCDP FFCDP y y CT 1 tll,ll ri, 1_•,l

matte t ,lú'lul,1r y
extracelular m,nibl:, stus. l,;i
y fibroblastos. La lllplliSll11ll't'Jsa
topoisomerasa I le» 'l
'S un.,
una p roldn., que
proteina que
Ant1Cltf'I ros espectftcos
•• Antecuerpos de, le
~Spt't;tf1CúS de la p,11 tiop,1 en
pattictpa ,•11 l,1 rq~ul.,d,'in dl'I
la vegulaciön del 1•nw\l,1micnlt1
enrollatniento 1 .k l ,kidt,
del acido dt•s,,xirrib111111dl'icu
desoxirribonucleico
enfermedad: ent1 Sc.l 70 ACA,
anti-Scl-70. ACA u DNA.
o l)NA. l,os Los ,ant 1nl1ru1•r¡,us
tcuerpos anli anti Sel Scl 7Ll 70 l'Sl,\11 pn.•sc r'\t1.•s 1.•n
estan presentes en 1.el•I ssuero
u1.•ro dt·I
del 3ll%
30% ,1\ al
•nt, y ant,
tt1po,somo1t\sa 11 y RNA y S1.
anti-topotsomerasa anti-RNA 7tl''[, dv de l11s p,1t·il•1\t1.•s con
los pacientes nw1 t•sckrodcnnin
ewlerodermia difus,1, difusa, y se' .,srn:ia u1.·rtenwnll.' con
asocia ffuertemente co n
pol1mor .as;, 111
pohmerasa Ill
1.• I 1i 1'S!~ll de
el dl' d1.' S,\t't'l1ll,u fihr1.lsis
desart•ollat fibrosis pultl1l111nr.
pulmonar. ltir Ihr 1.otro
1trn \.ido,
lado, 11.is los ACA se se 1.,kl\•ct,m
detectan
1.'n
en ~'¾. .,
a 40''{, tk k,s p,1dcnh. ' s 1.•st,1 cnfl.·mwJ,,d
de los pacientes con esta enfermedad y con mas ftvcuencia l'n
r on y c1 .111 mjs frccul·nria en
,11.¡u<-lh;
aqué110< con nm \..1 la ,-. 11 icdad lin-1itad.1.
vatiedad limitada. l.os anticuerpos nnti
Los nntil'Lt('t-pos anti RNI\ polimerasa 111,
RNA pt1limcraso Ill,
un,,
una de de lasL1:. ,·1 w im.1s implicadas
enzimas il1"1plic,1das t'en b tr..111st-ripd1·
n la transcripciön m deldel ONI\,DNA, s1 se~ enC llL'rtlr,m
encuenlran
l'tl un
en un 4~,, ,,a 1~•'., de dt• lns p,1cicnks 1.·on
los pacientes con 1.1 fonnn ditt.,sJ
la torma difusa dl' de la la 1.'sdcr,1dcrrni::I
esclerodermia y v
s1.' tcl,1d 1mnn l'nn r1.1mprornisn l"l.'nal.
se relacionan con compromiso renal. La presencia de estos autoanticuerpos Ln pr1.'scnd.1 de estos :1Ut1,;i11ticut>rpns
n mstituye un
constituye un m:.irrador
marcador de de mal pronostico (Figura
tfü1l prnn<isticn (Figura 18-4).18-4)
Caraa.ristfc.as
Caracteristicas clfnicas
clinicas
os IIII y
•e inmunopatol6gica1
inmunopat016gicas Síndrome
Sindrome d de o Stevens-Johnson
Stove ,1s-Johnson (mecanism (mecanismos y IV)
IV)
del stndrome
dei sindrome de
Es 1'rikir1..1 multilú n,w v1..'Sirnlobulllsu
Es un eritema multitorme vesiculobuloso de la piel, la Boca, los
un d e In pite·\. In bllcn. los 1__1jos
Ojos y v los
Stevens..Johnson
Stevens-Johnson
10s
g1 •nit,1ks; actuoltTtenk
genitales; actualmente se considera l.i
se cnnsidern la t'tJp< inicial dl'
etapal inkia\ una rcJ
de una cción der
reacci6n Mr-
Entema multiforme
•• Eritema
v~s,culobuloso en boca, mica cuya
mka cuya presentación
presentaci6n más mås gravegrave es es la
la necrólisis
necrålisis epid~nnica
epidérmica tóxica. toxica
vesicutobuloso en p,el.
ptel, boca,
o¡os fEnn la la Figura
Figura 18-5 18-5 sese ptl.'scntan foto~rnfíns dt'
presentan fotogratias de dn:,; p:1..:kntt'S con
dos paeientes esta enter-
con t':.tJ
y gen,t•les
010s y
enter-
•• La
genitales.
más grave
la forma mås nw dad . L,
medad. Los,s factotvs
fJl'ttirt•s nsnt·ü11.i1
asociados incluy1.•n la
)S incluyen la ingestion
ing-(•st iún di.'
de d crtris fann;KOS,
ciertos fårmaeos, l,
1
grave es
es unl'I
una Ia
necróhs,s epidérmica toxica.

necréhsis ep€dérmtca tOxica. exposici€;n a v.1ri1
l.'ll.posicitll'l ,1 varias sustancias químk:.,s,
1s sustnndns inÍ1.'rrhmcs vir,,k•s
quimicas, infecciones Nit-ales tkl
del tipü ht t¡.'lt'~
tipo herpes
•• Se ortgina por
Se origina por la exposición
ia exposictön situple, inf1.'t\.:iones
:.impk, bncll.'rian,,s, detc.
intecciones bacterianas, Los f.,rm,1
e. Los fårmacosú 1s qu('
que m masas s1.
se• vi11t' 1.Lbn rmi
vinculan con
8 ciertos
a ciettos f4tmc1cos,
fårmacos, sustancias
sustancvas la apariciön de
Ia Jparici1.ln de ,•stc síndrotnL' son:
este sindrome pirazolonas. tt'nubarbitnl.
son: pir,11.olon,1:-;, fenobarbital, p1..•nk
pemcilina,ilin,1, ssul
ul
qu1m1ces. ,nfecc1ones
quimcas, infecctones fonamid,1, triml't'oprim, sulfonwto,,,zt,I, nitroiur.intom,,
fonamida, trimetoprim, sulfametoxazol, nitrofurantoma, metottexato, qtn . md< ,trl.!, ,,ki, q l t1
bacre11anes
bactenanas yy v,ralos
virales. nohmas, teofilina, psicoffünucos y nh,purinol.
nolonas, teofilina, psicofarmacos y alopurinol.
•• Es sindrom~ de
Es un sindrome Lo incluye tanto la respuesta
respu1.•st,1 inmunt: humoral con;
intuune hutn,)rJI como IJ
0
La fisio p,1to h1~í.1 induyc
fisiopatologia tanto la Ia
con depósito
htpersenslbilldad con
h1petsensibihdad
..:elul.1r. En 1.•stus enfermos St'
estos enft•nnos prndurl' un sindrome de
un síndrome de hipersensibih~ad
depOsito
de
de complejos
toXK',1dad por
toxtcidad
inmunes y
comple_t<>s inmunes
céiulas T
por células
y
T sobro
sobre
celular. En
por una
muniuna
por
't ·
reacción
be produce
reacci6n anUgeno-anticuerpo,
antigeno-anticuerpo, con con depósito
dep6sito de
hipersensibilidad
de complejos
t
complejos
muco!,oii.
.lº:
querntif'\ocitos. munitarios anos que
que ocasiona
ocasiona necrosis
necrosis de de los
los epitelios
epitelios cut.,neu-
cutåneo-mucosos. : ¡
queratinocitose
•• Tratamiento:
Tra~mi~n10: ehminac,ón Tnmbit'
También n SL'
se ha p ropuPsln que
ha propuesto '-}Ul.! en
en lalo JpJ1 K1<1n \.kl
apanc16n del ::;indrome
sindrome 51. ,•cundanü al
secundario J.
bv
eliminactön
l "" J f.t. . . to~ sl' CVl1'
del •gente
dt'l uso de
c;•u$al yy uso e ,inn,Kos. los rn('tabolitos ~1l'livn~ d,,
uso de fårmacos, los metabolitos activos de estos medicamentos se éStos ff1t·J1cnnwn · · ,~
11
agente causal
•steroides
esteroides o inmunoglobulina
de
tnmunoglobulina porion
ponan como haptenos
,d · ·
hnptenos \.midús
f.
unidos o a ¡,rott•111.-is
proteinas L'n en las mt•mbrJJ'IUS dt>
las membranas las cJ
de \.:Is células
. unf11c1t'-1,
u:·,-
tnCf'8v t)OQSa.
intravenosa. 'epidérmieas.
-'~. , , .~m,icus. Éstos inJu.:t' n una
t sl os inducen un.:1 tl,xicidad dm. ' d ll m 1:d iodJ 11H
~
toxicldad dtrecta mediada por linfoC1t0> . , ~n<.' t,t
teneva
ototuxKus Y mo,:rófJ gos c1.1n li~rncio n dt> citocinas
citotOxtcos y maerOfagos con liberaciön de citoctnas. De esta torma se b . l)e cstn tornl,l :,l: g
CAPITULO
CAPtTULO 18 239
239
18 s
FIGURA 18
FIGURA Síndrome
5 Sindrome Stevens-Johnson secundario
de Stevens-Johnson secundario a
a anticonvulsivos.
anticonvulsivos.
necrosis celular directa oo se

necrosis celular directa se induce la expresión
induce la de proteínas
expresiön de promotoras de
proteinas promotoras de , ~ Características
clinicas e
e
la apoptosis
la apoptosis de
de los
los queratinocitos.
queratinocitos. El
El tratamiento
tratamiento consiste
consiste en
en suspender
suspender el
el inmunopatológicas de
inmunopatolögicas de
medicamento desencadenante
medicamento desencadenante yy administrar
administrar esteroides
esteroides o
o inmunoglobulina
inmunoglobulina la
la dermatitis
dermatitis atópica
atöpica
intravenosa.
Intravenosa. •• Enfermedad eccematosa
pruriginosa
prunginosa concon predominio
predominio en en
Dermatitis atópica
Dermatitis atöpica (mecanismos y IV)
(mecanismos I y IV) I
áreas
åreas de flexión.
flexiön.
eccema.tosa prurigincsacbn
Enfermedad •eccematosa pruriginosa c6n predominio
predominio en áreru. de-flexión •• Se
Se produce
produce aumento de los los
Enfermedad en "åreas-d6TeQi6rf
niveles de lgE, rinitis alérgica
niveles de lgE, rinitis alérgica y y
18-6) yy asociada
(Figura 18-6)
(Figura asociada con
con incrL'mcnto~
incrementos de de IgE,
IgE, rinitis alérgica yy asma.
rinitis alérgica asma. ElEl
asma.
asma.
80% de los enfermos tiene cifras altas de IgE que orientan
80% de los enfermos tiene cifras altas de IgE que orientan hacia el ori- hacia el ori- •• Disminución
Disminuciön transitoria
transitoria de lgA IgA
gen atópico.
gen Muchos afectados
at6pico. Muchos presentan disminución
afectados presentan disminuci6n transitoria
transitoria dede IgA
IgA en
en los primeros meses de vida.
los primeros Vida.
durante los primeros meses de
durante los primeros meses de Vida. vida. •• Disminución
Disminuciön de los los linfocitos
linfocitos T Tyy
En la
En inmunopatología de
la inmunopatologia de esta
esta enfermedad puede participar
enfermedad puede participar lala dismi
dismi-- susceptibilidad a infecciones.
susceptibijidad a infecciones.
nuci6n de linfocitos T; por ello los enfermos presentan susceptibilidad a

11utión Je linfocito> T; por los enfermos presentan c;u~ceptibilidad
ello a
•• Liberación
Liberaciön de mediadores
infecciones. Se
Infecciones. Se observan muchos cambios
observan muchos fu ncionales en celulas
cambios funcionales células de Lan -
de Lan vasoactivos
vasoactivos de loslos mastocitos.
mastocitos.
•• Factores
Factores agravantes:
agravantes: calor, frío,
gerhans, queratinocitos,
gerhans, queratinocitos, eosinófilos
eosin6filos y y mastocitos.
mastocitos. Hay
Hay prurito
prurito nocturno
nocturno c_ enn calor, frio,
toda~ las
las fases t textiles
textiles sintéticos, jabones y
sintéticos, jabones y
todas fases del
del sueño
suefio y y se sugiere que
se suglere que neuropéptidos
neuropéptidos como como la la suS ª ncia
sustancia
detergentes.
p podrian
l) podrían liberar
liberar mediadores
mediadores de de los mastocitos capaces
los mastocitos capaces de de producir
producir va~o-
vaso-
detergentes.
•• Deficiencia
Deficiencia de pépt1dos
péptidos
antimicrobianos.
antimicrobianos.
• Tratamiento:
• Tratamiento: lubricantes,
lubricantes,
antihistamínicos,
antihistaminicos, esteroides
esteroides e
higiene
higiene personal.
personal.
l r
FIGUrtA del adulto (derecha).
s'
FIGuus 8 •6 Dermatitis
8.6 at6pica del
Dermatitis atópica del lactante
lactante (izquierd ª) Y
(izquierda) y del adulto (derecha).
..•
240 PARTE
. .. ·to Factores
Factores como el c.:ilor, el t, í,, ,1h;t,11 .., textiles
k-xtiles sintéti-
d1lat.:ino n yy prnn
dilataci6n prurito.
· · como el calor, . el .flics, 1 sintéti
e ~
, cos 1a . b _ . d l r"' •~ntes agravan el
e e g... ·· 'agravan el padecimiento
oncs )'y detergentes padec1m1 e ntl
. Ll .• l'.1C1l'ntcs son
pacientes son rnås más
n,,,-c
cos, jabones
' 'bl _ y ce.to puede esta r rclac1 on,1d1 ) u in u n.:i alteración
.. una. alteraci6n
,
susccpt1
susceptibles es aa 5S. aureus
. 11 · y esto · puede estar relacionado eon
.inmuni'd a d innata,
·1111-.-.t;:i va c1ue se ha den1ostrado un,1 dchc1 l'n c1a de pépti -
'
,, .. _ en
cn 1 laa inmunidad ,u _ • que
, ya se ha demostrado. una defictencia
_ de. pépti
dos
i · . bianos corno
antimicrobianos
• catelicidinas yy dcfen
como catelicidinas ~in;¡~ <1alta
defensinas lta El El tratamiento
tratamie nto es es
uos antlmtCI O •d - · · h 'b'd
a
3
base
base de
de lubricación,
lubricaci6n, antihist.:imínicos,
antihistaminicos, estero1
esteroides es Lo p1cos.
topicos, _in 1 1 ores
inhibidores de
de la
la
• ·
ca1oneunna, ...
calcineurina, t"li' do
talidomida, tl" · .
..ia
,1u , ciclosporina
ciclosporina e
e intc rfcro
interferones,ncs, adem
adennås t1s d
dee las
las medidas
medidas
generales y de higiene
generales y de higiene personal. personal.
,,---
_ ·---•-· _- -~~•.
_ --~=-_-;
\ ': _, .•·.
\/ruhg o
Vitiligo '
El vitiligo
El vi ti ligo es
es
un.:i enfermedad
una enfermedad crónica
cr6nica cara~terizada
caracterizada ~or_
por manchas acrómica~
manchas acr6micay
e hipocr6micas,
e hipocrómicas, porpor lo
10 general
general sin
sin alteraciones
alteraciones .s1 ste~rncas. La
sistémicas. La enfe~medad
enfermedad
puede estar
puede estar localizada
localizada oo diseminada.
diseminada. En En su
su et1olog1
etiologiaa se han considerado
se han considerado
factores inmunológicos humorales y celulares, genes defectuosos
factores inmun016gicos humorales y celulares, genes defectuosos en en la pro-
la pro-
ducción de enzimas depuradoras de radicales libres, alteracion es en
ducci6n de enzimas depuradoras de radicales libres, alteraciones en las hor- las hor-
~lG. ,18-7
FIG. Paciente con
8 -7 Paciente con vitiligo disemi-
vitiligo disemi-
nado. monas inductoras
monas inductoras dede melanogénesis,
melanogénesis, asíasi como interacciones neuroinmuno-
como interacciones neuroinmuno-
lógicas.
16gicas.
Al
A1 momento actual
actual no se conoce
se conoce exactitud
con exactitud la
la causa
causa de esta
esta
enfermedad.. En
enfermedad la Figura
En la 18-7 se
Figura 18-7 muestra una
se muestra una fotografía
fotografia de un paciente
de un paciente
con vitiligo diseminado.
con vitiligo diseminado.
En los
En los individuos
individuos concon esta
esta enfermedad
enfermedad se se describen
describen alteraciones
alteraciones in-
in
,(ij Características
Caracteristicas clínicas e
clinicas e munológicas
mun016gicas que que conducen
conducen a a la
la destrncción
destrucci6n de melanocitos yy pueden
de melanocitos pueden pre-
pre-
inmunopatológicas del
inmunopat016gicas del sentar
sentar autoanticuerpos circulantes contra
autoanticuerpos circulantes contra diversos
diversos tejidos.
tejidos. En elel suero
suero de
de
vitiligo
vitiligo muchos
muchos pacientes
pacientes se han identificado
se han identificado anticuerpos
anticuerpos contra
contra melanocitos,
melanocitos,
•
• Enfermedad crönica
crónica anticuerpos contra
anticuerpos contra tirosinasa,
tirosinasa, anticuerpos
anticuerpos antinucleares,
antinucleares, anticuerpos
anticuerpos
caracterizada
caracterizada por manchas
manchas antitiroideos,
antitiroideos, asi así como
como proteínas relacionadas con
proteinas relacionadas las tirosinasas
con las tirosinasas 1-2
1-2
acróm1cas e hipocrömicas
acrOmicas hipocrómicas y factores de transcripción
y factores de transcripci6n SOX 9 y
9 y SOX 10. En el vitiligo
10. En el vitiligo la la inmunidac:f
localizadas o diseminadas.
localizadas diseminadas. celular estå
celular está alterad,
alterada,, ya
ya que las células
que las células T infiltran la
T infiltran epidermis alrededor
la epidermis alrededor dede
•• La etiologia
etiología es desconocida, las lesiones, en especial los linfocitos T CD8 . También se han encontrado
las lesiones, en especial los linfocitos T CD8. También se han encontrado
pero se consideran factores linfocitos T T citotóxicos
linfocitos citot6xicos específicos para melanocitos
especificos para melanocitos en en sangre periférica de
sangre periférica de
inmunológicos, genéticos y
inmunotögicos, genéticos
hormonales.
y algunos pacientes.
algunos pacientes.
hormonales.
• Se
• Se producen autoanticuerpos
producen autoanticuerpos
antimelanoc
antimelanocitos que
itos dan lugar
que dan lugar a
a
Enfermedad
Enfermedad injerto
injerto contra
contra huésped
huésped (EICH)
(EICH) (mecanismo
(mecanismo IV) IV)
su destrucción.
destrucciön. La enfermedad injerto contra huésped se observa principalmente
La enfermedad injerto contra huésped se observa principalmente en en
• Se han encontrado linfocitos
• linfocitos pacientes que recibieron un trasplante de células hematopoyéticas y,
pacientes que recibieron un trasP,lante de células hematopo}':éticas
T citotöxicos
T citotóxicos especificos
específicos para
para en menor proporci6n,
proporción, enen inmunocomprometidos receptores de
de transRß16n
tra nsfÜsion
en menor inmunocomprometidos receptores
melanocitos
melanocitos.. sanguínea
sanguinea sin
sin irradiación.
irradiaci6n.
Se han demostrado
Se han diferentes mecanismos
demostrado diferentes mecanismos dede autoinmunidad
autoinmunidad en la
en la
forma aguda y crónica, pero el origen de los mismos no se comprende
forma aguda y cr6nica, pero el Origen de los mismos no se comprende del del
todo. Esta enfermedad
todo. Esta enfem,edad se manifiesta aun
se manifiesta cuando el
aun cuando el donador
donador yy el receptor
el receptor
sean hermanos yy compartan
sean hermanos compartan HLAHLA idénticos.
idénticos.
Enfermedad injerto
Enfermedad injerto contra huésped en
contra huésped en su
su presentación
presentacién aguda
aguda
Se ha considerado
Se ha la participación
considerado la participaci6n de
de las
las células...NK.en
células NK en modelos
modelos murinos,
murinos,
pero no
pero no existe respaldo en
existe respaldo en estudios
estudios con humanos. Cada
con humanos. vez se
Cada vez se está más
estå mås
cerca de confirmar
cerca de confirmar que las células
que las células responsables
responsables del padecimiento son
del padecimiento son los
10s
bnfocitos 1,
linfocitos T, ya
ya que
que los CD4 yy los
los CD4 10s CD8
CD8 siempre
siempre sese encuentran
encuentran enen los
los tejidos
tejidos
afectados yy la
afectados la gravedad
gravedad dede la enfermedad está
la enfermedad estå en
en relación
relaci6n con
con elel nümero
número
de dichas
de células. La
dichas células. La participación
participaci6n dede los
los queratinocitos
queratinocitos es
es muy
muy importante,
importante,
pues tienen
pues tienen lala capacidad
capacidad de inducir oo incrementar
de inducir incrementar el el proceso
proceso inflamatorio
inflamatorio
con
con producción
producciön de de IL-1, que estimula
IL-I, que estimula la la célula
célula endotelial para sinteti~ar
endotelial para sintetizar
moléculas de
moléculas de adhesión intercelular (ICAM,
adhesi6n intercelular (ICAM, deldel inglés
inglés intercel/ular
intercellular adhesrve
adhesive
molecule) tipo
molecule) tipo 11 0o CD54.
CD54. Se ha demostrado
Se ha demostrado que que algunos llegan ªa
pacientes Ilegan
algunos pacientes
ser quimeras completa~
ser quimeras del don~dor
completas del donador de de forma temprana mientras
forma temprana mientras que
qu~ ~tro~
Otros
permanecen como
permanecen como quimeras mJXtas, los
quimeras mixtas, los primeros
primeros con
con enfermedad
enfermedad m¡ertinjerto
CAPITULO 18 241
241
ra huésneJ aAuda los st'gund11s
aguda .,vy 10s segundos lihrcs
libres d t· fla1 mis . mo
. 1111
,a
COnl '
contra huésped
r de • mistna ' •ol eon
l 1111 g, •1d11 1110
derad11. Características
derado.
clinicas
•e inmunopatológlc:as
inmunopatolégicas
Enfermedad injerto
Enfermedad injerto contra
contra huésped en su presentación
presentaciön crónica
crönica de lala EICH
1
La ,,nft•nncdad
... ,enfermedad .
injL'tio con
injetto contratr.1 . huésped
hllL' SJ"'L'd cronica
cn'>nko
'
tit'ne lllUL' ll ,Sl,lí,ICI
tiene muchas i . curacteristi
.. . . . .
C' n s 11
•
• Se
Se produce después de
-~s·
cas de tas cntL'rm1
de las enfemnedades xic1dcs ,lllto1n
autoinmunes murws s nn
similaresila rL'S a lis
a las l~L·I
del1 t .. ,
· ·d .
'- 1 O L01ll'CI IVO .
tejido conectivo. . un
un trasplante
trasplante de células
células
de tdula:; lT sin
lu, . . ~ . , . ,' ' ' ·
-=t, caracteriza · n B n NK, ,....con
c:-iradt'flZu por<Jlltlllra-do hematopoyeticas
hematopoyeticas o o en
en pacientes
sin celulas :1 11 11111110
. . pactentes
Se
J , .,_"r""r,....._ .
porin.tiltxaa04e_séluIas células o NK, 0 11 ldominio inmunocomprometidos
de lti:i linfocitos 1 s111 embarg-o, el queratinocito
el queratinocito es el blanco de 1 es el blanco d inmunocomprometidos
de los linfocitos
·b sin embargo, • e la a que reciben
reciben una transfusión
transfusiön
enfermedad
enfermedad y y contn
contribuye uye aa incrementar
incrementar el inflamatorio ni
proceso inflamatorio,
el proceso con n
sanguínea
sanguinea sinsin irrad1ac1ón.
irradiaciön.
~cion deTNF-ae deTNE--a e 1L--clai. En En las las va ri edades liquenoide
variedades liq ucnoide yy t•sderod~rrnesclerodermii- •• Se presenta
presenta aunque el el donado
donadorr
wrme
torme se s~ obst'rv~n
observan _onorm a lida_d ~s epidénn'.c.is
anortnalidades epidérmicas si mi lares, aa las
similares, las que que Sl'se .:igrq~.i
agrega yy el
el receptor
receptor compartan
compartan HLA
t~cleros1s superhnal con d epos1to s de cok1gL'n
esclerosis superficial con depositos de colågena parecida a la de una1 cica u parerid.i n la de un, cir.1 idénticos.
idénticos.
triz. Esto
triz. E..c;to sustenta
suste nta la la tcoria
teoria de d e que
que eell inicio
inicio del proceso inflanlatorio
del proceso inflamatorio común comtin •• Las
Las células
células T CD4 y y T CD8 están
estån
prnduce fibrosis, fibroblastos (Figura Hny involucradas
involucradas en el el daño
daho tisular.
fibrosis, concon gran gran actividad de los
los fibroblastos (Figura 18-8).
tisular.
produce actividad de 18-8). Hay
•• Los
Los queratinocitos
queratinocitos producen
producen
1umento del
,aumento factor de
del factor crccimi0nto transformante
de crecimiento transtormante beta bt•ta L'n
en la la variedad
variedad cscll' escle
IL-
IL-I1 e IFN-a e incrementan el el
roJcrmifomw, que
rodermiforme, que pareceparece ser ser la la principal
principal citocina
citocin.i estimulante
es timula nt e de de la la activi
activi-- proceso
proceso inflamatorio.
inflamatorio.
,bd
dad de J e los
los fibroblastos.
fibroblastos. La Lo hiperpigmentaci6n
hiperpig nwntació n posinflamatoria posinflamatoria apoya apoya est.1 esta •• La La forma
forma aguda puede
teoria, ya que sugiere que la melanodermia es secundaria a la muerte de
t"t'ona, ya qu e sugiere que la m e la no d erm ia es secunda ria n la muerte de los Jos evolucionar a a la
la forma crónica
crönica
queratinocitos.
queratinocitos. El El timo
timo puede puede dafiarse
daí1arse por por eell régimen
régimen profilåctico
profil.:íctico utilizadoutilizado con infiltrado hnfocitos T.
infiltrado de linfocitos T.
0 por
o por el d desarrollo
desa1Tollo de de la la e nfcm1eda d injerto
enfermedad injerto co ntra huésped
contra hu ésped agudn. aguda. En En eell •• Tratamiento: medicamentos
curso de de lala eenfermedad
nfermedad inj e rto contra inmunosupresores.
curso injerto contra huésped
huésped cró nica, eell timo
crönica, timo pierde pierde la la cac.1 - inmunosupresores.
pacidad normal
pacidad nom1al para pa ra eliminar
eliminar las las células
células autorreactivas
autorreactivas y y éste
éste puede puede ser ser un un
mecanismo clave en la patogenia . La forma
mecanismo clave en la patogenia. La forma aguda de la enfermedad injerto aguda de la e nfermedad injerto
contra
contra huéspedhuésped es es e ell principal
principa l factorfacto r de riesgo para
de riesgo para padecer
pndccer la li1 forma crónica.
forma cr6nica.
f;IGURA é
Enfermedad injerto contra huéspedd crónica
cr6nica después
después de tras-
de tras-
FIGURA 18
pi 18-8
· 8 Enfermedad injerto contra hu spe
ante d•
plante de rnédula
médula ósea.
6sea.
242 P~RH.:
PARIE 11
FIGURA 18 S
9 Psoriasis vulgar en
Psoriasis vulgar en placas.
placas.
FI tratatniento
IlltrJtamil'tÜL' tambi('n
también 1'S
es con
con L'S lcrnidl'S y
v ciclosporina,
ciclosporina, así
asi como terapia de
como terapia de
rcscJll' cPn cidofosfomida. ;11.,1tioprinJ, metotrcxato. talidomida, tacrolimus,
rescate con ciclofosfannida, azatioprina, metotrexato, talidomida, tacrolimus,
mkofcn1llat11 Vy rapamicina.
micofenolato rapamicin.1.
Psoriasis ,(åwcanismos
n<~Jrn*n.v.. U, y IV)
II, y iV)
La psoriasis es
La psoriasis una enfermedad
es una inflamatoria ~e
enfermedad inflamatoria que afecta
afecta al
al 2%
200 de
de lapo-
la po-
blaci6n caucåsica Se pre«enta con placas eritematosas bien delimitada$ de

blación caucásica . St' prl'SL'nta con pl.ic.1~ l'ntc..'ma10~a~ bien dl'lunítaday de
dikrcntl's
diferentes tamafio» ttbit•rt.t•, por
tama110~ (cubiertas por escamas
(.''-,1.lmJ~ pbtcaJJ-...
plateadasl enen particular
particular en
en zonas
zonas
de t' xtcnsión piel cabelluda (Figura 18-9). Plll'dl' afectar
de extensi6n v piel cabelluda (Figura 18-9). Puede afectar articulaciones yy
y articulaciones
producir una
producir una artritis
artritis gTave
grave Tiende
Tiende a a ser hereditaria vy el
-ser hereditaria el locus
locus de
de susceptibi
susceptibi
lidad
Iidad a la psoriasis
a la psoriasis se
se cncuentr,1
encuentra en en los los cromosomas
cromosomas 6, 6, 17,
17, 4,
4, 3, J9 y
3, '19 y 16.
16.
/iJ Características
Caracteristicas clínicas clinicas
Alteraciones inmunológicas
Alteraciones
Esta
inmunotögicas en
en pacientes
pacientes con
con psoriasis
psoriasis
,-.mos
ee inmunopat016gicas
inmunopatológicas Esta susceptibilidad puede ser
susceptibilidad puede ser inílucnciada
influenciada por polimorfi c;nh,'- en
por polimorfismos en vanos
de
de la psoriasis
la psoriasis ah•lo~ de ci\()cinas como 11 1 . 11
alelos de citocinas como II-A, IIÄ, . h. 11. 10, 11=12 v TNF-(I. Se presenta una
11.-72 ~·T;\;F u. Sl' presentJ una
•• Enfermedad
Enfermedad inflamatoria
inflamatoria queque proliferac16n aumentada de
proliferación aumentada queralinocito• y
dequeratinocitos y recambio
recambio epidérmico,
epidérmico,
afecta
afecta alal 2% de la
la población
poblaciön además de
ademås de acumulación
acumulaci6n de neutrófilos, cambios
de neutröfilos, cambios inflamatorios
inflamatorios con
con
caucásica.
caucåsica. elongaci6n de los capilares papilares e infiltrado mononuclear con cé-
elongación de los capilares papilares e infiltrado mononuclear cM cé-
• Se
• Se presentan
presentan placasplacas 1ulas T
lulas activadas.. Ta
T activadas mbién se
También acompaña de
se acompafia una función
de una tunci6n anom\a\
anormal de
de 1.JUÍ
qui-·
entematosas en
erltematosas en piel. cubiertas
piel, cubiertas miota>.is de
miotaxis ncutrófilos yy defectos
de neutröfilos defectos en la cascad.i
en la de..'
cascada de At\
AMPc1Pc Oo del
Jcl tTIL'tabolismo
metabolismo
por escamas
por escamas plateadas,
plateadas, del
del ácido
åcido araquidónicu.
araquidönico.
principalmente en zonas de Las cé>lulas
Las células T T constituyen
constituyen infiltr.ldos
infiltrados infüirnalorios
inflamatorios ,knsosdensos L'n en lJla ..lenni:;
dernus
extensión piel cabelluda
y piel cabelluda..
extension y P?Pilar ~on linfocitos CD4,
papilar con linfocitos CD4, mientras que en la epidermis son CD8. E:;tas
mientrns que en la epidermis son CD~- Esta.s
•• Puede involucrar
involuctar articulaciones,
articulaciones,
celulas
células 1 T son
son de de nwmoria
memoria y y lala acumulación
acumulaci6n CL'lular
celular les S mediada
3
mediada poi pov \J la in-
in
artritis grave y
produce artritis grave y la
susceptibilidad se
la
hereda.
tt•racc(?1
teracci6n de ligandos de glucoproteinas y receptores de quimiocinas en la
1
_ de liga1:dos <le g\ucoprotcínas y rcn•ptores de..
' quimiocinas t'n Ia
susceptibilidad se hereda.
•• Existe
Existe proliferaciön
proliferación aumentada
aumentada s~pt•rhnc'
superficie de de la célula T
la cc\u\a (CLA, lCAM-
T (CLA, ICAM-I, \, CD11.
CD lla/LFA- receptor d<1
1/LFA- l1,, receptor de quitnio·
quimio
de y recambio cina 10), 1unto
cina 10), Junto rnn con varias moléculas d1..
varias moléculas de• .1dlwsión
adhesion en en l'l
el endotelio
endotelio vascular
de queratinocitos
queratinocitos y recambio vascular
epidérmico. (J>-selcctina, E-selrctina, ICAM ·1, quimiocina CCL:27).

(P-selectina, E-selectina, ICAM l, quimiocina CCl 27). Estas moléculas S()íl Estas mol(•(t1las son
epidérrnico.
•• Acumulactön
Acumulación de neutrófilos,
neutröfilos,
rC'sponsables
responsables de de la unión de
la union de células
células T al endtltclio
T al endotelio de las vénulas
de las vénulas poscapt
ptlsc:ipi-
infiltrado de células
infiltrado células T CD4 y Y l~n~s yv promueven
lares pn~muewn la la cxtravasacit'
extravasaciön in yy migraciön
migr.Kión hacia
h.1ria la la matri?
matri? c,tr:Kí.'lul,n.
extracelular.
CD8 ¿¡,ctivadas.
CD$ activadas. F.11 NF a induce a los querntinocito~ parJ
El TNF-cx induce a los queratinocitoq para que produzcan qul' produzcan lL ~, d~o.iit"1~
detersinaS,
• Quåmio
• OU4miota¡<•s •s de
de neutrófilcls
neutrOfilds las
las c~a~ ~s se
cuales se encue~tran
encuentran :n gran cantidad
en gran cantidad en la epidimnh
en la epidermis de de Ioslos r3~,~ntr:,
pacientes
anorMal t defectos
anormal defectos en el el Ex_1st('1~ algunas leonas de la semejanza molernlc1r
Existen algunas teorias de la semejanza molecular enti? protetna» d t'ntrl.' pwll'lfl,\"' de
metabolismo del ácido
del åcido qu~ratmontos
queratinocitos y y dl·
de estreptococos,
estreptococos, t.lmbi('n
también t'llm\',H
conipatten t'\'Ítopüs con
l\'n epitopos con la la l}lll'
que :
araquidónico.
araquidönico. ., ratina 6,
ratina 6, y pueden acluJr
y pueden rn1T10 autoantigeno%.
actuar como ,\utoantigL'OLl-,_Esto
Esto puede
plwd1..' d:ir lugar ,1
dar ltt!-',ilf a que
que -.l
•• El TNF-o. esttmula
El TNF-a estimula la la p_roducc,on
produccion produzca una l'acoón c1 -i1zi1da descnc,1d1 'n.H" l.1 Jft•cción
produzca una reacciön cruzada y desencadenav la afecciön cutanea. El tr~ta·
l y ,·ut,un~a. El trata•
de
de IL-S por los queratinoc1tos. · to d 1a pso_n~s
m1en · -ts puede ·tanuna
IL-8 por los queratinocitos. miento de la psoriasis puede ser ser local:
local: esteroides,
esteroides, análogos
anålogos de de v1vitamina
antralina y
•• Tratamiento:
Tratamiento: inmunosupresores,
inmunosupresores, D, antralma
D, y ac1do salicíl ico; 0o sistém
åcido salicilico; ico: fototerapia,
sistémico: fototerapia, metotre'-at~,
metotrexat0t
análogos de la
anålogos la vitamina D, D, acitretina, ciclosporil\a A,
acitretina, ciclosporina A, ésteres
ésteres de ácido
de fumårico y
acido fumárico y biológicos
bi016gicos (¡ntt·
(anti-
anticuerpos anticitoclnas.
anticuerpos ant1citoc1nas. TNF-u, LFA-1/CDlla).
TNF-u, LFA-1/CD11a).
.... l.,._ 1 ó3 243
243
vasculitis (mecanism o s 11,
Vasculitis (mecanismos II, 111 y IV)
Ill y {V)
Los mecanismos
Los mecanismos de_producción
de producci6n de de 1~ vasculitis afectan
la vasculitis afectan la la piel
piel yy ahí
ahi sese
fleJ·a el
el daño
daio mediado
mediado por
por compleJos
complejos inmunitarios circulantes
inmunitarios circulantes, ant·-
refleja
re 1· l . . , anti-
J
cuerpos
cuerpos anti~ndote 1a es ee m~umdad
antiendoteliales inmunidad mediada mediada por por células.
células.
Las reacoone~
Las reacciones d~ de Arthus
Arthus tipotipo H1
Ill ocurren
ocurren cuando
cuando el el antígeno
antigeno se une
se une
aa anticuerpos
anticuerpos del del 1 sotipo lgG
isotipo IgG o IgM y activa
o IgM activa la
la secuencia
secuencia clásica
clåsica de la cas-
de la cas
cada del
cada compleme nto. Un ejemplo
del complemento. ejemplo de de esto
esto es
es la
la vasculitis
vasculitis leucocitoclástica.
leucocitoclåstica.
El mecanismo
El inmunológi~o, tipo
mecanismo inmunolögico tipo II
II es
es operante
operante cua ndo los
cuando los anticuerpos
anticuerpos se se
dirigen contra blancos antJgerncos endoteliales, lo cual
dirigen contra blancos antigénicos endoteliales, 10 cual también puede también puede 0bob-
seivarse
servarse en en pacientes
pacientes concon lupus
lupus eritematoso
eritematoso sistémico,
sistémico, artritis reumatoide,
artritis reumatoide,
dermatomiositis y (Figura 18-10).
dermatomiositis y esclerodermia (Figura 18-10). En estas enfermedades se
esclerodermia En estas enfermedades se
genera
genera lo que típicamente
10 que tipicamente se se conoce
conoce como vasculopatía trombogénica.
como vasculopatia trombogénica. La La
identificación del
identificaci6n tipo y
del tipo calfüre de
y calibre los vasos
de los vasos implicados
implicados y y del
del patrón
patrc3n de in -
de in
flamación
flamaci6n es es fundamental
fundamental para para clasificar
clasificar ee identificar
identificar lala posible
posible causa
causa del
del FIGURA 18-1 Vasculitis en
O Vasculitis
18-10 en un
un pacien-
pacien-
proceso vasculitico.
proceso vasculítico. te
te con lupus eritematoso
con lupus eritematoso sistémico.
sistémico.
Micosis fungoides
Micosis fungoides
Es un
Es linfoma cutáneo
un linfoma cutåneo multifocal
multifocal de de linfocitos
linfocitos T CD4,CD4, debido
debido aa que
que se
se
halla involucrado e l siste ma linforre ticular; los ga nglios y órganos
halla involucrado el sistema linforreticular; los ganglios y Organos internos internos
también se
también se ven
ven afectados.
afectados. Se Se caracteriza
caracteriza porpor manchas
manchas eritematosas
eritematosas prupru -
riginosas
riginosas en en tronco,
tronco, glúteos
glüteos y y piernas,
piernas, que
que evolucionan
evolucionan a placas yy forman
a placas forman
tumores (Figura
tumores (Figura 18-11)
18-11).. Puede presentarse atrofia
Puede presentarse atrofia cutánea,
cutänea, eritrodermia
eritrodermia y y
ulceraciones. Hasta
ulceraciones. Hasta elel momento se se desconocen
desconocen las las causas específicas de
causas especificas de esta
esta
enfermedad.
enfermedad.
Las lesiones
Las lesiones dede estos pacientes están
estos pacientes estån infiltradas por linfocitos
infiltradas por linfocitos T
T que
que
expresan
expresan citocinas
citocinas del
del tipo
tipo Th2.
Th2. La
La inmunohistoquímica
inmunohistoqufmica de piel suele
de piel suele ser
ser
CD3+, CD4+,
03+, CD4+, CD45RO+,
CD45RO+, CD8-, CD20- y
CD8-, CD20- y CD30-.
CD30-. El tratamiento depende
El tratamiento depende dede
la etapa al momento del diagnóstico e incluye fototerapia,
la etapa al momento del diagn6stico e incluye fototerapia, esteroides topiesteroides tópi-
cos, retinoides, inmunomoduladores
cos, retinoides, inmunomoduladores t6picos, tópicos, radioterapia,
radioterapia, IL-2,
IL-2, metotrexato
metotrexato
trasplante de
y trasplante
y de médula.
médula.
Características Características
clinicas
clinicas
e e inmunopatológic~s
e inmunopatolögicas
e inmunopatológicas
inmunopat016gicas de
de la
Ia micosis
micosis fungo1de
fungoide
de la
la vasculitis
•• L .in forna cutáneo
Linfoma cutåneo multifocal
multifocal de.,
••Se
Se presenta en LES,
presenta en LES, artritis
artritis ',hii
linfocitos T CD4, con expres1on
linfocitos expresiön
reumatoide, dermatomiositis y
reumatoide, dermatomiositis y
esclerodermia; de citocinas
citocinas Th2.
Th2. .
esclerodermia; se caracteriza
se caracteriza
•• Están
Estån afectados
afectados los los ganglios
ganglios y y
por
por unauna vasculitis trombogén ica.
vasculitis trombogénica.
• El daño se órganos internos.
Organos internos.
El daöo se debe a a complejos
• Se
• Se caracteriza
caracteriza por por manchas
manchas
inmunes circulantes, anticuerpos
inmunes circulantes, anticuerpos eritematosas y y pruriginosas
pruriginosas en
antiendoteliales
antiendoteliales lgGIgG oo lgM
IgM con
con lúteos yy piernas,
acf1vación de complemento y tronco,
tronc O, g
glüteos piernas, que
que
activaci6n de complemento y evolucionan a a tumores
tumores...
ªa lala inmunidad
inmunidad mediada por resentarse atrofia
células.
células.
Puede
• Pue
• P
d e presentarse .
atrofia
cutánea, eritrodermia y
cutånea, eritroderm1a y
• Se produce vasculitis
•Se vasculitis
u lceraciones.
ulceraciones.
granulomatosa
granulomatosa en tuberculosis,
en tuberculosis, •• LaLa etiología
etiologia se se descon~ce.
desconoce.
enfermedad de Crohn,
enfermedad de Crohn, . nto· fototerapia,
sarcoi'd osis y como secuela de
h • Tratamiento:
Tratam1e · fototerapia,
sarcoidosis y como secuela de . omodu ladores,
erpes zóster
herpes zoster. inmunomoduladores,
,nmun . ·nmunosupresores,
• Trata · . · radioterapia, iinmunosupresores, d
miento:
•Tratamiento:enfocado
enfocado en la
en la . ·des y
retinoides y trasplante
trasplante de e 18-11 Etapa
FIGURA 18-11 Etapa tumoral
tumoral de ta
la
enfermedad ret1 no1
enfermedad de base
de base yy en
en médula Osea. ósea. micosis
micosis fungoide.
fungoide.
inmunosupresores. médula
'nmunosupresores.
244 PARTE 11
Conclusión
Conclusiön
La
La respuesta
respuesta inmune que se se produce en la la piel
piel está
estå dada por por las
las células
células
que
que la la constituyen,
constituyen, incluidos
incluidos queratinocitos,
queratinocitos, melanocitos,
melanocitos, células
células de de Lan-
Lan-
gerhans,
gerhans, macrófagos,
macröfagos, linfocitos
linfocitos T CD4 y y T CD8. Estas
Estas células
células realizan
realizan activi-
activi-
dades
dades importantes
importantes para para la
la inmunidad
inmunidad innata,
innata, entre
entre ellas
ellas fagocitosis,
fagocitosis, presen-
presen-
tación
taciön de de antígenos,
antigenos, citotoxicidad
citotoxicidad y y producción
producciön de de citocinas.
citocinas. La
La piel
piel también
también
contiene péptidos
contiene péptidos antimicrobianos
antimicrobianos y y ácidos
åcidos grasos
grasos que limitan
limitan lala entrada
entrada
de microorganismos
microorganismos patógenos.
patögenos. Una alteración
alteraciön en las las funciones
funciones de sus sus
componentes o la pérdida de la integridad de este órgano
componentes o la pérdida de la integridad de este Organo puede dar lugar puede dar lugar
a infecciones
a infecciones por hongos yy bacterias.
por hongos bacterias. Además,
Ademås, la la piel
piel puede
puede verse
verse afecta-
afecta-
da por las diferentes reacciones inmunológicas
da por las diferentes reacciones inmunolågicas que resultan
resultan de enferme-
enferme-
dades
dades por por hipersensibilidad
hipersensibilidad como las las dermatitis,
dermatitis, las
las de
de origen
Origen autoinmune
autoinmune
como la la esclerodermia
esclerodermia o o reacciones
reacciones postrasplante
postrasplante como la la enfermedad
enfermedad
injerto
injerto contra huésped. Los
contra huésped. Los tratamientos
tratamientos se se basan
basan en en la
la administración
administracién de de
inmunosupresores como los esteroides, anticuerpos
Inmunosupresores como los esteroides, anticuerpos monoclonales dirigi- monoclonales dirigi-
dos contra
dos contra laslas citocinas
citocinas proinflamatorias
proinflamatorias y y recientemente
recientemente la la aplicación
aplicaciön de de
inmunoglobulina intravenosa.
inmunoglobulina intravenosa.
www
wWw Véase en sitio
sitio web
•• Autoevaluación
Autoevaluaci6n
Bibliografia
•• Imágenes
Imågenes
• Glosario
Glosario
Inmunología
Inmunologia de de los
10s 119
trasplantes
trasplantes de
de órganos,
Organos,
capitulo
diecinueve
tejidos y
tejidos y células.
células. Pruebas
Pruebas de
de Competencia
histocompatibilidad
Analizar log mecah(smos
inmun016gicos que interviønen en. el
histocompatibilidad rechazo de trasplantes dé Organos,
tejidos,kéjulas y molécula$# aplicar
CARMONA elfundamento de lag pruebas
inmun016gicas yde seguridad
microbiolögica ütiles er da selecciön
de donadoresvivosycadavéricos; asi
como el uso de inmunosupregores
y los efectosno deseados como
consecuenciade su adrmnrstraciön
Resumen conceptual
Resumen conceptual para el control del rechazo.
El
El trasplante
trasplante de de órganos, tej idos y
Organos, tejidos y células
células es cada vez
es cada vez más
mås frecuente
frecuente en en fundamento para .utiiizar,
Justificarel
todo el mundo.
todo el mundo. El El avance de la tecnología
la tecnologia biomédica hizo posible la
hizo posible la mejor
mejor anticuerpos 'monoclonales en el
selección de los
selecci6n los donadores y el control del
el control del rechazo de los los trasplantes
trasplantes con control del rechazoq
el uso
el uso de los
los inmunosupresores. Por
Por Otro lado, los antibiöticos para
otro lado, los antibióticos para com-
batir las infecciones secundarias a la
batir las infecciones secundarias a la administraciön administración de inmunosupresores
permitieron una mejor sobrevida
permitieron sobrevida de los los pacientes.
pacientes. El El descubrimiento
descubrimiento de Contenido
Contenido
que el rechazo de los 6rganos trasplantados es una respuesta inmunológica
que el rechazo de los órganos trasplantados es una respuesta inmunolågica o Resumen
Resumen conceptual
conceptual
condujo luego
condujo luego aa entender el el control
control genético
genético de la respuesta inmune.
la respuesta inmune. Ac-Ac-
.., Introducciön
o Introducción
tualmente se realizan trasplantes de c6rnea, piel, cuero cabelludo, hueso,
tualmente se realizan trasplantes de córnea, piel, cuero cabelludo, hueso,
riñones, hígado, corazön,
corazón, médula 6sea, ósea, páncreas, pulmón, etc. oo E xisten diferentes
diferentes tipos
tipos de
de trasplantes
etc. La falla de Existen trasplantes
riöones, higado, påncreas, pulm6n, La falla
este proced
este imiento aa largo
procedimiento largo plazo
plazo sigue
sigue siendo
siendo el rechazo del
el rechazo del órgano
Organo o o te-
te- o., L as complicaciones
Las complicaciones en en los
los trasplantes
trasplantes
jido trasplantado.
jido trasplantado. El El futuro
futuro de los trasplantes está
los trasplantes estå en la la inducción
inducci6n de to- to- c PorPor qué
qué se rechazan los
se rechazan los trasplantes
trasplantes
lerancia
lerancia al al tejido
tejido trasplantado
trasplantado y y en
en la manipulación genética
la manipulacién genética de de animales
animales Los antígenos
Los antigenos HLA HLA oo de
de trasplante
trasplante
para donar
para donar órganos "humanizados". La
Organos "humanizados". tipificación del
La tipificaci6n del grupo sanguíneo Y
grupo sanguineo y yy la histocompatibilidad
la histocompatibilidad
de los
de los antigenos
antígenos de histocompatibilidad (HLA,
de histocompatibilidad (HLA, del histocompatibility
inglés histocompatibility
del inglés eo LosLos tipos
tipos de
de rechazo
rechazo
leucocyte antigens
leucocyte antigens)) eses unun paso obligatorio en
paso obligatorio en el
el trasplante
trasplante de de órganos
6rganos de de R echazo hiperagudo
Rechazo hiperagudo
donador
donador vivo. vivo. En el caso de donación
el caso donaci6n de órganos Organos de un un cadáver,
cadåver, no es es ne-
ne-
R echazo agudo
Rechazo agudo
~esaria
cesaria la la ttipificaci6n
ipificación del HLA, pero
del HLA, pero sí si es
es obligatoria
obligatoria una una prueba
prueba cruzada
cruzada de de
Rechazo crónico
Rechazo crönico
linfocitotoxicidad . En
linfocitotoxicidad. En ambas
ambas situaciones
situaciones clínicas descritas son
clinicas descritas son imperativas
imperativas
l~s
las pruebas básicas de seguridad
pruebas båsicas microbiológica, como la
seguridad microbiolögica, la detecciön
detección _del
del O El El tratamiento
tratamiento de de los
los rechazos
rechazos dede órganos
Organos
virus de
virus de la inmunodeficiencia humana,
la inmunodeficiencia humana, de hepatitis B
de hepatitis B yy C,
C, citomegalovirus
citomegalovirus Tratamiento de inmunosupresión
Tratamiento de inmunosupresiön
{y ~tros.
Otros. Los trasplantes pueden clasificarse
Los trasplantes clasificarse según
segün el el ori~en
origen del del órgano
Organo o
0 acorde
acorde con
con lala etapa
etapa del
del trasplante
trasplante
eJido trasplantado en autólogos, alogénicos y xenogénicos.

tejido trasplantado en autologos, alogénicos y xenogénicos.
, Un
Un trasplante
trasplante especial:
especial: elel
trasplante
trasplante de de médula
médula ósea
Osea
La inducción
La inducciön de de tolerancia,
tolerancia,
una
una realidad limitada
realidad limitada
o LasLas pruebas
pruebas dede histocompatibilidad
histocompatibilidad
Introducción El
El futuro
futuro de
de los trasplantes
los trasplantes
Introducci6n
El t , O Conclusión
Conclusiön
El e~ino trasplantar
término trasplantar significa
significa mover
mover oo cambiar
cambiar de de lugar
lugar aJgo; en el
algo; en el caso
caso de
de la
la
llledia.na s fi
e refiere ,
re ere aa celulas órganos o o tejidos.
tejidos. El b. d ' os de un ser
Vi
medicina se células, Organos El cam
cambio JO dee organ
6rganos de un ser
u v~ aª otro ha sido
Otro ha intentad~ por
Sido intentado por los médicos desde
los médicos desde hace más de
hace mås de unun sigl_o con
siglo con
n eXJto q h · · med1able-
un ue haª durado
llle éxito que durado desde unas horas
desde unas horas hasta años, pero
hasta afios, pero casi
casi irre
irremediable .
av nte el destino finaJ es el rechazo o pérdida del tejido trasplantado.
mente el destino final es el rechazo o pérdida del tejido trasplantado. Varios Vanos
c~·ntces en
avances diferentes áreas
en diferentes åreas de de la
la medicina
medicina han
han contribuido
contribuido al al éxito
éxito act ual en
actual en
1
Odos ¡ · · nto de la
collltodos
casi . 10s trasplantes· entre e!Jos
os trasplantes; en cu entran el
ellos se encuentran conocimie
el conocimiento de la
PahbiJ·d1 d • ' J meJ·oría en
los
C p
Ompatibilidad ª inmunológica
inmun016gica entre donador y
entre donador y receptor,
receptor, la ª mejoria
. en
nosu;~~editnientos
10s quirúrgicos, el
Procedimientos quirürgicos, el desarrollo
desarrollo de de antibiót~cos
antibi6ticos e mmu-
e inmu-
sores, y
n OSUpresores, Yel
el uso
uso de técnicas de
de técnicas laboratorio de
de laboratorio de biologia molecular.
biologfa molecular.
246
246 rAt:ll 11
VI hallazgo de que ,¡ rechazo

1 . •ch l/ ll dl' k•s t, ,1spl,inte:-- t·s t·númcno que
es 1111 ffendmeno que ',(•
n hJ\l,, í' gP Ul' qur l l l ' . de los asplante>
·t
el
. ·t ·1· 1 1
tl
nttnlllúgiCcl p t11 ll1l nmp,111 )) l l dl lll ' llS tP¡1dos

J \ "
kbc a1 una
debe n·s¡,ucs ,1 1111
1111,1 vespuesta pot inc onnpatibilidad
. de
• . loq tejidos
'se obtuvo
' . . ninnk--. di· 1•, ¡wrin1L'lll,Hwn y muy rap1do st• llegó
, l'\\hlt1\'l' ptitnero
\1' 111W1t\l'n,1
en anitnales , · de experitnentacion y muy råpido 1
, Ilegc;
·aJ la . . .· · •n .¡ c ,., dt• \os trJsplantcs 1,umél n<h . or esta
t•sta ru
t1l 1ll~ \ l\11 l
en el 11 de los trasplantes
l1 m
nÄisma conclusi0n
1,m,1 ((l l caso
' . • hunnano>. Por
'zon . ' cuando d se . t asplantan te1'idos prop10s no no hay rechazo, ya ya que
que son
zon cuan o se trasplantan
r. tejidos propios
. . hay l rechazo, d son
· 'd como propios propios (en ino\es sclf).
(en inglés re, , a10 puede
~d() . 1:1 rechazo pue t' pre•entarse
presentur<;e
reconoo os como
reconocidos n lil
_. . _ _ ..
minutos. después ·. de • , ,lin do el el tr.:1sF 1l,mle o n mut
muchos ho'i ahos
,inos måsmJs .tarde;
tarde; en en el
minutos J , realizado
1.11.• spucs u1.: 11.:, ·' Irasplante
. el
rec \,az<1 hiperagudo

rechazo .
h ,peragu
do O inmediato' qt1t'
o inmediato ,1tortunJd,1nw nte y.i
que afortunadamente . ya rns1 casi no st• pre
. . no se pre
senta
'il' 11 tJ l'tl
en nuestro ·t
nlll'" 1\\ pu
. ...
pais, • .
1S , los\ 1 · anticuerpoq . naturales o isohemaglutininaq contra
i .., anticut•r¡: 1os naturales u 1snhemaglutinmas contra
losos •
,mt1genos
antigenos -
\
ABO
, ul)
u u JL
del , ¡ --.
. 1·--.tL•rna
•
sistenna <.a1wumcn
·
sanguineo
n son lns
son responsables,
los responsables, , aunouc
aunque
, ·, no
no
1
• • causa,
1laa unica
UntC.1 lJl
. lSu, ... lcotno
·t\ll'l)' se
--.· 1, detalla
detalla nnåq rn..ís adt•bnll'
adelante t•n en este capitulo.
este capitulo.
,
En
En ambas
ambas
--.ituariones clinicas
qituaciones clínil'<lS participanpdrticipan los ~mticuerpos contra
los anticuerpoh untt¡?;('nos presentes
contra antigenos presentrs
~n
en el el < irgano Oo tejido
organo tciido trasplant¡¡J
trasplantado. o. A mediados
mc_di ados del del si~lo pasado, en
siglo pasado, rra~ci.i,
en Francia,
el docl,lr
el doctor ¡_ Dausset
J. n,rn::,set cnrnntrú encontr6 que que con con C1ertt1
cierta frecuencia
frecuencia el el suero
suero de de 111ll)Crcs
mujereq
mu\típar; s aglutinaba
multiparas aglutinaba los \ns ~\úbulns blancos ~
gl(3bulos blancos ie ld
de l.i sang~e
sangre pe1 :iféric? _d~
periférica de donadona
dort•s sanlls
dore> sanos (\ 1•ucnaglulinarión). Algunos
(leucoaglutinaci(3n). Algunos anos afios despues
después se se 1 dent1f1co que
identific6 que 10 lo
que se cslabJ nx ornKiendo
que se estaba reconociendo por los anticuerpos aglutinantes eran los an por los anticuerpos aglutinantes era n los an-
tígl' nos HUA.
tigenos HLJ\. Por Por otrootro lado, lado, el el doctor
doctor CeorgeGeorge Sne\l, Snell, en Estados Unidos
en Estados Unidos de de
América, encontró
América, encontr6 que que los los ratones
ratones tenian tenían en en la la superficie
superficie de de los \infocito~
los linfocitos
unds molfrulas
unas moléculas codificadas codificadas por por genes localizados en
genes localizados en elel cromosoma
cromosoma 17. Este
17. Este
hallazgo fue
hallazgo fu e fu ndamental pnra
fundamental para la descripción posterior
l.i descripciön posterior de de la la rl'gión
regi6n H-2 H-2 de de
est• cromosllma y de los productos
ese cromosoma y de los productos de esos genes conocidos luego como las de esos genes conocidos luego como las
moléculas
moléculas de de claseclase l. Mientras tanto,
l. Mientras tanto, en en otro
otro laboratorio,
laboratorio, el el doctor
doctor BarujB.:iru¡ Be-Be-
nacerraf dl•mostró de varias fonnas
nacerraf demostr6 de varias formas que la respuesta inmune en los ratones qu(' la respuesta inmune en los ratones
está bajo
estå ba¡o controlcontrol genético. genético. Los Los genesgenes que que participaban
participaban en en el el control
control de de la la
respuesta inmune
respuesta inmune estaban estaban localizados localizados en en unauna región llamada Ir
regi6n llamada Ir (de
(de iillitnune
1111111111c
response).. Luego
rcspo11sc) Luego otros otros investigadores investigadores estudiaron estudiaron la la cstructurJ
esttuctura química quimica de de
los productos de
los productos de esosesos genl's genes y y ahora
ahora se conocen como
se conocen rn o\écu\as de
como moléculas de clase
clase
11. Los
II. Los doctores
doctores Sne\\, Snell, Dausset Daussct yy Benacerraff
Benacerraff compartieron
compartieron el Premio Nobel
el Premio Nobel
l'n el
en el año
aho 1980. 1980. Es Es importante
importante señalar sefialar que que laslas moléculas
moléculas de de clases
clases lI y y 11II
poseen una extraordinaria similitud

poseen una extraordinaria similitud en la estructura quimica con Otras en la estructura química con otras
moléculas,
moléculas, que que en en conjunto conjunto pertenecen pertenecen a a la la llamada
llamada superfamilia
superfamilia de de
las inmunoglobulinas, ya
las inmunoglobulinas, ya que comparten con los anticuerpos una gran que comparten con los anticuerpos una grnn
homología, cotno
homologia, rnrno se se describió
describi6 en otro capítulo
en Otro capitulo de de este
este libro.
libro. Los Los doctores
doctores E. E.
Donna\\ Thoma~ y Joseph E. Murray
Donnall Thomas y Joseph E, Murray recibieron el Premio Nobel de Medicina rccibit•ron el Premio Nobel de Medicina
1.•n 1990
en 1990 por por sus sus trabajos
trabajos que contribuyl' ron al
que contribuyeron <1l trasplante
trasplante de órganos vy teiidos
de Organos tejido5
en humanos.
en humanos.
Los trasplantes
Los trasplantes que proceden de
que proceden tejidos propios,
de tejidos propios, también
también llamados \\amados 1111 dil
·
tólogos, m irto piel, cuero cabr\ludo,
tölogos, como piel, cuero cabelludo, hueso, venas y arterias, no se rechazan hueso, w nns y arterias. no s<. · rechazan
P?r
por la la compatibilidad
rnmpatibilid,lli total total dede los antigenos de
los untígcnos de histocornpatibilidad.
histocompatibilidad. En En c,rn,-
cam
bio, los órganos o tejidos provenientes
bio, los Organos o tejidos provenientes de otras personas o de animales de otras personas o de animales
(xenotrasplantes), cunndu
(xenotrasplantes), cuando SL' trnspbntan ;.i\
se trasplantan hombre son
al hombre sun fifinalmente
nalmenll' recha rcch..1
zados; no
zados; ne'. obstante,
obstant~•, 1T1odificaciones modificaciones de de ciertos
ciertos genl'sgenes en en"lbriom'S creados
en embriones crcaJl)~
pnra servir como tuente dt• órganos
para servir como fuente de Organos y tejidos eslån cambiando este hecho, y tejidos l'Stán cambiando t·stc h1.•clw,
lo
10 4ue rep~:senta una
que representa una posibilidadposibilidad aa corto corto plazo pl,1zo parapara lograr
lograr m,,ynr
mavor éxitQ t'xit<' en
en
la prevenc1
la prevenci6n del rechazo.on del rechazo.
Existen diferentes
Existen difetentes tipos
tipos de
de trasplantes
trasplantes
Los trasplantes
Los trasplantes pueden clasificarse de
pueden clasificarse acuerdo con
de acut•rdn eon Origen del
el origen
l'l Organo 1.i
del órg.:in°
tt' jido trasplantndo
tejido de la
trasplantado de la siguien te rnanl'ra:
siguiente manera.
l. Trasplantes
I. Trasplantes autólogos
aut610gos o autotrasplantes. Son
o autotrasplantes. aquelllis qut>
Son aquellos que ~t' rca~iza~
realtzan
rnn tejidos
con tejidos propios Ypor
propios y pur lo
10 tanto
tanto no
no existe
existe el
el rechazo
rechazo ni la necesida
ni la necesidad
ddee uh ·1·izar mmunosupresores.
· fata forma de trasplante. · ·luve
. los
utilizar inmunosupresores. Esta forma de trasplante meIncluse 10s
CAPITULO
CAPiTULO 19 247
autoinJertos
autotmertos de hueso,
de hueso, piel, cuero
, . piel, cuero cabelludo,
cabelludo, vasos
vasos sanguíneos,
sanguineos, sangre
sangre y
células hematopoyet1cas.
células hematopoyéticas.
· Diferentes
Diferentes tipos
tipos
Los autoinjcrtos de piel se utilizan con mucha frecuencia
Los autoiniertos de piel se utilizan con mucha frecuencia en me en me- de trasplantes y
de trasplantes y
diona con fines
die-Ina con terapéuticos en
fines terapéuticos casos de
en casos de quemaduras
quemaduras extensas
extensas O o en la
en la complicaciones
complicaciones
corrección de
correcciön de defectos con fines
defectos con fines cosméticos.
cosméticos. •• Autólogos:
Aut610gos: se se realizan
realizan concon
8 trasplante de ~élulas hematopo~
El trasplante de células hematopoyéticas 'éticas autólogas
aut610gas sese emplea
emplea hoyhoy
tejidos
tejidos propios,
propios, no no requieren
requieren
en día
en para tratar
dia para tratar varias
vanas enfermedades
enfennedades como como se describe con
se describe con detalle
detalle en
en inmunosupresores;
inmunosupresores; se se injerta
injerta
hueso, piel, cuero cabelludo,
otro capítulo
Otro capitulo de este libro.
de este libro.
hueso, piel, cuero cabelludo,
vasos
vasos sanguíneos,
sanguineos, sangresangre y
Las autotransfusiones de
autotransfusiones de sangre
sangre son recomendadas para para pacientes
Las y
son recomendadas pacientes células
células hematopoyéticas.
hematopoyéticas.
que se
guc van aa someter
se van someter a cirngías de
a cimgias de carácter
caråcter electivo
electivo en
en las
las que
que se
se anticipa
anticipa •• Xenogénicos:
Xenogénicos: se se practican
practican con con
una posible necesidad de sangre, ya que una fuente segura es la propia
una posible necesidad de sangre, ya que una fuente segura es la propia órganos
Organos de animales
animales a a humanos
..angrc,
sangre, que puede ser
que puede extraída 2
ser extraida 20o 33 semanas
semanas antes
antes del procedimiento
del procedimiento o entre
entre animales de diferentes
diferentes
de cirugía.
de Clrugfa.
especies; son rechazados
especies; son rechazados
2. Trasplantes xenotrasplantes. Son Son los
los que
que se realizan
Trasplantes xenogénicos
xenogénicos oo xenotrasplantes. se realizan
inmediatamente.
inmediatamente.
con Organos
con órganos de de animales
animales aa humanos
humanos oo entre
entre animales
animales de de diferentes
diferentes Alogénicos: se
•• Alogénicos: se efectúan
efectüan entre
entre
individuos
individuos de la la misma especie,
Como se mencionó en un párrafo anterior,
espeaes Como se menoonö en un pårrafo anterior, este tipo de
l-S-p<>cies. este tipo de tras-
tras-
especie,
pueden ser ser de donadores vivos vivos
plantes
plantes es es rechazado
rechazado dede manera
manera inmediata,
inmediata, aa lo
10 que
que se
se llama
llama re-
re-
o cadavéricos, genéticamente
o cadavéricos, genéticamente
chazo
chazo hiperagudo. Existen empresas
hiperagudo. Existen empresas de biotecnología en
de biotecnologia en Europa
Europa que
que relacionados
relacionados o no. no.
estån trabajando para
t:.'Stán trabajando para realizar
realizar modificaciones
modificaciones de
de genes de especies
genes de especies •• Singénicos:
Singénicos: se se logran
logran con con
como los
como los cerdos para que
cerdos para que sean
sean usados
usados como donadores futuros
como donadores futuros de
de ór-
(3r- facilidad entre
facilidad entre animales
animales con
ganos, lo cual sería una
ganos, 10 cual seria una fuente
fuente muymuy segura
segura dede este tipo de
este tipo trasplante.
de trasplante. el mismo fondo
el fondo genético
genético o o
ingeniería genética
La ingenieria
La genética y la biologia
y la biología molecular
molecular han han avanzado
avanzado conside-
conside-
en
en seres
seres humanos gemelos
gemelos
idénticos;
idénticos; no no se
se presenta
rablemente y cada vez están más cerca de lograr esto
rablemente y cada vez estån mås cerca de lograr esto que antes parecia que antes parecía presenta
rechazo.
rechazo.
un suefio
un imposible.
sue110 imposible.
•• Las
Las complicaciones
complicaciones son: son:
l Trasplantes
3. alotrasplantes. Son
alogénicos oo alotrasplantes.
Trasplantes alogénicos Son los
los más
mås comunes
comunes en en la
la
rechazo, infecciones y
rechazo, infecciones y
medicina actual.
medicina El término
actual. El término se refiere aa aquellos
se refiere aquellos que que sese realizan
realizan entre
entre cáncer
cåncer debido al al uso de
individuos de la misma especie; pueden ser

individuos de la misma especie; pueden ser de donadores vivos Y de donadores vivos y inmunosupresores, y
inmunosupresores, pérdida de
y pérdida de
ilquí también se
aqui también incluye la
se incluye la donación
donaciön cadavérica.
cadavérica. LosLos donadores
donadores pue- pue- la función
la funciön o vida
Vida util del órgano
útil del Organo
den Htar genéticamente
den estar genéticamente relacionados
relacionados con con elel receptor,
receptor, pero
pero no
no nece-
nece- trasplantado.
trasplantado.
sariamente, ya
sariamente, ya que
que gracias
gracias a los registros
a 105 registros nacionales
nacionales e internacionales
e internacionales
d~ trasplantes estån
de trasplantes están disponibles
disponibles células
células yy tejidos
tejidos de otras personas
de Otras personas en en el
el
mundo. En
mundo. En esta categoría estån
esta categoria están los
los trasplantes
trasplantes entre primos, hermanos
entre primos, hermanos
v otms
y familiares.
otros familiares.
4· Trasplantes
4. Trasplantes singénicos
singénicos oo isoinjertos. Este tipo
isoinjertos. Este tipo de
de trasplante
trasplante sese logra
logra
con tacilidad entre animales de laboratorio, por ejemplo,
con facilidad entre animales de laboratorio, por ejemplo, entre ratones, entre ratones,
va que
ya existen cepas
que existen cepas de roedores con
de roedores con el mismo fondo
el mismo fondo genético,
genético, eses decir,
decir,
el mismo H-2, que es el equivalente
el mismo H-2, que es el equivalente del del HLA humano. En el
humano. En el caso cas_ o de
de
lo:; seres
Ios humanos este
SNcs humanos tipo de
este tipo de trasplantes
trasplantes sólo
sölo se
se logra cua º ~
nd
logra cuando ~sten
existen
gemelos idénticos,
gemelos idénticos, es
es decir, univitelinos, en
decir, univitelinos, los que
en los que elel fondo
fondo genetico
genético es es
· · ta el rechazo; por
P rJrticamente el mismo y por Jo tanto no se presen
Practicamente el mismo y por 10 tanto no se presenta el rechazo; por .
d"-.sgrac1a
· · esto es muv poco frecuente en la poblaci·o'n general (Figura
desgracia esto es muy poco frecuente en la poblaci6n general (Figura
19-t)
19-1 ·
Ratón
Raton
RalOíl
Raton BALB/C
BALBtc
BAL8/C
BALB'c
Trasplantes
Trasplantes
stngönicos
Trasplantes - singenlcOs
Trasplantes
Trasplantes alogénicOS
ajogénjcos . ó anos entre es·
xenogjoicoi é icos (se reahzan con rg . n entre
,,. uema que muestra los diferentes tipos de trasplantes:
!antes: xenogénicos
xenog " . (se realizan con(se
) singénicos pr1ctica
Organos entre es-
lllcits d~erentes)'
especies Esquernaalogénicos
que muestra
(selos diferentes
efectüan ti~s
entre d!dt::pde
individuos de la
la ,nisrna especie) y singånicos (se practican entre
misma espee1e
ttl>tti ''•l'lt~ ), alogénicos (se efectúan entre indlv• u
9•néti~rnente iguales).
•s genéticamente iguales).
248 PARIE 11
PARlE
Las
Las complicaciones
complicaciones en los trasplante5
en los trasplantcs
. . , " los pacicntL'S tr,1spl.i n t 1•. ;•rL
•sc ntan son:
rvesentan son:
Las comphcanoncs qut
Las complicaciones que los. pacientes tvasptantné
. . nsccucncia de la inJ1l u!ll :1pr'-'c;ión que
1. Infecciones como consecuencia de la inmrjnqj
los pacien-
que los pacien-
1. lnfecoones como co ¡
. t· orecer In aceptación dl'I ur;.;c1n(, trasp antado.
tes rcobcn para av
tes reciben para favorecer la aceptaci(3n del trasplantado.
a ·omplicación qul' y,1cc1c;1 no se presenta
presenta de
de forma
2.
? El rechazo, que
El rechazo, que es u n Lcomplicaci6n que ya cast no
es una - ,
forma
.
- · hiperaguda
. - ed·iata pero
:l o inmediata, pero aa lala larga
la rga es
es l'i
el to L tor que
factor que determina
determina la
h1peraguL a o mm , , . ,
L _ •
la
érdida de
pérdida de la
la función
funci6n y y vida util ddel
Vida util el organ
Organoo t1tragplantado.
asplirn tado. _
3. pLa . .d · d..,
de ciincer se increm
incrementaenta conforme
conforme pasa
pasa el
el tiempo
tiempo por
por el
3. La mo enoa L ,
incidencia cåncer se el
uso de
uso de medicamentos
medicamentos inmunosupresores.
inmunosupresore s.
Por qué se rechazan los trasplantes

Por qué se rechazan los trasplantes
En pårrafos
En párrafos anteriores
anteriores y en
en o tro ~apítulo
otro de este
capitulo de este li_bro
libro se
se seña~ ó que
sefia16 que _lIas
as
diferencias antigénicas
diferencias antigénicas e ntre las
entre celulas son
las células son :cconoodas
reconocidas por
por el
el sistema
sistema m-
in-
mune yy esto
esto despierta
despierta una
una respuesta
respuesta comple¡a
compleja enen contra
contra de
de ellos.
ellos. To?os
Todos los
los
antígenos
antigenos ajenos
ajenos (en inglés 11011-selj)
(en inglés que se
non-sclj) que se reco_nocen
reconocen como no propios ?º
propios son
son
eliminados
eliminados del
del organismo.
organismo. En En el
el caso
caso de las células
de las celulas de
de los
los organ
Organosos oo teji-
teji-
dos trasplantados,
dos trasplantados, los
los antígenos
antigenos de los eritrocitos
de los eritrocitos como
como ABO, Rh,Rh, Duffy,
Duffy,
Kid, Lewis
Kid, Lewis y otros, las moléculas
otros, las moléculas antigénicas
antigénicas queque se
se expresan
expresan sobre
sobre lala
superficie
superficie de
de los
los glóbulos
g16bulos rojos y de
rojos y de todas
todas las
las células
células nucleadas
nucleadas del
del
organismo, obviamente también están presentes en todos los órganos tras-
organismo, obviamente también estån presentes en todos los 6rganos tras-
plantados; por
plantados; por esta razón
esta raz6n n"' se
no se trasplantan
trasplantan Organos
órganos entre
entre personas
personas incom-
incom-
patibles
patibles en
en estos
estos antígenos
antigenos deldel sistema ABO. La
sistema ABO. La fuente
fuente fundamental
fundamental deldel
rechazo son los antigenos de trasplante o antigenos del complejo mayor de

rechazo son los antígenos de trasplante o antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad
histocompatibilidad o (de human
o HLA (de human leucocyte
leucocyte antigens).
antigens). Estos
Estos antígenos
antigenos sese
denominan moléculas
denominan moléculas de de la clase II e
la clase e incluyen
incluyen todas
todas las
las variantes
variantes polimórfi-
polim6rfi-
cas: HLA-A, HLA-B
cas: HLA-A, HLA-B y HLA-C.
HLA-C. También
También se se reconocen
reconocen y rechazan las molé-
rechazan las molé-
culas de la clase HLA-DP, HLA-DQ
culas de la clase 11: HLA-DP, HLA-DQ
II: y HLA-DR. Existen otras moléculas
HLA-DR. Existen otras moléculas
llamadas
llamadas de
de clase III que
clase Ill comprenden algunos
que comprenden algunos comp on entes del
componentes del sistema
sistema del
del
complemento,
complemento, pero estas moléculas
pero estas moléculas de de clase Ill no
clase 111 no son
son polimórficas
polim6rficas y y no
no
A101n1eno 1tmat
Aio.njerto renal son
son el
el blanco
blanco del
del rechazo
rechazo en
en los
los trasplantes.
trasplantes.
los
Los antígenos
antigenos HLA
HLA o
o de
de trasplante y la
la histocompatibilidad
HLA close HLA ciase
trasplante y
i 't
histocompatibilidad
c Como
Como se se mencionó
mencion6 ya en este
ya en este capítulo,
capitulo, el blanco común
el blanco comün en el rechazo
en el rechazo cró-
cro-
c nico son los
nico son los antígenos
antigenos de trasplante oo HLA,
de trasplante HLA, que que son
son moléculas
moléculas de clases I
de clases I
nn ,, .
CPA
Y II expres~das en la superficie de todas las células nucleadas del organismo.
y II expresadas en la superficie de todas las células nucleadas del organismo.
&,.r r.r.., Estos anhgenos
antfgenos son
son proteínas
proteinas codificadas
codificadas por
por genes
genes que
que se
se localizan
,~11¿
Estos localizan
,::co,
J ••
TCR en
en ~I brazo corto
el brazo corto del
del cromosoma
cromosoma 6 6 humano
humano yy son
son el
el equivalente
equivalente de
de los
10s
CD8
CD4 antigeno~ H-2
antigenos H-2 del cromosoma 17
del cromosoma 17 de
de los El conjunto
ratones. El
los ratones. conjunto de
de genes
genes
CD3
q~e
que codifican para tales antfgenos se conoce como complejo mayor de
codifican para tales antígenos se conoce como complejo mayor de
hi st~compatibilidad (MHC, de majar histocompatibility complex) para dife-
TCR 4-~ 3
CD3 - ~ histocompatibilidad (MHC, de Inajor histocompatibility complex) para dife-
' renciarlos de otros genes que codif'ican para protemas
. , . , •
• Cibctnas
CrlOCtnl.6 •
J renciarlos de otros genes que codifican para proteinas m en os ant1gerncas
menos antigénicas
(IL-1. IL~)
(IL-I. IL-6) • d enommados comple¡·o menor d e h.1stocompatib1hdad
• -• · h0
. complejo menor de histocompatibilidad que tienen mue
"'/
denominados que tienen mucho
- / / menos impa~:º
menos impacto en
en el rechazo de
el rechazo trasplantes.
de trasplantes.
La
La func1on
.
funci6n de
de los ant'igenos H
los antfgenos HLALA o .
o de h1stocompahb1hda . • • d no
histocompatibilidad no eess
( 11~ ~ ) prod ucir problemas
, me ' d• d
icos dee rechazo ·d d
ª
producir problemas médicos rechazo con con los
los trasplantes.
trasplantes. En En reah
realidad
estas moleculas funciona ,d
que los
estas linf 1•t funcionan
moléculas T CD n como presentadoras
presentadoras de antígenos.
antigenos. Recuer ese
Recuérdese
FIGURA 19
FIGURA 19 2
2. Esquema que muestra el el que ?c °
los linfocitosT s CD8 8 reconocen
reconocen los
los antígenos
antigenos presentados
presentados en
en el
el contexto
contextO
d e 1as rno1ecu 1as clase I
reconocimiento antigénico
antigénico en el el con-
con- de las moléculas , clase l,'como
como se
se observa
observa en la la Figura
Figura 19-2.
19-2.
MHC clases I oo IIII entre la
texto del MHC Los an t1genos HLA . d-
la I
Los antfgenos HLA son
cir, son diferentes de una son extraordinariamente polimórficos, es.
extraordinariamente polim6rficos, ea
es de-
CPA(célula presentadora de antígeno)
CPA(célula presentadora antigeno)
y aloinjerto, y
· son
cir, ¡ ddiferentes
d de..una persona
persona aa otra.
Otra. Se heredan de
Se heredan de forma
forma mendehan
mendeliana
y Ias células del
las células del aloinjerto, y después
después s1mp e e pa res a h1¡os d on
los linfocitos
entre los linfocitos CD4+ o o CD8+.
CDS+. dos alelos
simple como a hijos,
de padres . ' dee -~anera
manera que lo recibimos y expresamos
10 que recibimos expresamos si son
05
dos alelos,' como se se e¡emphfica
ejemplifica en la Tabla
en la Tabla 19-1. Existen diferentes
19-1. Existen diferentes alealelos
CAPITULO
CAP\TULO 19 249
249
ABLA 19-1
TABLA 19-1
~nmorflsmo las moléculas HLA clases 1,
polimorfismo de Ias l, 11
II y III
Ill de importancia
en trasplantes.
en trasplantes.
Alelos
Alelos Número
Nümero de alelos
alelos de HLA
HL.A
Alelos de HLA clase 1

Alelos I
2496
Alelos de HLA clase 11

Alelos II
1032
Alelos de HLA clase

Alelos clase 111Ill 106 Los antigenos HLA
Los antígenos HLA
o
o de trasplante y
de trasplante y la
la
histocompatibilidad
histocompatibilidad
para las moléculas
para las moléculas HLA yy este este poUmorfismo
polimorfismo es es mayor
mayor concon las moléculas de
las moléculas de •• El El blanco comúncomün en el el rechazo
clase I, seguidas
clase I,seguidas por
por las moléculas de
las moléculas de clase
clase ll;
II; las menos polim6rficas
las menos polimórficas son son crónico
cr6nico son los antigenos de
son los antígenos
las moléculas
las moléculas de de clase
clase Ill
III. trasplante o HLA.
trasplante HLA.
El polimorfismo
El polimorfismo es es grande
grande en los antígenos
en los antigenos HLA-A, HLA-B, HLA-C
HLA A, HLA-B, HLA-C yy •• Las moléculas de clase clase 1, con las
l, las
variantes polim6rficas HLA-A,
variantes polimórficas HLA-A, 8
HLA-D, y la gran diversidad de variaciones da idea de la dificultad para
HLA-D, la gran diversidad de variaciones da idea de la dificultad para que
y B
que
y C, se expresan
y C, se expresan en la superficie
exista compatibilidad
exista compatibilidad completa
completa entre
entre donadores
donadores y receptores, aun
y receptores, aun dentro
dentro de de
la superficie
de todas las las células
células nucleadas.
la misma
la misma familia (Tabla 19-2). Se han descrito más de 9000
familia (Tabla 19-2). Se han descrito mås de 9000 alelos del alelos del HLA •• LasLas moléculas de clase clase 11,
II,
de clase
de clase II y
y más de 3000
mås de 3000 de la clase
de la clase ll.
II. HLA-DP,
HLA-DP, DQ DQ yy DR,
DR, sese expresan
expresan
El recordatorio de c6mo se heredan los
El recordatorio de cómo se heredan los genes
genes del
del MHC (capítulo
(capitulo 10)
10) en la la superficie
superficie de las las células
células
permite entender
permite entender por
por qué
qué es más fácil
es mås fåcil queque dos
dos hermanos
hermanos tengan
tengan mayor
mayor presentadoras de antígeno:
presentadoras de antigeno:
compatibilidad
compatibilidad entre entre ellos que entre
ellos que entre loslos padres
padres y y sus
sus hijos; por tanto,
hijos; por tanto,
monocitos,
monocitos, macrófagos,
macréfagos, células
células
la sobrevida
la del órgano
sobrevida del trasplantado es
6rgano trasplantado más alta
es mås alta cuando
cuando se se realiza
realiza un
un tras-
tras-
dendríticas y
dendriticas y linfocitos
linfocitos 8.B.
plante entre hermanos compatibles que entre padres e hijos (Figura 19-3). •• LaLa función
funciön de los los antígenos
antigenos HLA
plante entre hermanos compatibles que entre padres e hijos (Figura 19-3).
o de histocompatibilidad
histocompatibilidad no es es
Las moléculas
Las moléculas dede clase II también
clase II también son muy polimórficas
son muy polim6rficas y y funcionan
funcionan en en producir
producir problemas
problemas médicos
médicos
la presentaciön
presentación dede antigenos
antígenos aa loslos linfocitos
linfocitos T T CD4. Las moléculas
CD4. Las moléculas de de clase
clase con
con el el rechazo
rechazo de trasplantes.
la
trasplantes.
II se expresan en la superficie de células presentadoras
II se expresan en la superficie de células presentadoras de antigeno, de antígeno, •• Los linfocitos CD8 reconocen
linfocitos T CDS
como monocitos,
como monocitos, macr6fagos,
macrófagos, células
dendriticas y
y linfocitos
linfocitos B.
B. los
los antígenos
antigenos presentados
presentados en en
el
el contexto
contexto de las las moléculas
clase
clase l.
Los
Los tipos de rechazo
tipos de rechazo •• Las
l.
Las moléculas de clase clase II sirven

II sirven
El rechazo
El rechazo de
de los
los trasplantes
trasplantes se clasifica según
se clasifica segün el
el tiempo
tiempo que
que trans~urre
transcurre en-
en- para
para presentar
presentar antígenos
antigenos a a los
los
tre el procedimiento quirürgico y la aparici6n de los sfntomas o signos del

tre el procedimiento quirúrgico la aparición de los síntomas o signos
y del linfocitos T CD4.
linfocitos
rechazo de
rechazo la manera
de la manera que
que se
se describe
describe a a continuación.
continuaci6n.
TABLA 19-2
TABLA 19-2 •
C d con algunas variantes polim6åicas del HLA-A, HLA-B, LA B HLA-C
HLA-C y
y HLA-D.
HWD. Un
Un estimado es
es de
de
ua ro con algunas variantes polimórficas del HLA-A. H - '
Cuadro
1
estimado
9000 polimorfismos
9000 polimorfismos clase y de
clase I y de 3000 clase II
3000 clase
I II de
de importa ncia en
importancia en trasp antes.
trasplantes.
Antígenos
Antigenos HLA
Ow1
Owl,, Ow2,
Dw2, Dw3,
:!• Cw1 Dw3,
cwl , Cw2,
cw2, Cw3,
cw3, Cw4,
cw4,
A2, A203,A210,
A203, A21 O, A3,
A3, 85,87,8703,B8,
B5, B7, B703, B8, B12,B13,
814
812, B13, B14,• Dw4,Dw5,
Dw4,Dw5, Dw4,
Dw4,
A1,A2, Cw5,
cw5, Cw6,
cw6, Cw7,
cw7, Cw8
cw8 ,
A10, A11,
,
A.2., A11, A 19, A23(9),

A23{9), 815,
B15, B16,
Bib, B17,
B17, B18,
BIB, B2
B21,1, B 22•
B22. Dw5,Dw6,
Dw5,Dw6, Dw7,Dw8,
Dw7,Dw8,
A9, AIO, Cw9{w3), Cw1 O{w3)
cw9(w3), cwt 0(w3)
A.24(9), A2403, A25(10),
A24(9), A25( 1O}, 827,835,
B27, 835, 837,
837, B38(16)
B38(16) B 39( 16),
B39(16),
Dw9, Dw10,Dw11(w7),
Dwi o,Dw11
A.36<109), A28, A29(19),
A29(19) 83901,B3902, B40, 84005, 841
B3901, B3902, B40,B400S, B41,•
Dw 12,
12, Dw13,
owl 3, Dw14,
Dwi4,
19 Dw15, Dw16, Dw17(w7),
A.3O{ l. A31 {19), A32( Í 9), 842, 844(12), B45 (12).
B42, B44(12), (12), 846,
B46, 847,
B47t owl 5, Owl 6, Dwi 7(w7),
19 Dw18(w6),
DWI 8(w6), Dw19(w6),
Dw19(w6).
A. 3( }, A34{10), A36, A43,
A43 B48, 849(21 ), B50(21
B48, B49(21), ), BS
B50(21), 1(S),
B51(5),
6 22 Ow20,
Dw20, Dw21,
Dw21, Dw22,
Dw22,
6(lO), A68(28} A69(28),
A66(10), A69{28) , 85102, 852(5 ), 853
B5102, B5103, B52(5), B53,• BS4(
B54(22),),
A.74(19), ABO ' , Dw23, Dw24, Dw25,
Dw25,
A74(19), A80 B55(22),
B55(22), B56(22),
B56(22), B57(229),
B57(229), B58(22}.
858(22),
Dw26
859 860(40}
B59, B61(40), 862
B60(40), B61(40), (lS),
B62(15),
'
B63(15),
'
B64(14), 67
B67,
B70
B70,
B71(70),
B63(15), B64(14), B • ' B71(70),
15)
B72(70), 6( ,
B72(70), B73,
B73, B74,
B74, B75(15),
B75(15), B7 B76(15),
B77(15),
877(15), 87801
87801,, 88101,
68101, B8201
B8201,,
Bw4,
Bw4, Bw6
250 P4RH:. ll
,00
100
' ... - ..--.• •

-
o
t::
Q)
·s
<ii
90
90
80
80
i
~.. - ...
"O - - Hermanos
Hormanos
(1)
"O HLA idénticos
idénticos
.o
o(/) 70
70 - - Hermano con
-e-
(1)
haplotipo
haplotipo diferente
diferente
"O
..._o
o - - Padre
-e-
60
60 1
50
50
o
o 1 2 3 4 5
Años
Ahos después
después del
del transplante
transplante
th,J~ 19-3.
19-3. Porcentaje de sobrevida de los
los trasplantes cuando se realizan
realizan entre
entre
hermanos y entre padres e hijos.
hermanos y entre padres e hijos.
Rechazo
Rechazo hiperagudo
hiperagudo
Se
Se presenta
presenta minutos
minutos después
después de de renlizado
realizado el el traspbnte;
trasplante; afortunadnnwnte
afortunadamente
este
este tipo
tipo de rechazo es
de rechazo es muy raro
raro en
en la
la actualidad
actualidad.. LaLa caus,1
causa principal
principal es
es la
la
incompatibilidad
incompatibilidad del del grupo
grupo sanguíneo
sanguineo en en el
el sistt•ma
sistema ABO entreentre elel donador
donador
y l.'l
y receptor. Aquí
el receptor. Aqui hay
hay que
que recordar las reglas
recordar las reglas básicas
båsicas de
de la
la compatibilidad
compatibilidad
en la transfusiön de sangre, como se detalla en el capitulo l5,
en I;¡ trilnsfusión de sangre, como se detalla en el capítulo 15, pero
pero puede
puede
decirse que es absolutamente indispensable respetar la regla: en caso
dt>cirse que es absolutamente indispensable respetar la regla: en caso de
de in-
in-
compatibilidad
compatibilidad ABO ABO nono se
se realiza
realiza el trasplante. La
el trasplante. La segunda
segunda razón por la
raz6n por la
cual ocurrl' Psta
cual ocurre esta forma
forma de
de rechazo
rechazo hiperagudo
hiperagudo o o inmediato
inmediato es porqul' existen
es porque existen
anticuerpos circulantes
anticuerpos contra antígenos
circulantes contra antigenos deldel sistema
sistema HLA e enn el
el receptor
receptor del
del
trasplante. La
trasplante. Lil tercera
tercera causa
causa es
es muy
muy rara
rava yy se prese nta cuando
se presenta cuando Sl~se trasplantan
trasplantan
órganns
Organos dt• de animales
animales ila seres
seres humanos.
humanos.
El mecanismo
El mecanismo inmunológico
inmun016gico comúncomün en en estos
estos casos
casos es es la
la existen-
existen-
cia de anticuerpos e n la sangre del receptor contra antígenos
cia de anticuerpos en la sangre del receptor contra antigenos presentes prescntt·s
l'n la
en la superficie
superficie de
de células
células oo tejidos
tejidos trasplantados
trasplantados del del donador.
donador. L:iLa túlCCH.Ín
reacclon
antígeno-anticuerpo acti\'a
antigeno-anticuerpo activa de
de inmediato
inmediato el el complemento
complemento por por la vía d,íska
la via clåsica
además se
yy ademås se acth·a el mecanismo
activa el mecanismo de de coagulación,
coagulaciön, lo 10 cual
cual hace
hace que
que se
se forml'n
formen
coágulos
coågulos o o trombos
trombos queque in terrumpen el
interrumpen l'I paso
paso de la san
de la gn' yy producen
sangre produn'n isque-
isque-
mia; 6a falta de irrigación Cilusa la necrosis del tt'jido trasplant,1do.
mia; esa falta de irrigaci6n causa la necrosis del tejido trasplantado.
La
La forma
forma eiectiva para prevenir
efectiva para prevenir esta
esta forma
forma de rechazo es
de rechazo es la
la observa-
observa-
ción
ci6n rigurosa
rigurosa dede la
la prueba
prueba cruzada,
cruzada, en en la
la que se mezcla
que St' mezcla sm'ni
suero del
del rl'Cl'ptor
receptor
con eritrncitus
con entrocitos del
del donador,
donador, y y también
también la la prueba
p11.1eba cruzad..1
cruzada de suero (kl
de Sttl'ro del fL'Cl'p
recep ·
tor
tor cun
con linfocitos
linfocitos del donador.
del donador.
Rechazo
Rechazo agudo
agudo
Por
Por lü
10 general
general esta
esta forma
forma se se preSl' nta ,varios
presenta ·ctrios días
dias despuL'S
después de realizado e~
de realil.ado el
de l1 aa 2
trasplante, aunque el tiempo 1~
trasplante, aunque el tiempo puede
puede v.iriar
variar de 2 seffianc1s.
semanas. Como
Como en en l,Ias
otras
otras formas, manifestaciones clínicas
existen manifestaciones
formas, existen sistémicas y
clinicas sistémicas y locales
locales ~eldel
rechazo q ue incluyen dt>sck dolor y fiebre, hasta disminución
rechazo que incluyen desde dolor y fiebre, hasta disminuci6n progresiva progresiv~
de la función
de la funci6n dL'l
del ó rg.ino trasplantado.
Organo trasplantado. L.i caus.-i nno
La causa o sun
son los
los anticllL'tT()'.,
anticuerpos
preexistentes como
preexistentes como en en el caso dt'l
el caso rechazo hiper
del rechazo pero k)~
agudo, pt•ro
hiperagudo, los anticue•
anticuer-·
CAPITULO
CAPiTULO 19 251
251
dirigidos contra antígenos HLA son,

pos dirigidos contra antigenos son, junto
junto con los linfocitos
con los linfocitos T, los
los que
que
pos n siempre una participación directa muy importante. Debe
nenen siempre una participaci6n directa muy importante. Debe recordarse recordarse
henc
del 10%
más del
que mås 1000 de
los 1·
de Ios m foc1tos
.
linfocitos
. lantes reconoce a los antígenos
circu
circulantes reconoce a los antigenos
~e . E •
(aloantígenos)
(aloantfgenos) HLA no no propios.
propios. Este ste numero
numero es es muy
muy grande
grande comp.:1rndo
comparado
on el
con el reducido número de
reducido nümero linfocitos T
de linfocitos T que responden aa los
que responden antigenos co-
los antígenos co-
c • l
munes que no son los aloantigenos, como os que están presentes
munes que no son los aloantigenos, como los que estån presentes en los en los
patógenos microbianos.
pat6genos microbianos. Los
Los linfocitos
linfocitos T ~eco~_ocen
reconocen a a ~os
los aloantígenos
aloantfgenos
y se
y se activan;
activan; como
como resultado
resultado de de esta
esta achvac1on, prohferan, producen
activaci6n, proliferan, producen
citocinas
citocinas inflamatorias y lisan
inflamatorias y lisan directamente las células
directamente las trasplantadas.
células trasplantadas.
En esta
En etapa del
esta etapa del rechazo
rechazo participan
participan además células como
ademås células las citot6xicas
como las citotóxicas
naturales
naturales o que también
NK, que
o NK, también contribuyen
contribuyen a la lisis
a la lisis de las células
de las rechaza -
células rechaza
das; puede
das; incluso participar
puede incluso el mecanismo
participar el mecanismo de
de citotoxicidad dependiente de
citotoxicidad dependiente de
anticuerpo e independiente de complemento (ADCC, de a11tibody depe11de11t
anticuerpo e independiente de complemento (ADCC, de antibody dependent
cell-mediated cytotoxicity) .
cell-mediated cytotoxicity).
ElEl tiempo
tiempo de aparición de
de aparici6n de los
los síntomas
sfntomas y y signos
signos del rechazo es
del rechazo es diferente
diferente
si se
si se trata
trata del primer trasplante
del primer trasplante oo si es el
si es el segundo.
segundo. En En lala primera
primera ocasión
ocasi6n laslas
manifestaciones de
manifestaciones rechazo aparecen
de rechazo aparecen a a los 14 días
los 14 dias yy en el segundo
en el segundo esto esto sese
acorta aa 33 dias.
días. Los
Los cambios tisulares queque acompañan esta forma
forma de rechazo
acorta
pueden ilustrarse
pueden ilustrarse con
cambios tisulares
trasplantes de
con trasplantes
acompafian esta
piel en
de piel en ratones
de rechazo
incompatibles en
ratones incompatibles en sus
sus
ji, Los
Los tipos
tipos de rechazo
rechazo
• Rechazo hiperagudo:
hiperagudo: ocurre
antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad,
antigenos del complejo mayor de histocompatibilidad, que se llama H-2 en que se llama H-2 en • ocurre
minutos después de realizado
realizado elel
los ratones.
los ratones. EnEn este caso, entre
este caso, los dias
entre los días 33 yy 77 se obseiva hist016gicamente
se observa histológica mente la la
trasplante, por incompatibilidad
trasplante, por incompatibilidad
aparición de vasos sanguíneos que al día 10 postrasplante
aparici6n de vasos sanguineos que al dia 10 postrasplante revascularizan la revascularizan la de
de grupo
grupo sanguíneo
sanguineo (sistema
(sistema
piel trasplantada
piel trasplantada yy aparece
aparece luego
luego la la cicatrización
cicatrizaci6n y y aceptaci6n
aceptación del rechazo
del rechazo ABO) o por anticuerpos
ABO) o por anticuerpos
siempre cuando exista compatibilidad. En el caso contrario,
siempre cuando exista compatibilidad. En el caso contrario, la intensa revas- la intensa revas- preformados contra HLA en el el
cularización
cularizaci6n aparece infiltrada por
aparece infiltrada por gran
gran cantidad
cantidad de de células inflamatorias Y
células inflamatorias y receptor; en la la actualidad es
el tejido trasplantado se esfacela, es decir, se cae. En esta

el tejido trasplantado se esfacela, es decir, se cae. En esta ocasi6n se observa ocasión se obseiva muy
muy raro.
raro.
además •• Rechazo
Rechazo agudo:
agudo: por por lo
10 general
ademås trombosis
trombosis de vasos sanguineos
de vasos sanguíneos yy necrosis
necrosis de la piel.
de la piel. Cuand?
Cuando .se se general
tiene lugar
lugar 7 7 días
dias después
~ace un segundo trasplante de piel proveniente del
hace un segundo trasplante de piel proveniente del mismo fondo genético mismo fondo genetico tiene después
st0 de efectuado
efectuado el trasplante,
el trasplante,
incompatible,
Incompatible, el rechazo sucede
el rechazo sucede en en 33 dias,
días, como
como se mencionó antes;
se mencion6 antes; eesto con
con manifestaciones clínicas
manifestaciones clinicas
demuestra
demuestra la la existencia
existencia de de memoria
memoria inmun016gicapara
inmunológica,para el rechazo de
el rechazo trns-
de tras- sistémicas
sistémicas y y locales;
locales; participan
participan
plantes incompatibles.
plantes incompatibles. células
células T
Tyy NK.
NK.
En trasplantes humanos esta forma de rechazo puede prevenirse rea- •• Rechazo crónico:
crönico: sese presenta
\' En trasplantes humanos esta forma de rechazo puede prevenirse. rea- presenta
IZando pruebas
lizando pruebas cruzadas
cruzadas en en elel laboratorio.
laboratorio. Para Para ello
ello sese hace
hace reaccionar
reaccionar meses O o años
anos después de
células mononucleares de la sangre venosa periférica
células mononucleares de la sangre venosa periférica del donador con del donador con _el
el
realizado
realizado elel trasplante,
trasplante, es
es
S ue~o del receptor; sisi el receptor tiene

tiene anticuerpos
anticuerpos circulantes prácticamente
pråcticamente inevitable y el
circulantes contra
contra algun
el
suero del receptor; el receptor algin
~n_tigeno del
antigeno del donador,
donador, el el complemento
complemento se activa yy las
se activa las células
células se mueren por
se mueren por0 órgano trasplantado
Organo trasplantado pierde
poco aa poco su
pierde
su función.
h~is. E
lisis. stO puede
Esto puede detectarse
detectarse con con unun instrumento
instrumento llamado
llamado cit6metro
citómetro de de fluJ?
flujo o
funciön.
directamente en un microscopio de luz con ayuda de

directamente en un microscopio de luz con ayuda de un colorante supravitalun colorante supraV1tal
como
como el el azul tripano u
azul tripano u algún otro.
algün Otro.
Rechazo cr6nico
Rechazo crónico
Este. térrr\lno
· se refiere al proceso
Este término se refiere al proceso que aparece ddespués
que aparece espues· de un
de un
tiempo .de
. tiempo de
reahzad0 el1 trasplante, generalmente meses o afios. - E pråcticamente
ráct1Camente in m-
.
realizado e trasplante generalmente meses o anos. Ess P .
eVJtabl ' alotrasplantes que se hacen en la actualidad, con
con
e, ya
evitable, ya que todos los
que todos los alotrasplantes que se hacen en la actualidad, d
excepc· , d Ios efectuados en , . • esta formn e re-
ion dee los
excepci6n efectuados en gemelos idénticos,
identlCOS, tienen
tienen esta forma tde"d re-
hazo El
echazo. bl • esentes en e1 e)l 0
h, • aneo del
El blanco los aloantigenos
del rechazo son los aloantfgenos pr del
presentes fen el. tejido
unc1 6n del
'lªSplant d y debido eso se pierde de manera gradual
· ª o Y debido a eso se pierde
trasplantado gra dual la
la funci6n
trasplantado
orga.no trasplantado
Organo
íltra~ ·
[' tratamiento
miento de .
El de los
los rechazos
rechazos de
de organos
Organos . .
d trata · , .. . tener un equilibno
entre
El nue~to del
tratamiento rechazo siempre
del rechazo esta dirigido
siempre estå dtngido aa mantener
~an ero no mayor
un equilibrio
Pa.ra una inmunosupresión suficiente para ev1~arlo,
entre una inmunosupresi6n suficiente para evitarlo, pasa
pero no aunque
mayor
50
prevenir las
Para prevenir infecciones, las
las infecciones, las cuales
cuales ocurren
ocurren si se
51 re e ' ' aunque
se sobrepasa,
a1eve
mente, ese
sea levemente, ese equilibrio.
equilibrio.
252 PARTE 11
En
En Otra sección
Cltra secci(3n de
de este capítulo se
este capitulo se me ncio~ó qque
mencionö ue l~s
los pacientes
pacientes tras-
tras
¡ general sufren
d en1 general
plantados sufren complicaciones
complicaciones senas:
serias: la
la pnmNa
primera de
de ellas
ellas es
es
p anta os et < ..
1laa segun d .¡ · f ·,
el rec h azo d -.¡ 6rgano
• 1-g,,no Oo te11do traspbntado, segunda a es a. m ecc1on, la
e 1 rechazo del
L 0 u tejido trasplantado,
• es la infecci6n,
. , la
tercera la
tercera la aparición
aparici6n de de algún
algin tipo de cáncer
tipo de cåncer y_
y la_
la cuartn
cuarta compltcano~1
complicaciön son son las
Ias
propias de
propias los medicamentos que se
de los se ad~1m1st
administran ran ~odn~d
comoo trdatam
tratamiento1efnto del
del
.,, l
11:c 1azo.
rechazo. Una quinta
quinta forma
forma de
de complicacion
complicaci6n es
es 1a per 1
pérdida
. , .
la a dee 1a
la unción
funci6n
·1nmu nosupresora de
inmunosupresora de algunos
algunos medicamentos
medicamentos , b1ologicos,
biolögicos,_ como ,, los los anti-
anti
erpos monoclonales,
cuerpos monoclonales, que por contener
que por contener antigenos
antigenos extranos
extrafios o o"nono propios"
propios"
cu . f f
inducen una
inducen una respuesta inmune de
respuesta inmune de anticuerpos
anticuerpos que que mter 1ere con
interfiere con su su e ecto
efecto
biológico porque
biolögico porque neutraliza
neutraliza su
su e fec!o !nmunosupresor.
efecto inmunosupresor.
En los
En los primeros
primeros años
afios de
de la
la prac~1ca
pråctica de
de los t~asplant~s
los trasplantes en
en humanos se se
utilizó
utiliz6 suero
suero hiperinmune
hiperinmune proveniente proveniente de de animales inyectados con
animales inyectados con ti-ti
mocitos humanos que

mocitos que se se conoció
conoci6 con con el
el nombre de de suero
suero o o globulina
globulina antianti
linfocítica
linfocitica.. Luego,
Luego, con con lala llegada
Ilegada de de la
la tecnologfo
tecnologia monoclonal
monoclonal se se emplearon
emplearon
anticuerpos
monoclonales anti-CD3 anti-CD3 ya ya que
que este
este marcador
marcador se se localiza
localiza en en
la
la membrana
membrana de todos los
de todos los linfocitosT.
linfocitos T. Estas
Estas dos
dos formas
formas d dee bloqueo
bloqueo de la res-
de la res-
puesta inmune
puesta inmune no no son
son específicas
especificas y y producen
producen inmunosupresión
inmunosupresi6n y y aumento
aumento
considerable
considerable de de infecciones;
infecciones; además,
ademås, son proteínas extrañas
son proteinas extrafias que
que pierden
pierden su su
eficiencia
eficiencia e e inducen
inducen la la enfermedad
enfermedad del del suero, una forma
suero, una forma de de hipersensibili-
hipersensibili-
dad de
dad tipo lII
de tipo Ill de
de lala clasificación
clasificaci6n de de Coombs
Coombs y y Gell. Después se
Gell. Después se utilizaron
utilizaron di- di
ferentes fármacos como la prednisona, que tiene
ferentes fårmacos como la prednisona, que tiene un efecto inmediato, muy un efecto inmediato, muy
rápido,
råpido, peropero igual
igual suprime
suprime todo todo el el sistema
sistema inmune,
inmune, y la azatioprina,
y la azatioprina, cuyo cuyo
metabolito activo
metabolito activo es es la
la 6-mercaptopurina,
6-mercaptopurina, extraordinariamente
extraordinariamente eficiente eficiente en en
el
el control
control del rechazo, pero
del rechazo, pero queque produce
produce inmunosupresión
inmunosupresi6n porque porque inhibe
inhibe
la proliferaci6n
la proliferación de de todos
todos los los linfocitos
linfocitos al al igual
igual que
que la la ciclofosfamida
ciclofosfamida y el el
metotrexato.Todos éstos
metotrexato.Todos éstos son son mielotóxicos
mielot6xicos y por tanto
y por tanto afectan
afectan la producción
la producci6n
de todas las
de todas las células,
células, es es decir,
decir, afectan
afectan de de forma
forma grave
grave la hematopoyesis. La
la hematopoyesis. La
ciclosporina
ciclosporina A significó
signific6 un gran avance en el control de
un gran avance en el control rechazo; es
de rechazo; es un
un
antibiótico producido por
antibi6tico producido por unun hongo
hongo y y de manera selectiva
de manera selectiva sólo tiene efecto
s610 tiene efecto
en las
en las células
células queque inician
inician su su proliferación,
proliferaci6n, pero pero eses nefrotóxico
nefrot6xico y y esto
esto limita
limita
su utilidad;
su utilidad; junto
junto concon FK-506
FK-506 o 0 tacrolimus,
tacrolimus, son son inhibidores
inhibidores de de lala calci-
calci-
neurina. Otros medicamentos incluyen el micofenolato
neurina. Otros medicamentos incluyen el micofenolato mofetilo (MMF) mofetilo (MMF),
que
que inhibe
inhibe la la síntesis
srntesis de novo de
de novo las purinas
de las purinas yy tiene
tiene un un efecto
efecto similar
similar a a la
la
azatioprina, y la rapamicina o sirolimus,
azatioprina, y la rapamicina o sirolimus, un antibi6tico de la familia de los
un antibiótico de la familia de 10s
macrólidos
macrölidos efectivo
efectivo en en elel control
control deldel rechazo
rechazo que que no no eses nefrotóxico.
nefrotöxico.
En años recientes
En aöos recientes se se han
han sumado
sumado otros medicamentos inmunosupre-
otros medicamentos Inmunosupre-
sores como
sores como los los anticuerpos monoclonales además
anticuerpos monoclonales ademås del del anti-CD3,
anti-CD3, losan· los an-
ticuerpos contra el receptor de IL-2 o anti-IL-2
ticuerpos contra el receptor de IL-2 0 anti-IL-2 R. Los anticuerpos qui- R. Los anticuerpos qui-
méri~os
méricos de de fusión ratón-humano como
fusi6n rat6n-humano como el daclizumab y
el daclizumab y el basilbdmab, que
el basiliximab, que
previenen la
previenen la activación
activaci6n de de los linfocitos T,
los linfocitos T, se usan con
se usan con mayor
mayor frecuencia
frecuencia en en
el control del
el control rechazo. Finalmente
del rechazo. Finalmente el el anticuerpo
anticuerpo monoclonal
monoclonal quimérico
quimérico ant_i-anti-
CD20
CD20 que que sese emplea
emplea para para el tratamiento de
el tratamiento de casos
casos de de \infama
linfoma no no Hodgkin
Hodgkin
Y que tiene como blanco los linfocitos evita la formación
y que tiene como blanco los linfocitos B, evita la formaci6n de anticue1VOS Y
B, de anticuerpos y
por _ello
por ello sese utiliza
utiliza enen el el control
control de de rechazo
rechazo agudo
agudo y y crónico
cr6nico d dee trasplant_es.
trasplantes•
~e~1entemente se
Recientemente han obtenido
se han obtenido buenosbuenos resultados
resultados con con un
un compuesto
compuesto b10- bio-
logico formado por dos proteínas de fusión que son
16gico formado por dos proteinas de fusi6n que son B7 de la célula presen- B7 de la célula presen·
tadora
tadora y y CD28
CD28 de de los
10s linfocitos (CD80/CD81 y
linfocitos T (CD80/CD81 y CTLA-4).
CTLA-4).
Tratamiento
Tratamiento de de inmunosupresión
inmunosupresiön acorde acorde
con la
la etapa del
del trasplante
trasplante
1. Tra tam1en· to mmunosupresor
· · · · antes-
1. Tratamiento inmunosupresor de de acondicionamiento:
acondicionamiento. se se in1c1a
inicia antes
del . . . , . ·ble el re
del traspla n te y
trasplante tiene como finalidad
Y tiene finalidad disminuir
disminuir al maximo posible
al måximo posi 3
el re-
h Par t t nti-CD .
cchazo.
azo. Paraa es
esta a eetapa
apa se
se emplean
emplean anticuerpos
anticuerpos monodona
monoclonaleses aanti-CD3•
1
1
·tar
2. Tratamiento
2. Tratamiento de de mantenimiento
mantenimiento de inmunosupresiön, para
la inmunosupresión,
de Ia para e" -0 r
oo disminuir
disminuir la la intensidad
intensidad del del rechazo;
rechazo; es tan relevante
es tan relevante como
como elel anteI1
anterior
CAPITULO
CAPiTUtO 19 253
253
\'J quc.> será necesario dl' por vida . En esta etc1p .
va que sera
·
de rort1costero1
necesano
·des- (predde por · soda.o En
nisonJ metilprl'dnisol ª ~e uti"2a
esta etapa se utiliza la combinacion
) . li< rnml•1nacron
· 1... · •
de corticosteroides (prednisona o metilprvdnisolona) con alguno de los
támtJ-COS inhibidores de la calcmeunna como
d' de la calcmeunna,' como 1laa nciclo«ponna
° 11
ª rnn alguno de lu~
e1ospon IA\ o el ta
El
El tratamiento
tratamiento de
de los
10s
¡) r lit· ·. , de
'
tåmacos inhibidores rechazos
rechazos de órganos
('fotimu~, )' un me 1camento inhibidor
inhibiJor d" na linfocltos,
o el til Organos
colimus, y un. medicamento
. . . ._ la' proliferaciön
de ro cruno 11 d 1 1nfoc1 to...
como la azahopnna, el m1cofcnolato
como la azatiopnna, el micofenolato de mofetilo o de mofetilo _ .
0 el1sirolimus.
e •• Acond1c1onam1ento
Acondjcionamento: se se m1c1an
tnician
~
·
Tr.1t.1m1ento
de Jos ep1s • odº
10s agudos de rech e s1rohmu,_
·:i · · · inmunosupresores
inmunosupresores antes antes del
del
•3 Tratamiento de los episodios agudos de rechazo: azo· se
h · ·se ªl
trasplante para
para disminuir
disminuir al
cuando la inmunosupresión de mantenimiento mmistrJ
administra trasplante al
,
cuando la Inmunosupresiön de mantenimento no haa sido Sido suf ·
suficiente máximo posible el rechazo·
måximo posible el rechazo;
n., ra evitar esta 1onna de rechazo; se trata con corticoest .d icrentc
para evitar esta forma de rechazo; se trata con corticoesteroides a dosis se
se emplean anncuerpos '
ma\·ores
t'- d e Jas emp lea d as en Jn terapéutica de mant , • eroi . es a dosis monoclonales
anticuerpos
ant1-CD3.
monoclonales anti-CD3.
• . de las empleadas
mavores . en la terapéutica de mantenimiento, enim1ento, pero pero por
por
un penodo corto, mientras
un penodo .corto, mientras se controla este episodio -r b. , admi.-
•• Mantenimiento
Mantenimjento de de fa
.este episodio.. También iam ien se se admi la
. se controla
.
nistran anticuerpos monoclonales ant1 -CD3
nistran anticuerpos monoclonales anti-CD3 e incluso medicamentos e incluso d . mmunosupres1ón
tnmunosupresiön para para evitar
evitar
· ·· AZT . me JCamentos 0
o disminuir
disminunr lala 1ntens1dad
ant1proilfcranvos,
anåproliferativos, como como AZT o o aza t1oprina.
azatioprina. · Intensidad
del
del rechazo.
rechazo. Se Se combinan
combinan
cort1costero1des
corticosteroides (prednisona)
(predmsona) e
Es
Es 1m¡)ortantc recordar
Importante recordar que
que todos
todos los
los medicamentos mene·ionados tie
medicamentos mencionados . -
tie
e
mhibidores
inhibidores de la la calc1neunna
calcjneunna
efectos colaterales
nen efecto~
íll'íl oo no
no deseados
deseados que van desde
que van desde inducir hiper Ju .
1 ·r . ,
colaterales inducir hiperglucemia,
. d 1 g cerrn.i, (c1closponna
(cjclosponna A) A) yy de
de lala
hJpertcnsron yy descalcificaci6n
\upertenslön esca c11cacion en en eel caso
caso de
de los
los esteroides,
esteroides, hasta nefrotoxi-
hasta nefrotoxi- proliferacion
proliferaciOn de de linfocitos
linfocitos
adad en el caso de la ciclosporina A. l odos ellos, sin excepción,
adad en el caso de la ciclosporina A. Todos ellos, sin excepciön, en diferentes en diferentes (azat1oprina).
(azatioprina).
dosts favorecen
do~,~ favorecen las las infecciones.
infecciones. •• Se recurre
recurre alal tratamiento
tratamtento de los los
~e medican, episodios
episodios agudos de
agudos de rechazo
La búsqu~da
La büsqueda de 1cntos para
medicamentos para evitar
evitar el
el rechazo
rechazo no no termina porque,
termina porque, rechazo
cuando la la inmunosupresión
como
como se ~e mencionö
menciono en en otro parra fo, todos
otro pårrafo, todos los trasplantes terminan
los trasplantes terminan siendo
siendo re-
re-
de
inmunosupresiön
de mantenimiento
mantemmiento no no haha
chazadt>!> tarde o
chazados tarde o temprano.
temprano. La La única
ümca fom1a
forma teórica para evitar
teörica para evitar el rechazo es
el rechazo es sido
Sido suficiente;
suficiente; sese trata
trata con
con
mediante la inducción de tolerancia; aunque se han logrado
mediante la Inducciön de tolerancia; aunque se han logrado avances consi avances consi- corticosteroides
corticosteroides a a dosis
dosis
JrrJblcs
derables todavía
todavia se está lejos
se estå lejos de esa utopía.
de esa utopia. EnEn fecha
fecha reciente
reciente se
se aprobaron
aprobaron mayores,
mayores, anti-CD3,
anti-CD3, AZT o o
para usarse en humanos nuevos productos inmunológicos
para usarse en humanos nuevos productos inmunolögicos que interfieren que interfieren azatioprina.
azatioprina.
con
con las sehales cocstimuladoras
las señales necesarias para
coestimuladoras necesarias para la activación de
la activaciön de los
los linfocitos
linfocitos
•• Estos
Estos medicamentos tienen tienen
efectos
efectos colaterales
colaterales como inducir
T. Recuérdese que
T. Recuérdese que las
las señales
sefiales coestimuladoras
coestimuladoras entre entre CO80/CD81
CD80/CD81 (B7) (B7) de las
de las
inducir
hiperglucem1a, hipertensión,
células presentadoras profesionales
células presentadoras profesionales con con la CILA-4 de
Ja CTLA-4 los ]jnfocitos
de los linfocitos T T CD4
CD4 hiperglucemia, hipertensiön,
descalcificación
descalcificaciön o nefrotoxicidad
nefrotoxicidad
((D28)
(CD28) sonson un requisito indispensable
un requisito indispensable parapara que los linfocitosTse
que los linfocitosT se activen;
activen; de
de yy favorecer
favorecer laslas infecciones.
infecciones.
lo contrario se hacen anérgicos, es decir, no responden.
10 contrano se hacen anérgicos, es decir, no responden. Precisamente esto Precisamente esto
l'5 lo que
es 10 hace un
que hace producto llamado
un producto belatacept, que
llamado belatacept, que consiste
consiste en
en una
una proteúia
proteina
dr hisión doble, por un lado tiene un dominio de la molécula
de fusion doble, por un lado tiene un dominio de la molécula CT LA-4 y CTLA-4 y una
una
cadena pesada
cadena pesada de de la inmunoglobulina humana
la inmunoglobulina humana IgG, IgG, que
que recientemente
recientemente se se
ha utilizado con éxito en el control de rechazo. Otros anticuerpos
ha utihzado con éxito en el control de rechazo. Otros anticuerpos que inter- que in ter·
fieren con
flenn otras moléculas
con Otras coestimuladoras están
moléculas coestimuladoras estån enen intensa
intensa experimenta
experimenta -
aón para conocer
cn6n para conocer su posible utilidad
su posible utilidad en
en el
el control
control del rechazo.
del rechazo.
Un trasplante
Un especial: el
trasplante especial: el trasplante
trasplante de
de médula
médula ósea
6sea
Es importante recordar que
importante recordar que Ja
Ia médula
médula ósea 6sea eses un
un órgano
6rgano primario
primario del del
s1stema inmune, lo cual quiere decir que es inmunocompetente Y la fuente
qstema inmune, 10 cual quiere decir que es inmunocompetente y la fuente
rontinua de
continua células para
de células para los
los órganos
örganos inmunes periféricos oo secundarios.
inmunes periféricos secundarios. Los Los
trilsplantes iniciales
trasplantes iniciales de médula ósea
de médula ösea se hicieron en
se hicieron en ratones
ratones que que eran
eran letal-
letal-
irradiados yy luego
rnt1nte irradiados
mente luego se reconstituían con
se reconstituian con la inyección intravenosa
la inyecciön intravenosa de de
~;~ulas de médula ósea provenientes de ratones singénicos.
celulas de médula 6sea provenientes de ratones singénicos. En pacientes En pa_ciente:
con enfermedades
enfermedades graves graves y mortales, como
y mortales, como algunas leucemias, se
algunas leucemias, se i~tento
usar la rad· ·,
tanon yY la
Ia radiaåön la mielosupresión
mielosupresiön o o ablación
ablaci6n con
con me
. d.JCamen
medicamentos
intentö
tos mmu -
inmu
nosupres 'd l ' ea con
célula
nosupresores ores con
con éxito
éxito en cuanto aa la
en cuanto repoblación de
la repoblaciön de lala me
médula u ª os6sea con
5
inf
células
• provenientes
provenientes del del donador.
donador. La La complicación
complicaci6n más frecuente era
mås frecuente era lala
ecClón co ·d orla reac-
ción del . como
Infecci6n . mo consecuencia
consecuencia de de la
la supresión
supresi6n medular,
medular, segw
seguida aPpor la. reac-
. )
ci6n del injerto contra el huésped o GVHD (de graft versus host disease).·
graft versus ho dz~ease
La I lnJ~rto contra el huésped o GVHD (de 5 f
ecnol()QÍa b·10 , . - , recientes
un tecnologia
em. - t:>· biomédicamedica actual ha mejorado
actual ha me1·orado mucho
mucho y Y enen anos
anos recientes
()'u.po de h , • · · de Mon-
terrev.
Bupo ematologos mexicanos
N de hematölogos mexicanos del Hospital Umvers1tano
del Hospital Universitario de Mon
·' uevo L · ¡ d' 1ª5. de estan -
CJa hoSpita.l
terrey, Nuevo . Leön,
eon, logró una reducción
logrö una reducci6n importante
importante de los os dias de estan ue
reqUien en tana, el costo económico y la morbilidad en
hospitalaria, el costo econ6mico y Ia morbilidad en los pacientes que los pacientes qh
raspta nte de
trasplante de células hematopoyéticas. En la
células hematopoyéticas. la actua 1 ªd se
1·d
actualidad se ha
a-
254 PARTE 11
PARTE
hcma topOy"ticas ' va- 1.que

i1 ttc las
las células madre rélul:ls ,nadn'
bla de trasp 1ante d e ce'l u las
trasplante de células hematopoyéticas, va
bb de -
o totipotenctales se encuentran no solo
_, en IJ méduln ósea sino tambir n
110 en la médula osea sino también
o tohr01enci.1les Sl:' encu_en_tr.rn
nn ;~ _ ini.tn' ,kl cMdón urnbilicc1l, por lo
en la sangre venosa1 perifenca o en la sangre del cord(Sn umbilical. por 10
en la SJngre v1?nos, pcntenc.,
n cnh , :-, ' poyéticas puede ser la sangre
1
que ahora lla ffuente t d de tas
las células ema10
células hematopoyéticas puede ser la sangre
quc a wrn aEnuen e . - , . ,,ct:1 t.1ctor csti,nulador dC' colonias dl'
Periférica • En este ultnn., CJSO :-L_ ll1~l
periférica. este ultimo caso se invecta factor estimulador ) deJ dcoloniasJ
de
J
. l ·1 - •G-CSF
granulocitos (G-CSF de granulocyte t •
c,m111: 1t't t/ t c..
.,..¡
colonv01111 ~timulator f,11·/or il
. -strnulator .factor) al donador onauor . ut'de
granu on 0:- ' , t' .. 1 l' aumenta l'I numl'ro dL' cclulas
las células antes del proceso, con 10 cual 5
las células nnt1cs dd prore~o. In rua .se aumentas¡¡el numero criffricade células
antes del
CD34 en la médula,
en la médula. pero tamb1cn en la
rero tambien la s.-ingre ~re.no_ p
sangre u•nosa . d CD34
perifénca antes del,
tra,p1,mlt' L
trasplante. :.1s ce
Las . 1u1as_ nu
células madre h·l·n-'n
d f L, tienenl
en
en ,u suncrf1c1r
•su superficie
r-
el
el mmrn
marcador ord.CD34
h qw.: que ·
lo-~.,
logta
0
idenhficarse
identificarse L'l.m con un anticuerpo monoclonal
anticuerpo monoclonal que
que rrconoccb
reconoce _ICd~
dicho Jn,11
anti
i 0 con
con un un ,1gentc
agente tiue nn ., co
geno, pero adem.1s
geno, pero ademås •
se
se encul'ntra
encuentra m:1rG1u marcado . . brinda
que . .or
color
llamado
llamado gent>nca1 , · ncnte
genéricamente . fluorocromo,
íl w,rocromo, V· m · e:Hante
mediante
t ' un
un proced1m1cnto
. , procedimiento . .medico
médico
.
·
as1st1·d
asistido l1 con
·
con 111s . to·
1rumen :, :-t:
insttumentos -, "L)nsigm'
consigue
se 1. e ·
.;u rccolecnon en un
•su recolecci6n en un procedimiento
proccd1m1t'nto
• d l
denommado
denominado· · · Las
11fert':;1::.
aféresis. Las ce
células hema topoye'ticas pueden
' I utas hematopoyéticas pueden provenir
provenir dee la a
misma
misma perso~a
persona y
y entonces
entonces se
se habla
habla de
de un
un autoinjerto
autoinjerto o
o a~totrasplante:
autotrasplante.
Es importantt' recordar
Es importante recordc1r que que en en este
este tipo
tipo de traspb nt~ _no
de trasplante no ex1ste
existe rechaz_o
rechazo ni ni
necesitbd de
necesidad inmunosupresores, por
de inmunosupresores, por lo10 que
que la morbilidad yy la
la morbilidad la mortalrdad
mortalidad
desapart't:en.
desaparecen. Cuando Cuando las las células hematopoyéticas vienen
células hematopoyéticas vienen de de un un _dona-
dona-
dor, entonces
dor, entonces se habla de
se habla de unun alotrasplante
alotrasplante y por k10 tanto
v por 1 tanto es necesano cm
es necesario em
plear inmunosuprcsores
plear inmunosupresores de de manera
manera intens.:i
intensa para para producir mielosupresión oo
producir mielosupresi6n
ablación,
ablaciön, que que conlle\-an
conlle\an el riesgo de
el riesgo de infecciones
infecciones graves. graves.
El
El trasplante
trasplante de células hematopoyéticas,
de células hematopoyéticas, células células madre madre o o troncales
troncales (en (en
inglés
inglés str111 cells) se
ston rel/~) utiliza hoy
se utiliza hoy en en día
dia concon mås más frecuencia
frecuencia y y haha mejorado
mejorado
de manera
de manera notable
notable la la sobrevida
sobrevida de de muchos
muchos pacientes
pacientes con con mieloma,
mieloma, aplasia aplasia
medular ~
medular y' otros padecilnientos. Una
otros padecimientos. Una de de laslas complicaciones
complicaciones graves graves que que se se
observó desde
obsere6 desde el principio fue
el principio fue queque lala cantidad
cantidad dt' de inmunosupresores
inmunosupresores que que
se administraba
se administraba a a los
los pacientes
pacientes trasplantados
trasplantados producia producía un un estado
estado gravt'
grave de de
inmunosupresión, lo
inmunosupresi6n, 10 que
que obligó
obligö a a desarrollar
desarrollar menos menos ablaciónablaci6n o o supresión
supresi6n
total de
total de la capacidad hematopoyética
la capacidad hematopoyética de de la médula ósea
la médula 6sea dede los pacientes
los pacientes
receptores. Es importante sefialar que la complicaci6n grave en este
receptores. Es importante señalar que la complicación grave en este tipo
Jij Un
Un trasplante
trasplante especial:
especial: de
de trasplantes es la aparici6n de la reacci6n GVHD, porque la médula ósea
trasplantes es la aparición de la reacción GVHD, porque la médula
tipo
6sea
el trasplante de médula que se se trasplanta conserva su capacidad como como órgano primario del del sistema
el trasplante
que trasplanta conserva su capacidad Organo primario sistema
ósea
6sea inmune ~, por I_o tanto _ s~1s células desconocen
inmune y por 10 tanto sus células desconocen a los antigenos del receptor. a los antígenos del receptor.
•• La
La médula ósea Usea eses un
un órgano Las manifestaciones
marnfestanones clm1cas clinicas de de esta
esta grave
grave complicación
complicaci6n son diarre:i intensa,
Organo
Las son diarrea intensa,
primario inmunocompetente
primario inmunocompetente erupciones cutáne~s y fiebre, ent'.e otras. En esta forma de complicación
erupciones cutäneas y fiebre, entre otras. En esta forma de complicaci6n
y la
y ta fuente
fuente continua
continua de células
célutas
es donde
es donde el tra_tam1ento con
el tratamiento con la la i.ntusión
infusi6n de de células
células T T rcgulatorias
regulatorias autólogas
aut610gas
para
para loslos órganos
örganos inmunes
inmunes generadas ex
generadas ex vmo
vivo ha ha mostrado
mostrado resultados prometedores.
resultados prometedores. '
periféricos
periféricos o secundarios.
secundarios:
•• En pacientes con
En pacientes con leucemias
leucemias
En ciertos
En ~iertos caso_ casoss de de leucemia refractaria al
leucemia refractaria al tratamiento
tratamiento oncológkoonc016gico
convencional se ha intentado con éxito usr1 • el pri ·n · · de t
np10 1.1e in¡erto con
J • ·
se
se intentó
intentö la la radiación
radiaci6n y y la
la convencional
, se • ha intentado con éxito
- usar
< 1 el principio injerto contra r.i
mielosupresión
mielosupresiön con éxito éxito en huesped en panentes que se trasplantan CC) P cálul - d 1 - · d
huésped en pacientes ' ' que se trasplantan
- e con' células
'- as mamadre re aalogénicas
ogerncas det'
cuanto
cuanto a a la
la repoblación
repoblaci6n de un donador VIVO relacionado genéticanwnte ·d - · ' . ·-
un donador vivo relacionado genéticamente • pero
pero no no 1idéntico.
enttco. La L1 reacci6n
rt'acl'1 on
la
la médula ósea 6sea con células
células que se desencadend contra los antígenos
que se desencadena contra los antigenos de histocompatibilidad de hrºstocon'p"t·1.. . .d d d'f t
provenientes del donador. ·
rnclu1 ·d os 1os presentes . •
en las células leuc1..~micr t • ". ll'l1I a 1dt'rt'n. t:>S.
diferentes,
provenientes del donador.
estrucc1·on
dincluidos -losa presentes · de hs1 . .s,las
de allí el término des,. en11ma por producir
pro u~·11 . su
en células leucémicas, termina por su
• Las
• complicaciones frecuentes
Las complicaciones frecuentes traves
destrucciön a través de lisis, de alli el término de injerto contra leucemia.
.
son infección
son infecciön y y reacción
reacciön injerto El trasplante de cél l h . e InJerto contra leucemia.
injerto
ematopoyéhcas se
u as hematopoyéticas se utl112., en el1tratam,en
• to
contra huésped.
contra huésped. de enfermedades como 1 .
El trasplante de células utiliza en e tratamiento
de ap asta medular
comof aplasia medular, Alzh . 1 • ,l .
•• Hoy
Hoy se pueden autotrasplantar
se pueden autotrasplantar P leenfermedades
diabetes mellitus 1 f ' Alzheimer,
etmer, ese eros1s mu
esclerosis h-
mülti-
células , tpo , en ermedad de p k.
ple, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de Parkinson, mieloma mål-
. ,
células madre de sangre venosa
sangre venosa tiple linfoma no Hodgk' . ar mson, m1eloma mu1-
cordón umbilical. tiple,' linfoma no Hodgkin, m, a1gunas enfermedades
rnten d d autoinmunes, • como
o
0 de cordån umbilical. lupus eritematoso sistém · algunas· n e · a e~ autommunrs, ro1fül
•• Se utiliza
utiliza en el el tratamiento
tratamiento _de •co que no responde
resnondr ¡t, . •
nal, )'y una
lupus
nal, listíle creciente
eritematoso
una lista creciente de
sistémico que no
J. . .
de paüenrn1entos.
padecimientos·r aal tratamiento
1atam1ento con\'encw-
comencio-
enfermedades
enfermedades como aplas1a. aplasia
d ular Alzheimer,
medular, Alzheimer, esclerosis
esclerosis
~:ltiple: diabetes mellitus
rnültiple, diabetes mell!tus tipo
tipo La
La inducción
inducci6n de tolerancia una
de tolerancia, una reali'dad
realidad 1 • • d
limitada
nf ermedad
11,,eenfermedad de Parkinson
Parkinson Y
t y
. . , '
En teona, la rnduccion de tolerancia es d ..
1m1ta a
mieloma múltiple,
mültiple, entre o ras.
entre otras. En teoria,
blema del larechazo de los
inducciön de trasplantes·
tolerancia es .definiti\amente
cfinitivamentt> la
la solución
soluciön al pro-
al pro-
stn
blema del rechazo de los trasplantes;, sin embargo, todavåa
todavía no sese aplica
aplica a
a
CAPITt.LC 1 . 255
255
todos
todos Ios los pacientes.
pacientes. Desde
Desd~ las las observaci~nes
obsetvaciones de Owen sobre
de Owen sobrC' ld
la presencia
presencld de de
qtümeras
quimeras en en ge_m~los
gemelos boV1no~
bovinos has~a hasta elel an~
afio 2008
2008 se han realizado
se han rea lizado progresos
progresos
con
con el establecmuento de
el establecimiento de qwmensmo
quimerismo mixto nuxto por
por medio
medio de varia~ técnicas
de varias técn icas
como
como las las siguientes:
siguientes: a) con la
a) con la infusión
infusi6n de de células
células de médula ósea
de médula 6sea deldel dona
dona -
dor
dor antes del trasplante o el mismo dia aunada a irradiaci6n y reinfusi6n de
antes del trasplante o el mismo día aunada a irradiación y reinfusión de
células
células preservadas en frio se logra establecer quimerismo, pero se pierde al
preservadas en frío se logra establecer quimerismo, pero se pierde al
paso de
paso de loslos meses
meses o o años
arios en
en algunos pacientes; b)
algunos pacientes; b) infusión
infusi6n dede células
células madre
madre
mesenquimatosas:
mesenquimatosas: estas estas células
células son pluripotenciales yy capaces
son pluripotenciales capaces de de generar
generar
hueso, tejido
hueso, tejido conectivo
conectivo y mantener la
y mantener la hematopoyesis;
hematopoyesis; c) c) infusión
infusi6n de linfoci-
de linfoci
tos
tosTT regulatorios expandidos ex
regulatorios expandidos ex vivo
vivo que
que expresan
expresan Fox Fox P3,
P3, yy d)
d) infusión
infusi6n de de
células regulatorias de macrófagos
células regulatorias de macröfagos y dendriticas. y dendríticas.
Están investigåndose
Estån investigándose otras otras formas combinadas de
formas combinadas de inducir
inducir y y mantener
mantener
tolerancia inmun016gica para evitar el uso de los inmunosupresores y
tolerancia inmunológica para evitar el uso de los inmunosupresores y me-
me-
jorar la
jorar la sobrevida
sobrevida del del injerto
injerto y los pacientes.
y los pacientes.
En
En loslos ültimos
últimos años
afios quedó
qued6 claro que la
Claro que la unión
uni6n del del antígeno
antigeno con con su TCR
su TCR
en
en el linfocito T no
el linfocito no eses suficiente
suficiente para para activar
activar su función, se
su funci6n, requiere la
se requiere unión
la uni6n
de varias
de varias señales
coestimuladoras que que en en conjunto
conjunto con con elel TCR
TCR ayudan
ayudan a a
formar
formar la la sinapsis necesaria para
sinapsis necesaria para la
la activación
activaci6n deldel linfocito T. Entre
linfocito T. Entre laslas seña
sena -
les
les coestimuladoras
coestimuladoras están estån lala uni6n
unión de de CTLA-4,
CTLA-4, CD28CD28 y y PD-Ll
PD Ll del del linfocito
linfocito
T con sus ügandos CD/80/86 en las células presentadoras.
T con sus ligandos CD/80/86 en las células presentadoras. En el mercado En el mercado
de
de medicamentos
medicamentos ya ya existen anticuerpos monoclonales
existen anticuerpos monoclonales antagonistas
antagonistas de de
CDS0/86 que empiezan a usarse en el control
CD80/86 que empiezan a usarse en el control de cåncer y enfermedades de cáncer y enfermedades
autoinmunes, así
autoinmunes, asi como
como en tolerancia aa trasplantes.
en tolerancia trasplantes. También
También se se dispone
dispone de de
antagonistas de
antagonistas de CTLA-4
CTLA-4 y y otros
otros anti-CD28
anti-CD28 y y anti -PO-Ll.
anti-PD-LI.
las
Las pruebas
pruebas de
de histocompatibilidad
histocompatibilidad
Como
Como se se mencion6
mencionó con con detalle
detalle en en otro
otro capítulo,
capftulo, existen
existen dos dos categorías
categorfas de de
pruebas para la tipificación del haplotipo del
pruebas para Ia tipificaci6n del haplotipo del HLA, a saber: las pruebas HLA, a saber: las pruebas
de
de lin.focitotox.icidad
linfocitotoxicidad y y las
las pruebas
pruebas de biología molecular.
de biologfa molecular.
Las pruebas de linfocitotoxicidad se llevan
Las pruebas de linfocitotoxicidad se Ilevan a a cabo
cabo poniendo
poniendo en en contacto
contacto
linfocitos
linfocitos de de lala sangre
sangre venosa periférica, que
venosa periférica, que se se obtiene
obtiene con con an!i~~agulantes
anticoagulantes
como la
como la heparina,
heparina, con con anticuerpos
anticuerpos contracontra laslas diferentes e~p~c'.ftC1dade_s d~I
diferentes especificidades del
HLA
HLA (A, (A, B Bo C), presentes
o C), presentes en en micropozos
micropozos de de placas
placas de de ~ohVt~tlo
Opoliestit1 -
polivinilo o po~teS
reno.
reno. LosLos anticuerpos
anticuerpos se se fijan
fijan a la superficie
a .la superficie de de los
los linfocitos
linfocitos si si es
es que
que tienen
tienen
esa especificidad
esa especificidad antigénica;
antigénica; después
después se se agrega complemento Y
agrega con:iplcmcnto y, se produc~
se produce
,@ Las
Las pruebas de
hlstocompatibllldad
lisis de
lisis las células
células que son positivas
positivas, es es decir,
decir, queque tienen
tienen el anttgeno espe
de las que son el antigeno espe- histocompatibilidad
O
cífico. Mediante la
cifico. Mediante la adición
adici6n de un colorante
de un col~ra nte supravital
supravital comocomo la la eosina-Y
eosina-Y o ~¡ el •• Existen
Existen dos
dos categorías
categorias de
. . p!O pruebas
pruebas para la
para la tipificación
tipificaciön del
azul tri pano se tiñen las células muertas y se cuentan
azul tripano se tifien las células muertas y se cuentan bajo un microscopio baJO un mJCrosco del
de luz. haplotipo
haplotipo deldel HLA: las
las pruebas
de luz.
linfocitotoxicidad y
de linfocitotoxicidad y las
las
Las pruebas
Las pruebas de de biologfa
biología molecular
molecular están basadas en
estån basadas en diferencias
diferencias e~·-el
en el
DNA que
DNA
son
que codifica para las
codifica para
de HLA
moléculas de clase
las moléculas clase r I o II, ~ue, c~m?
II, que, como ya ya s~ ¡:~
se dijo,
pruebas
pruebas de biología
•• En
En las
las pruebas
biologia molecular.
pruebas de
molecular.
son losIos antígenos

antigenos de HLA, y que desde
y que desde el el punto
punto de de vista
vista qu1rn1c?
quimico so p
son pro linfocitotoxicidad
linfocitotoxicidad se se ponen
leín •. ' d · comple¡o mayor 0
. as codificadas
teinas codificadas por por genes
genes cuyocuyo conjunto
conjunto se enomma complejo
se denomina . . . mayor 1 -)o
en contacto
contacto linfocitos
linfocitos con
~nncipaJ
Principal de histocompatibiHdad (MHC (MHC, de de major
major histocompatibilzty e.x · anticuerpos
anticuerpos específicos
especificos para
de histocompatibilidad histocompatibility c?IIIP conplex). para
txi5t ., d de la pohmerasa HLA
HLA (A, B o C), presentes
(A, B o C),
Existenen varias
varias de estas pruebas
de estas pruebas como la la reacc1
reacci6n on enen ca ena de la polimerasa
cadena h presentes
o PCR, . bOtizadas para acer en
en micropozos
micropozos de de placas;
placas;
0 PCR, algunasalgunas de de ellas
ellas con formato
formato automatizado
automatizado y Yrobotizadas
ro .bl para· repro-
hacer
se agrega complemento y
se agrega complemento
eel1trabajo
trab · més , råpido.
, b más sens1 es Y y
du . a¡o mas rapido. En En general
general estasestas pruebas
prue as son de error humano.
son mås sensibles y repro colorante,
colorante, y y se
se observa
observa lisis
lisis de
ci 6les que
ducibles que las
Ias de
de linfocitotoxicidad
linfocitotoxicidad y y con
con menos margen margen de error humano. las
las células
células que
que son
son positivas.
positivas.
•• Las
Las pruebas
pruebas de de biología
biologia
El futuro de los trasplantes . . molecular están
estån basadas en
futuro de los trasplantes
La info
El
., . cia ue todav1a existen diferencias
diferencias en el el DNA que
retoinformaci6n
La rmac1on presentada
presentada enen este
este capítulo eviden qquelantes
capitulo evidencia todavia menos
al existen codifíca
codifica para
para las
Ias moléculas
moléculas HLA. HLA.
s y op .
°rtu111dades
retos y oportunidades de me¡·ora
de mejora en
en relac1• ·
on
relaci6n co n los trasp '
con los trasplantes, al menos
en 1as · ·
en las siguientes
siguientes áreas:
åreas:
256 PARTE 11
1. Evitar
l. Evitar el
el rechazo
rechazo de
de los
los órganos
6rganos trasplantados.
trasplantados. EnEn este
este campo
campo la
la in-
in-
ducción de tolerancia específica dejaría fuera la necesidad de utilizar
ducci6n de tolerancia especffica dejaria fuera la necesidad de utilizar
inmunosupresores
inmunosupresores y y con
con ello
ello desaparecerían
desaparecerian lasbs complicaciones
complicaciones graves.
graves.
La
La inmunosupresiön y la tolerancia generadas con la administraciön de
inmunosupresión y la tolerancia generadas con la administración de
anticuerpos
anticuerpos monoclonales bloqueadores de
monoclonales bloqueadores de señales
sehales coactivadoras
coactivadoras dede los
los
linfocitos
linfocitos T como (O28/B7
T coir10 CD28/B7 y y de
de CD40/CD40L
CD40/CD40L son son muy
muy prometedoras.
prometedoras.
La
La inducción
inducci6n de de quimerismo
quimensmo con con inyección
Inyecciön dede células
células madre
madre de
de médula
médula
ósea
6sea o o de
de origen
origen mesenquimatoso
mesenquimatoso o o de
de células
células T modificadas ex
T modificadas ex vivo
VIVO
para generar
para tolerancia ha
generar tolerancia tomado auge
ha tomado auge enen los
los últimos
ültimos años.
ahos.
2.
2. Crear
Crear mejores
mejores medicamentos inmunosupresores con
medicamentos inmunosupresores con menos
menos efectos
efectos
indeseables.
indeseables.
3. Generar
3. Generar anticuerpos
anticuerpos monoclonales humanizados para
monoclonales humanizados para evitar
evitar la
la acti-
acti
vación de los linfocitos T y mejorar los anticuerpos monoclonales
vaci6n de los linfocitos T y mejorar los anticuerpos monoclonales exis- exis-
tentes
tentes dirigidos
dirigidos a a bloquear
bloquear las
las moléculas
moléculas coestimuladoras.
coestimuladoras.
4.
4. Desarrollar técnicas de manipulaci6n genética para
Desarrollar técnicas de manipulación genética prevenir el
para prevenir el rechazo
rechazo
de
de 6rganos provenientes de animales o xenotrasplantes a través de
órganos provenientes de animales o xenotrasplantes a través de la
la
modificación
modificaciön de de los
los genes
genes dede animales para introducir
animales para introducir genes
genes huma-
huma-
nos.
nos.
5. Producir biomateriales
5. Producir biomateriales para modificar la
para modificar la función
funci6n de
de los
los tejidos,
tejidos, lo
10 que
que se
se
conoce como ingeniería de tejidos.
conoce como ingenierfa de tejidos.
6.
6. Elaborar
Elaborar mejores
mejores antibióticos para tratar
antibi6ticos para tratar las
las infecciones
infecciones virales,
virales, micóti
mic6ti -
cas y bacterianas que aparecen como complicación de la inmunosupre-
cas y bacterianas que aparecen como complicaciön de la inmunosupre
sión.
si6n.
Conclusión
Conclusiön
En
En algunas
algunas enfermedades,
enfermedades, los los trasplantes
trasplantes de Organos y
de órganos y tejidos
tejidos representan
representan
la
la Unica soluci6n viable para los pacientes. El nümero de
única solución viable para los pacientes. El número de trasplantes
trasplantes ha ha
aumentado de
aumentado de manera
manera notable
notable enen todo
todo el
el mundo
mundo gracias
gracias aa avances
avances como
como
mejores
mejores inmunosupresores
inmunosupresores que que los
los disponibles
disponibles a a mediados
mediados del del siglo
siglo pa-
pa-
sado,
sado, mejores antibi6ticos, la apariciön de anticuerpos monoclonalesj el
mejores antibióticos, la aparición de anticuerpos monoclonales, el
uso
uso de
de G-CSF
G-CSF que
que mejora
mejora lala producción
producci6n de de polimorfonucleares
polimorfonucleares y y mejores
mejores
pruebas
pruebas para
para la
la histocompatibilidad.
histocompatibilidad. Existen
Existen serios
serios problemas
problemas como
como laslas in-
in-
fecciones,
fecciones, Ia aparici6n de algunas formas de cåncer después de varios años
la aparición de algunas formas de cáncer después de varios aöos
de
de tratamiento
tratamiento inmunosupresor
inmunosupresor y, por último y de la mayor importancia,
y, por ültimo y de ta mayor importancia,
que los 6rganos casi inevitablemente terminan

que los órganos casi inevitablemente terminan por
por ser
ser rechazados,
rechazados, salvo
salvo
en las situaciones
en las situaciones muy raras
raras de donación entre
donaciön entre gemelos idénticos.
idénticos. Existen
Existen
g_r~ndes
grandes áreas
åreas de
de oportunidad_
oportunidad en en la
la inducción
inducciön dede tolerancia
tolerancia yy en
en la
la genera
genera--
c1on de xenotrasplantes mod1f1cados genéticamente para evitar
ci6n de xenotrasplantes modificados genéticamente para evitar el rechazo. el rechazo.
www
wWw Véase
Véase en sitio web
en sitio e
•e Autoevaluación
Autoevaluaciön
Bibliografia
• Imágenes
lmågenes
• Glosario
Glosario
Respu. esta inmune
Respuesta inmune
20
y marcadores
capitulo
antitumoral
antitumoral y marcadores veinte
tumorales
tumorales para
para la
la evolución
evoluci6n Competencia
y el
Comprenderlos mecanismospor
el pronóstico
pron6stico dede los los cuales se -origina elencer„
y los la utilidad de los marcadores
pacientes
pacientes con
con cáncer.
cåncer.
tumorales para eldiagnöstico y
pron6stico de enfermedad, y
et uso de la inmunoterapia activa
La inmunoterapia
La inmunoterapia del del cáncer
y pasiva en pacientes coneste
cåncer padecimiento. Analizarlas nuevas
en
en el siglo xx1
el siglo
formas de inmunoterapia del siglO
XXI XXI para entender el tratamiento
con anticuerpos monoclonates anti-
CTLAA y anti-PD-I
CARMONA
Contenido
Contenido
o Resumen
Resumen conceptual
conceptual
oo Introducción
Introducciån
Resumen conceptual
Resumen conceptual o La La etiología
etiologia del
del cáncer
cåncer
El oo Mecanismos
Mecanismos inmunológicos
inmunolögicos de de
El sistema
sistema inmunológico
inmunolögico mantiene un equilibrio equilibrio homeostático
homeoståtico en todo el el
protección contra el
protecciån contra cáncer
el cåncer
organismo yy elimina
organismo elimina las las células
células que son Viejas,
que son viejas, están
estån dañadas
daöadas o o que
que pre-
pre-
sentan características anormales de crecimiento.
sentan caracteristicas crecimiento. La La teoría
teoria de de la
la vigilancia
vigilancia
oo LaLa teoría
teoria de
de la
la vigilancia
vigilancia inmunológica
inmunolögica
inmunológica
inmunolögica es el es el marco teórico
te6rico que sustenta
sustenta la aseveraciön anterior.
la aseveración anterior. o Antígenos específicos y
Antigenos especificos y comunescomunes
También
También se se ha
ha demostrado que el el sistema
sistema inmune puede responder con de
de laslas células
células cancerosas
cancerosas
tolerancia al
tolerancia al crecimiento
crecimiento neoplásico
neoplåsico maligno,
maligno, lo 10 que explica la
que explica aparici6n y
la aparición y oo Tolerancia
Tolerancia a a células
células cancerosas
cancerosas o o falla
falla del
del
extensión del
extensi6n del cáncer,
cåncer, y y es
es el
el blanco de la la inmunoterapia en el siglo xx1.
el siglo XXI. En lala sistema inmune
sistema inmune en en pacientes con cáncer
pacientes con cåncer
respuesta
respuesta inmune contra contra el el cáncer intervienen los
cåncer intervienen Ios linfocitos citotóxicos o
Iinfocitos T citot6xicos lnmunosupresión
Inmunosupresiön de de la
la respuesta
respuesta
CD8,
CD8, las células citotóxicas
las células naturales o NK, los
citotåxicas naturales linfocitos T infiltrantes
los linfocitos infiltrantes del tu-
del tu- inmune
inmune antitumoral
antitumoral
mor o TIL, las
o TIL, las células
células dendríticas,
dendriticas, los los macrófagos
macröfagos activados,
activados, los los anticuerpos
anticuerpos oo Inmunoterapia
Inmunoterapia contracontra el
el cáncer
cåncer
Y
y las citocinas, entre
Ias citocinas, entre otros elementos. Las
otros elementos. Las células
células tumorales logran logran evadir
evadir Inmunoterapia activa
Inmunoterapia activa
la respuesta inmune mediante diferentes
la respuesta diferentes mecanismos, algunos de los los cua-
cua- específica
especifica e e inespecífica
inespecifica
les
les aún
aün no se se identifican.
identifican. La La inmunoterapia,
inmunoterapia, que puede ser ser activa
activa oo pasiva,
pasiva, la
La inmunoterapia pasiva
inmunoterapia pasiva
utiliza efectores inmunológicos
utiliza efectores inmun016gicos para para incrementar
incrementar la respuesta antitumoral.
la respuesta antitumoral. Inmunoterapia inespecífica
Inmunoterapia inespecifica
La
La forma activa se asemeja al proceso de inmunizaci6n para
forma activa se asemeja al proceso de inmunización para prevenir
prevenir enfer-
enfer-
medades infecciosas,
infecciosas, pero todavía
o Marcadores
o tumorales y
Marcadores tumorales y su
su utilidad
utilidad médica
médica
todavia estáestå lejos
lejos de ser ser una pråctica
práctica común
comün en
el tratamiento
el tratamiento diario diario de los los enfermos.
enfermos. La vacunación con proteínas
La vacunaciön proteinas del virus
del virus o Conclusión
t" Conclusiön
'1
del papiloma humano para prevenir el cáncer cervicouterlno
del papiloma humano para prevenir el cåncer cervicouterino es un ejemplo es un ejemplo
de la
de la aplicación
aplicaci6n de de Ia la inmunoterapia
inmunoterapia activa. activa. LaLa forma pasivapasiva incluye
incluye el el uso
uso
de anticuerpos unidos a moléculas
de anticuerpos unidos a moléculas téxicas, linfocitos tóxicas, linfocitos T específicos contra
especificos contra
tumor Y
tumor estimulados in
y estimulados in vitro
vitro y y linfocitos granulares grandes
linfocitos granulares estimulados in
grandes estimulados in
v,tro IL-2, de interferón y
vitro con IL-2, la inyecciön de interfer6n y el empleo de anticuerpos mono-
con la inyección el empleo de anticuerpos mono-
clonales
clonales contra señales coestimuladoras,
contra seöales coestimuladoras, entre entre otros.
otros.
Los marcadores
Los marcadores tumorales tumorales son moléculas que están presentes en la
estån presentes la san-
san-
gre,
gre, Ia orina o en los tejidos malignos y su identificaciön y cuantificaciön re-
la orina o en los tejidos malignos y su identificación Y cuantificación re-
:~ltan
sultan útil_ es para
ütiles para el diagnóstico , pronöstico
el diagnostico, pronóstico yy seguimiento
seguimiento de de enfermos
enfermos c.on con
gunos tipos
algunos tipos dede cáncer. Estos marcadores
cåncer. Estos marcadores incluyen
incluyen el el antígeno
antigeno proatático
proståtico
~specífico, CA 125,
especifico, el CA 125, el antigeno carcinoembrionario, la
el el antígeno carclnoembrionario, la alfa-fetoproteína,
alfa-fetoproteina,
ª gonadotropina
la gonadotropina corlónica cori6nica, los los receptores
receptores de estrOgenos Y
de estrógenos y de
de progeate-
progeste-
rona •I a tí '
rona,' el antigeno
n geno específico
especifico de melanoma, etc. etc.
258 PARTE ti
Introducción
Introducciön
• . ...st·o ,·niaci6 n ,w malign a c.ll'
o nlásic<l maligna un tipn celular que
l:l cåncer
El cáncer es
es una 1
una transformaci6n
rat.. neoplåsica
r • de un tipo eelular que
. . un , crt'cimientn desordenado
desordenado ee mcontrolable . Es
Es des
des -
caracten za por
se caracteriza
se pu1 u1 • crecimiento .. . incontrolable.
.
ordenado porque ·11...,, 1d., y
invade y destruvc
destruye los tcpdn~
los tejidos vecinos
veci1Ä0's 1.'
e me-luso
incluso puede ex-
puede ex-
ord cna d o porque , L " • • _ • • • .. _ •
, . d " 1,., 1
1•n fo la sangre p a1a .:ilc,:m zar u i¡; onns
O la sangre para alcanzar Organos distantes.
o c.l1s tantl'S.
ten raves det:: la linfa
J erse aa ttravés
tenderse LI L • .. •
La • •, ddee ccélulas
e;ltil"s cancerosa
u . cancerosas
s eenn o,vanos
Organos no , tc11do~ alc¡ados
alejados del sitio
La aparici6n
apanoon . n tejidos
. , . del sitio
donde se se fo rmaron originalme
formaron originalmente nte se se l\a metasta~1s . El
m n metåstasis.
llama El_c;rn_ c er es
cancer es una
causa impo
causa rtante de
importante m uerte en e~
de muerte el m~indo
mundo y su su ~ratam1ento
tratamiento implicaimplica e_l el gasto
gasto
sumas multimillonarias;
:1 sumas
de multimillonctrias; de de nllt la 1mpo
alli la rta n cin ddeC' desa
importancia rro llar medidas
desarrollar m ed idas dede
~;e- v ención adecuadas
prevenci6n adecuadas (incluidos
(incluidos la vacun~ció n y
la vacunaciön y eell diagnós tico temprano)
diagn6stico temprano)
formas mås
y formas
y m ás efectivas
efectivas y baratas de
y baratas t:atam1ento.
de tratamiento. .
El estudio
El estudio del
del ssistema
is ternc1 inmunol(3gico
in m u n olog1co puede
puede ayud ayudarar aa eentender
nte nder el el ori
ori -
gen del mecanis m o de
del mecanismo de d iseminació n del
diseminaciön del cáncer.
cåncer. De D~ !gual
igual m a n e r~, co~
manera, con ri: ás
mås
investig.:ició n podrian
investigaci6n podrían diseñarse pruebas de
disefiarse pruebas de uso
uso chntco para eell d1agnos
clinico para ttco
diagn6stico
más temprano
mås temprano queque eell que
que se se logra
logra con
con las técnicas de
las técnicas de imagen o logía m
imagenologia édica
médica
actual,
actual, así
asi como utilizar
utilizar eefectores
fectores de la respuesta
de la respuesta inmune inrnune co m o parte
como parte del
del
tratamiento m
tratamiento édico.
médico.
La im.portancia de
La importancia de la
la respuesta
respuesta inmune en
en el
el control
control del
del cáncer
cåncer se ha
se ha
recon ocido desde
reconocido h ace mås
desde hace más de un siglo
de un siglo.. En
En junio
junio ddee 1908,
1908, en
en una
una conferen cia
conferencia
aante
nte estudiantes
estudiantes d
dee medicina, el doctor
medicina, el Paul Ehrlich
doctor Paul Ehrlicb sese refirió
refiri6 a
a la rclevanciáf
la relevancii
de conocer
conocer la respuesta inmune
la respuesta inmune antitumoral
antitumoral para para dbeñar
disefiar formas
formas de trata-
de trata-
miento y con
mient0$Y con ello
ello obtener
obtener mejores
mejores resultados
resultados ddee los los que
que een n ese tie mpo se
ese tiempo se
conseguían. Cien
conseguian. Cien añ os después
afios después sigue sigue vigente
vigente estaesta idea
idea,, aunque
aunque se se ha
ha incre-
incre-
m entado el
mentado el con ocimiento en
conocimiento en m uchas áreas;
muchas åreas; porpor eejemplo,
jemplo, se se emplean
emplean antianti -
cuerpos m onoclonales para el diagnóstico y tratamie
cuerpos monoclonales para el diagnostico y tratamiento de enfermedades nto de enferm edades
, ~ Aspectos
Aspectos generales
generates infecciosas yy autoinmunes,
infecciosas autoinmunes, y d de e aalgunas
lgunas formas
formas de de cán
cåncercer com
como o leuce mia yy
leucemia
d e la
de la respuesta !infamas
linfomas entreentre otros.
otros. Sin
Sin embargo,
embargo, aún aün falta tiempo para
falta tiempo para que
que la la vacunación
vacunaci6n
antitumoral se utilice para
se utilice para la
la preven ción de
prevenciön tod as las
de todas las formas
formas de de cáncer
cåncer y y para
para gen erar una
generar una
•• El cáncer es una transformaciön
El cåncer transformación inmunoterapia
inmunoterapia efectiva un a vez
efectiva una vez desarrollados
desarrollados los los tumo
tumores.res.
neoplásica maligna
neoplåsica maligna de de un
un tipo El
El sistem a inmune
inmune es es capaz
capaz de de distin guir entre
entre loslos a ntíge n os propios
propios
tipo
sistema distinguir antigenos
celular.
celular.
y los antígen os extraños; estos ú ltimos comprenden
y los antigenos extrafios; estos filtimos comprenden agentes infecciosos agente s infecciosos
• Metástasis
• Metåstasis es es la
la apariciön
aparición
células cancerosas en
com o bacterias,
como bacterias, hon gos y
hongos y virus,
virus, ppero ero también
también antígenos
antigenos tumorales.
tumorales. Los Los
de células
tejidos y órganos alejados efectores del
,.efectores del sistema
sistema inmune.que
imnune•<¡ue participan
participan en en lala respuesta
respuesta antitwnoral
antitumoral
tejidos y
del
Organos alejados
sitio donde se
del sitio se formaron involucran células
involucran células com como o los unfocitos T
los linfocitos titotóx.icos oo CDSJ
T Ototoxicos CD81 las las células
células ase-
ase
originalmente.
originalmente.
sinas n aturales (NÍ.! del inglés 11nt11ra / ki/lcr), los
sinas naturales (NK del inglés natural killer), los macr6fagos,I las célulasmacrófagos, las células
•• El sistema inmune es
El sistema es capaz de dendriticas 1 las
dendríticas las citocinas
citocinas comcomo o el
el interferón
interferon,, la interleucina 2,
la interleucina 2, el
el factor
factor dede
distinguir
distinguir antigenos tumorales,
antígenos tumorales, n ecrosis tumoral (TNF, de t11111or necrosis fnctor),
necrosis tumoral (TNF, de tumor necrosis factor), el factor transformante del
el factor transformante del
contra loslos cuales monta una crecimiento
crecimiento betabeta (TGF-
(TGF- B, ~, ddee tm11sfon11i11g
transfonning growt/1 Jnctor) y
grozeth factor) y seguramente
seguramente otros otros
respuesta
respuesta protectora. El papel
protectora. aún
aün no no identificad
identificados. os. El papel de de los linfocitos T
los linfocitos T en
en lala generación
generaci6n y V mante-
mante-
•• Las células NK juegan un papel
Las células papel nnimiento
im iento ddee la
la tokrancia
tolerancia el los llltlh)res
a los tumores m.:ilig!,()S representa un
malignos representa un mecanismo
mecanismo
primordial
primordial en la la respuesta
t ,1!'1:l
respuesta
cenh"al para su crecimiento y con stituye ah ora el bl..inct)
central para su crecimiento y constituye ahora el Blanco de la inmunoterapia dl' l.1 ininllnOk
antitumoral.
antitumoral. También
También participan
participan
con
con anticuerpos
monoclonales ;:mti \' ,mti
l í l ,\ -! v
anti-CTLA-4 l'l) l.
los linfocitos T CDS
los linfocitos CD8 yy citocinas
citocinas anti- PD-I.
como TNF.a. IFN>å1L-2 yy TGF-ß.

como TNF-a., IFl'l-'y, fl-2 TGF-~.
•• La tolerancia inmunológica
La tolerancia inmunolögica la
La etiología
etiologia del
del cáncer
cåncer
al
al cáncer
cåncer es un blanco de la la
inmunoterapia moderna en el el
La
La incide ncia del
incidencia del cán cer hhaa aumentado
cåncer aumentado considerablemente
considerablemente en en la
la població~
poblaciön
siglo XXI .
mundial y
mundial y coincide con el incremento de la esperanza de Vida, los contami-
coincide con el incremento de la esperanza de vida . los contam
siglo XXI.
n antes del
nantes m edio ambie
del medio ambientente y y los
los estilos
estilos d
de e vida
Vida como
como los hábitos de
los håbitos de comer
comer
Y fu
y m ar. E
fumar. s to se
Esto se debe
debe no sólo
. all evide
s610 a incremento de
nte incremento
evidente de seres
h u manos
seres humanos
en
. en
1 sino a
d"o
el planeta oo al
el planeta al a umen to indiscutible
aumento indiscutible de de ssuu lo n gevidad en
longevidad prorne ' sino• a
en promedio,
. . , d 1 , er intervie·
to
toda una llista
d a una 1s ta de
de diferentes factores. En la
diferentes factores. la etiolog1a
etiologfa del e canc
cåncer intervie- cia
nen d .
nen diversos f
1versos factores t fí ·
ac ores fisicos,
s1cos químicos • · 1' ·
y b10 og1cos 9 ue con frecuen
frecuencia
t dos.
. . ' quimicos y bi016gicos que• con t - afee a
coinciden
coinciden y resultan en
y resultan en una
una cantidad
cantidad cada
cada vez
vez mayor
mayor dede paoen
pacientese~ afectados.
Dich os factores
Dichos , se
factores describen aa continuación:
se describen continuaci6n:
CAPITULO
CAPfrULO 20
20 2S9
259
1. Fatton~_fi'siC(l:5. Las
Factoresftsicos. r~diaciones _ultravioleta~•
Las radiaciones ultravioleta y gamma
gamma vy lo:., rayos X
los rayos X son
son
l. a~ntes físicos que
agentes fisicos que inducen la formaciön
inducen la tormación de
de cåncer.
cáncer. La radiación ultra
La radiaci6n ultra
,~oleta presente
presente en en la la luz
luz solar incre menta la
solar incrementa la incidencia
incidencia de de carcinoma
carcinoma
basocelular e~
basocelular l~s par_
en las partestes corporales
corporales expues~ expuestas ~s como
como la piel de
la piel de la cara yy
la cara
los Brazos;
los brazos; la mc1dcnc1a de
la incidencia mela noma también
de melanoma tamb1en aumentc1
aumenta en en relaciÖn
relación concon
la exposición solar.
la exposici6n solar. PorPor esta
est.:1 raz6n
razón se recomienda el
se recomienda uso de
el uso de protectores
protectores
solares
solares para prevenir parcialmente este efecto nocivo. La exposici6n fre-
para pre\·enir parcialmente este efecto nocivo. La exposición fre
cuente a
cuente los ravos
a los rayos X, X como sucedía sucedia con con el personal médico
el personal médico que que tomaba
tomaba
las radiografias,
las radiografías, también
también propiciapropicia una una mayor
mayor incidencia
incidencia de de ciertas
ciertas for-
for
mas
mas de de cancer,
cáncer, al al igual
igual que que la la exposici6n
exposición aa la la radiació
radiaciön n nuclear.
nuclear. Todos
Todos
estos agentes
estos agentes físicos
fisicos afectan
afectan la la estructura
estructura del del ácido
åcido desoxirribonucleico
desoxirribonucleico
(DNA) yy ocasionan
(DNA) ocasionan mutaciones
mutaciones y y cambios genéticos que,
cambios genéticos que, enen última ins-
ültima ins-
tancia, culminan
tancia, culminan en en la la fom1ación
formaciön de de un tumor oo una
un tumor una neoplasia
neoplasia maligna.
maligna.
2. Factores químicos. Compuestos como
2. Factors quitnicos. Compuestos como el alquitrån, la nicotina y el alquitrán, la nicotina una
y una
serie creciente
serie creciente de de productos
productos quimicosquímicos presentes
presentes en en eell aire, el agua
aire, el agua y los
y los
alimentos estån
alimentos están relacionados
relacionados con con el el aumento
au mento del del cáncer
cåncer en en la población
la poblaci6n
mundial. Quizå
mundial. Quizá la la primera
primera asociaci6n
asociación clara clara entre productos químicos
entre productos quimicos y y
el cáncer sea
el cåncer sea la la enfem1edad
enfermedad de de loslos deshollinadores
deshollinadores de de chimeneas
chimeneas de de
Inglaterra. Hace
Inglaterra. Hace mås más de cien años,
de Cien afios, el el d octor Percival
doctor Percival PottPott describió
describiö la la
relación entre
relaciön entre la la presencia
presencia de de cáncer
cåncer de de escroto
escroto en en los
los varones
varones que que se se
dedjcaban a limpiar
dedicaban a limpiar chimeneas chimeneas y el alquitrán contenido
el alquitrån contenido en el hollinen el hollín
de éstas. La
de éstas. nicotina y muchos
La nicotina muchos compuestos
compuestos que que se se encuentran
encuentran en en elel
humo del
humo del tabaco
tabaco producen
producen cáncer cåncer de de pulm6n.
pulmón. Los Los compuestos
compuestos aro- aro-
máticos contenidos
måticos contenidos en gasolinas, colorantes
en gasolinas, colorantes de de cabello,
cabello, cosméticos,
cosméticos,
alimentos,
alimentos, agua agua y y aire
aire estimulan constantemente de
estimulan constantemente manera negativa.
de manera negativa.
Algunos
Algunos compuestos quimicos, como el metilcolantreno, se usan para
compuestos químicos, corno el metilcolantreno, se usan para
inducir cåncer
inducir cáncer en en ratones
ratones de de laboratorio.
laboratorio.
Factores biolögicos.
J Factores
3. biológicos. VirusVirus y y bacterias
bacterias están relacionados con
estån relacionados con el incre-
el incre-
mento de ciertos tipos de cáncer: el virus de Epstein-Barr
mento de ciertos tipos de cåncer: el virus de Epstein-Barr se vincula con se vincula con
la ocurrencia
la ocurrencia de de !infamas
linfomas y otras formas
y otras formas de cáncer; el
de cåncer; el virus
virus deldel papi-
papi-
loma humano, el cual puede transmitirse
loma humano el cual puede transmitirse por contacto sexual, produce por contacto sexual, produce
cáncer
cåncer cervicouterino;
cervicouterino; el virus de
el virus Epstein Barr;
de Epstein Barr; elel virus
virus de de la
la hepati-
hepati-
B, que
tis B,
tis que sese asocia
asocia con con cáncer
cåncer de hígado; yy algunos
de hfgado; algunos virus
virus dede la familia
la familia
de los retrovirus como el virus de la leucemia humana de linfocitos To

de los retrovirus como el virus de la leucemia humana de linfocitos To
HTLV que que se relacionan con
se relacionan con ciertos
ciertos linfornas.
linfomas. Sin Sin embargo,
embargo, no no todos
todos loslos
hpos del virus del papiloma son o ncogénicos, es decir, productore~ , ~ Etiología
Etiologia del
del cáncer
cåncer
tipos del virus del papiloma son oncogénicos, es decir, productores de de
cancer. Recientemente se se introdujo
introdujo al al m ercado una vacuna que •• Factores
Factores físicos:
fisicos: radiaciones
cåncer. Recientemente mercado una vacuna que preV1,ene
previene
radiaciones
ultravioleta,
ultravioleta, rayos
rayos X
X yy gamma.
gamma.
esta forma de
esta foma de cáncer cervical; la
cåncer cervical; la vacuna
vacuna está fabricada con
estå fabricada con protemas
proteinas
•• Factores
Factores químicos:
quimicos: alquitrán,
recombinantes de algunos tipos d el virus
recombinantes de algunos tipos del virus del papiloma humano que del papiloma humano que alquitrån,
nicotina,
nicotinat compuestos
compuestos aromáticos
aromåticos
se ha comprobado
~e ha co~1probado que que son son oncogénicos.
oncogénicos. Algunos Algunos enf~rmo~
enfermos !nfect~~os
infectados en
en cosméticos
cosméticos y y combustibles,
combustibles,
on el virus de la hepatitis B (HB) desarrollan
con el virus de la hepatitis B (HB) desarrollan una infecci6n una mfecc1on cromca
crönica contaminación
contaminaciön de aguas y y aire.
aire.
que pem1ite la
que _permite persistencia del
la persistencia del virus,
virus, lo 10 que
que aa su vez se
su vez relaciona con
se relaciona con elel •• Factores biológicos: virus
Factores biolögicos: virus
carnnoma hepåtico.
carcinoma hepático. Por Por esta razón la
esta raz6n, vacunación contra
la vacunaciön contra el el virus
virus dede lala del
del papiloma
papiloma humano,
humano, virus
virus
hepatitis B
hepatitis protege contra
B protege contra el el desarr~llo
desarrollo de de la
la infección aguda Y
infecci6n aguda y también
también Epstein-Barr, virus de
Epstein-Barr, virus de la
la hepatitis
hepatitis
contra el
contra hepatoma.
el hepatoma. 8, virus
B, virus de la leucemia
la leucemia humana,
· También
También algunas bacterias se relacionan con Por infecciones crénicas por H.
infecciones crónicas
algunas bacterias se relacionan con el el cáncer.
cåncer. Por
H.
¿ejemplo,
e~~lo, la infección crónica por Helicobacter pylori, agente prod~ctor pylori.
pylori.
la infecci6n crönica por Helicobacter pylori, agente productor
g;s~¡~~era
de péptica gástrica,
la ülcera péptica gåstrica, se se haha vinculado
vinculado con con algunos tipos de
algunos tipos de can~e~
cåncer
ció fr · En
gåstrico. En muchos
muchos casos casos Ia la inflamaciön
inflamación crónica cr6nica resulta
resulta en en una
una asocia
asocia
n ecuente . ,
ci6n frecuente con con ciertas
ciertas formas
formas de de cancer.
cåncer.
Mecanismo5 . . ,
tanto
Mecanismos
1 inmunológicos
inmunolögicos de de protección
protecci6n contra
contra el el cancer
cåncer
ten · ª respuesta m · . · · 1 la resis-
élntit:umo
CJa Ia
Tanto mune innata
respuesta inmune la adquirida
innata como la part1c1pan ei
adquirida participan .
en la resis-
ral. El roduC1do
antitumoral. El factor
factor de necrosis tumoral
de necrosis alfa (TNF-<X4,.P
tumoral alfa (TNF-qproducid0
260 PARTE 11
PARTI:
, . una funci ón fon \~ • . -:Tí.la
en la respuesta
respuesta inmuneinmune
por los macr6fagos tiene una funciön
por los antitumoralv
innata macrofagos tiEelne
El cimiento de
conocimiento estJ
de esta Litoc
citoc ina se debi6 en primera
ma se debió en primera
cono ·
·
innata a.n
titumoral
0
d
instancia a su poderoso efecto de necrosar tejido canceroso, de allí
efecto de nt-cro...;lt ll!}tao canceroso, de su
alli su
instancia ,ª su P e~oso la cual suprimir el creci
nombre; ésta es la via por la cual suprimir el crecimiento de tumores, ade miento de tumores, ade-
nombre; esta es laamplificador
VJalpfi?r dor de la inflamación. f:I interferón gamma otra
mås
más dede que
que es un amp
es un t ca . de la inflamaci6n. El. interfer6nf . T gamma,
. .' Otra
. . también
citocina, b. , poseee efecto anticanceroso. Los
efecto anticanceroso. hn octtos T cdotóX1cM
Los linfocitos citot6xic 0o
otocma tarn ien pose , 1 -i . , d 'l L
.
CD8 tienen ' d ostrada participacion en a
tienen una demostrada participaci6n en ladestrucciön de células uestrucc1 on e ce illas cal -
CDS una em . d · ·
=
cerosa' y son 1
cerosat y son las
.
as ce
·¡ las de
células
¡ que las células
u,
la respuest a inmune aadaptativa
u , de la respuesta inmune
NN.
poderosa, al1 igual que las células Nk. Las células CD8+ Las ce u
aptat1va antttumor;:ij más
·1 l CD8 antitumora)
as
.
+ Juegan
juegan un
7 rnås
un papel
papel
pouerosa, a 1gua , . · l d 1 ¡· f ·
.
crucial en
cruc1a1en a mm¡
la ·inmunidad
uni · dad celular
celular citotox1ca
citot6xica antltumora
antitumoral e
de os
, .
los m ocitos
linfocitosT T gra-
gra
cias a su participación a
cias a su participaci6n a través del través del TCR que reconoce p~pbdos
que reconoce péptidos pequeios pequeños
específicos
especfficos de de células
células cancerosas
cancerosas en en el
el conte~t?,
contexto, es es decir,
decir, presentados
presentados por por
moléculas de
moléculas de clase
clase I, I, por
por 10lo cual
cual existe una relaci6n
existe una relac1on estrecha
estrecha ~ntre
entre capacidad
capacidad
citolítica y
citolitica y reacción
reacci6n autorreactiva.
autorreactiva. En el el año
aho 20152015 se se publicaron
publicaron artículos
articulos
científicos
cientificos queque demostraron
demostraron en ratones y
en ratones y humanos la la importancia
importancia de de obte-
obte-
ner linfocitos
ner linfocitos T CD8 con con un un TCR de de alta
alta afinidad
afinidad para para péptidos
péptidos tumorales
tumorales
que
que destruyen
destruyen por por lisis las células
lisis las células cancerosas.
cancerosas.
Existen varios
Existen varios hechos
hechos que que apoyan
apoyan la la idea
idea de de que
que elel sistema
sistema inmuneinmune
participa en la resistencia contra tumores,
participa en la resistencia contra tumores, por ejemplo: por ejemplo:
1. La inmunosupresión
1. La inmunosupresi6n que
que se
se administra para el
administra para tratamiento de
el tratamiento de enfer-
enfer-
medades autoinmunes
medades autoinmunes se
se asocia
asocia con
con un incremento
incremento dede ciertas
ciertas formas
formas
de
de cáncer.
cåncer. El El uso
uso prolongado
prolongado de inmunosupresores para
de inmunosupresores para tratar
tratar aa indi-
indi
viduos que
viduos recibieron trasplantes
que recibieron trasplantes dede órganos
6rganos y y evitar
evitar su
su rechazo
rechazo incre-
incre-
menta
menta la incidencia de
la incidencia de cáncer.
cåncer.
2.
2. LaLa inmunodeficiencia,
inmunodeficiencia, ya ya sea primaria oo secundaria,
sea primaria secundaria, se
se vincula
vincula concon au-
au-
mento de
mento de tumores.
tumores. Existe bibliografía abundante
Existe bibliograffa abundante en en todo
todo elel mundo
mundo que que
confirma
confirma la relación entre
la relaci6n entre pacientes
pacientes concon inmunodeficiencia
inmunodeficiencia y y cáncer.
cåncer.
3. Algunos de
3. Algunos de los
los tipos de cáncer
tipos de cåncer måsmás agresivos
agresivos (m elanoma maligno,
(melanoma maligno,
coriocarcinoma,
coriocarcinoma, neuroblastoma, carcinoma de células renales y algunas
neuroblastoma, carcinoma de células ren ales y algunas
leucemias) desaparecen
leucemias) desaparecen espontáneamente.
espontåneamente. Hay Hay publicaciones
publicaciones cien- Cien-
tíficas bien documentadas
tificas bien documentadas de de la
la regresión
regresi6n espontánea
espontånea de de tumores
tumores en en
pacientes que no recibieron ningún tratamiento antitumoral
pacientes que no recibieron ningün tratamiento antitumoral en las que en las que
se
se identifica
identifica el el sistema
sistema inmune
inmune como
como el el mediador
mediador dede esa
esa desaparición
desaparici6n
tumoral.
tumoral.
4.
4. El El estudio
estudio microscópico
microsc6pico de de muchas
muchas formas
formas dede cáncer
cåncer demuestra
demuestra la la pre·
pre-
senda de células mononucleares (linfocitos y macrófagos)
sencia de células mononucleares (linfocitos y macr6fagos) en el tejido en el tejido
enfe_rmo; de
enfermo; hecho esta
de hecho esta observación
observaciön médica
médica muy
muy antigua
antigua sirvió
sirviö para
para que
que
/iiJ Mecanismos de en tiempos

en tiempos recientes
tes de
recientes se
tumores oo TIL
de tumores
se describiera
TIL como
describiera el
como elel blanco
blanco d
el concepto
concepto dede linfocitos
e modificación
de
linfocitosT
modificaci6n inmunológica
T infiltran-
infiltran-
inmun016gica para
protección
protecci6n contra
contra
tes para
el cáncer
el cåncer transformarlos
transformarlos en linfocitos T
en linfocitos T citotóxicos
citot6xicos antitumorales.
antitumorales.
5 - L_~s trasplantes de tumores malignos entre animales?: experirn~nt::
•• En la respuesta 5. Los trasplantes de tumores malignos entre animales de experimenta-
En la respuesta antitumoral
antitumoral
participan
participan la la respuesta
respuesta inmune
inmune ci6n son
cion son rechazados,
rechazados, aun aun entre
entre cepas
cepas dede animales genéticamente igu
animales geneticamente igua
innata
innata y la adquirida.
y la adquirida. leS, es_ ~ecir, singénicos, porque el sistema inmune identifica
les, es decir, singénicos, porque el sistema inmune identifica antigen0S a~tígenos
• Las
• células NK,
Las células NK, de la la respuesta
respuesta especificos
especificos del del tumor
tumor y y monta
monta una respuesta antitumoral
una respuesta antitumoral efectiva.
efectiva.
innata, juegan un
innata, juegan un papel papel
fundamental. ESt as observacion
Estas observaciones es apoyan
apoyan de
de mane ra directa
manera directa o
o indirecta la teoría
indirecta la teoria acerca
acerca
fundamental. de I rt· · · ' · l tumores.
•• Los linfocitos
linfocitos T CD8, de la ª pa icipacion del sistema inmune en la resistencia contra os
de la participaci6n del sistema inmune en la resistencia contra los tumores• . ·a
La de · · - d ¡ 1 es1stenc1
la
respuesta adaptativa,
respuesta adaptativa, también también scnpnon de
La descripci6n e los
os mecanis mos y efectores
mecanismos efectores encargados
encargados de de laª rresistencia
· nto
tienen
tienen unauna función.
funcién. tum~ral, aunque
tumoral, aunque nono ~ueron inicialmente definidos,
fueron inicialmente definidos, estimuló_ 1
estimu16 :el P:
05
:;~:.
pensamiento
•ente.
••LaLa teoria
teoría de la la vigilancia
vigilancia creativo
creativo dede algunos
algunos investigad ores, como
investigadores, como se
se verá
verå en
en la
la seccton
secci6n sigu
sigill
inmunológica
inmun016gica estableceestablece que que
vigila
La teoría
teoria de
de la
la vigilancia
vigilancia inmunológica . mu·
el sistema inmune
el sistema inmune vigila y
suprime
suprime la la aparición
y
apariciön de células
La inmun016gica 111
células
En 1959' Lewis~mas, u n m édico interesado en el papel del sis
· tet11ª
"ª ,
hiPº'
tumorales.
tumorales. Enl1959,
' . LewisThomas,
¡ un médico interesado en el papel del Sistema
de u, ,
no ogico en
n016gico en ª defensa
la defensa contra
contra los tumores, propuso
los tumores, propuso las bases de una
las bases
CAPÍTULO
CAPiTULO 20 261
. que
tesis que supone
supone que que elel sistema inmune vigila_
sistema inmune suprime la
vigila y suprime la aparición
aparici6n
tesis
df tumores.
de Once an?s
tuJIIGteS- Once
- d
anos ,después
. B
e~pues Burnet d 11
ur~et desarr0116 ,
esarro o. e_ l b · '
tra ªlº, teorico
el ,trabajo te6rico que
que
~t:sfundizaria
rosas Ileva
rropias, por
propias, por lo
en
10 que
esa
consigo la
que se
h1potes1s:
la aparición
se monta_
proporua
apariciön de
que
de moléculas
u_~a respuesta
monta una
la
moléculas que
apanc1on
que son
respuesta efectiva
de
son reconocidas
celulas
profundizaria en esa hip6tesis: proponia que la aparici6n de células cance-
lleva consigo reconocidas corno
que elimina
efectiva que elimina estas
cance-
no
como no
estas células
células
"· con
v, con ello,
ello. el
el riesgo
riesgo dede ae,anc1on
aparici6n dede tumores.
tumores.
· La teoría de
La teorfa de la
la llamada
llamada vigilancia inmunológica estimuló
vigilancia innlunolögica estimu16 la la investigación
investigaci6n
clínica en
clinica en todo el mundo
todo el mundo parapara encontrar
encontrar moléculas
moléculas específicas
especificas de las células
de las células
(ancerosas.
ancerosas.
Antígenos específicos y comunes

Antigenos especificos y comunes de las células
de las células cancerosas
cancerosas
Prehn
Prehn YMainMain realizaron
realizaron los los primeros
primeros experimentos
experimentos encaminados
encaminados a a demos-
demos-
trar la naturaleza del rechazo de trasplantes de tumores. Encontraron que
trar la natttraleza del rechazo de trasplantes de tumores. Encontraron que
tumores inducidos
los tumores
los inducidos en en ratones
ratones eran
eran invariablemente
invariablemente rechazados
rechazados cuando
cuando
se trasplantaban
se tasplantaban a a otros
otros roedores.
roedores. La La razón
raz6n del
del rechazo
rechazo fue fue la
la diferencia
diferencia
en los antígenos
en los antigenos de histocompatibilidad, que
de histocompatibilidad, que nono eran
eran iguales
iguales enen las
las cepas
cepas
de los ratones utilizados en los experimentos (es importante recordar que en
de los ratones utilizados en los experimentos (es importante recordar que en
esos años no
esos afios no existian
existían cepas
cepas de ratones singénicos).
de ratones singénicos). LosLos antígenos
antigenos que que eran
eran
el blanco
blanco del
el sistema inmune
del sistema inmune en los animales
en los trasplantados con
animales trasplantados con tumores
tumores y y
propiciaban el
propiciaban el rechazo
rechazo fueron conocidos con
fueron conocidos con el nombre de
el nombre de antígenos espe-
antfgenos espe-
cíficos de trasplante de tumor ([STA, de tumor specific
cificos de trasplante de tumor (TSTA, de tumor specific transplant antigen), transplant antigen),
ya que
que susu presencia
presencia sólo podría demostrarse
s610 podrfa demostrarse mediante
mediante el rechazo cuando
el rechazo cuando
estos tumores eran trasplantados (Figura
estos tumores eran trasplantados (Figura 20-1). 20-1).
Posteriormente, otros
Posteriormente, otros investigadores describieron la
investigadores describieron la presencia
presencia de de antí-
anti-
genos reconoddos como
genos reconocidos como no propios en
no propios en algunos
algunos tumores
tumores y y que
que se
se considera-
considera-
ron antígenos asociados
ron antigenos asociados al al tumor
tumor o antígenos específicos
o antfgenos especificos de tumor. Estos
de tumor. Estos
~ntígenos eran capaces de inducir, como cualquier antígeno,
antigenos eran capaces de inducir, como cualquier antigeno, una respuesta una respuesta
inmune que
Inmune que en en estos
estos casos
casos era una respuesta
era una respuesta efectiva
efectiva antitumoral.
antitumoral. Sin em-
Sin em-
bargo, su
bargo, cantidad es
su cantidad es muy
muy reducida
reducida y no siempre
y no están presentes
siempre estån presentes en en todos
todos
los tumores. La ,ident.ificación y la cumti6ación ele
los tumores. La identificaci6n y la cuantificaci6n de estos antigenos es- estos antígenN es-
pecíficos de
pecfficos de tumor
tumor ,ssirven
irven. más
mås pua evaluar la
para evaluar la respuesta
re.puesta al al tratamiento
tratamientp
del _cancer
del cáncer queque para
para elel diagnóstico.
diagn6stico. Los Los antigenos
antígenos tumorales pueden in-
tumorales pueden in-
ducu una respuesta
ducir una respuesta de de linfocitos
linfocitos T citotóxicos, pero también
citotöxicos, pero también los los linfocitos
linfocitos
citotóxicos
citotöxicos naturales
naturales o o NK
NK son
son capaces
capaces de de lisar
lisar células
células tumorales.
tumorales. .
Se ha demostrado
Se ha demostrado que que existen células cancerosas
existen células cancerosas en muchos hpos
en muchos tipos
de tejidos, las
de tejidos, las cuales
cuales expresan
expresan una
una menor
menor cantidad
cantidad de
de moléculas
moléculas HLA
HLA
clase l. Esto
clase I. Esto las
las hace
hace menos
menos susceptibles
susceptibles a
a la lisis por
la lisis células NK Y
por células por
y por
Rechazo
Rechazo
del tumor
del tumor
por HLA
por HLA
distinto
distinto
No singénico
No singénico
Trasplante
Trasplante
de tumor
de tumor
Rechazo
Rechazo
del tumor
del tumor
porTSTA
por TSTA
Singénico
Singénico
FlliUltA 20 1 R f d
tull\o •chazo de
r. · Rechazo
FiGlJRA 20-1 con antígenos
de tumor con antigenos de
de trasplante
trasplante especf ,cos de8
especfficos
262
262 PARTE 11
11
. , .
los linfocitosT citot6xicos. En fec rec1.e"nte se
11a reciente
fecha
publicó que células citotóxi-
se publicö que células .citot6xi
los linfoci tos T c1totoxicos.
cas grandes (LAK, de ¡lynphokine
. t. ted killer ce/0 activadas con mterleu-
iplwk1 ne activated
ac wa .
killer cell) activadas con interleu-.
cas grandes (LAK, de Y" d. t men te e n la cavidad pleura1o pen -
. vitro
cina 2 in . y 1luego 1inyectadas
·nyectadas directamente
irec a en la cavidad. ,pleural o1peri
.,
cina 2 111 vrtro y uego , d. . ado producían me¡o n a y reso uc1on
toneal de enfermos con cancer iscmm
cåncer diseminado producian mejoria .y resoluci6n
,
toneal de enfermos con . al en acientes con carci no matos1s en mas del
del derrame pleural o peritoneal en pacientes con carcinomatosis en mås del
del derrame pleural pentone
O similares ha n permitido una nueva
85% de los casos. Este hallazgo y otros similares han permitido una nueva
85% de los casos. ESle hal~az~o { ~n:~~oterapia del cá ncer.
la 1
época de oro para el e5tu dw dee_ª
época de oro para el estudio inmunoterapia del cåncer.
e describe n los antígenos tumorales
1
Más adelante en eSte capitu s s biológicos para evaluar la evolución
Mås adelante en este capitulo se describen los antigenos tumorales
ue los
que los médicos usan como
médicos usan como marcadores
marca ore bi016gicos . para
1 evaluar la evoluci6n
• qde .
de \os pacientes sorne 1
los pacientes
t'dos
sometidos
a
a
tratamiento
tratamiento
antitumora
antitumoral.
.
.!, €in ?·. .. ·Tolerancia aa células

Tolerancia
sistema inmune
sistema
células cancerosas
inmune en
o falla
cancerosas O
pacientes con
en pacientes
falla del
del
con cáncer
cåncer ,. .
La
La interacción
interacci6n del del sistema
sistema inmuneinmune con con laslas células
células neoplasic~s
neoplåsicas c~';'b1acambia du- du
' '-+ ... i ... "i . ,.
• •
rante
rante
antigeno
1a
la evo 1
evoluci6n
antígeno tumoral
·
uoon
tumoral en
, c \'
m1
clinica
en la
·ca de
de
la sangre
sangre o
\os
los pacientes.
pacientes.
O el tejido de
el tejido
Una
Una
de _una
sola
sola
~na persona
determmac1on
determinaci6n
per~ona co~ con cancer
,
cåncer no
de
de un
un
no eses
.. la manera
la manera definitiva
definitiva para para identificar
identificar la \a relaci6n
relac1on deldel sistema inmune _ccon
sistema inmune on el el
~~ou..ttS . tumor. La
tumor. La identificaci6n
inmune, como
inmune,
identificación en
como la la presencia
presencia de
en una
una sola
sola determinación
determinaci6n d_e
linfocitos T oo de
de linfocitosT
de un efecto
de macrofag~s
macr6fagos en
efectorr de~_
en un
del s1stema
un te¡1d~
sistema
tejido can-can-
ceroso, es es evidencia de respuesta
respuesta antitumoral en unun paciente.
pac1,ente. La La confirma-
confir?1a-
~+ctu~ovaR. ceroso,
ción
ci6n de
evidencia de
existe tolerancia
que existe
de que tolerancia inmun016gica
antitumoral en
inmunológica hacia hacia las
las celulas
células n~oplás1
neoplåsica' c1
en los pacientes
en los pacientes con concancer justificó el
cåncer justific6 el uso
uso de nuevas formas
de nuevas formas ae inmunote-
de inmunote-„
rapia con
rapia con anticuerpos monoclonales capaces
anticuerpos monoclonal& capaces de inducir la
de inducir la ruptura
ruptura de ~e la la tO'
t&--
lerancia
lepncia y permitir que
y permitir que el el sistema
sistema inmune
inmune monte monte una una respuesta
respuesta anti tumoral
antitumoral
efectiva.
efectiva. Los Los extraordinarios
extraordinarios éxitos éxitos enen pacientes
pacientes que recibieron esta
que recibieron esta forma
forma de de
tratamiento en
tratamiento en el el año 2010 han
afio 2010 han marcado
marcado un un antes
antes yy unun después
después en en lala lucha
lucha
médica contra
médica contra el el cåncer.
cáncer.
La falta de una
La falta de una respuesta respuesta inmune inmune adecuadaadecuada en en contra
contra de de un tumor
un tumor
puede explicarse por medio de este mecanismo
puede explicarse por medio de este mecanismo de tolerancia. Es posible de tolerancia. Es posible
que
que al al iniciarse
iniciarse un un tumor
tumor los los antigenos
antígenos tumorales
tumorales se se presenten
presenten en en concen
concen--
traciones muy
traciones muy bajas
bajas y y que
que induzcan
induzcan tolerancia
tolerancia pocopoco aa poco.
poco. Eventualmente,
Eventualmente,
el
el organismo
organismo permite permite oo acepta acepta la la existencia
existencia de un tejido
de un tejido con antígenos no
con antigenos no
propios ya
propios ya que
que debe recordarse que
debe recordarse que loslos antigenos
antígenos son presentados en
son presentados en el el con-
con-
Antígenos específicos
Antigenos especificos texto de
texto las moléculas
de las moléculas de de clase
clase Il por
por las
las células
células presentadora
presentadora profesionales,
profesionales,
' de células
células tumorales como
como los monocitos yy las
los monocitos las células
células dendríticas,
dendrfticas, que que se se asocian
asocian con con células
células T T
y falla
falla de repuesta
repuesta que tienen el el TCR para esos
que tienen TCR para esos antígenos
antigenos tumorales
tumorales específicos. Resultado de
especfficos. Resultado de
antitumoral
antitumoral esta interacci6n
interacción es
esta es la inducción de
la inducci6n tolerancia en
de tolerancia en lugar
lugar de de activación
activaci6n de de lin
lin--
, • Los
• Los antígenos
antigenos específicos
especificos de
tumor son reconocidos por el
sistema inmune.
de
el
focitos T CDS citotóxicos. Por esta razón se inició
focitosT CD8 citot6xicos. Por esta raz6n se inici6 el empleo de anticuerpos
monoclonales contra
monoclonales contra las las señales
coestimuladoras que
el empleo
mantenían la
que mantenfan
de anticuerpos
la toleran-
toleran-
sistema inmune. cia a fin de lograr con ello una fuerte respuesta
cia a fin de lograr con ello una fuerte respuesta por parte de los linfocitos por parte de los lin focitos
• Pueden cuantificarse y son
son
T citot6xicos. Es importante recordar que ademås del TCR es necesaria la
T citotóxicos. Es importante recordar que además del TCR es necesaria
• cuantificarse y
la
útiles como marcadores de
ütiles
participación de
participaci6n de moléculas coestimuladoras
moléculas coestimuladoras corno
como B7
B7 en las
en las células
células pre-
pre-
diagnóstico y y pronóstico.
diagnöstico
• La falta
•
pronöstico.
falta de respuesta se se debe a a
sentadoras
sentadoras que que interaccionan
interaccionan con CD28 de
con CD28 de los
los linfocitos
linfocitos T T yy generan
generan
la tolerancia y
la tolerancia y al
al efecto otros
efecto de otros
una
una señal
seial estimulatoria.
estimulatoria. Otras
Otras señales
sefiales necesarias
necesarias para
para \a
la activación
activaci6n de los
de 10s
bloqueadores de la la respuesta
linfocitosT
linfocitosT son
son CTLA-4
CTLA-4 en
en los
los linfocitos
linfocitos To
T o CD152
CD152 que
que interacciona
interacciona con
con
las moléculas
las moléculas B7 B7 y transmite una
y transmite señal inhibitoria.
una seial inhibitoria.
inmune
inmune efectiva.
efectiva.
•• Las células tumorales
tumorales expresan Los anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales anti-PD-I y anti-PD-1 y anti-CTLA-4
anti-CI*LA-4 administra-
administra-
Las células expresan
una menor cantidad de . dos
dos a los pacientes con cåncer rompieron con ese estado
a los pacientes con cáncer rompieron con ese estado de tolerancia Y
de tolerancia Y'
permitieron luego luego una una fuerte

fuerte respuesta
respuesta inmune antiturnoral efectiva
inmune antitumoral efectiva según
20-i
, ulas HLA-1.
moléculas HLA-I. Esto
Esto permite
permite permitieron segun
mole~ tumor evada la respuesta
que el tumor evada la respuesta las
las publicaciones
publicaciones médicas
médicas d~
de _los
IOS años
anos 2014,
2014, 2015
2015 y
y 2016.
2016. En
En la
la F_igur~
Figura 20-2
~ue une por las células
inmune por las células NK. NK. se
se muestra
muestra un
un resumen
resumen grafico
gråfico de
de la
la compleja
compleja relación
relaci6n entre
entre linfocitos
linfocitos T''
,nm ., las macrófagos, células
macr6fagos, células dendríticas
dendriticas yy células
células neoplåsicas
neoplásicas malignas
malignas oo cancerosa
cancerosas,
5,
inmunosupres1on y
• La inmunosupresién
• y las .
.inmunodeficiencias
munodeficiencias se s~ asocian
asocian
señalando
sefialando los los receptores
receptores o o ligandos
ligandos que que son
son el blanco Oo diana
el blanco diana de de loslos anb·
anti-
1n . de cancer. cuerpos monoclonales
cuerpos monoclonales para para romper
romper la la tolerancia
tolerancia contra
contra el tumor.
el tumor•
con
co n la p resencia de cåncer.
la presencia
CAPÍTULO
CAPITULO 20
20 263
263
Linfocito T
.00,
Célula
Macrófago
Macröfago
FIGURA 20-2 Posibles

Posibles blancos
blancos o dianas
dianas de los
los anticuerpos
anticuerpos monoclonales para
para
romper
romper la tolerancia contra
la tolerancia contra antígenos
antigenos tumorales.
lnmunosupresión
Inmunosupresiön de la la respuesta inmune antitumoralantitumoral
La
La inmunosupresión
inmunosupresi6n es un mecanismo
es un mecanismo mediante
mediante el cual se
el cual mantiene la
se mantiene la tole-
tole-
rancia inmunológica periférica
rancia inmun016gica ya que
periférica ya que la tolerancia central
la tolerancia central se basa fundamen-
se basa fundamen-
talmente
talmente en en deleción clona!; en
deleci6n clonal; la ~olerancia
en la tolerancia periférica participan las
periférica participan las célulasf
células'
T reguladoras o Treg, de las cuales se han descrito cuando
T reguladoras o Treg, de las cuales se han descrito cuando menos tres menos tres sub-
sub-
poblaciones diferentes:
poblaciones diferentes: a) las Treg
a) las Treg dásiCM',
clåsicas, que son T
que son T CD4+CD25+FOXP3+
CD4+CD25+FOXP3+
también llamadas
también llamadas Treg naturales; b)
Treg naturales; b) las Treg inducidas»
las Treg inducidas:, que
que son CD4+IL-
son CD4+IL-
10+FOXP3; y c) CD4+ TGF-P+, que son inducidas por vía oral.
10+FOXP3; y c) CD4+TGF-ß+, que son inducidas porvia oral. Es importante Es importante
recordar que
recordar también existen
que también existen otras
otras poblaciones
poblaciones de linfocitos T
de linfocitos T reguladores
reguladores
que son
que son CD8+.
CDS+. Estas
Estas células pueden jugar
células pueden jugar un
un papel
papel de reguladores negati
de reguladores negati-
\·os, es
vos, es decir, de supresión
decir, de supresi6n de la respuesta
de la respuesta inmune adaptativa antitumoral,
inmune adaptativa antitumoral,
en algunos pacientes.
en algunos pacientes.
Inmunoterapia contra el
Inmunoterapia contra el cáncer
cåncer
Se 1:1encionó en
Se mencion6 en este capítulo que
este capitulo que se
se han utilizado diferentes
han utilizado diferentes formas
formas de_ tra-
de tra-
tarruento inmun016gico
tamiento inmunológico contra
contra el cáncer, algunas
el cåncer, algunas de las cuales
de las cuales se
se descnben
describen
a continuaci6n.
a continuación.
Inmunoterapia
!nmunoterapia activa específica e
activa especifica e inespecífica
inespecifica
5t
E a forma
Esta forma dede tratamiento
tratamiento estä
está encaminada
encaminada aa inducir la respuesta
inducir la respuesta inmune
inmune
~el paciente, es decir, estimular la respuesta inmune para que produzca
del paciente, es decir, estimular la respuesta inmune para que produzca una una
fuerte respuesta antitumoral. El mejor ejemplo que puede encontrarse _en
~erte_ respuesta antitumoral. El mejor ejemplo que puede enc~ntrarse en
Sle siglo
este siglo XXI es la vacuna
es la contra el
vacuna contra el virus
virus del
del papiloma
papiloma que
que previene
previene el~~-
el cån-
cer Cervicouterino; éste
cer cervicouterino; es un
éste es buen ejemplo
w1 buen ejemplo dede inmunoterapia
inmunoterapia especifica.
especifica.
264 PARTE It
La inmunizaciön activa con células tumorates alogénicas es una forma de

inmunoterapia activa que no se justifica en
la actualidad; para Ilevarla a cabo
se obtienen células provenientes del cånccr de Otro paciente y se inyectan

cn un que propicia la activaciön de una respuesta antitumoral
individuo, 10
junto con una respuesta anti-HLA que puede inducir tolerancia por un
lado y quizå una respuesta inmune antitumoral efectiva por el Otro.
Sin embargo, este tipo de tratamiento, al menos en el melanoma maligno,
dio resultados muy variados: desde lograr Ia desaparici6n de masas tumo-
rales en pocos pacientes hasta resultados nulos en la mayoria. Los pacientes
que reciben este tipo de tratamiento forman una respuesta inmune con-
tra Ios aloantigenos, es decir, contra antigenos HLA que no son iguales, y
también contra el antigeno tumoral- Mezclas de estas respuestas pueden

sobreponerse y enmascarar el verdadero efecto antitumoral. Para ser
trasplantadas, las células neoplåsicas malignas primero son destruidas me-
diante radiaciön o modificaci6n quimica para asegurar que no sean viables
antes de su aplicaci6n. Existen variantes de esta forma de tratamiento como
la mezcla de células tumorales aut610gas con adyuvantes. La inyecci6n de
extractos de células tumorales o polisacåridos derivados de células
cancerosas en 10s pacientes con cåncer es Otra forma de inmunizaci6n
activa dirigida a estimular una respuesta inmune especifica contra el tumor.
La inmunoterapia inespecifica se inici6 con Ia vacuna BCG, que al in-
ducir una intensa respuesta antiinflamatoria en el sitio del tumor donde se
inyecta logra la mucrte del tcjido canceroso que rodea la vacuna. Hoy en
dia adn se utiliza la inyecci6n de BCG en el cåncer de vejiga, con pocos
efectos colaterales y bucna respuesta en el control.
Otras formas de inmunoterapia consisten en el uso de células tumo-
rales transfectadas con el gen que codifica para CD80 (B7) y luego in-
yectadas; con esto se modifica la seöal coestimu:adora necesaria para que
IOS linfocitos T CD8 se hagan efectivos contra Ias células tumorales. Los
resultados en ratones han Sido exitosos aunque no en todos Ios animales, En
otros experimentos se han transfectado células dendriticas de pacientes
con cåncer con un gen que codifica para la citocina factor estimulador de
colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), que luego se expresa y
es secretada por las células transformadas en el sitio del tumor con la idea
de que se activen los linfocitos T que infiltran 105 tumores. Los I-esultados
no han Sido uniformes ni consistentes. Asimismo se ha empleado la IL-2
para activar linfocitos obtenidos de los pacientes ya sea de sangre venosa
periférica o de IOS que infiltran el tumor e incluso de ganglios linfäticos, que
lucgo se vuelven a inyectar a los pacientes; si bien se obtienen resultados de
disminuci6n de algunos tumores, IOS resultados no son uniformes.
Los intentos de manipular la respuesta inmune adquirida, especifica-
mente los linfocitos T CD8 0 citot6xicos, siguen en todo el mundo, con la
esperanza de que el propio sistema inmune elimine Ias células cancerosas.
Estamos en un ticmpo que representa un nuevo inicio de la inmunoterapia
del cåncery con scguridad se verän avances significativos en los aios por
venir.
La inmunoterapia pasiva
En esta variante de tratamiento se emplean efectores de la respuesta inmune
especifica, como los anticuerpos policlonales o monoclonates, contra anti-
genos tumorales. Otra variante es la inyecci6n de citocinas, como IL-2, cuyo
empleo ha ofrecido resultados controversiales. Hace poco tiempo se recurri6
a la administraci6n de esta citocina intratumoral con mejores resultados que
la administraci6n sistémica, La combinaci6n de linfocitos activados in vitro
CAPiTULO 20
CAPITULO 2 bS
20S
común
Nombre comün TABLA 20 -1
20-1
o químico
0 quimico Tipo de
Tipo cáncer en
de cancer el que
en el que esu
estå Indicado
indicado Inmunoterapia
Inmunoterapia pasiva
pasiva con
con
Afemtuzumab Leucemia de linfocitos anticuerpos
Alemtuzumab Leucemia linfocitos B
B crónica
crönica (B-CCL)
(B-CCL)
para el
el tratamiento del cáncer
cåncer
Bevac1
zumab
Bevactzumab Cáncer colorrectal
Cåncer colorrectal metastásico cáncer de
y cåncer
metaståsico y de pulmón
pulmön en humanos.
Cetu,c1mab
Cetuximab Cáncer colorrectal metastásico yy cáncer
colorrectal metaståsico de cabeza y cuello
Cåncer cåncer de cabeza y cuello
Gemtuzumab Leucemia mieloide
Leucemia mieloide aguda
ozogamicm
ozogamicln
lbritumomab
Ibritumomab Linfoma
Linfoma no
no Hodgkin
Hodgkin (CD20)
(CD20)
Tositumomab Lmfoma
Linfoma no
no Hodgkin
Hodgkin (CD20)
(CD20)
Ritux1mab
Rituximab Linfoma
Linfoma no Hodgkin de células
células B
con TL-2 yy luego

con IL-2 luego inyectados
invectados a a pacientes
pacientes con
con cáncer ha resultado
cåncer ha resultado de
de beneficio
beneficio
en individuos con
en individuos melanoma y
con melanoma y ootras
tras fonnas
formas graves
graves de
de cáncer. Una modali-
cåncer. Una modali-
dad recientemente
dad recientemente aplicada
aplicada con
con éxito es la
éxito es la inyección
inyecci6n de
de linfocitos
linfocitos T espe-
espe-
cíficos
cificos contra tumor; estos
un tumor;
contra un linfocitos se
estos linfocitos se estimulan con interferön
estimulan con interferón oo IL-2
IL-2
antes
antes de inyectarse directamente
de inyectarse directamente dentro
dentro del
del tumor
tumor oo en
en cavidades
cavidades invadidas
invadidas
por el
por el cáncer como la
cåncer como la pleura
pleura y
y el peritoneo (Tabla
el peritoneo (Tabla 20-1).
20-1).
Inmunoterapia
Inmunoterapia inespecífica
inespecifica
Esta forma de tratamiento se
Esta forma de tratamiento se dirige
dirige aa estimular
estimular unauna fuerte
fuerte respuesta
respuesta inin-
mune no especíñca, es decir, no exclusivamente contra
mune no especffica, es decir, no exclusivamente contra las células can- las células can-
cerosas del tumor.
cerosas del tumor. A mediados
mediados del del siglo pasado, el
siglo pasado, el doctor J. Mathé
doctor J. Mathé utilizó
utiliz6
la inyección
la inyecci6n de
de la vacuna BCG (como
la vacuna (como se se aplica
aplica de
de manera regular en
manera regular en lala
prevención de
prevenc10n de la tuberculosis) en
la tuberculosis) pacientes con
en pacientes ciertos tipos
con ciertos tipos de
de cáncer.
cåncer. Los
Los
resuJtados, aunque
resultados, aunque buenos
buenos en en cuanto
cuanto aa reducciön
reducción del
del tamaño
tamafio de
de lala masa
masa tutu-- ./iiJ Inmunoterapia
Inmunoterapia
moral, producen
moral, producen en los enfermos
en los enfermos efectos
efectos molestos como inflamación,
molestos como dolor
inflamaci6n, dolor contra elel cáncer
cåncer
ee hipertermia
hipertermia en el sitio
en el sitio de la aplicación.
de la Una variante
aplicaciön. Una variante de
de este tratamiento
este tratamiento •• Activa:
Activa: se
se induce una respuesta
es la aplicación o inyección intralesional de la vacuna, lo que disminuye
es la aplicaci6n o inyecciön intralesional de la vacuna, 10 que disminuye los los inmune antitumoral
antitumoral en elel
efectos colaterales
efectos colater.ales sistémicos.
S!Stémicos. Otros
Otros investigadores
investigadores recurren
recurren aa la instilación
la instilaci6n paciente
paciente utilizando
utilizando células
células
de BCG en
de la v_ejiga
en la vejiga dede__pacientes
pacientes concon carcinoma vesical con
carcinoma vesical con muy
muy buenos
buenos tumorales
tumorales alogénicas,
alogénicas, autólogas
aut610gas
resultados yy sin
sin las
las molestias o polisacáridos
polisacåridos derivados
derivados de
resultados molestias de de la aplicación sistémica.
la aplicaciön sistémica.
éstas.
éstas.
•• Pasiva:
Pasiva: se usan efectores de
Marcadores tumorales
Marcadores y su
tumorales y su utilidad
utilidad médica
médica
la
la respuesta
respuesta inmune,
anticuerpos
inmune, como
como
anticuerpos policlonales
policlonales o o
Se denominan marcadores
Se denominan marcadores tumorales
tumorales ciertas
ciertas moléculas
moléculas que que aparecen
aparecen monoclonales, en contracontra de
en la sangre, la orina
en la sangre, la orina O o los tejidos tumorales de pacientes con
los tejidos tumorales de pacientes con alguno~
algunos antígenos
antigenos tumorales o citocinas.
citocinas.
tipos de
tipos de cåncer. Aunque se
cáncer. Aunque han descrito
se han descrito varias
varias de estas molécu~as,
de estas moléculas, se
se esta
estå •• lnespecífica:
Inespecifica: se se estimula
estimula
lejos de
Iejos tener marcadores
de tener marcadores específicos para todos
especfficos para todos los tipos de
los tipos de carcinomas.
carcinomas. EsEs una
una fuerte
fuerte respuesta
respuesta inmune
importante aclarar tam bién que
que la mera presencia
presencia de a1?11n<:s marcadores
~1arcado_res generalizada,
generalizada, no exclusivamente
exclusivamente
importante aclarar también la mera de algunos
contra
contra las
las células
células cancerosas.
cancerosas.
tumorales en
tumorales en la
la sangre
sangre no necesariamente confirma
no necesariamente confirma elel diagnoShco
diagnöstico dede can-
cån-
•• Ruptura
Ruptura de de tolerancia:
tolerancia: se
se
cer, ya que algunos de ellos pueden
cer, ya que algunos de ellos pueden aparecer en otras enfermedades de
aparecer en otras enfermedades de recurre
recurre a a la
la aplicación
aplicaciön de
naturaleza
naturaleza no no neoplásica.
neoplåsica. anticuerpos
anticuerpos monoclonales antianti-
La cuantificaci6n
La cuantificación en el suero
en el suero de ciertos marcadores
de ciertos tumorales es
marcadores tumorales es de
de CTLA-4 y
CTLA-4 y anti-PD-1
anti-PD-I para
para acabar
acabar
utilidad para:
utilidad para: con
con la tolerancia yy permitir
la tolerancia permitir una
una
respuesta
respuesta inmune efectiva.
efectiva.
1. Auxiliar al
al médico
médico cuando hay signos O síntomas
signos o sugestivos de
de cáncer. •• Manlpulacl6n
1. Auxiliar cuando hay sintomas sugestivos cåncer.
Manipulaci6n génica:
génica: se
se
2. Apoyar la
2. Apoyar la vigilancia
vigilancia de la evoluci6n
de la evolución del
del cáncer
cåncer después
después de
de que
que el pa-
el pa- introducen
introducen genes de de citocinas
citocinas oo
ciente ha
ciente ha Sido
sido tratado
tratado con cirugía, radiaci6n
con cirugia, radiación oo quimioterapia. En es~os
quimioterapia. En estos seöales como B7.
de señales B7.
casos se espera
casos se que la
espera que Ja cuantificaciÖn
cuantificación inicial
inicial del marcador tumoral
del marcador tumoral d1s-
dis-
266 PARTE
minuya después del tratamiento. La elevaci6n de nueva cucnta de un

marcador es evidencia s61ida de rccaida o de reincidencia de la enfer-
mcdad neoplåsica.
3. La determinaciÖn de marcadores tumorales resulta de utilidad médica
en estudios para conocer la prevalencia de ciertos tumores en pobla-
ciones de riesgo. Un buen ejemplo es Ia cuantificaci6n del antigeno
proståtico especffico en personas de mås de 50 anos de edad, que,
junto con el examen directo de la pr6stata por medio de tacto rectal, es
muy ütil para identificar a pacientes con riesgo de cåncer de pr6stata.
Algunos de los marcadores tumorales que mås se emplean en la pråctica
del médico general son Ios siguientes:
1. Antigenos tumorales como el antigeno proståtico especffico (PSA).

Se encuentran tanto en el suero de personas afectadas con cåncer de
pr6stata como en algunas que no tienen cåncer porque las infecciones
dc la pr6stata, su hiperplasia o el tabaquismo pueden incrementar este
marcador en sangrc. Sin embargo, Ia cuantificaci6n del PSA es barata,
confiable, reproducible y aunque no sustituye al examen proståtico di-
recto, su realizaci6n es importante para Ia valoraci6n del paciente y como
marcador bioiögico en el seguimiento de aquellos que han recibido
tratamiento por cånccr dc pr6stata.
2. Antigeno carcinoembrionario (CEA). Es uno de IOS marcadorcs tu-
morales mås solicitados cn cl laboratorio clinico; su concentraci6n en la
sangre se eleva en pacientes con cancer de colon, aunque también 10
hace en individuos con carcinoma de påncreas, pulm6n, est6mago
y vejiga. La cuantificaci6n de este marcador resulta de extraordinaria
utilidad en pacientes con cåncer de colon que han Sido tratados, ya que
sus niveles disminuyen con la terapéutica adecuada. En el seguimiento
de la evoluci6n de los enfermos, un nuevo incremento de la concen-
traci6n de este marcador indica reactivaci6n o recidiva tumoral;
este cambio ocurre incluso meses antes de que pueda demostrarse la
presencia del tumor recidivante con los procedimientos de imagen mo-
demos. El aumento de los niveles séricos de este marcador se observa
en enfermedades que no son neopläsicas, como cirrosis, pancreatitis,
Marcadores enfermedad de Crohn y otras inflamatorias cr6nicas.
tumorales 3.
Alfa-fetoprotefna (AFP). Es una proteina plasmätica que suele encon-
• Son en el diagnostico y
ütiles trarse en pero cuya concentraci6n sanguinea dismi-
la circulaci6n fetal,
pronöstico de ciertos tipos de nuye con paso de Ia edad hasta que es indetectable en condiciones
el
cäncer normales durante la Vida adulta. Los niveles séricos dc este marcador
• PSA: cäncer de pr6stata.
se incrementan en enfermos con cancer de hfgado y en pacientes con
• CEA: cåncer de colon, påncreas,
cåncer de células germinales de ovario o testiculo.
pulmOn, estémago y vejiga.
• AFP: cåncer de higado, ovario y
4. Antigeno CA 19-9. Este marcador tumoral se eleva en pacientes con
testiculo. cäncer de påncreas, colon, es6fago e hfgado. Algunos padecimientos
• CA 19-9: cåncer de påncreas, no malignos, como Ia pancreatitis o la colestasis, también pueden in-
colon, es6fago e higado. crementar sus niveles séHcos. La situaci6n anat6mica del påncreas 10
• CA 125: cåncer de ovario.
hace un lugar diffcilmcntc accesible a la exploraci6n médica, por
• Calcitonina: se asocia con
10 cual, ante Ia sospecha de tumor, la determinaci6n de este marcador
carcinoma medular de tiroides,
tumoral resulta de particular relevancia.
• Gonadotropina: aumenta en el
coriocarcinoma.
5.
Antfgeno CA 125. Es el marcador tumoral mås utilizado para el diag-
nöstico y seguimiento de enfermas con cåncer de células epiteliales del
• Receptores de estrOgeno y
progesterona (HER): cåncer de ovario. La identificaci6n de este marcador tiene valor pron6stico y es
glåndula mamaria. de utilidad en la pråctica médica onc016gica. Desafortunadamente, el

embarazo, algunas enfermedades como la endometriosis y otros pa-
CAPÍTULO
CAPiTULO 20 267
decimientos
decimientos no no neopläsicos
neoplásicos también
también elevan
elevan lala concentración
concentraci6n de de este
este
marcador.
marcador.
6 Existen otros
6.
_ Existen otr~s marcadores
marcadores tumorales,
tumora_les: como ciertas hormonas.
como ciertas hormonas. Por Por ejem
ejem -
plo, el
plo, carcinoma medular
el carcinoma medular de de_hrmdes produce calcitonina,
tiroides produce mientras
calcitonina, mientras
que pacientes
que pacientes con fe~cromoc1to1:"a (tumor
con feocromocitoma (tumor de glándulas suprarre-
de glåndulas suprarre-
nales) producen cantidades
nales) producen cantidades excesivas
excesivas de
de catecolaminas
catecolaminas que que a a su vez
su vez
inducen
inducen aumento
aumento dede la
la presi6n arterial. La
presión arterial. producción de
La producci6n gonado-
de gonado-
tropina que en
coriónica, que
tropina cori6nica, condiciones normales
en condiciones normales ocurre
ocurre en la placenta,
en la placenta,
aumenta en
aumenta en relaci6n
relación directa
directa con
con el
el tamafio
tamaño del tumor en
del tumor en casos de corio-
casos de corio-
carcinoma.
carcinoma.
Conclusión
Conclusi6n
La
La respuesta
respuesta inmune nos defiende contra contra los
los tumores.
tumores. LasLas células cance-
células cance-
rosas
rosas pueden evadir los efectores
evadir los efectores de la respuesta inmune,
la respuesta inmune, como los an-
los an-
ticuerpos, las células citotóxicas,
ticuerpos, las células citotéxicas, las las NK, etc.
etc. Los mecanismos de evasión
evasiön
son variados
son variados e e incluyen
incluyen desde baja baja expresi6n
expresión de antígenos tumorales hasta
antigenos tumorales hasta
disminución
disminucién de la la expresión
expresi6n de moléculas HLA clase clase l. Diferentes
l. Diferentes efectores
efectores
de la respuesta
de la respuesta inmune se se han utilizado
utilizado como inmunoterapia en distintos distintos
tipos
tipos de de cåncer;
cáncer; por por ejemplo,
ejemplo, la la aplicación
aplicaciön de anticuerpos monoclonales
de anticuerpos monoclonales
contra el
contra el marcador CD20 de linfocitos linfocitos B que se se expresa
expresa en células malignas
células malignas
de linfoma o leucemia
de linfoma o leucemia. . Desde hace
hace poco tiempo
tiempo sese emplean anticuerpos
anticuerpos
monoclonales contra
monoclonales contra antígenos
antigenos específicos
especificos de cåncer
cáncer de mamamama.. A dife-
dife-
rencia
rencia de la la inmunoterapia específica descrita
inmunoterapia especifica descrita en loslos ejemplos
ejemplos anteriores,
anteriores,
la estimulaci6n
ia estimulación no no especifica
específica de la respuesta inmune puede lograrse
la respuesta lograrse con
con
éxito,
éxito, como en en la inyección intralesional
la inyecci6n intralesional de BCG BCG en cåncer
cáncer de vejiga. Algu -
vejiga. Algu-
nos
nos marcadores tumorales ayudan en el
marcadores tumorales diagnóstico de cáncer,
el diagnöstico cåncer, pero
pero la
la ma-
yor utilidad
yor clínica se
utilidad clinica se da en la la evaluación
evaluaci6n del del tratamiento
tratamiento de pacientes
pacientes con
cáncer, ya
cåncer, ya que antes
antes de la la manifestacién
manifestación visible
visible en los
los estudios
estudios de imagen
aparecen cambios en la
aparecen la concentración
concentraciön sanguínea
sanguinea de dichos
dichos marcadores.
marcadores.
www Véase en sitio

sitio web C
• Autoevaluación
Autoevaluaciön
• Bibliografía
Bibliografl'a
• Imágenes
lmågenes
•
• Glosario
Respuesta inmune contra
21
capitulo
infecciones por bacterias veintiuno
y hongos: mecanismos Competencia

Comprender los mecanismos por
involucrados en Ia resistencia los que las bacterias y jos hongos
producen daöo a los seres humanos,
asi como la respuesta inmune de
a la infecci6n anticuerpos ütil en el diagn6stico,
tratamiento y diseöo de vacunas.
Analizar los mecanismos de
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA lesiön de las bacterias pat6genas
frecuentes y relacionarlos con la
respuesta inmune innata y adquirida

del hospedero. Comprender los
mecanismos de evasiön de la
Resumen conceptual
respuesta antiinfecciosa.
Los microorganismos pat6genos, como las bacterias y los hongos, tienen
componentes como los polisacéridos que son reconocidos por receptores
en las células del huésped los cuales se conocen con el nombre de patro- Contenido
nes moleculares asociados a pat6genos (PAMP, del inglés pathogen asso- o Resumen conceptual
ciated molecular patterns) y los receptores de las células del sistema inmune
o Introducciön
con los que interaccionan se denominan receptores de reconocimiento de
o Los patrones moleculares asociados a
patrones moleculares (PRR).
patågenos (PAMP) y los receptores PRR
Las bacterias que producen enfermedad en los seres humanos cons-
O Efecto de los anticuerpos sobre las bacterias
tituyen un nümero reducido en comparaci6n con las miles de especies di-
ferentes. Las bacterias pueden hacer daöo al hombre de cuatro formas o Respuesta inmune contra las
distintas, producen sustancias t6xicas que causan daöo

a saber: a) algunas exotoxinas de bacterias toxigénicas
grupo cuenta con una composici6n

grave directo y a veces mortal; b) Otro Difteria
especial de polisacéridos en su pared celular que le permite evadir Ia fago- Tos ferina
citosis; c) algunos microorganismos son intracelulares y sus componentes Tétanos

son potentes inductores de una respuesta inmune humoral y celular, y es
Botulismo
la respuesta inmune del paciente la que produce el daöo; y d) finalmente,
Gangrena gaseosa
pero no menos relevante, un grupo de bacterias posee algün compuesto
o Respuesta inmune contra
quimico muy parecido a los componentes quimicos humanos y la respuesta
bacterias encapsuladas
contra la bacteria termina causando daöo a nuestro propio organismo. Se
analizarå el papel de los anticuerpos en la resistencia a la infecci6n bacte- Haemophilus influenzae
riana y la relevancia médica en el diagnéstico de infeccién activa y de infec- Neisseria gonorrhoeae
ci6n ya resuelta mediante la identificaci6n de anticuerpos IgM o IgG contra Neisseria meningitidis
componentes bacterianos. Se describe el uso médico de componentes
Streptococcus pneumoniae
bacterianos que inducen una respuesta inmune celular de hipersensibili-
dad tardia en el diagnéstico de infecci6n. Asimismo se incluye una secci6n
bacterias intracelulares
que integra el empleo de anticuerpos en el tratamiento de enfermedades
Tuberculosis
infecciosas. Se identifican algunos mecanismos de evasi6n de la respuesta
Micetoma
inmune antiinfecciosa por parte de algunas bacterias patégenas.
Fiebre tifoidea
Brucelosis

bacterias espiroquetas
Introducci6n
Enfermedad de Lyme
Aunque vivimos en un mundo rodeados de millones y millones de micro- Sffilis
bios, en realidad s610 un nÜmero bastante pequefio de ellos son capaces de o Respuesta inmune contra los hongos
Producimos daho en condiciones normales; sin embargo, pacientes con
o Conclusi6n
Inmunodeficiencias primarias o secundarias, o enfermos que reciben in-
m Unosupresores por padecimientos autoinmunes o para evitar el rechazo
270 PARTE It
de trasplantes se infectan con mayor facilidad, incluso de manera grave.

Estas observaciones hacen pensar en la importancia de Ia respuesta inmune
del huésped para mantenernoS libres de infecci6n.
En un capftulo anterior se describi6 con detalle que existen barreras
fisicas, qufmicas y celulares contra la infecci6n, es decir, que contamos con
una respuesta inmune no especffica a la infecci6n. Como parte de esta
respuesta inmune innata o no especffica existe una serie de receptores que
identifican o detectan compuestos qufmicos peculiares en los microorganis-
mos pat6genos.
Las enfermedades infecciosas causadas por bacterias y hongos son un
problema grave de salud en todo el mundo, de manera especial las infec-
ciones adquiridas dentro de los hospitales. La mortalidad dentro de Ios
hospitales debida a infecciones independiente de la causa de la hospi-
talizaci6n sigue siendo alta. El uso indiscriminado de los antibi6ticos ha
contribuido de modo importante a la aparici6n de cepas bacterianas resis-
tentes, como es el caso de las infecciones producidas por Staphylococcus au-

reus, Salmonella typhi, Mycobacterium tuberculosis y Legionella pneumophila,
Patrones moleculares
entre otras.
asociados a pat6genos
(PAMP)
• Los PAMP son comunes a las Los patrones moleculares asociados a
bacterias patögenas y han patégenos (PAMP) y los receptores PRR
permanecido con muy poco
cambio. Los PAMP que tienen mayor relevancia en la pråctica médica son: a) el
• En condiciones normales estas lipopolisacårido (LPS), que se encuentra en bacterias gramnegativas como
moléculas llamadas PAMP no se E. coliy S. typhi; b) el peptidoglucano, que se encuentra en bacterias gram
encuentran en células o tejidos positivas y en algunas gramnegativas; c) el lipoarabinomanano, presente en
humanos. M. tuberculosis; d) la flagelina, que se halla en algunas bacterias flageladas; y
• Entre los més relevantes en la e) el zimozän de los hongos, que puede activar el sistema del complemento
pråctica médica se encuentran:
(Tabla 21-1).
a) Lipopolisacårido (LPS), Estos patrones moleculares asociados a pat6genos son comunes a las
presente en bacterias
bacterias pat6genas y han permanecido como parte de ellas desde hace mi-
gramnegativas.
Ilones de afroscon muy poco cambio durante la evoluci6n. Como parte fun-
b) Peptidoglucano (PG),
presente en bacterias damental en estos patrones moleculares se encuentran los polisacåridos,
grampositivas. que son propios de las bacterias y que en condiciones normales no se hallan
c) Lipoarabinomanano (LAM), en nuestro organismo. Por otro lado, las células encargadas de la defensa
presente en Mycobacterium del huésped presentan en su superficie moléculas que detectan, reac-
tuberculosis. cionan o fijan esos patrones moleculares y que se agrupan con el nombre
d) Flagelina, presente en de receptores de reconocimiento de patrones moleculares (PRR, de patterns
bacterias flageladas.
recognition receptors). Estos receptores incluyen los del tipo Toll (TLR, de
e) Zimozån, presente en hongos.
Toll-like receptors), los tipo depuradores o carrofieros (SR, de scavenger recep-
tors), el receptor de manosa, CD14, CD18, etc. (Tablas 21-2 y 21-3).
TABLA 21-1
Abreviatura Nombre Microorganismos con PAMP
Ejemplos de moléculas
presentes en microorganismos LPS Lipopolisacårido Escherichia coli
patögenos pero ausentes en el
Flagelina Bacterias flageladas
hombre que se conocen con el
nombre general de patrones Peptidoglucano Bacterias grampositivas y
moleculares asociados a bacterias gramnegativas
pat6genos o PAMP. I-AM Lipoarabinomanano Mycobacterium tuberculosis
Zimozån
Saccharomyces cerevisiae
LPPG
Lipopeptidofosfoglucano Entamoeba histolytica
LPG Lipofosfoglucano Leishmania
CAPiTULO 21 271
TABLA 21-2
Ejemplos de algunos receptores de reconocimiento (PRR).
Ubicaci6n Blanco
Efecto
Complemento Componentes de la pared celular
Activaci6n del complemento, lisis,
bacteriana
opsonizaciön
Lectina de uniön a manosa (MBL)
Paredes celulares (carbohidratos que Activaci6n del complemento,
contienen manosa)
opsonizaci6n
Proteina C reactiva Membrana microbiana (fosfatidilcolina,
Activaci6n del complemento,
polisacårido neumocöcico)
opsonizaciön
Receptor de lipopolisacårido (LPS), Pared celular de bacterias gramnegativas Envio a la membrana celular
proteina de uni6n a LPS (LBP) (lipopolisacårido)
Receptores tipo Toll Pared celular bacteriana

Inducciön de la respuesta innata
Receptores de la familia NOD Pared celular bacteriana
Inducci6n de la respuesta innata
Receptores depuradores SR Bacterias grampositivas y gramnegativas, Inducci6n de fagocitosis
células apopt6ticas del hospedador
Ligandos
TABLA 21-3
Microorganismos blanco
Receptores tipo Toll (TLR) de
TLRI Micobacterias
Triacil-lipopéptidos
reconocimiento de patrones
TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas moleculares asociados a
Lipoproteinas Micobacterias pat6genos y sus ligandos.
Zimozån Levaduras
Proteinas unidas a GPI Tripanosomas
TLR3 RNA bicatenario Virus
TLR4 ao&os Cavos

Lipopolisacårido Bacterias gramnegativas
Proteina F Virus sincitial respiratorio (RSV) (oesoxes OQÖOÖQS
del
TLR5 Bacterias
Flagelina
TLR6 Micobacterias
Diacil-lipopéptidos
Zimozån Levaduras
TLR7 RNA monocatenario Virus
TLR8
RNA monocatenario Virus
TLR9
Infecciönpor virus del herpes Virus del herpes Receptores de
Dinucleötidos desmetilados DNA bacteriano reconocimiento de
cpG patrones moleculares
(PRR)
TIRI 0-11 Desconocido Desconocido
• Presentes en la superficie de
encargadas de
las células la
defensa del huésped.

La respuesta inmune innata o inespecffica a veces no es suficiente • Entre los mås importantes se
Para detener la infecci6n por bacterias y hongos, y entonces entra en ac- encuentran:
a) Los del tipo Toll (TLR).
ci6n la respuesta inmune adquirida o especffica, que si bien es lenta compa-
b) Los de tipo carroöero o
rada como ventaja ser especffica e involucrar la respuesta
con la innata, tiene
receptores depuradores (SR).
Inmune tanto humoral como celular. La respuesta inmune que resuelve
c) Lectinas de uniön a manosa
la infecci6n depende de la forma c6mo las bacterias producen dafio al hués-
(MBL).
Ped. Asf, en ocasiones la respuesta de anticuerpos del isotipo IgG es sufi d) Proteina de uniön a
Clente para inactivar una toxina y con ello evitar la muerte, como en el caso lipopolisacårido (LBP).
del tétanos o del botulismo; Otras veces ni los anticuerpos IgG ni los IgM e) Proteina C reactiva (PCR).
Participan en la destrucci6n de los microorganismos, como en la tubercu f) Proteinas del complemento.
losis pulmonar.
272 PARTE 11
En este capitulo se estudiarå la respuesta inmune adquirida o especifica

de acuerdo con los mecanismos bacterianos de dafio o patogenicidad.
Efecto de los anticuerpos sobre las bacterias
Los efectos de los anticuerpos sobre las bacterias son mültiples; para facilitar
su comprensi6n se dividen en varios tipos: a) a veces el efecto directo del an
ticuerpo sobre la bacteria induce la muerte bacteriana inmediata; b) Otras
veces destntyen las bacterias mediante la promoci6n de que sean fagocita-
das por los polimorfonucleares y macr6fagos; c) en Otras ocasiones IOS
anticuerpos no tienen efecto directo sobre la bacteria pero sf sobre sus
toxinas y neutralizan su efecto. A continuaci6n se presentan de forma resu
mida algunos efectos sobresalientes de los anticuerpos sobre las bacterias:
O Efecto de Ios
1. Algunos anticuerpos dirigidos contra antigenos presentes en las bacte-
rias son capaces de producir dario directo sobre ellas por medio de por
anticuerpos sobre
10 menos tres mecanismos: a) la bacteri61isis directa, que en general
las bacterias
es rara en ausencia del complemento; b) algunos anticuerpos dirigidos
• Dario directo que favorece su
contra componentes de los flagelos de las bacterias flageladas produ-
destrucciön a través de por 10
cen su inmovilizaci6n y con ello se favorece su destrucci6n; c) los anti
menos tres mecanismos:
cuerpos contra enzimas proteolfticas de las bacterias interfieren con al-
a) Bacteri61isis directa; rara
vez ocurre en ausencia de guna funci6n vital para el microorganismo y favorecen o promueven
complemento. su destrucci6n. Los anticuerpos pueden neutralizar de manera directa
b) Inmovilizaci6n de bacterias las toxinas bacterianas y con ello evitan el dafio de los tejidos, aunque
flageladas. este efecto bloqueador no contribuye a la destrucci6n bacteriana.
c) La unién de anticuerpos a 2. Los anticuerpos IgG e IgM activan el sistema del complemento por
enzimas proteoliticas que la via clåsica y con ello causan la muerte bacteriana. En estos casos
las inactivan y asi interfieren
los anticuerpos en ausencia del complemento no son tan efectivos para
con la funcién vital para las
producir la muerte bacteriana.
bacterias.
3.
• Los anticuerpos IgG e IgM Los anticuerpos del isotipo IgG al fijarse sobre la superficie de las bac-
activan la via clåsica del terias, las opsonizan y con ello favorecen y facilitan su fagocitosis por
complemento y favorecen la los polimorfonucleares y macr6fagos.
4.
fagocitosis. Los anticuerpos de los isotipos IgG e IgM, cuando activan el comple-
• Los anticuerpos IgG e IgM mento por la via clåsica, favorecen la fagocitosis porque permiten la
promueven la inflamaciön ya generaci6n de fragmentos como C3a y C5a que son quimiotåcticos para
que inducen la generaciön de los polimorfonucleares atrafdos al sitio de la infecci6n. La generaci6n de
fragmentos quimiotåcticos C3a
fragmentos como C3b, que permanece sobre la superficie de las bacte-
y C5a y opsonizantes como C3b.
también favorece la fijaci6n de Otras células inflamatorias.
rias,
• Los anticuerpos IgA evitan la 5.
colonizaci6n bacteriana en los Los anticuerpos del isotipo IgA en ocasiones evitan la colonizaci6n por
tractos respiratorio, digestivo y

bacterias del tracto respiratorio, digestivo y urogenital.
urogenital.
Respuesta inmune contra las exotoxinas de bacterias toxigénicas

un y-upo de bacterias grampositivas y gramnegativas que producen
Existe
humanos porque secretan proteinas t6xicas o toxigénicas. En to-
dafio a los
dos estos casos, la respuesta inmune humoral mediada por anticuerpos del
isotipo IgG es la responsable de la protecci6n del huésped. A continuaci6n
se describen algunos de los casos més relevantes desde el punto de vista
médico:
Difteria
La difteria es una enfermedad infecciosa que puede ser grave o incluso pro-
vocar la muerte de nifios; el agente causal es el bacilo Corynebacterium diph-
theriae. Este germen afecta la mucosa de la faringe y excreta una protefna
t6xica que produce la cit61isis de las células aledafias al sitio de la infecci6n
y que estån en contacto con esta toxina, con 10 cual se forma un tap6n com-
CAPiTULO 21 273
puesto por moco y células destruidas que obstruye las vias aéreas superiores
y muerte. La inyecci6n de antitoxina obtenida
y aun Ilega a producir asfixia O Difteria
del suero de caballos hiperinmunizados ya casi no se usa para el tratamiento • Puede ser grave y mortal; es
porque ahora se cuenta con antibi6ticos y vacunas que promueven la inmu- producida por Corynebacterium
nidad activa y la protecciön. Sin embargo, el uso de sueros hiperinmunes fue diphtheriae.
• Este germen secreta una
una pråctica frecuente en Europa y salv6 miles de vidas antes de la era de los
toxina citolitica responsable
La protecci6n duradera depende de la producci6n de anticuer-
antibi6ticos.
de la obstrucci6n de las vias
pos IgG especificos contra la toxina, la cual se logra con la inmunizaci6n
respiratorias superiores, 10 que
activa con el toxoide diftérico que se encuentra como componente de la
causa asfixia y muerte.
vacuna DPT (difteria, pertussis, tétanos). • La protecci6n por largo tiempo
estå dada por anticuerpos IgG y
Tos ferina se logra por inmunizaci6n activa
Es una enfermedad infecciosa de la mucosa del aparato respiratorio, incluida con la aplicaci6n de la vacuna
DPT (protecci6n duradera) o
la mucosa bronquial; es generada por el bacilo Bordetella pertussis, el cual
por inmunizaci6n pasiva con
produce y secreta varias toxinas. Los anticuerpos especificos del isotipo IgG antitoxina.
son responsables de la protecci6n inducida por medio de la inmunizaci6n
activa con la vacuna triple DPT (difteria, pertussis, tétanos). Es importante
seialarque la primera vacuna triple que estuvo disponible en el mercado
mundial y que aün se usa en varios pafses contiene los toxoides tetånico
ademås de
y diftérico,
Esta formulaci6n
las bacterias muertas por calor de B. pertussis.
de la vacuna produce reacciones locales como inflamaci6n O Tos ferina
y eritema, 10 mismo que efectos sistémicos como fiebre, por 10 que ahora se • Produce infecciön de la mucosa
administra una vacuna triple acelular, es decir, que carece de bacterias y del aparato respiratorio, incluida
se compone s610 de toxoides. Esta forma de la vacuna también es efectiva la mucosa bronquial.
y no tiene los efectos nocivos o colaterales indeseables de la vacuna celular.

• Afecta a niöos; causa fiebre y
tos intensa con disnea.
Debe recordarse que la presencia de bacterias muertas potencia la inmu-
• Ocasionada por Bordetella
nogenicidad de los toxoides DT (difteria, tétanos), ya que Ktnciona como pertussis.
adyuvante, como se describe con detalle en el capftulo correspondiente a
• Los anticuerpos especificos
vacunas.
IgG son responsables de la
Los pacientes infectados por 10 general son nifios que inician con fiebre proteccién.
y tos intensa acompafiada de moco abundante y dificultad para respirar, por • La inmunizaci6n efectiva
10 cual son Ilevados con el médico o al hospital. se logra con la vacuna DPT
Las enfermedades producidas por bacilos anaerobios como Clostridium (difteria, pertussis y tétanos).
tetani, Clostridium botulinum y Clostridium perfringens se deben a toxinas

que son proteinas muy poderosas y que pueden causar la muerte, como se
menciona a continuaciön.
Tétanos O Tétanos
Esta enfermedad, producida por una toxina excretada por C. tetani, se origina • Infecciön inducida por
cuando una persona tiene una infecci6n con esta bacteria. Este microorga Clostridium tetani, el cual
nismo es un bacilo anaer6bico obligado que se encuentra en el suelo y pe- produce una toxina.
• La toxina se fija a la placa
netra por cuando se dafia por accidentes traumåticos o quemaduras
la piel
neuromuscular y produce
extensas. Es una enfermedad mortal si no se trata a tiempo; el mecanismo
espasmos musculares intensos
de lesi6n es la producci6n de la toxina tetånica, la cual se fija en la placa
que culminan con la muerte si
neuromuscular de personas infectadas y produce un cuadro clfnico llamado no se trata a tiempo.
tétanos, que se caracteriza por la ocurrencia de espasmos musculares in- • Los anticuerpos especificos
tensos. En algunos lugares del mundo todavfa se observan casos de tétanos IgG son responsables de la
neonatal en recién nacidos en los que el cord6n umbilical se infecta durante protecciön.
el corte con instrumentos contaminados con este bacilo. La inmunizaci6n de • La inmunizaciön de las
las embarazadas para que formen anticuerpos IgG que cruzan la placenta y
embarazadas previene el
tétanos neonatal.
Ilegan al hijo previene esta enfermedad infantil.
• La inmunizaci6n efectiva
La vacuna que induce inmunidad activa duradera se basa en la inyecci6n
se logra con la vacuna DPT
de la toxina destoxificada llamada toxoide tetånico que se administra a
(difteria, pertussis, tétanos).
nifios pequefios en la forma de vacuna triple DPT o de la vacuna cuådruple
274 PARTE II
(difteria, pertussis, tétanos y Haemophilus influenzae tipo b). Es

O Botulismo
DiTerPerHib
necesaria la revacunaci6n con este toxoide para mantener un titulo alto de
• Padecimiento grave causado anticuerpos protectores. En casos graves de traumatismos o quemaduras
por Clostridium botulinum. muy extensas en las que existe infecci6n grave con sospecha de que pueda
• Esta bacteria, que produce tratarse de C. tetani, se recomienda la inyecci6n de anticuerpos formados
toxina botulinica, puede inmunizados para que la inmu-
antitoxoide tetånico obtenidos de animales
encontrarse en alimentos
nidad pasiva confiera protecci6n inmediata mientras se logra inducir la
enlatados en mal estado.
respuesta inmune activa con inmunizaci6n posterior con toxoide tetånico.
• La toxina ejerce un efecto
paralizante sobre los müsculos.
• La toxina tiene utilidad Botulismo
cosmética, inyectada localmente Es un padecimiento grave que resulta de la intoxicaci6n producida por la
en pequehas dosis. que puede encontrarse en alimentos enlatados contami-

toxina botulfnica
nados con el mencion6 que Clostridium botulinum es un bacilo
bacilo.Ya se
anaerobio obligado responsable de esta enfermedad. En afios recientes la
toxina botulfnica se utiliza de manera supervisada por el médico para des-
aparecer de manera temporal las Ifneas de expresi6n de la cara con fines
cosméticos. La inyecci6n local de pequefias dosis de la toxina en los
müsculos faciales los paraliza temporalmente, con 10 que el aspecto de la
piel adyacente mejora de modo notable por un tiempo.
O Gangrena gaseosa Gangrena gaseosa

Esta enfermedad, causada por Clostridium perfringens, provoca destrucci6n
• Enfermedad causada por
Clostridium perfringens. extensa de tejido muscular subcutåneo y piel por la producci6n de una po-
• Produce una toxina que tente proteina con actividad t6xica local.
destruye tejido muscular En estas enfermedades por bacterias toxigénicas, la inyecci6n de anti-
subcutåneo y piel. suero policlonal casi siempre obtenido de caballos hiperinmunizados resulta
• La inyeccién de antisuero de gran utilidad en la etapa inicial del tratamiento médico. El contenido de
policlonal resulta ütil en la etapa
anticuerpos, sobre todo del isotipo IgG, en el suero es el responsable de la
inicial del tratamiento.
mejorfa y suele ser suficiente para salvar la Vida de los pacientes. Los an-
Los anticuerpos IgG son
•
y desaparecen sin dejar
ticuerpos transferidos o inyectados se catabolizan
responsables de la protecci6n.
• Se recomienda inmunizaci6n
memoria inmun016gica; por ello es necesario y recomendable inmunizar
activacon toxoide para inducir después con una vacuna para inducir una respuesta inmune que tenga
una respuesta inmune duradera. memoria y brinde protecci6n duradera. Esto puede lograrse con el uso de
toxoide en la inmunizaci6n activa.
Respuesta inmune contra bacterias encapsuladas

Las bacterias con pared celular rica en polisacåridos no son destrui-
das directamente por los anticuerpos solos, es decir, no son lisadas.
que las bacterias resistan la fagocitosis,
Esta cäpsula de polisacårido hace
a menos que estén opsonizadas por anticuerpos y complemento. El papel
de los anticuerpos resulta fundamental en el control de la infecci6n, de ahf
la importancia de Ia inmunizaci6n activa para inducir una respuesta in-
mune Debe recordarse que varios polisacå-

protectora de larga duraci6n.
ridos bacterianos se comportan como antfgenos T-independientes; por 10
tanto, s610 inducen anticuerpos del isotipo IgM y no dejan memoria. La
protecci6n que los antfgenos T-independientes inducen no es de larga du
raci6n, por ello es necesario que estos antfgenos sean transformados en
antfgenos T-dependientes. La conjugaci6n qufmica de antfgenos de po-
lisacåridos bacterianos con proteinas como los toxoides tetånico o dif-
térico en la vacuna DPT ha ofrecido buenos resultados en la prevenci6n de
meningitis bacteriana por Haemophilus influenzae tipo b, como se menciona
en el capftulo de vacunas.
En este grupo se estudiarån algunos ejemplos representativos, como

H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis y Streptococcus neumoniae.
CAPiTULO 21 275
Haemophilus influenzae
Es una bacteria que en condiciones normales se encuentra en la faringe Haemophilus influenzae

de muchas personas, incluso nifios, sin producir ninguna enfermedad; sin • Bacteria presente de forma
embargo, cuando hay trastornos de la inmunidad local o sistémica, puede normal en la faringe de
personas sanas.
ocasionar enfermedades graves como neumonfa bacteriana, meningi-
• En trastornos de la inmunidad
tis bacteriana, otitis, etc. Existen varias cepas capaces de causar enferme-
puede causar neumonia,
dad en los humanos, pero la mås comün de todas es la del tipo b; por esta
meningitis y otitis.
raz6n se ais16 y purific6 un determinante antigénico del polisacårido capsu
• El polisacårido ribosil-ribitol
lar de esta bacteria, que consiste en un polirribosil-ribitol fosfato o PRP. fosfato o PRP, unido a una
Este determinante antigénico utilizado de manera aislada funciona como proteina, induce anticuerpos
antigeno T-independiente, como se mencion6 antes, pero unido covalente- IgG.
mente con una proteina que funciona como acarreador se transforma en un • Las vacunas tetra o
antigeno T-dependiente e induce una respuesta inmune de anticuerpos IgG pentavalentes son la DPT
que ofrece protecci6n de larga duraci6n. con uno o dos antigenos
adicionales.
Las vacunas tetra o pentavalentes con las que se inmuniza a los nihos
pequefios estån formadascon la vacuna DPT que en algunas formulaciones
comerciales contienen ademås uno o dos antigenos diferentes adicionales.
Esto representa un éxito desde el punto de vista de la salud püblica, ya que
se ha logrado disminuir considerablemente la incidencia de meningitis bac-
teriana, neumonfa y otitis como causas de muerte infantil.
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria gonorrhoeae, o gonococo, es el agente causal de la gonorrea, enfer-
Neisseria gonorrhoeae
medad de transmisi6n sexual. Este microbio tiene una fuerte cåpsula de
• Es el agente causal de la
polisacårido que evita o inhibe la fagocitosis por los polimorfonucleares. La
gonorrea, que se transmite
infecci6n produce ardor y secreci6n uretral en los varones y secreci6n vagi- sexualmente.
nal en las mujeres. La incidencia de esta infecci6n ha disminuido de manera • La infecci6n produce ardor
considerable desde la aparici6nde la penicilina y las campafias de educaci6n y secreciones uretrales o
para el uso del cond6n. Los anticuerpos contra el gonococo opsonizan la vaginales.
bacteria y favorecen su fagocitosis, mientras que otros anticuerpos pare- • El uso del condén y la penicilina
cen tener un efecto bactericida directo. No existen vacunas comerciales para han disminuido la incidencia de
la infecciön.
su aplicaci6n masiva contra este germen.
• Los anticuerpos especificos
opsonizan la bacteria.
Neisseria meningitidis • No hay una vacuna comercial
Neisseria meningitidis es el agente causal de una forma de meningitis bac- disponible.
teriana grave con un de mortalidad infantil. Este microbio
alto porcentaje
puede encontrarse en condiciones normales en la faringe de personas sanas.
En varios pafses asiåticos y africanos se utiliza con éxito una vacuna a base
de polisacåridos de la cåpsula de varios serotipos de este microorganismo.
La aplicaci6n de esta vacuna no forma parte del esquema nacional de
vacunaci6n en México. La respuesta inmune humoral mediada por anti-
cuerpos del isotipo IgM es la responsable de eliminar la infecci6n y ha
se
demostrado que estos anticuerpos son mås efectivos en la eliminaci6n de
la infecci6n que los del isotipo IgG Neisseria meningitidis

• Agente causal de la meningitis
Streptococcus pneumoniae bacteriana grave.
Neumococo es el nombre comün con el que se conoce al Streptococcus • Ocasiona alto grado de
mortalidad infantil.
pneumoniae y aunque existen muchos serotipos, s610 20 de ellos producen
• Existe una vacuna efectiva que
enfermedad grave. Esta bacteria causa neumonfa bacteriana grave y antes
no estå en el esquema nacional
de la Ilegada de la penicilina ocasion6 muchas muertes en todo el mundo. de vacunaci6n.
Una época de oro de la inmunoqufmica desarrollada en los Estados Unidos • Los anticuerpos IgM son los
de América permiti6 el aislamiento, la purificaci6n y la secuenciaci6n de los responsables de la eliminaciön
POIisacåridosde los neumococos que con mås frecuencia producfan enfer- de la infecci6n.
medad grave, y con ello la elaboraci6n de sueros hiperinmunes en caballos

276 PARTE II
que sitvieron para tratar a pacientcs hospitalizados en la primera mitad del

siglo xx, antes del advenimiento de los antibi6ticos.
Los anticuerpos especfficos opsonizan la bacteria para que sea fa-
gocitada y destruida, ya que la pared bacteriana inhibe la fagocitosis y

promueve la extensiön y gravedad de la infecci6n.
O Streptococcus
En el mercado existen varias preparaciones, una de
a base de 23 serotipos de neumococos que induce protecci6n en individuos
ellas es una vacuna
pneumoniae
susceptibles a este tipo de neumonfas. Entre éstos se encuentran los an
• Es causante de la neumonia
cianos y las personas con padecimientos cr6nicos que debilitan el sistema
bacteriana grave.
• S610 20 serotipos producen inmune.
enfermedad grave. En el caso de todos los gérmenes mencionados en esta secci6n, qued6
• Los anticuerpos especificos Claro que la pared es la parte de la bacteria que contribuye a la patogenici-
opsonizan la bacteria y facilitan dad, ya que los polisacåridos que la componen inhiben la fagocitosis.
su fagocitosis. En todas las infecciones por este tipo de microbios, la respuesta inmune
• Existe una vacuna de 23 humoral mediada por anticuerpos que opsonizan las bacterias y promueven
serotipos de neumococos que su fagocitosis y destrucci6n es la responsable del control de la infecci6n.
induce protecciön.
Respuesta inmune contra bacterias intracelulares

Existe un grupo extraordinariamente grande de seres humanos afectados
por infecciones debidas a microorganismos intracelulares que producen
enfermedades como la tuberculosis, la salmonelosis, la brucelosis y el
actinomicetoma. En teorfa todas ellas, como enfermedades infecciosas,
deberfan ser prevenibles mediante la vacunaci6n. Sin embargo, para estas

enfermedades no existen vacunas disponibles para su empleo generalizado
en todo el mundo.
En esta parte se harå referencia a los pacientes infectados con este tipo
de bacterias que tienen una infecci6n cr6nica, 10 cual indica la persistencia
por largo tiempo de las bacterias pat6genas. Esto constituye un estfmulo

antigénico continuo que induce de manera constante la formaci6n de anti-
cuerpos. Lo anterior ocasiona una hipergammaglobulinemia que se pone
Generalidades de Ia
en evidencia en una electroforesis del suero. A1 parecer estos anticuerpos no
respuesta inmune
sirven para proteger al huésped ni tampoco para establecer el diagn6stico
hacia microorganismos
de la enfermedad activa. En este caso se encuentra la tuberculosis, la lepra
intracelulares
y el actinomicetoma por Nocardia brasiliensis, entre Otras infecciones por
• Producen enfermedades como
bacterias intracelulares.
tuberculosis, salmonelosis,
brucelosis o actinomicetoma.
En estas enfermedades ocasionadas por bacterias intracelulares se ha
• Las bacterias persisten por largo aceptado que la respuesta inmune celular es la responsable del control
tiempo. y erradicaci6n de la enfermedad. Sin embargo, evidencias de experimen-

• El estimulo continuo induce tos recientes realizados en ratones demuestran que los anticuerpos son ca-
formaciön de anticuerpos paces de conferir protecci6n total en enfermedades como el actinomicetoma
(hipergammaglobulinemia). por Nocardia brasiliensis o en infecciones por hongos como Criptococcus
• Los anticuerpos producidos no
neoformans.
son ütiles para el diagnåstico de
En los pacientes infectados con bacterias intracelulares puede eviden-
enfermedad activa.
la
ciarse una respuesta inmune celular de hipersensibilidad tardfa, espe-
• La respuesta inmune celular es
cffica para el agente causal, mediante la inyecci6n intradérmica de an-
responsable de la erradicaci6n
de enfermedad.
la
tfgenos purificados de estas bacterias, como el derivado proteico purificado
• No existen vacunas
o PPD de M. tuberculosis.
para la mayoria de las

enfermedades ocasionadas por Tuberculosis
microorganismos intracelulares.
Es una infecci6n cr6nica producida por Mycobacterium tuberculosis y repre-
• La inyecciön intradérmica
senta un problema mundial de salud püblica cuya incidencia ha aumentadO
de antigenos purificados
de forma notable a rafz de la infecci6n de pacientes con inmunodeficiencia
induce una respuesta de
por elVIH, el uso de inmunosupresores y la ineficiencia de la vacunaci6n con
hipersensibilidad tardia.
BCG para prevenir la tuberculosis pulmonar. La aparici6n de cepas de bac-
CAP[TULO 21 277
terias (MDR) ha contribuido a empeorar

resistentes y multidrogorresistentes
la La incidencia aumentada de manera exagerada en pacientes
situaci6n.
con diabetes mellitus hace todavfa mayor este problema. Aunque la tercera
parte de los habitantes del planeta, es decir, mås de 2 000 millones de seres
humanos, estå infectada con M. tuberculosis, por fortuna s610 un porcentaje

enfermedad. Su prevenci6n con la vacuna que con-
reducido desarrollarå la
tiene BCG es ütil para reducir los casos de tuberculosis meningea en O Tuberculosis
nifios, pero no para prevenir la tuberculosis pulmonar. De ahi la impor- • Es producida por
tancia de crear una nueva vacuna que resuelva este problema. Mycobacterium tuberculosis.
• Se contagia al inhalar bacterias
La tuberculosis pulmonar se contagia de persona a persona a través de
que los pacientes baciliferos
la inhalaci6n de bacterias provenientes de individuos infectados que son
expulsan al toser.
y tosen. La convivencia cercana prolongada, como la que se da en
bacilfferos
• La incidencia es alta en
una casa habitaci6n o en lugares cerrados, facilita el contagio.
pacientes diabéticos y en
El paciente infectado responde formando una vigorosa respuesta in- inmunodeficientes por VIH.
mune humoral y celular contra diferentes antfgenos de M. tuberculosis que • La vacuna que utiliza BCG es
puede contener la infecci6n localizada en ciertos sitios. La observaci6n his ütil para prevenir la tuberculosis
t016gica de un corte de tejido pulmonar infectado muestra, ademås de la meningea, pero no la
destrucci6n de la arquitectura normal, unas {reas llamadas granulomas. tuberculosis pulmonar.
• Se produce una vigorosa
Estos granulomas contienen en una zona con necrosis que da un
el centro
respuesta inmune humoral y
aspecto macrosc6pico de queso, por ello el nombre de necrosis caseosa, y
celular.
rodeada por linfocitos y macr6fagos, ademås de fibroblastos y fibras de
• La formaciön de granulomas
colågena que delimitan el årea.
delimita el åreade la infecci6n.
Micetoma
El micetoma es una infecci6n cr6nica que con mayor frecuencia se localiza
en extremidades inferiores y puede ser producida por hongos, en cuyo

las
caso se le conoce con el nombre de eumicetoma; cuando es ocasionada
por bacterias se denomina actinomicetoma. Entre las bacterias que causan

estaenfermedad se encuentra Nocardia brasiliensis, que es responsable de
mås del 86% de los casos en México, aunque en otros pafses se afsla mäs
a menudo Streptomyces somaliensis. N. brasiliensis es un sapr6fito del suelo
que penetra la piel por traumatismos y ocasiona una infecci6n cr6nica loca-
Induce una gran inflamaci6n, con fistulas, abscesos y salida de lfquido
lizada.
sanguinolento con microcolonias de la bacteria, las cuales se conocen

con el nombre de grånulos o granos. La vigorosa respuesta del huésped Micetoma
contra esta bacteria involucra la respuesta inmune humoral y celular. La
• Puede ser causado por hongos
demostraci6n de anticuerpos IgG contra el antfgeno inmunodominante P 24 (eumicetoma) o bacterias
tiene valor diagn6stico en la enfermedad activa; incluso la concentraci6n de (actinomicetoma).
IOS anticuerposIgG anti-P24 indica la respuesta al tratamiento médico. En • Nocardia brasiliensis da lugar
fecha reciente se demostr6 en ratones infectados por medios experimentales a mås del 86% de los casos
que Ios anticuerpos IgM inducidos activamente con la inmunizaci6n o reportados en México.
• N. brasiliensisse encuentra en
transferidos pasivamente son capaces de conferir inmunidad protec-
el suelo y penetra la piel por
tora total, pero transitoria, contra la infecci6n. Esta observaci6n rompe el
traumatismo.
dogma de que los anticuerpos no confieren protecci6n contra infecciones • La infeccién cr6nica localizada
por bacterias intracelulares. Hallazgos iguales se identificaron en las infec
produce grånulos o granos.
ciones por hongos como C. neoformans. • La respuesta vigorosa del
de una lesi6n experimental en ratones infectados
El corte hist016gico huésped incluye inmunidad
con N. brasiliensis o de una biopsia de un paciente con actinomicetoma por humoral y celular.
N. brasiliensis muestra similitud con la imagen que se describi6 en el gra • Los anticuerpos IgG anti-P24
son ütiles en el diagnöstico de
nuloma tuberculoso: presencia de mültiples microabscesos con colonias de
enfermedad activa.
N. brasiliensis en rodeado por polimorfonucleares en la parte
el centro,
• Los anticuerpos IgM de la
central de los abscesos; hacia la regi6n periférica se observan macr6-
inmunizacién activa o pasiva
fagos, linfocitos, células espumosas, fibroblastos y fibras de colågena confieren protecciön.
delimitando el granuloma (Figura 21-1).
278 PARTE II
FIGURA 21-1 Microfotografia de un tejido con inflamacién cr6nica teiido con

hematoxilina y eosina. Se observan linfocitos, macréfagos y células gigantes
multinucleadas y varios granulomas.
Fiebre tifoidea
La fiebre tifoidea es una enfermedad infecciosa producida por Salmonella
typhi y otras especies de salmonela. Existen varias vacunas en el mercado
mundial, todas las cuales estimulan la producci6n de anticuerpos IgG que
confieren protecci6n de larga duraci6n. Las vacunas disponibles contra esta
Fiebre tifoidea bacteria se emplean en muchos pafses por su seguridad y efectividad; sin
• Producida por Salmonella typhi embargo, todavfa hay un campo de oportunidad para mejorar la protecci6n
y otras especies de salmonellas. inducida. La cuantificaci6n de anticuerpos séricos IgM contra el antfgeno
• Existen vacunas que inducen somåtico Oresulta de utilidad para el médico en pacientes con sfnto-
anticuerpos IgG que confieren mas sugestivos de fiebre tifoidea.
protecci6n. La infecci6n ocurre por la via oral con la ingesta de alimentos contami-
• La cuantificaci6n de anticuerpos
IgM anti-antigeno O es Util para
nados con bacterias vivas que pasan del intestino y se diseminan para per-
manecer dentro de los monocitos o macr6fagos, escapando de los efectores
el diagnéstico.
de la respuesta inmune.
Brucelosis
La brucelosis es una enfermedad infecciosa ocasionada por bacterias como

Brucella abortus, Brucella suis y La enfermedad puede
Brucella melitensis.
presentarse de forma aguda o cr6nica; en ambos casos induce una po-
derosa respuesta de anticuerpos que sirven como indicador de infecci6n.
Brucelosis Los anticuerpos especfficos contra estas bacterias no confieren protecci6n
• Causada por Brucella abottus, y no existe una vacuna para humanos. Esta bacteria causa abortos frecuen-
Brucella suis y Brucella tes en animales como cerdos y cabras; la leche y los productos derivadOS
melitensis. de ella como los quesos pueden ser una fuente de contaminaci6n para el
• La enfermedad puede ser hombre.
aguda o cr6nica.
Otras enfermedades infecciosas por bacterias intracelulares son Ia liste-
• Los anticuerpos producidos
riosis,debida a Listeria monocytogenes, y la legionelosis, causada por Legio-
sirven como indicador de
nella pneumophila. Como en todas las enfermedades mencionadas en esta
infecciån, pero no protegen.
• No existe una vacuna para su secci6n, no existen vacunas o las disponibles estån lejos de ser las ideales•
empleo en humanos. La respuesta inmune celular juega un papel determinante en el control

y eliminaci6n de la infecci6n por bacterias intracelulares.
CAPiTULO 21 279
Respuesta inmune contra bacterias espiroquetas
Este grupo de enfermedades incluye la sffilis, la leptospirosis y la

enfennedad de Lyme. En general se caracterizan por producir sfntomas
clinicos iniciales leves y muy generales, como malestar, fatiga, dolores mus-
culares y afecciön cutånea. Pueden presentarse de forma cr6nica y algunos

casos son graves.
Enfermedad de Lyme
La enfermedad de Lyme, llamada también borreliosis, es producida por Bo-
rnlia burgdorferi;se adquiere por picaduras de garrapatas que transmiten la
infecciÖn de animales silvestres, como los venados, al hombre. La infecci6n
primaria estå localizada en la piel, donde a veces son visibles las lesiones
eritematosas secundarias a las picaduras de las garrapatas. La infecci6n
cr6nica causa lesiones cutåneas, dolores articulares y musculares, y al-
teraciones neur016gicas.
Enfermedad de Lyme
semanas después de la exposiciön del paciente, aparecen
Cuatro a seis
anticuerpos IgM e IgG contra B. burgdorferi que se determinan mediante una
• Es producida por Borrelia
prueba de ELISA. Un resultado positivo tiene que corroborarse con una burgdorferi.
• Se transmite de animales
prueba de Western blot o una de reacci6n en cadena de la polimerasa.
silvestres al hombre por
Un grupo de pacientes, a pesar de recibir un tratamiento con antibi6ticos,
picadura de garrapata.
desarrolla una infecci6n crönica persistente que estimula el sistema inmune • La infecciön primaria ocurre
e induce la apariciön de anticuerpos contra cardiolipina, o autoanticuerpos en la piel, donde se observan
como los anticuerpos antinucleares, etc. lesiones eritematosas.
Algunos individuos con la enfermedad de Lyme desarrollan 10 • La infecciön crénica induce
que seria el equivalente a una sffilis terciaria, con afecci6n fundamental lesiones cutåneas, dolores
del sistema nemoso central y manifestaciones clinicas neur016gicas acom- articulares y musculares, y
alteraciones neurolégicas.
panadas de alteraciones psic016gicas que se diagnostican como neurosis.
• Los anticuerpos IgM e IgG
Algunos antigenos de esta bacteria comparten similitud con componentes
contra B. burgdorferi tienen
propios del hospedero, 10 que puede contribuir al dafio ya la evasi6n de la
valor diagnéstico.
respuesta inmune.
Sifilis
La una infecci6n de transmisi6n sexual ocasionada por Treponema

sffilis es
pallidum. La infecci6n primaria se caracteriza por la presencia de un chan-
cro o lesiön cutånea limitada a una regi6n del pene; esta lesi6n es dura,
indolora y puede desaparecer de manera espontånea o con tratamiento con
antibiöticos como la penicilina. La persistencia de T. pallidum en el orga-
nismo causa 10 que se conoce como la infecci6n secundaria, o secunda-
rismo luético. Éste es el caso de recién nacidos de mujeres infectadas o
de personas que tuvieron la infecci6n primaria. En esta etapa, las lesio-
nes generalizadas de la piel son muy infectantes y el sistema inmune reac-
ci0na formando anticuerpos IgG e IgM contra diferentes componentes del
microorganismo. La cuantificaci6n de anticuerpos en la sangre para eviden-
Ciar la infecciön por T. pallidum se realiza mediante la prueba de VDRL;
en realidad los resultados son inespecfficos, ya que pueden aparecer en
Indi\iduos no infectados con esta bacteria pero que tienen un padecimiento
autoinmune como lupus eritematoso. En estos casos los anticuerpos estån
diligidos contra la cardiolipina. En las infecciones de sffilis primaria y se-
Qindaria es posible demostrar la presencia de hipersensibilidad retardada,

10 que sugiere la participaci6n de larespuesta inmune celular ademås de la
humoral. La forma mås grave de sffilis es la sffilis terciaria: los pacientes
tienen serios problemas neurolögicos, cardiacos y autoinmunes, y en suma
Puede remedar casi cualquier enfermedad humana. Las pruebas especi-
ficas Para comprobar el diagn6stico incluyen la prueba de inmovilizaci6n
280 PARTE II
O Sifilis
del treponema (TPI, de Treponema pallidum immovilization), que consiste
en demostrar la presencia de anticuerpos circulantes capaces de paralizar
• Es causada por Treponema al treponema; también resulta de mucha utilidad la prueba de absorci6n de
pallidum y se transmite anticuerpos fluorescentes (FTA-ABS, del inglés fluorescent treponemal anti-
sexualmente.
body absorption test).
• La infecciön primaria produce La respuesta inmune del huésped produce una inflamaci6n cr6nica que
un chancro o lesi6n cutånea en
persiste por afios y la respuesta de anticuerpos parece contribuir al dafio y
laregi6n del pene.
• La infecci6n secundaria se no al control de la infecci6n.
observa en recién nacidos

de mujeres infectadas o en
Respuesta inmune contra Ios hongos
personas que tuvieron la
infecci6n primaria.
Algunos hongos producen enfermedad grave en los seres humanos. Entre
• Las lesiones de la piel son ellos se encuentran Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Crypto-
altamente infectantes en la coccus neoformans y Sporothrix schenckii, entre muchos mås. Otros hongos
etapa secundaria. ocasionan eumicetomas por invasi6n a tejidos profundos como Madurella
• Los anticuerpos IgG e IgM mycetomatis y Madurella grisea. En América Latina, la micosis sistémica mås
tienen valor diagnöstico (VDRL, frecuente es la causada por Paracoccidioides brasiliensis. El diagn6stico cli-
FTA-ABS). nico se confirma con los hallazgos de las pruebas inmun016gicas que cuan-
• En las etapas primaria y
tifican anticuerpos contra antfgenos extracelulares o intracelulares, o contra
secundaria puede demostrarse
la respuesta inmune celular. lapared celular.
• La sifilis terciaria es la forma Otros hongos s610 producen infecciones superficiales de la piel y se
més grave; cursa con problemas conocen como dermatofitos; entre las especies que ocasionan enfermedad
neurolögicos, cardiolögicos y en el hombre estån Trichophyton verrucosum y Microsporum canis, que son
autoinmunes, entre otros. hongos de animales que pueden causar problemas en los humanos. Can-
dida albicans, ademås de generar enfermedad superficial, puede ser un
oportunista en pacientes inmunocomprometidos o en enfermos con
dispositivos médicos como catéteres. Existen hongos que son oportunis-
Respuesta inmune
tas e inducen enfermedad grave y mortal en pacientes inmunosuprimidos.
contra hongos
Es posible que C. albicans sea un pat6geno oportunista en pacientes con
• Algunos hongos ocasionan
diabetes mellitus o en los que reciben corticosteroides por largo tiempo, asf
enfermedad grave en los seres
como en quienes reciben quimioterapia por cåncer. La mucormicosis es otro
humanos (p. ej., Coccidioides
ejemplo de una infecci6n por hongos que se presenta en seres humanos.
immitis, Histoplasma
capsulatum, etc.). En algunos pafses como Sudån, Senegal, India, Venezuela y México, al-
• Otros hongos producen gunos eumicetomas se presentan como padecimientos endémicos con alta
eumicetomas (Madurel/a prevalencia, como son los ocasionados por los hongos M. mycetomatis y
mycetomatis y Madure//a grisea). M. grisea. Estas infecciones se caracterizan por ser cr6nicas, deformantes, a
• Los dermatofitos sélo causan
menudo localizadas en las extremidades inferiores y que se tratan incluso
infecciones superficiales de la
con la amputaci6n ademås de antibi6ticos con actividad contra los hongos.
piel (Trichophyton verrucosum y
El tratamiento con antimic6ticos debe administrarse por tiempo largo, con
Microsporum canis).
el consiguiente elevado costo econ6mico.
• Existen hongos oportunistas
que inducen enfermedad inmune responde a las infecciones por hongos for-
El sistema
grave y mortal en pacientes mando anticuerpos y células T sensibilizadas especfficas contra dife-
inmunosuprimidos o rentes antfgenos de los hongos. La determinaci6n de la concentraci6n de
inmunocomprometidos (C. anticuerpos IgG especfficos contra ciertos hongos tiene utilidad diagnostica
albicans). en presencia de un cuadro clinico sugestivo, como en los casos de coccidioi-
• El sistema inmune responde
domicosis o histoplasmosis. La respuesta inmune celular contra antfgenos
formando anticuerpos y células
füngicos puede comprobarse con la prueba de hipersensibilidad tardfa, que
T sensibilizadas.
se demuestra con la inyecci6n intradérmica de antfgenos como cocci-
• En algunos hongos la
cuantificaci6n de anticuerpos es dioidina, histoplasmina o candidina. Un resultado positivo de estas

ütil para el diagn6stico. pruebas no es sin6nimo de enfermedad activa, ya que pacientes que se
• Las pruebas positivas de recuperaron de las infecciones o que tuvieron infecciones subclfnicas dan
hipersensibilidad retardada no reacciones positivas de hipersensibilidad sin estar enfermos.
son sin6nimo de enfermedad Varios de los antfgenos inmunodominantes de los hongos son compar-
activa.
tidos entre diversas cepas o especies, sobre todo cuando se trata de polisa-
cåridos; por ello su empleo rutinario para estandarizar pruebas inmunolö-
CAPITULO 21 281
gicas diagn6sticas con especificidad y sensibilidad suficientes no es sencilla.
Recientemente se public6 que una prueba de ELISA en la que se utilizan

proteinas extrafdas de cultivo del agente causal mås frecuente aislado de pa
cientes con eumicetoma en Sudån arroj6 resultados alentadores en cuanto a
sensibilidad y especificidad para el diagn6stico ser016gico.
Conclusi6n
Las bacterias pueden hacer daöo al hombre de cuatro formas distintas; una
de ellas es mediante laproducci6n de sustancias t6xicas que se secretan
y causan dario tisular e incluso la muerte. Otras bacterias tienen una capa
de polisacåridos con la que evitan la fagocitosis y algunas viven de manera
intracelular en los macr6fagos y células dendriticas, donde se protegen de
los efectores inmunolégicos. Finalmente otro grupo de bacterias tiene com-
puestos que son semejantes a los de algunos tejidos de los seres humanos
y la respuesta del huésped también hace daöo a los tejidos propios, como
en las infecciones por treponemas o borrelias. La respuesta inmune innata
reconoce con receptores especiales, llamados PRR, ciertas moléculas pre-
sentes en microorganismos pat6genos para el hombre. Las moléculas que
sölo se encuentran en pat6genas y no en nuestro organismo
las bacterias
se conocen con el nombre de PAMP. Los anticuerpos pueden neutralizar
toxinas, ocasionar bacteri61isis y opsonizar.

Autoevaluacién
Bibliografia
lmågenes
Glosario
Respuesta inmune contra
22
capitulo
veintid6s
infecciones por virus
Competencia
ERNESTO TORRES LOPEZ Y ALMA YOLANDA ARCE MENDOZA
Analizar losmecanismos de
respuer.•a inmune innata y adquirida
contra Jas ..enes por particulas
Resumen conceptual o:toiogico« a fin de orientar las

Los virus son particulas orgånicas que actüan como paråsitos acelulares, d A:agn6stico, prevenciön
no tienen metabolismo propio y carecen de estructura celular, por 10 cual de las enfermedades
es necesario que infecten células para mantener la producciön de viriones
y asi diseminar sus genes en otras células. Los virus se consideran biolö-
gicamente intracelulares estrictos. Se refieren como particulas activas o no
activas més que poseedores de una Vida independiente.
Las particulas virales entran a las células por medio de adhesiön e in- Contenido
teracciön con receptores especificos, 10 que facilita su internalizaciÖn a las Resumen conceptual
células, donde liberan su material genético para su replicaciön. El nücleo Introducciön
de la particula viral puede contener RNA (åcido ribonucleico) o DNA (åcido
Receptores de patrones de
desoxirribonucleico) y de esto depende su integraciön y replicaciön en la reconocirniento viral
célula infectada. Por ejemplo, algunos virus RNA penetran a la célula, se
Respuesta inmune innata
replican en el citoplasma y producen inclusiones citoplasmåticas.
Receptore% de las céiulas
inmune contra estos agentes infecciosos depende del
La respuesta
naturaies asesinas (NK)
tipo de virus. En los inicios de la infecci6n ambas respuestas inmunes son
i muy importante para su control: la respuesta inmune innata y la respuesta Inmunidad adaptativa antiviral
inmune adquirida, que es la que resolverå la infecci6n viral y después in- Patrones de citosinas e interferones
ducirå una memoria inmune, la cual tendrå efecto en contactos posteriores en la respuesta inrnune antiviral
con el mismo virus. La infecci6n viral inicialmente induce la producciön de Mecanismos de evasidn viral
interferÖn tipo 1 (IFN-a y -ß) y de citocinas proinflamatorias, como la in- al sistema inmune
terleucina 1 (IL-I), que causa la fiebre, el factor de necrosis tumoral alfa Respuesta inmune contra virus DNA
(TNF-a), que reduce el apetito, y otras citocinas que ocasionan las molestias
Herpesvirus
generales del comienzo de la infecci6n. El TNF-u desempeöa varias funcio-
Citomegalovirus (CVM)
nes biolögicas, como se mencionö en capitulos anteriores.
La mayoria de las subpoblaciones de células asesinas naturales o NK Virus de Epstein8arr (VEB)
(NK, del inglés natural killer) con actividad litica en la circulaci6n y el bazo o Respuesta inmune contra virus RNA
poseen marcadores de membrana CD56+ y CDI 6+, y estån implicadas en Hepatitis viral (VHA, VHB, VHC o VHE)
el reconocimiento de células infectadas con virus; se ha demostrado que
Virus de la rubéola (VR)
se unen a Ia hemaglutinina-neuraminidasa del virus sendai. NKp30, NKp44
Dengue virus (DNV)
y NKp46 son receptores recién encontrados en las células NK y juegan un
papel importante en el desencadenamiento de las actividades liticas. Chikungunya y Zika virus (CHKV, ZKV)
La inmunidad especifica para las infecciones por virus depende tanto Influenza A HI NI
de la inmunidad humoral como de la celular (Tabla 22-1 ). En las primeras Ébola (EBOV)
etapas de la respuesta adquirida los anticuerpos desempeöan una funci6n o Conclusiön

fundamental en la neutralizaciön viral, ya que se dirigen contra las proteinas
externas de la cåpside o envoltura que participan en la adsorciön al recep-
tor celular y por 10 tanto en el ingreso del virus a la célula. La respuesta
inmune celular es la que produce la citotoxicidad directa y la dependiente
de anticuerpos, la cual al lisar células infectadas intenta resolver la infec-
cién; sin embargo, es el conjunto de respuestas inmunes innata, humoral y
celular el que terminarå con el proceso infeccioso viral.
Los virus han desarrollado diversos mecanismos para evadir la accién
de Ias células efectoras antivirales y asi mantenerse activos fuera del alcan-
ce del sistema inmunitario. Hasta el momento se conocen varios mecanis-
mos de evasiön: a) variaci6n antigénica, b) mutaciones, c) mimetismo y
Otras variantes que les han permitido escapar del sistema inmune.
284 PARTE u
Introducci6n
Las infecciones por los virus son muy variadas y dependen de los diferentes
tipos virales que existen, ya sea que porten material genético DNA o RNA;
de este ültimo ademäs pueden existir con estructura monocatenaria o bica-
tenaria asi como de polaridad positiva o negativa. Es importante mencionar
que algunos virus tienen la propiedad bi016gica de cstablecerse en el orga-
nismo después del ciclo litico de la infecci6n viral (que es cuando se ma-
nifiesta toda Ia sintomatologia clinica) o permanecer de manera latente,
como los virus VHS, VIH y VHB, entre otros. Ademås, algunos virus se
han asociado con el desarrollo de cancer, por 10 que se denominan onco-
virus, como el virus del papiloma humano o el virus de Epstein-Barr.
Las vias de entrada de los virus son muy variadas; incluyen la piel, las
vias respiratorias, el tracto gastrointestinal, el tracto genitourinario y la con-
juntiva (Figura 22-1). Ante este primer contacto el organismo responde por
medio del sistema inmune innato para mantener la homeostasis mediante
Ia sfntesis de interferones de tipo 1. Éstos son interfer6n alfa y beta (FN-OC
Intecclones vlrales
EneefaIiWmeningltls Infecclonec oculares

• Virus del sarampi6n • HSV-I
• Virus LCM • Adenovirus
Restriad0 comün
• Virus JC • Rirmirue •
• Arbwirus
. Virus parahfluonza
• Vins la rabia
• Virus respiratorio Parotiditls
sincitial . Virus de las
paperas Neumonia
Fadngttia
• Adenovirus • Virus de la influenza
• Epstein-Barr
Ghgivoestomatitis AyB
• Virus
• Citomegalvvirus
• Virus respiratorio
sincitial
AdenoWus
Cardbovagcular • SARS
• Virus Coxsackie B (coronaviruö)
Mielitis
Hepatitis • Pollwlrus
• Virus de la hepatis • HTLV-I
• Adenovirus
tnfeccione• dérmlca•
• Wus de varioeLa-zåster • Norovirus
• Rubéola
• Molusoo contaglogo • Coronavirus
• Wus del paßloma humano
(VPH)
• Parvovirus B 19
• Rubella
• Sarampiån
• coxsackie A
Entermedade• de Pancreatltlø
transmlgldn sexual (STD) • Virus coxaqule B
• VHS.2
• VPH
• VIH
FIGURA 22-1 Los virus pueden infectar una gran cantidad de Organos y tejidos del organismo. Distribuci6n corporal de
y 6rganos de tropismo, replicaci6n
virus, vias y daöo. Modificado por el Dr. Ernesto Torres-Löpez, Servicio de Inmu-
nologia, Facultad de Medicina, UANL.
CAPiTULO 22 285
TABLA 22-1
La respuesta inmune innata y la adquirida participan en el control
de Ias infecciones virales.
Sistema' rnmune
Apariciön inmediata Sistema •nmune innato.ü
No é,SiantigeKæaspeéifico
TIPO de respuesta
Respuesta maxima a una Respuesta tardia entre Ia
mayor exposicidn de
exposiciön y la maxima
antigeno , respuesta
Células efectoras NK, macröfagos,
Linfocitos T (LT),
neutrOfiios,eosnöfilosy Iinfocitos B (LB), NK
células mast
Componentes Complemento, Anticuerpos

humorales interferön citocinas
(inmunoglobulinas), IFN
proinflamatorias y citocinas inflamatorias
Memoria No
y -ß), y pertenecen al grupo de citocinas que se producen tras el reconoci-

miento de los virus por parte de las células a través de receptores denomina
dos PRR (pattern recognition receptor) como los TLR (toll like receptors), prin-
cipalmente TLR3, TLR7 y TLR9, los cuales tienen la propiedad de reconocer
RNA de doble cadena, RNA de cadena sencilla y DNA respectivamente.
Este reconocimiento activa vias de serializaci6n intracelulares, una de
ellas el factor nuclear KB, el cual modula la producci6n de citocinas proin-
flamatorias y la activaci6n de la familia de factor regulador de INF (IRF) para
la sintesis de INF (Tabla 22-1).
A pesar de estos mecamsmos establecidos por la célula, los virus evaden

la respuesta antiviral de diversos modos; uno de ellos es la expresi6n de pro-
teinas en su superficie, como se mencion6 en el capftulo deVIH de este libro.
Este es un ejemplo en el cual las proteinas gp40/gp120 favorecen y facili-
CD3+/CD4+, como las glucoprotefnas

tan la internalizaci6n a los linfocitos
gD gC para la internalizaci6n del VHS.
Una vez que el virus estå dentro de una célula ocurre un arresto celular:
Ia célula no puede entrar en apoptosis y ello beneficia la replicaci6n viral.
Ademås de bloquear los mecanismos de apoptosis, disminuye la expresi6n

de algunos receptores de superficie celular para algunas citocinas, ade-
més del MHC (major histocompatibility convlex) de clase I, 10 cual no permite
que los antigenos virales sean presentados a los linfocitos e interfiere en
las \åas de sefializaci6n intracelular. Finalmente quedan en estado latente
algunas infecciones virales ya sea infectando otras células, como sucede en
la infecci6n por VHS y VIH sobre las neuronas, o mediante la integraci6n
del genoma viral al genoma celular. El ciclo de latencia viral aün permanece
en el misterio ya que a la fecha no se conocen trabajos de investigaci6n que
aclaren esta fase. El gran reto actualmente consiste en entender c6mo se
leva a cabo esta interacci6n de virus y hospedero ya que es un equilibrio
muy frägil el que existe entre la infecciön y la respuesta inmune, y cada vez
se suman més factores (como la dieta, el estilo de Vida, la contaminaci6n, la
actividad ffsica y la genética) que 10 afectan.

Los virus son partfculas de åcidos nucleicos cubiertos de varias
capas de proteinas y/o glucoprotefnas (gp), que forman la cåpside o
Qlbierta vfnca. Algunos portan una envoltura externa que es parte de las
membranas de las células que infectan y penetran las células por medio de
286 PARTE II
Célula neuronal
Célula endotelial
Adhesiån
Internalizaciön
Establecimiento
Exportaci6n de latencia
Reactivaciån
ciclo
Traducciön Vesicula
Liberaciön de de lisis
informaciön de transporte
génica
Ensamble
DNA
Célula huésped
o
Ciclo de replicaciön litica viral
Ciclo de latencia viral
FIGURA22-2 Ciclo litico en una célula endotelial (A) y ciclo de latencia de la infeccién por VHS en una célula neuronal (B).
receptores especfficos en cada uno de después se replican den-

los tejidos;
tro de las células utilizando la maquinaria de sfntesis de åcidos nucleicos y
proteinas de la célula hospedera. Con base en el genoma de una particula
viral ya sea RNA o DNA, dependerå su integraci6n y replicaci6n en la célula
infectada. Un ejemplo de este tipo de virus RNA es el de la influenza, que
porta RNA, y de DNA es elVHS; este ültimo es el ejemplo de latencia en el
sistema nervioso (Figura 22-2).

A1 entrar a la célula, los virus DNA se integran directamente al
3
DNA nuclear y por 10 general permanecen en estado latente. A partir

de este momento el RNA puede transcribirse para sintetizar sus protefnas,
replicarse y ejercer un efecto citopätico que dafia el tejido adyacente, como
en el caso del virus del herpes simplex, o bien puede transformarse el
DNA de la célula y convertirse en maligna, como sucede con el virus de
la leucemia humana HTLV 1 y 2 (Figura 22-3).
FIGURA 22-3 Efecto citopåtico en el Receptores de patrones de reconocimiento viral

proceso de replicaci6n viral en un cul-
tivo in vitro sobre una monocapa de La interacci6n antigeno con células es posible debido a que tanto las
viral
células Vero con particulas de VHS; células presentadoras de antfgenos como las células dendrfticas, ademås
ciclo litico. Foto 40x tomada en el de los macr6fagos, expresan una variedad de receptores de patrones de
Laboratorio de Inmunovirologia de reconocimiento (PRR) membranales e intracelulares, los cuales identifican
uno de los autores de este capitulo. diferentes patrones moleculares de los pat6genos, en este caso de los virus
CAPiTULO 22 287
Citocinas
NF-KB IFN
4
TRIF MyD88 MyD88 TRIF MyD88 MyD88
Receptor
tipo Toll
NF-KB
TRIF TRIF
Citocinas Inflamatorias
[ntederones tipo I
FIGURA 22-4 Tipos de interacci6n virus-célula y activaci6n del NF-Kß.
(PMV, patrones moleculares virales), como los åcidos nucleicos o la gluco

protefna de membrana. En la infecci6n viral estos PRR entran en contacto
con sus respectivos PMV y se activa una sefializaci6n intracelular que in-
duce la producci6n de citocinas proinflamatorias, interferones tipo 1 y/0 2,
quimiocinas e IL-12, los cuales incrementan la expresi6n de moléculas co-
estimuladoras en la superficie de la membrana celular, asi como de las mo-
léculas NII--IC clase I, que ademås inducen la proliferaci6n de los linfocitos T
y el reconocimiento de la célula infectada por linfocito T CD3+/CD8+ (Fi-

gura 22-4).
Los PRR se clasifican en varias familias. Los receptores tipo Toll (TLR),
conformados por 10 tipos en
gran variedad de PMV.
humanos y 11 en el rat6n responden a una O Funciön de los
receptores de patrones
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen åcidos nucleicos virales y de reconocimiento de
tienen la capacidad de inducir la formaci6n de IFN-u/ß. Otra fami- los virus (PRR)
lia que reconoce RNA viral es la denominada helicasa de RNA tipo • Identifican patrones moleculares
RIG-I y Mda5. Ambas familias estån localizadas en membranas y difieren de los virus (PMV), como los
en Ia especificidad hacia los ligandos de las vfas de seializaci6n intracelular åcidos nucleicos.
(Tabla 22-2). • Los PRR, unirse con los PMV,
al
Todos estos TLR se encuentran en el compartimento endos6mico, 10

activan producci6n de IFN
la
1 y 2, quimiocinas e IL-1 2, 10
que sugiere el reconocimiento intracelular de los åcidos nucleicos de los
que aumenta la expresién de
\Tus cuando éstos se han desnudado al entrar a la célula. Otros tipos de
moléculas coestimuladoras y del
TLR se relacionan con la membrana, con dominios extracelulares y cito-
MHC-I.
plasmäticos que inician diferentes sefiales de activaci6n intracelular para la • Inducci6n de la proliferaciön
activaci6n de factores transcripcionales para la sfntesis de citocinas e inter- de Ios linfocitos Ty el
ferones (véase Figura 22-3). reconocimiento de la célula
infectada por el linfocito T
Respuesta inmune innata citotöxico.
• Receptores tipo Toll: TLR3, TLR7,
Como se mencion6 en capftulos anteriores, las barreras anat6micas (piel,
TLR8 y TLR9 reconocen åcidos
lisozimas, acido gåstrico, moco ciliar, espermina, flujo urinario, etc.) jue- nucleicos virales e inducen la
gan un papel importante en montar una respuesta antiviral no especffica; producci6n de IFN-a e IFN-ß.
Sin embargo, una vez que las particulas virales traspasan estas barreras se • de RNA tipo RIG-I
Helicasa y
tnicia una infecci6n en células endoteliales que depende del tropismo del Mda5 reconoce RNA viral.
Comienza con la producci6n de interfer6n tipo 1 (IFN-ay ß), algu
288 PARTE II
TABLA 22-2
Receptores Toll para åcidos nucleicos.
Ubicaciön del
Adaptadores receptoh'lq;4' célula
Receptor Ligando ligando
TLR3 RNA de doble cadena Virus TRIF
Linfocitos B
Poly
TLR7 Imisazoquinolina Compuestos

Loxoribina (anålogo sintéticos
de guanosina) pequeöos
Bropirimina
RNA de cadena Virus
Compartimento Monocitos/macröfagos
simple celular Células dendriticas
TLR8 Desconocida
MyD88 Plasmacitoides
Compuestos sintéticos
pequeöos; RNA de Linfocitos B
cadena simple
TLR9 Oligonucleötido Bacterias
DNA CPG no
metilados
Respuesta inmune nas citocinas proinflamatorias (IL-I, TNF-a [tumor necrosis factor] e IL-6) y
innata otras citocinas causantes de las molestias generales del micio de la infecci6n.
IFN-I es una familia que consta de cuatro subfamilias: IFN-a, IFN-ß, IFN-o
IFN-a, IFN-ß e IFN-Y inhiben la
replicacién viral.
e IFN-C,• los més estudiados y con actividad antiviral son IFN-a e IFN-ß, o
•Aumentan la producciön de IFN-a/ß. Éstos desempefian varias funciones bi016gicas como la regulaci6n
citocinas proinflamatorias (IL-I , de Otras interleucinas y receptores de membrana como el MHC. Primero
inhiben la replicaci6n viral al estimular la producci6n de enzimas celulares
• Aumentan la citotoxicidad de que impiden la sfntesis del tipo de åcido nucleico del virus (RNA o DNA).
células NK.
Después inducen la producci6n de una protefna llamada endonucleasa y de
•Aumentan la expresi6n de
enzimas proteolfticas antivirales que libera la célula activada con el IFN, que
moléculas del MHC-I.
ejerce su acci6n antiviralen las células vecinas y las protege de la infecci6n
(Figura 22-5).
Transcripciån
Transcripciön
ücl
Nücleo
O
NF-KB
O 0 IFN
IFN
Receptor tipo Toll
Infecciån viral primaria
FIGURA 22-5
Infecciön viral secundaria
Efecto antiviral del interferon.
CAPiTULO 22 289
TABLA 22-3
patr6n de moléculas efectoras con base en el tipo de respuesta
protectora.
Tipo de
respuesta Innata Adaptatiia Efectora
Virus IFN-0(/ß IFN-/LTc

Celulas NK LT CD8+
IL-I
IL-6
IL-12
IL-15
IL-18
TNF
IFN-Y
IFN-I regula el potencial citot6xico de células NK y la expresi6n de las

moléculas del MHC clase I, necesarias para el reconocimiento de los epito-
pos virales en las células infectadas por el receptor de los linfocitos T CD3+/
CD8+ citot6xicos.
En resumen: primer mecanismo de defensa contra las infeccio-

el
nes virales es la producci6n del IFN-oJß, seguida de la actividad de las
células NK que lisan muchas células infectadas por virus, 10 que constituye
uno de los mecanismos efectores principales en los estadios iniciales de la
infecci6n (Tabla 22-3).
Receptores de las células naturales asesinas (NK)

NKp30, NKp44 y NKp46 son receptores recién encontrados en las cé-
lulas NK que juegan un papel importante en el desencadenamiento de
las actividades Ifticas. La mayorfa de las subpoblaciones de células NK con
actividad Ifticaposee marcadores de membrana CD56+ y CD16+, y consti-
tuyen mayor parte de las que estån en la circulaci6n y el bazo. En reposo,
la
estas células expresan NKp30 y NKp46, y cuando estån activadas se afiade
NKp44. Estos tres receptores poseen dominios intracelulares que dan se-
hales de activaci6n que permiten la sfntesis de proteinas asociadas con la
actividad Iftica de las células NK.

Estudios con anticuerpos neutralizantes anti-receptores NK han de-
mostrado que el bloqueo de los mismos reduce la actividad Iftica antitumoral
de las células NK. La proteina NKp46 parece ser importante en el rechazo de
tumores en modelos murinos, mientras que en el humano NKp44 y NKp30
incrementan la actividad Iftica contra infecciones virales y tumores. La fun- Receptores de las
ci6n de estos receptores de las células NK es vital no s610 para el control de
células naturales
infecciones virales o el rechazo de células tumorales, también se ha visto su
asesinas (NK)
importancia en infecciones por Mycobacteriulll tuberculosis y por el virus de • CD56+ y CDI 6+: los expresan
la mayoria de las células NK
Ia inmunodeficiencia humana (Figura 22-6).
con actividad litica que se
encuentran en la circulaci6n y
el bazo.
Inmunidad adaptativa antiviral
En inmunidad especffica contra las infecciones por virus participan
la
• NKp30 y NKp46: se expresan
en reposo y NKp44 en actividad
tanto la inmunidad humoral como la celular. En las etapas iniciales de
litica.
la respuesta adquirida, los anticuerpos IgG e IgM tienen un papel funda-
• Estos tres receptores seöalizan
mental en la neutralizaci6n viral, ya que van dirigidos contra las proteinas la sintesis de proteinas liticas.
externas de la cåpside o envoltura que participan en la adsorci6n al receptor
290 PARTE 11
Célula infectada Célula NK
NKp46
NKp44
Nücleo
Nüeleo
Ptoto(nas
viralcs
IFN
Viriones
FIGURA 22-6 Efecto citotéxico de las células NK.
celular y por 10 tanto en el ingreso del virus a la célula. Ademås opsonizan

a los vims, 10 cual hace mås eficientc la funci6n fagocitica de IOS leucocitos
polimorfonuc.leares y los macröfagos. NO obstante, este mecanismo tam-
bién puede facilitar la infecci6n a través del receptor Fc de la IgG si la célula
blanco 10 expresa; por eso es también importante la acciön litica del comple-
mento cuando el anticuerpo reconoce los virus envueltos en las membranas
de las células a las quc infectaron; ademås, al formar un complejo antfgeno-
anticuerpo pucdc activarse el complemento e inducir una viri6tisis.
La inmunidad humoral es un factor importante en Ias etapas in-
termedias de la infecci6n, pero no es suficiente para erradicarla, Cabe
seialar que su capacidad neutralizante in vitro tiene poca correlaci6n con su
capacidad protectora in vivo, y que es diffcil transferir la inmunidad antivi-
ral s610 con los anticuerpos. Por Otra partc, los anticuerpos IgA son muy
importantes como primera linea de defensa a nivel de Ias mucosas en

las infecciones por virus que entran por via respiratoria o digestiva; de
hecho, la inducciön de una inmunidad secretora es la base para la elaboraciön
de vacunas orales o nasales (Figura 22-7). Durante la cinética de aparici6n
de los anticuerpos, los del isotipo IgM son potentes neutralizadores, los IgG
pucden ser neutralizadores o facilitadores de la infecci6n, pero los anticuer-
pos IgA son escncialcs en la neutralizaci6n viral.
Otro mecanismo fundamental en Ia resoluci6n de Ia infecci6n viral
y inmunidad es el Ilevado a cabo por los linfocitos T CD3+/CD8+
la
citot6xicos, que reconocen antigenos virales asociados con las moléculas
del MHC clase I. Debe recordarse que las moléculas clase I se encuentran en
todas las células nucleadas, por 10 que cualquicr célula que forme parte de
un tejido u Organo infectado es susceptible de ser destruida por este meca-
nismo. Para la activaciön de estos linfocitos sc requieren citocinas derivadas
del linfocito T CD4+, como
IFN-Y, IL-2 e IL-12, que a su vez son producidas
al activarse éstos reconocimiento de antigenos virales asociados con
ante el
las moléculas del MI IC clase II por su receptor.
Los linfocitos T CD3+/CD8+ citot6xicos activados ejercen su fun-

ci6n antiviral por tres mccanismos:
CAPiTULO 22 291
Componente secretor
FIGURA 22-7 La presencia de IgA secretoria en todo el tracto respiratorio asi

como en el tracto digestivo confiere inmunidad.
Inmunidad adaptativa
• Los anticuerpos son importantes
en la neutralizaciön viral (IgM,
1. Lisis de las células infectadas por liberaci6n de perforinas o citolisinas.
IgG e IgA).
2. Activaci6n de enzimas intracelulares que degradan los genomas virales
• El anticuerpo IgA es
similares a las endonucleasas inducidas por el IFN.
fundamental para la
3. Mediante la producci6n de IFN-Y, linfotoxinas e IL-2, que activan los neutralizaci6n de los virus que
linfocitos T CD3+/CD8+ aledafios al sitio de la reacci6n inmune. ingresan por via respiratoria o
digestiva.
de los linfocitos T y los anticuerpos en la resoluci6n y resis-
El papel • Los anticuerpos IgG opsonizan
tencia a las enfermedades virales es complejo, ya que depende de la via de los virus y facilitan la
infecci6n, la carga viral con la que se infect6 el hospedero y el estado del fagocitosis de los leucocitos
mismo (edad, nutrici6n, carga genética y si tiene algün estado de inmuno- polimorfonucleares y los
supresi6n). En general puede decirse que la inmunidad innata, que es la macr6fagos.
primera linea de defensa, es muy eficaz y resuelve casi el 50% del proceso
• Los anticuerpos pueden facilitar
la infecciön a través del receptor
infeccioso. mecanismos de inmunidad adquirida por
La activaci6n de los
Fc de la IgG en la célula blanco,
medio de la citotoxicidad directa y dependiente de anticuerpos, asi como
por eso también es importante
10s anticuerpos circulantes y locales neutralizantes terminan de resolver la
la lisis por complemento.
infecci6n (Figura 22-8). • Los LT CD3+/CD4+ reconocen
La resistencia a una segunda infecci6n dependerå de la memoria in- antigenos virales asociados a
mune que resulte y la presencia de los efectores inmunes en el sitio de enlas moléculas del MHC clase II,
trada del agente infeccioso del que se trate. Como se mencion6, estados al- producen IFN-Y, IL-2 e IL-1 2, y
activan linfocitos T citot6xicos.
terados de salud, tratamiento con inmunosupresores, alteraciones genéticas
• Los LT CD3+/CD8+ citotéxicos
(trisomfa 21) y edad son factores que determinan el tiempo de resoluci6n de
reconocen especificamente
la infecci6n y si permanece una buena memoria inmun016gica. antigenos virales asociados a las
Los anticuerpos IgG pueden opsonizar y/o neutralizar los virus, moléculas del MHC clase l.
10 que mejora las funciones fagocfticas, aunque también pueden facilitar la • La resistencia a una segunda
infecci6n de las células portadoras de los receptores Fc. Sin embargo, la me- infecci6n depende de la
moria inmune de células T citot6xicas terminarå de resolver la reinfecci6n. memoria inmune que resulte y
En resumen, en la inmunidad innata primero aparecen los interferones de la presencia de los efectores
Para empezar a inhibir la replicaci6n viral, luego las células NK, después los inmunes en el sitio de entrada
del virus.
anticuerpos y por ültimo la citotoxicidad directa y dependiente de anticuer-
pos (Figura 22-9).

292 PARTE II
Célula infectada Célula infectada
NKp46
Nücleo
Nücleo N K p 44
NKp30
00.
MAC
Receptor de IG
Receptor Fc
Anticuerpo
Célula NK
Célula NK
FIGURA 22-8 Esquema simplificado de los mecanismos de citotoxicidad antiviral: dependiente de células (A) y depen-
diente de anticuerpos (B).
Produccién Citotoxicidad Producciön Citotoxicidad

de IFN dependiente de dependiente de
IL-12 de NK anticuerpos LT CD3+/CD8+ Citocinas
IFN-a, IFN- IL-12
Destrucciön de células por NK
Viremia
Anticuerpos
Destrucciön de células
o por LT CD3+/CD8+
o
Viremia Liberaciön de citocinas
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Dias posinfecciån
FIGURA 22-9 Gråfica de apariciön de los efectores de la inmunidad.

CAPiTULO 22 293
Mecanismos de evasién viral al sistetua inmune

Durante el curso de la evoluci6n de las especies, los agentes infecciosos y del
hospedero se han adaptado en un esfuerzo por nnantener la sobævivencia.
Los virus han desarrollado diversos tnecanismos para exadir la acci6n de las
células efectoras antivirales y asi mantenerse activos y fuera del alcance del
sistema inmunitario. Hasta el monwnto se conocen los sigilientes:
I. Expresi6n restringida de genes virales: como es el caso de los virus

del herpesy retrovirus, que producen infecci6n latente en las neuronas.
2. Variaci6n antigénica: en muchos de los virus se ha identificado un
gran nümero de tipos ser016gicamente diferentes por su capacidad de
variaci6n antigénica. Esto se ve con claridad en los virus de la influenza
estacionaly en elVIH, que conserva una enorme variabilidad genética,
fundamentalmente en el gen env, debido a los errores cometidos por la
enzima transcriptasa reversa que pueden inducir cambios hasta del 30%
en la regi6n hipervariable de la gp120.
3. Efecto de los virus sobre el procesamiento de los antigenos: dos
miembros de la familia de los herpesvirus inhiben el primer paso del
procesamiento de la presentaciön de antigenos en el contexto de las
moléculas del MHC clase I. La proteina de la matriz del viri6n del cito-
megalovirus (proteina p65) inhibe el procesamiento del antigeno a tra-
vés del proteosoma y no Ilega a la molécula presentadora de antigenos.

Lo mismo ocurre con el virus de Epstein-Barr y su proteina EBNA.
4. Infecci6n en sitios inmun016gicamente privilegiados. En el sistema
nervioso central, la presencia de la barrera hematoencefålica no permite
la Ilegada råpida de células del sistema inmune y las neuronas casi no Mecanismos de evasi6n
expresan moléculas del MHC. del sistema inmune por
5. Supresi6n de las moléculas requeridas para la presentaci6n de an- los virus
tfgenos a las células T CD3+/CD4+ y T CD3+/CD8+ y Otras proteinas de • Expresi6n restringida de genes
adhesi6n como ICAM-I y LFA-3. Por ejemplo, los adenovirus forman virales como los virus del
complejos moleculares con estas proteinas y no permiten la correcta herpes.

presentaci6n y reconocimiento por los receptores de los LT, y por ende • Variaciön antigénica.
• Efecto de inhibiciön de los virus
su activaci6n.
sobre el procesamiento de los
6. Bloqueo de la funci6n de los anticuerpos. Los herpesvirus y el cito-
antigenos.
megalovirus (CMV) codifican glucoproteinas capaces de unirse al re-
• Infecciön en sitios poco
ceptor del fragmento Fc de la inmunoglobulina G, interfieren con la accesibles a las células del
activaci6n del complemento y bloquean el efecto Iftico antiviral. sistema inmune.
7. Inhibici6n de citocinas y quimiocinas. Los virus son capaces de ex • Supresi6n de las moléculas
presar tres tipos de proteinas que alteran la funci6n de las quimiocinas necesarias para la presentaci6n
de antigenos a las célulasT
o de sus receptores durante la infecci6n:
a) Producen un receptor hom610go al de las quimiocinas, el cual puede CD3+/CD4+ y T CD3+/CD8+
secuestrarlas y no permite su acci6n sobre la quimiotaxis de las cé- y otras proteinas de adhesiön
como ICAM-I y LFA-3.
lulas inflamatorias. • Bloqueo de la funciön de los
b) Pueden homölogos de quimiocinas que podrian funcionar
sintetizar
anticuerpos: las glucoproteinas
como agonistas para promover el flujo de leucocitos infectados o unen al receptor
virales se
ejercer funciones antagonistas y bloquear el receptor de quimiocinas de la IgG e inhiben el
del Fc
complemento y el efecto litico
c) Algunos virus secretan proteinas que se unen a las quimiocinas, las antiviral.
cuales inhiben su funci6n como agentes quimioatractantes para que • Inhibici6n de citocinas y
quimiocinas: los virus pueden
los leucocitos no migren a los tejidos infectados.
expresar proteinas que alteran
la funci6n de las quimiocinas
Cualquiera que sea la forma de escape, los virus han logrado perma-
o de sus receptores durante la
necer en el tiempo y, 10 que es peor, el escape del sistema inmune los hace
infecciön.
virulentos, cambiantes y adaptativos al medio ambiente que los rodea
(Tabla 22-4).
294 PARTE II
TABLA 22-4
Estrategias virales para evadir el sistema inmune.
Virus
Mecanismo de
VHS, WZ, VEB Expresiön restringida de genes

VHS Visa, sarampiön, CMV Infeccién en sitios privilegiados o sitios con acceso deficiente del sistema inrnune
VIH, VEB, VHB Escape a variantes del LT, expresi6n de antagonistas del receptor de LT
VHS,VEB, VIH Interferencia en la presentaci6n y procesamiento de antigeno

Adenovirus, CMV, VIH Alteraciön y modificaciön en el tråfico de moléculas MHC clase I
Adenovirus, VIH, VPN, VBE Supresiön de citocinas

VHB Tolerancia inmunolögica
VHS, virus del herpes simple; VVZ, virus varicela zöster; VEB, virus de la encefalitis bovina; CMV, citomegalovirus; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana;
VHB, virus de la hepatitis B; VPB, virus de la panencefalitis bovina.
Respuesta inmune contra virus DNA
Herpesvirus
Los virus del herpes son muy similares: son grandes (miden 150 a 200 nm),
con simetrfa icosaédrica, genoma con DNA, cåpside de 162 caps6meros
y envoltura que contiene glucoprotefnas. Entre la cåpside y la envoltura se
encuentran una doble capa protefnica y enzimas virales. Son capaces de co-
dificar mås de 30 protefnas, de las que dos enzimas en particular son impor-
tantes, la timidina cinasa (tk) y la DNA-polimerasa (DNApol), que regulan la

sfntesis de proteinas virales intracelulares (ICP).
Los herpesvirus forman un grupo muy numeroso de virus de animales,
de los cuales se ha acumulado una considerable cantidad de informaci6n y
Virus herpes simplex
en fecha reciente se descubri6 un gran nümero de ellos. Algunos producen
• Se en VHS-I y
clasifica
importantes alteraciones en el hombre a nivel de piel y mucosas, pero otros
VHS-2; es latente, produce
generan lesiones de diversa indole a nivel neuronal y transformaci6n celu-
lesiones genitales y labiales
lar. Los herpesvirus inducen infecciones latentes y de caråcter recurrente.
recurrentes, gingivoestomatitis,
queratoconjuntivitis e infecci6n Algunos son oncogénicos, como el virus de Epstein-Barr, que causa la mo-
en neonatos. nonucleosis infecciosa o enfermedad del beso como primoinfecci6n y cuya
• VHS-I invade células epiteliales infecci6n cr6nica puede producir el linfoma de Burkitt, entre otros tumores
bucofaringeas y VHS-2 la y des6rdenes linfoproliferativos. Los problemas de la clasificaci6n de 10s
mucosa genital. herpesvirus se han comprendido mejor desde la secuenciaci6n del genoma
•VHS-I se localiza en el ganglio
de vanos herpesvirus, que identific6 muchos genes altamente conservados.
del trigémino y en las fibras
que salen de él; VHS-2, en los
Virus del herpes simplex (VHS)
ganglios sacros, sobre todo en
fibras sensitivas. La infecci6n por este virus se conoce desde hace mucho tiempo. La palabra
•VHS-I produce fuegos en los herpes proviene del griego herpein, que significa reptar o arrastrar. EIVHS, que
labios y conjuntivitis folicular; y tipo 2, es una causa frecuente de herpes facial y/o con-
se clasifica en tipo 1
ademås puede causar cuadros juntivitis herpética,ademås afecta a nivel respiratorio, del sistema nervios0
graves como infecciones del
central (SNC) y genital, y ocasiona enfermedad generalizada. VHS-I causa
sistema nervioso central.
gingivoestomatitis, conjuntivitis, queratitis, faringitis intensa, amigdalitis y en
•VHS-2 puede ocasionar
ocasiones encefalitis en lactantes y nifios durante las infecciones primarias•
infecci6n en el recién nacido
al atravesar el canal del parto Infecciones ocular, nasal y bucolabial, y lesiones bucofarfngeas ocurren en
de la madre que cursa con una niöos y adultos. La mayorfa de los adultos experimenta infecci6n porVHS-l
infecciön con lesiones activas y durante su vida.VHS-2 se asocia més a menudo con lesiones genitales dolo-
facilita Ia infecciön por el VIH. rosas, uretritis y cervicitis.VHS ocular recurrente (VHS-I yVHS-2) es la prin
cipal causa de ceguera corneal secundaria a un agente infeccioso.VHS-2 ge-
CAPiTULO 22 295
nital una enfermedad grave que ademås facilita la infecci6n por

recurrente es
elVIH (SIDA) y estå considerada como infecci6n de transmisi6n sexual (STD). O Herpes genital
Los virus del herpes han recibido una gran cantidad de atenci6n debido •Se localiza en las células de las
mucosas genitales.
a su prevalencia generalizada en la poblaci6n humana y su capacidad para
En la mujer produce
establecer infecciones latentes en células neuronales. Estas propiedades de
vu(vovaginitis y cervicovaginitis
VHS 10 convierten en una herramienta ütil para los estudios en el campo
con vesicu!as y lü!ceras.
de Ia neurociencia. El VHS-I se instala en el ganglio del trigémino y en •En el hombre induce la
las fibras neuronales adyacentes; el VHS-2 se ubica en los ganglios sacros, formaciÖn de vesicuias y (utceras
fundamentalmente en fibras sensitivas. En estos sitios persiste en estado de en ia mucosa y la piel del perje.
latencia, para reactivarse en circunstancias mültiples, con 10 que la lesi6n Las lesiones duran aigunos
vuelve a aparecer. Ambos inducen un ciclo de lisis celular con efecto citopä dl'as, evolucionan a costras que
tico y uno de latencia en el SNC. desaparecen y meses después
VHS-I es responsable de los denominados"fuegos", lesiones que apa vuelven a aparecer.
recen alrededor de los labios. La localizaci6n ocular es la mås frecuente y al • Se acompaöan de
manifestaciones sensitivas corno
final induce conjuntivitis herpética. Ademås, puede causar cuadros graves
distesias o hiperestesias.
y mortales, producir meningitis aséptica y desde hace poco tiempo se rela
• En el brote primario hay
ciona con el desarrollo del sfndrome de Alzheimer.
lesiones como méculas,
VHS-2 puede producir cuadros tan graves como el tipo 1, sobre que evolucionan a pépulas,
todo en el recién nacido por infecci6n en el canal del parto. En estos ca vesiculas, ülceras y costras.
sos la madre cursa con una infecci6n herpética a nivel de la mucosa del canal • Las neuralgias y la
del parto con lesiones activas o asintomåticas. Otra posibilidad de disemina radiculomielitis sacra son
ci6n del herpes a través de los ganglios es el herpes genital en latencia que complicaciones a largo plazo.
puede extenderse al sistema nervioso central por esta via. • La evoluci6n del brote
secundario es diferente, dura
menos y las manifestaciones
Herpes congénito
son menos graves
clinicas y con
La infecci6n de un producto de la gestaci6n por VHS-1 0 2 puede te- menos complicaciones.
ner lugar a partir de un brote herpético genital en la madre y con una • Puede diseminarse en
probabilidad muy baja a partir de la infecci6n paterna. La infecci6n trans- la inmunosupresiön o el
placentaria es diffcil, ya que los anticuerpos maternos IgG neutralizan el embarazo y provocar hepatitis,
virus. En realidad, de infecci6n intrauterina es muy baja;
la incidencia coagulopatia intravascular,
encefalitis y forma cutånea
en cambio, la infecci6n durante el parto es mäs frecuente y se presenta al
generalizada.
contacto de la piel y las mucosas del recién nacido con las secreciones ge-
nitales con herpesvirus. Las manifestaciones en los recién nacidos
clinicas
son muy variadas; presentan un perfodo de incubaci6n de entre 2 y 12 dfas,
con lesiones mucocutåneas en piel, Ojos y boca, y los casos graves desarro-
llan retinitis y queratoconjuntivitis. Las infecciones sistémicas comprometen Herpes congénito
el SNC y pueden involucrar laringe, tråquea, pulm6n, es6fago, est6mago, • La infecciön del neonato
tracto gastrointestinal, bazo, rifiones, påncreas, coraz6n, hfgado, glåndulas puede darse a partir de un
suprarrenales, piel, Ojos y boca. En los recién nacidos este trastorno forma brote herpético genital en la
parte del sfndrome de STORCH, que comprende diferentes infecciones madre (brote primario) y con
neonatales por virus del sarampi6n, Toxoplasma gondii, virus de la rubéola, una probabilidad muy baja por
citomegalovirus y VHS, asf como otras infecciones, como la sffilis congénita. infecci6n paterna.
• La incidencia de la infecciån
intrauterina es muy baja; la
Varicela z6ster (VZ) infecciön en el parto es més
El virus varicela z6ster, con genoma DNA, induce dos enfermedades frecuente.
diferentes: la varicela y el herpes z6ster. La primera casi siempre se pre- • La infecci6n después del parto
Senta en la infancia, estå incluida en las enfermedades exantemåticas pro-

se debe al contacto del niöo
con personas infectadas con
pias de esta edad y tiene una evoluci6n benigna. La segunda se desarrolla
lesiones de herpes labial.
en adultos, con més frecuencia en los de la tercera edad, y en pacientes en
• El periodo de incubaciön es
estados de Inmunosupresi6n y altos niveles de estrés, con una evoluci6n
de 2 a 12 dias, con lesiones
que tiende a ser recurrente y en ocasiones con complicaciones neur016gicas. mucocuténeas en piel, Ojos y
Se considera que la primera expresi6n de la infecci6n es la varicela y que boca, vesiculas superficiales,
el herpes z6ster s610 ocurre después de esa primoinfecciön, con expresi6n retinitis y queratoconjuntivitis.
clinica o no. En individuos que previamente sufrieron varicela y Ilegan a pre-
296 PARTE II
sentar el herpes z6ster, la participaci6n del sistema inmun016gico hace que

O Herpes congénito el
el
individuo no experimente varicela sino z6ster. A diferencia
una enfermedad mås localizada, por 10 general en tc3rax, sobre
z6ster es
de la varicela,
• La infecci6n sistémica
compromete casi todos los todo en las caras latero-anterior y latero-posterior. Se llama zonal porque las
Organos y el sistema nervioso lesiones se presentan siguiendo una franja o zona de incrvaci6n.
central; se presenta fiebre, Patogénesis. Se considera que cuando la infecciön ocurre por primera
cefalea y des6rdenes mentales,
vez, los virus invaden células del sistema fagocitico mononuclear, se replican
entre otros.
de manera intensa y se genera una viremia temprana. Los invaden la
• Ademås puede observarse:
piel, se instalan, se replican y causan las lesiones cutåneas caracteristicas de
irritaciön meningea, nåuseas,
la enfermedad. Se desarrollan lesiones progresivas a nivel cutåneo: måculas
v6mito, convulsiones, rechazo
al alimento, irritabilidad y que evolucionan a påpulas, vesiculas y ülceras, que mås tarde se encostran.
dificultad para el aprendizaje,
por mencionar algunos
Citomegalovirus (CMV)
trastornos.
• No se cuenta con una vacuna Este virus fue aislado por primera vez en 1956, con genoma DNA. Estå am-
para la prevenciön especifica de pliamente diseminado en el mundo, al grado de que la mayoria de los indivi-
estas infecciones. duos adultos se ha infectado sin desarrollar manifestaciones clinicas, ya que
el virus se adapta muy bien a su huésped humano. Las formas clinicas de
la denominada enfermedad citomegålica se ven en personas con diferentes
grados de inmunocompromiso.
CMV
también tiene la capacidad de infectar al producto antes del naci
miento, 10 que 10 ubica en el sfndrome de STORCH. Esta infecciön se da por
via transplacentaria; en ocasiones, la infecci6n es asintomåtica, pero como
se producen viremias y el virus atraviesa la placenta, invade al producto. La
infecci6n genera lesiones a nivel del aparato respiratorio, de manera carac
terfstica como una forma de neumonitis; en hfgado se produce hepatitis
antiictérica y granulomatosa y sfndrome mononucle6sico, muy similar cli
nicamente a la mononucleosis infecciosa.

Patogénesis. Una vez que el CMV ingresa a un organismo, se replica
en diferentes tejidos, incluidos pulm6n, hfgado, es6fago, colon, rifi6n, etc.
De las células de defensa, invade y se replica en PMN monocitos, LT CD4+

y CD8+ y LB CD19+. Se disemina en el organismo y produce una infec-
O Varicela zoster
ci6n sistémica. La circulaci6n del virus
a mültiples ubicaciones en todos los 6rganos de
con cargas
la
virales elevadas 10 Ileva
economia. Cuando las
• Ocasiona la varicela y el herpes
cargas virales son bajas, los casos suelen cursar asintomåticos, a diferencia
zoster.
• Zöster es una enfermedad mås de cargas moderadas o altas, que habitualmente producen la enfermedad,
localizada, por 10 general en el ya que se genera importante celular consecuente con la replicaci6n viral.
lisis
törax.
• La varicela suele presentarse Virus de Epstein-Barr (VEB)
en la infancia y es benigna; el
herpes zéster ocurre en adultos Los virus de Epstein-Barr son particulas virales con genoma DNA y se am
y en ocasiones se acompaöa de plifican in vitro en cultivo primario de linfocitos. Se consideran los respon
complicaciones neurolögicas. sables de la mononucleosis infecciosa, tienen afinidad por linfocitos By se

• La infecciön por varicela relacionan con el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarfngeo. Se cono-
protege de la forma grave del cen dos virus: EBV-I y EBV-2.
herpes zöster. Patogénesis. La infecci6n inicia con la invasi6n viral de la faringe. EI
• Se desarrollan lesiones cutåneas
virus se replica en las células epiteliales y en linfocitos, y produce lisis celular.
y aparecen måculas que
evolucionan a påpulas, vesiculas
A continuaci6n infecta linfocitos B, a los que generalmente no destruye,
pero permanece latente. Si la infecci6n primaria ocurre durante los primeros
y ülceras, que mås tarde se
encostran. afios de Vida, a menudo es subclinica. Si se presenta en segunda década
la
• Estas lesiones son casi iguales de la Vida se desarrolla un cuadro agudo con fiebre, dafio en la garganta,
en la varicela que en el herpes crecimiento ganglionar, ataque al estado general, dolor de cabeza, espleno-
z6ster, pero en segundo,

el megalia y linfocitos atipicos en sangre.
ademås de la piel, hay dario en La presencia latente de los virus en los linfocitos B induce una respuesta
el ganglio y desmielinizacién. inmune celular con la participaci6n de linfocitos NK; ademås activa linfoci-
tos B policlonales. Como consecuencia de la respuesta inmune se produce
CAPITULO 22 297
una evidente reducciön del nümero de

que se mantiene de forma indefinida. La respuesta
linfocitos B y se logra un equilibrio
inmune celular especifica O Citomegalovirus
• Foe ajslado en 1956; estå
para el virus persiste en la sangre periférica por toda la Vida. Los Ijnfocitos
ampharrtente disern;nado en el
B infectados se diseminan en todo el sistema fagocitico mononuclear. La
mundo.
respuesta inmune celular que se presenta a continuaci6n es muy compleja
• Las forrnas clinicas se
y se cree que causa dafio tisular.
ven en personas con
inmunocompromiso.
Respuesta inmune contra virus RNA • Puede infectar al producto
antes del nacimiento por via
Hepatitis viral (VI-IA, VHB, VHC o VHE)
transplacentaria.
La hepatitis viral es una enfermedad que se caracteriza por inflamaci6n di • Produce neumonitis, hepatitis
fusa del higado y es ocasionada por virus que se han designado con letras antiictérica y granulomatosa,
del abecedario. Los virus que son causa de hepatitis viral son: virus de la he- y sindrome mononucleösico;
A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC),
patitis
se disemina y da lugar a una
infecci6n sistémica.
agente delta asociado al HBV o virus de la hepatitis D (VHD), virus de la
• Invade polimorfonucleares,
hepatitis E (VHE) y virus de la hepatitis TIV (virus transmitido por transfu-
monocitos, LT CD4+ y CD8+ y
si6n). Existen otros virus que suelen Ilegar al higado y producen un efecto LB CDI 9+.
citopåtico, como Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del dengue, virus de la • La prevenci6n es mediante el
fiebre amarilla, etc., pero estos microorganismos ocasionan enfermedades de donadores
control estricto
muy especfficas junto con el dafio hepåtico, por 10 que se consideran en la de sangre; aün no existe una
patologfa global que presentan. vacuna eficaz.
Virus de la hepatitis A
Caracterfsticas virales. Este virus contiene RNA y se ha clasificado como
enterovirus tipo 72, de por una
la familia Picornaviridae. Estå constituido
cåpside de 20 caras (icosaédrica), con un diåmetro de 20 nan6metros, sin

envoltura, con genoma de åcido ribonucleico de una hebra. Hasta la fecha
s610 se considera un serotipo como causa de hepatitis A en el mundo. Su in
por calentamiento a 85 a 1000C durante 5 min y la pierde
fectividad se pierde
parcialmente cuando se somete a 600C por una hora. La luz ultravioleta 10
inactiva, 10 mismo que el formol (1:4000) en 3 dias a 37 oc. Es resistente al
éter por no tener envoltura y a los åcidos (pH 3). Un miligramo de cloro por Virus de Epstein-Barr
litro (1 mg/L) 10 inactiva. • Produce mononucleosis
Patogénesis. Una vez que el virus es ingerido por la contaminaci6n a infecciosa, tiene afinidad por,
base de materia fecal, se instala y replica en la faringe. De los virus resultan linfocitos B y se asocia con
tes de esta replicaci6n, algunos pasan a la sangre y se produce una viremia, linfoma de Burkitt y carcinoma
y muchos Otros descienden por el tubo digestivo, hasta ubicarse en las pa nasofaringeo.
• Se conocen dos virus: EBV-I y
redes del intestino delgado, donde invaden células epiteliales y nuevamente
EBV-2.
se replican. Luego los virus pasan al torrente sanguineo y Ilegan al hfgado,
• La infecci6n primaria durante
donde invaden las células, se localizan y multiplican en los hepatocitos y
los primeros aöos de Vida es
células de Kupffer. Los virus pasan a las secreciones biliares y con ellas Ilegan subclinica.
al intestino delgado, para luego ser empujados con el trånsito intestinal y • La infecci6n en la segunda
salir al medio ambiente con las heces. década produce un cuadro
Existen vacunas comerciales contra la hepatitis A. agudo con fiebre, dario en
la garganta, crecimiento
Virus de la hepatitis B ganglionar, malestar general,
La transmisi6n del virus de la hepatitis B en edades pediåtricas se presenta cefalea,esplenomegalia y

desde el contacto con la madre portadora. La transmisi6n vertical en una en sangre.
linfocitos atipicos
• Induce la respuesta por NK,
madre es del 70% al 90% para el recién nacido. Los adolescentes constitu
células T citot6xicas y linfocitos
Yen un grupo de riesgo, en especial por la posibilidad de transmisi6n por B policlonales.
COntacto sexual. También se debe tener en cuenta a los adictos a drogas
• Para la prevencién existe
por via endovenosa y homosexuales y heterosexuales con mültiples parejas una vacuna recombinante en
que conviven con personas infectadas con de hepatitis B; ademås,
el virus investigaci6n, referida como
hemofilicos, pacientes dializados y personal de salud, sobre todo los que Gp350.
Puedan estar en contacto con liquidos corporales, sangre y derivados.
298 PARTE II
Prevenci6n. La profilaxis especffica mediante vacunaci6n contra el vi-
Virus de Ia hepatitis A rus de la hepatitis B tiene como objetivo evitar las infecciones tempranas en
• Es un RNA virus clasificado la Vida y, con la aplicaci6n de programas masivos de vacunaciön, la erradica-
como enterovirus tipo 72. ci6n de la enfermedad, de ser posible. La identificaci6n de la infecci6n por el
I • El virus es ingeridocon la virus de la hepatitis B mediante estudio ser016gico en la mujer embarazada
contaminaci6n a base de es una estrategia muy ütil, ya que al diagnosticar a portadoras cr6nicas o
materia fecal. casos de infecci6n aguda se pronostica a los recién nacidos de alto riesgo
• Produce una viremia y también
para la infecci6n con este virus. La transmisi6n perinatal puede prevenirse
se localiza en intestino delgado.
en un 95% con administraci6n de inmunoglobulina especffica IGHB por
la
• La infecci6n pasa al higado, a
via intramuscular en las 12 horas posteriores al nacimiento; en conjunto con
las secreciones biliares y de
tres dosis de vacuna contra la hepatitis B tiene una eficacia del 75% al 95%
nuevo al intestino.
• Los virus salen al medio para prevenir la infecci6n en los recién nacidos.
ambiente con las heces. Las personas que no se vacunaron en la infancia deben hacerlo des-
pués de la adolescencia cuando tengan alguno de los siguientes factores
de riesgo: heterosexuales activos que hayan tenido mås de una pareja se-
xual en los ültimos 6 meses, homosexuales o bisexuales, drogadictos por via
endovenosa, pacientes en hemodiålisis, personas que deban permanecer
largo tiempo en las cårceles, individuos con enfermedades hepåticas graves
y quienes reciben factores de coagulaci6n o transfusiones peri6dicas.
La vacuna contra el virus de la hepatitis B contiene antfgeno de su-
obtenido por ingenierfa genética (DNA recombinante).
perficie del virus
de superficie de la hepatitis B (HbsAg) es una glucoprotefna
El antfgeno
componente de la envoltura exterior del virus. La presentaci6n de la vacuna
incluye un coadyuvante, que puede o hidr6xido de aluminio, y
ser fosfato
un preservador, el timerosal; las presentaciones pediåtricas actuales no con-
tienen este I-lltimo.
GVirus de la rubéola (VR)

La rubéola, con genoma RNA, fue considerada por mucho tiempo una en-
Virus de Ia hepatitis B fermedad muy benigna hasta que se describieron los defectos congénitos
• Ampliamente distribuido en el en hijos de madres que habfan desarrollado la enfermedad durante el em-
planeta, con muchos individuos barazo. El virus de la rubéola pertenece al género Rubivirus de la familia
portadores; causa enfermedad
Togoviridae.
aguda y cr6nica. Se transmite por secreciones de las vfas respiratorias, sangre, orina y If-
• La transmisi6n en edades
quido cefalorraqufdeo (LCR) de personas infectadas, y puede Ilegar al pro-
pediåtricas se presenta desde
ducto de la gestaci6n a través de la placenta. En el embarazo, los virus se
el contacto con la madre
portadora; es del 70% al 90% replican en la placenta y normal del feto; se produce
alteran el crecimiento
para el recién nacido. desnutrici6n celular, dafio vascular, vasculitis, edema, fibrosis congénita e in-
• Personas de riesgo: fecci6n viral congénita activa. La rubéola congénita conlleva un riesgo muy
heterosexuales con mültiples grande de alteraciones del desarrollo y el crecimiento.
parejas, homosexuales, La respuesta inmune induce anticuerpos IgM especfficos en fase aguda
receptores de hemoderivados, e IgG en fase de cronicidad o memoria inmun016gica. Clinicamente, IOS
usuarios de drogas
nifios no presentan pr6dromos, ademås de adenopatfas dolorosas, fiebre'
endovenosas, pacientes
conjuntivitis, cefalea, malestar general, anorexia, dolores musculares, esca-
dializados y personal de salud.
lofrfos, tos, coriza y dolor de garganta.
• La administraciön de
inmunolögico consiste en la demostraci6n de anticuer-
El diagn6stico
inmunoglobulina especifica por
via intramuscular en las 12 horas pos IgM e IgG por inhibici6n de la hemaglutinaci6n, neutralizaci6n, reacci6n
después del nacimiento y tres de fijaci6n de complemento, inmunofluorescencia y ELISA. El diagn6stiC0
dosis de vacuna protegen de molecular se establece mediante la reacci6n en cadena de polimerasa (PCR)•
la infecciön a 75 a 95% de los
recién nacidos.
Dengue virus (DNV)
• Existen vacunas de alta
inmunogenicidad, seguridad y El DNV contiene un genoma de RNA. Con mäs de un tercio de la pobIaci6n
eficacia. mundial que vive en zonas de riesgo de la infecci6n, el virus del dengue es
la principal causa de enfermedad y muerte en los tr6picos y subtr6piCOS•
CAPITULO 22 299
El dengue es causado por cualquiera de cuatro virus relacionados que son

Virus de Ia rubéola
transmitidos por mosquitos (DWI, DNV2, DNV3 y DNV4). no hay
ninguna vacuna para prevenir la infecci6n con el virus del dengue y las • Existe un solo serotipo, por 10
medidas de protecci6n mås eficaces son las que evitan las picaduras de mos que lasreinfecciones son poco
frecuentes.
quitos. Cuando la infecci6n ocurre, la detecci6n temprana y el tratamiento
• Se transmite por secreciones
de apoyo oportuno pueden reducir sustancialmente el riesgo de complica
de las vias respitvotorias, sangre,
ciones médicas y la muerte.
orina y LCR de personas
Aedes aegypti y Aedes son mosquitos vectores transmisores
albopictus
infectadas, y Ilega al producto
principalesde los virus del dengue y se trata de insectos estrechamente
de la gestaciÖn a través de la
vinculados con los seres humanos.
placenta.
El virus infecta la nasofaringe,
Respuesta innata
migra al pulmön y los ganglios
La respuesta inicial de defensa por el organismo consiste en eliminar las linfåticos, genera viremia,
particulas viralestemporalmente, contener a los invasores y de este modo invade el bazo, se replica y se
prevenir o reducir la infecci6n. Esta respuesta contra la infecci6n del dengue, distribuye atodo el organismo.
en un periodo particular entre la infecci6n y la aparici6n de los sfntomas • Causa hiperplasia folicular,
(periodo de incubaci6n), es båsicamente un tema en gran medida poco ex- edema en ganglios linfåticos y
bazo, exudado perivascular en
plorado. Existe un potencial importante en la presencia de los anticuerpos
meninges y tejido nervioso e
naturales IgM que pueden desempefiar un papel relevante en los primeros
infiltrado linfocitico, entre otros.
mecanismos de evasi6n aguda de la infecci6n viral del dengue, y que éstos • La rubéola congénita puede
a su vez pueden sentar las bases para el curso clfnico de la enfermedad.
producir alteraciones del
Ademås, las plaquetas participan en la infecci6n primaria y/o como por- desarrollo y el crecimiento.
tadores de las particulas virales en subsecuentes diseminaciones del virus, • La rubéola posnatal no requiere
induciendo una respuesta inmune innata contra las plaquetas, las cuales tratamiento.
pueden desempefiar un papel fundamental en la presentaci6n del dengue • El diagnöstico inmunolögico
hemorrågico o dengue séptico (DH/SCD) por efecto de una respuesta se consiste en la demostraciön
cundaria no controlada. de IgM e IgG; el diagn6stico
molecular se establece
La infecci6n clåsica primaria induce una producci6n inicial de anticuer-
mediante PCR.
pos del isotipo IgM algunos dias después de instalada la fiebre (muestra
• Hay una vacuna efectiva; las
un pico a los 15 dias aproximadamente, en un periodo de 5 a 10), seguida
mujeres en edad fértil deben
de la aparici6n aumento subsiguiente de IgG, de primera respuesta o
y el recibirla.
memoria; ésta no Ilega a una concentraci6n equiparable a la de IgM. En una
segunda infecci6n por una cepa de virus del dengue diferente, el comporta-
miento cambia: al inicio de la fiebre el unico anticuerpo encontrado es IgG,
el cual aumenta considerablemente y después la IgM especffica
al principio
(aunque aqui su concentraci6n serå siempre menor que la de IgG), y por

ültimo también se incrementa una IgG especffica. Muchos estudios no dis-
tinguen entre anticuerpos especfficos de cada cepa de virus y reportan s610
Ias variantes en concentraci6n posteriores a la infecci6n o reinfecci6n, por 10
que esta parte queda sin esclarecer.
Respuesta inmune
Como es sabido, los virus son intracelulares estrictos y tienen tropismo hacia
células endoteliales, mononucleares, monocitos y linfocitos, por 10 que la
respuesta inmune celular juega un papel determinante en la regulaci6n de

la resoluci6n de la infecci6n. En una segunda infecci6n, los cuatro serotipos
del dengue estimulan respuestas tfpicamente poderosas de célulasT de me

moria CD4+ pero no para la infecci6n actual. La estimulaci6n
especfficas,
Inmune humoral cruzada entre pat6genos se conoce como inmunidad hu-
moral heter610ga y Ia respuesta inmune humoral exagerada, que es la que
finalmente causa un desequilibrio en la homeostasia inmunolögica y por
ende es la responsable de los mecanismos de patogenicidad, se denomina
exacerbaci6n de la infecci6n dependiente de anticuerpo. Tanto la inmunidad
humoral heter610ga como el potenciamiento de la infecci6n dependiente
de anticuerpo poseen un rol crucial en la inmunofisiopatologfa para desa-
300 PARTE II
rrollar una infecci6n con problemas en el sistema de coagulaci6n, la fiebre
hemorrågica por dengue o dengue hemorrågico. Estos mecanismos, aunque

muy estudiados, no estån del todo definidos ya que existen variables en la
presentaci6n de antigeno y esto determina los cambios conformacionales de
de cada uno de los serotipos.
los antfgenos
Ahora se conoce que los LT CD3+ hiperreactivos en la infecci6n por
dengue pueden ser del inmunofenotipo CD3+/CD4- con CD3+/CD8+ o
CD3+/CD4+ con CD3+/CD8- y pueden mostrar diferencias de reactividad
contra otros serotipos virales del dengue que las indujo; ademås, que clonas
de CD3+/CD4+ con CD3+/CD8- portan actividad citot6xica dependiente y
restringida al MHC-II.
Por 10 anterior, a la fecha no se tiene clara la participaci6n y/o regula
ci6n de la respuesta inmune humoral determinada por los anticuerpos en
el establecimiento y la resoluci6n de la infecci6n por el virus del dengue y
sus serotipos.
Viremia
La viremia es uno de los factores comunes que se presenta en la infecci6n
por el virus del dengue. Corresponde a la liberaci6n de virus y al tiempo ln-
trfnseco de transmisibilidad de la persona infectada. Comienza un dia antes
del inicio de la fiebre y se extiende hasta el sexto u octavo dia de la enfer-
medad. El virus se multiplica en el epitelio intestinal del mosquito hembra,
Activaciön aberrante infecta glåndulas salivales y otros 6rganos, y mantiene al mosquito infectado
y asintomåtico toda su Vida, por 10 que puede ser infeccioso por sema-
nas o meses en condiciones de hibernaci6n. Luego de 7 a 14 dfas ("tiempo
de incubaci6n extrfnseco") puede infectar al hombre por nueva picadura.
Los mecanismos moleculares de esta etapa aün no estån definidos (Figura
22-10).
CD69+
Monocitosis
CD4+
CD8+
Respuesta inmune por Ac
Daho hepåtico
Linfocitosis
atipica
Ac neutralizantes
Ac antiplaquetas
IL-6
RANTES Daho vascular
DANO VASCULAR:
Apoptosis
Trombosis
Citotoxicidad mediada por células
Deposito de complejos por Ac
MAC
FIGURA 22-10
Via de entrada de particulas virales de la familia de Ios flavovirus (DNV, CHKV y ZKV), viremia y carga
viral, y respuesta inmune humoral y celular a la infecci6n viral.
CAPiTULO 22 301
Chikungunya y Zika virus (CHKV, ZKV)

segün reportes de los CDC (Centers for Disease Control and Prevention,
http://WWW.CdC.gov/) hasta el afio 2016, estos virus son causantes de fie
bre, en el caso del CHKV muy semejante al DNV y en el del ZKV combi
nada con reacciones maculopapulares y/o conjuntivitis. El ciclo de
replicaci6n de estos virus requiere vectores como el DNV y son mosquitos
hembra infectados de la especie Aedes principalmente, por 10 que se les de-
nomina arbovirus (arthropode borne virus). Estos virus contienen RNA y po
seen diferentes serotipos segun su Origen de aislamiento: Afnca Oeste, Asiä-
tico y ECSA. En México se han encontrado ambos; CHKV fue identificado
y secuenciado en Jalisco y Chiapas, coincidiendo con el genotipo Asiåtico, y

ZKV se report6 en Centroamérica.
A pesar de muy avanzada en estos tiempos,
que la biotecnologfa estå
poco se sabe de las finas diferencias entre estas tres enfermedades, por 10
que es necesario investigar las distinciones entre DNV, CHGV y ZKV. A la
fecha estas enfermedades presentan sintomas muy similares.
dengue suele cursar con fiebre mås alta, ademås de dolores muscu
El
lares intensos, y las reinfecciones con otros serotipos del mismo virus pue-
den ocasionar dengue hemorrågico o fiebre hemorrågica. Por Otra parte, en

Chikungunya, ademås de fiebre alta, el dolor de las articulaciones es mås
intenso, comÜnmente afecta manos, pies, rodillas y espalda, y puede inca-
a las personas para caminar y realizar acciones tan sencillas
pacitar (doblar)
como abrir una botella de agua; este dolor se confunde con facilidad con
artritis. El Zika no desarrolla datos clinicos caracterfsticos, pero en la mayorfa
de los pacientes se observan erupciones dérmicas y en algunos, conjuntivi
tis; ademås, se transmite por contacto sexual.
La respuesta inmune contra los antfgenos de estos tres virus la consti
tuyen principalmente IgG neutralizantes dirigidos contra sus antfgenos in-

munodominantes respectivamente y estå demostrada la participaci6n de
estos anticuerpos en los procesos inmunofisiopatolögicos de la gravedad
de las enfermedades que inducen estos virus (Figura 22-11)
e Influenza A HI NI
Influenza A (HINI) es una particula viral generada de mutaciones de dife
rentes cepas virales de Origen porcino. La pandemia que apareci6 en el afio
2009 fue causada por una variante del virus de la influenza tipo A y ocasion6
Ia influenza HIN1/2009. Esta nueva cepa viral es conocida como gripe por-
Cina, para diferenciarla de otras. El Origen de la infecciön es una variante de
la cepa HINI con material genético RNA proveniente de una cepa aviaria
que pas6 a través de dos cepas porcinas y una humana, las cuales mutaron
para aumentar su virulencia en humanos y después diseminarse por con-
tacto directo de persona a persona.
Mecanismo de transmisi6n
El virus organismo por boca, nariz y Ojos, en especial cuando las
entra al
personas enfermas o portadoras de influenza expulsan gotitas de saliva al
estornudar o toser frente a Otra sin cubrirse la boca y la nariz, al compartir
Utensilios o alimentos de una persona enferma o cuando una persona en
ferma saluda de mano y beso a una persona sana. También puede transmi-
tirse por el contacto con superficies contaminadas por gotitas de saliva de
una persona enferma de influenza.
El virus de la influenza de cualquier serotipo presenta dos antigenos
COmunes: la hemaglutinina y la neuraminidasa; ambas actÜan antigénica-
mente segün el serotipo que se esté replicando. De estos antigenos se de-
CAPjTULO 22 303
viral. Los antibi6ticos estån indicados como tratamiento para la gnpe s610 en
caso de producirse complicaciones por infecciones bacterianas. La medida
de profilaxis de la influenza A estacional y de la AHINI es la vacunaci6n.
Existen vacunas inactivadas que se aplican en todo el mundo.
Ébola (EBOV)
El virus Ébola pertenece a la familia Filoviridae, que comprende los virus que
inducen fiebre hemorrågica grave en los humanos y otros primates. Estå en
las noticiasdebido a su aparici6n en Guinea y su extensi6n a varios paises
africanos vecinos. La tasa de letalidad de este virus es tan alta como del 90%,
y un numero sin precedentes de trabajadores de la salud muri6 durante el
brote reciente (2010-2014).

Las partfculas virales de filovirus tienen una apariencia poco comun en
forma de serpiente que parece inquietantemente apropiada dado su caråcter
mortffero para los seres humanos. El término filovirus se deriva del latfnfilo
que significa hilo y una micrograffa electr6nica del virus de Ébola muestra
esta estructura. En primera instancia fue confundido con la bacteria Leptos-
pira, que forma estructuras helicoidales. Las partfculas de los filovirus son
realmente pleom6rficas, 10 que significa que durante una infecci6n se ven
diferentes formas: desde filamentosas, esféricas, a modo de ganchos o con
la forma del nümero seis. Las partfculas filamentosas tienen en promedio
1000 nm de longitud, pero pueden alcanzar hasta unos asombrosos 14 000
nm, mientras que diåmetro es constante en 80 nm.
el
La particula consta de una nucleocåpside de forma helicoidal que con-
tiene POJA como material genético unido por proteinas estructurales (Figura
22-12). La longitud del RNA determina la longitud de las partfculas; estas
partfculas similares a cuerdas largas pueden contener varias copias (2 20) del
genoma viral. Una teorfa para su forma inusual es que el {rea de superficie
més grande de una particula filamentosa permite una mejor fijaci6n a una
particula esférica. En cualquier caso, las partfculas filamentosas tienen que
ser flexibles para que las cadenas de RNA no se rompan. Para este fin, la nu
cleocäpside mantiene contactos flexibles con las proteinas circundantes, que
a su vez tienen contactos flexibles con la parte interna de la membrana viral.
Esta propiedad permite a la nucleocåpside un movimiento de tipo flotador
dentro de la partfcula, 10 que evita que el material genético se dafie o doble.
EI género virus Ébola incluye Cinco especies cuya denominaci6n de-
pende del {rea de aislamiento en Åfrica: Zaire, Reston, Sudån, Tai Forest
y Bundibugyo. El virus Ébola Zaire se conoce simplemente como virus de
Ébola (EBOV) y es el culpable de la epidemia africana actual.
El genoma del EBOV es un RNA de 19 kb de largo y consta de siete
genes que codifican las proteinas NP, VP35, VP40, GP, VP30, VP24 y L, en
ese orden. La particula de virus estå rodeada por una bicapa lipfdica deri-
vada de la célula huésped que el virus infect6. Dentro de la particula viral se
encuentran NP, VP30, VP35 y L asociado con el RNA gen6mico formando

la nucleocäpside, donde VP24 y VP40 se alinean en la superficie interior y
generan la matriz viral; GP es la proteina de la envoltura viral que se une a
la Superficie de la célula con la que interactüa para mediar la entrada.

Los estadios de replicaci6n viral estån aun sin esclarecerse, debido en
gran Parte a las dificultades de trabajar con un pat6geno mortal. En resu-
men' esto es 10 que se ha reportado: los filovirus se adhieren bien a una
Proteina especffica o no especffica en la superficie de la célula huésped o
a un factor de uni6n. En un proceso conocido como macropinocitosis, la
membrana celular se invagina y después el material gen6mico viral se in-
ternaliza en una vesicula unida a la membrana dentro de la célula. El virus
304 PARTE
se encuentra ahora en una posici6n vulnerable, ya que esta vesicula estå

destinada a cntrcgar su contenido a un compartimento acidificado por el o
los lisosomas para la degradaci6n. Con
de mantener su actividad, el
el fin
virus debe escapar del compartimiento y entrar en el citoplasma de la célula
o el genoma se destruye con la actividad enzimåtica lisosömica.
Replicacidn, transcripciön y traducci6n del genoma viral y los genes son
entonces iniciadas por Ia polimerasa viral quet como en todos los virus de
RNA negativos, se Ileva en el viri6n. Esta polimerasa reconoce una secuencia
en el extremo 3', donde inicia la transcripciön de todo el genoma, se detiene
y reinicia entre cada uno de los siete genes en los sitios conservados y genera
la producciön de sictc mRNA y poliadcnilados. Sin embargo, la molécula de
polimcrasa a veces deja incomplcta la cadena antes de terminar la transcrip-

ci6n de todos los genes. EI resultado es que muchas mäs copias del primer
gen, NP, hacen que el liltimo gen L (polimerasa) no se exprese. Por 10 cual
éstc sc considera un mccanismo de evasi6n inmune.
Muchos aspectos de la patogenicidad de filovirus aün son un misterio,
pero en general evadir, subvertir y antagonizar los componentes del sis-
tema inmune del huésped son magistralmente efectuados por estos virus,
Vamos a empezar con las glucoproteinas de la envoltura que cubren la su-
perficie de los viriones. La porciön de uniön al receptor de GP (conocido
como GPI) estå expuesta y dirigida por anticuerpos neutralizantes, pero

los evade por medio de un escudo de glucanos, o grupos de azücares, que
10 hacen irreconocible por los anticuerpos. Sfås allå de eso, EBOV induce el
sistema inmunolögico mediante la producciön de una forma soluble de GPI
(SGPI) que flota librementc cn ia superficie del viri6n y no es reconocida-
Sin la asociaci6n de GP2 y SGPI, es inétil para mediar la entrada del virus;
sin embargo, es el blanco de la mayoria de los anticuerpos. Por 10 tanto IOS
anticuerpos neutralizantes se desprenden de SGPI y ésta actüa como un
sefiuelo inmun016gico, creando una distracci6n para alejar los anticuerpos
de manera que al menos algunos GPI funcionales no sean recubiertos por
algin obståculo como los anticuerpos y el virus pueda entrar a las células.
Otras proteinas EBOV antagonizan elementos clave de la respuesta
inmune del huésped. Cuando la célula es inducida por la infecciön viral,
Ios interferones de tipo 1 (IFN-I) inducen la expresiön de mültiples genes
implicados en la lucha antiviral. Colectivamente estos genes se llaman ISG,
por"genes de interfer6n-estimulado".VP35 yVP24, ambos del EBOV, indu-
cen los TSG de diferentes ångulos: 1'?35 mediante el bloquco de Ia Isfa del
RIG-I, que conduce a Ia activaciön de IFN-I yVP24 mediante el bloqueo de
los factoresde transcripci6n del sistema inmun016gico. La obstaculizaciön
del IFN-I a su vez debilita la respuesta inmune adaptativa, por 10 que se
inhibe o reprime una respuesta de anticuerpos efectiva. Ademäs, Ias células
dendriticas, que son las que proccsan y presentan antigenos a las células T,
no pueden madurar en Ia infecci6n por EBOV.
La célula inicial de infecciön de EBOV son los macröfagos monocitos y
células dendriticas, Estas células inmunes no especificas liberan una cascada
de citocinas proinflamatorias (IL-I, IL-6 yTNF-a) que eventualmente dana
el sistema vascular del huésped. La desestabilizaci6n del sistema vascular
también se debe al impedimcnto de factores de uni6n celular por la proteina
GP, 10 que ocasiona que las células sc suelten de sus cétulas vecinas. GP
también interfiere con la via de coagulaci6n del huésped. Esta via se activa
en ésta y Otras infccciones virales hemorrågicas, y cGta el sangrado excesivo,
probablemente como una medida para limitar la propagaciön del virus. Sin
embargo, la infecci6n del virus EBOV en las vfas de coagulaciön induce 10
que sc denomina una cxpresiön del sindrome de coagulaciÖn intravascu-
lar diseminada, determinado por anomalias de la coagulaciön, tiempos de
Respuesta inmune contra capitulo
veintitrés
infecciones por paråsitos:
Competencia
factores del paråsito Analizar los factores del paråsito
y el hospedero que determinan
y el hospedero involucrados larespuesta inmune protectora
o el establecimiento de la infecci6n.
en la respuesta a la infecci6n
Contenido
CARLOS EDUARDO MEDINA DE LA GARZA Y o Resumen conceptual
MARIA DE LOS ÅNGELES CASTRO CORONA o Introducciön
o Aspectos generates
Paråsitos
o Factores del paråsito que determinan la

respuesta inmune hospedero
contra el
Resumen conceptual o Factores del hospedero que determinan

Las enfermedades causadas por protozoarios y helmintos son de alta preva- la respuesta inmune contra los paråsitos
lencia a nivel mundial y una de las principales causas de enfermedad tanto o Infecciån y enfermedad parasitaria:
en animales como en humanos. La respuesta inmune contra estos paråsitos respuesta inmune, patogenicidad
tiene como objetivo mantener la integridad del hospedero y eliminar la e inmunopatogenicidad
acci6n deletérea del paråsito. Tanto los microparåsitos protozoarios como o Efectores de la inmunidad contra paråsitos:
Ios macroparåsitos helmtntos desencadenan una respuesta inmune celu- moléculas, células y mecanismos
lar y humoral cuyos efectores son fundamentalmente los mismos que se de respuesta del hospedero
observan en otras infecciones y que protegen al hospedero no s610 de la Elementos y efectores de
infecciön primaria, sino también de la reinfecci6n parasitaria. la inmunidad innata
El daöo causado por los paråsitos estå relacionado con su capacidad Elementos y efectores de la
para destruir estructuras celulares y tejidos del hospedero. Sin embargo, los inmunidad adquirida
mecanismos y células efectoras de la Inmunidad que son estimuladas de o Inmunopatologia e hiperreactividad
manera cr6nica por la presencia del paråsito o sus componentes provocan en la respuesta inmune a paråsitos
una reacci6n inflamatoria cr6nica que también lesiona los tejidos y causa o Evasiön de la respuesta inmune
enfermedad o muerte del hospedero.
o Vacunas contra paråsitos
Los paråsitos cuentan con mecanismos de evasién que les permiten
o La hipötesis de la higiene
reducir su antigenicidad y/o modificar la respuesta inmune del hospedero
para asi evitar su eliminaci6n del mismo. En la actualidad se estudia de o Respuesta inmune contra artråpodos
la respuesta Inmune contra los paråsitos helmintos por su

manera intensa o Conclusi6n
de modulaci6n de la respuesta de Thl que pueda utilizarse

posible efecto
como mecanismo terapéutico en la autoinmunidad, como se describe en
Otro capitulo de este libro.
Introduccién
Las enfermedades causadas por protozoarios y helmintos, clåsicamente lla-
madas enfermedades parasitarias, son de alta prevalencia mundial y cons-

tituyen una causa enorme de pérdidas humanas y econ6micas. La OMS
calcula que 3500 millones de personas en todo el mundo padecen alguna
enfermedad parasitaria. La frecuencia de algunas enfermedades parasitarias
ha disminuido gracias a intervenciones sanitarias y médicas; sin embargo,
aün son motivo de preocupaci6n en salud püblica. Por ejemplo, anualmente
hay entre 150 y 315 millones de casos de malaria en el mundo, sobre todo en
el Africa subsahariana, con una mortalidad aproximada de 500 000 personas.
308 PARTE II
En el continente americano existen entre 6 y 7 millones de personas infecta

das con Trypanosonta cruzi, enfermedad de Chagas, con 50 000
agente de la
casos nuevos anuales y una mortalidad cercana a 10 000 individuos. La ami-

biasis afecta a 48 millones de personas, con una mortalidad cercana a 70 000
cada afio. La ascariasis afecta globalmente a mås de 1500 millones y Otras
helmintiasis, como las uncinariasis y las filiariasis, atacan cada una a mås de
1000 millones de personas en el mundo. Como se puede observar, la mor-
bilidad y la mortalidad por las enfermedades parasitarias son significativas y
por ello su estudio desde el punto de vista de la epidemiologfa, la medicina
preventiva, la terapéutica y la inmunologfa es de particular importancia.
Hasta hace algunas décadas era comün pensar que el hospedero hu-
mano no desarrollaba una respuesta inmune contra los paråsitos ya que esta
como en el caso de las infecciones
respuesta no se identificaba con facilidad
bacterianas o virales. Sin embargo, en la actualidad se sabe que un sistema
inmune competente puede desarrollar una respuesta vigorosa contra estos
microorganismos. En las siguientes påginas se verån cuåles son los mecanis-
mos inmunes que participan en la defensa del hospedero, muchos de ellos
ya desarrollados y explicados con detalle en capitulos anteriores. Asimismo
se estudiarån las estrategias que los paråsitos han desarrollado a través del
tiempo y la evoluci6n para"escapar" al ataque del sistema inmune y buscar
su permanencia en el hospedero.
Aspectos generales
Paråsitos
El estudio de los mecanismos y fen6menos involucrados en esta intrincada
relaci6n hospedero-paråsito y que determinan la permanencia o elimina-
ci6n del agente agresor en el hospedero se conoce con el nombre de inmu-
noparasitologfa. Esta rama de la inmunologfa o de la parasitologfa, segün
el punto de vista, busca dilucidar las bases de los mencionados mecanismos.
Los protozoarios y helmintos poseen ciclos de Vida complicados y muestran
diversas etapas de desarrollo (p. ej., los ciclos asexuales de Plasmodium o las
etapas larvarias y adultas tisulares de las filarias) durante su permanencia en
el hospedero animal o humano y a menudo necesitan, para la continuaci6n
de su ciclo, la intervenci6n de hospederos intermediarios para su desarrollo
y de vectores para su transmisi6n.
Para la mejor comprensi6n de la naturaleza de las respuestas inmunes
contra los paråsitos éstos pueden dividirse en dos grupos con caracterfsticas
bi016gicas funcionales definidas:
1. Microparåsitos
a) Se producen y multiplican dentro del hospedero.
b) Son unicelulares, de tamafio pequefio y tiempo de generaci6n corto.
c) La infecci6n dura poco tiempo (con numerosas excepciones) en re-
laci6n con el promedio de Vida del hospedero.
d) Los hospederos que se recuperan de la infecci6n adquieren inmuni-

dad contra la reinfecci6n.
e) Los protozoarios son ejemplos de ellos.
2. Macroparåsitos
a) Maduran y alcanzan la etapa adulta dentro del hospedero, pero no

se reproducen de forma directa dentro de él.
b) Son pluricelulares, de tamafio relativamente grande y su tiempo de

generaci6n es largo
c) La infecci6n es de larga duraci6n en relaci6n con la Vida promedio
del hospedero.
CAPiTULO 23 309
d) La respuesta inmune que despiertan en el hospedero depende del

numero de paråsitos presentes y es relativamente de corta duraci6n.
c) Los helmintos y artr6podos son ejemplos de ellos.
Este agrupamiento de los paräsitos responde a enfoques epidemi016

gicos e inmun016gicos, no es taxon6mico. Puesto que representa dos po-
los extremos, resulta 16gico que existan paråsitos en los que los criterios de
clasificaci6n no sean del todo aplicables. Los microparåsitos protozoarios,
semejantes en sus caracterfsticas reproductivas a los virus y las bacterias,
constituyen una amenaza directa y requieren una respuesta inmune que
10s contenga antes de que maten al hospedero. Los macroparäsitos, al no
reproducirse dentro del hospedero, son un peligro cuando se encuentran

en nümeros grandes en el cuerpo del hospedero como resultado de la re
exposici6n constante a la infecci6n. Los helmintos no se multiplican en el
hospedero y la cantidad de los mismos al interior del organismo es conse-
cuencia directa y refleja el numero de exposiciones a las formas infectivas
del paråsito. Por Otro lado, los protozoarios tienen una reproducci6n activa
dentro del hospedero y por 10 tanto el mantenimiento de una respuesta

especffica contra helmintos puede ser diferente de la respuesta contra proto-
zoarios desde el punto de vista de la respuesta de memoria generada por las
células T. En términos generales, después de la entrada del paräsito al hos-
pedero humano se inicia una respuesta inmune semejante a la montada
contra otros agentes pat6genos. Sin embargo, en el caso de los microparåsi-
tos, la eficacia de la respuesta puede verse entorpecida por la habilidad del
paråsito para evadir los efectores de la misma, 10 que Ileva a un control par-
Cial de la infecci6n. En el caso de los macroparäsitos la situaci6n es similar
y la respuesta inmune, insuficiente, se convierte en una respuesta inmune

activada de manera permanente que puede representar un proceso inmuno-
patolögico, caracterfstico de las infecciones helmfnticas cr6nicas.
Como se mencion6, las caracterfsticas descritas de los microparasitos y
los macroparåsitos son importantes en inmunoparasitologfa, ya que factores
como la capacidad de reproducci6n en el hospedero determinan la duraci6n

de la enfermedad parasitaria y la eventual resistencia del hospedero a la
reinfecci6n.
Factores del paråsito que determinan la
respuesta inmune del hospedero

Protozoarios y helmintos pueden habitar en el hospedero en distintos esta
dios o etapas de su ciclo vital y en cada uno muestran diferencias tanto mor-
folögicas como antigénicas.Ya que las diferentes etapas del paråsito pueden
encontrarse simultåneamente en el hospedero, la respuesta inmune es es-
pecffica para cada etapa, por 10 que existen diferentes efectores inmunes
trabajando a la vez.
1. Localizaci6n del paråsito dentro del hospedero: la localizaci6n del

paräsito influye también en el desarrollo de una respuesta inmune. Los
paräsitos que no tienen una penetraci6n tisular importante provocan
una respuesta inmune mucho menor que aquellos que tienen una per-
manencia constante dentro de los tejidos. La localizaci6n intracelular
de algunos protozoarios dificulta su eliminaci6n por parte del sistema
inmune.
2• Mecanismos de evasi6n del paråsito: estos mecanismos, que se re-
visan mäs adelante en este capftulo, proveen una forma de escapar del
ataque del sistema inmune del hospedero; algunos de estos mecanis-
310 PARTE 11
mos tienen la capacidad de modular o suprimir la respuesta inmune y

de ese modo evitan la eliminaci6n del paråsito.
Factores del hospedero que determinan

la respuesta inmune
contra los paråsitos
Existen diversos factores que condicionan Ia resistencia natural del hospe-
dero o la eficacia de la respuesta inmune adquirida contra los paråsitos:
1. Estado nutricional del hospedero: los individuos desnutridos presen-

tan numerosos defectos en su capacidad para montar una respuesta
inmune protectora y esto es independiente de si la desnutrici6n es cau-
sada por el paråsito o por otros factores no relacionados. Las parasitosis
pueden dar lugar a desnutrici6n y pérdida de peso por si mismas: la
infecci6n cr6nica induce la activaciön de macröfagos y la producciön
crönica de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral
alfa o caquectina (TNF-a, del inglés tumor necrosis factor). Esta citocina
O determinan
que
Factores
la respuesta
puede incrementar el catabolismo en el hospedero al reducir su capaci-
dad para almacenar lipidos. Asimismo, la interleucina 1 (IL-I), produ-
inmune contra los cida también por macröfagos, tiene un efecto anoréxico en el hospedero.
paråsitos 2. Conformaci6n genética del hospedero: existen diferencias de sus-

ceptibilidad a las infecciones parasitarias entre las distintas especies
• Factores inherentes al paråsito
a) Localizaci6n en el
animales, asi como
entre las razas humanas. Esta susceptibilidad, o la
hospedero: los intracelulares falta de ella, un rango de competencia inmune que varia desde
indica
son de dificil eliminaci6n por una protecci6n parcial hasta una protecciön completa contra la infec-
parte del sistema inmune. ci6n. Existen ejemplos bien caracterizados de esta protecciön "natu-
b) Mecanismos de evasiön ral", como la resistencia de los humanos afectados por la hemoglobino-
o
del paråsito: modulan patfa S, por laque los eritrocitos de individuos heterocig6ticos para la
suprimen la respuesta hemoglobina S no son invadidos por Plasmodium falciparum y en con-
inmune y evitan la secuencia son resistentes a la infecci6n. Del mismo modo, los eritrocitos
eliminaciön del paråsito.
que carecen de antigeno Duffy, que es un receptor de Plasmodium vivax,
• Factores inherentes al no pueden ser invadidos por el paråsito y los individuos africanos por-
hospedero tadores son resistentes a la infecci6n. En la actualidad se investiga la
a) Estado nutricional: los
participaciön de los genes que regulan la expresi6n del complejo mayor
individuos desnutridos
de histocompatibilidad (antigenos HLA) como un factor en la eficiencia
tienen defectos para montar
de la respuesta inmune adquirida en contra de los paråsitos.
una respuesta inmune 3.
Inmunodeficiencia del hospedero: junto con el efecto negativo de
protectora.
b) Genética: hay diferencias sobre el sistema inmune, otros factores fisi016gicos y
la desnutrici6n
de susceptibilidad a las pat016gicos pueden comprometer la competencia inmune del hospe-

infecciones parasitarias (los dero. Por ejemplo, la preiez avanzada y la lactancia parecen reducir
que carecen de
eritrocitos la resistencia a las infecciones por nematodos en diversas especies ani-
antigeno Duffy, que es un males. La malaria suele complicar gravemente el embarazo en huma-
receptor de Plasmodium nos, a veces de modo fatal. Las deficiencias primarias y secundarias del
vivax, no pueden ser
sistema inmune también cursan con una incapacidad para controlar las
invadidos).
infecciones parasitarias. Ejemplo patente y dramåtico de ello es el sin-
c) Inmunodeficiencia: las
deficiencias primarias y
drome de inmunodeficiencia adquirida porV71H, en el cual existe, entre
Otros, un trastorno grave de la funciön de los linfocitos T cooperadores.
secundarias del sistema
inmune cursan con una Estos pacientes sufren infecciones graves y en ocasiones mortales por
incapacidad para controlar paråsitos como Toxoplas'na, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii, las
las infecciones parasitarias. cuales son controladas con relativa facilidad por la respuesta celular de
un hospedero con sistema inmune intacto.
CAPiTULO 23 311
Infecci6n y enfermedad parasitaria: respuesta

inmune, patogenicidad e inmunopatogenicidad
En este punto es necesario diferenciar entre infecci6n y enfermedad.
Aunque la debe hacerse en 10 concerniente a cualquier tipo de
distinci6n
agente agresor, ya sea virus, bacteria, hongo, protozoario o helminto, de aquf
en adelante se harå referencia s610 a los dos ültimos. La infecci6n consiste
en el establecimiento del paråsito en el interior o en los tejidos del hospe-
dero. Cuando el establecimiento del paråsito trae consigo dafto al hos-
pedero, el proceso se denomina enfermedad parasitaria. Este proceso
es resultado de una compleja interacci6n entre el paråsito, el hospedero y
la inmune de este ültimo. A manera de un axioma puede decirse
respuesta
que la infecci6n es necesaria para la producci6n de la enfermedad, pero no
causa suficiente por sf sola. Entonces, la infecci6n no siempre tiene que ir
acompaöada de enfermedad.
La capacidad del paråsito para producir dafio de forma directa estå re-
lacionada con su capacidad para destruir o romper estructuras celulares y
tejidos, o causar dafio mecånico por rotura, obstrucci6n o compresi6n en
puntos vitales de la economfa del hospedero. Esta patogenicidad del paråsito

estä ejemplificada en la rotura de los eritrocitos por parte de los merozoftos
del Plasmodium en la malaria o por el efecto citolftico de los trofozoftos de En-
tamoeba histolytica sobre células de la mucosa intestinal. Otro ejemplo serfan
las lesiones por compresi6n y obstrucci6n observadas en el cerebro infecta-
do con cisticercos de Taenia solium o la obstrucci6n intestinal por helmin-

tos adultos de Ascaris lumbricoides. Es evidente, entonces, que en los pa-
råsitos que causan patogenicidad directa, el nümero de microorganismos
presentes (carga parasitaria) es un factor clave.

Durante el curso de la infecci6n parasitaria puede producirse
también otro tipo de dafio, ocasionado en este caso por los mecanismos
efectores de la inmunidad del hospedero. Esta patogenicidad "indirecta" es
despertada por la presencia ffsica del paråsito o sus productos. Sin embargo,
como se mencion6, sus efectores finales son, de forma por demås parad6-
jica, aquellos que el hospedero desarr0116 para librarse del agente agresor,
que han sobrepasado los lfmites de su acci6n benéfica y dan lugar a una
respuesta inmune hiperreactiva o exagerada. fen6meno es la base
Este
de la denominada inmunopatologfa, la cual resulta de la infecci6n y en con-
secuencia es un factor causal de enfermedad parasitaria. Los mecanismos
involucrados se revisarån mas adelante, después de los mecanismos y célu
las que participan en la defensa del hospedero.
Debido a los numerosos mecanismos de patogenicidad e inmunopa- Infecciön, enfermedad

togenicidad que pueden estar presentes en la enfermedad parasitaria, el parasitaria,
espectro de manifestaciones clfnicas, parasit016gicas e histopat016gicas es patogenicidad e
amplio. Con frecuencia se observa el caso de distintos hospederos humanos inmunopatogenicidad
Infectados por el mismo paråsito con cuadros clfnicos que varfan desde la • Infecciön: establecimiento del
Infecci6n inaparente hasta la presencia de dafio grave o muerte. En algunas paråsito en el hospedero.
Parasitosis, como el kala azar causado por Leishmania donovani o la oncocer- • Enfermedad parasitaria: el
cosis por Onchocerca volvulus, se observa esta polaridad en las manifestacio- establecimiento del paråsito
causa daöo al hospedero.
nes clfnicas enfermedad y es aquf donde puede comprenderse mejor
de la
• Patogenicidad: capacidad del
la de los factores del paråsito y el hospedero que determinan la
Participaci6n
paråsito para producir daöo de
Producci6n de una respuesta inmune protectora o una respuesta inmune forma directa.
hiperreactiva. • Inmunopatogenicidad: daöo
En individuos infectados cr6nicamente con malaria o esquistosomia- producido por los mecanismos
un fen6meno de protecci6n inmun016gica que se conoce
se identifica efectores de la inmunidad del
con el nombre de inmunidad "concomitante", en el cual existe resistencia hospedero.
a 10s paräsitos que reinfectan al individuo con este tipo de inmunidad. La
312 PARTE II
inmunidad concomitante mantiene un nümero bajo de paråsitos en el hos-

pedero infectado y su presencia presupone una activaci6n de la respuesta
tanto humoral como celular. Cualquier situaci6n que incida sobre la fun-
cionalidad del sistema inmune puede hacer que el individuo pierda esta
inmunidad concomitante.
Efectoresde la inmunidad contra paråsitos:

moléculas, células y mecanismos de respuesta del hospedero
En general la respuesta inmune del hospedero puede dividirse en inmuni-
dad humoral (mediada por anticuerpos y complemento) e inmunidad celu-
lar (mediada por células y citocinas). Los paråsitos tradicionales que infectan
al ser humano se calculan en mås de 350. Cada uno de ellos despierta una
respuesta inmune especffica tanto humoral como celular y existen patrones

de respuesta que se han dilucidado parcialmente en estudios en animales
y observaci6n en el humano que investigan la respuesta a cada forma del
protozoario (p. ej., trofozoitos, bradizofto, etc.) o estadio del helminto (larva,
microfilaria). Aunque es imposible definir un solo tipo o forma de respuesta
inmune en contra de tal diversidad antigénica y de estadio, los patrones
identificados permiten proponer mecanismos generales. En el caso de Ia
respuesta ante protozoarios y helmintos, los mecanismos y efectores des-
plegados por el hospedero son los mismos que se observan en general en
la respuesta antiinfecciosa y s610 se mencionarån algunos casos especificos
relevantes para la comprensi6n de la respuesta antiparasitaria.
Elementos y efectores de la inmunidad innata

Tanto para helmintos como para protozoarios, las barreras naturales como
la piel y el pH gåstrico juegan un papel importante al impedir la entrada de
las formas infectivas del paråsito o destruirlas. A1 ser rebasadas estas barre-
ras fisicasy quimicas por un nÜmero excesivo de formas infectantes (larvas,
en las mucosas y tejidos el contacto con las células
quistes, etc.), se establece
del sistema innato, las que reconocen los antigenos y componentes del pa-
rasito a través de sus receptores de reconocimiento de patrones moleculares
(PRR), de los cuales los principales son los Toll-like receptors (TLR-I, TLR-
2, TLR-4, TLR-6, TLR-9, TLR-II) y los receptores de complemento (CRI/
CR3), lectinas y otros receptores (Tabla 23-1), los cuales ademås de servir
de moléculas de reconocimiento inicial con el paråsito, preparan el desa-
rrollo subsecuente de la respuesta inmune adquirida. Se han identificado
moléculas expresadas por protozoarios y algunos helmintos que son muy

TABLA 23-1 conservadas, es decir, patrones moleculares asociados a microorganismos
Receptores PRR en parasitosis. (PAMP), descritas en otro capftulo de este libro y que son reconocidas por
los PRR. De esta forma se induce la expresi6n local de citocinas proinflama-
Identifican patrones moleculares de torias como IL-12 y TNF-a pero también citocinas antiinflamatorias como
protozoarios y helmintos
IL-10 yTGF-ß, y comienzan procesos locales como la fagocitosis. El proceso
Los TLR involucrados son ILR-I , 2, inicial de reconocimiento determina la forma de reacci6n del hospedero con
3, 6, 9 y 11 e identifican diferentes una respuesta protectora o una respuesta deletérea.
proteinas parasitarias Otros componentes del sistema innato, fagocitos profesionales como
Los receptores de complemento Ios macr6fagos y neutr6filos polimorfonucleares, asi como eosin6filos, bas6-
CRI y CR3 reconocen componentes filos y células cebadas, se describen en el siguiente apartado de la inmunidad
de protozoarios adquirida por la relaci6n directa que guardan con ella en la respuesta a los
paråsitos.
Lectinas-C: reconocen antigenos de
protozoarios y helmintos
Elementos y efectores de la inmunidad adquirida
Scavenger receptors (CD36):
La respuesta adquirida inducida después del encuentro inicial del paräsito
reconocen proteinas de Pfasmodium
con los efectores innatos es determinante para el control de la infecci6n 0
CAPiTULO 23 313
para la eventual producci6n de lesi6n por hipersensibilidad. A continuaci6n

se describen los principales efectores inmunes que estån involucrados en
la respuesta antiparasitaria y algunos ejemplos de dafio tisular causado por
estos mismos mecanismos.
Linfocitos T
Los linfocitos son células fundamentales en la defensa del hospedero y el
control de la multiplicaci6n parasitaria. Los mecanismos de acci6n de estas

células son båsicamente dos: a) regulaci6n de la respuesta inmune mediante
la producci6n de citocinas y b) acci6n citot6xica directa sobre la célula que

alberga al paråsito.
Los linfocitos T citot6xicos poseen el fenotipo CD8+ y tienen un efecto

destructivo sobre paråsitos intracelulares al matar a la célula hospedera y
exponer al mecanlsmos efectores. Esto sucede, por ejemplo,
paråsito a otros
en Ia enfermedad de Chagas, con el gran inconveniente de que a menudo
IOS linfocitos destruyen no s610 células parasitadas sino también células no
parasitadas, con dafio consecuente al hospedero. Las células CD8+ poseen

también la capacidad de producir citocinas.
Los linfocitos T con fenotipo CD4+ (cooperadoras, T helper o Th) son las
células mås importantes en cuanto a la producci6n de citocinas, en especial
IL-2 e interfer6n gamma (IFN-Y). El papel protector de estas citocinas se
ha observado en enfermedades como la malaria, la enfermedad de Chagas,
Ia tripanosomiasis africana, las filariasis linfåticas y la oncocercosis, en las
que la producci6n de IL-2 parece estar disminuida. El IFN-Y es secretado

también por las células CD4+ y su efecto no es directo sobre el paråsito,
sino estimulante de la capacidad oxidativa y fagocftica de los macr6fagos. El

FN-Y participa mediante éste y otros mecanismos no dilucidados por com-
pleto en los procesos inmunes que controlan la multiplicaci6n intracelular
de los protozoarios. Existe evidencia que sugiere que el IFN-Y tiene un efecto
protector en las infecciones por nematodos y trematodos.
Como se estudi6 en capftulos previos, segån la producci6n de citocinas,
se han descrito dos subpoblaciones de linfocitos T CD4+:
1. Células Thl (cooperadoras 1), que producen TNF-a, IFN-Y e IL-2 (res-
puesta tipo Thl).

2. Células Th2 (cooperadoras 2), que producen las interleucinas 4, 5, 10 y
13 (respuesta tipo Th2).
La respuestaTh1 se relaciona con la protecci6n del hospedero mediante

activaci6n de la respuesta inmune celular. Los Th2 pueden estar vincula-
dos con la misma respuesta protectora a través de mecanismos humorales
pero también estän presentes en la generaci6n de inmunopatologfa, es decir,
dafio al hospedero. La IL-5, elaborada por las células Th2, es la citocina que
induce la eosinofilia en las helmintiasis tisulares y la IL-4 regula la produc
ci6n de IgE.
Linfocitos T reguladores
Las células T reguladoras, o Treg, son células que poseen marcadores CD4,
025 y FoxP3. Su principal funci6n es el mantenimiento de la homeostasis
mediante la y supresi6n de diferentes tipos de células inmunes.
regulaci6n
Se caracterizan por producir IL-10 y TGF-ß, ambas citocinas inmunosupre
soras. En el contexto de la respuesta inmune a paråsitos protozoarios y en la
Inmunidad contra helmintos se ha observado que cumplen una funci6n de

disminuci6n de la respuesta Th2 para evitar una hiperreacci6n que pudiese
ser deletérea para el hospedero.
314 PARTE II
Anticuerpos e inmunidad humoral

Los anticuerpos idealmente actüan en la neutralizaci6n y destrucci6n de
un paso por la corriente sangufnea,
paråsitos cuyo ciclo de Vida involucra
aunque también actüan contra los paråsitos en los tejidos.
Los anticuerpos cumplen una funci6n Iftica directa sobre algunos pro-
tozoarios ya sean por sf solos (p. ej., contra esporozoftos de Plasmodium
sp.)o en sinergismo con el complemento (p. ej., contra tripanosomas). Los
anticuerpos pueden asimismo actuar bloqueando la entrada del paråsito a
una célula (p. ej., sobre los merozoftos de Plasmodium). El efecto opsonizante
de los anticuerpos incrementa la fagocitosis de Plasmodium y Trypanosoma
brucei por parte de los macr6fagos. La participaci6n de la fracci6n C3b del
sistema del complemento incrementa este efecto.
En las helmintiasis, como la y la esquis-
oncocercosis, la triquinelosis
tosomiasis, los anticuerpos juegan un papel importante en el mecanismo
conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
En este mecanismo, los anticuerpos especfficos se adhieren a través de sus
fracciones fijadoras del antfgeno a la cutfcula externa de las larvas del hel-
minto. Células citot6xicas efectoras que poseen receptores para la Fc de IgE

o IgG, como macr6fagos,neutr6filos y eosin6filos, se adhieren a la larva
utilizando el anticuerpo como"mediador"o ligando (Figura 23-1). Las célu
las liberan metabolitos t6xicos del oxfgeno, proteinas cati6nicas y lisozimas,
las cuales dafian la cutfcula del paråsito. Las isotipos de inmunoglobulinas

involucrados son IgG4 (mediador del daho causado por neutr6filos y ma-
cr6fagos) e IgE (eosin6filos). Este mecanismo tiene lugar båsicamente en los
tejidos y explica la importante acumulaci6n de eosin6filos y neutr6filos en
las parasitosis tisulares. Los niveles elevados de IgE son una caracterfstica
de las infecciones por helmintos tisulares y/o sus larvas. La IgE es la inmuno-
globulina de menor concentraci6n en suero en condiciones normales (50-
200 ng/mL; 1-90 UI/mL). La respuesta Th2 con producci6n de IL-4 estimula
la producci6n de IgE.
Eosin6filo
Anticuerpo lgE Sustancias que

daöan la
00 0 cuticula del
paråsito
Helminto
Destrucciön del
helminto
FIGURA 23-1 Esquema simplificado de la citotoxicidad celular dependiente de

anticuerpo (CCDA). Los granulocitos actüan con IgG e lgE como ligando,
liberan enzimas liticas y metabolitos toxicos del oxigeno, y lesionan las mi-
crofilarias o larvas del helminto.
CAPiTULO 23 315
por Otro lado, los anticuerpos elaborados contra un antigeno parasitario

pueden hacer reacci6n cruzada y lesionar tejidos del hospedero, como es el
caso de la enfermedad de Chagas.
Macr6fagos
Los macr6fagos actüan como células presentadoras de antigeno (CPA) en
las etapas iniciales de la respuesta inmune. En cuanto a su acci6n antipara-
sitaria, Ilevan a cabo dos funciones principales:
1. Funci6n secretora: se desarrolla mediante la secreci6n de reguladores

del proceso inflamatorio, como las citocinas IL-I, TNF y factor estimu-
lante del crecimiento de colonias (CSF, del inglés colony stimulator fac-
tor), este ültimo con efecto proliferativo e inductor de la producci6n de
leucocitos.
2. Funci6n fagocftica: tiene por objeto inhibir la multiplicaci6n de los

paråsitos y promover su destrucci6n.
Para desarrollar estas funciones los macr6fagos necesitan estar acti-

vados; la activaci6n se Ileva a cabo mediante citocinas secretadas princi-
palmente por las células Thl (IFN-Y e IL2). El acümulo de macr6fagos en
los que conducen a la formaci6n de granulomas y
procesos inflamatorios
fibrosis es mediado entonces por células T. La funci6n fagocftica, caracteris-
tica fundamental del macr6fago, es primordial en la defensa del hospedero
contra protozoarios. Su funci6n estå aumentada por la participaci6n de an-

ticuerpos especfficos opsonizantes. Si bien la fagocitosis es el proceso que
permite la entrada de paråsitos intracelulares al macr6fago y su consiguiente
reproducci6n dentro del mismo, los macr6fagos activados son mås resis-
tentes a la multiplicaci6n intracelular de paråsitos y los destruyen de modo
eficaz. Los macr6fagos activados son capaces de producir metabolitos del
oxfgeno (ani6n super6xido, per6xido de hidr6geno) en el proceso llamado

"estallido respiratorio", que es un mecanismo denominado "oxidativo"
por sus caracterfsticas. Los metabolitos resultantes ya mencionados son t6-
xicospara los paråsitos y los destruyen. Los macr6fagos, al producir TNF y
CSF, activan a su vez los eosin6filos e incrementan la capacidad citot6xica
de estas célulasen contra de helmintos, en el proceso de citotoxicidad ce-
lular dependiente de anticuerpos que se describi6 antes (véase Anticuerpos
e inmunidad humoral). Es importante destacar que la actividad del macr6-

fago es fundamental para la destrucci6n de los microparåsitos intracelulares
contra los cuales el macr6fago monta una respuesta Iftica con su estallido
respiratorio y también mediante el 6xido nitrico (NO) con capacidad de
destrucci6n intracelular.
Neutréfilos
LOS neutr6filos son båsicamente células fagocfticas y participan en la des-
trucci6n de paråsitos protozoarios y helmintos. Sus principales mecanismos

son: a) desarrollo del estallido respiratorio con producci6n de metabolitos
t6xicos del oxfgeno; b) mecanismos no oxidativos consistentes en la libe-
raci6n de constituyentes granulares al exterior (desgranulaci6n, exocitosis),

como proteinas cati6nicas citot6xicas y lisozimas; y c) la liberaci6n de tram-
pas extracelulares o NET (neutrophil extracelular traps en inglés). El meca-
nismo oxidativo puede incrementarse por la acci6n del IFN-A( y el TNF-a.
Los neutr6filos estån presentes en grandes cantidades en los sitios de infla
maci6n parasitaria aguda y, ademås de los mecanismos mencionados, son
capaces de participar activamente contra helmintos mediante la a CCDA
través de sus receptores de membrana para Fc de la IgG, la cual es la inmu-
316 PARTE II
TABLA 23-2 noglobulina ligando para los neutr6filos en este proceso. Las NET son pro-
Helmintiasis intestinales ducidas por los neutr6filos al final de su Vida fagocftica y el proceso,
llamado netosis, es diferente a la apoptosis. Consiste en la exocitosis del
y tisulares que cursan con
eosinofilia. contenido nuclear de la célula en una red de DNA, histonas con proteinas
citolfticas como elastasa, mieloperoxidasa o gelatinasas entre Otras, con 10
Ascaridiasis que lisan o lesionan microorganismos pat6genos. Este proceso se ha ob-

servado en respuesta a protozoarios tales como taquizoftos de Toxoplasma
Tricuriasis
gondii, amastigotes y promastigotes de especies de Leishmania, y trofozoftos
Uncinariasis de Plasmodium falciparum, asf como los huevos del helminto Schistosoma
Estrongiloidosis japonicum y las larvas de Strongyloides stercoralis.
Toxocariasis
Eosin6filos
Equinococosis La eosinofilia y la producci6n de niveles altos del IgE son consecuencia de
Triquinelosis una infecci6n con helmintos tisulares (Tablas 23-2 y 23-3). Se sugiere que
los eosin6filos son las principales células efectoras de la destrucci6n parasi-
Esquistosomiasis
taria en estas infecciones. Como se mencion6, los mecanismos de produc-
Filariasis
ci6n de eosinofilia y de IgE en las parasitosis son dependientes de la acci6n
Anisakiasis de las células T. La sfntesis de citocinas (IL-5) de las células (Th2) contribuye
aumentando la producci6n, maduraci6n y liberaci6n de eosin6filos por la
Paragonomiasis
médula 6sea, 10 que provoca eosinofilia en la circulaci6n periférica. La eo-
Gnathostomiasis
sinofilia es un signo segün su porcentaje
paraclfnico de importancia
Angioestrongiliasis (normal: 0-3%, de 0-350/mm3) y puede clasificarse como ligera, mode-
rada (400-1000 células/mm3 como en la oncocercosis o el pasaje pulmonar
de åscaris) o elevada (> 1000 células/mm3 como en la triquinelosis).
La participaci6n de IgE y células cebadas en los tejidos parasitados
del hospedero tiene por objeto concentrar los eosin6filos de la circulaci6n
en el lugar de la inflamaci6n mediante la liberaci6n de factores quimioatrac-
tantes y citocinas quimiotåcticas para los eosin6filos por parte de las células
cebadas.
En las infecciones por helmintos intestinales también se liberan facto-
res atractantes y estimulantes de eosin6filos a nivel de mucosa para atraer
las células a los lugares de contacto del paråsito con el tejido (véase figura
TABLA 23-3 23-1). Aunque como fagocitos son menos eficientes que los
los eosinöfilos
Helmintiasis que cursan con neutr6filos, sus mecanismos oxidativos, si bien son los mismos metaboli-
niveles elevados de IgE total tos del oxfgeno, son cuantitativamente més potentes. Los mecanismos no
en suero.
oxidativos (proteinas cati6nicas, proteina båsica mayor [PMBI y pero-
xidasa eosinofflica [EPOI) (Figura 23-2) son asimismo muy potentes y
Ascaridiasis
ambos (oxidativos y no oxidativos) se activan cuando la membrana celular se
Uncinariasis (N. americanus y A. estimula. Las proteinas Ifticas son exocitadas (desgranuladas) y depositadas
duodenale) sobre la cutfcula del paråsito durante la ya mencionada CCDA. Los ligandos
Toxocariasis para los eosin6filos son IgE y en ocasiones IgG4, dependiendo del paråsito.
La CCDA (Figura 23-3) es probablemente la acci6n mås importante de 10s
Estrongiloidosis eosin6filos en contra de los helmintos tisulares. Es importante sefialar que
Triquinelosis este mecanismo puede conducir a dafio (inmunopatologfa) en los tejidos
del hospedero.
Oncocercosis y filariasis
Capilariasis Células cebadas
Larva migrans visceral Las células cebadas incrementan la acci6n de Otros elementos efectores
Equinococosis
como se sefia16 en el caso de los eosinöfilos. Las células cebadas juegan un
papel auxiliar en la eliminaci6n de paråsitos de la luz intestinal al ser estimu
Paragonomiasis
ladas localmente por efectores solubles de las célulasT, 10 que incrementa la
Fasciolasis
producci6n de moco y cambia la permeabilidad de la mucosa, y asi permite
Esquistosomiasis elpaso de anticuerpos del suero (IgA, IgE e IgG) y complemento a la pared
externa de la mucosa para que actÜen contra el paråsito. Asimismo, esta per-
CAPiTULO 23 317
Proteina båslca
mayor
Proteina
cnstalina de
Charcot-Leyden
Peroxidasa ............„..............,.,..—..
.0
O
del eosinOfilo
Proteina catiOnica Neurotoxtna
O
eosinofilica derivada del
eosinöfilo
Arilsulfatasa
fosfatasa alcalina
FIGURA 23-2 Grånulos y proteinas de membrana de eosin6filos.
Estimulo
• Daho tisular
• Infecciones
• Alergenos
• Injertos
• Tumores
con células T
Presentaclön de Ag. CMH II,

Grånulos EPO, MBP, ECR IL-2. IL-6
actjvacjon, celula T, CD80, CD86 citot6xjcos, 108, IL-10. IL-12, IL-13, IL-16
citocinas IL-18, TGF.aß. exotoxina, RANTES,
leucotrienos, PAF, sustancia P, NGF
Quimiocinas
Mediadores lipidicos
Neuromedladores
Activaciön de células
cebadas
FIGURA 23-3 Acciones y funciones del eosin6filo.
meabilidad permite un recambio epitelial acelerado, por 10 que el paråsito se

ve expulsado o"barrido" por el moco y el recambio epitelial.
Plaquetas
En experimentos in vitro se ha observado un efecto citot6xico de las pla
quetas sobre paråsitos helmintos, ya que poseen receptores para la Fc de
la IgE y actüan en las reacciones de CCDA. Citocinas como IFN-Y y TNF
incrementan la capacidad citot6xica de las plaquetas. En casos especificos,
agregaciön intravascular por plaquetas que expresan una glucoproteina de

membrana (CD36) estå relacionada con la patogenia de la lesiön cerebral.
318 PARTE II
En esta forma clinica de la malaria falciparum se sugiere un papel prepon-

derante de las plaquetas y de CD36 en la adhesi6n de estas células a Ias del
endotelio vascular cerebral para crear un acümulo y secuestro de eritroci
tos enmicrovasculatura cerebral y las lesiones inflamatorias hemorrågicas

la
consecuentes. En modelos animales también se propone que las plaquetas
activadas pueden matar directamente el Plasmodium, inducir una respuesta
hepåtica de fase aguda por medio de IL-lb y contribuir a la disminuci6n de
la carga parasitaria a través de la producci6n de proteina C reactiva y ami-
loide P. Igualmente en modelos in vitro, plaquetas activadas con citocinas

(TNF-a, IL-6) provenientes de roedores y humanos son capaces de matar
larvas de Schistosoma. Asf, las plaquetas han mostrado su potencial citot6xico
y modulador en las infecciones parasitarias y el estudio de sus mecanismos
precisos continüa.
Baséfilos
Los bas6filos constituyen menos del 1% de los leucocitos en la circulaci6n.
En la actualidad el papel de los bas6filos como efectores de inmunidad en

contra de paråsitos es incierto, pero se estå generando evidencia de su po-
Sible participaci6n. En modelos animales infectados con nematodos, se pro-
duce un incremento de bas6filos en médula 6sea y en la circulaci6n, con
acümulo celular en el sitio de la infecci6n. A diferencia de los eosin6filos y
las células cebadas, los bas6filos no se encuentran normalmente en tejido
sano, pero infiltran con rapidez tejido inflamado ya que expresan receptores
para C3a, C5a, GM-CSF IL-3, IL-8 y otras quimiocinas. Los bas6filos no
,
son fagocitos y se sugiere que su principal funci6n en la respuesta antipara-

sitaria pueda ser colaborar en la inducci6n de la respuesta Th2 mediante la
producci6n råpida de IL-13. El estudio principal de la acci6n de los bas6filos

se ha realizado en animales con helmintos gastrointestinales, filariales y el
protozoario Plasmodium chabaudi. Los bas6filos parecen mediar también la
inmunidad/resistencia hacia ectoparåsitos como las garrapatas.
Inmunopatologia e hiperreactividad en
la respuesta inmune a paråsitos
Todos los mecanismos efectores descritos tienen en comün el hecho de que
contribuyen a montar una respuesta de inflamaci6n. En la Figura 23-4 se
muestra un esquema simplificado del inicio de la respuesta contra antige-
nos/larvas de helmintos en el que se observan en conjunto diferentes efec-
tores. La inflamaci6n tiene por objetivo a) rechazar el organismo agresor de
los tejidos y b) crear los medios para que el tejido recupere su estado original
(curaci6n y cicatrizaci6n). Algunos paråsitos pueden provocar una respuesta

que no s610 no elimine al agente agresor, sino que sea dafiina para el tejido
hospedero. En un ejemplo de reacciones de hipersensibilidad de tipo I del
esquema de Coombs y Gell (anafilaxia mediada por IgE), tiene la posible
provocaci6n de un choque anafiläctico en contacto con
al entrar los tejidos
fluido de un quiste hidatfdico cuando se rompe, poniendo en peligro la Vida
del hospedero. De manera semejante, ocurren reacciones asmatiformes con
la presencia de nematodos que migran a través de los pulmones.
La formaci6n de complejos inmunes se observa también en las parasi-
tosis (hipersensibilidad de tipo Ill) cuando antfgenos parasitarios se unen

a su anticuerpo especffico. Estos complejos inmunes, si no son eliminados
por el bazo, pueden depositarse en 6rganos importantes como los rifiones,
por ejemplo.
En algunas enfermedades como la de Chagas, existen semejanzas anti-
génicas entre el paråsito y algunos tejidos del hospedero, y esos tejidos son
CAPiTULO 23 319
Treg
ThO
Th2
EO
CCDA
Célula B
lgE
Célula
plasmåtica
Células cebadas
IgG
Basöfilo
FIGURA 23.4 Interacciones celulares en la respuesta a antigenos de helmintos.

Tomada y modificada de Ditgen D et al. Biomed Res Int 2014:964350.
atacados por los anticuerpos del propio hospedero al confundirlos con el pa-
råsito. Ésa es la llamada reactividad cruzada por mimetismo molecular, en la
que la respuesta de anticuerpos se asemeja a una autoinmunidad, en forma

de autoanticuerpos, por ejemplo, contra los receptores ßl-adrenérgicos, que
se sefialan como responsables del dafio cardfaco observado en esa enferme-
dad. De igual manera, ciertas parasitosis despiertan una respuesta mültiple
de inmunoglobulinas, es decir, una activaci6n policlonal, en la cual se sinte-
tiza indiscriminadamente una gran cantidad de anticuerpos. Es posible que
en esta activaci6n policlonal se produzcan anticuerpos contra los tejidos
del hospedero (anticuerpos autoinmunes) como resultado, semejante a 10
descrito para la enfermedad de Chagas.
Las reacciones de inflamaci6n cr6nica, secundarias a la permanencia
constante y por largo tiempo del paråsito y sus antfgenos en los tejidos,
pueden conducir a la formaci6n de una reacci6n granulomatosa (explicada
por la hipersensibilidad de tipo IV y mediada por linfocitos T). Ejemplo de

esto son las reacciones granulomatosas hepäticas, intestinales y vesicales en
Ia esquistosomiasis. Los eosin6filos, necesarios para eliminar al paråsito de
los tejidos, como consecuencia de la desgranulaci6n de sus proteinas Ifticas
y de la liberaci6n de metabolitos del oxfgeno pueden dafiar los tejidos del

hospedero si la infecci6n (y la inflamaci6n) es cr6nica, como se observa en
la piel de los individuos con oncocercosis.
La producci6n excesiva de citocinas puede ser deletérea para el hos-
pedero, tal como ocurre en la malaria. Existe evidencia de la participaci6n
del TNF y de citocinas proinflamatorias como mediadores de la patologfa
sistémica en esta enfermedad, que es responsable de los cambios circulato-
rios observados en pulmones y cerebro, asi como la expresi6n aumentada
320 PARTE II
de moléculas de adhesi6n (ICAM I,) que contribuyen a la congesti6n eri-

Efectores de la
trocitaria.
inmunidad contra Es probable que asi como los mecanismos efectores pueden actuar si
paråsitos: moléculas, nérgicamente para eliminar el paråsito, los mecanismos inmunopatogénicos
células y mecanismos
de respuesta del también dafien al hospedero.
hospedero
• Anticuerpos: neutralizan, Evasiön de la respuesta inmune
opsonizan o lisan el paråsito Uno de los aspectos mås extraordinarios e importantes en la relaci6n hos
(CCDA). pedero-paråsito y que permite la existencia del parasitismo cr6nico es la Ila
• Linfocitos: TCD4
(producci6n
mada evasi6n inmune. Este término describe los mecanismos y estrategias
de citocinas Thl y Th2) y TCD8
utilizadas por los paråsitos para evitar o trastornar la eficacia de los efectores
(citotoxicidad sobre las células
de la respuesta inmune protectora. Es pertinente pensar que un microor-
parasitadas).
• Macr6fagos: sintesis de IL-I, ganismo que a través del tiempo ha demostrado ser un paråsito eficiente
T NF y CSF, y fagocitosis (inhibe evolutivamente debe haber desarrollado no uno sino varios mecanismos
la multiplicaci6n; promueve la de evasi6n para contrarrestar los diferentes mecanismos efectores del sis-
destrucciön del paråsito, ya que tema inmune encargados de la defensa del hospedero.
produce reactivos del oxigeno). Los mecanismos de evasi6n pueden separarse en tres categorfas: a) en
• Eosinéfilos: potentes
los que la antigenicidad o inmunogenicidad del paråsito estå reducida o
mecanismos oxidativos y no
alterada; b) en los que la inducci6n o expresi6n de la respuesta inmune del
oxidativos, CCDA.
hospedero estå modificada; y c) en los que hay una modificaci6n del medio
• Células cebadas: incrementan
la producci6n de moco y ambiente intracelular por parte del paråsito.
cambian la permeabilidad de Aunque algunos de los mecanismos descritos a continuaci6n no han
la mucosa, permitiendo el paso Sido del todo comprobados, existe cuando menos evidencia indirecta de
de anticuerpos (IgA, lgE e IgG) y ellos.
complemento.
• Plaquetas: poseen receptores 1. Antigenicidad alterada: se basa primordialmente en dificultar el reco-
para Fc de la lgE y realizan nocimiento del sistema inmune hacia el paråsito. Aquf s610 se mencio-
CCDA. nan los mecanismos mås importantes:
• Bas6filos: inducen respuesta a) Inaccesibilidad anat6mica: estå dada por la entrada del paråsito a
Th2 por medio de la producci6n
una célula (intracelularidad, vista en infecciones por protozoarios) 10
råpida de IL-1 3.
cual 10 hace inaccesible a mecamsmos de protecci6n como los an-
ticuerpos. De igual manera, la formaci6n de barreras con tejidos pro-
pios o del hospedero (enquistamiento, identificado en algunos hel-
mintos y sus formas larvarias) impidede antfgenos que
la salida
revelen la presencia del paråsito al sistema inmune.
b) Variaci6n antigénica: observada en algunos paråsitos como Trypa-
nosoma brucei gambiense y Trypanosoma gambiense rhodesiense, es un
fen6meno regulado genéticamente en el que paråsito cambia sus
antfgenos de superficie (glucoprotefnas variables), con 10 que una
generaci6n parasitaria puede ser antigénicamente distinta de la ge-
neraci6n anterior, 10 que causa respuestas humorales que no son
protectoras dada la råpida desaparici6n del antfgeno de la superficie
del paråsito.
c) Mimetismo: este mecanismo, empleado por protozoarios y hel
mintos, consiste en disminuir la antigenicidad de la superficie del
paråsito integrando a ella proteinas del hospedero, albümina o en
ocasiones inmunoglobulinas.
2. Modificaci6n de la respuesta inmune: estos mecanismos se basan en
la supresi6n de Ia respuesta inmune
del hospedero. Algunos paråsitos
como la larva de que es una larva intracelular, liberan
Trichinella spiralis,
factores linfot6xicos que destruyen de manera directa tejidos linfoides.

Otros helmintos rompen y degradan inmunoglobulinas enzimåtica-
mente. La presencia de grandes cantidades de antigenos parasitarios
puede provocar 10 que se llama "distracci6n inmune", en la cual la
CAPiTULO 23 321
respuesta,
circulaci6n
båsicamente humoral, se dirige a los antigenos solubles en
en los tejidos y no hacia los paråsitos, con 10 que la respuesta
O Mecanismos de evasi6n
de la respuesta inmune
es ineficaz en su objetivo de destruir al paråsito; existe también un me-
• Antigenicidad o
canismo llamado capping, en el cual paråsitos protozoarios movilizan
inmunogenicidad del paråsito
proteinas antigénicas de su membrana hacia un polo de la célula y for-
reducida o alterada
man un casquete o "cap" que es exocitado de la célula.
a) Inaccesibilidad anat6mica:
Dentro de la modificaci6n de la respuesta inmune puede incluirse la Vida intracelular del paråsito
inmunosupresi6n especffica que inducen algunos paråsitos al suprimir o enquistamiento.
la respuesta de las células T y disminuir la producci6n de IL-2 e IFN-Y, b) Variaci6n antigénica:
como en el caso de Leishmania donovani, o el incremento de las células el paråsito "cambia" de
supresoras con fenotipo CD8+ observado en las infecciones por Brugia antigenos de superficie.
c) Mimetismo molecular:
malayi.
Modificaci6n del medio ambiente intracelular: algunos protozoarios disminuye la antigenicidad
3.
dela superficie del paråsito
tienen la capacidad de residir y multiplicarse intracelularmente en ma-
integrando a ella proteinas
cr6fagos. A1 modificar los fen6menos que siguen a la fagocitosis, im-
del hospedero.
piden que la célula fagocftica los destruya una vez que estån dentro • Modificaci6n en la inducci6n
de ella. Estos mecanismos consisten en la inhibici6n de la formaci6n de la respuesta inmune del
del fagolisosoma (inhibici6n de la fusi6n fagosoma-lisosoma), como en hospedero: estos mecanismos
el caso de Toxoplasma gondii.Algunos paråsitos, como las leishmanias, se basan en la supresi6n
resisten la acci6n enzimas Ifticas presentes en el fagolisosoma y
de las de la respuesta inmune del
son capaces de dividirse en la vacuola Iftica y de impedir también la acti- hospedero.
• Modificaci6n del medio
vaci6n del estallido respiratorio. Otros protozoarios, como Trypanosoma
ambiente intracelular por
cruzl, evitan la acci6n lisosomal al escapar del fagolisosoma al medio
parte del paråsito: inhiben la
ambiente citoplasmåtico, donde estån a salvo de cualquier enzima t6-
formaci6n de fagolisosoma.
xica o metabolito reactivo del oxfgeno.
En resumen, la tenue linea entre infecci6n y enfermedad se traza sobre

una constante interacci6n del paråsito con su hospedero, y esta interacci6n
se efectüa a nivel de membranas celulares, moléculas de reconocimiento,
antigenos parasitarios de superficie, factores secretados tanto por células del
hospedero como por el paråsito y en la constituci6n genética del hospedero.
El equilibrio mecanismos efectores y de evasi6n determina
entre todos estos
la supervivencia de ambos, hospedero y paråsito: cuando el equilibrio se
rompe de manera unilateral ocurre la total eliminaci6n del agresor o, por

el Otro lado, la muerte del hospedero, la cual, parad6jicamente, significa la
muerte del paråsito.
Vacunas contra paråsitos

EI desarrollode vacunas protectoras contra las enfermedades parasitarias es
un objetivo deseable que aün se encuentra en el futuro. Uno de los princi-
palesproblemas es encontrar, entre la gran cantidad de antigenos presentes
en protozoarios y helmintos, los elementos antigénicos que despierten la
respuesta protectora deseada.
En el caso de los protozoarios, microparåsitos, la enfermedad en la que
se han realizado los mayores esfuerzos para producir una vacuna efectiva es
la malaria, para la que se han desarrollado vacunas experimentales dirigi
das contra el esporozofto (etapa infectiva inyectada por el vector Anopheles).
En Ia malaria, el razonamiento seguido ha Sido la obtenci6n de antigenos
mmunodominantes (p. ej., el antigeno de superficie del esporozofto) para
Obtener anticuerpos protectores. Algunos de estos antigenos peptidicos se
han preparado de manera sintética; sin embargo, los niveles de protecci6n
alcanzados aün no son 6ptimos. Actualmente se prueban otros enfoques
que tienen como blanco proteinas presentes en los gametocitos del Plasmo-
diurn (Pfs 48/45 y Pfs 230); su objetivo es producir en el hospedero humano
322 PARTE II
anticuerpos que bloqueen el desarrollo de las formas sexuales del paråsito

dentro del vector y asi detener la transmisi6n de la enfermedad.
Para la infecci6n por Leishmania donovani y la amibiasis existen prospec-

tos de vacunas en prueba. En el caso de las helmintiasis, sus complejas ca-
racterfsticas estructurales y bi016gicas, en comparaci6n con los protozoarios,
hacen que una inmunidad completa mediante Inmunizaci6n con antfgenos
especificos sea diffcil de alcanzar. El objetivo en estos casos es conseguir una
inmunidad que reduzca la carga de paråsitos en el individuo, esto es, que
la inmunizaci6n sea efectiva al reducir la presencia de la enfermedad (con
dicionada muchas veces por el numero de paråsitos) y no necesariamente

de la infecci6n. En un enfoque realista, el control de las helmintiasis con
ayuda de vacunas requerirä la administraci6n de quimioterapia asi como la
aplicaci6n de las medidas de salud püblica tradicionales.
La hipétesis de la higiene
El aumento de la frecuencia de la enfermedad alérgica en el mundo indus-
trializado y la menor prevalencia en pafses no industrializados han Ilevado
a proponer que esta relaci6n inversa entre la prevalencia de parasitosis y la
frecuencia de enfermedad alérgica tiene una relaci6n causa-efecto.
Este concepto se ha dado por llamar la "hip6tesis de la higiene" (Stra-
Chan, 1989), la cual propone que la disminuci6n a la exposici6n a agentes
infecciosos,con la consiguiente falta de estfmulo antigénico y la respuesta
inmune correspondiente, es responsable del incremento de la prevalencia de
las enfermedades alérgicas. Se propone que al existir menor exposici6n an-
tigénica microbiana, hay un menor estfmulo y desarrollo de las respuestas
Thl y una respuesta Th2 aumentada, asf como un incremento de la expresi6n
de laenfermedad alérgica.
La expresi6n de la enfermedad alérgica estä condicionada tanto por el
fenotipo genético del individuo como por factores de exposici6n ambiental.

mayor en los pafses indus-
Existen diferencias en la prevalencia del asma: es
trializadosy menor en los pafses en desarrollo. Factores genéticos pueden
explicar cuando menos parcialmente estas diferencias. Poblaciones con el
mismo componente genético pueden tener diferencias en su prevalencia de
asma segün el estatus socioeconömico y el estilo de Vida de los subgrupos
de esas poblaciones: la prevalencia de asma es mayor en poblaciones urba-
nas que en las rurales.
Es improbable que los factores ambientales involucrados, incluida la
presencia o no de infecci6n microbiana o parasitaria, expliquen por sf solos
las disparidades entre las prevalencias descritas. La interpretaci6n y sus-
tento de la hip6tesis de la higiene surge de estudios epidemi016gicos que
han mostrado una relaci6n inversa entre la reactividad a pruebas dérmicas
(prick skin tests) y la geohelmintiasis. Los estudios de correlaci6n entre los
niveles de IgE total y especffica de alergeno con la presencia de geohelmin-

tiasis son diffciles de interpretar, ya que existe también una elevaci6n de Ia
IgE causada directamente por el paråsito.
Por otro lado, diferentes estudios epidemi016gicos muestran que la in
fecci6n con geohelmintos como Ascaris lumbricoides causa un aumento, mas

que una disminuci6n, del riesgo de asma. La infecci6n con A. lumbricoides se
asocia con mayor riesgo de asma y la infecci6n con uncinarias (en especial
N. americanus) se relaciona con una reducci6n del riesgo. No se encontr6 un
efecto definido en las infecciones con Trichuris trichiura, Strongyloides sterco-
ralis y Enterobius vermicularis, por 10 que se sugiere que la relaci6n entre los
helmintos intestinales y el asma es especffica de especie y tal vez se vincule
con la intensidad de la infecci6n. La respuesta a la infecci6n por helmintos
CAPjTULO 23 323
y la alergia son reguladas por la respuesta Th2. La respuesta alérgica refleja
una desregulaci6n de los mecanismos involucrados. En la infecci6n por hel-

mintOS, esta respuesta Th2 es la expresi6n de los mecanismos de defensa
del hospedero que intenta liberarse del paråsito. La células Thl activan el
macr6fago para la destrucci6n de paräsitos intracelulares e inducen la pro-

ducci6n de IgG para la opsonizaci6n y fagocitosis de los microorganismos
extracelulares, mientras que las células Th2 estimulan la producci6n de IgE,
el maduraci6n y la activaci6n de los eosin6filos y células ce-
crecimiento, la
badas, por 10 que ambas respuestas son complementarias en la defensa del
hospedero y se regulan mutuamente.
Las células reguladoras (Treg) antes mencionadas son células T que pro-
ducen IL-10 yTGF-ß (factor transformador del crecimiento beta); la mayorfa
de ellas un fenotipo CD4+, CD25+. Las Treg se activan durante las
presenta
infeccionescon helmintos y células de fenotipos similares pueden suprimir
activamente la inflamaci6n de las vfas aéreas; este mecanismo de células re-
guladoras puede ser el componente principal de la interacci6n inmun016gica
entre los helmintos y la alergia.
Entre otros mecanismos propuestos para explicar la posible protecci6n
conferida por la infecci6n con helmintos ante la alergia se encuentra la com-
petencia entre la IgE policlonal y especffica producida por el helminto y
Ia IgE especffica del alergeno por el receptor de alta afinidad presente en
bas6filos y células cebadas. Sin embargo, esta hip6tesis fue cuestionada por
estudios recientes en individuos infectados con filarias que muestran que la
relaci6n entre la IgE y la IgE especffica del alergeno no alcanza los niveles
necesarios para suprimir la liberaci6n de histamina en bas6filos.
Algunos autores sugieren que en las poblaciones donde las infecciones
helmfnticas son esporådicas y leves, la alergia parece incrementarse por la
respuesta hacia los helmintos y la potenciaci6n no especffica de la sfntesis de
IgE contra alergenos ambientales. Por otro lado, en poblaciones con parasito-
sis cr6nica e intensa, la producci6n de IL-10 yTGF-ß porTreg podrfa regular
la respuesta de células cebadas y disminuir la producci6n de IgE, 10 que re-
ducirfa la reactividad alérgica. El papel modulador de los helmintos depende

de su prevalencia, la intensidad de la infecci6n y la cronicidad de la misma.
Respuesta inmune contra artr6podos

Los artr6podos, que son considerados macroparåsitos, generalmente provo-
can infestaci6n externa en el hospedero, o ectoparasitosis. Los artr6podos
hemat6fagos vectores entran en contacto de manera intermitente (mosqui-
tos) o por periodos mås largos (garrapatas) con el hospedero vertebrado.
Este contacto transitorio, si es repetido, puede desarrollar respuestas in
munes en el hospedero en contra de los componentes salivales antigénicos
inyectados por el artr6podo durante su alimentaci6n. En las picaduras por
mosquitos pueden observarse respuestas de tipo I y tipo Ill, dependiendo de
la intensidad de la exposici6n, siempre se expresan en la piel como
que casi
päpulas y ronchas, y pueden formarse reacciones de IgG e IgE contra anti
genos salivales. Esta capacidad ha Ilevado al intento de generar anticuerpos
en el hospedero vertebrado en contra de antfgenos presentes en el tracto
digestivo del artr6podo para desarrollar una vacuna altruista, es decir, el
hospedero puede ser infectado por el artr6podo pero su sangre que contiene
anticuerpos podrfa matar al vector o lesionarlo e impedir que siga transmi
tiendo el agente pat6geno. Este enfoque no ha Sido tan exitoso como luce en
la teorfa y continüa como un {rea de oportunidad para explotar, en favor del
hospedero humano, la respuesta inmune de anticuerpos y buscar alternati-
vas al combate de las infecciones transmitidas por mosquitos y garrapatas.
324 PARTE 11
Por otro lado, como parte de la respuesta del hospedero a los artr6podos
se encuentran las reacciones de hipersensibilidad a los antigenos de vene-
nos de insectos del orden Hymenoptera, como abejas, avispas y hormigas,
y a las proteinas salivales de artr6podos hemat6fagos del orden Diptera,
como los mosquitos Anopheles, Aedes, Culex y Lutzomyia, y otros hemat6fa
gos como pulgas, garrapatas, chinches de cama (Cimex lectularius), piojos,
etc.Los artr6podos del orden Hymenoptera causan reacciones anafilåcticas
mediadas por IgE que pueden poner en peligro la Vida. Es importante dife-
renciar la reacci6n alérgica mediada por IgE de la reacci6n a la toxicidad del
veneno o las proteinas salivales del artr6podo
Conclusi6n
Las enfermedades causadas por protozoarios y helmintos tienen un alto
nivelde incidencia mundial y son una de las principales causas de enfer-
medad. La respuesta inmune celular y humoral contra los paråsitos tiene
como objetivo proteger al hospedero y eliminar la acci6n del parasito. Sin
embargo, la respuesta inmune estimulada constantemente genera una re-
acciön inflamatoria crönica que lesiona los tejidos y causa enfermedad o
muerte del hospedero. Ademås, los mecanismos de evasi6n de los paråsi-
tos, como la de su eliminaci6n. Uno de
variaciön antigénica, los protegen
los principales problemas para el de una vacuna efectiva es en-
desarrollo
contrar, entre la gran cantidad de antigenos presentes, aquellos que sean
capaces de inducir una respuesta inmune protectora.

• Autoevaluaci6n
• Bibliograf(a
• Imågenes
• Glosario
„PARTE
111
PARTE Ill
Capitulo 24. Los anticuerpos como herramienta terapéutica.

Uso de sueros hiperinmunes y anticuerpos monoclonales
Capitulo 25. Modificadores bi016gicos y qufmicos de la respuesta
inmune: modulaci6n positiva y negativa. Inmunomodulares
e inmunosupresores
Capitulo 26. Inmunizaci6n y vacunas; Ja prevenci6n
de Jas enfermedades infecciosas a través de la vacunaci6n

Los anticuerpos
Los anticuerpos como
como
24
capitulo
herramienta
herramienta terapéutica.
terapéutica.
veinticuatro
Uso de
Uso de sueros
sueros hiperinmunes
hiperinmunes Competencia
Comprender la importancia de
yy anticuerpos
monoclonales
Ios anticuerpos en la resoluciön
de enfermedades infecciosas,
autoinmunesy neoplåsicas para
CARMONA
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA utilizarios cømouna herramienta
terapéutica que se agrega a
las formas convencionales de
tratamiento.
Resumen conceptual
Resumen conceptual
Los anticuerpos son de utilidad
Los anticuerpos utilidad médica no sólo
s610 como herramienta diagnós-
diagn6s- Contenido
Contenido
tica en
tica en enfermedades infecciosas,
infecciosas, autoinmunes yy tumorales,
tumorales, sino
sino también Resumen
Resumen conceptual
conceptual
como herramienta terapéutica.
como herramienta terapéutica . Hoy en dia
día aún
aün se utilizan sueros
se utilizan hiperin-
sueros hiperin- e
o Introducción
Introducciön
munes de
munes de Origen
origen animal
animal para tratar algunas
para tratar enfermedades humanas.
algunas enfermedades Gra-
humanas. Gra- o La
La inmunoglobulina
inmunoglobulina humana
humana
cias
cias al avance de la
al avance la biotecnología, actualmente se
biotecnologia, actualmente se producen anticuerpos
anticuerpos para
para aplicación
aplicaciån intramuscular
intramuscular
monoclonales
monoclonales quiméricos y y humanizados que se se usan como tratamiento
tratamiento
o
O Gammaglobulina
Gammaglobulina de origen animal
de origen animal
de enfermedades graves como la
de linfocitos B,
la leucemia de linfocitos B, el
el linfoma de para
para uso intramuscular en
uso intramuscular en humanos
Hodgkin,
Hodgkin, el
el carcinoma glándula mamaria, la
carcinoma de glåndula la enfermedad de Crohn, el el
'> Fraccionamiento de
o Fraccionamiento Cohn para
de Cohn para
melanoma
melanoma y y muchos
muchos otros
otros carcinomas;
carcinomas; además, el empleo
ademås, el empleo de anticuerpos
de anticuerpos purificar gammaglobulinas
purificar gammaglobulinas
monoclonales en enfermedades autoinmunes se incrementa cada día. dia
lnmunoglobulinas de
o Inmunoglobulinas de uso intravenoso (IVIG)
uso intravenoso (IVIG)
'"o Anticuerpos
Anticuerpos antivenenos
antivenenos de
de uso
uso intravenoso
intravenoso
..,
o ElEl mecanismo
mecanismo antiinflamatorio
antiinflamatorio de
de
la
la inmunoglobulina
inmunoglobulina intravenosa
intravenosa
o Los anticuerpos monoclonales en el

monoclonales en
Introducción
Introducciån
Los anticuerpos
tratamiento de
tratamiento de enfermedades
enfermedades
el
humanas
El uso
El uso dede anticuerpos
anticuerpos para para tratar
tratar enfermedades infecciosas como
enfermedades infecciosas como la la difteria,
difteria, o El futuro de
El futuro de la
la inmunoterapia
inmunoterapia
la
Ia neumonía
neumonia por por neumococo
neumococo y y otras
otras se inició hace
se inici6 hace más
mås de de 100 años. En
100 afios. En ese
ese con anticuerpos
con anticuerpos
tiempo lo que se utilizaba era el suero completo de
tiempo 10 que se utilizaba era el suero completo de animales inmuniza- animales inmuniza- o Conclusión
Conclusiön
dos
dos queque sese obtenía
obtenia concon el propósito deliberado
el prop6sito deliberado de inducir tftulos
de inducir títulos altos
altos dede
anticuerpos.
anticuerpos. Los Los resultados
resultados iniciales fueron alentadores
iniciales fueron alentadores ya ya que
que sese lograron
lograron
sal':"1r
salvar muchas vidas humanas
muchas vidas humanas de de pacientes
pacientes queque sufrían neumonía, tos
sufrian neumonia, ferina
tos ferina
o tetanos.
0
tétanos. EIEl entusiasmo
entusiasmo inicial
inicial se
se desvaneció pronto, por.un
desvaneciö pronto, por. un lado porque
lado porque
aparecieron
aparecieron antimicrobianos
antimicrobianos baratos baratos y y fáciles
fåciles de de obtener,
obtener, y por Otro
Y por otro
porque se
porque presentaban reacciones
se presentaban reacciones adversas
adversas en en el 10 al
el 10 al 50%
50% de los pa-
de los pa-
cientes que recibían tratamiento con sueros hiperinmunes
cientes que recibfan tratamiento con sueros hiperinmunes de Origen animal. de origen animal.
Las desventajas
Las desventajas de de la
la seroterapia
seroterapia comparada
comparada con con los
los antibióticos
antibi6ticos son: son:
a) el
a) el efecto
efecto antimicrobiano
antimicrobiano de los sueros
de los sueros hiperinmunes
hiperinmunes varía varia de un lote
de un lote de
de
sueroª otro; b) la inyección de proteínas extrañas provenie
suero a otro; b) la inyecci6n de proteinas extrafias provenientes de animales ntes de animales
p_r?duce fiebre,
produce reacciones alérgicas
fiebre, reacciones alérgicas y enfermedad del
y enfermedad del suero;
suero; c) c) la
la dosifica-
dosifica-
cion no es fácil de estandarizar; d) se necesita producir antisueros
ciön no es fåcil de estandarizar; d) se necesita producir antisueros especificos específicos
para c~da agente infeccioso; y e) pueden transmitirse algunas enfermedades
Para cada agente infeccioso; y e) pueden transmitirse algunas enfermedades
infecc1osas, como VIH y hepatitis B y C. Aunque estos problemas h.ioeron ·
Infecciosas, comoVIH y hepatitis B y C. Aunque estos problemas hicieron
caero r . . ,
Utilizan imitaron enormemente
caer o limitaron enormemente el el uso
uso médico
médico de los anticuerpos,
de los anticuerpos, aun aün se se
utilizan
El 'como
,como se detalla adelante
se detalla adelante en este capítulo.
en este capitulo.
~~anee de
la fr EI avance de la tecnología permiti6
la tecnologia permitió primero
primero emplear
emplear concentrados
concentrados de ?e
acc~on gammaglobulina
rn·fracci6n
la gammaglobulina del suero con
del suero con los
los anticuerpos
anticuerpos y con ello
y con ello sese dts-
dis-
in~yo el
yeceton
minuy6 fu riesgo de
el riesgo de contaminaci6n
contaminación bacteriana;
bacteriana·
. , así , se consigw·ó
asf, se consiguiö que que lala in-
in-
Yecci6n fuera era dede menos volumen yy que
menos volumen produjera menos
que produjera menos dolordolor yY menos
menos
328 PARTE 111
PARTE til
rL'.:iccioncs indeseables
reacciones indcsL·ablcs locales. l .a llcg.:id.:i
locales. l.a Ilegada d(' l.i tl'rnología
de la tecnologia d~, los an
de los ticuerpos
anticuerpos
munoclonales desrrila
monoclonales por Kohler
descrita por KPhll'r y Mi ls tcin l'n
Milstein en 1975 coincide co~
1975 ~-rnnc1dc con una
una dis
dis -
minudó n irnportante
minuciön i111portanll' del uso de
del uso de los
los antisueros proven ientes de
antisueros provenientes de animales
animales en
en
nwdicina. Sin
medicina. Sin emhargn,
embargo, en en fecha
(C'ch.:i más reciente, IJ
må.s reciente, la c;i r_c~nciJ de
carencia de nuevos anti
nuevos anti
biúticos efectivos,
biC)ticos efectivos, la l,1 res istencia microbi,rna
resistencia microbiana y v J,1 apa_ncion de
la apariciön de nuevos
nuevos agentes
agentes
infcccio::-os,
infecciosos, como corno del virusvirus <iL·ldel 0l'ste
Oeste ck dell Niln
Nilo y el Ebo la, o
l'I Ébola, o la reaparición de
la reapariciön de
infeccionl's como la
infecciones la candidiasi<
candidiJsis sistémicJ,
sistémica, la IJ septicemia
sL·pt-iccmia por por bt1ctcrit1s
bacterias rcsis-
resis-
tt•nlcs ,1a los
tentes los cllltibióticos,
antibiöticos, la l,1 criptococosis
criptocornsis y y otras,
otr<1s, hanhan origin;ido
originado una una nueva
nueva
éépoca
poca dede los anticuerpos como
los anticuerpos lwrrt1111icnta terapéutica.
como herramienta tcrJpé u~ica .
El uso
El u:so dede clntirncrpos
anticuerpos 111onoclo11<1ics
monoclonales en tratanniento de
en eell trat;im1cnto de enfc~';1edades
enfermedades
hum;inas ha
humanas hJ tenido
tenido un un impulso
invtllso si sinn precedente
precedente con con la d c1~ostrnc1on de
IJ demostraci6n de susu
cfcctivid J d L'll
electividad en eenfermedades
nfrrm cdJ dcs neoplkisicas
ncopl;ísicJs maligmalignas nas como linfomas
lin fomas y leuceleuce-
mias. Las
mias. propiedades unicas
Las propiedades única:-, Lk los ,111ticucrpos,
de los anticuerpos, como Ia la especificidad
especificidad y la la
vida media de más de 28 días de la inmunoglobulina
Vida media de mås de 28 dias de la inmunoglobulina G, los hacen una G, los hJcen una
herramienta de
herramienta de utilidad
utilidad crccienlc
creciente en L'll la
IJ medicina
me dicina actual.actual.
tt•cnolog í.:d1as
La tecnologfa
La hastat<1 L 'i monwnto
el rnomL'lllO ha ha permitido
permitido el el uso
uso generalizado
generalizado de de
anticuerpos monocionak.., h1111111111.11Llo~,
anticuerpos monoclonales hupnanizados, e ess ddecir,
ecir, modificados
modificados para para queque con
con -
te ngJn menos
tengan m enos sitios antigénicos de
sitios antigenicos de l los
os ratones,
ratones, animales
animales eempleados
mpicados con con
frecuencia en l.:i prepara ció n industrial
frecuencia en la preparaci(3n industrial de estos productos. de estos productos. Una vida media
Vida media
más prolongada
mås prolongada obtenida obtenida al ül agregar
agrega r polietilenglicol
policti le ng licol (pegilados)
(pegilados) a a los
los anti
anti--
cue rpos durante
cuerpos durante el el proceso
proceso de fabricación y
de fabricaci6n y lala oobtenci6n
btención de Jnticucrpos
anticuerpos mås más
po tentes han
potentes han logrado
logrado una una efectividad
efectividad clínica mayor. Desafortunadamente
clinica mayor Desafortunadamente
el precio de
el precio de estos a nlicuerpos es
estos anticuerpos es má
måss aalto
lto que
que el el del trJtamiento convencio-
del tratamiento convencio-
nal, pero con seguridad la competencia comercial mejorarå esta restricciön..
nal, p ero con segurid;id la compe te n cia comercial mejorará esta restricción
En estos
En inicios de
estos inicios dell siglo
siglo xx1 exis te n preparaciones
XXI existen preparaciones de sueros hiperinmu -
sueros hiperinmu
nes de origen humano que se aplican en la prevenci6n o el tratamiento de
nes de origen humüno qu e se aplican en la prevención o e l tratamiento de
enfennedJdcs humanas
enfermedades humanas y y qu
que e se produ cen aa partir
se producen partir de de donadores
donadores de de plasma;
plasma;
estas personas son
estas personas voluntarios no
son voluntarios no hiperinmunizados.
hipe rinmunizados. Están Estån disponibles
disponibles pre- pre -
paraciones comerciales de gammaglobulin;i
paraciones comerciales de gammaglobulina para inyecciön intramuscular pilra inyección intramuscular
qL~e
que _en g~~er~I son
en general son muy muy baratas,
baratJs, aa diferencia
diferencia de de las preparaciones para
las preparaciones parJ adad -
m1111straCJon 111travenosa,
ministraciön intravenosa, que son costosas.qu e son costosas.
_En
En marzo
marzo de de 20162016 se publicó en
se public6 en la revista Scí('//CC
la revista Science la la eficie ncia del
eficiencia tra -
del tra
tamiento de
tamiento de la infección por
la infecci(3n por el virus del
el virus Ébola en
del Ébola en macacos
macacos con anticuerpos
con anticuerpos
'.11onoclo
monoclonales ~a_les que
que se se_ prepararon
prepararon exitosamente
exitosamente aa partir partir de de la la informJción
informaci6n
inmunolögica de los linfocitos B de un paciente que sufri6 y sobrevivió
mmun?logica de !ºs lmfo<:itos 8 de un paciente que sufrió y sobrevivi6 a la
a la
111fecc1on con el virus del Ebol;i 10 años antes
infecciön con el virus del Ébola 10 afios antes de la epidemia de 2014. Esto de IJ epidemia de 2014. Esto
abre una
abre u~a puerta
puer~a enorme
enorme para para la IJ investigación
investigaciön de de unauna vacuna
vacuna para para indu
inducircir
111mu111dJd activa.
inmunidad activa.
La inmunoglobulina humana
La inmunoglobulina humana para
para aplicación
aplicaciön intramuscular
intramuscular
En México existen e reparaciones de gamma I b ¡- .
En México existen preparaciones de gammaglobulina de Origen human$)
para la aplicación intramuscular. Estos medí g o u ma de ~ngen human\
para la aplicaci(3n intramuscular. Estos medicamentos contienen anticuer-
pos
la
estån
que en rea lidad n o son específic
están mezclados con todas las inm unos
mezcJadoscon
precipitación todas lasfinmunog
conetanol O
. . , og obulinas
1ª~ª
came~tos contienen anticuer-
pos que en realidad no son especificos ara una enfermedad determinada v
¡~na e ntermeda~ determinada y
que se
~nas que obtienen a
se obtienen de
través de
a través
O iacc1on etanohca ' 1 11
la precipitaciön con etanol o fracci6n etan61ica en la llamada fracci(3n II de
Cohn . A partir de donadores voluPt . e n a amada fracción JI de
hCohn. A partir de donadores voluntarios
acen mezclas de cien tos de t111·d
, anos Sílnos
d d
sanos, las
,
la s en f
empresas farmacéuticas
ipresas armaceut1Cas
, .
• , · 1 a es e plasm h
hacen
fr acc10nmezclas de cientos de unidades .de plasma
de las gammaglobulina a humano
umano y \' obtienen
obtienen la la
.
fracci6n de s contenidas en e 1
las gammaglobulinas contenidas en esos plasmas. Las prepara
.
Clones que se encuentran en el n,e d sos pasmas. Las prepara -
·f·que se encuentran en el mercado rea o son se01
0 - 1ras, ya que su .
ciones
se ven 1ca escrupulosamente pa .son seguras, ya que su fabricación
fabricaciön
. . , . . ra garantizar que . ,· . .
mmac1on
se verifica con escrupulosamente
virus de mmunod parafigarantizar
. . que no exis exista nesgo de
ta riesgo de conta-
conta
. e c1e nc1a ad · ·d 0
C ni o troscon
minaciön agentes
virus infecciosos.
de inmunodeficiencia adquirida qum ª o de la la hepatitis
hepatitis A, B v
La ventaja de esta preparacio' n d ,. .
d ·, de dee inmunoglobulina
tnmunoglob 1· su de
pro uccion Y accesibilidad para los
La ventaja esta preparaci6n f u ma es su bajo precio de
es bajo precio
en ermos de ,,
producciön y accesibilidad para los enfermos de escasos recursos. La
escasos recursos. la dosifi-
dosifi-
CAPITULO
CAPiTULO 24 329
cación
caci6n se se establece
establece con con una una base
base de de 0 .2 ml
0.2 ml porpor kilog
kilogramoramo de de peso
peso cor- cor-
lnmunoglobulina
Inmunoglobulina
poral yv la la suma
suma total
total de de lala dosis
dosis se aplica enen uno
uno oo dosdos sitios
sitios de de inyección yn " humana
humana para para aplicación
poral se aplica inyecci6n ya
aplicaci6n
que
que un un volumen
,·olumen igual igual oo superior
supenor aa 3 produce dolor
3 mL produce local. Es
dolor local. importante
Es importante intramuscular
intramuscular
señalar
sefialar que que esta
esta forma
fonT1a de preparación de
de preparaci6n de laslas innrnnoglobulinas
inmunoglobulinas no no debe
debe
••La La inmunoglobulina
inmunoglobulina se se obtiene
obtieng
administrarse
administrarse por por vía intravenosa, ya ya que
que contiene agregados grandes
contiene agregados grandes de de
via intravenosa, de la fracción II de
de fafracciön de Cohn,
Cohn, ,
mmunoglobulinas
tnmunoglobulinas que después de repetidas aplicaciones
aplicaciones o o dede muchos
muchos años
II
que después de repetidas afios contiene

contiene todas todas laslas clases
clases dede
de administración frecuente
de administraciön frecuente contribuyen
contribuyen a a producir
producir dai'lodafio pulmonar
pulmonar grave. grave. inmunoglobulinas
inmunoglobulinas y y no
no es
es
En asi10i
En asilo~ dede personas
personas mayores,
mayores, guarderJas
guarder.ias o o centros
centros penitenciarias,
penitenciarios, en en específica
especifica para para una
una enfermedad
enfermedad
ocasiones se
ocasiones se recomienda
recomienda la la aplicación
aplicaci6n de de esta
esta gammaglobulina
gammaglobulina intramuscu- intramuscu en particular.
en particular.
lar cuando
lar cuando existen
existen brotes
brotes de de enfermedades
cnfcnnedadcs inf~c.ciosas
infecciosas d dee transmisiön
transmisión råpida rápida ., •• Es
Es segura
segura y y no
no hay
hay riesgo
riesgo de de
de persona a persona, como la~ intecciones virales
de persona a persona, como las infecciones virales por hepatitis A, saram- por hepatitis A, saram- contaminación
contaminaciön con
con VIH,, virus
VIH virus
pión oo rubéola,
pi6n rubéola, o o en personas susceptibles
en personas susceptibles yy con riesgo alto
con riesgo alto de de infección.
infecci6n. de
de la la hepatitis
hepatitis A,A, B oo C,
C, ni
ni
En otras
En otras épocas,
épocas, cuando
cuando no no existían
existian las preparaciones intravenosas
las preparaciones intravenosas de de otros
otros agentes
agentes infecciosos;
infecciosos; no no
gammaglobulina, los pacientes con inmunodeficiencia de anticuerpos reci- debe
debe administrarse
administrarse por por vía
via
gammaglobulina, los pacientes con inmunodeficiencia de anticuerpos reci-
bían inyecciones
inyecciones mensuales
m ensuales o o quincenales de lala forma intravenosa.
intravenosa.
bian quincenales de forma intramuscular
intramuscular de de una
una
•• La
La dosisdosis se
se basa
basa en 0.2 mUkg
en 0.2 mL/kg
preparación de
preparaci6n inmunoglobulínas obtenidas
de inmunoglobulinas obtenidas por por fraccionamiento
fraccionamiento etanólico etan61ico de
de peso
peso corporal;
corporal; tiene
tiene bajo
bajo
de Cohn.
de Cohn costo.
costo.
La gammaglobulina
La gammaglobulina específica especifica para para algún requerimiento particu-
algün requerimiento particu- •• Se
Se recomienda
recomienda su su empleo
empleo
lar
lar se utiliza en: a) prevenciön de contagio en exposici6n de
se utiliza en: a) preven ción de contagio en exposición de riesgo
riesgo alto
alto para
para en
en asilos,
asilos, guarderías
guarderias o o
hepatitis A
hepatitis Ao o B, b) infecciön
B, b) infección por por citomegalovirus
citomegalovirus en pacientes trasplantados
en pacientes trasplantados penitenciarías
penitenciarias cuando cuando existen
existen
inmunosuprimidos, c)
oo rnmunosuprimidos, riesgo alto
c) riesgo alto de rabia, d)
de rabia, riesgo alto
d) riesgo alto de tétanos yy e)
de tétanos e) brotes
brotes de de infecciones
infecciones virales
virales
un
un caso
caso muvmuy importante
impo rtante para para los
los médicos
médicos es es la
la indicación
indicaci6n de de gammaglobu4
gammaglobu (hepatitis
(hepatitis A, A, sarampión
sarampién o o
lin.i intramuscular
lina intramuscular hiperinmunehiperinmune anti-D anti-O (del del sistema
sistema Rh) Rh) parapara prevenir
prevenir la la
rubéola).
rubéola).
sensibilización yy la
sensibilizaciön entermedad hemolítica
la enfermedad hemolitica del del recién nacido en
recién nacido mujeres con
en mujeres con
grupo sanguíneo
grupo sanguineo Rh negativo, negativo, como como se se describe
describe con con detalle
detalle en en otro
otro capítulo
capftulo
de este
de este libro.
libro.
La gammaglobulina
La gammaglobulina antirrábica antirråbica es es una indicación
indicaci6n absoluta absoluta y y ur-
ur-
gente
gente por por el riesgo de
el riesgo de muerte
muerte por por rabia.
rabia. Es Es importante
importante señalar sefialar queque debe
debe
aplicarse de
aplicarse manera simultånea
de manera simultánea la la vacuna
vacuna contracontra la rabia aa menos que
la rabia que se se
trate de
trate de unun caso excepcional en
caso excepcional en elel que
que la persona ya
la persona ya fue
fue vacunada
vacunada y y se
se do-
do-
cumente este
cumente este hecho.
hecho. La La aplicaci6n
aplicación es es intramuscular
intramuscular y y lala dosis
dosis sugerida
sugerida es es
de
de 300 Ul
300 Ul.
La gammaglobulina
La
ridas oo que
gammaglobulina antitetánica antitetånica está estå indicada
indicada en pacientes con
en pacientes con he-he- O
,fiiJ lnmunoglobulina
Inmunoglobulina
humana intramuscular
ridas que están
estån en riesgo de
en riesgo de contaminación
contaminaci6n bacterianabacteriana con con el el bacilo
bacilo del del intramuscular
tétanos (Clostridiurn tetani) . Se prescribe una aplicación intra~uscular de específica
especifica
tétanos (Clostridium tetanö. Se prescribe una aplicaci6n intramuscular de
250 aa 500
250 500 UI.U1. Cuando
Cuando se se tiene
tiene el el diagnóstico
diagn6stico comprobado
comprobado de de tetanos
tétanos en en u_n
un •• La gllfflmwgle\s• •ün a..
paciente, la dosis es hasta cinco veces mayor,
paciente, la dosis es hasta cinco veces mayor, pero de igual manera la aplipero de igual manera la apli- 11\tperinmun-....O { del sistema sistema
cación es intramuscular. Es importante recordar aquí que los pacientes que Rh)
Rh) previene
previene la la sensibilización
sensibilizaciön
caci6n es intramuscular Es importante recordar aqui que los pacientes que
yy la
la enfermedad
enfermedad hemolítica
hemolitica del del
reciben gammaglobulina antitetánica
reciben deberán ser
antitetånica deberån ser ~acun~d_os
vacunados de 1:'anera manera ~c- ac-
recién
recién nacido
nacido en en mujeres
mujeres Rh Rh
tiva con
tiva con la la vacuna
vacuna aa base base de toxoide tetånico
de toxoide tetánico para para inducir mmurndad activa
inducir inmunidad activa negativas.
negativas.
de larga
de larga duraci6n
duración ya ya que
que los anticuerpos administrados
los anticuerpos administrados de de forma
forma pasiva
pasiva se se • LaLa gammaglobulina
gammaglobulina antirrábica
antirråbica
catabolizarán y desaparecerán
catabolizarån y desaparecerån en 28 dfas. en 28 días. . es
es una indicación
una indicaciön absoluta
absoluta y y
También es
También importante recordar
es importante recordar que que todas
todas las las pr~senta~
presentaciones
10n_ e_s ~e
de laslas urgente
urgente por por elel riesgo
riesgo de de muerte
muerte
garnmaglobulinas descritas
gammaglobulinas descritas en en esta
esta parte
parte son son de de exclusiva aphcacion intra-
exclusiva aplicaci6n intra- por rabia; debe
por rabia; debe aplicarse
aplicarse
muscular no para
para administración simultáneamente con
con lala vacuna
vacuna
administraci6n intravenosa.
y no simultåneamente
muscular y intravenosa.
para
para inducir
inducir inmunidad
inmunidad activa.
activa.
•• LaLa gammaglobulina
gammaglobulina antitetánica
antitetånica
Gammaglobulina de
Gammaglobulina origen animal
de origen animal para para está
estå indicada
indicada en en pacientes
pacientes en en
riesgo
riesgo dede contaminación
contaminaciön con con
uso intramuscular en
uso intramuscular en humanos
humanos Clostridium tetani;
Clostridium tetani; se
se indica
indica unauna
El uso . d nfermedades humanas se
El uso de los anticuerpos en el
los anticuerpos el tratamiento
tratamiento de e eenfermedades. h . •se_
humanas aplicación
aplicaci6n de de 250 aa 500 UI. IJI. En
En
. . ., .. , r vez pnmera suero 1penn diagnóstico
hace mås
m1c10 hace más ddee un un siglo cuando se
siglo cuando uh1izo por po .vez eria el tétanos. Aunque diagnostico comprobado
comprobado de
dt
Iniciö se utilizö primera suero hiperin de
mune de caballo contra enfermedades como la difteria y el tétanos. Aunque
mune de caballo contra enfermedades como l_a f \ Os indeseables que tétanos
tétanos la la dosis
dosis eses hasta
hasta cinco
cinco
el costo de
el costo de estos sueros hiperinmunes era
estos sueros baJO, los
era bajo, os e_ ~c
efectos .
indeseables . , que• _ veces mayor;
veces mayor; además
ademås debe debe
Producian en humanos eran frecuentes: d el sthO de 1a myecc1on, 1n vacunarse con toxoide tetánico.
producían en humanos eran frecuentes: 0 Ior en . , f ) y hasta e n la mitad
dolor en el sitio de la inyecci6n, in vacunarse con toxoide tetånico.
fección, reacciones
fecciön, reacciones alérgicas
alérgicas (incluso
(incluso choque anafi 1ac ico y hasta en la mitad
anafilåctico)
330
330 PAAT
PARTEEIU
de los pacien tes apare cía lo que hoy

hoy sese conoc e co1Tio
como cnfer
de los pacientes aparecia 10 que conoce ~edad del.
enfermedad del suero
suero..
Estos proble mas h iciero n camb iar ta tecno logía para produ
Estos problemas hicieron cambiar la tecnologia para producir ctr los
los ant1su eros
antisueros
en seres humanos
en seres huma nos sanos
sanos;; sin
sin emba rgo. otra
embargo, Otra vez
vez los
los probl emas ~ue
problemas que se.
se gene-
gene
raron
raron fuero
fueronn desde
desde conta minación bacteriana
contaminaciön bacte riana hasta
hasta tra nsfere ncia de Virus
transferencia virus de
de
la inmu nodef iciencia huma na. virus
virus de la hepatitis
hepatitis B Y y Cen
la inmunodeficiencia humana, de la tre otros.
C, entre otros.
Existe n en el merca do nacional
nacio nal preparaciones
prepa raciones de de gamm
Existen en el mercado aglobulina
gammaglobulina
espec ífica para casos como
especifica para casos ta mordedura
mord edura de de serpie ntes o ªalacranes.
como la serpientes !acran es. Este
Este
tipo de gamrnaglobulinas, en en susu mayo ría, se
se aplica por ",1ª
aplica por via intram
tipo de gammaglobulinas, mayoria, uscula r
intramuscular
y es de origen
y es de Origen anima
animal,l, es
es decir,
decir, se produ ce en
se produce animales equin
en animales equinos os y Yovmo
ovinos.s. En
este caso, los animales son son delibe radam ente inmunizados
inmu nizad os parapara lograr
s:
este caso, los animales deliberadamente lograr títulos
titulos
elevad os de anticu erpos. Se Se obtien e luego
luego elel suero
suero hi~er inmu ne, se proce
elevados de anticuerpos. obtiene hiperinmune, procesasa
media nte el fraccionamiento
fraccio namie nto etanó lico descr ito en
en parra fos anten ores y
mediante el etan61ico descrito pårrafos anteriores y se
se
estand ariza por conce ntraci ón
estandariza por concentraci6n total total de
de prote ínas porpor milili
proteinas tro.
mililitro.
Fraccionamiento de Cohn
Fraccionamiento de Cohn para
para purificar gam
purificar maglobulinas
gammaglobulinas
La mayor parte
La mayor parte de de las preparacion es de
las preparaciones de gamm aglobulina de
gammaglobulina de aplica ción in
aplicaciön in -
tramu scular
tramuscular se prepa ra de
se prepara de las
las mezc las de
mezclas plasm a huma
de plasma humano no obten ido de do-
obtenido de do-
nadores altruistas que son exam inado s de forma rigurosa
nadores altruistas que son examinados de forma rigurosa para para asegu rar que
asegurar
no tienen hepatitis A, A, B ni C,
C, adem ás de
de que
que son
son VlH- negat ivos y citom
no tienen hepatitis B ni ademås VIH-negativos citome e-
galovirus- negativos.
galovirus-negativos. Este plasma se
Este plasma se some
somete te al proce dimie nto inven
al procedimiento tado por
inventado
el doctor Cohn, que se basa
el doctor Cohn, que se basa en la precipitaciön
precipitación select iva de
de los
los anticu
en la selectiva erpos
anticuerpos
en las fracci ones rr y
en las fracciones II y Ill. Elm. El pH,
pH, comb inado concon unauna fuerz
combinado fuerzaa iónica
i6nica baja
baja en
en
conce ntraci ones crecie ntes de etano l mayo res
concentraciones crecientes de etanol mayores al 70%, logra al 70%, logra que
que en elel punto
isoeléctrico se precipiten diferentes comp onen tes del plasm
isoeléctrico se precipiten diferentes componentes del plasma. a. Por
Por ejemp lo,
ejemplo,
la fra cción V contiene casi albümina
la fracci6nV contiene casi albúm ina pura
pura que
que se se usa
usa en
en aplica ciones médic
aplicaciones médicas as
divers as; de la misma fom1a
diversas; de la misma forma se obtie nen los
se obtienen crioprecipitados ricos
los crioprecipitados ricos en los
los
factor es VIIl y IX
IX de
de la coagulación queque se
se usaro n en
en el
el tratam
factoresVTI y la coagulaciön usaron iento de varias
tratamiento varias
forma s de hemo
formas de hemofilia. filia.
La Tabla 24-1 presenta algun
La Tabla 24-1 presenta as enfer
algunas meda des en
enfermedades en las
las que
que se
se reco-
reco-
miend a la administración de prepa raciones con antic uerpo
mienda la administraciön de preparaciones con anticuerposs para para inmu nidad
inmunidad
pasiva.
pasiva.
TAB
TABLA
LA 24 -1
24-1
Ejem plos de
Ejemplos de enfer meda des en
enfermedades en las
Ias que se reco mien dan las
recomiendan Ias
preparaciones con anticuerpos para inmu nida d pasiv
preparaciones con anticuerpos para inmunidad pasiva. a.
Hepat itis A
Hepatitis
Gamm aglob ulina huma
Gammaglobulina na obten
humana ida de
obtenida
Enferm edad Kawas
Enfermedad aki
Kawasaki un grupo de donad ores sanos
un grupo de donadores
Hepat itis B
Hepatitis B Gamm aglob ulina hiperi
Gammaglobulina nmun e
hiperinmune
espec ífica contra hepat itis
especifica contra hepatitis B B
Tétanos
Tétanos
Gamm aglob ulina hiperi
Gammaglobulina nmun e human
hiperinmune humana a
~spec ífica antito xina tetáni ca
especffica antitoxina tetånica para
para uso
uso
intram uscula r
intramuscular
Rabia
Rabia
Gamm aglob ulina hiperi
Gammaglobulina nmun e de
hiperinmune de
anima les para uso intram uscula r
animales para uso intramuscular
Fabot erapia
Faboterapia
Fragm ento Fab
Fragmento Fab de
de anticu erpos contra
anticuerpos contra
venen
venenoo de serpie ntes
serpientes
Inmun odeficiencias prima
Inmunodeficiencias rias de
primarias de Ac lnmun oglob ulinas para uso intravenoso
Inmunoglobulinas para uso intravenoso
Infecc ión por citome
Infecci6n por galovirus en
citomegalovirus en
person Gamm aglob ulina espec
Gammaglobulina ífica
as inmun osupr imida s
personas inmunosuprimidas
especiftca
CAPITULO
CAPiTULO 24 331
unoglobulinas de uso intravenoso (IVIG)

Inmunoglobulinas de uso intravenoso (IVIG)
tnm t·
LüS an tCl
ierpos del isotipo oo clase
Los anticuetpos del isotipo
- .,
lgG son
clase IgG son los utilizados para
1 .los utilizados
. .
par.:i la ad · .
mm1s-
adminih- la
lnmunoglobulinas
Inmunoglobulinas de
uso intravenoso
de
e
intravenoso (IVIG)
(IVIG)
-., intravenosa.
intravenosa. LaLa preparac1on
preparaci6n por a industria
mdustna fannacéuticíl de e«te
t
rrac1on
traci6n
d. . d por1
la
. . farmacéutica< de es e • Son preparaciones
preparaciones de
ti de medicamento es
de medicamento 1st'.nta_ dee los
es distinta os procedimientos
procednnte~tos que que sese cmplen
emplean n •
anticuerpos
anticuerpos lgG IgG completos
completos pero
Po fabricar
tipo
para
para fabricar la
la gammaglobuhna
gammaglobulina . intramuscular.
.
intramuscular. La diferencia
La diferencia fundnrn ent a1
fundamental en forma monomérica.
pero
radica en
radica en que las preparaciones
que las prep~:acuoneds 1ntr~venosas
intravenosas estån están libres
libres de
de agrcg;;idos
agregados 0 •• Se administran
administran diluidas
diluidas en
meros de las m01ecu 1as dee anticuerpos, con lo que la posibil'idad ddee
de poli
de polimeros de las
. .
moléculas .d
anticuerpos, con
• 10 que la posibilidad soluciones
soluciones parenterales y
parenterales de
y de
reacciones adversas disminuye considerablemente. Es decir, se trata de
reacciones advers~s d1smmuye cons1 erablemente. Es decir, se trata pre-
de pre manera lenta.
lenta.
paraciones de
paraciones de ant1cuerposdI~ ~omplde~o s_dpero
anticuerpos IgG completos pero en forma monomérica.
en forma monomérica. EsteEste •• Se utilizan
utilizan en el tratamiento
el tratamiento
tipo de preparacio~es se a mm1stran I1u1 as con soluciones

tipo de preparaciones se administran diluidas con soluciones parenterales y parenterales y sustitutivo
sustitutivo de inmunodeficiencia
inmunodeficiencia
se de
de anticuerpos.
se aplican con lentitud.
l~nhtud. . . anticuerpos.
aplican con
Las indicaciones
indicaciones para •• Tratamiento
Tratamiento de enfermedad de
Las para el tratamiento con
el tratamiento mmunoglobulinas intraveno-
con Inmunoglobulinas intraveno
Kawasaki
Kawasaki parapara prevenir
prevenir lesiones
sas
sas que
que están
estån aprobadas
aprobadas son:son: lesiones
arteriales.
arteriales.
•• Como parte parte deldel tratamiento
tratamiento en
1. Tratamiento
Tratamiento sustitutivo
sustitutivo en
en enfermos
enfermos con
con diagnóstico
diagnöstico confirmado de in
in-
1. en
confirmado de
pacientes
pacientes infectados con
infectados con el
el virus
munodeficiencia de
munodeficiencia de anticuerpos.
anticuerpos.
virus
del
del Oeste del del Nilo.
Nilo.
2.2. Tratamiento
Tratamiento de de pacientes
pacientes con enfermedad de
con enfermedad Kawasaki para
de Kawasaki para prevenir
prevenir •• Pacientes
Pacientes con diagnóstico
con diagnöstico de
lesiones arteriales.
lesiones arteriales. Guillen-Barré
Guillen-Barré de menos de 2 2
3. Como
3. Como parte
parte del tratamiento de
del tratamiento de la encefalitis oo del
la encefalitis del sistema nervioso pe-
sistema nervioso pe- semanas de evolución.
evoluciön.
riférico de
riférico de pacientes
pacientes infectados
infectados con
con el virus del
el virus Oeste del
del Oeste Nilo.
del Nilo. •• Pacientes
Pacientes con
con miastenia
miastenia gravis
gravis
4. Pacientes con diagnóstico comprobado de Guillen-Barré
4. Pacientes con diagnöstico comprobado de Guillen-Barré de menos de menos de 2
de 2 en
en quienes
quienes la la plasmaféresis
plasmaféresis no no
semanas de evolución.
semanas de evoluci6n. dio resultados.
dio resultados.
•• Pacientes
Pacientes concon esclerosis
esclerosis múltiple
5. Pacientes
5. Pacientes con rniastenia gravis
con miastenia gravis en
en quienes
quienes la plasrnaféresis no
la plasmaféresis no dio
dio resul-
resul-
mültiple
sin respuesta
respuesta al al tratamiento
tratamiento con
tados.
tados.
sin con
interferón.
interferon.
6. Pacientes
6. Pacientes con
con esclerosis múltiple sin
esclerosis mültiple respuesta al
sin respuesta tratamiento con
al tratamiento con inter-
inter- •• Pacientes
Pacientes concon púrpura
pürpura
ferón.
fer6n.
trombocitopénica
trombocitopénica autoinmune
autoinmune
7. Tratamiento
7. Tratamiento de de enfermos
enfermos con púrpura trombocitopénica
con pürpura trombocitopénica autoinmune
autoinmune que
que nono respondieron
respondieron a a
que no respondieron a esteroides ni a esplenectornía.
que no respondieron a esteroides ni a esplenectomfa. esteroides
esteroides ni ni esplenectomía.
esplenectomfa.
La dosis
La recomendada para
dosis recomendada para cada una de
cada una las indicaciones
de las indicaciones queque se mencio-
se mencio-
naron varía; corno regla general puede decirse que a manera de
naron vaffa; como regla general puede decirse que a manera de tratamiento tratamiento O Anticuerpos
Anticuerposantiveneno
antiveneno
s~sti~tivo
sustitutivo enen enfermos
enfermos concon diagnóstico
diagn6stico comprobado
comprobado de de inmunodefi-
inmunodefi- de origen animal para
de origen animal para
uso intravenoso
C1enc1a la
ciencia la dosis
dosis es
es de 200 aa 400
de 200 400 mglkg
mg/kg por me'. Esto
por mes. Esto se modifica según
se modifica la
segün la
evolución de cada paciente, pero no depende de los niveles séricos
evoluci6n de cada paciente, pero no depende de los niveles séricos que se que se •
• Fragmentos
Fragmentos de
de lgG
IgG que
que
!~gran
logran después
después de la aplicación.
de la aplicaci6n. El
El resultado
resultado de
de estudios
estudios clínicos
clfnicos de la admi-
de la admi contienen · · & 1 t iM
nistración de 9í~ - . O N I ~
mstraci6n de inrnunoglobulina
intravenosa enen enfermedades
enfermedades inflamatorias
inflamatorias
•• Liofilizados,
Liofilizados, sese disuelven
disuelven en
y autoinmunes sefiala que el mecanismo por el cual se presenta el
Y.?utoinmunes señala que el mecanismo por el cual se presenta el efecto
efecto an-
an- soluciones acuosas
soluciones acuosas y y se
se aplican
aplican
tiinflamatorio no
tunflamatorio no se
se conoce, pero depende
conoce, pero depende de de la
la porción
porci6n Fc Fe del
del anticuerpo.
anticuerpo. por vía intravenosa.
por via intravenosa.
• Existen
• Existen mezclas de Fab
alacranes y
antiveneno de alacranes
Anticuerpos antivenenos
Anticuerpos antivenenos de
de uso
uso intravenoso
intravenoso
antiveneno
antiveneno
antiveneno de arañas
araöas muy
y
En
En _
México, hace
México, hace poco tiempo
poco tiempo se registró la
se registr6 la producción
producci6n de de fragmentos
fragmentos dede efectivas
efectivas contra
contra las
las especies
especies
~ticuerpos de
anticuerpos de origen
Origen animal
animal que
que contienen
contienen los
los dos
dos sitios
sitios activos
activos de
de losan-
los an más
mås venenosas.
venenosas.
ti~erpos IgG
ticuerpos pero no
IgG pero no el
el fragmento
fragmento Fe. Fc. Una
Una empresa
empresa mexicana
mexicana elabora
elabora eS
t0s
estos
•• La
La preparación
preparaci6n de de fragmentos
fragmentos
:ticuerpos
anticuerpos modificados
modificados enzimáticarnente
enzimåticamente para para el tratamiento de
el tratamiento de mo
r<le-
morde-
Fab anticrotálico
anticrotålico es
es eficaz
eficaz contra
contra
uras de serpientes y otre producto para la picadura de escorpiones. ES tª

duras de serpientes y Otrq producto para la picadura de escorpiones. Esta
el veneno
el varias serpientes
veneno de varias
responsables de los
serpientes
los casos de
empresa llama
empresa f~ p fa da la
llama faboterapia Ia administración
administraci6n de estas preparaciones
de estas preparaciones d_ dee envenenamiento
anticuerp . c f h)2 1if las. anti- envenenamiento por por mordedura
mordedura
cu
anticuerpos os que
que efectivarnent~ contienen el fragmento
efectivamentecontienemel fraglllento .q a anti- en
en nuestro
nuestro país.
erpos rnr t li fil' d , se disuelven en pais.
soJu
cuerpos. '6~•¡.,Stos productos
productos se se encuentran liofilizados
o iza os)y se disuelven en ·a1 •• La
La dosis
dosis varía
varia según
segün el el grado
grado
Clones a . ., . El producto comem
de cuosas para
soluciones acuosas para su su apbcac1on intravenosa. EI producto. . comercial
aplicaci6n intravenosa. d de intoxicación,
intoxicaciön, elel tiempo
una empresa
ern . d caballo
ball modifica os en- transcurrido entre la la mordedura
zir-n,
de una . presa mexicana
meXIcana contiene
contiene anticuerpos
anticuerpos de e ca O modificados • en-
"'
11
aticam 1 del antiveneno y
y la aplicacién del antiveneno,
la aplicación del antiveneno, el
de al
Zimäticamenteente para
para remover
remover el el fragmento
fragmento FeFc y en en eel caso
caso del antiveneno de el
acrane también
t . estån mezclados anticuerpos . ntra eel1venen 0 sitio
sitio de la
la mordedura y y el
el peso
a.raña
de alacranes s amb1én están mezclados anbcuerpos co . contra .caduras
veneno de
Por ~ste
arahas. 1;· producto ya
Este producto ya fue
fue probado resultó muy :f~ct1v~a
probado y result6 efectivo en
enr~~aración
picaduras
corporal.
corporal.
acranes yy Ias
Por 10s alacranes las arañas
arafias måsmás venenosos
venenosos de de MeX1co. p
México. La preparaciön
332 PA.IITE 111
, u-,ntra el veneno de varias

de fragment0> Fab
dL'
· t ¡- • 1 resulta
- b anticrotalico
tr.1gnwnto~ F.1 unticro J iu 1. efL' Ctl\ " contra
r ,c;u lt 1 efectixa '
el veneno de vanas
. i , 11 10 por mordedura en
.,
gemientes responsables de . ..,t,.., d1.
i , 1Ios casos de' envenenamiento
envencn;i1n c . por mordedura
. en
'-L'rp1entc:,: rcspL1nc;nblc~ l l º" l d d 1. varia a ría se 21in el r1empo trans-
trans-
,r , lut to la 0s s v
1ttm(I !producto
la dosis segun
· e, el tiempo
nuestw pa1:- En
nuestro pats. l.n c-.tc
este u ultimo l L . • J ,1 :intiveneno; la dosificación
curtido. entre la J ,J
_ nnordedura \
v ¡ ,1 nlicanon del
la1 aplicac10n L 'antiveneno; la dosificaclön
cumdn l'nlrc 1a mor, t:: ur,l ' r 1.-. •· mente del peso corporal
tambien depende del siti0 de mPrLkJu1c1 y\' obiiamente
¡, ¡la1 mordeduta Ol'\ 1ª del peso corporal.·
tambien depende Le :1 1 :-itin LL ' • , :d como envenenamiento es
. grado o el nivel . l d 10 . t ·canon conoc1 o como envenenamiento es
El s-rado
lil
o l'I nive dee intoxicaciön
ox, ' . .
conocido
d • . en . acneral se recomienda el
el factor determinante. t para ra def101r
definir 1 la os1s, L 11 e,general se recomienda el
a dosis,
el factor determinan e Pª . . . .. 1. d•)s del producto anticrotálico
contenido. total1de i tres, a Cinco n ·o tr..1--.co'-
frascos 1 JO 1i izn ' . del producto anticrotålico
liofilizados
conte111dn tot.1 1. .L' tr1.s a CI , L , :il, p,1rc1 •
ad 1111111
· ·strarse por vía intravenosa ·
disuelto en soluciones parenterales
disuelto L'n snluoont's p,ircn 11.r, _1. s para -administrarse , basepor en Via intravenosa.
la evolución del
La dosis puede repetirse . . en n11.;mo enfermo
, el,¡ mismo entenno coi, con base en la evoluci6n del
La dosis puede repetm,c 1. n L -
2Tado ._-le
grado
t>
cn\·enenamientti.
de envenenamiento.
El
El mecanismo antiinflamatorio de
mecanismo antiinflamatorio de la
la
inmunog!obulina intravenosa .
- suticicnte
E\.lste
Existe · ·
suhc1rnte c,1·dcnoa
exidencia · ex
, p"rimental
expenmental
-.
obtenida en
obtenida diferentes
en diferentes
_
modelos de
..modelos de _
autoinmunidad
autoinmunidad en en animales
animales quequL' comprueba
comprueba la la propiedad
propiedad antiinflamatoria
~nt11nflan:atona
de la inmunoglobulina
de la intravenosa. Algunos
inmunoglobulina intravenosa. Algunos _ddee e_s~s experimentos fueron
esos experimentos tueron
realizados en
realizados en animales
animales con púrpura trombocitopénica
con purpura tromboc1topernca por por antlcuerpos,
anticuerpos, -~n
en
animales con
animales con artritis transferida con
artritis transferida con suero otros. En
suero y otros. En humanos también
tamb1en
se document6
se documentó en en muchos
muchos paises
países el
el efecto antiinflamatorio benéfico
efecto antiinflamatorio benéfico de la
de Ia
aplicación de
aplicaci6n de esta
esta forma terapéutica. Aunque
forma terapéutica. Aunque el el mecanismo
mecanismo por por el
el cual
cual los
los
Anticuerpos pacientes con
pacientes con ciertas
ciertas enfermedades autoinmunes_mejoran
enfermedades autoinmunes me¡ora~ con
con este
este trata-
trata-
€0 Anticuerpos
monoclonales
monoclonales en miento no
miento no está totalmente identificado,
estå totalmente identificado, evidenoa
evidencia experimental reoente
experimental reciente
el
el tratamiento de demuestra
demuestra que que lala unión
uniön deldel ácido
åcido siálico
siålico aa la
la galactosa
galactosa del
del carbohidrato
carbohidrato
enfermedades humanas que
que está en la
estå en la región
regi6n FcFe del
del anticuerpo
anticuerpo eses indispensable para que
indispensable para que elel efecto
efecto
•• Fueron desarrollados por
Fueron desarrollados por los
los antiinflamatorio
antiinflamatorio de de lala Inmunoglobulina
inrnunoglobu\ina intravenosa monomérica (IVIG)
intrave nosa monomérica (INflG) se
se
doctores
doctores Milstem
Milstein y y Kohler.
Kohler. manifieste.
manifieste.
•• Inicialmente
Inictalmente su empleo
su empleo
estaba relacionado
estaba relacionado con el el
diagnostico de enfermedades o
diagnostico Los
Los anticuerpos
anticuerpos monoclonales en el
monoclonales en tratamiento
el tratamiento
la
la cuantificación hormonas,
cuantificaciön de hormonas, de
de enfermedades humanas
enfermedades humanas
enzimas yy medicamentos.
enzimas medicamentos.
•• ElEl primer
primer uso
uso médico aprobado
médico aprobado
La tecnologia
La tecnología para
para la producción
la producci6n de de anticuerpos monoclonales fue
anticuerpos monoclonales fue desa-
desa-
fue el
fue el tratamiento
tratamjento del rechazo
del rechazo rrollada por los doctores Milstcín y Kohler, quienes
rrollada por los doctores Milstein y Kohler, quienes compartieron el Premio compartieron el Premio
agudo de trasplantes
trasplantes con con Nobel por
Nobel por este logro. El
este logro. El uso
uso dede los
los anticuerpos monoclonales en
anticuerpos monoclonales en sus
sus pri-pri-
el
el anticuerpo
anticuerpo anti-CD3
anti-CD3 queque meros años
meros arios estaba
estaba relacionado
relacionado con con el el diagnóstico
diagnostico de de enfermedades
enfermedades O o
está
estå presente en todos los
presente en todos los con la cuantificación de hormonas, enzimas y medicamentos, pero luego
con la cuantificaciön de hormonas, enzimas y medicamentos, pero luego
linfocitos T.
linfocitos T.
empezaron
empezaron a a emplearse
emplearse en en el el tratamiento
tratamiento de de padecimientos
padecimientos del hom-
del hom-
•• LosLos primeros anticuerpos
primeros anticuerpos bre. El
bre El primer
primer uso uso médico
médic_o aprobado
aprobado fue fue elel tratamiento
tratamiento del del rechazo
rechazo agudo
agudo
monoclonales
monoclonales eran eran preparados
preparados
en ratones y por
de ~asp~a ntes con el an ticuerpo anti-CD3.
de trasplantes con el anticuerpo anti-CD3. Recuérdese que este marcador Recuérdese que este marcador
en ratones y por lo tanto
10 tanto
inducían CD.) estå
CD3 esta presente
presente en en todos
todos los linfoci tos T yy los
los linfocitosT los anticuerpos
anticuerpos reaccionanreaccionan en t'n la
inducian anticuerpos
anticuerpos que que la
bloqueaban
bloqueaban su su efecto
efecto biológico.
biolögico.
supe:ficie de los linfocitosT activando el complemento,
superficie de los linfocitosT activando el complemento, con 10 cual provocan (On lo cual provocan
•• LosLos anticuerpos
monoclonales
la hs1s total v- con
la lisis total y
ello los e11·111·ma,· esto
con ello los elimina; resue ¡ve en
es to resuelve en gran medida
gran medida
· estaesta etapJ
etapa
quiméricos,
quiméricos, en parte parte de aguda de los rechazos
aguda de los rechazos de Organos. de órganos.
ratOn y
ratón y en
en parte
parte de humanos, Los primeros anticuerpos m
.Los - onoc1ona1es que
de humanos, primeros anticuerpos monoclonales que sese emplearon
emplearon como como tra- tra
disminuyen
disminuyen la la antigenicidad,
antigenicidad, tamiento eran productos completam t . . d
pero
pero luego de un tiempo de ¡tamiento
cual el 100º/c i , ~- . completamente
eran productos , en e originados
ongma os en ratones y ratas,
en ratones ratas, por
por
luego de un tiempo 0
10 cual el 100% e e e~tas
<' de mo1eculas aa su
estas moléculas vez se
su vez se com
comportabanrt b como antigenos , . -
aplicación
aplicacién su su efecto
efecto biológico )', por ¡ tanto · d , ¡ f ._ · po a an como antlgeno:.
biolögico
. 0 , m UCJan a ormac1on dt> anticuer .
y, por 10 tanto, inducian la formaciön de anticuerpos que bloqueaban o neu
hl b .
se va perdiendo.
se va perdiendo. trahzaban su efecto bioló :rico de " , . _pos que_ o_q uea an o neu
•• LosLos anticuerpos
anticuerpos humanizados
humanizados de la tecnoloi.n'a
tralizaban su efecto perm·r , g ddespués
bi016gico : ~ue~ de repetidas apticaciones.
de repetidas aplicaciones. Fl El avance
avance
cuentan con 90% de igualdad de o·' 1 10 pro uc11 anhcuen)os
la tecnologia permitiö producir anticuerpos monoclonales quiméricos,
1 1 . . .
cuentan igualdad es decir que son parte d t. · r- monoc ona es qu1rnencos,
de
de la decir,' que ·son parte de era on y\' parte
parte dede hun . - · .
especie humana;
la especie humana; aún aün !J anti-rt>nicidad
es -, 1, 1-~al'dratön
:1 _. · . · humano; , ano, aunque
aunque ello ello disminuye
d1smmu,c'
• l.'. ' e i ü1. ~1gul'n siendo bl , . . .
hay riesgo de
hay riesgo formación de
de formaciön luego
t>
la antigenicidad, en realidad siguen siendo blanco del sistema vnmune v
de un tit•mpo d a ¡- _ .. _ . aneo di:! sistema mm une ,
anticuerpos
anticuerpos que interfieren
interfieren con Iuego de un tiempo de e p irnc1on ~u efecto bi016gico
bio\ \ . se d' d E
motivó a los ch-pertos enaplicaciön biot 'cnolosu ,efecto f. b . ogiw se va perdiendo.
per 1en o. Esto sto
su efecto biológico.
su efecto biolögico. motivc; a los expertos en biotecnologia l gia aa fabricar
a ncar anticuerpos
antic · d s
¡humanizados
qul' prc~ntan 90~0 de igualdad anti é . _ucrpos tumantza o
que presentan 90% de igualdad antigénica g nica con con loslos anticuerpos
ant1euerpos IgG IgG comunes
CAPfTULO 24
CAPÍTULO 333
de
de la especie humana.
la especie humana. No N~ _obstante,
obstante, _aun _co~ con esta
esta n o ta~le mejoria
notable mejoría todavia
todavía
, ten
existen
01
riesgos
riesgos de
de formac1o
formaci6n n de
de anhcue1pos
anticuerpos que
que interfieren
interfieren con
con el efecto
el efecto
. -1-crico de
bi016gico de los
los mon oc1ona1es een
monoclonales n eel1 mediano
m e d iano
·
.
y llargo
a rgo p lazos
plazos. .
Las enfermedades
Las enfermedades en las que
en las los anticuerpos
que los ant~c~erpos monoclonales
mo noclo na les se se aplican
aplican
con éxito van desde
éxito van desde e~fermedades neoplas1cas malignas,
enfermedades neoplåsicas malignas, comocom o la la leucemia
leucemia
de linfocitos
de linfocitos BB y loslos linfomas
hnfo mas -—en en estos casos los
estos casos anticuerpos reconocen
los anticuerpos reconocen
antígenos
antigenos de de los
los linfocitos
linfocitos B como el el CD2~-
CD20—, hasta hasta el el carcinoma
carcinoma de de glán
glån -
dula rnamana,
dula mamaria, pasando
pasando porpor melanomas,
m elan omas, cåncer cancer de de pulmön,
pulmó n, de de colón etc.
c016n etc.
La lista creci6 recientemente cuando se demostr6 la utilidad clinica en dife -
La lista creció recientemente cuando se dem ostró la utilidad clínica en dife
rentes
rentes centros hospitalarios ddee los
centros hospitalarios nuevos anticuerpos
los nuevos anticue rpos monoclonales
monoclon ales como como
los anti-CTLA-4
10s anti-CTLA-4 y los anti
y los anti -PDl
-PDI.. En
En laslas Tablas
Tablas 24-2,24-2, 24-3 23-4 se
y 23-4
24-3 y se agrupan
agrupan
algunos
algunos ejemplos
ejemplos de de anticuerpos rno noclonaJes de
anticuerpos monoclonales de acuerdo
acuerdo con
con lala enferme
enferme-
dad principal para
dad principal para lala que
que están inclicados, el
estån indicados, el n ombre genérico
nombre genérico y y el
el antígeno
antigeno
que
que es blanco de
es blanco de estos
estos anticuerpos.
anticuerpos.
El futuro
El futuro de
de la
la inmunoterapia
inmunoterapia con
con anticuerpos
anticuerpos
La fina especificidad
La fina especificidad de de los
los anticuerpos,
anticuerpos, su su Vida
vida media
media y y su biodis-
su biodis-
ponibilidad
ponibilidad en en elel organismo
organismo loslos hacen
hacen una
una herramienta
herramienta extraordinaria
extraordinaria--
mente útil en
mente ütil en la
la medicina actual y
medicina actual y futura
futura.. Los
Los anticuerpos
monoclonales o o
policlonales
policlonales se utilizarán mås
se utilizarån más cada
cada día. La localización
dia. La localizaciön dede tumores
tumores o o de
de las
las
metástasis en
metåstasis en sitios
sitios donde
donde sólo
s610 los
los anticuerpos pueden Ilegar,
anticuerpos pueden llegar, aunada
aunada al al
avance tecnológico de
avance tecn016gico imagen diagnóstica
de imagen diagnöstica como
como lala tomograffa
tomografía porpor emisión
emisi6n
de positrones (SPEC),
de positrones hace posible
(SPEC), hace posible la
la conjugación
conjugaci6n de los anticuerpos
de los anticuerpos concon
moléculas como quimioterapéuticos, elementos radiactivos, toxinas
moléculas como quimioterapéuticos, elementos radiactivos, toxinas o com- o com-
puestos citotóxicos
puestos citot6xicos que pueden activarse
que pueden co n radiaciones
activarse con radiaciones dede cierta longitud
cierta longitud
de
de onda, lo cual
onda, 10 cual abre
abre un
un horizonte
horizonte sin precedentes en
sin precedentes en la
la oncología.
oncologfa. EnEn 2016,
2016,
TABLA 24-2
24 -2
Anticuerpos monoclonales que
Anticuerpos se usan como
que se como tratamiento
tratamiento en algunas
algunas enfermedades (neoplasias).
(neoplasias).
Nombre
genérico
genérico Reconoce Uso o indicación
indicaci6n Origen
Origen
Bevacizumab
Bevacizumab VEFG (factor
(factor de crecimiento
crecimiento Cáncer colorrectal
Cåncer colorrectal Humanizado
vascular endotelial)
vascular endotelial)
Tositumomab
Tositumomab CD-20 Linfoma
Linfoma folicular,
folicular, linfom
Iinfomaa no Hodgkin Murino
Alemtuzumab
Alemtuzumab CD-52 Linfoma no Hodgkin, linfoma
linfoma linfocít ico crónico,
linfocitico cr6nico, Humanizado
leucemia prolinfocítica,
prolinfoc(tica, linfoma células T
linfoma de células
Arcitumomab CEA Cáncer gastrointestinal Murino

Arcitumomab CEA (antígeno
(antigeno carcinoembrionario)
carcinoembrionario) Cåncer gastrointestinal
Cetuximab
Cetuximab EGFr (recept or del
(receptor del factor
factor de
Cáncer
Cåncer colorrectal,
colorrectal, carcinoma d e células
de células Quimérico
crecimiento
crecimiento epidérm ico)
epidérmico) escamosas de cabeza y y cuello
cuello
Nimotuzumab
Nimotuzumab HER2 (factor Cán cer de mama metastático
Cåncer metaståtico HER2+ Humanizado
(factor de crecimiento
crecimiento
epidérmico humano)
epidérmico humano)
Gerntuzumab
Gemtuzumab CD-33 Leucemia
Leucemia mieloblástica
mieloblåstica aguda
aguda Humanizado
Rituximab
Rituximab Linfom
Linfomaa no Ho d g ki n, artritis
Hodgkin, artritis reumatoide Quimérico
CD-20
Nimotuzumab Glioma, carcinoma de células
células escamosas de Humanizado
Nimotuzumab EGFr (receptor
(receptor del
del factor
factor de
crecimiento epidérmico) cabeza y cuello
cabeza y cuello
crecimiento epidérmico)
Panitumumab
Panitumumab Cá ncer colorrectal
Cåncer colorrectal metastásico
metaståsico Humanizado
EGFr (receptor
(receptor d el fa
del ctor d
factor dee
crecimiento epidérmico)
crecimiento ep id é rmico)
Nefetomomab Imagen de
Imagen de tumores,
tumores, principalmente
principalmente pulmonares
pulmonares Murino
Nefetomomab CD-20
lbritumomab Linfoma no Hodgkin
Linfoma Hodgkin Mu ri no
Murino
Ibritumomab C D-20
CD-20
334 PARTE 111
PARTE Ill
TABLA 24-3
TABLA 24 -3 •• trat amiento en
Anticuerpos como tratamiento en
utilizados como
Anticuerpos monoclonales ut1hzados
diferentes
diferentes enfermedades autoinmunes.
Nombre
Nombre . . ló Origen
genérico Reconoce Uso O nd icac n
o ,indicaci6n Origen
genérico Reconoce
Certolizumab TNF-a Enfermedad de Crohn,

Crohn, artritis
artritis Humanizado
Certolizumab TNF-(I
pego! reumatoide
reumatoide
pegol
Artritis reumatoide,
reumatoide, artritis
Humanizado
Adalimumab TNF-a
TNF-u Artritis artritis
psoriásica, espondilitis
psoriåsica, espondilitis
anquilosante
anquilosante
Psoriasis Humanizado
Efalizumab
Efalizumab CD-11
CD-llaa Psoriasis
lnfliximab TNF-Cl Artritis reumatoide,

Artritis reumatoide,
Quimérico
Infliximab TNF-u
enfermedad
enfermedad de Crohn,
Crohn,
colitis
colitis ulcerativa,
ulcerativa, espondilitis
espondilitis
anquilosante,
anquilosante, psoriasis
psoriasis
Rituximab
Rituximab CD-20
CD-20 Artritis reumatoide
Artritis Quimérico
Golimumab
Golimumab TNF-a
TNF-a Artritis reumatoide,
Artritis reumatoide, artritis
artritis Humanizado
psoriásica,
psoriåsica, espondilitis
espondilitis
anquilosante
anquilosante
Natalizumab
Natalizumab lntegrina-a4
Integrina-a4 Esclerosis
Esclerosis múltiple,
mültiple, Humanizado
enfermedad de Crohn
TABLA 24 -4
LA 24-4
Anticuerpos monoclonales utilizados
utilizados en otras
otras enfermedades.
Nombre
genérico
genérico Reconoce Uso o indicación
indicaciOn Origen
Origen
Ranibizumab VEGFA (factor
(factor A de Degeneración
Degeneraciön Murino
crecimiento vascular
crecimiento vascular macular húmeda
macular hümeda
endotelial)
endotelial)
Fanolesomab
Fanolesomab CD-15 Diagnóstico
Diagn6stico de
de Murino
apendicitis
apendicitis
Abciximab
Abciximab Receptor
Receptor de
de Angina inestable, Quimérico
Angina inestable, Quimérico
glucoproteína GPllb/
GPIlb/ complicaciones
glucoproteina complicaciones tras
tras
llla
Ilia angioplastia
angioplastia
Basiliximab CD-25 Rechazo de trasplante,

Basiliximab Rechazo de trasplante, Quimérico
Quimérico
en
en especial de riñón
especial de riöön
Eculizumab
Eculizumab Proteína
Proteina CS del
del Hemoglobinúria Humanizado
Hemoglobinüria Humanizado
complemento paroxística
complemento paroxistica nocturna
nocturna
Palivizumab Glucoproteína
Glucoproteina F Infección
Palivizumab F Infecciön por
por VRS
VRS Humanizado
Humanizado
del virus sincitial
del virus sincitial
respiratório
respiratårio (VRS)
(VRS)
Omalizumab
Omalizumab lgE
lgE Asma alérgica
Asma alérgica Humanizado
Humanizado
Daclizumab
Daclizumab
IL-2
IL-2 Rechazo
Rechazo de trasplante, Humanizado
de trasplante, Humanizado
en especia\ de riñón
en especial de riöön
CAPITULO
CAPiTULO 24
24 335
335
en t11in·is cnfl•rnwdade..,
,1 lr,- • enfermedades
en algunas , . atlt( ,i1111111111·..,
.11111 n 'l
c1 11n11 r•I r,t'•nfi¡•,, , . 1
cc jmo el
-, .,, ',¡~ro )'C
l'
, i',enerar u n
'111 •r,ir un
1
rrodu . .
producto cto bioloJ;JCt>
biol(3gico que
que n•ce1111,n•
., Jl"r
. .1111
un 'r l;uJn
Iodo lo·, ¡111 f"n t 11. _
, 1 re i,pr trl!1,I
B
1
1 • bl l '4t
..
jti%ablee;
Jel reconocimiento di'!

del rcninoc1m1~~1to del ,1_ epiteli,ll y_
11_trgl'J10 l'ptkl1r1I y por 1111,, 10 ,, lillf<1nh ,i. .1 (Cl)8 'l) H ,,
'I 0
t t(
,
)x·i
cttotöxlCOS
(J\I
·ros cnn I CH rnnd1IH Jtk1 pt1r;i d1·stru11
' con TCR modificado para desttuir 'jelect
'il'lt•,·tiv·
. ivamente
' 1 m 1,1, t,·
1
1, ¡· f .
J' , lrl IHlfo~ 11 it/ F,
autr)ffl'ílCllVO'>.
autorrcactlvos.
. . ..
El w,o de
El dl' Jl111CU(' mod1I '.icad(
ír<_>~ modil
anticuerpos ":1U(J~() 110 para
J'i.11':J ,IUfllÍlll',lril( j/,n intrr1v1 •111 ,..,,
adrrtilil%traq i(jn
)
en el
rn tratamh•nto ck
el tratamiento de lil rntlam.tnon, LJII" hoy
Ia inflamacl(bn, h"y 1''1 1el11Jla 11n 1 ,1
blat)"'
1
de1. , nu< hi.1~
ha€, '''>Ira
tcg,a'- médicni.,
tegtas médlcas, apena.., ..,t,í iniriar_
apenaq ,esti jmciand( , d".
,m,
j.
f:...,tá cnnwnzando una

Estå comenzando un,1 nueva época Ul'
llll l'Víl l'p<JCJ de la
de oro c.Jv la inrrn,n()lo~ía
Inrnunologia <'n en del n m
con
trol di' enkrmcdadl'S i11feccins;,i..;
trol de enfermedades infecciosaq enwrgentet.,
1
: ll1!.-
' rgc·nl1•~,, iH,Í c r,1110 1•11 étljU•:11,
como en aquellas !, qur•
1 quo son., 011
utilizadas en
utilwadas cn el binterrorismo. F."
el bioterronsmo. Es rrnís focil producir ,11Hicuerpo
fåcil producir onticuerpos d,· de mi.Jn,•r;,
1,
manora
rápida yy eflcaz
råPlda rficaz que
qw! <'nconlrar
encontrar nucvo'inuevos antihí,'> tirn.., para líl!, cepa·,
para Jaq cepa% n•i.i'> t<:nte!-i
Ja 'º"mrsmo».
logm1smoi;.
ea~os del empleo
Casos del empleo dt•de anticuerpos
anticuerpos como como medicamentos
medicamentos de de urgencia
urgencia
que
que pUl•den salvar la
pueden salvJr la viJa no ..;on
Vida no €;on JÍ'> lado.., ni una ínt<1xicvni',n
ni ;11wn Jc'.J l ic<J',: u11;_1 intoxica('lÖn
por nwdicamcnt0s como
por medicamento.s los digitcilicm, pul·d,·
n,rr10 los tratar9,e mn
puede tratan,t• con éxit,,
éXJto innwdíato
inmediato
al
al aplicar
aplicar Jnticu<>rpos
anticuerp()» humanos
humanos antianti -digital. I.J '> intnxicnciune..,
digital. Las intoxicacioneq agud.i!>
agudas y y gra
gra
vt~ con drogas de abw,o como nnfctamrna.,, barbitúriío"i
ves con drogas de abuso como anfetamnas, barbitüricos y opiåccos pucden y opiáceos pueden
'ser
l<'r t'I
el hlanrn de los
blanco Jt' los anticuerpos
anticuerpos •·nen pcr!". onas aclíctai;
personas adicta« parapara salv¿irle'>
salvarlc« b ja vida
Vida pn
en
caqos extremo.,
casos extremos de intoxicaciones graws.
de intoxicaciones grave«.
Conclusión
Conclusiön
Lo!.
Los anticuerpos
anticuerpos son '.°>on una
una herramienta
herramjenta terapéutica
terapéutica importante
importante de$dedecode qu,1que ~ese
in1c1ó su su uso hace
uso hace mås más de un siglo. Sus indicacionf:S
siglo. Sus indicaciones médicas ~e han inc.re·
se han incre-
mentado.
mentado. En ec;te siglo
En este xx1 los
siglo XXI los médicos utilizan wn
rnédicos utilizan con frecuenc.ía
frecuencia anticuerpos
anticuerpos
policlonales
pohclonaies para tratar tratar enfermedades infeccio':las
infecciosas grave5
graves como el tétanos 0o
el tétanos
la rabia, para lo cual recurren a preparaciones r.on anticuerpos policlonale!>.
la rabia, para to cual recurren a preparaciones con anticuerpos policlonales.
También
También !.e se emplean antisueros
antisueros en la la prevención
prevenciön del contagio de enfer•
del contagio enfer•
medades infecciosas
Infecciosas como la hepatitis
la hepatitis A cuando el riesgo
el riesgo eses muy alto.
alto. La
La
biotecnología
botecnologia y el avance en general de la tecnologia han permitido t~ner
y el avance ':!n general de la tecnología han permitido tener
me¡ores
mejores anticuerpos,
anticuerpos, comocomo loe; los monoc:lonales;
monoclonales; sin sin embargo,
embargo, al at ser
ser proteinas
proteinas
e;,trañas !>1guen
extraöas Siguen siendo
siendo inmunogénic.as,
inmunogénicas, por por lo10 que se se han
han creado
creado los los anti·
antl-
cuerpos monoclonales
cuerpos monoclonales hum::inilados.
humaniz.ados. Hoy Hoy enen día
dia se
se utilizan
utilizan anticuerpos
anticuerpos para para
t réltar el
tratar el envenenamiento
envenenamiento por por mordedura
mordedura de serpientes venenosas Y
serpientes venenosas y ala
ala--
cranes; también ~e administran
cranes; también Coe administran anticuerpos anticuerpos como inmunomoduladores
inmunomoduladores en en
enfermedades graves como el sindrome de Kawasaki. Los
enfermedades graves como el síndrome de Kawasah Los anticuerpos
anttcuerpos
·e
" .:mp 1
ean para tratar enfermedades tumorales, infecciosas, · nes
ernplean para tratar enfermedades tumorales, infecciosas, autoinmu
autoinmunes
"e inflamatorias.
jnflamatorias.
WWw
www Véase en
Véase en sitio
sitio web
• Autoevaluaciön
Autoevaluación
Bibliografia
•• Imágenes
lmågenes
•• Glosario
Glosario
Modificadores bi016gicos
25
capitulo
y quimicos de Ia respuesta veinticinco
inmune: modulaci6n Competencia

Analizar capacidad de ta
positiva y negativa. respuesta inmune para producir

protecciön y daöo e identificar
que
Inmunomoduladores las enfermedades en
resulta conveniente potenciar
las
o suprimjr algün efector de la
e inmunosupresores inmunidad. Relacionar el efecto de

medicamentos inmunosupresores
y su sitio de acci6n en el sistema
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA inmune, y comprender el
mecanismo de acci6n de algunas
sustancias empleadas como
inmunopotenciadores de la
respuesta inmune.
Resumen conceptual
Existen situaciones clinicas en las que resulta conveniente estimular el
sistema inmune para producir una respuesta efectora potente; para esto Contenido
existen diversos productos, algunos de los cuales ademås son antiparasi- o Resumen conceptual
tarios y otros antivirales. Los inmunomoduladores incluyen levamisol, iver- o Introducciån
mectina, dietilcarbamacina, imiquimod, etc. En contraste, hay enfermeda- o Un sistema inmune normal
des y situaciones clinicas en las que es importante disminuir, controlar o
o Modulaciön positiva de la
suprimir la respuesta inmune; éste es el caso de algunas enfermedades
respuesta inmune
autoinmunes y el control del rechazo de los trasplantes. La estructura qui-
o Modulaciön negativa de la
mica de los inmunosupresores que se utilizan en la clinica es bien conocida;
respuesta inmune
este grupo comprende azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato, que pro-
Clasificaciön de los inmunosupresores
ducen mielosupresiön y de manera sobresaliente neutropenia, y por tanto
aumentan la susceptibilidad a las infecciones. Otro grupo de medicamen- Los esteroides como inmunosupresores
y antiinflamatorios
tos inmunosupresores mås selectivos afecta fundamentalmente los linfo-
Medicamentos citotöxicos
citos T y en algunos casos también los linfocitos B; abarcan ciclosporina
o antimetabolitos
A, micofenolato mofetil, tacrolimus y rapamicina. Este grupo no produce
mielosupresiön y por 10 tanto no induce neutropenia. Entre otros inmuno- Los inmunosupresores que
no son mielosupresores
supresores que son de origen biolögico se encuentran los anticuerpos, por
10 monoclonales humanizados o quiméricos. Algunos de estos an-
general Inmunosupresores de origen biolögico
ticuerpos ejercen un poderoso efecto antiinflamatorio que resulta ütil en el o La inmunoglobulina intravenosa
control de ciertas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, como inmunomodulador
entre otras. o Los paråsitos y sus productos como
inmunomoduladores de respuestas Th2
o La inmunomodulaciön en
individuos alérgicos
o Otros inmunomoduladores en
diferentes enfermedades
Introducciån
O Conclusi6n
El Sistema inmune funciona de manera organizada y coordinada para man-
tenernos sanos en condiciones fisi016gicas; sin embargo, las fallas celulares,
bioqufmicas o moleculares de los elementos del sistema producen un fun-

deficiente y con ello la aparici6n de enfermedades. En oca-
siones el sistema inmune y sus componentes pueden estar intactos, pero
fallas en la metabolismo y el funcionamiento de los rifiones
nutrici6n, el
0 el hfgado son capaces de afectar algunos de las funciones del sistema
Inmune y con ello favorecer la infecci6n. Éste es el caso de la insuficiencia
338 PARTE
renal crönica, la insuficiencia hepåtica o los trastornos metab61icos como la

diabetes mellitus. Las infecciones cr6nicas, la desnutrici6n grave, la enfer-
medad intestinal perdedora de proteinas o la presencia de ciertas formas
de cåncer también se asocian con un funcionamiento anormal del sistema
inmune. En las alteraciones clinicas en las cuales existe una disminuci6n de
la respuesta inmune conviene utilizar estimuladores, como se describe mås
adelante en este capitulo. Por hay enfermedades en las que
el contrario,
por un funcionamiento exagerado o sin control de la respuesta inmune es
necesario suprimir o modular de manera negativa la respuesta inmune; éste
es el caso de las enfermedades alérgicas y las autoinmunes.
Los productos disponibles para estimular o suprimir la respuesta in-
mune son variados y su cantidad va en aumento. La naturaleza de estos pro-
ductos incluye productos quimicos y productos bi016gicos, como se detalla
adelante. Los primeros compuestos inmunosupresores que se emplearon
fueron los glucocorticoides, y de ellos la prednisona es el mås utilizado; este
grupo puede considerarse el primer grupo de inmunosupresores. Luego
aparecieron los medicamentos citot6xicos, como la azatioprina y la ciclo-
fosfamida, que se consideran como el grupo dos y se caracterizan porque
en general son inmunosupresores y mielosupresores, es decir, afectan la
funci6n de la médula 6sea. Un tercer grupo, casi selectivo de linfocitos T,
incluye medicamentos como la ciclosporina A, el tacrolimus, el sirolimus v
O Un
normal
sistema inmune
la rapamicina. Finalmente en el cuarto grupo se encuentran los productos
bi016gicos, como los anticuerpos monoclonales contra diferentes marcado-
res de superficie y contra citocinas.
• Psiconeuroinmunologia:
relaciona la funciön del sistema
inmune con el SNC. Un sistema inmune normal
• En su funcionamiento normal El sistema inmune comparte caracterfsticas con el sistema nervioso central
intervienen hormonas y (SNC) y en arios recientes se demostr6 una clara relaci6n entre el funcio-
neurotransmisores.
namiento ordenado de ambos, 10 que dio Origen al estudio profundo de 10
• Entre los factores que
que se conoce con el nombre de psiconeuroinmunologfa, a la cual se agrega
mantienen su correcto
funcionamiento estån: la endocrinologfa para originar la psiconeuroinmunoendocrinologfa. En el
a) una alimentaciön funcionamiento normal del sistema estån involucrados elementos que no
balanceada: aporte de forman parte de ese sistema inmune, como las hormonas, y entre ellas los
carbohidratos, grasas y glucocorticoides y las catecolaminas, pero también algunos neurotransmi
proteinas que incluya frutas, sores, etc.
verduras y hongos. La Entre los factores que se recomiendan para mantener un correcto fun
diabetes mellitus tipo 2, la cionamiento del sistema inmune estån:
obesidad y la desnutriciön
aumentan la susceptibilidad 1. Una alimentaci6n balanceada en cuanto a aporte de carbohidratos,
a infecciones.
grasas y proteinas, que comprenda frutas, verduras y de manera especial
b) Ejercicio fisico adecuado
hongos, incluidos los champifiones. Trastornos como la diabetes melli
segün edad y condiciones de
tus tipo 2 y la obesidad se relacionan con aumento de la susceptibilidad
salud: el ejercicio aeröbico
contribuye a la salud, incluida a ciertas infecciones. Lo contrario es igualmente valedero: la desnuttl
la del sistema inmune. ciön, o la falta de ciertos elementos de la dieta como el hierro, el zine
c) una Vida libre de estrés: un etc., también se acompafia de infecciones.

estado de estrés sin control 2.
Ejercicio ffsico adecuado segün la edad y condiciones de salud:
aumenta la incidencia de la pråctica de ejercicio aer6bico regular contribuye a la liberaci6n de
infecciones. tensiön emocional e indirectamente a la mejoria de la salud, inclui•i
d) Suspender el abuso de la del sistema inmune.
drogas: incluidos alcohol, 3.
Una Vida libre de estrés: estå claramente demostrado que la incidene:•
tabaco, drogas naturales y
de infecciones aumenta cuando se estå bajo estrés sin control, como 'IC
sintéticas.
e) Evitar el uso indiscriminado que ocurre antes de la presentaciön de un examen de las materias de
de antibiöticos. curso escolar o frente a una competencia, o por problemas econ6micesa
politicos, sociales o de trabajo.
CAPiTULO 25 339
4. suspender el abuso de drogas: aqui se incluye alcohol, tabaco, drogas
naturales y sintéticas.
Restringir el uso de antibi6ticos para situaciones clinicas estrictas.
5. El abuso en la administraci6n de antibi6ticos ha conducido no s610 a la
generaci6n de bacterias resistentes a los medicamentos antimicrobianos
sino también a la eliminaci6n de la flora bacteriana comensal o micro-
biota, que juega un papel protector contra el establecimiento de cepas
pat6genas.
Modulaciön positiva de la respuesta inmune

Las sustancias manera positiva o negativa el sistema
capaces de afectar de
inmune se denominan inmunomoduladores. Estos inmunomoduladores
pueden ser potenciadores o estimuladores de la respuesta inmune, como
levamisol, imiquimod, ivermectina, hidroxicloroquina y dietilcarbamacina.
El levamisol es un producto sintético que inicialmente se us6 como
antiparasitario contra los helmintos. Aunque su empleo todavia estå en dis-
cusion para ciertas enfermedades, es Claro que la administraci6n de este
Modulaciön positiva de
medicamento estimula los linfocitos T y B, los polimorfonucleares y los mo-
la respuesta inmune
nocitos. El mecanismo de acci6n por el cual ejerce su efecto estimulador
• Inmunopotenciadores:
no estå completamente definido y su indicaci6n actual es como auxiliar en
sustancias que afectan
enfermos con diferentes formas de cåncer.
positivamente el sistema
La ivermectina es un producto semisintético que se emplea como an- inmune.
tiparasitario en enfermedades por helmintos y constituye el medicamento • Levamisol: producto sintético
de elecci6n en casos de oncocercosis. En la actualidad se administra como antihelrnintico'/ estimula
antiparasitario a humanos y animales de importancia econ6mica. El efecto linfocitos• y B, ,monocitos
inmunomodulador de la ivermectina se ha estudiado en diferentes animales y poiimorfonucleares; es un
y en el que se ha encontrado que favorece la formaci6n de
hombre, en el auxiliar en diferentes formas de
anticuerpos contra ciertos antigenos con los cuales se inmuniza de manera cåncer.
simultånea a la administraci6n de este medicamento. El mecanismo mole- • Ivermectina: es un producto

semisintético, antihelmintico;
cular y celular aün estå en estudio.
favorece la40rmaci6n:de
La dietilcarbamacina, otro antiparasitario, se utiliza para el tratamiento
anticuerpos cuando se aplica
de en humanos y animales. En México se aplica en el tratamien-
la filariasis
simuitåneamente con la.
to de pacientes con oncocercosis. Aunque su mecanismo de acci6n como in-
inrntnizaciön.
munoestimulador no estå del todo dilucidado, se ha demostrado que ejerce • Dietilcarbamacina:
un efecto potenciador de los mecanismos microbicidas de los neutr6filos, ya antiparasitario ütil en el
que potencializa el estallido respiratorio. Ademås estimula la producciön de tratamiento de la filariasis
una citocina proinflamatoria y quimioatractante como RANTES. y la oncocercosis; potencia

El imiquimod es un medicamento que por su reconocido efecto an- el estallido respiratorio y la
tiviral fue aprobado en los Estados Unidos de América para el tratamiento

producciön de RANTES.
• Imiquimod: es un medicamento
de verrugas por papilomas; también se prescribe como terapia auxiliar en
con efecto antiviral, ütil en el
enfermos con cåncer. Estimula los macr6fagos y las células NK o citot6xicas
tratamiento decåncerv,Estirnula
naturales, por 10 que contribuye al buen funcionamiento del sistema inmune
macröfagos, células.NKæy la
mato o no especifico, pero también del sistema inmune adquirido o adap- producciön de II-Z.
tativo, ya que estimula la producci6n de citocinas como IL-2. • Adyuvantes: usados junto con
Otro tipo de potenciadores son los adyuvantes que junto con un anti- un antigeno aumentan el titulo
geno se usan de manera en animales experimentales para obtener
rutinaria de anticuerpps; elhVdréxido de
titulos altos de anticuerpos. El mås antiguo y de uso generalizado con fines aluminio y:elde.mäéöesio son
experimentales es sin duda el adyuvante completo de Freund, pero produce los ünicos permitidos para uso
una inflamaci6n grave en el sitio de su inyecci6n y su uso en humanos estå en humanos.

Prohibido. El adyuvante completo de Freund contiene entre sus compo-
•Vacuna BCG (bacilo de
Calmette-Guérin): bacterias
nentes, ademås de un aceite mineral y un emulsificante, bacterias muertas
vivas atenuadas se emplean en
Por calor que corresponden a Mycobacterium tuberculosis H 37Ra. Aunque el tratamiento del cåncer de
bacterias vivas atenuadas como las que constituyen la vacuna BCG (bacilo
vejiga.
de Calmette-Guérin) se utilizan en el tratamiento del cåncer de vejiga, los
340 PARTE Ill
unicos adyuvantes autorizados para administrarse a seres humanos en la
aplicaci6n de algunas vacunas son el hidröxido de aluminio y el de magne_

sio. Algunos de estos adyuvantes son parte de la formulaci6n de la vacuna
con toxoide tetånico que se usa como inmunizaciön activa en humanos.
Aplicaci6n de la vacuna BCG. A finales del siglo pasado se inici6 la
administraciön de la vacuna BCG porque induce una intensa respuesta in-
flamatoria que silve para controlar el tamafio de algunas formas de cåncer.

Su uso ha permanecido hasta la actualidad ya que ademås de ser barata, su
aplicaci6n es local casi siempre intralesional, es decir, inyectada en el sito
del tumor, aunque parte de los efectos que produce son sistémicos, como
hipertermia, astenia y adinamia.
Modulaciön negativa de la respuesta inmune

La necesidad de controlar enfermedades graves que ponen en peligro la Vida
de los pacientes, como algunas autoinmunes y el rechazo de los trasplantes,
estimu16 la investigaci6n para desarrollar medicamentos y formas de trata-
miento para suprimir la respuesta inmune.
Clasificaciön de los inmunosupresores

Las sustancias que se utilizan como inmunosupresores pueden clasificarse
de acuerdo con su naturaleza en:
1. Productos qufmicos. Este grupo puede subdividirse en: a) medicamen-

tos esteroideos como la como
prednisona, b) medicamentos citot6xicos
la azatioprina y la ciclofosfamida, y c) medicamentos selectivos como la
ciclosporina A, el tacrolimus (FK506), el sirolimus, el micofenolato mo-
O de
Modulaciön
Ia
negativa
respuesta inmune
fetil y la rapamicina. A partir del afio 2014 empezaron a publicavse los
resultados positivos de un nuevo producto quimico obtenido por sin-

tesis a base de tofacitinib, un compuesto de apenas 312 daltones que
• Inmunosupresores: sustancias
interfiere con la ruta de sefializaci6n de las citocinas y que se admi-
que se utilizan en el tratamiento
de enfermedades autoinmunes nistra por via oral. Este medicamento ya fue aprobado en pafses como
y el rechazo de los trasplantes los Estados Unidos de Norteamérica y Chile con diferentes ores
para suprimir la respuesta comerciales. Esto abre una nueva época en el tratamiento de la acnftis
inmune. reumatoide y otras enfermedades autoinmunes ya que supera el electo
• Quimicos: esteroideos
de los anticuerpos monoclonales o biolögicos que, ademås de sev tnu_v
(prednisona), citotöxicos
caros, tienen el inconveniente de que necesitan administrarse por
(azatioprina y ciclofosfamida),
parenteral. Hay que recordar que los anticuerpos monoclonales son
selectivos (ciclosporina A,
tacrolimus, micofenolato mofetil proteinas que tienen un peso molecular mayor de 150 000 daltones, 10
que los hace inmun6genos que producen efectos indeseables por la (alta
y rapamicina).
• Biolögicos: anticuerpos de especificidad o selectividad de su acci6n.
monoclonales anticitocinas y 2.
Productos bi016gicos: este grupo incluye los anticuerpos monoclona-
anti-CD de los linfocitos. algunos marcadores CD de la superficie de
les contra citocinas, contra
los linfocitos, entre otros.
Los esteroides como inmunosupresores y antiinflamatorios

El efecto antiinflamatorio de los esteroides se conoce desde hace muchos
afios; por otro lado, se tenia el conocimiento tanto experimental como cli-
nico de que la administraciön de dosis altas de esteroides produce efectos

linfoliticos en los ganglios linfåticos, el timo y el bazo. El efecto antiinflama-
torio de los esteroides es muy råpido: en algunas horas se consigue el control
de ciertas situaciones clinicas; en cambio, el efecto de los otros medicamen-
tos inmunosupresores, incluidos los citot6xicos, es mås lento y tarda dias y
a \ eces semanas en manifestarse su beneficio.
CAPiTULO 25 341
Los esteroides afectan la respuesta

depende de la dosis administrada; como
inmune celular y humoral,
resultado producen una dismi-
10 que
O Los esteroides como
inmunosupresores y
nuci6n de los autoanticuerpos pero también de todos los demås anticuer-
antiinflamatorios
pos. EI medicamento mås utilizado de este grupo es la prednisona, pero
• Dosis altas producen efectos
la administraci6n de esteroides por largo tiempo tiene efectos colaterales
linfoliticos en ganglios linfåticos,
indeseables como diabetes, hipertensi6n, osteoporosis, obesidad y suscep timo y bazo.
tibilidad a las infecciones; por ello su uso estå restringido a la prescripci6n • Su efecto antiinflamatorio es
por médicos especializados en situaciones clinicas particulares. Estemedi- muy råpido (horas).
camento se administra por via oral para el control de algunas enfermeda- • Afectan la respuesta inmune
des autoinmunes o en el rechazo de los trasplantes, por ejemplo. Con el celular y humoral, dependiendo
fin de evitar o disminuir los efectos colaterales de los esteroides por su uso de la dosis.
• Producen una disminuciön de
prolongado, se utilizan medicamentos inmunosupresores como se describe
los autoanticuerpos y de todos
mås adelante. los anticuerpos.
• El mås utilizado es la
Medicamentos citotöxicos o antimetabolitos prednisona, pero su
En este grupo se encuentra la azatioprina, que es la prodroga de la 6-mer- administraciön prolongada tiene
efectos colaterales (diabetes,
captopurina (6MP); su efecto es como antimetabolito, ya que interfiere con
el metabolismo de las purinas que son necesarias para la sintesis del DNA hipertensiön, osteoporosis,
obesidad y susceptibilidad a las
durante la proliferaci6n celular. Este medicamento se administra a pacientes
infecciones).
trasplantados para evitar el rechazo y también para el control de diferentes
El principal efecto sobre los linfocitos consiste en inhibir su prolifera-
ciön celular, que es un paso obligado de los linfocitos que son activados por
antigenos o por mit6genos antes de su diferenciaci6n a células efectoras.
El efecto sistémico de la ingesti6n de este medicamento es sobre la
médula 6sea, donde produce mielosupresi6n, que se traduce clinicamente

en manifestaciones de leucopenia, anemia y trombocitopenia. Es importante
recordar que este medicamento se elimina por la orina, por 10 cual los pa-
cientes con insuficiencia renal cr6nica tienen un considerable retraso en su
depuraci6n. Los pacientes que toman azatioprina tienen mayor producci6n

de åcido urico y por ello es necesario agregar otro medicamento, como el
alopurinol, para evitar la hiperuricemia y sus consecuencias.
La lefluonamida es un inhibidor de la sfntesis de las pirimidinas de
aparici6n reciente en el grupo de medicamentos y no se cuenta con expe-
riencia tan amplia como con otros citot6xicos, como la azatioprina mencio-
nada en el pårrafo anterior. Se sabe que tiene efecto t6xico sobre el higado
y el rifi6n.
EI metotrexato es Otro agente citot6xico que funciona como inhibidoi
delagnzima dihidrofolato reductå}a (DHFR) y en consecuencia actua como
an etabolit . Durante la multiplicaci6n celular ocurre también sfntesis del
jNA, para 10 cual se necesitan nucle6tidos como adenina, citosina, guanina
Y timidina. Este medicamento se utiliz6 primero en forma de quimioterapia
contra algunos tipos de cåncer y leucemias, pero su efecto inhibidor de la
Proliferaci6n celular y antiinflamatorio tiene grandes beneficios en pacientes
con artritis reumatoide. Aunque es hepatot6xico a dosis grandes, las nece-
sarias para el control de enfermedades autoinmunes como la artritis reuma-
toide son de menor riesgo. El åcido f61ico es una vitamina necesaria para la
sintesisde los eritrocitos y su deficiencia produce anemia megaloblåstica y

defectos de cierre del tubo neural durante el desarrollo embrionario, por 10
que se recomienda su ingesta durante el embarazo. El metotrexato interfiere

con el efecto del åcido f61ico, por 10 cual los pacientes que estån bajo trata-
miento con metotrexato deben también ingerir åcido f61ico.

La ciclofosfamida es un agente alquilante con poderoso efecto cito-
töxico que destruye IOS linfocitos que estån en proceso de proliferaci6n du-
342 PARTE
O Medicamentos
citotöxicos
rante su activaci6n por antigeno o mitögeno.
médula 6sea, ya
Su efecto se observa sobre
que ocasiona leucopenia, anemia e incluso trombocitope-
la
nia, es decir, mielosupresi6n. En dosis pequefias resulta de utilidad en ciertas

• Se usan en pacientes
formas de lupus eritematoso sistémico y otros padecimientos autoinmunes.
trasplantados y en diferentes
Los medicamentos sefialados producen una disminuci6n de los eritroci-
• Son antimetabolitos; inhiben la
tos y neutröfilos, y en dosis mayores hasta trombocitopenia. El efecto visible
proliferaciån celular. desde el punto de vista médico es la neutropenia, que conlleva un aumento
• Tienen efecto töxico sobre de la susceptibilidad a infecciones. La cuenta de leucocitos en sangre venosa
higado y riöön. periférica constituye un indicador para que el médico ajuste la dosis de ma-
• Son mielosupresores y nera individual a cada paciente.
aumentan la susceptibilidad a La hidroxicloroquina es un fårmaco antiparasitario que se usa en el
las infecciones.
tratamiento de la malaria, pero que ademås tiene un efecto inmunosupresor
• este g rupo estån:
de utilidad en el tratamiento de ciertas formas de artritis reumatoide y lupus
azatioprina, lefluonamida,
eritematoso. Si bien este medicamento disminuye la activaci6n de los linfo-
metotrexato y ciclofosfamida.
• La hidroxicloroquina no citos T, en sentido estricto no es un agente citot6xico como los descritos en
es citotöxico, sino un los pårrafos anteriores.
antiparasitario que disminuye la La talidomida, aunque no es un agente citotöxico, constituye un medi-

activacién de los linfocitos T. camento que merece una descripci6n especial ya que fue utilizado a media
• La talidomida no es citotöxico; dos del siglo pasado como sedante. Sin embargo, las mujeres embarazadas
es un antiinflamatorio e que recibieron este medicamento dieron a luz hijos con malformaciones
inmunomodulador que inhibe congénitas importantes, por 10 que fue retirado del mercado por mucho
la producciön de TNF-a y
tiempo. En los ültimos afios se hicieron estudios que demuestran el efecto
disminuye la fagocitosis de
benéfico de la ingesta de talidomida en pacientes con eritema nodoso, la
moléculas
los neutröfilos y las
de adhesividad; es ütil en el medicamento ejerce
reacci6n leprosa y otras situaciones clinicas, ya que este
tratamiento de eritema nodoso un poderoso efecto antiinflamatorio e inmunomodulador.
y mieloma mültiple. La administraci6n de la talidomida estå aprobada para los pacientes
con mieloma mültiple refractario al tratamiento y para los tratados por mie
loma mültiple en recafda. En combinaci6n con dexametasona, los pacientes
con mieloma mültiple experimentan una mejoria del 90%. Ademås, el efecto
teratogénico de la talidomida produce trombosis en algunos individuos
obliga al tratamiento con anticoagulantes del tipo de la cumarina.
El efecto antiinflamatorio de la talidomida se relaciona con su capaci
dad para inhibir la producci6n del factor de necrosis tumoral alfa o TINF
y para disminuir la fagocitosis de los neutr6filos y algunas de las
de adhesividad.
Los inmunosupresores que no son mielosupresores

Este grupo incluye la ciclosporina A, el micofenolato mofetil, el tacrolimtl>
y En general estos medicamentos no son mielosupresores, es
el sirolimus.
decir, no tienen los efectos de producir pancitopenia (leucopenia, anemia

ni trombocitopenia), como la azatioprina, el metotrexato y la ciclofosfamida.
El micofenolato, la ciclosporina A, el tacrolimus y el sirolimus
causan inmunosupresi6n selectiva, ya que inhiben la proliferaciön de los
linfocitosTy han mostrado efecti\idad en el control del rechazo de trasplan
tes y de enfermedades autoinmunes, asi como de algunos padecimientos
hemat016gicos.
La ciclosporina A es un antibi6tico con propiedades inmunosupreso-
ras que empez6 a usarse en Europa para controlar el rechazo de trasplantes.
Sin embargo, en los Estados Unidos se usö primero de manera experimental
y después de forma clinica, tras FDA, para enfermeda
su aprobaciön por la
des autoinmunes como la uveitis un

posterior autornmune, entre otras. Es
péptido ciclico de 11 aminoåcidos no soluble en agua, pero se puede admi"
nistrar por såa oral e intravenosa y tiene efectos nefrotöxicos, por 10 que fue
necesano investigar otros medicamentos que no tuvieran este efecto nocivo,
CAPiTULO 25 343
como se menciona adelante en esta misma secci6n. La ciclosporina A es

Los inmunosupresores
un producto natural de hongos y al inicio se emple6 por su actividad anti-
que no son
microbiana. Su efecto inmunosupresor se ejerce sobre los linfocitos T, que
mielosupresores
son estimulados a proliferar por antigenos o mitögenos, 10 que es siempre
• Incluyen ciclosporina A,
necesario y ocurre antes de la diferenciaci6n celular hacia linfocito T efector.
micofenolato mofetil, tacrolimus
La ciclosporina A se une a una inmunofilina, llamada ciclofilina, en el cito-
y sirolimus.
plasma y de esta manera inhibe la calcineurina, impidiendo la activaci6n • Producen inmunosupresiön
de un factor de transcripci6n para citocinas como IFN-Y y otros.
IL-2, selectiva; inhiben la
Este medicamento se utiliza en el tratamiento de enfermedades como la proliferaciön de los linfocitos T.
uveitis posterior, la psoriasis y algunas formas de artritis reumatoide. Tam- • Son efectivos en el control
bién ha demostrado su efectividad cuando se combina con esteroides o con de trasplantes,
del rechazo
Otros medicamentos inmunosupresores.

Micofenolato mofetil es el nombre de una prodroga que se metaboliza y algunos padecimientos
hematolögicos.
para originar el åcido micofen61ico, que es la forma activa que interfiere con
• Ciclosporina A: es un antibiötico
la sintesis de las purinas, componentes necesarios para los åcidos nucleicos
e inmunosupresor; impide
de los linfocitos T y los linfocitos B, por 10 cual suprime la respuesta inmune la activacién de un factor de
humoral y celular. transcripciön para citocinas
A menudo se utiliza en el tratamiento del rechazo de trasplantes en como IL-2 0 IFN-y; es ütil en
combinaci6n con esteroides u otros inmunosupresores. También se em- el tratamiento de la uveitis
plea en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes, ya que dis- posterior, la psoriasis y algunas
formas de artritis reumatoide; es
minuye los titulos de autoanticuerpos, por ejemplo, en enfermos con lupus
nefrot6xico.
eritematoso sistémico (LES) con afecci6n renal grave. Este medicamento
• Micofenolato mofetil: interfiere
puede administrarse por via oral o por via intravenosa.
en la sintesis de las purinas;
El tacrolimus es un antibi6tico conocido en sus inicios como FK506,
suprime la respuesta humoral
pero su uso médico es como inmunosupresor, ya que es mucho mås potente y celular; es Util en el control
que la ciclosporina A; incluso ya la ha sustituido en muchos paises donde del rechazo de trasplantes y
se emplea en el control del rechazo de trasplantes de 6rganos y de células LES con afecciön renal grave;
madre. También se administra con éxito en el tratamiento de la enfermedad disminuye los autoanticuerpos;
se administra por via oral o
de injerto contra huésped y en preparaciones t6picas para padecimientos de
intravenosa.
la piel como la psoriasis.
•Tacrolimus: es un antibiötico e
Su efecto inmunosupresor es sobre los linfocitos T principalmente, ya
inmunosupresor mås potente
que, como la ciclosporina, se une en el citoplasma a una inmunofilina, di
que la ciclosporina A; se
ferente a la ciclofilina, que también ejerce un efecto inhibidor sobre la cal- emplea en el control de rechazo
cineurina. de trasplantes de Organos
Existen mercado mundial otros productos inmunosupresores se-
en el y de células madre, y en el
lectivos T y B que tienen menos efectos colaterales que el ta-
de linfocitos tratamiento de la enfermedad
crolimus. Éste es el caso de la rapamicina o sirolimus, un inmunosupresor de injerto contra huésped y la
incluso mås potente que el tacrolimus; y aunque el mecanismo de acciön al psoriasis.
• Rapamicina o sirolimus: es un
unirse a una inmunofilina es semejante, ejerce un efecto supresor evidente
inmunosupresor mås potente
sobre los linfocitos B, ya que también inhibe la producci6n de anticuerpos.
que el tacrolimus; actüa
de forma similar, suprime
Inmunosupresores de origen bi016gico linfocitos B y la produccién de
suero antilinfocitario fue el primer compuesto biolögico utilizado como anticuerpos.
Inmunosupresor de este grupo. Su preparaci6n se obtenfa a partir de ani-
males hiperinmunizados con timocitos humanos. El suero hiperinmune
se inyectaba a pacientes, los cuales luego presentaban como complicaciön
frecuente la enfermedad del suero, es decir, una situaci6n de dafio tisular
mediada por mecanismo tipo Ill de la clasificaci6n de Gell y Coombs. Pos-

el
teriormente se produjeron anticuerpos en animales hiperinmunizados con

linfocitos T humanos y aunque tuvieron éxito en el tratamiento de algunas
enfermedades autoinmunes, también provocaron como complicaci6n grave

la enfermedad del suero.
LOS avances tecnolögicos, como la producci6n de los anticuerpos mono
clonales, permitieron disponer de inmunosupresores bi016gicos selectivos y
PARTE Ill
disminuir la incidencia de infecciones, las cuales aparecen en un sistema in-

Inmunosupresores
de origen biolögico mune suprimido. El primer ejemplo fue el anticuerpo monoclonal OKT3,
que estå dirigido contra el CD3 presente en todos los linfocitos T humanos,
• Suero antilinfocitario: el primer
es decir, los linfocitos T CD4 0 cooperadores asi como los linfocitos T CD8
compuesto biolögico de
animates hiperinmunizados citot6xico supresores.
con timocitos humanos usado Aunque el uso de anticuerpos monoclonales constituye un gran avance
como inmunosupresor; produce en la medicina, desde el punto de vista inmun016gico presentan el incon-
enfermedad del suero. veniente de que, al ser anticuerpos de rat6n, son proteinas extrafias y por
• Anticuerpos anti-linfocitos T en 10 tanto se comportan como antigenos en los seres humanos, que a su vez
animales: se usaron con éxito inducen o estimulan la formaci6n de anticuerpos que bloquean el efecto
en el tratamiento de algunas inmunosupresor y hacen inefectiva su administraciön.
enfermedades autoinmunes; Estos productos bi016gicos se administran por via parenteral y sin ex-
también producian la
cepci6n tienen el riesgo potencial de comportarse como inmun6genos, aun
enfermedad del suero.
los que se clasifican como anticuerpos monoclonales humanizados.
• Anticuerpos monoclonales: se
utilizan como inmunosupresores Los anticuerpos inmunosupresores de primera generaci6n son pro-
y otros como antiinflamatorios y tefnas de rat6n y por 10 tanto pierden su efectividad cuando se administran
antitumorales; son ütiles en en varias ocasiones, 10 cual constituye una situaci6n médica habitual en las
ciertas formas de cåncer. enfermedades para las que se prescriben y en el control del rechazo de tras-
• Anticuerpo monoclonal plantes. A1 ser proteinas de animal inducen anticuerpos, como se menciono
OKT3: dirigido contra el CD3 en el pårrafo anterior. A este grupo pertenecen el OKT3 y otros.
presente en los linfocitos T; su Los anticuerpos monoclonales de segunda generaci6n son llamados
uso disminuy6 la incidencia quiméricos porque parte de la molécula de anticuerpo es de Origen animal,
de infecciones debidas a la
casi siempre rat6n, y la Otra parte es de Origen humano. Se producen por
inmunosupresiön.
ingenierfa genética con genes humanos de inmunoglobulinas. La parte de
• Desventaja: al ser anticuerpos
la proteina que es de Origen animal es inmunogénica y, aunque en menor
de ratön, se comportan como
antigenos en los humanos, proporci6n que los anticuerpos de la primera generaci6n, también se com
losque producen anticuerpos portan como antigenos e inducen la formaciön de anticuerpos que bloquean
que bloquean su efecto y neutralizan su efecto bi016gico. En general, la porci6n variable donde se
inmunosupresor. encuentra el sitio activo del anticuerpo, es decir, la parte que reacciona de
manera especffica con el antigeno, es de Origen animal y la regi6n cons-
tante es de Origen humano. Algunos de estos anticuerpos monoclonales
estån dirigidos contra citocinas, otros contra receptores de citocinas, y se
administran en enfermedades autoinmunes para controlar o abatir la in
flamaci6n sin necesidad de esteroides. La Tabla 25-1 lista algunos de los
anticuerpos de esta categorfa.
Los anticuerpos monoclonales humanizados son bastante menos
inmunogénicos que los descritos en el pårrafo anterior, ya que solamente el
TABLA 25-1 sitio activo del anticuerpo monoclonal es de Origen animal. En la Tabla 25-2
Anticuerpos monoclonales se listan los anticuerpos mås comunes de este grupo.
de segunda generaci6n Los anticuerpos monoclonales se usan como inmunosupresores
(quiméricos). otros como antiinflamatorios; existen también anticuerpos monoclonales
que tienen efecto antitumoral y resultan de utilidad en el tratamiento de
Nombre ciertas formas de cäncer. En la Tabla 25-3 se mencionan los anticuerpos
genérico Reconoce
monoclonales con efecto antiinflamatorio y efecto inmunosupresor que se
Cetuximab EGFr (receptor del emplean con mayor frecuencia.
factor de crecimiento
epidérmico)
La inmunoglobulina intravenosa como inmunomodulador
Infliximab TNF-a
Existen preparaciones comerciales de inmunoglobulinas humanas de apli
Abciximab Receptor de caci6n intravenosa (IGIV) para uso médico. Estos medicamentos bi016gicos
glucoproteina GPIlb/ se fabrican a partir de plasma de donadores de sangre altruistas, los cua-
lesson rigurosamente certificados para garantizar que estån libres de virus
Rituximab CD-20 como el de la hepatitis B y C, citomegalovirus,VIH, etc. A partir de estos Iotes
Basiliximab CD-25 se obtiene y purifica la inmunoglobulina G o IgG, que luego se somete a un
proceso para evitar la formaciön de agregados. Estos productos se adminis
CAPfTULO 25 345
TABLA 25-2
Nombres genéricos de
humanizados més usados.
los diferentes anticuerpos monoclonales O de
Inmunosupresores
origen biolögico
• Anticuerpos monoclonales
Nombre
de primera generaci6n (p. ej.,
genérico Reconoce OKT3): son proteinas de ratön y
Bevacizumab pierden su efectividad en usos
VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial)
repetidos, situaci6n médica
Alemtuzumab CD-52 comün en enfermedades
Certolizumab TNF. autoinmunes y en el control del
rechazo de trasplantes.
Trastuzumab Anticuerpos monoclonales
HER2 (factor 2 de crecimiento epidérmico humano) •
Adalimumab TNF-a de segunda generaci6n: son

quiméricos, la porci6n variable
Gemtuzumab CD-33 es de Origen animal y la regi6n
ozogamicina constante de Origen humano;
Efalizumab CD-lla son menos antigénicos que los
de primera generaci6n, pero
Golimumab TNF-a también inducen anticuerpos
Eculizumab que bloquean su efecto
Proteina C5 del complemento
bi016gico; estån dirigidos contra
Palivizumab citocinaso sus receptores;
Glucoproteina F del virus sincitial respiratorio
se usan en enfermedades
Nimotuzumab EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico)
autoinmunes para controlar la
Natalizumab Integrina-a4 inflamaci6n.
• Anticuerpos monoclonales
Panitumumab EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico) humanizados: son menos
Omalizumab lgE inmunogénicos que los
anteriores; s610 el sitio activo
Daclizumab Rechazo de trasplante, en especial de riöön
del anticuerpo monoclonal es
de Origen animal.
tran por via endovenosa y en dosis altas sirven como mmunomoduladores

a raz6n de 2 g/kg de peso.
Una indicaci6n aceptada en el mundo para la aplicaci6n de IGIV es la
enfermedad o sfndrome de Kawasaki, en la que se ha comprobado que evita

la formaci6n de aneurismas en las arterias, sobre todo en las coronarias.
También ha Sido de utilidad en los casos siguientes:
1. Tratamiento sustitutivo en enfermos con diagn6stico confirmado de in-

munodeficiencia de anticuerpos.
2. Tratamiento de pacientes con enfermedad de Kawasaki para prevenir
TABLA 25-3
lesiones arteriales. Anticuerpos monoclonales
3. Como parte del tratamiento de la encefalitis o del sistema nervioso pe-
que se utilizan como
riférico de pacientes infectados con el virus del Oeste del Nilo. antiinflamatorios (anti-TNF-u)
e inmunosupresores.
4. Pacientes con diagn6stico comprobado de Guillain-Barré de menos de
2 semanas de evoluci6n.
Anti-
5. Pacientes con miastenia gravis en quienes la plasmaféresis no dio resul-
inflamatorios Inmuno•
tados.
(anti-TNF-«) supresores
6. Pacientes con esclerosis mültiple sin respuesta al tratamiento con inter-
fer6n. Adalimumab Abatacept
7. Pacientes con pürpura trombocitopénica autoinmune que no respon- Etanercept Alefacept
dieron a esteroides ni a esplenectomfa. Infliximab Basiliximab
Existe suficiente evidencia experimental obtenida en diferentes modelos Golimumab Daclizumab

animales de autoinmunidad que comprueba la propiedad antiinflamatoria Certolizumab Efalizumab
de la inmunoglobulina intravenosa. Algunos de estos experimentos fueron pegol
Practicados en animales con pürpura trombocitopénica por anticuerpos, en
346 PARTE Ill
animales con artritis transferida con suero y otros. En humanos también

La inmunoglobulina
se document6 en muchos paises el efecto antiinflamatorio benéfico de Ia
intravenosa como
inmunomodulador aplicaci6n de esta forma de tratamiento. Aunque el mecanismo por el cual
los pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes mejoran con este tra-
• Existen preparaciones
tamiento no estå totalmente identificado, evidencia experimental reciente
comerciales de aplicaciön
demuestra que la uni6n del åcido siålico a la galactosa del carbohidrato que
intravenosa (IGIV) para uso
médico. estå en la regi6n Fc del anticuerpo es indispensable para que se manifieste
• Se obtienen de plasma humano el efecto antiinflamatorio de la inmunoglobulina intravenosa monomérica
de personas certificadas, libres (IVIG).
de agentes infecciosos.
• Se purifica la IgG y se somete
a un proceso para evitar la Los paråsitos y sus productos como
formaciön de agregados. inmunomoduladores de respuestas Th2
• Se administran por via
En los ültimos afios se ha recurrido al uso de huevecillos de paråsitos en cåp-
endovenosa en dosis altas a
sulas, que se administran por la via oral y se liberan en el intestino delgado
raz6n de 2 g/kg de peso.
• Indicaciön: sindrome de para generar luego los paråsitos, con el objetivo de cambiar la respuesta
Kawasaki, inmunodeficiencia inmune proinflamatoria mediada por citocinas Thl hacia Th2, con 10 cual se
de anticuerpos, encefalitis ha logrado una mejorfa significativa en pacientes con enfermedades auto-
en pacientes infectados con inmunes que afectan el intestino delgado, como la enfermedad de Crohn.
el virus del Oeste del Nilo, La cantidad de huevecillos y la frecuencia de administraci6n asi como la
Guillain-Barré, miastenia gravis, incomodidad psicolögica del enfermo al saber que porta paråsitos helmintos
esclerosis mültiple, pürpura en el intestino hacen que esto no sea una buena idea. En los afios 2015 y
trombocitopénica autoinmune.
2016 se publicaron varios trabajos que demostraron que algunas proteinas
• Existe evidencia experimental
excretadas o secretadas de Trichuris suis administradas por via oral tienen
en diferentes modelos
mejor efecto bi016gico que los huevecillos de paråsitos en la enfermedad de
animates de autoinmunidad
Crohn. El mismo supuesto es que estas proteinas parasitarias estimulan a
que comprueba la propiedad
antiinflamatoria de la IGIV en la mucosa intestinal y ahora modulan la respuesta
las células dendriticas
(pürpura trombocitopénica inmune hacia una respuesta Th2, 10 que evita la inflamaci6n, el sangrado y
por anticuerpos, con artritis los problemas intestinales como meteorismo.
con suero y otros).
transferida Recientemente se aprob6 para uso en humanos un medicamento oral
• El mecanismo por el que los que interfierecon la sefializaci6n de las proteina cinasas JAK llamado to-
pacientes con autoinmunidad facitinib y que cambia el paradigma del futuro del tratamiento de las en-
mejoran no estå totalmente
fermedades autoinmunes ya que no se trata de bi016gicos sino de nue\Qs
identificado, pero la uniön del
productos quimicos sintéticos.
åcido siålico a la galactosa
del carbohidrato que estå en
la regiön Fc del anticuerpo La inmunomodulaci6n en individuos alérgicos
es indispensable para que el
efecto antiinflamatorio de la
Por afios se ha utilizado en todo el mundo la inyecci6n subcutånea de do: is
IVIG se manifieste. pequefias pero crecientes de preparaciones alergénicas en el tratamiento

padecimientos alérgicos como el asma bronquial y la rinitis alérgica.
Comunidad Europea y los Estados Unidos también se emplea esta terapéa-
tica de manera constante en los enfermos correctamente seleccionad0> e •
los que se identifica la presencia de antigenos o alergenos que disparat

inflamaci6n. Las preparaciones alergénicas empleadas han cambiado; ini-
cialmente se usaban mezclas de sustancias crudas obtenidas de los p61ene•

y hongos. A1 comprobarse que el polvo de casa sefialado como el agente
alergénico mas frecuente contiene Dennatophagoides farinae o Dermatop/li-
goides pteronyssinus como los responsables de la enfermedad, se hacen ahora
extractos purificados con mejores respuestas en los pacientes. El principio
que soporta esta pråctica ancestral es que efectivamente la invecci6n del
alergeno por una fuente de entrada diferente a la que produce los sintomas
conduce a una notable mejoria y desapariciön de los sintomas en un por-

centajemayor al 80% de los casos cuando los pacientes se seleccionan de
modo correcto. En la ültima década se ha publicado que la administraciön
de esos productos alergénicos por via sublingual resulta igualmente efectiva.
CAPfTULO 25 347
Algunos autores han propuesto que la inducci6n de tolerancia por via oral
es la explicaci6n de esta mejorfa.
Otros inmunomoduladores en diferentes enfermedades

La esclerosis mültiple, que esuna enfermedad degenerativa del sistema ner-
vioso central que afecta a gente joven y adultos, en la actualidad se trata con
la administraci6n de interfer6n beta (IFN-ß) con buenos resultados. En los
ültimos afios a este tratamiento se agrega un compuesto llamado terifluno-

mida, un inhibidor de la sfntesis de pirimidinas (citosina y guanina), con
el que se ha logrado una mejor remisi6n y menos recafdas; aunque algunos
médicos 10 recomiendan como monoterapia, es decir, como medicamento

ünico, su ingesti6n produce nåusea, diarrea y Otras molestias.
Otro compuesto con profundo efecto inmunomodulador es el acetato
de glatiramer, un polfmero de cuatro aminoåcidos que mimetizan algunos
determinantes antigénicos de la mielina que son el blanco de la destrucci6n
por linfocitos T citot6xicos en pacientes con esclerosis mültiple. Este com-
puesto se conoci6 antes con el nombre de copolfmero 1. Hay que recordar
que el modelo animal que mejor reproduce esta enfermedad humana es la
encefalitis autoinmune experimental o EAE y precisamente en este modelo
se obtuvieron las primeras evidencias del poderoso efecto inmunomodula-
dor de este compuesto. El mecanismo de acci6n es por completo diferente
al de la teriflunomida ya que se une a las moléculas del MHC clases I y II y
ocupa los sitos de reconocimiento del antigeno de linfocitos T CD4 y T CD8,

por 10 que interfiere con la uni6n de células efectoras con los antfgenos de
la mielina.
Conclusi6n
Existen situaciones médicas en las que resulta conveniente aumentar o
potenciar la respuesta inmune mediante inmunomoduladores. Éste es el
caso de pacientes cuya respuesta inmune no ha Sido efectiva para controlar

algün padecimiento crönico como las verrugas por papilomas o la papilo-
matosis laringea recurrente, o el de los enfermos de cåncer que recibieron
laterapia convencional y se presentan con recaidas o recidivas del padeci-
miento neoplåsico. En otras formas de cåncer como el de vejiga se utiliza
con éxito la instilaci6n local de la vacuna BCG. Por el contrario, en otras
enfermedades como las autoinmunes es fundamental suprimir la respuesta
inmune con productos quimicos o biolögicos; asi ocurre en algunas varie-
dades de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, etc. En general
IOS inmunomoduladores no son especificos y tienen efectos colaterales no-
civos o indeseables.
WWW Véase en sitio web c;

Autoevaluaci6n
Bibliografl'a
lmågenes
• Glosario
Inmunizaciån y vacunas:
26
capitulo
veintiséis
la prevenci6n de las
enfermedades infecciosas Competencia
Conocer el papel de la vacunaci6n
como la forma efectiva y mås
a través de Ia vacunaci6n barata de prevenir enfermedades
infecciosas y neoplåsicas malignas,
asi como Ia falta de vacunas
MARIO CÉSAR SALINAS CARMONA eficaces para la prevenci6n
de enfermedades por agentes
infecciosos intracelulares. Analizar
las indicaciones inmunizaci6n
para la
pasiva y el desarrollo de vacunas
Resumen conceptual contra infecciones emergentes como
La vacunaciön es la inducciön de una respuesta inmune efectiva para pre- Ébola, Zika, Chikungunya, fiebre de
venir una enfermedad infecciosa. La inmunizacién activa consiste en utili- Lassa, influenza y otras•
zaragentes infecciosos o sus productos para inducir una respuesta inmune
protectora y duradera contra la enfermedad. Por su parte, la inmunizaci6n
o el suero hiperin-
pasiva se realiza inyectando los anticuerpos protectores Contenido
mune que contiene a un paciente que los requiere de inmediato, pero
los
que protegen de manera transitoria. El término vacunaci6n se utiliza en el
mundo de medicina para referirse al acto de administrar un producto que
la
o Introducciön
induce protecciön afin de evitar una enfermedad. El término inmunizacién, o Los tipos de vacunas segün su producciön
en cambio, es mås utilizado por los inmunölogos para referirse a la induc- o La vacunaciön y la inmunizaciön
cidn de una respuesta de anticuerpos o de linfocitos T sin tomar en cuenta no son 10 mismo
si inducen protecciön. La respuesta inmune protectora
La inmunologia naciö con el desarrollo de laprimera vacuna efectiva La via de administraciön de la
contra una infecciön viral humana, que fue la viruela. A pesar de que la vacu- vacuna influye en la respuesta
naci6n es un procedimiento muy antiguo (desde el aho de 1 796, cuando el o Vacunas monovalentes y polivalentes
doctor Edward Jenner prob6 con éxito la vacuna contra la viruela), todavia
o La inmunizaciön activa y pasiva
en el siglo XXI carecemos de vacunas efectivas contra enfermedades como
latuberculosis pulmonar, la malaria, la lepra, la esquistosomiasis, la cocci-
o El esquema nacional de
inmunizaciön (México)
dioidomicosis, la nocardiosis, los micetomas, la fiebre del Oeste del Nilo,
Zika, Ébola, etc. Sin embargo, ya se logrÖ erradicar la viruela y estå cerca la
o La vacunaciön de los adultos
de la tercera edad
eliminaciön de la poliomielitis de toda la Tierra.
Hoy en dia se dispone de vacunas efectivas para prevenir infecciones o Vacunaciön para los trabajadores
del årea de salud
virales, como viruela, poliomielitis, sarampiön, rubéola, hepatitis Ay hepa- la
titis B, rabia, enfermedades bacterianas, como

varicela y parotiditis, y para Vacunaciön especial para los turistas
difteria, meningea infantil, fiebre tifoidea,
tétanos, tos ferina, tuberculosis o La inmunidad comunitaria o
cdlera, meningitis por meningococo, neumonia por neumococos, etc. colectiva (herd immunity)
Cuando Ia exposicién a un agente infeccioso es grave y el riesgo de o Las vacunas contra enfermedades virales
contagio es alto, se necesita la aplicaciön de sueros hiperinmunes o anti- o La vacunaciön contra el cancer
cuerpos policlonales o monoclonales para prevenir el riesgo inminente de
o Las vacunas del futuro
muerte a consecuencia de la infecci6n. Esta forma de inmunizaciön se llama
o Conclusiön
pasiva porque al paciente se le administran los anticuerpos formados en
Otro individuo y se le transfieren por via parenteral, mediante inyecciön in-
tramuscular o intravenosa.
Existen formas sofisticadasde obtener los agentes para la inmuniza-
cidn activa, como
generaciön de péptidos bacterianos sintéticos o los
la
Obtenidos por tecnologia recombinante e incluso con inyecciones de acido
desoxirribonucleico o DNA. A principios del siglo XXI se inicia la época de la
vacunaci6n para prevenir cierto tipo de cånceres, como el cervicouterino,
Para 10 cual se inmuniza con algunos tipos de virus del papiloma humano.
350 PARTE Ill
Introducciön
El invento humano que ha Sido mås efectivo para mantener la salud es sin
lugar a dudas la vacunaci6n. La prevenciön intencionada de una infecci6n
mediante la inmunizaci6n con microbios o sus productos se llama vacuna-
término vacunaci6n se refiere a la inducci6n de una respuesta
ciön. El
inmune efectiva para prevenir el desarrollo de una infecci6n.

Existen varios antecedentes documentados de pråcticas milenarias en
diferentes partes del mundo para tratar de prevenir la muerte por diversas
enfermedades. Asf, por ejemplo, estå la variolizaci6n que se utilizaba en
pafses como Turqufa y que fue Ilevada a Inglaterra; asimismo, la inhalaciön
de polvo de costras de viruela se realizaba en China con el fin de proteger
contra la infecci6n. Sin embargo, el primer experimento cientffico de va-
cunaci6n fue realizado por Edward Jenner, quien public6 los resultados en
1796. Jenner utiliz6 la inoculaciön de costras de viruela de las vacas sobre
los brazos de personas sanas, las cuales se volvieron resistentes o inmunes
a la infecci6n por el virus de la viruela humana. Este acontecimiento marca
el inicio de inmunologia como disciplina médica.
la
Mientras que en Europa la viruela causaba la muerte de muchas perso-
nas, en las Américas esta enfermedad era desconocida hasta que Ilegaron los
conquistadores, quienes trajeron un virus para el cual no existia inmunidad
previa y por ello la mortalidad entre las poblaciones indigenas fue exage-
radamente alta. Casi Cien afios después, Louis Pasteur, en Paris, Francia,
para conmemorar el descubrimiento de la inmunizaci6n por Jenner, acufi6
el término vacunaciön para referirse al acto de administrar microbios o sus
productos para obtener inmunidad protectora. Este término aün es vålido

en todo el mundo.
El inicio inmunologia estä Ileno de acontecimientos hist6ricos al-
de la
rededor de la las enfermedades infectocontagiosas durante

prevenciön de
esta primera época de oro de la inmunologfa. Destaca notablemente el men-
cionado doctor Pasteur, quien obtuvo vacunas contra el c61era de las
aves o c61era aviar, contra el carbunco y contra la rabia.
que se utilizaron con éxito en todo el mundo
Casi todas las vacunas
durante el siglo xx fueron desarrolladas de manera casi empirica, sin
conocerse los mecanismos inmun016gicos, las moléculas, citocinas y gene»
involucrados en la inducci6n de la protecci6n inmune.
La inmunizaciön para prevenir enfermedades infecciosas produce cie
manera variable algunos efectos sistémicos indeseables, como fiebre,
malestar general y erupci6n cutånea; ademås de algunas manifestacyo-
nes locales en el mismo lugar de la aplicaci6n, como dolor,
inflamaci6n y prurito. Sin embargo, estas molestias sistémicas v
son tolerables y transitorias, y con mucho la vacunaci6n representa la
humana mås eficiente y barata para prevenir las enfermedades.
Los avances de la medicina y la biotecnologia, en particular los
biologia molecular y la ingenieria genética, permitirån en el futuro mediato
tener mås y mejores vacunas para controlar enfermedades como el la
tuberculosis pulmonar, la malaria, la esquistosomiasis, etc. Los paradigmas

en que estå sustentado el éxito del siglo pasado en el desarrollo de vacu-
nas ya se han aplicado en estas enfermedades con mås fracasos que éxitos.
Los inmun610gos y los médicos necesitamos una revoluci6n cientifica para
cambiar el concepto de vacunaci6n que no ha resuelto las infecciones men-
cionadas. Por ello, el inicio del siglo XXI ofrece el renacimiento de Otra época
de oro de la inmunologia para prevenir no sölo las enfermedades infecciosas
que ya se mencionaron, sino incluso algunas enfermedades neoplåsicas ma
lignas relacionadas con infecciones cr6nicas, como la del Helicobacter pylon'
CAPiTULO 26 351
asociado al cåncer gåstrico, el virus de Ia hepatitis B asociado a algunos tipos

de hepatocarcinoma y el virus del papiloma humano, que induce cåncer
cervicouterino.
Autoridades internacionales como la Organizaci6n Mundial de la Salud,

en conjunto con autoridades sanitarias de los paises y el apoyo financiero de
organizaciones no gubernamentales (ONG) como la Fundaci6n Bill y Melisa
Gates, se han propuesto lograr la vacunaci6n simultånea o coordinada
para erradicar mås de cinco infecciones de todo el planeta.
Los tipos de vacunas segün su producciön
Las vacunas para aplicaci6n en humanos pueden ser creadas a partir de los
virus vivos atenuados, como la vacuna Sabin contra la poliomielitis y las
vacunas contra sarampi6n, paperas, rubéola y varicela; también de bacterias
atenuadas, como el bacilo de Calmette-Guérin o vacuna BCG. Las vacunas
pueden provenir de los mismos gérmenes muertos por calor, agentes qui-
micos o radiaci6n, como la vacuna Salk contra la polio, las vacunas contra
la rabia y la hepatitis A, la antigua vacuna celular contra Bordetella pertussis,
etc. Otras vacunas se producen a partir de productos bacterianos, como las
toxinas; éste es el caso del tétanos y la difteria. Para este tipo de vacunas, las
toxinas naturales se someten a tratamiento quimico con formaldehido para
lograr su destoxificaci6n.La biotecnologfa, con el uso de técnicas de biologia
molecular, ha permitido producir vacunas recombinantes como la vacuna
contra la hepatitis B. Las vacunas que se preparan con un componente de-
finido y bien caracterizado de un agente infeccioso se denominan vacunas
de subunidades. Éste es el caso de la vacuna contra la hepatitis B, que estå

hecha de una proteina llamada antigeno de superficie del virus. Aunque Los tipos de vacunas
anunciadas con muchas expectativas, las vacunas de DNA no han tenido el segün su fuente de
fabricacién
resultado esperado. Algunos componentes bacterianos, como los polisacåri-
dos, no son tan inmunogénicos como las proteinas ni tampoco inducen me- • Microorganismos vivos
atenuados (vacunas contra
moria inmun016gica por ser antigenos timo-independientes, pero mediante
sarampiön, paperas, rubéola,
conjugaci6n qufmica con una proteina que funcione como acarreador se
BCG, Sabin contra la
varicela,
logra obtener un excelente antigeno para la vacunaci6n humana. Un ejem-
poliomielitis).
plo es el polisacårido del Haenlophilus influenzae tipo b en la vacuna Hib (de • Microorganismos muertos
Haemophilus influenzae tipo b). Otro ejemplo de vacuna de polisacåridos es (vacuna Salk contra la polio
Ia vacuna contra el neumococo. Las vacunas con microbios vivos son mås y vacunas contra la rabia, la
potentes para inducir la respuesta inmune protectora que todos los otros hepatitis A, la antigua vacuna
celular contra Bordetella
tipos. A continuaci6n se enumeran los diferentes tipos de vacunas:
pertussis, etc.).
• Toxoides (como en el caso del
1. Vacunas de microorganismos vivos atenuados.
tétanos y la difteria).
2. Vacunas de microorganismos muertos. • Subunidades del
3. Vacunas de toxoides. microorganismo (la vacuna
4. Vacunas de subunidades. contra la hepatitis B, que esta
5. Vacunas recombinantes. hecha de una proteina llamada
6. Vacunas de DNA. antigeno de superficie del virus).
7. Vacunas conjugadas.
• DNA recombinante (vacuna
contra la hepatitis B). Contiene
el DNA del microorganismo (no
ha tenido mucho éxito).
La vacunacién y Ia inmunizaciön no son 10 mismo
• Antigenos conjugados con
La inducci6n deliberada de una respuesta inmune protectora se conoce proteinas acarreadoras (el
Como vacunaci6n y tiene como finalidad prevenir una infeccic6n. El término polisacårido de Haemhopilus
inmunizaciön se utiliza en un contexto biolögico mås amplio para describir influenzae tipo b y la del
la acciön planeada para inducir una fuerte respuesta inmune sin tomar en
neumococo).
cuenta si es protectora o no.

352 PARTE Ill
La respuesta inmune protectora

El sistema inmune de una persona estå continuamente estimulado por
una gran cantidad de agentes microbianos, la mayoria de los cuales no son
pat6genos para el hombre. Esta exposici6n natural induce protecci6n,
O La respuesta inmune
protectora
en algunas ocasiones, las personas enferman y se recuperan de padeci-
mientos infecciosos gracias a la respuesta inmune. En estas dos situaciones
• La exposici6n a frecuentes se dice que las personas tienen inmunidad no inducida por Ia
microorganismos no patögenos vacunaci6n y se mantienen resistentes a futuras infecciones por esos mi-
induce protecci6n. croorganismos. Hoy en dia se conocen los mecanismos efectores del sistema
• Después de la recuperaciön de inmune en diferentes niveles de organizaci6n celular, molecular y genético;
la mayoria de las enfermedades incluso se han podido determinar factores de patogenicidad y virulencia de
infecciosa se adquiere muchos microbios, y sin embargo existe un numero grande de enfermedades
inmunidad.
infecciosas para las cuales ain no hay vacunas. Es interesante recordar que
• Para muchas enfermedades
muchas de las enfermedades para las cuales existen vacunas efectivas fueron
infecciosas aün no existen
elaboradas casi de manera empirica, cuando no se conocfan ni siquiera los
vacunas efectivas.
• La primera vacuna efectiva anticuerpos como elementos responsables de la respuesta inmune humoral.
se desarrollö cuando no se La respuesta inmune adquirida o adaptativa tiene como caracteris-
conocian los anticuerpos. ticas sobresalientes ser inducible, transferible, especffica y generar me-
• La memoria inmun016gica moria; esta ültima propiedad peculiar es la que permite la efectividad de la
permite que la vacunaciön vacunaciön para prevenir las infecciones de manera duradera, pråcticamente
prevenga las infecciones. de por Vida, en la mayorfa de los casos. La respuesta inmune adquirida hu
• La inducciön de anticuerpos moral, es decir, la mediada por los anticuerpos, es fundamental en la resolu
del isotipo IgG es la meta de la
ci6n de los padecimientos infecciosos a través de varios mecanismos, como
vacunaciön.
se describi6con detalle en otro capitulo de este libro. A modo de resumen,
• La producci6n de anticuerpos
s610 se recordarå que los anticuerpos participan en la neutralizaci6n de
IgG no protege contra
infecciones por intracelulares toxinas, en la opsonizaci6n, la fagocitosis y la lisis o destrucciön de los
como el VIH, el M. tuberculosis, microbios. La inducci6n de anticuerpos del isotipo IgG es la meta de la va-
la malaria ni la esquistosomiasis, cunaciön utilizada en todo el mundo para la prevenci6n y control de las en-
por 10 cual ese principio no es fermedades infecciosas. Sin embargo, existen muchos datos acumulados en
aplicable. la bibliograffa mundial que sugieren que este paradigma de la vacunaciön
• Los anticuerpos neutralizan y no es aplicable a las infecciones por agentes infecciosos intracelulaves
facilitan la fagocitosis y lisis de como el VIH y M. tuberculosis, ni tampoco es vålido para el control de
microorganismos. la malaria ni de la esquistosomiasis.
• Un titulo alto de anticuerpos
Se ha producido un nümero grande de vacunas recombinantes paw el
para un antigeno no es garantia
de protecciön.
VIH con y combinaciones de ellas, y todos estos
diferentes proteinas
tentos, sin excepci6n, han mostrado que las formulaciones utilizadas
• Las vias de vacunaciån 'v
utilizadas son: oral, parenteral, inmunogénicas, ya que inducen una respuesta fuerte de anticuerpos
intramuscular y en aerosol. Pero invariablemente todas han fracasado, ya que ninguna ha logracje
• Las vacunas que se aplican ducir una respuesta inmune protectora, como se discute en otro capitule
por via oral o en aerosol no este libro. Esta situaci6n se asemeja mucho a los también fallidos inte:
requieren adyuvantes. por desarrollar una vacuna efectiva contra la tuberculosis pulmonar.
• La vacuna contra el tétanos Es importante recordar que también la respuesta inmune celout
(intramuscular) requiere juega un papel en la resoluci6n de algunos problemas infeccicsus
hidröxido de aluminio y
como la tuberculosis, la lepra, la nocardiosis y micosis como la canar
magnesio como adyuvante para
inducir una respuesta inmune
diasis, la coccidioidomicosis y otras. A pesar de que el médico es
de inducir, mediante una prueba intradérmica, la hipersensibilidad tavdO
mayor.
• La hipersensibilidad tardia o un contra un agente infeccioso, esto no que la respuesta inmune
es prueba de
de anticuerpos contra
titulo alto sea protectora, como tampoco un de anticuerpos contra un ant!-
titulo alto
un antigeno no es prueba geno inmunodominante es garantia de protecci6n. Esto obliga a plantear

de una respuesta inmune una forma distinta de vacunaci6n para los gérmenes intracelulares ya
protectora. que los altos tftulos de anticuerpos inducidos durante la infecci6n por
estos microorganismos no confieren protecci6n.
CAPiTULO 26 353
La via de administraciön de la vacuna influye en la respuesta

Las vacunas se aplican por diferentes vias, por ejemplo, la via oral para
la vacuna de la polio, la via parenteral intramuscular para la mayorfa y
algunas se administran por via aérea en forma de aerosol, como una de las
vacunas contra el sarampi6n. Cuando se recomienda que la aplicaci6n sea
intramuscular se prefiere la regi6n del muslo o del deltoides. En estos casos
es importante cerciorarse al momento de la inyecci6n de la vacuna que la
aguja no se encuentre en un vaso sanguineo.
Las vacunas que se aplican por via oral o en aerosol no requieren adyu-
vantes, que son las sustancias que se emplean para aumentar la respuesta
inmune de anticuerpos; en cambio, algunas vacunas de aplicaci6n intramus-
cular, como la vacuna contra el tétanos, un adyuvante como el
requieren
hidr6xido de aluminio y magnesio para inducir una respuesta inmune
mayor. Éste es uno de los muy pocos adyuvantes aprobados a nivel mundial
para las vacunas que se administran a humanos. En animales experimentales
es comån el uso de aceites minerales y microorganismos muertos para po-
tenciar la respuesta inmune, como el adyuvante completo o incompleto de

Freund. Existen varias formulaciones quimicas que tienen un gran efecto
potenciador de la respuesta inmune, pero en la actualidad su empleo estå
restringido a los animales. En la Tabla 26-1 se describen algunos de los
adyuvantes utilizados en diferentes vacunas para humanos.
TABLA 26-1
Ejemplos de algunos adyuvantes utilizados en las vacunas en uso actual.
Vacunas donde
se ha utilizado Componentes Principales efectos inmunolögicos
Adyuvante
Sales de aluminio mås Aumenta la inflamaciön local, mejora
Aluminio Difteria, tétanos, vacuna
la absorciön del antigeno por las
antipoliomielitica inactivada, antigeno
CPA, incrementa la producciön de
hepatitis A y B, VPH,
anticuerpos
meningococo y neumococo
Vitamina E (a-tocoferol) Promueve la producciön local de
AS03 Influenza pandémica
Surfactante de polisorbato 80 citocinas y el reclutamiento de células
innatas
Escualeno
Estimula directamente TLR4 e
(3-deacil-monofosforil lipido
AS04 Hepatitis B y VPH incrementa la maduraciOn de las CPA y
A) derivado de LPS de
Salmonella minnesota y sales la respuesta de Thl
de aluminio
Aceite mineral DRAKEOL 6 VR Muy inmunogénico
ISA51 Vacuna terapéutica contra el
Surfactante monooleato de
cåncer de pulmön de células
manida
no pequeöas
Incrementa el reclutamiento de CPA y
Escualeno
MF59@ Influenza estacional y su activaciön. Promueve la captaciOn
pandémica de antigenos y la migraciOn de las

células a los n0dulos linfoides
No reportados
Escualeno
Termorreversible Influenza pandémica
de aceite-en-agua
Incrementa la captaciön por las CPA.
Vesiculas donde antigenos
Virosomas Hepatitis e influenza
Puede interactuar con células B y Ilevar
de la influenza en volumen
a la activaciön de células T
acuoso estån encerrados
dentro de una bicapa de
fosfolipidos eståndar de la
membrana celular
354 PARTE lit
Vacunas monovalentes Vacunas monovalentes y polivalentes

y polivalentes El término vacuna monovalente no es el mås apropiado para referirse a
• Vacunas monovalentes: la presentaci6n de vacuna contra una sola enfermedad, ya que algunas
la
dirigidas a prevenir una sola vacunas en realidad contienen varios componentes, como la vacuna Sabin
enfermedad. contra que contiene tres diferentes cepas del virus. Sin embargo, el
la polio,
• Vacunas polivalentes: previenen
uso del término vacuna polivalente se ha generalizado entre los trabajado
simultåneamente mås de una
res de la salud para nombrar la presentaci6n farmacéutica de la vacuna que
enfermedad:
combina antigenos de diferentes gérmenes. Éste es el caso de la tetravalente
a) Tetravalente: difteria,
pertussis, tétanos, H.
o pentavalente, que se ha generalizado en muchos paises como la vacuna
influenzae tipo b (DPT-Hib). simultånea contra difteria, pertussis, tétanos y Haemophilus influenzae
b) La pentavalente incluye la tipo b (DPT-Hib), y en otros casos a la presentaci6n anterior se le ha agre-
vacuna contra la hepatitis gado la vacuna contra la hepatitis B.
B ademås de las cuatro
anteriores.
La inmunizaciön activa y pasiva
La inmunizaci6n activa es la inducci6n de una respuesta inmune primaria
o secundaria. Cuando esta respuesta estå dirigida a buscar la protecci6n del
huésped, se considera vacunaci6n. La respuesta primaria a la inmuniza-
ciön tarda cuando menos 2 semanas en la primera ocasi6n y 3 dias en la
respuesta inmune secundaria. La inmunizaci6n activa con algunas vacunas
produce efectos locales no deseables como dolor, prurito y enrojecimiento
en el sitio de aplicaci6n, pero también pueden presentarse efectos sistémicos
como hipertermia, febricula, cefalea, malestar general y debilidad, como se
menciona en Otro pårrafo. La primera exposici6n a un antigeno o vacuna
induce una respuesta inmune primaria caracterizada por la presencia de
anticuerpos del isotipo IgM que tardan 14 dias y desaparecen sin dejar me-
moria. La segunda o posteriores exposiciones al mismo antigeno o vacuna
inducen una respuesta inmune secundaria con anticuerpos predominantes
del isotipo IgG que proporcionan protecci6n duradera y memoria; por esta
raz6n es necesaria la aplicaci6n de dos o mås dosis de la vacuna en di-
ferentes tiempos. La inmunizaci6n pasiva es la transferencia, mediante
la administraci6n parenteral, es decir una inyecci6n, de los efectores de la
respuesta inmune como los anticuerpos del isotipo IgG; en esta situaci(3n
estos anticuerpos se obtuvieron de donadores sanos o de animales hiperin
munizados. Esta forma de inmunizaci6n pasiva es utilizada por el mé-
dico en condiciones especiales cuando el riesgo de muerte o infecciön
grave es inminente, como en la rabia o el tétanos. La inmunizaciön pasiva
utiliza, como ya se mencion6, anticuerpos producidos en otro organismo
que puede ser un animal y por 10 tanto estos anticuerpos se comportan
su vez como antigenos inyectados a otro organismo diferente; por ello al-
gunos pacientes pueden presentar complicaciones o efectos no deseables,
como la enfermedad del suero y reacciones alérgicas graves. La tecnologia
actual permite el tratamiento quimico de los anticuerpos IgG de animales
para purificar exclusivamente los fragmentos Fab, con 10 cual se disminuyen
muchas complicaciones y riesgos y se mejora la biodisponibilidad de estos
fragmentos de anticuerpos; en el caso de la mordedura de serpientes vene-
nosas se denomina faboterapia y fue patentada por una empresa mexicana.
Otra complicaci6n es la presencia de alergia o hipersensibilidad de
tipo I mediada por anticuerpos IgE, que incluso puede Ilegar hasta choque
anafilåctico. Una complicaci6n también rara pero posible es que
paciente el
que recibe la inmunizaci6n pasiva ya cuente con anticuerpos contra los an-
ticuerpos que se administran y que neutralicen o bloqueen su efecto. Esta
situaci6n se da en caso de usar anticuerpos monoclonales. Existen otras si-
tuaciones médicas o de riesgo para la salud que obligan al médico a utilizar
las dos formas de inmunizaci6n (activa y pasiva) de manera simultå-
CAPfTULO 26 355
nea
carcel,
Un ejemplo cuando se presenta un brote de hepatitis A en un asilo,
es
guarderia o escuela, donde un paciente pone en riesgo a un grupo de O La inmunizaci6n
personas susceptibles que no tienen inmunizaci6n previa. Iin este contexto
activay pasiva
• Inmunizaci6n activa: es la
administra gammaglobulina, que contiene los anticuerpos ya formados,
inducci6n de respuesta primaria
en Otro sitio del organismo se aplica la vacuna con inmunizaciön activa
o secundaria (genera memoria).
contra la hepatitis A. Un caso similar es la administraciön del toxoide te
• Vacunaci6n: cuando la
tånico para inducir protecci6n y la inyecciön intramuscular simultånea de
inmunizaciön estå dirigida a
gammaglobulina hiperinmune contra tétanos.
inducir protecci6n.
Debe recordarse que la inmunidad pasiva dura poco tiempo ya que , • La respuesta primaria tarda
la Oda media de los anticuerpos del isotipo IgG es de solamente 28 dias, que al menos 2 semanas y la
son suficientes para salvar la sida de un enfermo; pero esta inmunidad desa- secundaria, 3 dias.
parece, es s610 temporal o transitoria, y no deja memoria. En cambio, la • La inmunizaciÖn activa puede
inmunizaciÖn activa es mucho mås duradera, incluso puede persistir por producir efectos adversos
o toda la Vida, porque induce células de memoria como los linfocitos T locales (dolor, prurito, y
v B, como se analiza con detalle en otro capitulo del libro. enrojecimiento) y sistémicos
(cefalea, malestar general,
debilidad).
El esquema nacional de inmunizaciön (México) • Inmunizaci6n pasiva: es la
transferencia mediante una

La politica de salud püblica de México ha Sido ejemplo para muchos paises
inyecciön de anticuerpos
del mundo, ya que se organizö para tener un Programa Nacional de Vacu
procedentes de donadores
naci6n gratuita para toda la poblaciön. Incluye el exitoso programa Semana sanos o de animales
Nacional deVacunaci6n, en el que se hacen campafias püblicas y la sociedad hiperinmunizados (dura poco
se organiza para participar durante una semana a fin de vacunar o revacu-
tiempo).
nar al mayor numero de susceptibles. Este modelo ha estado en operaci6n • La inmunizaciön pasiva
en Nléxico desde mediados del siglo pasado, mientras que paises como los puede tener efectos adversos
Estados Unidos de Norteamérica sölo hicieron un programa oficial por vez (enfermedad del suero, alergia,
primera hasta 1986. anticuerpos que bloquean

el efecto del anticuerpo
En México, la Secretaria de Salud (SSA), el Instituto Mexicano del Se-
monoclonal).
guro Social (IMSS), el Sistema para el Desarrollo Integral de la Familia (DIF),
• En situaciones de riesgo se
el Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Es- recurre a la inmunizaciön activa
tado (ISSSTE) y todo el sistema de salud utilizan un esquema nacional de
y pasiva de forma simultånea
vacunaciön comün, que se resume a continuaci6n: (en un brote de hepatitis A, en
la prevenciön del tétanos).
l. Aplicaciön de BCG al nacimiento.
2. Vacuna contra hepatitis B (primera de tres dosis).
3. Pentavalente con: difteria, pertussis, tétanos, polio y II, influenzae b (pri-
mera de cuatro dosis).

4. Vacuna contra neumococo (primera de varias dosis) a los 6 meses de
edad. GOBIERNO
5. Vacuna contra la influenza.
FEDERAL
6. Vacuna triple contra sarampi6n, rubéola y paperas.
SALUO
La Cartilla Nacional de Vacunaci6n es un documento necesario para
todos los nifios que viven en México, ya que facilita el control de salud de esa CARTILLA SEMAR
poblaciön. Las Figuras 26-1 y 26-2 presentan una copia de este documento.
NACIONAL SEDENA
DE SALUD SEP
La vacunaciön de los aduitos de la tercera edad
Los adultos también necesitan vacunarse por distintos motivos: a) segu-
ramente no recibieron inmunizaciones en la infancia, b) algunas vacunas
todavia no existian, c) la inmunidad tiende a disminuir con los anos y d) pa-
decen algunas enfermedades crönicas degenerativas como diabetes mellitus

Los adultos mayores
que aumentan la susceptibilidad a ciertas infecciones.
de 60 aios, independientemente del esquema de vacunaci6n que tu-
Vieron durante su Vida, deben vacunarse contra la influenza estacional FIGURA 26-1 Cartilla Nacional
de Va-
Y contra la neumonia por neumococo. Especial atenci6n en la observa- cunaciön de México del aio 2009.
356 PARTE Ill
ESQUEMA DE VACUNACIÖN
Fecha
Vacuna Dosis Edad y frecuencia de vacunaciön
Enfermedad que reviene
BCG Tuberculosis Unica A1 nacer
Primera A1 nacer
Hepatitis B 2 meses
Hepatitis B Segunda
Tercera 6 meses
Difteria Primera 2 meses

Pentavalente Tos ferina
Segunda
acelular Tétanos
Tercera 6 meses
DPaT + VPI + Hib Poliomielitis e
infecciön por H. influenzae b Cuarta 18 meses
Primera 2 meses
Rotavirus Diarrea por rotavirus
Segunda 4 meses
Primera 2 meses
NeumocOcica
Infecciön por neumococo Segunda
conjugada
Otras
Primera 6 meses
Segunda 7 meses
Influenza Influenza
Anual hasta los 35
Revacunaciön
arios
DPT Difteria, tos ferina y tétanos Refuerzo 4 aöos
Sarampi6n, rubéola Primera 1 aho

SRP
y parotiditis Refuerzo 6 aöos
Sabin Poliomielitis Adicionales
SR Sarampiön y rubéola Adicionales
Otras vacunas
FIGURA 26-2 Esquema basado en la Cartilla Nacional de Vacunaciön de México del aio 2009.
ciön estricta de esta recomendaci6n deben tener los adultos mayot•s

antecedentes de cirugfa cardiaca o enfermedad pulmonar cr6nica. Tara
necesitan estas vacunas los ancianos que viven en asilos.
Vacunaciön para los trabajadores del area de la salud

El personal médico, cirujanos, dentistas, personal de enfermeria, auxilæes,
intendentes, asistentes, personal de laboratorio (quimicos, técnicos)
ccn-
general toda persona que trabaja en el årea de la salud humana neceslto•
dado adicional por el riesgo de contagio de ciertas enfermedades infecciosas

y contagiosas que pueden prevenirse con la vacunaci6n. Las vacunas que se
recomiendan para estas personas son:
1. Vacuna contra la hepatitis B.

2. Vacuna contra la influenza.
3.
Vacuna contra sarampi6n, rubéola y parotiditis.
4. Vacuna contra la varicela.
CAPiTULO 26 357
5.
6.
Vacuna contra difteria, pertllssis y tétanos (DPT)
En cierto personal, vacuna contra el meningococo. O Vacunaciön
de grupos especiales
• Los adultos de la tercera
Vacunaciön especial para los turistas edad deben vacunarse contra
En laépoca de globalizaci6n y facilidad para viajar, las personas esta
actual la influenza estacional y la
mos en riesgo cuando visitamos algunos paises donde existen enfermeda neumonia por neumococo.
• Los trabajadores del årea de
des infecciosas endémicas, como la meningitis bacteriana por meningococo,
la salud deben vacunarse
el c61era, la encefalitis B japonesa, la encefalitis por virus del Oeste del Nilo,
por el riesgo de contagio
la fiebre amarilla, etc. En México existe informaci6n suficiente sobre las reco
de ciertas enfermedades
mendaciones de vacunaci6n segün la regi6n geogräfica o pais que se visitarå
infecciosas y contagiosas que
lacual puede consultarse en la pågina electr6nica de la Secretaria de Salud.
pueden prevenirse con este
método (hepatitis B, influenza,
La inmunidad comunitaria o colectiva (herd immunity) sarampiön, rubéola, tétanos,
etc.)•
Este término se refiere a la vacunaci6n masiva simultånea de la mayoria de •Vacunaciön especial para los
Ios susceptibles de una comunidad o sociedad ubicada en un sitio geogråfico turistas cuando se visitan paises
determinado. Cuando se logra en un periodo corto, por 10 general de una donde existen infecciones
semana, vacunar al mayor nümero de las personas que se podrian enfermar endémicas (meningitis por
de un padecimiento infeccioso prevenible por vacunaci6n con agentes in- meningococo, cölera, encefalitis
fecciosos vivos atenuados se habla de inmunizaci6n de masas o inmunidad B japonesa, encefalitis por
virus del Oeste del Nilo, fiebre
colectiva. Este principio se aplica exclusivamente cuando se utilizan agentes
amarilla, etc.),
infecciosos vivos atenuados. Este tipo de beneficio no se produce con la
• La inmunidad comunitaria
inmunizaci6n con toxoides o con agentes infecciosos muertos. Las per-
o colectiva (herd immunity)
sonas enfermedad y de ese modo disminuirå
inmunizadas no presentarån la
es simultånea; se utilizan
la cadena de transmisi6n; el virus que se halla en mayor proporci6n en la
ünicamente agentes infecciosos
comunidad es el de la vacuna y no el pat6geno, 10 cual protege indirecta vivos atenuados. El virus que
mente aun a los que no fueron vacunados en esa ocasi6n. predomina en la comunidad
es el de la vacuna y no el
Las vacunas contra enfermedades virales patögeno.
La lista de enfermedades bacterianas prevenibles mediante vacunaci6n no
es muy grande comparada con la de enfermedades producidas por virus,

bacterias, hongos y paråsitos. Las enfermedades virales prevenibles
mediante vacunaci6n incluyen: a) hepatitis A, b) hepatitis B, c) saram-

pi6n, d) rubéola, e) parotiditis, f) poliomielitis, g) varicela, h) rabia,
i) fiebre amarilla, j) dengue y otras como la fiebre del Oeste del Nilo. Exis-
ten ademås enfermedades emergentes producidas por virus como Ébola,
Zika, Chikungunya, fiebre de Lassa, sfndrome respiratorio, MERS y SARS,
Para Ios cuales las vacunas no se habfan desarrollo totalmente en el afio 2015
pero que pronto serån de uso masivo.

Algunas de las vacunas contra enfermedades virales se aplican durante
la infancia, como
aquéllas contra sarampiön, varicela, rubéola, parotiditis,
y hepatitis. En algunos pafses, o si alguien viaja a un pais en-
Poliomielitis
démico de fiebre amarilla, se recomienda la vacunaci6n 3 semanas antes

del Otras de estas vacunas se aplican en determinadas situaciones a
Personas adultas, como la vacuna de la rubéola, que se aplica a mujeres
en edad reproductiva que no fueron inmunizadas durante la infancia y
que quieren prevenir el riesgo de malformaciones congénitas en el producto
de su embarazo.
rnmunizaci6n contra la hepatitis B se recomienda al personal mé-

dico que trabaja en todas las åreas de la salud, incluidos dentistas, ya que
el trabajo con seres humanos implica el riesgo de contraer la enfermedad.
Existe el riesgo de transmisiön sexual de la hepatitis B, por 10 que las sexo-
semdoras o las personas sexualmente promiscuas también deberfan inmu-

mzarse. La vacuna contiene una proteina que es el antigeno de superficie
358 PARTE Ill
del virus de la también llamado antigeno s ; esta proteina se

hepatitis B,
Las vacunas contra
obtiene por tecnologia recombinante, por 10 cual estå exenta de los riesgos
enfermedades virales
de otras vacunas contra virus.
• La inmunizaciön contra la
La vacuna contra la hepatitis A es recomendable para todas las perso-
hepatitis B es recomendada
para el personal de la salud
nas en todo el mundo, ya que se trata de una enfermedad endémica que se
transmite por contaminaci6n oral. En comunidades de mucho riesgo, como
y personas sexualmente
promiscuas; la vacuna es guarderias, asilos o centros penitenciarios, serecomienda su aplicaci6n para
recombinante, exenta de evitar brotes de infecci6n. En caso de exposici6n a la hepatitis A compro-
riesgos. bada, se recomienda la inyecci6n de gammaglobulina hiperinmune por via
• La vacuna contra la hepatitis intramuscular en una dosis de 0.2 mL por kilogramo de peso corporal, siem-
A es recomendable para todas pre y cuando no hayan Sido vacunados contra este virus previamente.
las personas del mundo, pues La vacuna contra la rabia estå indicada en personas que sufrieron una
es una enfermedad endémica,
exposici6n a mordeduras por un animal con sospecha de estar infectado
transmitida por contaminaciön
con el virus de la rabia. Existen varias presentaciones disponibles en el mer-
oral.En guarderias, asilos
cado mundial: una a base de virus inactivados y Otra de virus crecidos en
y centros penitenciarios, se
embriones de pollo. La dosis de la vacuna contra la rabia varia segün las
recomienda su aplicaciön para
evitar brotes de infecci6n. instrucciones del fabricante, pero va de tres a cinco por via intradérmica o
• La vacuna contra la rabia intramuscular. Las personas en riesgo permanente de infecciön por su pro-
estå indicada en personas fesi6n deberån reinmunizarse para mantener un tftulo alto de anticuerpos.
mordidas por un animal con La vacuna contra la poliomielitis o polio estå disponible en forma de
sospecha de infecciön por el virus muertos, o vacuna Salk, que se aplica por via intramuscular, y la tipo
virus; las personas en riesgo Sabin, que se administra por via oral en varias ocasiones. Los pacientes con
permanente de infecciön deben
inmunodeficiencia no deben recibir vacunas con virus vivos atenuados, por
reinmunizarse para mantener un
10 cual deberån inmunizarse con la vacuna Salk. La vacuna de Sabin estä
titulo alto de anticuerpos.
disponible en formulaciones mono o trivalente; esta ültima es la preferida en
• La vacuna contra la poliomielitis
existe en forma de virus las campafias mundiales de inmunizaci6n masiva. La polio estå erradicada
muertos, o vacuna Salk, que se del continente americano gracias a los esfuerzos y la ejemplar coordinaci6n
aplica por via intramuscular (en de un distinguido médico mexicano, el doctor Carlos Canseco, y la funda-
inmunodeficientes), y Ia tipo ci6n Rotary International.
Sabin (virus vivos atenuados), La vacuna contra rotavirus estå disponible en varias fuentes comer-
que se administra por via oral ciales.Una de ellas contiene un virus del ganado mezclado con proteinas
en varias ocasiones.
del virus pat6geno humano; la aplicaciön de tres dosis (una a los 2 meses
• La vacuna contra rotavirus se
del nacimiento con reinmunizaciones a los 4 y 6 meses) induce protecci6n
aplica a niöos; contiene un
contra infecciones graves en mås del 90% de los individuos inmunizados.
virus del ganado mezclado con
proteinas del virus patågeno Existen otras preparaciones comerciales que solamente requieren dos dosis
para el humano. La aplicaciön y producen buenos resultados, semejantes a los de la Otra preparaci6n. Le
de dos a tres dosis (una a los primera vacuna contra rotavirus que estuvo disponible en el mundo se pre-
2 meses del nacimiento, con par6 a base de una cepa de rotavirus llamada Rotashield, pero fue retirada
reinmunizaciones a los 4 y 6 del mercado porque algunos nifios inmunizados con esta vacuna presen-
meses) confiere protecciön taron obstrucci6n intestinal después de la vacunaci6n. Las formulaciones
a mås del 90% de los actuales ya no causan este problema. La infecci6n con rotavirus produce
inmunizados. fiebre, v6mitos, diarrea y deshidrataci6n en la infancia; aunque la mortalidad
no es tan alta, los gastos médicos y de hospitalizaci6n son elevados, por 10
cual la vacuna actual estå incluida en el esquema nacional de vacunacic6n
en México.
La vacunaciån contra el cåncer
Las enfermedades neoplåsicas malignas se han incrementado en la pobla-

ci6n amedida que se ha prolongado la Vida de las personas. En la mayoria
de los cånceres no se ha identificado un agente eti016gico ünico, pero la
relaciön causa-efecto con ciertas enfermedades infecciosas resulta determi-
nante en algunos tipos. Éste es el caso de la hepatitis cr6nica activa por virus
de la hepatitis B, que se asocia con hepatocarcinoma, o la infecciön cr6nica
con Helicobacter pylori y el carcinoma de tubo digestivo. El caso mås Claro
CAPiTULO 26 359
de demostraci6n de un agente infeccioso viral productor de cåncer es el

la
La vacunaci6n
virus del papiloma humano, que se relaciona con el cåncer cervicouterino;
contra el cåncer
esto se ha comprobado en todo el mundo, por 10 que una vacuna de ciertos
• El cåncer ha aumentado
tipos del virus del papiloma se ha aprobado para su aplicaciön en mujeres conforme la Vida de las
j6venes a fin de evitar el cåncer cervicouterino.
personas se ha incrementado.
• Existe relaci6n entre ciertas
Las vacunas del futuro infecciones y algunos tipos de
cåncer.
Todavia en el siglo XXI resulta Claro que existen enfermedades infecciosas • La hepatitis B cr6nica activa
para las cuales no existen vacunas efectivas, como la tuberculosis pul- se asocia con el desarrollo de
monar, la malaria, el SIDA, la lepra y otras. Representarfa una época de hepatocarcinoma.
oro para la inmunologfa poder contribuir por medio de la vacunaci6n a la • La infecciön crönica con H.
prevenci6n de estas enfermedades infectocontagiosas. Otra gran oportuni pylori se vincula con cåncer de
dad de la inmunologfa seria la de seguir demostrando la participaci6n de tubo digestivo.
agentes infecciosos en enfermedades neoplåsicas para buscar su prevenciön papiloma humano
• El virus del
con las vacunas adecuadas. se asocia con el cåncer

cervicouterino.
Algunas posibles aplicaciones, que antes ni siquiera se sofiaban, son
• La vacunaciön con ciertos
una vacuna contra el vicio del tabaquismo y la adicci6n a la cocafna y
tipos del virus del papiloma
otras drogas de abuso.
en mujeres jövenes tiene el
propösito de evitar el cåncer
cervicouterino en el futuro.
Conclusiön
La vacunaci6n para prevenir enfermedades infecciosas es el procedimiento
médico de salud püblica con el mayor beneficio y el menor costo. En teoria,
todas las enfermedades infecciosas son prevenibles por vacunaciön; sin
embargo, el grupo de enfermedades por agentes intracelulares virales y
bacterianos, mic6ticos y parasitarios continüa siendo un problema grave
de salud a nivel mundial. No existen vacunas efectivas contra la tuberculosis
pulmonar, la lepra, la coccidioidomicosis, la malaria, la esquistosomiasis ni
contra el VIH. La vacunaciön especifica contra algunos gérmenes puede

prevenir ciertas formas de cåncer, como el cervicouterino, el hepatocarci-
noma y carcinoma gåstrico. En el futuro, con el avance de la tecnologia,
el
serå posible producirvacunas a mayor escala, menor costo y contra mayor
nümero de agentes infecciosos. Grandes problemas sociales de la pobla-
ciön mundial que no son de origen infeccioso podrian prevenirse en el
futuro con vacunas contra el tabaquismo, la adicciön a la cocaina, etc.

Autoevaluaciön
Bibliografia
lmågenes
Glosario

Copia de INMUNO Salinas

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Copia de INMUNO Salinas

Cargado por

Información del documento

Descripción original:

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Copia de INMUNO Salinas

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Salinas Carmona

Mario César Salinas Carmona

BUENOS AIRES • BOGOTA • CARACAS • MADRID • MÉXICO • PORTO ALEGRE

Capitulo 1. El sistema inmune: una visiön general, su Origen

Capitulo 2. Estructura y funci6n de los Organos y tejidos

Capitulo 4. Inmunidad innata: la primera linea de defensa

Capitulo 7. Inmunögenos y antigenos: su importancia

Capitulo 8. Anticuerpos: estructura, funci6n, propiedades

Capitulo 9. Procesamiento de antigenos, activaciön

salud humana . 107

Capitulo 12. Técnicas inmunolégicas utilizadas en el

diagnostico y pronöstico de enfermedades humanas 145

Capitulo 13. Mecanismos inmun016gicos de lesiön celular

Capitulo 16. Inmunohematologia: su aplicaciån en la

transfusién y las enfermedades de la sangre . 209

Capitulo 24. Los anticuerpos como herramienta terapéutica.

iNDlCE ALFABÉTICO. 361

Capitulo 1. El sistema inmune: una visién general, su Origen

Capitulo 2. Estructura y funciön de tos Organos y tejidos

Capitulo 3. Caracteristicas y funciones de las células del sistema

propiedades bi016gicas y su relevancia en la medicina

Capitulo 7. Inmunégenos y antigenos: su importancia

Capitulo 8. Anticuerpos: estructura, funciön, propiedades

Capitulo 9. Procesamiento de antigenos, activaciön

Capitulo 11. Citocinas: su papel en la respuesta inmune

futuro de Ia inmunologia prevencién, el diagn6sticoy ei

monoclonales como herramienta diagn6stica y terapéutica. o El descubrimiento de la estructura

gidos en un mundo de microorganismos o microbios, entre los cuales se o El futuro de la inmunologia

que poblamos el planeta Tierra desde la presencia de simples recepto-

El sistema inmune se encuentra pråcticamente en todo el organismo y

es decir, que no necesita ser inducida, y se caracteriza por: a) funcionar de in-

estfmulo para estar presente; c) pegenerar memoria; d) ser de

o el dafio tisular y que

Lipopolisacårido de bacterias gramnegativas TLR3

Åcido lipoteicoico de bacterias grampositivas TLRI

Zymosån de hongos TLR2 y TLR6

RNA de virus TLR3, TLR4, TLR7 y TLR8

inmune funciona por medio de un conjunto de millones de

células que se originan en la médula 6sea como parte de la hematopoyesis

cocitos polimorfonucleares, eosin6filos, bas6filos, monocitos, linfocitos NK,

prueban la importancia de mantener una flora bacteriana comensal normal

comensales en nuestro cuerpo desde el primer aio de Vida es 10 que deter-

inmune que nos mantiene con salud y su papel en enfermedades de dife-

FIGURA Examen microsc6pico de un frotis de sangre

muy antiguos existen varias ideas y pråcticas populares sobre la prevenci6n

productoras del c61era de las aves y cre6 el término vacunaci6n.

El origen de la vacunaciön y Ia inmunologia

del doctor Jenner, para denominar el hecho de administrar un producto mi-

logrado pråcticamente controlar

responsabje de esta odisea.

presentes en el suero. En estos mismos afios el doctor Metchnikof encon-

protege contra las infecciones son células y no el suero; asi estableciö 10

cadenas laterales y da Origen

El uso de la electroforesis desarrollada por Tiselius ayudö a concretar las

nar células mononucleares de bazo de ratones inmunizados y células de

cientes, sino en una creciente lista de enfermedades, como se detalla en el

Varios descubrimientos relevantes permitieron identificar

En 1913, el doctor Charles Robert Richet recibi6 el Premio Nobel por el

A mediados del siglo en 1953, los investigadores ingleses Brent,