TERCER CORTE INMUNOLOGÍA

DESARROLLO Y MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

Inmunidad celular: para su activación es necesario las moléculas del CMH y las
células dendríticas.
 Los LT son bastante importantes dentro de la respuesta inmune, son los
directores o líderes de la respuesta inmune. Por medio de citoquinas regulan
el proceso inmunológico, haciendo que las células que estén alrededor de él
cumplan una función específica, esto va a estar asociado directamente
con el LT ayudador.
 El LT citotoxico primero se describió como una célula asesina que dañaba
células epiteliales infectadas con virus debido a que expresan moléculas del
CMH unidas al ag y de esa manera se produce el reconocimiento que lleva
a la destrucción, pero también a medida que el tiempo fue avanzando se
encontró el LT regulador denominado anteriormente LT inhibitorio. Dentro
de las células reguladoras la más importante es la célula reguladora
natural que proviene del timo.
 Dentro del proceso de generación de los Lt es muy importante el timo, un
órgano clave que juega un papel importante en el desarrollo de los diferentes
LT y para que estos tengan la capacidad de realizar varias cosas. 1. Primero
permite que el LT reconozca el ag unido a una molécula de clase 1 o de clase
2 del CMH que sea propia del individuo, eso implica que esa respuesta sea
individual y va a depender de los genes, las moléculas del CMH, y de la
generación de una respuesta contra un determinado ag. 2. También produce
un fenómeno de tolerancia evitando que haya enfermedad autoinmune, las
personas que sufren de enfermedad autoinmune pudieron haber tenido
defectos en el proceso de tolerancia o defectos en el proceso de regulación
en el reconocimiento de antígeno relacionado a nivel congénito o adquirido.
3. Por último permite que se generen las diferentes subpoblaciones de los
LT, ayudadores, citotoxicos, reguladores, y los de la inmunidad innata.
Desarrollo de las células linfoides: a nivel de la medula ósea, el progenitor
linfoide común se convierte en un progenitor tímico temprano (el progenitor
linfoide común puede tener el estímulo asociado con diferentes moléculas como
el Notch 1 expresada en la superficie celular del linfocito y que eventualmente
es clivada cuando interactúa con ligandos a nivel de células vecinas, y al clivarse
esta molécula se suelta de la membrana y va al núcleo a activar factores de
trascripción como el GATA3 y al Bcl11, para que la célula tenga la capacidad
de expresar otra serie de moléculas a través de su membrana para que el
progenitor tímico temprano se pueda ir al timo).
  Bcl11: impide que los progenitores linfoides tengan una reversión en su
proceso para que no se vuelvan una célula de serie mielocítica, también
induce la producción de células citotoxicas).
 Hay tres moléculas que son importantes en el proceso de conversión del
progenitor linfoide común a un progenitor tímico temprano:
1. IL7 (generada por el estroma de la medula ósea y el timo).
2. SCF (factor de células madres).
3. DLL4 (proteína semejante a proteínas delta y es producida por la
corteza tímica).
Estas tres moléculas van a interactuar con receptores presentes en
el progenitor linfoide común y van a hacer que se produzca la
activación del Notch 1, y posteriormente se genere el progenitor
tímico temprano.
El progenitor tímico temprano va a migrar hacia el timo, por medio de:
Endotelio:
 P- selectina (hace contacto con el CD62L importante en el proceso de
dispersión desde el timo hacia los órganos linfoides secundarios).
 VCAM
 ICAM
 CCL25
 CCL19
 CCL21.
Progenitor:
 CD62L
 CCR9 (tiene contacto con el CCL25)
 CCR7 (va a reconocer al CCL19 y al CCL21)

1. Células DN1 o progenitor tímico temprano: Gracias a estas moléculas que

se expresan a nivel de los tejidos, a nivel del endotelio vascular, y gracias a
las moléculas que se expresan a nivel del progenitor tímico temprano, estas
células van a migrar al timo y van a entrar allí. Al entrar al timo empieza a
expresar una serie de moléculas de membrana como:
 CD34+
 CD38-
 CD1a
 CD44+ (media la fijación de las células a los componentes de la matriz
extracelular, hay ligandos importantes como el hialuronidato o el sulfato de
condroitina 4 y 6, estos ligandos son claves para que esta célula empiece a
migrar a lo largo del timo).
 CKIT+
 No expresa:
 CD25-
 CD4-
 CD8-

2. Células DN2: Estas células van a entrar a través de la unión corticomedular

donde se encuentran los vasos sanguíneos y también los vasos linfáticos.
Empieza a migrar hacia la región subcapsular, inicialmente pasa por la
corteza y allí expresa:
 CD34+
 CD38+
 CD1a+
 CKIT+
 CD44+
 CD25+: es un receptor de la célula para la IL2, se expresa posteriormente
en las células regulatorias, es una molécula que forma homodimeros.
Pueden reconocer CD122 y CD132. Va a jugar un papel importante dentro
del proceso.

3. Célula DN3, expresa:

 CD34+
 CD38+
 CD1a+
 CKIT+
Se le conoce con el nombre de LproT, es muy importante porque allí va a ocurrir el
re arreglo de los genes que codifican para la cadena gamma del TCR1, o de la
cadena beta del receptor del TCR2, este receptor se caracteriza porque hay dos
tipos TCR1 (expresa la cadena gamma delta), TCR 2 (expresa la cadena alfa
beta), la mayoría expresa el TCR2, el 10% expresa el TCR1.
En el humano en la semana 9 de gestación empieza el re arreglo de la cadena
gamma, y en la semana 10 empieza el arreglo de la cadena delta. De esa manera
esa célula DN3 se va a convertir en un LT de la inmunidad innata. Esta célula
sale del timo por la circulación sanguínea a ubicarse en tejidos periféricos.
El re arreglo de las cadenas gamma puede ser abortivo, por eso hay tan pocas en
el organismo (10%). Cuando se suspende el re arreglo de la cadena gamma, la
célula DN3 lleva a cabo el re arreglo de la cadena beta. Se produce la unión de
diferentes tipos de genes que van a generar la cadena beta, formando un ARNm
con segmentos arreglados que van a corresponder a la cadena beta. Cuando esto
pasa se convierte en DN4.
 4. Célula DN4: conocida como preLT, existen dos tipos (preT grandes y preT
pequeños). Los preT grandes se caracterizan porque este segmento génico
que se arregló de la cadena beta va a generar el péptido que va a producir
un fenómeno llamado exclusión alélica. Esa cadena beta bloquea la
recombinación de péptidos que van a corresponder a la cadena beta del otro
alelo, el que se exprese primero va a evitar la expresión del segundo alelo,
ya sea el del padre o de la madre.

Solo se va a producir una cadena beta, esta va a estimular la generación del

péptido pre T alfa (tiene en su segmento amino terminal una secuencia de
a.a que no es variable, pero el segmento carboxi terminal puede unirse al
péptido beta y se puede formar un pre receptor del LT). El preLT grande se
caracteriza por expresar el pre receptor del LT, al expresar este pre receptor
se van a unir otras moléculas como:
 CD3: formado por cinco moléculas pequeñas en la porción
extracelular, y un poco largas a nivel intracitoplasmatico.
Cuando hay expresión de este pre receptor LT, se genera un estímulo en esa célula
que produce su proliferación celular, hay expansión clonal, y va a convertirse en una
célula preT pequeña.
 Célula pre T pequeña (Timocito): además de que expresa receptor del ag
con cadena beta y alfa al igual que en una célula madura, también empieza
a expresar CD4+ y CD8+, por eso se le conoce como una célula doblemente
positiva. Este Timocito va a migrar hacia la parte más distal de la corteza,
predominantemente hacia la unión corticomedular, va a empezar a tener
contacto con el epitelio estromal del timo y puede tener varias respuestas al
tener contacto con estas células estromales, estas células van a expresar
moléculas del CMH unidas a péptidos presentes en su estructura exclusivos
del timo. Las opciones al tener contacto con estas células son:
1. Esta célula doblemente positiva puede que no reconozca nada, y va a
morir por un proceso llamado muerte por olvido, la célula va a morir
porque no tienen contacto con ningún ag, ni tampoco con ninguna
molécula del CMH.
2. También esta célula puede reconocer el ag unido a la molecula del CMH
con alta afinidad, cuando pasa esto va a generar la activación de las
cascadas de muerte asociadas con esa célula, sufriendo apoptosis.
3. O puede reconocer el ag unido a la molécula del CMH con baja afinidad,
al reconocerlo así va a ocurrir un fenómeno llamado selección positiva
el cual es el mecanismo donde se generan células CD4+ (reguladoras) o
CD8+ (citotóxicas). Esta célula va a convertirse en citotoxica cuando
reconoce el ag unido a una molécula del CMH de clase I, para que se
produzca la expresión de esta unión se requiere que a nivel de la corteza
tímica se exprese un timoproteosoma el cual en su cadena tiene el
 segmento beta5 y va a expresar el RUNX3 (va a evitar que esta célula
doblemente positiva se convierta en una célula CD4+). Cuando este
fenómeno ocurre, la célula pierda el CD4 y conserve el CD8. Otro
fenómeno que puede ocurrir es que la célula estromal empiece a expresar
otra serie de moléculas como las proteasas lisosomales tipo CatepsinaL
y PRSS16 las cuales van a llevar a que se empiece a expresar otra serie
de factores como el LCK, el cual estimula la producción de GATA3, y este
va a estimular la producción de ThPOK, este último evita que esa célula
que está siendo estimulada por moléculas clase II del CMH unidas al ag
vaya a convertirse en un linfocito CD8+, todo esto para conservar el
CD4+.

Estas células siguen migrando hacia la medula gracias al CCR7, y en la medula van
a tener una selección negativa, vuelven a tener contacto con el estroma medular
del timo y allí dependiendo del contacto con el epitelio puede ocurrir dos o tres
cosas:
1. Si la célula reconoce con alta afinidad a la molécula del CMH unida al
antígeno la célula va a morir.
2. Si la célula reconoce con baja afinidad va a sobrevivir y se va a convertir en
una célula inmadura que posteriormente va a generar un LT CD4 maduro.
(Las células epiteliales de la médula tímica expresan el gen AIRE: regulador
de la autoinmunidad, hace que esa célula epitelial empiece a expresar ag
que normalmente esa célula no expresa y que hacen parte de la periferia por
fuera del timo).
Hay otras moléculas que intervienen en ese proceso como Fezf2 la cual está
regulada por la linfotoxina beta que es una citoquina, y el gen AIRE está regulado
por el RANCD40. El Fezf2 es una proteína que hace parte de los dedos de zinc.
Estas moléculas juegan un papel muy importante.
Las células CD8 también pueden tener alta o baja afinidad con las células
estromales y las células dendríticas (en el timo existen tres tipos de células
dendríticas, las residentes, las migratorias y las plasmacitoides), las células
dendríticas pueden expresar ags del medio externo y poderlas unir a moléculas del
CMH y también puede suceder que las células epiteliales de la médula del timo
liberen ags a las células dendríticas para reconocerlos y presentarlos a las
moléculas del CMH y de esa manera producir el reconocimiento por parte de los LT
CD8+.
Los LB tímicos pueden intervenir ya que expresan moléculas clase II del CMH así
como moléculas coestimuladoras como el B7-1 y el B7-2. Son importantes también
para generar el reconocimiento de autoantigenos.
Los CD8 van a convertirse en LTpre citotoxicos cuando esta célula pasa el proceso
de maduración asociado con la célula dendrítica.
 Edición del receptor: cuando la célula reconoce con alta afinidad el ag unido
a moléculas del CMH, en estas células se pueden activar las enzimas que
intervienen en el proceso de recombinación genética de las cadenas alfa del
receptor del ag del LB (las recombinaciones se llaman RAC1 y RAC 2). Al
activarse las recombinaciones de nuevo hay re arreglos de la cadena alfa y
esos re arreglos pueden llevar a que se exprese un nuevo receptor de ag el
cual va a volver a tener contacto con la célula estromal de la medula tímica.
Si hay un reconocimiento de alta afinidad se puede producir un re arreglo y
de esa manera puede continuar sucesivamente hasta que los genes que
codifican en la cadena alfa se agoten y causar apoptosis.
 Cuando la célula se convierte en pre T pequeña y se sintetiza la cadena alfa,
ahí los dos alelos que codifican para la cadena alfa se re arreglan y se
expresan simultáneamente, entonces va a haber la expresión de dos
cadenas alfa y solo de una cadena beta, eso puede hacer que el pre Lt
pequeño exprese dos TCR diferentes, uno asociado con la cadena beta y
alfa de un alelo, y otro con una cadena beta y alfa de un alelo. El 30% de
esas células pre T van a expresar esos dos TCR, pero es posible que esa
expresión se pierda cuando deje de ser doblemente positivo.
El LT CD4+ inmaduro, expresa en su membrana el HSA1, y el CD69. Cuando es
maduro expresa el HSA1 HIGH, CD69, ligando del CD62 y el CCR7, las dos
últimas evitan que el LT pase del timo a la periferia.
A nivel de los corpúsculos de Hassl se producen los LT regulatorios, allí es donde
los CD4+ va a reconocer con alta afinidad los ag unidos a las moléculas del CMH y
esto va a hacer que esta célula empiece a expresar el FOXP3 y el CCR7 para que
pueda migrar del timo al exterior o para que vaya a los órganos linfoides secundarios
donde van a jugar un papel en el proceso de bloqueo en la generación de una
respuesta a diferentes ag y autoantigenos.
Genes que codifican para el receptor del antígeno del LT:
Cadena beta y gamma: cromosoma 7
Cadena alfa y delta: cromosoma 14
 Los genes de la cadena delta están localizados entre el último segmento B
de la cadena alfa y el primer segmento J de la cadena alfa, de modo que
cuando se re arregla la cadena alfa se pierden esos segmentos genicos de
la cadena delta.
 La cadena beta tiene tres segmentos génicos que codifican para la porción
variable del TCR (segmentos génicos B, D y J).
  Van a existir unos segmentos génicos J intercalados con C, de modo que allí
se va a generar mayor variabilidad.
 La cadena alfa es muy semejante a las cadenas livianas, ya que existen 45
segmentos B-alfa, y existen unos 55 J-alfa. Los genes que codifican para la
cadena delta son muy similares a los de la cadena beta
 En las cadenas beta hay tres segmentos génicos que codifican para la
porción variable del TCR que son los segmentos génicos B, D y J.
B: hacia la parte 5’ del ADN, 50 segmentos génicos.
D: dos regiones Dbeta1 el cual se relaciona con Jbeta1, y Dbeta2 el cual
puede relacionarse con Jbeta2. Esto puede servir para aumentar la
variabilidad.
La cadena gamma está formada por 200 Kbases, se caracteriza por tener 3
segmentos génicos, Bgamma (alrededor de 5), Jgamma1 y Jgamma2. El Bgamma
puede unirse a cualquier segmento J. Las cadenas gamma son muy similares a las
cadenas livianas de los anticuerpos, se diferencian por la baja cantidad de genes
que están presentes allí (25 recombinaciones diferentes).
 En el caso del cromosoma 14 existen segmentos génicos que codifican a las
cadenas alfa y delta, pero los segmentos génicos de la cadena delta están
metidos dentro de los segmentos génicos Balfa (alta variabilidad aprox 45
genes), y Jalfa (alrededor de 55 genes). Allí se puede generar una gran
cantidad de recombinaciones diferentes, unas 2000 aproximadamente.
 Delta: hay poca cantidad de segmentos génicos B (3 segmentos) distribuidos
en diferentes áreas del segmento del cromosoma 14.
Durante el proceso de expresión del TCR ya sea cuando la célula está en un estado
proT o DN3 o cuando está en un estado de preT o DN4, la célula puede realizar
recombinaciones de los segmentos de la cadena gamma y beta y luego de la delta
y alfa. Cuando se hace una recombinación exitosa de la cadena gamma, eso lleva
a que se activen los genes de la cadena delta, de esa manera se genera las
recombinaciones que producen el TCR1.
 Cuando no es exitosa va a ocurrir la recombinación de las cadenas beta.
 Un segmento génico J se puede unir a D beta1.
 Al activarse la recombinación de D beta1, también se puede recombinar con
J beta 2 y J beta 1. En el proceso de recombinación el D beta1 se va a pegar
a J beta y todos los segmentos génicos que hayan entre los dos van a
desaparecer. Cuando se produce la recombinación de D con J, se produce
la recombinación de DJ con los segmentos B, este proceso es al azar.
Todos los genes B están hacia la región 5´, van a quedar intactos cuando se
forma el ARN re arreglado, y los 3´ del segmento Beta J también van a quedar
intactos.
 A partir del ADN recombinado se va a producir la transcripción a un ARN
primario, donde se conservan todas las características, este va a ser
 procesado de modo que solo va a quedar los segmentos que se
recombinaron. De esta forma se produce un ARNm que va hacia el retículo
endoplásmico donde se encuentra con los ribosomas, allí se transcribe a una
secuencia de péptidos que corresponde a la cadena beta y allí se va a
encontrar totalmente sintetizado cuando la célula esté en estado pro B.
Cadenas livianas de TCR: gamma y alfa, ocurre lo mismo, un segmento J se
va a unir a un segmento B alfa, y todo lo que esté entre ellos se pierde debido a
esa unión, 5’ y 3’ permanece. Posteriormente se produce un ADN rearreglado,
luego un ARN primario y de allí un ARN maduro.
 El TCR se va a expresar en la membrana para generar el receptor del AG
para la activación del LT.
Características del receptor del Ag del LT
TCR: heterodimero que juega en el reconocimiento del ag y de las moléculas del
CMH propias del individuo, si no hay presentación del ag, no va a haber un estímulo
adecuado de los LT y por lo tanto no va a haber activación de esa respuesta inmune.
Es un complejo molecular formado por el heterodimero en el cual está la cadena
alfa y beta que forman TCR2, y la cadena gamma y delta que forman TCR1. Este
receptor está acompañado de aproximadamente 5 moléculas que corresponden al
CD3, las cadenas que hacen parte del CD3 son cadenas gamma, delta, épsilon y
zeta, son cadenas polipeptidicas con colas intracitoplasmaticas largas donde puede
haber presencia de los ITAMs (moléculas asociadas al inmunoreceptor de tirosina,
residuos de tirosina, las cuales se pueden fosforilar fácilmente por medio de las
tirosin quinasas). Los ITAMs son importantes para la activación del LT.
 TCR tiene 3 regiones:
1. Región intracitoplasmatica donde hay pocos a.a
2. Transmembranal: formada por a.a antipáticos o hidrofóbicos, permite
que la interacción de membrana sea buena.
3. Extracelular: formada por dos dominios, un dominio constante localizado
cerca a la membrana o a la porción carboxiterminal de la molécula, y un
dominio variable donde la secuencia de a.a varía y es allí donde se
localiza el sitio de unión del ag. Se requieren de cisteínas las cuales van
a compartir el azufre formando los puentes disulfuro. En la cadena alfa y
beta hay un segmento constante y un segmento variable. En las cadenas
variables se forma el nicho de reconocimiento del ag.
 La variabilidad o especificidad de los sitios de unión del ag, depende del tipo
de cadenas alfa del TCR.
  El número de posibles recombinaciones del TCR son de alrededor de 1015,
unos 100 millones diferentes.

 La gran mayoría de las células gamma delta no requieren de CD4 ni de CD8

porque en ellas la presentación está asociada con CD1.
ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
Etapas de activación del LT: para que el LT se active requiere de una célula
presentadora de ag, el LT virgen debe tener contacto con células dendríticas que
han madurado en su trayecto hacia el órgano linfoide secundario
específicamente hacia la paracorteza donde el CC29 y el CC21 atraen a las CD
que llevan el LT hacia los órganos secundarios.
Una sola CD puede llevar varios LT. Existe un LT específico para un determinado
ag por cada 45000 células, cada uno de los LT que lleva la CD puede identificar
diferentes moléculas. Una CD al procesar el ag puede unir distintos epitopes del
CMH clase 1 o clase 2 para que se unan diferentes LT, pueden durar pegados
entre 30 minutos a 8 horas, las células que se demoran menos significa que no
se está produciendo un reconocimiento de alta afinidad.
Moléculas importantes en el LT
 CD1: isomorfos del A al D, también se expresa a nivel de las CD, LB. Esta
expresión lleva a que el LT reconozca glucolípidos y haga la presentación
de glucolipidos. Si expresa CD1 indicaría que el LT podría presentar ag,
sin embargo no se ha descrito bien el papel específico de esta molécula.
 CD2: molécula muy importante que interviene en el reconocimiento de
otros receptores de membrana en la célula presentadora de Ag como el
LFA2 o el CAM1. Formado por un monómero con porciones globulares y
eso hace que se clasifique en la superfamilia de los Ac, se expresa en LT
y NK. Participa en la adhesión del LT a las CD.
 CD3/TCR: están involucradas las cadenas alfa, gamma, zeta, beta
(heterodiméricas) y épsilon, se ubican alrededor del TCR y solo se
expresan en los LT y juegan un papel importante porque las colas
intracitoplasmaticas de las cadenas z tienen abundantes ITAMs
generando las señales de activación del LT para que sufra una expansión
clonal o que produzca diferentes tipos de citoquinas.
 CD4: permite identificar el linaje de las células ayudadoras, y algunos
tipos de LT reguladores. Monomérica que tiene 3 dominios celulares,
expresado también en monocitos, CD, macrófagos, eosinófilos.
Reconoce segmentos conservados presentes en las moléculas de clase
2 del CMH. También es un receptor para la entrada del VIH, el cual no
solo va a atacar a los LT sino a todas las células que expresen CD4, por
lo tanto estas células van a servir como reservorio para este virus.
 CD5: molécula más larga que el CD4 porque tiene 4 dominios globulares,
expresado en LT, y en algunos LB como los BB1a. Tiene que ver con el
proceso de inducción de señales de la parte extracelular hacia la parte
intracelular, asociado con autoinmunidad.
 CD7: solamente se expresa en LT, no se conoce su función.
 CD8: se expresa como un heterodimero formado por una cadena alfa y
una cadena beta. Es un marcador importante de los LT citotoxicos,
permite establecer que es LT CD8+. Algunas CD mieloides CD8+ lo
expresan. Reconoce moléculas de clase 1 del CMH especialmente de alfa
3.
 CD154: ligando del CD40, lo expresa cuando es estimulado por parte de
las CD o por la acción de TLRs. Se expresa tanto en CD4+ y CD8+. Es
importante para generar señales de activación a aquellas células donde
se une el LT como son los LB foliculares para que se conviertan en
centroblastos y luego en centrocitos, y también para que las CD
foliculares hagan cambio de clases o produzcan células plasmáticas de
larga vida.
 CD28: molécula heterodimerica, expresada en los LT CD8, reconoce dos
moléculas claves en la célula presentadora de ag que son CD80 y CD86,
también conocidos como B7-1 y B7-2, cuando entran en contacto con
CD28 se genera una segunda señal de estimulación del LT.
 CD152: a semejanza del CD154 se expresa de manera inducida en el LT,
también se le conoce como CTLA4. Cuando hace contacto con CD80 o
CD86 se generan unas señales inhibitorias donde en la célula T se van a
activar fosfatasas las cuales se encargan de inhibir la activación del LT.
Interacción LT célula presentadora: la CD va a tener contacto con el TCR, y se
forma una unión entre ellos, a esa unión se le conoce como sinapsis inmunológica
o SMAC (pueden haber uniones supramoleculares central, periférica y distal).
SMAC central: la separación entre la CD y la CT es de 10 a 20 nanómetros,
el TCR en la célula presentadora de ag va a reconocer el ag unido a una
molécula del CMH. Eso implica que esa restricción en el reconocimiento del
ag por parte del LT está asociado con las moléculas del CMH, como las
moléculas del CMH varían tanto de un individuo a otro, no es posible hacer
transferencia de LT de un individuo a otro para mejorar su inmunidad debido
a su variabilidad. La unión entre la molécula del CMH, el ag y el TCR va a
estar reforzada por CD4 la cual reconoce secuencias conservadas a nivel de
la porción Beta1 del receptor de la molécula del CMH, también el CD8 está
muy cercano al receptor del ag y hace contacto con segmentos conservados
de la cadena alfa de la molécula de clase 1 del CMH, el CD2 conocido como
LFA2 va a reconocer el CD48 en las células presentadoras de ag, el CD28
va a reconocer el CD80 y CD86 en la célula presentadora de ag. Estas cuatro
uniones mantienen juntos el LT con la CD para que se produzca una primera
señal de activación relacionada con el TCR, y una segunda señal de
activación asociada con el CD28.
SMAC periférico: formado por el LFA1 que reconoce el ICAM 1 en la celula
presentadora.
SMAC distal: CD45 va a tener contacto con moléculas que no se sabe
cuáles son, que van a llevar que este actue como una fosfatasa, fosforilando
los inhibidores de la activación, CD43 no se conoce bien su papel.

La interacción entre el ag, la molécula del CMH, el TCR y la interacción entre el

CD28 y B7-1,2 van a llevar a cabo unas cascadas intracelulares que se activan por
medio de enzimas tirosin quinasas las cuales generan diferentes factores de
transcripción AP1, NFAT y el factor nuclear kappa B. Esto va a llevar a varios
efectos sobre el LT:
1. Esta célula va a expresar una serie de receptores de membrana, como
la expresión del receptor para la IL2 y su producción. La IL2 actúa
de manera autocrina generando la tercera señal de activación,
activando las ciclinas las cuales van a llevar a que el LT proliferen, 1
célula por cada 10 células en vez de 1 célula por 45000 células. Hay
una expansión clonal de los LT.
2. Se van a inhibir las moléculas proapoptoticas y que están presentes a
nivel del citoplasma, debido al aumento de la producción de moléculas
antiapoptoticas BCXL y BCL2.
3. Estas células pueden diferenciarse en diferentes subpoblaciones que
tienen la posibilidad de generar múltiples citoquinas llamadas patrones
de citoquinas, o también pueden generar células de memoria.
Para que haya interacción se requiere primero que por la interacción del TCR con
la molécula del CMH y con el ag, por la acción del CD45 se produzca la activación
de las tirosinquinasas de tipo SCR donde pueden haber dos tipos: la LCK o la FYN,
la LCK actúa sobre los ITAMs de las cadenas z fosforilándolos y van a activar la
unión de otra molécula llamada ZAP70.
Eventos posteriores a la activación:
 El ZAP70, al ser fosforilado, va a activar las moléculas LAT y el SLP76, y al
activar estas moléculas va a fosforilar las serinas y los ITAMs.
 Cuando LAT se fosforila eso lleva a que se recluten otras moléculas las
cuales se van a pegar a LAT como es el caso del factor GRB2 y el factor
SOS.
 El factor GRB2 y el factor SOS van a actuar en unas moléculas presentes
en el citoplasma llamadas Ras-GDP inactivo, pero por acción de estas
moléculas pasa a ser Ras-GTP la cual es una enzima activada y fosforilada
la cual genera una cascada de enzimas presentes en el citoplasma llamadas
MAPs quinasas (enzimas asociadas con mitógenos). Al Ras-GTP se le pega
el Raf, este fosforila el MEK-1, MEK-1 fosforila el ERK- 1 o 2, y ERK fosforila
a ELK. ELK llega al núcleo, se trasloca en el núcleo y activa el C-fos.
 GRB2 también se puede unir a SOS o a otra molécula llamada BAB, al unirse
a BAB actúa sobre el Rak GDP convirtiéndolo en Rak GTP, la cual estimula
la tirosin quinasa JNK esta actúa sobre el Jun, y el Jun penetra en el núcleo
de las células y pegándose a C-fos, generando moléculas de transcripción
como el AP1 (clave en producción de citoquinas).
 El jun también activa P38, este también puede traslocarse al núcleo.
 El rak GTP induce una reorganización del citoesqueléto, importante para la
estabilización de la sinapsis inmunológica que el LT está teniendo. Tanto el
rak GDP como el rak GTP pueden activar fosfatasas que tienen la capacidad
de inhibir C-fos o JUN.
 El LAT también sirve como sitio de anclaje para una enzima llamada
fosfolipasa C gamma 1 la cual al unirse a los grupos fosfatos, va a tener
una primera activación, pero posteriormente el LCK también pueden actuar
sobre ella fosforilandola, y al producir esto la fosfolipasa C gamma 1 va a
actuar sobre la membrana celular directamente sobre el fosfatidil inositol
difosfato convirtiéndolo en diacil glicerol y en inositol trifosfato. El diacil
glicerol se queda anclado a la membrana celular, mientras que el inositol sale
al citoplasma y va al retículo endoplásmico para liberar miles de moléculas
de calcio al citoplasma. Esta disminución del calcio a nivel del retículo manda
señales a la membrana donde se abren canales para la entrada de calcio
extracelular.
 ORAI: interviene para que los canales de calcio estén abiertos aprox una
hora, esta entrada de calcio sirve para que la calmodulina se una al calcio
estimulando la producción de calcineurina la cual es una fosfatasa que va a
 actuar sobre el NFAT quitándole la molécula de fosforo y para activarlo y que
migre al núcleo y haga contacto con promotores y potenciadores para activar
los genes que codifican moléculas como IL2, IL4 y FNT. Existe el NFAT1 y el
NFAT2, no se han encontrado diferencias.
 El diacilglicerol va a ser importante porque va a estimular la protein
quinasa c, la cual va a servir para actuar estimulando la desunión o
desligamiento del inhibidor del factor NF kappa B, para esto hay una serie
de enzimas involucradas (MALT1, BCL10 y CARMA).

Activación por el CD28

El CD28 al tener contacto con el B7-1 o con el B7-2, va a haber una activación de
otra enzima llamada fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K). En el proceso de activación
de esta enzima va a actuar el LCK y el ITK, convirtiendo a la PI3K en una enzima
activa debido a la fosforilación, esta enzima puede servir para generar la activación
de la ERK MAP kinasa (importante para la generación del factor de transcripción
C-fos), también va a servir para activar la AKT kinasa, y va a servir para convertir
el fosfatidil inositol di fosfato en fosfatidil inositol tri fosfato (PIP3). Esta última
conversión va a ser muy importante para activar a ITK.
El PIP3 va a servir para producir la activación de la fosfolipasa C gamma 1, y para
activar la PDK (importante para la activación de la AKT kinasa). Adicionalmente el
CD28 va a ser importante para la activación del factor de transcripción Vav la cual
se encarga de convertir RAC GDP a RAC GTP.
Tercera señal de activación: El LT en reposo debe empezar a expresar el receptor
de la IL2, formado por una molécula trimerica formada por una cadena beta, alfa y
gamma, la cadena gamma tiende a ser de baja afinidad mientras que las otras son
de alta afinidad. Por la acción del contacto del LT con la CD, el LT va a producir IL2,
esta va a actuar sobre el LT para que reciba un estímulo de proliferación
directamente relacionado con factores de transcripción (T-Bet, BLIMP).
La acción de los diferentes factores de transcripción va a llevar a la generación de
diferentes tipos de moléculas, el AP1 puede generar IFNgamma, TGF-beta, IL2, IL3,
receptor para la insulina en el LT, receptor para el IL2, el CD69 el cual hace contacto
con la esfingosina1P. Ese contacto lleva a que el LT no salga del ganglio linfático y
solamente ocurre esta progresión hacia la periferia cuando el CD69 disminuye en
su expresión debido a la internalización que el LT hace de esa esfingosina 1P, esto
puede ocurrir al cabo de 15 minutos de contacto de ese LT con la CPA, al cabo de
30 minutos debido a la acción del factor nuclear asociado con los linfocitos T se van
a producir IL4, IL5, IL6, transferrina. La acción del factor NFkappaB puede llevar a
la generación de histonas o del factor estimulante de granulocitos y macrófagos, o
también a la producción de receptores de moléculas clase 2 del CMH.

SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS T AYUDADORES

A partir del contacto que el LT ayudador 0 tiene con diferentes tipos de moléculas
como citoquinas, esto va a llevar a que se generen diferentes suptipos de LT, cada
una de estas subpoblaciones tiene un papel o una importancia.
Th1: IL12, IL18, IFNalfa, INFbeta, y la expresión de la CD de un factor de
transcripción llamado delta4 el cual es importante en la polarización de la
respuesta. Estas citoquinas y el factor delta4 van a hacer que se estimule la
expresión de los factores de transcripción T-bet y STAT-4. La expresión de esos
factores de transcripción va a llevar a que esta célula exprese INFgamma,
TNFalfa, IL2, CXCR3 (hace contacto con la CXCL4 liberada por las CD, las
cuales hacen que el LT migren hacia el estímulo) y CD161.
Se caracteriza porque estos LT van a actuar sobre microorganismos a nivel
intracelular estimulando la fagocitosis, la producción de NO por parte del
macrófago o del neutrófilo, pueden intervenir en la producción de IL2 en otros
subtipos de LT.
Th2: se requiere de un factor de transcripción llamado Jagged1, el cual polariza
la respuesta hacia ese tipo de células. También la IL4, IL11, IL25 y la IL33
juegan un papel importante en la producción de Th2, estimulado el GATA-3 y el
STAT-6, llevando a cabo la producción de IL4, IL5, IL9, IL13, IL10, 1L25 las
cuales participan en el estímulo de mastocitos, la IL4 e IL5 participan en el
cambio de clases de Ac, la IL10 regula la acción de los LT, la IL13 induce
inflamación, también expresa CCR4 el cual es un receptor para el CCL17 y el
CCL22, y el ICOS que es importante para la generación de IL4 e IL10 en el
mastocito y en el linfocito.
Th3: es denominado regulador inducido, es un LT generado en sangre periférica.
Por la acción de IL10 y TGFbeta. Junto con el LT regulador natural cumplen una
función muy similar en la respuesta asociada con diferentes células como LT,
LB, NK, DC, mastocitos o eosinófilos.
Th9: se produce por TGFbeta producido por el epitelio, musculo liso, LT
regulatorios, y el endotelio vascular. Y la IL4, van a estimular el PU1 el que va a
servir para producir citoquinas como la IL9 (procesos alérgicos e infecciones por
helmintos, interviene sobre el mastocito de una manera indirecta porque estimula
la producción de IL3 y IL5 produciendo moco debido al estímulo de los factores
angiogenicos o proinflamatorios que libera el mastocito, también genera
eosinofilia, hiperplasia epitelial y contracción del musculo liso), IL10 (papel
regulatorio), IL1beta, IL6, IL13 y TGFbeta. Tiene un papel dual, estimula el
proceso inflamatorio pero también lo puede inhibir por medio del TGFbeta y la
IL10.
Th17: asociado con el contacto con el TGFbeta, IL6, IL21 y la IL23. El
sinergismo del TGFbeta con cualquiera de estas citoquinas va a llevar a la
activación de ROR c asociado con el ácido retinoico, va a servir para que estas
células T generen diferentes tipos de citoquinas como la IL17A, IL17F, IL6, IL9,
IL21, IL22, TNFalfa.
La IL23 estimula al LT para producir la IL17, y puede regular la actividad de este
linfocito ya que tiene un potencial inflamatorio. La IL17A y la IL17F son
importantes para la activación de PMN, también se unen a fibroblastos, células
epiteliales y endoteliales y allí promueven la producción de quimioquinas y
mediadores de la inflamación como la IL8, el factor MCP1, el factor estimulante
de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos. Junto con la IL22, la IL17 puede estimular la producción de péptidos
antimicrobianos en piel e intestino generando defensinas. También es
importante por la generación o mantenimiento de enfermedades autoinmunes.
Th22: se genera por la acción conjunta de la IL6 y el TNFalfa, también se ha
encontrado que hay otras citoquinas asociadas con las CD plasmacitoides las
cuales pueden producir IL6 y TNFalfa para producir el factor de transcripción
AHR. Lo cual va a llevar a la producción de IL22, TNFalfa, FGF, IL13, CCR4,
CCR6 y CCR10. Esta célula puede intervenir en la generación de angiogénesis
dentro de un proceso inflamatorio, fibrosis en la piel por acción de la IL22,
también genera péptidos antibmicrobianos y la generación de queratinocitos. Por
medio del FGF participa en la cicatrización de heridas. La expresión de CCR4,
CCR6 y CCR10 sirven para que estos LT se localicen a nivel de la epidermis.
TFh: Lt ayudador folicular se produce por la acción de IL6, IL21 e IL12 las cuales
van a estimular Bcl-6, el cual va a hacer que la célula exprese IL21, IL4, IL10,
CXCR5 (hace que esta célula sea atraída hacia el folículo linfoide por la CXCR3),
ICOS y LCD40. Esta célula va a ser importante en la estimulación de los LT para
que se conviertan en células de memoria o centrocitos también por la acción del
ICOS y el LCD40. Va a cumplir funciones a nivel de órganos linfoides
secundarios para la generación de células de memoria y para el cambio de
clases de Ac.
Treg: linfocitos que expresan el CD4, CD25 (receptor de baja afinidad para la
IL2. Existen dos tipos de células reguladoras (naturales e inducidas). Las
naturales expresan CTLA4, OX40, Lselectina y el FOXP3, y por medio del
TGFbeta y la IL10 se produzca el FOXP3 para la generación de IL9, IL10, IL35
y TGFbeta. Gracias a esto este linfocito T regulador puede actuar modulando la
función de las CD por la expresión de CTLA4 (al hacer contacto con B7 activa
una enzima llamada indolamina de oxigenasa la cual inhibe el triptofano
presente en la célula que produce las quinureninas que tiene la capacidad de
hacer una acción proapoptoticas sobre la CD). También se puede producir
Adenosina en las células donde actúa el Treg evitando que se produzca la
secreción de otros tipos de citoquinas, también puede hacer contacto con otras
células y esto permite que se pase AMPc, gramcimas o M-perforinas de la célula
reguladora a la celula que está haciendo efecto.
El LT va a tener la posibilidad por el estímulo antigénico va a poderse convertir en
cualquiera de los LT ayudadores mencionados anteriormente, lo mismo ocurre con
los LT citotóxicos. Los Lt citotóxicos tienen unas características similares a los LT
ayudadores, los ayudadores al activarse pueden proliferar y pueden producir células
efectoras que se caracterizan porque están relacionadas con un factor de
transcripción. También tienen la posibilidad de convertirse en LT de memoria.
LINFOCITOS T DE MEMORIA
Se han descrito en el ratón, en el humano hay evidencia pero todavía hacen falta
estudios que demuestren cuales son las diferentes subpoblaciones a nivel del
cuerpo humano.
Son células que hasta hace poco se identificaron, y se caracterizan por ser
estimuladas por una serie de moléculas que eventualmente las llevan a generar LT
de memoria.
Citoquinas y receptores asociados
 IL2: citoquina clave dentro del proceso de activación del LB, pero el
mantenimiento de esta citoquina va a evitar que estas células efectoras
entren en la vía de la apoptosis.
 IL15: citoquina importante dentro del proceso de supervivencia de las
células, juega un papel en la generación de moléculas anti apoptóticas.
 IL7: se encuentra desde el momento que se genera el progenitor tímico
temprano y va acompañando a la célula en todo el proceso.
 CD28: molécula que genera la segunda señal de activación, es clave para
que la célula de memoria permanezca y esté estimulada para generar la
respuesta hacia un ag.
 Factor OX 40: puede jugar un papel dentro de la generación de respuestas
de memoria asociadas con los Th2, directamente relacionado con la
producción de citoquinas IL4, IL5, IL6, IL10 las cuales son importantes en la
generación de diferentes tipos de Ac.
 La generación de LT de memoria depende de la duración del estímulo
antigénico, si es prolongado la célula de memoria se convierte en célula de
memoria, esto debe durar unos tres días.
 IL-7R alfa: receptor de membrana que permite hacer la conversión.
 Bcl-2 y Bcl-X: moléculas importantes para que las caspasas 8 y 3 no se
activen y lleven a la célula a la apoptosis.
 CD26L (L-selectina): importante para mantener estas células a nivel del
ganglio linfático.
 CD27: marcador de membrana característico en las células de memoria, y
puede estar acompañado por el CD44.
Funciones de los LT de memoria
1. Son células que no van a perder su fenotipo, Ejm: si cuando eran células
efectoras tipo Th1, van a seguir siendo de tipo 1. Van a seguir produciendo
citoquinas de acuerdo a su perfil.
2. La producción de esas citoquinas va a ser muy rápida, lo cual va a contribuir
que el efecto inmunológico se produzca de una manera rápida.
3. Requieren menos condiciones para su activación, en una célula T virgen se
requiere tres señales para su activación, en cambio en esta se requieren
menos concentraciones de ag porque esta celula puede generar mayores
receptores de ag, y requieren del LCD40 y del CD28.
Propiedades de los LT de memoria
 Menos susceptibles a la apoptosis inducida por citoquinas como por ejemplo
la inducción de la IL10.
 No pierden la capacidad de producir IL2.
 Producen poca IL10.
 Disminuyen la expresión de algunos receptores de membrana, pero
mantienen otros (CD44 y CD54).
 La migración celular es diferente: expresión de CD62L el cual permite que
esa célula se mantenga en el ganglio linfoide, cuando migran pierde el CD62
similar a los LT efectores que no son de memoria.
 Son un grupo de células heterogéneas, donde las funciones efectoras son
diferentes, algunas son efectoras, otras citotoxicas, otras regulatorias. Se
han descrito cinco tipos.
 Importantes en la activación de la inmunidad innata, un factor importante es
el IFNgamma el cual estimula macrófagos, o a nivel epitelial.
 Inducen el cambio de clases y la producción de LB de memoria, más eficaces
que las células recién activadas.
 Generación y mantenimiento de LT citotóxicos, células que juegan un papel
importante en las enfermedades virales, cáncer y otros eventos
inmunológicos.
 Capacidad de producir mayores cantidades de citoquinas.
Tipos de LT de memoria
Están relacionados con varios factores:
 Interacción del TCR con las moléculas del CMH.
 Tipo de infección.
 Cantidad de Ag.
 Citoquinas presentes.
 Sitio de infección y microambiente.
 Cantidad de factores de transcripción.
1. LT de memoria efectores:
 Se localizan a nivel de tejidos periféricos.
 Expresan el CD45-RO, el cual tiene un papel importante en el proceso
de regulación del LT.
 No expresan CD62L ni el CCR7. Esto hace que estas células migren
del ganglio linfático ya que la L-selectina hace que la célula se quede
anclada a nivel de los órganos linfáticos secundarios.
 Expresa altos niveles de CD69, es una molécula de membrana que
hace contacto con la esfingosina 1 fosfato, importante en la migración
de esta celula hacia los tejidos, cuando hay alta producción de
esfingosina 1 fosfato la célula no migra, pero cuando hay altos niveles
de CD69 esta capta la esfingosina 1 fosfato permitiendo que la célula
migre.
 Primera línea de defensa contra la re exposición a microorganismos.
 Dos subtipos de LT CD8+:
- LT citotóxicos efectores de memoria.
- LT citotóxicos efectores de memoria RA.

2. LT de memoria centrales:
 A diferencia de los LT efectores, expresan el CD26L, CCR7, CD44 en
bajas concentraciones, ag Sca-1 asociado con células madres y el
CD45-RO.
 Localizadas en órganos linfoides secundarios, eventualmente pueden
migrar a cualquier ganglio.
 Necesitan del contacto con las CD para activarse y tener una
proliferación para que esas células puedan producir células T
citotoxicas efectoras.
 Alta capacidad de proliferación debido a la presencia del factor de
transcripción STAT-5, es importante dentro del proceso de generación
frente a una respuesta contra virus, bacterias, cáncer, y algunos tipos
de hongos y parásitos.
 Se consideran células transicionales, buena fuente de células
efectoras de memoria.

3. LT de memoria residentes:
 Están en tejidos periféricos.
 La mayoría son CD8+ de larga vida.
 No recirculan.
 Expresan la integrina alfa E beta 7, la cual permite localizar las células
T residentes en las superficies de entrada de la piel, pulmones y tracto
gastrointestinal.
 Se activan rápidamente por la acción de CPA.
  Disminuyen la expresión de CD122, CD62L, esfingosina 1 fosfato, del
CCR7 y KLF2.
 Se localizan en el sitio donde se dio el primer estímulo antigénico.
 Generadas por los LT de memoria centrales.
 Asociadas con enfermedades autoinmunes como la psoriasis, artritis
reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal.
 Metabolismo lipídico alto a diferencia de otro tipo de células del
sistema inmune, entre 20 y 30 veces más capacidad de utilizar los
lípidos presentes en la membrana y citoplasma.

4. LT de memoria virtuales:
 No se originan a partir de una respuesta inmune, pueden generarse a
partir de un estímulo continuado de la célula.
 Se encuentran en la circulación periférica a bajas concentraciones.
 Se generan con un estímulo asociado con la homeostasis.
 Pueden haber dos tipos de estas células, las de la inmunidad innata y
las células T de memoria virtuales propiamente dichas de fenotipo
CD4.
 Rompen el paradigma de producción de células de memoria normales.
A pesar de que la persona no tenga contacto con ag, pueden existir
LT.

5. LT de memoria con características fenotípicas de células madre:

 Capacidad de auto renovarse, pueden permanecer a nivel periférico
constantemente y ser estimuladas por parte del ag.
 Expresan bajas concentraciones de CD44, y altas concentraciones de
CD62L, CD122 en altas concentraciones.
 Pueden generar células de memoria centrales y efectoras.
 Se han descrito predominantemente en ratones, en humanos no se
sabe si existen o no.
CITOQUINAS
Grupo de moléculas importantes en la inmunología, a partir de los años 70 debido
a evidencias experimentales que mostraron la existencia de unas moléculas que
potenciaban el funcionamiento de otras células. En células mononucleares como
macrófagos y monocitos se encontró este tipo de moléculas, inicialmente se
llamaban monoquinas. Posteriormente, se encontró que las citoquinas producidas
por estas células también eran producidas por los LT, luego se llamaron linfoquinas.
Después se encontró que las citoquinas también eran producidas por los
queratinocitos, células epiteliales, riñón, hígado, pulmones. Ahora se llaman
interleuquinas o citoquinas.
Tipos:
 Grupo heterogéneo de moléculas, divididas de acuerdo a su función o su
origen.
 Interleuquinas denominadas por IL-# aprox 35.
 También se identifican los factores de necrosis tumoral, denominada por
su papel inicial como destructoras de tumores, también son importantes en
la generación de caquexia en pacientes con cáncer.
 Interferones: existen diferentes clases, denominados así porque estas
moléculas interferían con la replicación viral, pero se sabe que no todos los
interferones no solo intervienen en virus sino que también intervienen en la
respuesta inmunológica.
 Factores estimulantes de colonias: importantes en la generación de
diferentes tipos de células a nivel de medula ósea.
 Factor estimulante de crecimiento beta: regula y puede tener efectos
potenciadores estimulantes cuando es energizado por otros tipos de
citoquinas.
Definición:
 Péptidos o proteínas de bajo peso molecular: peso de 8 a 26 KDa, la más
pesada es la IL12 que pesa 75 KDa.
 Modulan la respuesta inmune (regulan la intensidad o duración de la
respuesta inmune ya sea porque estimula o inhibe la proliferación y
diferenciación de diferentes tipos de células). Pueden inducir la apoptosis,
modulan la expresión de moléculas a nivel de la membrana plasmática de la
célula y así bloquear o estimular la producción de receptores de membrana.
 Producidas por diferentes tipos de células: LT ayudadores (la principal
productora), macrófagos, células dendríticas.
 La mayoría están glicosiladas y esto contribuye a que tengan un estado
estable en diferentes ambientes donde hay enzimas que puedan estar
bloqueando o catabolizando moléculas proteicas.
  La mayoría son solubles, pero algunas pueden estar localizadas en la
membrana de la célula que las produce.
 Pueden actuar en el sueño y la respuesta de estrés.
 180 genes aprox que codifican estas citoquinas.
 Se consideran las hormonas del sistema inmune, la acción de estas puede
ser autocrina, paracrina o endocrina (poco frecuente).
Acciones:
 Acción efectora estimulante: induce al actuar sobre una célula que tiene
un receptor para esa citoquina y va a inducir una activación, proliferación y
diferenciación de una célula haciendo que produzca otras moléculas como
Ac, u otras citoquinas, aumentando la reacción inmunológica.
 Acción efectora inhibitoria: bloquean la activación de cualquier tipo de
célula con receptores de membrana para esas citoquinas, esas células
pueden entrar en reposo o posteriormente se puede activar la apoptosis.
Ejm: IL10, y el factor transformante de crecimiento beta.
 Acción hematopoyética: inducen la generación de diferentes poblaciones
celulares a nivel de la medula ósea para mantener una buena cantidad de
células.
Mecanismo de acción:
 Para que intervengan en una célula se requiere que ellas tengan
receptores para citoquinas.
 Receptores promiscuos: reconocen varios tipos de citoquinas,
dependiendo de la concentración, el efecto de las citoquinas pueda ser
potenciado o antagonizado.
1. La acción puede ser pleiotropica: puede tener varias funciones y
cumplirlas simultáneamente. Ejm: IL4 estimula al LB a proliferarse y
diferenciarse, a su vez puede actuar sobre células pre T citotoxicas, y
mastocitos haciendo el mismo efecto.
2. Redundancia: varias citoquinas pueden tener la misma función. Ejm: IL2
e IL4 estimulan mastocitos, haciendo que proliferen y se diferencien.
3. Sinergismo: dos citoquinas ejercen un efecto potenciador en un
determinado tipo de célula. Ejm: IL4 e IL5 actúan sobre el LB para la
producción de IgE.
4. Antagonismo: una citoquina como la IL4 estimula al LB para que haga
cambio de clases, se convierta en una célula plasmática de corta vida, y
el interferón gamma bloquea todos estos mecanismo de estímulo para
esta acción del LB.
5. Formación de cascada: el interferón gamma puede estimular al
macrófago para que este genere otra citoquina como la IL12 para cumplir
otras funciones.
Clasificación:
1. Familia de la IL1: IL1, IL18 e IL33. Secretadas por células dendríticas,
macrófagos y monocitos los cuales producen esta molécula como inactiva
(proIL1) y de esa manera se requiere de un proceso metabólico adicional
para activarlas.
Son proinflamatorias, asociado con la producción de proteínas de fase
aguda o también tienen la capacidad de inducir la producción de otras
citoquinas como los interferones alfa y beta, IL6 y quimioquinas como la
CXCL8.
Inducen respuestas protectoras como: inhibición del virus ARN, inducción
de fiebre y activación de LB y LT.

 IL1: se expresa en la membrana como Pro IL1 alfa y beta, para poder
activarse se requiere de las caspasas de tipo 1 las cuales desdoblan
la pro IL1 en una IL1 activa.
 IL18: requiere ser activada por las caspasas 1.
 IL33: asociada con la generación de una respuesta Th2, producida
por el musculo liso y el epitelio bronquial. Asociada con la IL1 alfa, el
FNT beta y los fibroblastos de la piel. Capacidad de estimular la
conversión de los LT cero a LTh2. Asociada con el asma, y procesos
inflamatorios a nivel de los pulmones e intestino (enfermedad
inflamatoria intestinal).
 IL1 Ra: inhibe la acción de la IL1, IL18 e IL33, es soluble. Antagonista
del receptor de la IL1 al unirse a su receptor. No hay capacidad de
transducción de señales en el interior de la célula.
 IL18BP: evita que la IL18 interactúe con su receptor captándola. El
efecto de IL18BP puede ser potenciado por la IL1F7.
Receptores:
 IL1-RI: Casi todas las células las expresan, su contacto con la IL1
conduce a señales de activación, requieren de la proteína accesoria
IL-1RAcP, forman un dímero el cual hace que allí a nivel de las colas
intracitoplasmaticas del receptor se una el MDY88 el cual recluta otras
moléculas como el IRAC y el TRAP 6, TRAP 6 produce la activación
de TAP 1 y TAP 2 que junto con la molécula V producen la activación
del TAC, la cual va a activar la cascada de las MAPs quinasas o la
activación del factor de producción del factor NFkappaB, ya que esta
TAC actúa como una ubiquitin ligasa que actúa sobre los inhibidores
del factor NFkappaB, al actuar allí lo va a fosforilar para ser liberado.
 IL1-RII: solamente es expresado a nivel de los LB, usualmente allí
está inactivo.
  IL18R: es un heterodímero formado por una molécula alfa y una
molécula beta.
 T1/ST-2 (IL-1RL1): reconoce a la IL33, requiere también de la IL-
1RAcP.

2. Familia de la hematopoyetina (Clase I): no todas generan estímulos en la

producción de células, tienen similitud estructural (cuatro hélices alfa anti
paralelas). Se diferencian entre sí por el tamaño de las hélices (8 – 10
residuos de a.a: IL2, IL3, IL4), (11 a 20 residuos de a.a: IL6, IL12). Otras
citoquinas: IL7, IL9, IL15, IL22, IL5, GM-CSF, IL11, IL27.
Receptor de la subfamilia IL2:
 Reconoce cadenas comunes presentes en: IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 y
IL21.
 Existen tres isomorfos de este receptor:
1. IL2R-alfa (CD25): LT regulatorios, hay contacto pero no hay
transducción de señales.
2. IL2R-betagamma: si genera transducción de señales hacia el
interior de las células.
3. IL2R-alfabetagamma: de alta afinidad la molécula gamma a nivel
transmembranal para que se una a IL2 e IL15.

3. Familia de los interferones (Clase II):

 Interferones tipo I: Veinte tipos de interferones alfa, un solo tipo de

interferón beta (puede variar en tamaño puede ser grande o pequeña,
la alfa está formada por una hélice alfa de a.a y la presencia de esta
cadena alfa induce diferentes tipos de funciones biológicas de esa
citoquina). Su secreción está asociada con PRR intracelulares y
membranales en los PAMPs. Las células infectadas los producen.
Efecto: inducción de ribonucleasas y bloqueo de la síntesis de
proteínas por parte de la célula que está infectada por virus,
bloqueando el mecanismo de replicación de virus.
Usados para el tratamiento de la hepatitis viral y la esclerosis múltiple,
sobre todo el interferón beta.
 Interferones tipo II: o gamma, producidos por un tipo restringido de
células como las NK y LT activados, es un dímero formado por
cadenas alfa y beta. Importantes en la activación de LT, generación
de Ac. Induce la producción de moléculas 2 del CMH.
 IL10: similar estructuralmente al IFN gamma, comparte los mismos
receptores de membrana. Molécula antagonista del interferón gamma.
  Interferón LAMBDA o tipo III: tres miembros, IFN lambda1 (IL29),
IFN lambda2 (IL28A) y IFN lambda3 (IL28B). Acción similar a los
interferones de tipo I.

4. Familia de las moléculas del FNT: formadas por tres tipos de moléculas:
alfa, beta o linfotoxina alfa y la linfotoxina beta (BAF, APRIL, CD95,
CD40L).
 Se produce en sistema esquelético (interviene en la reabsorción de
musculo en la caquexia y movilización de TAG, y formación de
ateromas) neuronal (a nivel de hipotálamo induce la fiebre, regulación
de temperatura en el SNC importante en la eliminación de
microorganismos), e inmune (actúa sobre la inmunidad innata
estimulando células haciendo que produzcan citoquinas para
favorecer la producción de enzimas, regulación de la respuesta
inmune).
 BAFF y April: activación de los LB para que sufran expansión clonal,
y a su vez re arreglen las moléculas que hacen parte del ag.
 CD40L: expresada por los LT e intervienen en diferentes tipos de
células que expresan el receptor para ese ligando, y de esa manera
se estimule producción de diferentes efectos sobre esa célula como la
síntesis de gránulos en el macrófago y posterior destrucción del ag por
parte del macrófago.
 Ligando del Fas: CD95L, cuando hace contacto con el fas hace que
se produzca un estímulo inhibitorio sobre la célula que puede llevar a
la apoptosis celular.
El Fas que está expresado en diferentes tipos de células, al hacer
contacto con el ligando del Fas va a promover la interacción de las
colas intracitoplasmaticas de ese Fas con una serie de moléculas que
van a jugar un papel en la producción de la muerte celular. Dentro de
esas moléculas hay unos dominios llamados dominios de muerte
asociados con el Fas, estas son moléculas adaptadoras que van a
servir para que llegue la pro caspasa 8, la cual reconoce los dominios
efectores de muerte, pasa de ser pro caspasa 8 a caspasa 8, al
activarse se suelta de los dominios y va a actuar como una enzima
que va a permitir la activación de la caspasa 3 y la caspasa7 las
cuales activan nucleasas interviniendo en proteínas producidas por el
organismo generando la destrucción del ADN nuclear generando
fragmentos de ADN que van a encontrarse a nivel del citoplasma o a
nivel extracelular, estos fragmentos pueden migrar para formar
cuerpos apoptóticos.
Receptores: el receptor de tipo I cuando hace el contacto con el FNT hace
apoptosis, pero el tipo II no. El receptor se trimeriza, y en las colas
intracitoplasmaticas se van a encontrar los dominios de muerte.

5. Familia de la IL17

Grupo grande de citoquinas donde la principal molécula es el LTh17, el miembro

más importante es la IL17A.
 IL17-A: induce un estado pro inflamatorio porque tiene la capacidad de
inducir la producción de IL6 y CXCL8, y puede actuar sobre otras células
estimulando la producción del factor estimulante de colonias de granulocitos.
Para producir IL17 los LTh17 requieren de IL9, IL21, IL17 para que este LTh
se pueda convertir en LTh17. Induce una respuesta inmunológica sobre
patógenos extracelulares, puede inducir la activación de PMN y también es
una citoquina que juega un papel importante en enfermedades autoinmunes.
 IL17-F: su acción va a ser muy parecida a la de la IL17A.
Receptores: cada citoquina tiene un receptor, eso puede llevar a que la interacción
entre los diferentes isomorfos sea estable. Esa interacción de los receptores con
sus citoquinas (sobre todo las que se conoce su función) hace lo siguiente:
 Activación del factor NK-kB
 Activación de MAP kinasas, importantes en la producción del factor AP1
 Activación de los factores de transcripción:
- C/EBP-beta
- C/EBPdelta: importante en la producción de IL6
IL17RA
IL17RB
IL17RC
IL17RD
IL17RE
 6. Familia de las quimioquinas: son solubles, se consideran citoquinas de
bajo peso molecular 7,5 – 12,5 KDa, su estructura es diferente a la de las
citoquinas y son moléculas involucradas con la quimiotaxis, el desarrollo y el
mantenimiento de la estructura celular donde ellas actúan. Existen más de
50 quimioquinas y su clasificación se basa en la localización de residuos
cisteína en la molécula.
Algunas tienen afinidad por los glucosaminoglicanos y carbohidratos
presentes en el endotelio vascular, importante en la generación de un
gradiente de concentración a nivel de la sangre.
Se clasifican con base al número de puentes disulfuro presentes en su
estructura terciaria, son cuatro cisteínas que se encuentran en la porción
amino terminal de la molécula.
Factores inductores:
 Productos bacterianos: lipopolisacaridos, ácido lipoteico, ácidos micólicos.
 TNF-alfa
 IL1
 IL6
 INFgamma
 Trombina.
Factores de transcripción:

 NF-kB
 AP-1
 STAT-1
 Elk1
Clasificación: seis a siete grupos donde va a depender la forma de los puentes
disulfuro.
 CX: entre dos residuos de cisteína existen 3 a.a.
 CXC: dos subgrupos, Non-ELR (antes de la primera cisteína no tienen dentro
de su secuencia los a.a ácido glutámico, leucina y arginina) CXCL9, CXCL10
y CXCL11, además de ser quimiotácticas no son angiogénicas y reconocen
el receptor CXCR4. Y el subtipo ELR (tienen ácido glutámico, leucina y
arginina) CXCL1, CXCL3, CXCL5 y CXCL8.
 CCL: puras, no tienen a.a entre cisteínas sino que hay puentes disulfuro, hay
19 moléculas de este tipo. Hay constitutivas como CCL1, CCL19, CCL25,
CCL27 y CCL28. Y las inflamatorias como CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7,
CCL8, CCL11, CCL13, y la CCL28, tienen en común que reconocen el
receptor de membrana CCR3. Pueden estar formadas por 4 residuos de
cisteínas, algunas pueden tener 6 cisteinas y de esa manera se van a formar
más puentes disulfuro.
  C: sólo dos residuos de cisteína donde se va a formar un solo puente
disulfuro.

7. Familia de las adipocinas:

 Generadas por el tejido graso blanco, sistema inmune, corazón, vasos
sanguíneos, hígado, páncreas y cerebro.
 Actúan sobre diferentes tejidos.
 Funciones: regulan el apetito, la saciedad, gasto energético, modulan
la secreción de insulina y la capacidad de penetración de esta dentro
de la célula, distribución de la grasa, papel importante en la función
del endotelio vascular, regulación neuroendocrina, y defensa.
 Moléculas involucradas: IL6, IL1-beta, FNT-alfa, factor de
crecimiento de fibroblastos, inhibidor de la activación del
plasminógeno, CCL2, leptina, adiponectina, apelina, vaspina,
ghrelina, dipeptidil dipeptidasa 4, proteína morfogenica de hueso 7,
resistina, entre otras.
 La progranulina promueve la inflamación a nivel adiposo, mientras que
la adiponectina tiene la capacidad de evitar la inflamación.
 La quemerina regula la adipogenesis, la leptina regula la saciedad y el
apetito evitando que la persona sea obesa.
 La apelina se relaciona con el factor de crecimiento vascular
endotelial.
 El musculo también produce irisina y miocinas: la irisina oscurece el
tejido adiposo, mejora la resistencia a la insulina, se generan en
respuesta al ejercicio.

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS

Mecanismo mediante el cual un grupo de células del sistema inmune tiene la
capacidad de destrucción del ag a nivel extracelular. Eso se debe a la capacidad de
la liberación de sus gránulos al medio externo, las células capaces de realizar
citotoxicidad son las PMN y los macrófagos. La manera en que la célula blanco va
a ser destruida, depende del tipo de célula y del contenido granular y enzimático.
Mecanismos de destrucción celular:
1. Lisis celular: desequilibrio osmótico en la membrana celular que permite que
haya entrada de metabolitos, iones y agua. Lo cual causa un rompimiento
en la célula liberando el contenido intracitoplasmatico, esa liberación del
contenido puede llevar a que se potencien otros factores de la respuesta
inmune.
2. Piroptosis: tipo de lisis que requiere de la activación de una molécula
intracitoplasmatica que es la caspasa 1 que va a ser activada por un
 complejo molecular presente en el citoplasma celular llamado piroptosoma,
formado pocos minutos después de que el microorganismo intracelular ha
penetrado dentro de la célula, el piroptosoma se compone de proteínas
adaptadoras ASC las cuales son importantes para la interacción con otras
moléculas como los dominios asociados con caspasas, estos reclutan la
caspasa 1 llevando a cabo la Piroptosis. En la célula se rompe la membrana
celular y se liberan factores celulares asociados con el peligro entre los
cuales están el ATP, ADN, algunas citoquinas y las moléculas
adaptadoras ASC. Se pueden formar poros y a semejanza de la apoptosis
hay clivaje del material nuclear. En este proceso se involucran los receptores
tipo TOLL, los NLR importantes en el reconocimiento de PAMPS
intracelulares como el NOD2, NOD3, NLR4, y elNL3, importantes en la
activación del NFkB y las MAPS quinasas, también puede haber liberación
de citoquinas proinflamatorias.
3. Apoptosis: generación de fantasmas celulares debido a la destrucción del
núcleo de las células infectadas por microorganismos, lo cual va a formar
complejos apoptóticos para que sean fagocitados y evitar un ataque
autoinmune.
Clasificación
 Citotoxicidad inespecífica: no hay interacción directa entre un receptor de
membrana y un PAMP. Se reconocen mutuamente y posteriormente lleva a
la degranulación.
Células involucradas:
- Neutrófilos.
- Eosinófilos.
- Plaquetas.
- Macrófagos.
- Células NK.
 Citotoxicidad específica: interviene un receptor del ag del LT, el cual va a
reconocer el ag y una molécula de clase I del CMH. Se requiere del CD8 que
va a reconocer regiones constantes a nivel de la cadena alfa de las moléculas
de clase 1 del CMH, también del CD28 con el reconocimiento del B7-1 y B7-
2, también se requiere del LFA1 y el CAM1. Esto va a llevar a que la célula
citotoxica lleve a hacer una migración de los gránulos hacia los sitios de unión
de la CPA con el LT citotoxico, lo cual va a llevar a la degranulación y también
va a hacer que haya un cambio conformacional en el TCR haciendo que la
célula se desprenda y evite que las moléculas citotoxicas puedan actuar
sobre ella misma. El LT citotoxico tiene la capacidad de volver a sintetizar los
gránulos para volver a realizar la citotoxicidad de tipo apoptotico.
 Células involucradas:
- LT citotoxico.
- LT ayudador 1 (moléculas clase II).
- LT regulador.
- LT NKT.
- LT con expresión de ag tipo gamma delta.
 Citotoxicidad mediada por anticuerpos: va a depender de la presencia de
receptores contra IgG, IgA e IgE. Los neutrófilos, eosinófilos, plaquetas,
macrófagos y NK van a expresar receptores RFc gamma, épsilon o alfa de
alta afinidad que puedan reconocer esos anticuerpos y de esa manera
generar un reconocimiento del ag que posteriormente va a llevar a su
destrucción por la acción de degranulación.
ETAPAS DE LA CITOTOXICIDAD MEDIADA POR Ac
1. Sensibilización: consiste en que la célula efectora es decir la citotóxica va a
reconocer la célula blanco o la que se va a destruir por medio de los receptores de
membrana y de esa manera se puede producir el contacto entre la célula blanco y
la célula efectora, pero en el caso de la citotoxicidad mediada por Ac, es el Ac el
que al unirse al agente que se va a destruir es el que se va sensibilizar la estructura
y así se va a la segunda etapa del proceso.
2. Reconocimiento: las células citotóxicas van a reconocer los PAMPs que están
expresados por la célula blanco que se va a destruir o reconocen los Ac que se han
unido a los Ag que estas células blanco expresan o reconocen Ag unidos a
moléculas de clase I de CMH en células infectadas con un determinado
microorganismo.
3. Preparación para la lisis: ocurre que la célula citotóxica va a empezar a
reorganizar el contenido de su citoplasma haciendo que el núcleo de las células
migre hacia la parte más distal del sitio de contacto de la célula blanco con la célula
efectora y los gránulos presentes de esta célula efectora estarán muy cercanos al
sitio de sinapsis neuro inmunología es decir el sitio de contacto con la célula blanco
con la célula efectora.
4. Golpe letal: consiste en que la célula efectora empieza a liberar el contenido de
sus gránulos al medio externo, estos gránulos son enzimas o moléculas que pueden
perforar la membrana de las células blanco y así en esa célula se produce un
desequilibrio osmótico lo cual va a causar la producción de lisis y también la
formación de poros en esta célula, permitiendo la entrada de moléculas liberadas
por las células efectoras que generan mecanismos de muerte en la célula blanco.
5. Desunión de la célula efectora de la célula blanco: esto es muy importante
porque de esa manera se evita que la célula efectora sea víctima de las enzimas
que ella misma liberó al medio externo con el fin de destruir a la célula blanco, la
idea es que la célula efectora escape sin tener ningún daño.
LT CITOTÓXICOS
Los LT citotóxicos son un grupo de células muy importantes dentro de la inmunidad
adquirida y son células muy importantes porque se ha encontrado que ellas juegan
un papel en la eliminación de células infectadas por virus pero también
infectadas por algunos protozoarios o bacterias intracelulares; los LT
citotóxicos son importantes productores de citoquinas que juegan un papel en la
modulación de la respuesta inmune y también serán importantes en la eliminación
de células tumorales.
Subtipos de LT citotóxicos:
● LT tipo 1: se caracterizan por producir IL-2 e IFN gamma que intervienen de
manera significativa en la activación del LTh y específicamente en la producción de
LTh1.

Gránulos ➔
Gránulos de tipo 1: se caracterizan por estar formados por un anillo central en el
cual hay abundante cantidad de perforinas, granzimas, proteoglicanos, y
moléculas que van a intervenir de manera directa en la producción de apoptosis,
pero también tiene unas vesículas alrededor del anillo central que es una vesícula
central grande en la cual se encuentran enzimas lisosomales y también hay
marcadores de membrana.
Gránulos de tipo 2: hay una serie de vesículas muy pequeñas que están
distribuidas a lo largo y ancho del gránulo pero aún no se han descrito sus
componentes.
● LT de tipo 2: produce la IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y también se ha encontrado que
juegan un papel muy semejante a los Th2 en el sentido de generación de diferentes
tipos de Ac y en la activación de los LB.
● LT citotóxicos 9: juegan un papel importante dentro de la regulación de la
respuesta inmune pero también juegan un papel importante pero además en la
producción de enfermedades de tipo alérgico y además en la respuesta que
se puede generar frente a infecciones parasitarias debido a que tiene la
capacidad de estimular algunas células que intervienen en este proceso infeccioso
como mastocitos y eosinófilos.
● LT citotóxicos 17: también por la producción de IL-17 juegan un papel en la
generación de una respuesta pro inflamatoria con activación de PMN neutrófilos.
● LT reguladores: La característica es que ellos son muy semejantes a los de los
LTh en cuanto al perfil de producción de patrones de citoquinas asociados con estos
tipos de LT.
Entonces estos LT citotóxicos además de que producen estas citoquinas ellos
tienen la característica de producir una serie de gránulos cuando ese LT está
activado y estos gránulos son los que se van a encargar de producir la citotoxicidad,
sin embargo dentro de esta amplia gama de diferentes tipos de LT citotóxicos
aparentemente la capacidad citotóxica de estos LT está directamente relacionada
con el LT citotóxico de tipo 1.
CONTENIDOS DE LOS GRÁNULOS: Dentro de estos gránulos hay perforinas,
granzimas, granulisina, granulofisina, también hay enzimas como las dipeptidil
peptidasas, también hay proteoglicanos y otras moléculas como las quimioquinas,
la calreticulina, que van a intervenir de una manera directa o indirecta en la
producción de la destrucción.
● Perforinas: moléculas muy importantes en la citotoxicidad asociada con el LT ya
que tienen una semejanza muy grande con el factor C9 del complemento ya que
ellas se pueden polimerizar en las membranas de las células y al hacerlo abre un
poro en la membrana celular y esto se debe a que estas perforinas debido al calcio
empiezan a expresar tanto aminoácidos hidrofílicos como aminoácidos hidrofóbicos
y entonces se produce una interacción de tipo anfipático con los fosfolípidos de
membrana y llevan a la formación de estos poros y esto permeabiliza la membrana
celular y esto permite que algunas moléculas liberadas por el LT citotóxico puedan
atravesar a través de la membrana, parece ser que las perforinas en células
nucleadas no puede producir lisis y esto se debe a que por estos poros pueden
entra calcio a la célula y esto activa los mecanismos de reparación de membranas
celulares en la célula blanco y así esta célula evita el proceso destructivo, peor si el
proceso siguiera las perforinas podrían producir una lisis celular con el rompimiento
de la membrana plasmática.
● Granzimas: hay diferentes tipos, proteínas de tipo serin proteasas, estas enzimas
van a actuar de diferentes maneras en la célula blanco por ejemplo:
- Granzima B: es inducida por la acción de tres moléculas IL-21, IL-3 y la FSH
(hormona folículo estimulante) y esta granzima B actúa sobre diferentes tipos de
proteínas clivandolas en la parte carboxi terminal de un aminoácido que es el ácido
aspártico y de esta manera la granzima B produce la activación de cinco moléculas
diferentes a nivel citoplasmático que con las caspasas 3, 7, 8 ,9 y 10 y estas son
enzimas que son cisteín aspartasas pues actúan en el ácido aspártico presente en
algunas proteínas activando de esa manera el daño a nivel del ADN debido a la
activación de endonucleasas por parte de estas caspasas que fragmentan el ADN.
También está granzima induce daño mitocondrial gracias a la activación de dos
moléculas que son proapoptóticas que son el BID y el BAK, el BID actúa sobre la
mitocondria haciendo que esta sufra un daño y ese daño va a llevar a que los
mecanismos metabólicos o bioquímicos importantes en la célula se vayan
perdiendo, también la granzima B actúa directamente sobre el ADN celular y no solo
sobre él sino también sobre el ADN del microorganismo que está infectando esta
célula y fragmenta el material nuclear y al producirse esto el ADN no va a tener
ninguna utilidad 51 ni estará activo. También puede bloquear o destruir inhibidores
de nucleasas y de esta manera las nucleasas quedarán libres para actuar y así se
pueda producir la fragmentación de material nuclear.

- Granzima A: tiene unas funciones muy semejantes a la granzima K, son enzimas

que van a actuar directamente sobre proteínas nucleares y eso va a llevar a que la
arquitectura del núcleo se pierda, que la capacidad de enrollamiento del ADN se
pierda, también se considera que estas moléculas pueden producir un catabolismo
de otras proteínas y esto lo puede generar junto con las perforinas pero sin llevar a
una lisis celular; además ella puede actuar directamente sobre aminoácidos
básicos.

- Granzima H: tiene la característica de que bloquea inhibidores de la granzima

B, es decir que es una molécula que interviene activando o potenciando el efecto
de la granzima B sobre todo cuando estos inhibidores están presentes en algunos
virus como los adenovirus, la acción de esta granzima H es la de clivar
predominantemente aminoácidos hidrofóbicos.

-Granzima M: va a actuar sobre enzimas o proteínas que expresan

predominantemente dos aminoácidos que son la metionina y la leucina.

- Granzima K: tiene una acción similar a la granzima A y también es codificada

por el cromosoma 5 que es el cromosoma en el cual se encuentra también la
triptasa.
● Dipeptidil peptidasas:

- Catepsina C: esta es muy importante para la potenciación de la acción de la

granzima B.
● Proteoglicanos: proteínas de alto peso molecular, y son moléculas que albergan
a las granzimas y perforinas y así las protegen del ataque lítico que se puede
producir por acción de unas enzimas liberadas por célula blanco cuando estas
moléculas son introducidas en el citoplasma de la célula blanco.

- Serglicina
- Glucosaminoglicanos

● LAMP-1 Y LAMP 2: son enzimas que son activadas cuando estas moléculas son
excitadas.
● Granulofisina: juega un papel importante en la destrucción de algunos
microorganismos de una manera directa, es una molécula microbicida.
● Receptor de manosa 6P
● TCR
● CD8
● CMH tipo I
● Granulisina: molécula que tiene dos isomorfos uno que pesa aprox 15 kilodaltons
y que está presente en gránulos inmaduros y la otra pesa 9 kilodaltons y está en
gránulos maduros, esta granulisina también es una molécula bastante bactericida y
parece que el papel de esta va a ser efectivo frente a células tumorales y también
frente a bacterias intracelulares como mycobacterium tuberculosis.
● Calreticulina: proteína que se activa por la acción del calcio, se localiza en el RE
y se considera como una molécula chaperona ya que ella también puede unirse a
la granzima B pero no se sale cual es el papel al unirse a esta granzima podría ser
que 52 ayuda que la granzima se amas eficiente al activar las caspasas o factores
pro apoptóticos como BID o BAK o podría regular la acción de la granzima.
● Quimioquinas: que producen el LT citotóxico son quimioquinas pueden atraer
cleulas de inmunidad innata como macrófagos, monocitos, eosinofilos y mastocitos,
aqui esta el MIP 1 alfa (CCL3) MIP 1 beta (CCL4) y RANTES (CCL5), entonces la
célula citotóxica juega un papel importante en la atracción de este tipo de células
para que ellas intervengan dentro del proceso de fagocitosis de los cuerpos
apoptóticos que se pueden generar a partir de la destrucción que el LT citotóxico va
a producir. NOTA: Para que se produzca la acción citotóxica de estos LT citotóxico
se requiere que estos LT sean activados.
ACTIVACIÓN DE LOS LT CITOTÓXICOS Se requiere de la presentación cruzada
donde las células dendríticas mieloides CD8 + son las que tiene la capacidad de
estimular la célula T citotóxica, para esto se requiere que los Ag que entran por vía
exógena es decir por endocitosis tienen que ser liberados al citoplasma para que se
produzca la captación de esas proteínas o péptidos liberados del endosoma por
parte de la ubiquitina para que ella se encargue de llevarlos al proteosoma para
convertirlos en péptidos bien pequeños que luego pasarán a través del RE a través
del TAP para luego unirse a una molécula de clase I del CMH, también esta célula
dendrítica mieloide CD8+ puede captar Ag endógenos y unirlos a esas moléculas
de clase I del CMH.
Entonces el LT pre citotóxico se caracteriza por no expresar gránulos en su
citoplasma, este va a reconocer el Ag y va a reconocer la molécula de clase I del
CMH generando el SMAC central que va a ir acompañado por la molécula CD8 que
va a reconocer segmentos conservados en la cadena alfa de la molécula de clase I
del CMH y también va a ir acompañado de la acción del CD2 y del LFA3 y también
del ICAM1 y del LFA1 entonces aquí se produce la primera señal de activación por
la interacción del receptor del Ag con la molécula de clase I y el Ag y se produce la
segunda señal de activación porque esta célula produce el CD28 que reconoce el
B7-1 y B7-2 presente en la célula dendrítica y se produce una tercera señal de
activación y esta está asociada con dos factores de transcripción que son el T-bet
que sabemos que estimula a los LTh y también está la eomesodermina, estas dos
moléculas juntos con todo ese proceso de señalización llevaran a la célula pre
citotóxica a activar su maquinaria metabólica para que al hacerlo genere LT
citotóxicos que ya tienen un contacto previo con el Ag.
Debido a que esta célula es pre citotóxica ella no alcanza a producir la destrucción
de la célula dendrítica, se requiere entonces que esta célula dendrítica se encuentre
con un LT citotóxico para que el intervenga de manera efectiva en la eliminación de
esta célula dendrítica. Para la activación de esta célula pre citotóxica no solo se
habla de que el T-bet y la eomesodermina son los factores que eventualmente
pueden llevar a la conversión de este LT pre-citotóxico en citotóxico sino que
también está el RUNx3 que llevaran a que estos LT se diferencien, y estas tres
moléculas pueden ser producidas por células de la inmunidad innata y por la misma
célula dendrítica; también se ha dicho que la CD puede estimular la producción de
LTh y de LT pre citotóxico y el LTh al ser estimulado va a liberar también citoquinas
como la IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-9, IL-21 o la IL-17 que pueden llevar a que
esté LT pre citotóxico se convierta en los diferentes linajes o subpoblaciones de LT
citotóxicos, esta es la segunda teoría por medio de la cual se explica la activación
del LT citotóxico. La tercera teoría dice que antes de que esta célula dendrítica
CD8+ haga la presentación del Ag a el LT pre citotóxico se requiere de un estímulo
previo de un LT previamente activado y 53 este estímulo previo estará asociado con
el reconocimiento que hace del Ag expresado en una molécula de clase II por parte
de la célula dendrítica sino también por el contacto que se produce del CD40 con
su ligando y esto lleva a que la célula dendrítica active su maquinaria metabólica
para que produzca el T-bet, eomesodermina y RUNx3 para que sea liberado y así
se produzca esta tercera señal de activación necesaria para que ese LT pre
citotóxico se convierta en uno citotóxico.
Cuando el LT citotóxico entra en contacto con una célula blanco o con la célula
dendrítica va a haber una expansión clonal de esta células T citotoxicas, es decir va
a haber una aumento en el número de células que pueden ser de hasta 2 millones
de células por milímetro cúbico y cuando ya se produce la expansión clonal, estas
células T citotóxicas ya pueden tener la capacidad de montar una respuesta efectora
y esta respuesta se producirá y cuando ya el Ag haya sido eliminado al cabo de 8 o
10 días entonces estas células T citotóxicas empiezan a disminuir quedando solo
un remanente de células T citotóxicas que son células T CD8+ de memoria las
cuales serán muy importantes para que la respuesta inmune se genera cuando esté
Ag vaya a entrar por segunda vez; entonces ya con la formación de las células T
citotóxicas se puede producir la citotoxicidad mediada por el LT citotóxico.

PROCESO CITOTÓXICO
Primera etapa: es la capacidad que tiene el LT citotóxico de reconocer el Ag unido
a moléculas de clase I del CMH en la célula blanco y esta es una citotoxicidad
específica porque el LT citotóxico está reconociendo por medio de su receptor del
Ag este Ag que se le muestra. Los LT también pueden reconocer el Ag porque ellos
expresan receptores de membrana que pueden semejar o hacer que esta célula
actúa de una manera semejante a la célula NK debido a que puede expresar otros
dos tipos de receptores de membrana; el receptor KIR y el receptor NKG2D, el
primero es un receptor inhibitorio de la lisis que hace que esta célula T citotóxica
eventualmente vaya a reconocer moléculas de clase I del CMH y ese
reconocimiento va a llevar a la inhibición del LT citotóxico
NOTA: pero aquí hay una paradoja porque si el LT citotóxico reconoce por medio
de su TCR moléculas del CMH entonces en un momento determinado cuál receptor
es el que va a mandar la parada allí, el receptor inhibitorio de la lisis es decir el KIR
o el TCR porque el TCR también reconoce moléculas del CMH de clase I entonces
qué va a pasar allí y esto aún no se ha entendido muy bien. Como también expresa
el receptor NKG2D que es un receptor que reconoce moléculas de daño expresadas
por parte de la célula blanco, moléculas conocidas como DAMPs donde esta el
MICA, MICB y la ULBP; cuando el contacto se produce entre el TCR+molécula de
clase I+ el Ag hay otras moléculas que refuerzan esta interacción como el CD8 que
reconoce secuencias conservadas en la molécula de clase I, el LFA-1 y el ICAM-1
que refuerzan esa unión y fuera de eso está el CD80 que reconoce el B7-1 y B7-2;
esta unión va a ser reforzada además por el calcio y esto lleva a que esté LT
citotóxico haga la preparación para la lisis, es decir el núcleo del LT citotóxico migra
hacia la periferia, los gránulos migran hacia el sitio de contacto con la célula blanco
y luego viene entonces la exocitosis donde los gránulos del LT citotóxico serán
liberados al medio extracelular para que esos gránulos liberan las granzima, las
perforinas que serán muy importantes para generar esos poros es la membrana de
la célula blanco y posteriormente entren las granzimas y activen las caspasas y así
se produzca la destrucción de la célula blanco; y luego viene una etapa posterior
que es la desunión de la célula blanco de la célula efectora posiblemente esta
desunión se produce por unos cambios conformacionales que se generan a nivel
de la molécula de clase I o a nivel del TCR que llevan a que esta célula sea liberada,
fuera de eso la célula efectora libera enzimas como por ejemplo la catepsina B y
esta va a neutralizar el efecto de las granzimas y de las perforinas 54 evitando que
estas perforinas pueden dañar a la célula citotóxica, y luego viene entonces el
proceso apoptótico.
En la citotoxicidad específica existe un receptor del Ag en el LT citotóxico o el LT
ayudador que también puede cumplir funciones de citotoxicidad donde este receptor
del Ag va a reconocer Ag unido a moléculas de clase I del CMH pero además se
requiere de moléculas accesorias como es el caso del CD8 que va a reconocer
regiones constantes a nivel de la cadena alfa de la molécula de clase I del CMH, y
también requiere del CD28 con el reconocimiento que este va a ser del B71 y B72
y también se requiere de otras moléculas como el LFA-1 e ICAM 1 y esto va a llevar
a que la célula citotóxica vaya a hacer una repolarización de los gránulos haciendo
que estos gránulos migren hacia el sitio de unión de la molécula de la célula
presentadora del Ag con el LT citotóxico haciendo que se produzca posteriormente
la degranulación de la célula y esto da un cambio conformacional en el TCR del T
citotóxico haciendo que la célula se desprenda y evite que las moléculas citotóxicas
liberadas por el LT puedan actuar sobre el LT citotóxico destruyendolo y así están
evitando que esa célula deje de cumplir su función porque esté LT citotóxico
posteriormente puede volver a sintetizar los gránulos que están asociados con la
citotoxicidad para volver a hacer reconocimiento del Ag y volver a hacer la
citotoxicidad que va a ser de tipo apoptótico donde simplemente a la célula se le va
a inducir la generación de caspasas que generarán activación de endonucleasas y
estas se van a llevar a que el material nuclear de esa célula se destruya y
posteriormente se produzca el cuerpo apoptótico que es un fantasma celular que va
a quedar listo para que llegue una celula fagocitica y haga la fagocitosis de los
cuerpos apoptóticos.
La célula blanco no va a expresar un solo Ag sino que puede presentar una amplia
variedad de Ag (por lo que se le unen muchos LT citotóxicos) y va a depender del
LT citotóxico la capacidad de reconocimiento donde se produce la unión de LT
citotóxico con la célula blanco y allí se genera una gran sinapsis inmunológica;
además de esto los gránulos del LT citotóxico se van concentrando y agrupando a
nivel de la membrana plasmática y para poder que se produzca esa concentración
se requiere de moléculas expresadas en la membrana que van a permitir por medio
de los microtúbulos los gránulos pueden localizarse cerca a la membrana
plasmática, donde hay moléculas como el SNARE que se une a él MUNK 18-2 o a
la sintaxina, también está la proteína Rab27A el MUNK 13-4 y todas las moléculas
sirven para que los gránulos migren hacia la sinapsis inmunológica para que la
membrana de estos gránulos se fusione con la membrana celular y lleve a la
liberación de las moléculas de estos gránulos donde habrán gran cantidad de
serglicinas unidas o acompañadas de perforinas y granzimas que permitirán que
estas moléculas puedan penetrar en la célula blanco para producir la activación de
los mecanismos de apoptosis.
Al ser liberado el contenido de los gránulos, las serglicinas+granzimas+perforinas
van a migrar hacia la membrana de la célula blanco y hay dos teorías:
1. Las perforinas pueden perforar la membrana celular de la célula blanco y al hacer
esta perforación no será muy grande pero permite que las granzimas puedan
penetrar la membrana plasmática.
2. Al llegar este complejo molecular a la membrana plasmática este va a ser
endocitado por la célula blanco y al entrar al citoplasma se va en una vacuola
endocítica y las perforinas se pegan a la membrana de esa vacuola para abrir poros
y permitir la salida 55 las granzimas y esta se llevan a la activación de las caspasas
que activaran nucleasas y así producir el proceso de destrucción celular.
LT AYUDADOR
En su acción citotóxica como el no produce perforinas ni serglicinas y
granzimas, entonces él puede empezar a expresar otra serie de moléculas como
el ligando del Fas y este para poder cumplir con su función tiene que reconocer el
Fas en la célula blanco y la interacción entre ellos lleva a la activación de
mecanismos de apoptosis que consisten en:
● El ligando del Fas se une al Fas y este complejo va a activar otra molécula que
es una molécula adaptadora del Fas que esta nivel de citoplasma de la célula blanco
y esto va a permitir que al Fad (molécula adaptadora del Fas) se le pegue la pro
caspasa 8 y cuando se pega se va a activar y se convierte en caspasa 8.
● La caspasa 8 puede actuar produciendo otra molécula pro apoptótica que es el el
Bid que actúa sobre la mitocondria haciendo que libere citocromo C. También la
caspasa 8 va a actuar convirtiendo a la procaspasa 3 en caspasa 3.
● También como se activa la caspasa 3 que va a actuar junto con la caspasa 9 que
para activarse requiere del Apaf 1 y del citocromo c, y ellas activan y estimulan la
caspasa 3 para que esta induzca todo el proceso apoptótico. También las perforinas
tienen la capacidad de activar tanto al Bid como a la caspasa 3, también estimulan
la producción de Apaf y al producir la estimulación de este y que este Apaf se una
a la citocromo c liberada por la mitocondria llevaran a la activación de la caspasa 3,
de modo que estas dos vías van a concluir si se activan de una manera simultánea
que solo ocurre en la NK y en el LT ctx.
EL COMPLEMENTO

Es un grupo de aproximadamente 35 moléculas que tienen que ver con algunas

funciones importantes dentro del proceso de eliminación de un Ag; el complemento
está formado por moléculas que en su gran mayoría son solubles, pero también hay
algunos grupos de moléculas que se caracterizan por estar ancladas a la membrana
de una gran cantidad de células o la gran mayoría de células del organismo, y de
esa manera es como hay una organización sincrónica tanto de las moléculas
solubles respecto a las moléculas de membrana para poder que el complemento
cumpla con su función.
Estas moléculas se caracterizan por ser de diferentes pesos moleculares y también
porque son moléculas que están en diferentes concentraciones en sangre periférica,
algunas de esta moléculas se pueden detectar por métodos inmunológicos a nivel
del laboratorio y tienen su papel clínico como ayuda diagnóstica en algunas
enfermedades como las autoinmunes como lupus eritematoso sistémico o como
enfermedades asociadas con deficiencias del complemento, entonces estas
moléculas están en diferentes concentraciones y esto permite hacer esas
mediciones para correlacionar el estado clínico del paciente.
Dentro de las moléculas las que más se miden son el C3 y el C4, son moléculas
que desde el punto de vista electroforético están en el grupo de beta globulinas
predominantemente, estas 30 o 35 moléculas asociadas al complemento se
caracterizan porque se han dividido en tres grupos haciendo parte de alguno de
ellos:
 Aquellas asociadas con acción efectora: acción mediante la cual el
complemento ayuda en el proceso de eliminación del Ag, y esta acción
directa del complemento en la eliminación de este se produce de dos
maneras: 1. es porque actúan como opsoninas y de esa manera interviene
en la fagocitosis; 2. de una manera más directa donde las moléculas se
activan por medio de una serie de moléculas de otro complejo molecular
conocido como complejo de ataque a la membrana, y este es el que se
encarga de abrir poros en la célula blanco o la célula sobre la cual se está
llevando a cabo la acción. Está asociada con la activación de una serie de
cascadas enzimáticas que dan lugar a las tres vías de activación del
complemento, y esta acción efectora está asociada con proteasas que van a
actuar sobre moléculas del complemento activándolas, quitándoles
fragmentos y de esa manera se activan para que esas moléculas se unan a
otras y sean activadas, y de esa manera genera enzimas que lleven a la
activación de otras moléculas; entonces es un proceso de activación en
cascada que es muy común en algunos eventos del organismo animal como
la cascada de la coagulación y como la cascada del complemento, donde se
va a producir esa activación secuencial del proceso de generación de
moléculas efectoras que lleven a la destrucción de determinado Ag.
 Aquellas asociadas con acción reguladora: bloqueo de las moléculas del
complemento que lleva a que una de las determinadas vías de activación del
complemento (clásica, alterna y de las lectinas) no se activen y de esa
manera el complemento va a estar siempre regulado evitando que estas
moléculas tengan contacto con células que no tienen nada que ver con el
proceso infeccioso o inmunológico y que no vayan a ser destruidas, entonces
la importancia de las moléculas reguladoras es evitar un daño excesivo a
nivel de un sitio de contacto del Ag con la respuesta inmuno.
 Moléculas receptoras: sirven para que el complemento cumpla con sus
principales funciones que están relacionadas con la citotoxicidad (una de las
más importantes), luego le sigue la opsonización y por último está el
promover, inducir y mantener el proceso inflamatorio.
Son los tres puntos principales en los cuales actúa el complemento, aunque hay
otras funciones adicionales como la de ayudar el proceso de eliminación de
complejos inmunes que es muy importante dentro de las acciones del complemento,
pero esta ayuda en este proceso de eliminación de complejos inmunes está
directamente relacionada con el proceso fagocitico y opsonizacion. También
además algunas de estas moléculas tienen que ver con el proceso de activación de
otras acciones del organismo como es el sistema de la coagulación, entonces
pueden existir moléculas como el inhibidor del C1 que puede inhibir factores de la
coagulación, pero también tiene la capacidad de controlar el proceso de
fragmentación de esos coágulos.

NOMENCLATURA Y VÍAS DE ACTIVACIÓN

La acción efectora se caracteriza porque tiene tres vías de activación:
1. Vía clásica: las moléculas asociadas a esta vía se les conoce con la letra C
y un número (del 1 al 5) y un sufijo como d minúsculo, q, r o s.
2. Vía alterna: Hay algunas moléculas de la vía clásica aquí como el C3 y C5,
pero existen otras moléculas como el factor D, factor B, factor H y properdina;
que hacen parte exclusiva de esta vía alterna.
3. Vía de las lectinas: realmente esta vía es una vía clásica modificada donde
intervienen gran parte de las moléculas de la vía clásica pero se diferencia
en las moléculas que intervienen en las fases iniciales de activación de esta
vía, donde existe la proteína unidora de manosa (MBL), las ficolinas, el
MAS 1 y MÁS 2, el MAP 19, y esas moléculas van a reemplazar las
moléculas que intervienen en la fase inicial de activación de la vía clásica,
entonces la vía de las lectinas es una clásica modificada.
De todas estas vías quizás la más importante a nivel filogenético en la vía alterna,
porque es una vía que prácticamente se activa sola a diferencia de lo que ocurre
con la vía clásica y la vía de las lectinas donde se requiere de ciertas moléculas
para que se produzca la activación de estas otros dos días.

FUENTES DE PRODUCCIÓN DE LOS FACTORES DEL COMPLEMENTO

Predominantemente esta el hígado que es el que produce el 90% de las moléculas

del complemento, pero también le siguen en frecuencia los macrófagos,
monocitos, astrocitos, la glía, y luego están los riñones, los adipocitos, los
granulocitos, el intestino y el endotelio vascular; entonces vemos que hay una
amplia variedad de células que tienen la capacidad de producir diferentes tipos de
moléculas del complemento, no las van a producir todas pero si unas u otras
dependiendo del tipo de estímulo de la célula y de la capacidad de activación de los
factores de transcripción que pueden dar lugar a estas moléculas del complemento.
La producción de las moléculas del complemento se ha encontrado que está
asociado con el estímulo que estas células tienen con citoquinas como la IL-1, IL-
6, IL-11 y IFN gamma, entonces son las que se encargan de tener unos niveles
adecuados a nivel soluble o de membrana de moléculas del complemento.
VÍAS DEL COMPLEMENTO

1. VÍA CLÁSICA

Para la activación de esta vía se requiere la presencia de Ac que reconozcan el Ag,

esto quiere decir que para poder que se active la vía clásica se requiere de un
tiempo (5 a 7 para producir la IgM) y (10 días para producir IgG) entonces la vía
clásica del complemento si se activa por acción de los Ac se requiere de un tiempo
determinado.
 Las moléculas de Ac que intervienen en este proceso de activación son la
IgM que es la activadora por excelencia de la vía clásica porque es una
molécula polimérica (pentamérica) y al ser polimérica permite rápidamente la
unión del primer factor del complemento que es el el C1q que es una
molécula de alto peso molecular que tiene alrededor de 6 dominios
globulares y gracias a estos dominios ellos van a reconocer la porción CH3
de la IgM y se van a pegar, pero al haber 5 moléculas de IgM entonces este
C1q va a unirse muy bien a estas 5 moléculas.
 Después tenemos la IgG y dentro de ella hay unas que tienen mayor
capacidad que otras de activar el complemento como la IgG3, luego sigue la
IgG1 y luego la IgG2 y por ultimo esta la IgG4, la característica de estas IgG
es que como ellas son monoméricas requiere de que haya al menos 2
moléculas de IgG pegadas al Ag para que de esa manera los dominios
globulares del C1q puedan estabilizarse bastante bien sobre la porción Fc de
la cadena pesada y de esa manera se pueda iniciar el proceso de activación
de esta vía del complemento.
 Se ha visto también que no solo los Ac pueden activar la vía clásica, sino que
hay otras moléculas también involucradas como el ácido úrico, y este hecho
de que pueda activar esta vía está asociado con el depósito de ácido úrico
a nivel de las articulaciones, específicamente las de los dedos de sus manos
y los pies, donde los cristales de ácido úrico pueden activar el complemento
y esto que lleva a la generación del complejo de ataque a la membrana es el
responsable de la patología que se genera en la enfermedad de la gota que
es una patología producida por un exceso de producción de ácido úrico.
 También el dextran, la proteína C reactiva, el componente serioco
amiloide (CSA), el receptor SIGN que hace contacto con C1q pueden
producir también la activación, también tienen la capacidad algunos lípidos
de membrana y estos lípidos son muy importantes sobre todo lípidos que se
producen cuando la célula entra en apoptosis entonces estos lípidos se van
a encargar de activar la vía clásica para que se produzca abundante cantidad
de C3b y de esa manera esos cuerpos apoptóticos reconocidos por el
complemento van a ser rápidamente eliminados, no solo por la activación o
producción del C3b sino también por la unión de C1q a esos lípidos de
membrana; también ocurre lo mismo cuando hay exposición de la
membrana mitocondrial lo cual también ocurre cuando hay apoptosis o
cuando hay presencia de ácidos nucleicos, y esto está directamente
asociado con la destrucción del núcleo que ocurre por la caspasa 3 en la
 apoptosis, y también se ha asociado con el retrovirus y la producción de
endotoxinas predominantemente endotoxinas asociadas con bacterias
como es el caso de lipopolisacáridos, entonces todos estos factores tienen la
capacidad de activar la vía clásica del complemento.

1. Cuando se forma un complejo inmune asociado con la IgM o la IgG, cuando

el Ac se une al Ag va a haber un cambio conformacional en la cadena pesada
de esa molécula de Ac y este cambio en la IgM puede ocurrir en la porción
CH3 y en la IgG en la porción CH2 y ese cambio va a permitir que se
produzca la unión de C1q que se caracteriza por ser una colectina que tiene
en un extremo de la molécula un parecido al colágeno y en el otro extremo
un parecido a las lectinas entonces aquí con los dominios globulares la C1q
se puede pegar a ese cambio conformacional que se está dando tanto en la
IgM como en la IgG, esta unión de C1q va a generar una activación
autocatalítica del C1r el cual también se pegara al C1q y luego la unión
C1r+C1q lleva a la activación del C1s que va a ser una proteasa que con el
Ca2+ va a generar unos procesos de catabolisis de algunas moléculas.
2. Ese C1s va a actuar sobre el C4 convirtiendo el C4 en dos moléculas= el
C4a que es una fracción pequeña que juega un papel importante en la
activación de células proinflamatorias como mastocitos, basófilos y
eosinófilos, es muy similar la C4a a otras moléculas y este fragmento
pequeño usualmente queda soluble en cambio el otro producto que es el C4b
es una fracción grande y al ser generado por la acción del C1s va a dejar
expuesto un enlace tioéster y este enlace va a buscar unirse a proteínas
presentes en la membrana de las células blanco por medio de enlaces
amida o hidroxilo y de esa manera se estabiliza el C4b sobre la membrana
de la célula blanco.
3. Luego va a llevar el C2 que se pegara al C4b y sobre el C2 actúa el C1s
convirtiéndolo en dos moléculas que son el C2a y el C2b, el C2b es el
fragmento pequeño y no se le ha encontrado función importante y el C2a
queda pegado al C4b de esa manera se forma ese complejo molecular
(C4b2a) que se le conoce con el nombre de la C3 Convertasa de la vía
clásica y esta va a actuar como una serin proteasa sobre el C3 convirtiendo
al C3 en 2 moléculas= el C3b que es una molécula grande y el C3a que es
una molécula soluble pequeña y este C3a va a estar también en contacto
con células proinflamatorias y de esa manera puede inducir o mantener
el proceso inflamatorio al activar células como el basófilo, mastocito,
eosinófilo y eventualmente también puede estar presente en el
macrófago.
4. El C3b tiene un enlace tioéster expuesto y esto le permite que se pueda unir
a la membrana de la célula blanco en un sitio lejano en el cual está el
complejo moléculas C4b2a y al pegarse en un sitio lejano ese C3b puede
actuar como opsonina; lo mismo ocurre con el C4b cuando se pega a la
membrana porque también puede actuar como opsonina porque hay
receptores de membrana como el CR1 o el CR2 que reconocen ese C4b así
como también tiene la capacidad de reconocer el C3b entonces ahí es donde
se produce la opsonización asociada con el complemento.
 5. También el C3b tiene la posibilidad de unirse al complejo molecular
C4b2a y al pegarse a él entonces van a formar una enzima adicional
conocida como la C5 convertasa de la vía clásica y ella va a actuar sobre
el C5 convirtiendo al C5 en C5a y C5b, el C5a va a quedar soluble y va a ser
una molécula pequeña semejante al C3a y al C4a y va a cumplir también las
mismas funciones de estos pues cumple una función de inducción de e
inflamación, se considera que esta acción del C5a es mucho más potente
que la acción del C3a o el C4a, entonces también tiene la capacidad de
unirse a células proinflamatorias; eventualmente puede haber una
catabolisis del C5a convirtiéndolo en una C5a desarginizado porque se le
quita la arginina y ese C5a sigue conservando su acción pro inflamatoria pero
con una capacidad menor al C5a completo. A estas cuatro moléculas (C3a,
C4a, C5a y C5a desarginizado) también se les conoce como anafilotoxinas
porque cuando se descubrió este proceso se descubrió que jugaban un papel
importante en la anafilaxia en un proceso alérgico.
A partir de la generación del C5b este va a quedar unido a la membrana en
un sitio distante al sitio donde va a estar este complejo moléculas C4b2a3b
y ese C5b va a dar inicio a una vía efectora del complemento que es el
complejo de ataque a la membrana.

2. VIA ALTERNA

Es una vía que en realidad no necesita de factores para su proceso de activación y

esto corre porque el C3 es una molécula muy inestable que en contacto con el agua
se puede hidrolizar exponiendo su enlace tioéster pero así como esa molécula se
hidroliza rápidamente es inactivada, se dice que en un periodo de tiempo muy corto
de unos pocos segundos se va a producir la hidrólisis de ese C3 y la desactivación
de ese C3 hidrolizado, entonces es una vía que está constantemente ensayando en
su proceso de activación y su activación va a depender de moléculas como la
properdina la cual puede estabilizar esa formación de ese C3 hidrolizado, además
se dice que también la properdina por sí sola al unirse a estructuras lipídicas
en la membrana de una célula puede también inducir la producción del C3b,
entonces parece ser que esta vía de activación no solo va a servir para generar una
respuesta frente a un determinado Ag sino también para potenciar el proceso de
activación de la vía clásica y de la vía de las lectinas.
Entonces hay una hidrólisis espontánea y al pasar esto se produce el C3 hidrolizado
el cual debe tener contacto con la properdina y adicionalmente debe tener contacto
con el factor B y al tener contacto con este la properdina y el factor B van a
estabilizar al C3 hidrolizado y al hacerlo entonces va a llegar luego otra molécula
que es el factor D que va a actuar sobre el factor B convirtiéndolo en 2 moléculas:
 Factor Ba es la pequeña y el factor Bb que va a quedar pegado al C3b y
de esa manera se forma la primera enzima conocida como la C3 convertasa
de fase soluble, osea es una C3 convertasa que se forma en solución es
decir que no está unida ni depositada en una determinado membrana
celular, simplemente está soluble, y esa C3 convertasa de fase soluble se
va a encargar de actuar sobre el C3 convirtiendo al C3 en C3a y en C3b y
este último va a pegar a la membrana de la misma manera que en la vía
clásica, es decir en un sitio lejano del complejo molecular C3 hidrolizado,
factor Bb o eventualmente también puede ocurrir que se vaya a pegar al C3
hidrolizado Bb formando otra enzima que es la C3bBb que se conoce como
la C5 convertasa de la vía alterna.

Algunas moléculas de los microorganismos como por ejemplo el cimosan de los

hongos o por ejemplo el mismo lipopolisacárido en las bacterias gram negativa, o
por ejemplo el ácido lipoteicoico tanto en las gram positivas como en las gram
negativas, tiene la capacidad de estimular el C3 y convertirlo a C3b y este se va a
pegar a la membrana de la bacteria, induciendo posiblemente un proceso fagocitico
porque el C3b es una molécula altamente opsonizante pero también esta unión va
a llevar a la unión del factor B que por acción del Factor D y del magnesio va a
convertir el factor B en factor Ba y en factor Bb, el factor Bb va a quedar pegado al
C3b y así se forma la C3 convertasa de la fase sólida, es decir aquella C3
convertasa que está pegada a la membrana de la célula blanco o que se quiere
destruir; este factor C3bBb va a actuar sobre C3 convirtiendo a C3 en C3a y en C3b
y el último puede pegarse separado o con el complejo molecular C3bBb formando
de esta manera la molécula enzimática C3bBb3b conocida como la C5 convertasa
de fase sólida de la via alterna, la cual va a actuar sobre el C5 convirtiendo el C5 en
dos moléculas, en C5a y en C5b y de esa manera al producirse el C5b ese se va a
pegar a la membrana y va a activar posteriormente el complejo de ataque a la
membrana.
Entonces hay un proceso de potencialización de la producción de abundante
cantidad de C3b y esa producción de C3b puede ser importante desde varios puntos
de vista: primero porque pueden inducir la generación de las C5 convertasas y no
solo de la vía alterna sino también eventualmente de la vía clásica, pero quizás la
importancia mayor de la vía alterna es la de potenciar el proceso de fagocitosis y
opsonización, porque hay abundante producción de ese C3b y de qué va a
depender que haya una buena opsonización? de la cantidad de C3 disponible pue
ssi hay bajas concentraciones de esto no hay posibilidad de opsonización y esto
puede llevar a un efecto patológico porque puede suceder que estas moléculas o
células que se quieren eliminar sea una célula apoptótica y si no hay manera de
eliminarla ella no va a durar como célula apoptótica toda la vía sino que rompera su
membrana y libera Ag al medio externo y esto puede llevar a la producción de
enfermedades autoinmunes, entonces la ausencia de C3b puede generar esos
defectos, adicionalmente también la ausencia del C3b puede llevar a que se
produzcan algunas enfermedades infecciosas a repetición sobre todo por bacterias
encapsuladas o por otros tipos de bacterias como neisseria meningitidis o la
neisseria gonorrhoeae.

3. VÍA DE LAS LECTINAS

Es una vía de activación de la inmunidad innata, esta utiliza algunos factores de la
vía clásica, la cual es una vía de activación de la inmunidad adquirida porque
requiere de anticuerpos.
En la superficie de los microorganismo habrá expresión de diferentes tipos de
carbohidratos como manosa, N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina y esta
expresión va a permitir que la proteína unidora de manosa fácilmente se pegue a
los carbohidratos llevando a un cambio conformacional a nivel de la porción
colágena de la molécula lo cual va a permitir que otras moléculas como MASP1,
MASP2, MASP3, MASP19/SMAP, se peguen a esa proteína unidora de manosa,
se sabe que existen dos isomorfos de la proteína:
 Proteína unidora de manosa 1: tiende a unirse con MAPS1 y MAP19/SMAP.
 Proteína unidora de manosa 2: se une más a MASP2 y MASP3, está en
mayor concentración la tipo 2 que la tipo 1.

La unión de MASP a la proteína unidora de manosa está involucrada con la

presencia de calcio a nivel del sitio en el que se está produciendo la interacción
entre la proteína con los carbohidratos.
Existen otras moléculas semejantes a la proteína unidora de manosa como las
ficolinas, en especial la ficolina P35 y el antígeno hakata , estos reconocen también
carbohidratos.

Cuando MASP1 se pega a la proteína unidora de manosa se activa, posteriormente

este activa a MASP2 y al hacerlo activa a C4 convirtiéndolo en:
  C4a : que queda soluble y cumple ya sus funciones
 C4b: Se ancla a la membrana de la célula blanco
Después llega el C2 y se une a C4b , sobre C2 va actuar el MASP2 convirtiéndolo
en dos moléculas:
 C2a: Queda unido al C4b, cumpliendo funciones enzimáticas, esto le permite
activar al C3 convirtiéndolo en C3a y C3b y asi sigue todo el proceso
semejante que ocurre en la vía clásica
 C2b
La única diferencia entre la vía clásica y la vía de las lectinas, es que en la vía de
las lectinas existe la proteína unidora de manosa que se pega a carbohidratos de
membrana y no a anticuerpos como ocurre con el C1q, y posteriormente esta unión
va a ser estabilizada por cualquiera de estas moléculas MASP1, MASP2, MASP3,
MASP19/SMAP.

NOTA: la proteína unidora de manosa es una molécula que es soluble en el plasma

y en los líquidos tisulares. Es semejante al C1q porque también es una colectina y
porque tiene cabezas globulares que son lectinas para reconocer carbohidratos, y
la parte carboxiterminal es colágena.

COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA

Todas las vías van a confluir, ya que tienen dos puntos en común.
La activación del c3b con sus consecuencias desde el punto de vista de
opsonización y fagocitosis.
La activación del C5b, importante para iniciar la activación del complejo de ataque
a la membrana.
El complejo de ataque a la membrana ocurre cuando el C5b se deposita en la
membrana celular, a este C5b se le pega el C6 y el C7 y esta unión va a servir como
un sitio de señalización para que llegue el C8 y este empiece a penetrar en la
membrana celular generando una lesión no tan importante de la membrana. Esta
unión de C8 a la membrana celular va a ser importante para que llegue el C9 y este
empiece a tener contacto con otros C9 generando una polimerización alrededor de
la membrana donde puede haber alrededor de 9 a 12 C9 formando una serie de
poros que atraviesan la membrana celular, los poros permiten la entrada de agua y
de solutos produciendo un desequilibrio osmótico haciendo que la célula se hinche
hasta el momento en el cual la membrana celular se rompa (lisis).
La generación de poros depende de la velocidad con la cual la célula tiene la
capacidad de renovar su membrana celular, puede ocurrir que la renovación de la
membrana sea mucho más rápida que el proceso de polimerización de C9 y este
no pueda cumplir su función lítica. Pero también puede ocurrir que se genere
una gran cantidad de poros pero estos sean subliticos llevando a un proceso
inflamatorio sin que este proceso vaya acompañado de lisis celular.
La lisis celular por sí sola ya es un proceso proinflamatorio porque al producirse el
estallido celular la salida de proteínas, carbohidratos, lípidos del interior de la célula
son antígenos que estimulan la respuesta inmune y por ello potencian el proceso
inmunológico.
El problema del complejo de ataque a la membrana es que puede producir
destrucción celular llevando a estímulos de autoantígenos del sistema inmune lo
cual puede estar asociado con la producción de autoinmunidad o con la
potenciación del proceso inflamatorio.

También es posible que se formen complejos de ataque a la membrana solubles,es

decir, que no estén adheridos a la membrana, sin embargo la función de estos
complejos solubles no se sabe cuál es, se piensa que pueden pegarse a células
que no están produciendo la activación del complemento y a estas células se les
conoce como células espectadoras,es decir, alrededor del sitio donde se está
produciendo el proceso inmunológico, esto trae como consecuencia la destrucción
de células que no tienen que ver con la respuesta inmunológica y que no están
infectadas por microorganismos, pero sí producen daño el cual se trata de corregir
por medio de los inhibidores que la misma célula produce y que se encarga de evitar
que el complemento se siga activando.

INHIBIDORES:
 Inhibidor del C1: es una molécula que puede actuar uniéndose al C1R y al
C1S, al hacerlo puede tener dos efectos, el primero es que si no están unidos
el C1R y C1S a la membrana van a evitar que se puedan pegar al C1q
impidiendo la activación del complemento, el segundo es que se peguen
directamente el C1R y C1S al C1q produciendo una catábolisis enzimática
del C1R y C1S inhibiendo todo el proceso.
Este inhibidor tiene la capacidad de inhibir la activación de la calicreína,
plasmina, plasminógeno, factor XII de la coagulación.
Debido a la semejanza entre el C1R y C1S y el MASP1, MASP2, MASP3 el
inhibidor también puede cumplir su función en la vía de las lectinas.
La deficiencia de este inhibidor produce edema angioneurótico hereditario
donde hay una activación descontrolada del complemento que lleva a
manifestaciones de tipo inflamatorio a nivel de la mucosa oral y a nivel de los
labios y encías.

 Factor acelerador de la catabólisis (DAF): es una molécula de membrana que

se puede pegar con el C4b o el C3b y al hacerlo evita que el C2 se pueda
pegar al C4b y asi no produce la C3 convertasa de la vía clásica.

 CR1: Puede unirse al C4b y así bloquear la unión del C4b al C2a o puede
unirse al C3b y así evitar que este se una al C4b2a impidiendo que se forme
la C5 convertasa. También puede servir cuando el C3b tiene contacto con el
antígeno y se une a él para que sea reconocido por las células fagociticas
llevando al proceso de fagocitosis.

Esta Unión del C4b al CR1 o del C4b al DAF o del C3b al DAF, puede llevar
a que se active una molécula que es el FI (Factor i) , esta es una molécula
soluble que va actuar sobre el C4b o el C3b convirtiéndolas en fragmentos
como por ejemplo: El fragmento C3d, C3dg, C3c que pueden cumplir
funciones semejantes al C3b como la opsonización ayudando en el proceso
 de eliminación de complejos inmunes, o como el C3d que sirve como un
cofactor de la activación del LB para la producción de anticuerpos, pero no
sirven para la activación del complemento.

OTROS INHIBIDORES:
 Factor H: Compite con el Factor B para la unión del C3b, de esta manera
evita que se produzca el factor C3Bb que puede ser escindido por el Factor
D en Ba y Bb y de esta manera se bloquea la vía alterna del complemento.
 C4Bp (Proteína unidora del C4): Va a actuar en la vía clásica y la vía de las
lectinas impidiendo que el C4b se una a C2a y así no se forme la C3
convertasa de la vía clásica.
 Proteína cofactora de membrana (CD46): Cumple funciones similares al
C4Bp, al DAF o el CR1.
 CRIT: receptor de membrana que impide la unión del C2 al C4b.

Hay algunos que actúan directamente sobre el complejo de ataque a la membrana

como: Proteína S, Antitrombina III, Lipoproteínas, Clusterina, Factores de restricción
homólogos como el CD59 y proteína unidora del C8 (CD65), Factor J, MIP,
Proteoglicanos como la heparina y la protamina.

Estas moléculas captan por ejemplo el C5b y evitan que este se una al factor C6,
C7, C8 del complemento y así bloquear el complejo de ataque a la membrana o
también se unen al complejo C5b , C6 ,C7 evitando que el C8 se pegue a ellos y
evitar que el C8 abra un poro en la membrana. Otras como el Factor J, la heparina
o la protamina que son moléculas solubles pueden evitar que el C8 o el C9 se
peguen al C5b, C6, C7 y así inactivan el complejo de ataque a la membrana.

Los inhibidores están presentes en todas la células con excepción de los glóbulos
rojos, sin embargo, está presente el factor acelerador de la catabólisis ya que
cuando hay ausencia en los GR puede llevar a una anemia hemolítica debido a que
el complemento se activa sobre el GR destruyendolo llevando a hemoglobinuria .

RECEPTORES DEL COMPLEMENTO:

 cC1qR: reconoce la parte colágena del C1q, se encuentra en LB, monocitos,
macrofagos, plaquetas, endotelio vascular, fibroblastos. No solo reconoce al
C1q sino también a la proteína unidora de manosa, moléculas surfactantes
presentes en los pulmones (A y B). Este receptor se parece a la calreticulina,
ya que la unión de este receptor con el CD91 sirve para la eliminación de
células dañadas que se han unido al C1q, esto es importante para evitar
enfermedades como el lupus eritematoso sistémico.
 gC1qR: Reconoce la parte globular del C1q, se expresa en LB, monocitos,
macrofagos, plaquetas, endotelio vascular, neutrofilos. Reconoce otras
moléculas como la trombina, proteína S, factor XII, kininógeno de alto peso
molecular, esto quiere decir que no solo va a servir para controlar la vía
clásica ya que se puede unir al C1q, sino para controlar la coagulación
sanguínea al inhibir la trombina o el factor XII o controlando la disolución del
 coágulo porque actúa sobre la proteína S. Actuar sobre el kininógeno
activandolo y así controlando el proceso inflamatorio.
 CR1 (CD35): se encuentra en los PMN , en los glóbulos rojos (90%),
mononucleares, monocitos, macrogafos, LB humanos, celulas dendtricas
folculares, el CR1 va a reconocer a C3b, C4b, y el iC3b, estas
moléculas pueden estar unidas a microorganismo por ello el CR1 va a
contribuir con:
* La opsonización, sin ella no hay fagocitosis por parte del complemento
* Eliminación de complejos inmunes, donde la expresión del CR1 a nivel de
GR puede permitir que estos GR capten los complejos inmunes y los libere
en el bazo donde las células fagociticas los van a destruir.
* Generación de LB de memoria.
* Regulación de las 3 vías: regulación de los niveles de C3 y C4.
 CR2 (CD21): Está formado por un complejo molecular de 4 moléculas (CD19,
CD21,CD81, Leu13). Va a servir para que las células reconozcan estas 3
moléculas: C3d, C3dg, iC3b, estas están presentes en células
linfoblastoides, LB , LT activados, células epiteliales, células dendríticas
foliculares (CD21L), células NK, LT citotóxicos. Para los LB es clave la
expresión del CD21S porque va a servir para que el LB reciba una segunda
señal de activación y se convierta en una célula plasmática o tambien sirve
para que el CR2 al reconocer estas moléculas sirva para la captación de
complejos inmunes entre el antígeno y C3d, C3dg, iC3b. Con las demás
células va tener que ver con las funciones efectoras, en las NK y LT
citotóxicos la unión del antígeno con estas moléculas del complemento
puede llevar a que se activen cumpliendo su acción citotóxica.
En la célula dendrítica folicular, va a servir para que capte antígenos unidos
a estas moléculas del complemento y transportar ese antígeno a los folículos
primarios donde están las células vírgenes y liberar allí el antígeno
estimulándolas para que se conviertan en LB activados o en células
plasmáticas.
 CR3: Es una integrina que se conoce con el nombre de MAC-1 formado por
un heterodímero formado por el CD11b y el CD18, se expresa en neutrófilos,
células mononucleares, mastocitos, células NK, LT activados, células
dendríticas foliculares.
Reconoce el iC3b , moléculas presentes en algunos microorganismos como
por ejemplo Klebsiella, Leishmania, M.tuberculosis, candida,
saccharomyces, el ICAM 1 y el ICAM 2, también proteínas del sistema de la
coagulación.
Es importante porque hay opsonización y lleva a la eliminación de estos
microorganismos , al tener contacto con el ICAM 1 y el ICAM 2 que se
expresan en la superficie de los epitelios va a servir para que la célula que
expresa este receptor se pueda movilizar, sí no lo hace va a sufrir un defecto
de adesion de celulas fagocitas y lleva a un defecto en la fagocitosis.
 CR4: se conoce como P150/95 y está formado por el CD11c, CD18. Se
expresa en las células de Kupffer y se considera un marcador de las células
dendríticas y reconoce el iC3b y el C3dg. La ausencia del CR4 puede llevar
a un defecto en la producción de adhesión de las células a las superficies.
  C3aR: Se encuentra en neutrófilos, LT, células en globo,músculo liso,
monocitos, eosinófilos, mastocitos, basófilos, Es importante porque reconoce
al C3a y al C4a, el C3a se considera como una molécula quimiotáctica, la
expresión de este receptor puede servir para la atracción. En células como
eosinófilos, mastocitos, basófilos puede llevar a la activación y al hacerlo va
a generar la degranulación con el inicio o el mantenimiento del proceso
inflamatorio.
 SIGN-R1: mecanismo de activación de la vía clásica, es un receptor presente
en células mononucleares o puede ser soluble y puede actuar reconociendo
el C1q y el polisacárido del neumococo (bacteria que tiene cápsula y es rica
en polisacáridos) de esta manera el receptor activa la vía clásica y como un
PRR va a reconocer los polisacáridos produciendo gran cantidad de C3b y
potenciando el proceso de eliminación de la bacteria.
 C3eR: Es un receptor que está presente en los neutrófilos, está asociado
con la maduración del neutrófilo, cuando el C3eR hace contacto con su
molécula que es el C3e (que es un producto de degranulación del C3a) y de
esa manera esta molécula juega un papel muy parecido a la función que tiene
el C3a dentro del proceso inmunológico como es el caso en la potenciación
del proceso inflamatorio ,también podría estar actuando en el proceso de
activación de ese neutrófilo haciendo que libere moléculas que son
netamente pro inflamatorias.
C5aR: Está presente en mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos, macrofagos,
endotelio, músculo liso, y linfocitos. Pueden estimular el proceso inflamatorio sobre
todo en los mastocitos y en los basófilos debido a que este C5aR reconoce al C5a
pero también puede reconocer C5a desarg.
REGULACIÓN Y TOLERANCIA DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA
Definimos estos conceptos como una serie de mecanismos que contribuyen a
controlar los mecanismos efectores de la respuesta inmunológica; la regulación es
un mecanismo que se genera casi que simultáneo con la activación de la respuesta
inmune inmune, y la tolerancia es definido como un estado de anergia o de no
respuesta frente a un determinado microorganismo.
La tolerancia se divide en tolerancia central y periférica:
 Cuando se habló del desarrollo del LB y LT se vio como se puede producir la
tolerancia central donde está es muy importante para evitar que salgan
células autorreactivas al medio externo y así se produzca un estado de
autoinmunidad que pueda llevar a generar enfermedades o la muerte; esta
tolerancia central tanto en LB como en LT tiene dos etapas, una selección
positiva y una selección negativa, en ambas el TCR y BCR interactúa con
Ag presentes a nivel del estroma tímico o de la médula ósea y donde si se
produce un reconocimiento con alta avidez llevará a que se genere una
apoptosis en esas células gracias a la activación de moléculas pro
apoptóticas que activan caspasas como la caspasa 3 que llevan a que la
célula muera, de hecho la cantidad de células que entran al timo o están en
la médula ósea y mueren por el reconocimiento de lo propio es muy alta entre
el 90 y 95% lo que implica que hay una alta predilección por generar
moléculas que reconocen lo propio y no moléculas que reconocen lo extraño
 y por eso es importante que exista la selección positiva y negativa. ¿Por qué
se produce la generación de moléculas que reconocen lo propio? Porque en
el proceso de generación de moléculas del TCR y BCR es un proceso al azar
y al ser al azar no está dirigido a la generación de un tipo de molécula
específico sino que se produce de una forma aleatoria que llevará a que los
receptores reconozcan lo propio y sean eliminados, pero se ha encontrado
que el 20 a 23% de células de sangre periférica tienen capacidad de
reconocer moléculas propias pero no se activan y hay varias teorías que
explican el por qué no lo hacen: 1. La primera teoría es la ausencia de los
mecanismos coestimuladoras que están asociados con la activación del LT
y LB que para el caso del LB estamos hablando del complejo molecular
formado por CD19, CD82 y CD21 y para el LT estamos hablando de la
presencia del CD28 que requiere del contacto de ese CD28 con el B71 y B72
de la célula presentadora de Ag para poder que estas células entren en un
proceso de activación.
 En el caso de la tolerancia periférica, muchos de los mecanismos conocidos
asociados con esta se traslapan con los mecanismos descritos para la
regulación de la respuesta inmunológica. Existen varias formas por medio de
las cuales se puede producir el proceso regulatorio de la respuesta
inmunológica:
 Regulación asociada con el Ag: El Ag así como de un actor principal
en la generación de la respuesta inmune también será importante en
ayudar en el proceso de regulación. Interviene gracias a su
concentración porque si es muy baja la concentración llevará a que
los Ag no alcancen a estimular los LT o LB y esto lleva a que la
deficiencia de la concentración de Ag lleve a la muerte de las células
porque no tuvieron contacto con el Ag, también cuando hay altas
concentraciones de Ag puede llevar a una respuesta inmune pero
también a una parálisis inmunológica donde esos Ag consumen todas
las celulas y moleculas del sistema inmune generando como un
estado de inmunodeficiencia debido a esa disminución de celulas y
moleculas, también puede ocurrir que debido a la acción de proteasas
generadas por parte de las células del sistema inmune se produzca
una alteración de los Ag y al pasar esto los epítopes pueden cambiar
y al hacerlo llevan a que el BCR no reconozcan estos epítopes y no
habrá una respuesta, pero también puede llevar a que los LT
reconozcan de una manera insuficiente o defectuosa esos Ag unidos
a células presentadoras y esto puede llevar a que haya interacciones
de baja afinidad y estas se caracteriza porque habrá disociación de
los receptores que reconocen el Ag y al haber disociación no va a
haber una manera adecuada de reconocimiento que pueda llevar a
una respuesta inmunologia. También se ha encontrado que cuando el
Ag está pegado a ciertas moléculas como Ac específicamente a IgG
que está neutralizando el Ag, estos Ag pegados a la IgG puede entrar
en contacto con receptores Fc y el Ag entra en contacto con el BCR y
al producirse ese entrecruzamiento de los receptores Fc que
reconocen ese Ac y del BCR esto lleva a la activación de unos
complejos moleculares conocidos como ITIMs (inmunoreceptor
asociado a tirosina de tipo inhibitorio) que lleva a la activación de
fosfatasas que actúan en ITAMs fosforilados y los van a desfosforilar
y la célula entra en reposo y podría entrar en apoptosis.
La vía de entrada del Ag se ha encontrado que es un mecanismo muy
importante para poder inducir la respuesta inmunológica, no e slo
mismo que ese Ag entre por vía aérea a que entre por vía oral,
intradérmica, subcutánea o intramuscular a que entre por vía
sanguínea, de todas estas vías de entrada que se han explorado para
tratar de generar mecanismos de vacunación más rápido, se ha
encontrado que la menos eficiente de todas es la inoculación del Ag a
nivel de la corriente sanguínea, aparentemente el hecho de que ese
Ag se inocule allí puede llevar a que el tipo de célula que reconozca
ese Ag no es el adecuado a que ese Ag va a ser catabolizado muy
rápidamente o a que ese Ag se localice en otros sitios como a nivel
del hígado y allí en el hígado posiblemente se va a encontrar con unos
tipos de célula que tienen una vocación diferente a la de presentar el
Ag como es el caso de macrofagos de cuerpo tingible o tipo
escavenger que básicamente están dirigidos a eliminar aquellas
células que eventualmente están unidas a complejos inmunes y que
van a servir para hacer que de esta manera se produzca la eliminación
de ese complejo inmune.
Los adyuvantes como se mencionó cuando se habló de los Ag, son
moléculas en las cuales el Ag va unido y esas moléculas van a servir
para varias cosas: 1. Para hacer el transporte del Ag hacia el sitio en
el cual se va a producir la inducción de la respuesta inmune, 2. Va a
servir para evitar que el Ag sea catabolizado rápidamente y la 3. Para
tratar de potenciar las respuesta inmunes de la inmunidad innata y de
esa manera hacer que esas células de la inmunidad innata
contribuyan de manera significativa a inducir o potenciar una
respuesta inmune adecuada frente a ese Ag por parte de la inmunidad
adquirida. Una investigación hecha en ratones con un Ag que fue la
ovalbumina y está unida a diferentes tipos de adyuvantes se encontró
que cuando ese ratón era inoculado por primera vez con ovalbumina
ese ratón iba progresivamente induciendo una respuesta inmune
adecuada frente a ese Ag y cuando ese ratón al cabo de 15 o 20 días
se volvió a inocular con ovalbumina más el adyuvante que podría ser
adyuvante incompleto de freud entonces se encontraba que la
respuesta inmune se iba a producir mucho más rápido con un estímulo
muy grande de los LT específicas para ese Ag alcanzando un pico
máximo y posteriormente produciéndose una disminución paulatina en
la generación de esos tipos de LT, pero cuando se produce la
inoculación de ese Ag sin el adyuvante se encontró que la capacidad
de respuesta de los LT era muy baja, no alcanzaba un total de 20
cuentas x min y se requería una mayor concentración de Ag para
poder generar el estímulo más alto por parte de esas células o de ese
rato que había sido inoculado con el Ag solo sin la presencia del
 adyuvante; osea que el adyuvante es clave e importante para
potenciar y estimular esta respuesta inmunológica.
 Efectos asociados con moléculas de membrana, es decir con
moléculas que coexpresan el LT o el LB o que lo hacen otros tipos de
células y que pueden llevar a un efecto inhibitorio. Existen algunas
moléculas que van a ser importantes en la regulación de la respuesta
inmune, la primera molécula es el Fas que se expresa en muchas
células y que esa producción está asociada con la generación de IL-2
y ya hemos visto como la IL-2 es clave en el proceso de activación de
LT virgenes para que ese LT se active y genere citoquinas, de modo
que la IL-2 está jugando ya un papel de inhibición, y está IL-2 estimula
la producción de una molécula pro apoptótica Bim y ese Bim se
requiere que a nivel de la mitocondria se produzca la citocromo c y
tambien ese Bim va a bloquear moléculas antiapoptóticas como es el
caso del BCL 2 y el BCL9, esa producción de citocromo c va a llevar
a la activación de la caspasa 9 que es una caspasa iniciadora la cual
va a actuar junto con el citocromo c y otras proteínas pro apoptóticas
generando de esta manera la caspasa 8 la cual va actuar activando
endonucleasas las cuales se van a encargar de fragmentar el ADN de
esa célula efectora que puede ser un LT o puede ser un LB. Para
poder que se produzca el Bim no solo se requiere de la IL-2 sino que
también es necesario que haya una activación repetida de el LT para
que esa repetición lleve a que se genere la activación de estas
moléculas inhibitorias o productoras de apoptosis.
El efecto asociado al receptor del factor de necrosis tumoral es muy
importante porque existen dos isomorfos de este receptor, uno que es
de alta afinidad por el TNF y uno que es de baja afinidad. El de baja
afinidad va a tener contacto con el TNF cuando este está en altas
concentraciones, entonces al estar en altas concentraciones este
entra en contacto con el TNF y este receptor va a estimular también la
producción de caspasas como la 3, la 9 y la 8 para que estas lleven
a la degradación del ADN nuclear y con esto a la formación de cuerpos
apoptóticos.
También está el CD45 que es una molécula constitutiva que se
expresa no solo en LT sino también en LB y esta molécula tiene varios
isomorfos donde esta el CD45RA que está presente en los LT y LB
virgenes y esta molécula actúa como fosfatasa liberando grupos
fosfato presentes en las moléculas activadoras de la respuesta
inmunológica o activadoras de los LT y LB como es el caso de las
tirosin quinasas de tipo SCR y esas fosfatasas son importantes dentro
del proceso de desfosforilación que llevan a que esas moléculas se
activan, pero cuando el LT predominantemente pasa a ser un LT de
memoria ya se convierte en una molécula diferente que es el CD45RO
y esta molécula tiene un dominio a nivel del citoplasma que es
importante por su acción como fosfatasa y al actuar sobre la porción
intracitoplasmática de moléculas de membrana pues va a desfosforilar
esas moléculas y de esa manera las inactiva como ocurre por ejemplo
con el CD4 y CD8 dentro del proceso de activación.
El CTLA 4 es homóloga al CD28 entonces por eso compite por la
unión a B7-1 y B7-2 presente en la célula presentadora de Ag, el CTA
4 tiene más afinidad por el B7 que el CD28 por lo tanto
inmediatamente después esta molécula se produce que ocurre
aproximadamente entre 3 a 4 días después de que el LT se ha
activado entonces esta molécula interviene activando fosfatasas en el
citoplasma de la célula lo que conduce a la inactivación de los ITAMs
porque las fosfatasas los desfosforilan, el papel del CTLA 4 en la
regulación se ha descrito cuando hay polimorfismo de CTLA 4 esto ha
generado como consecuencia enfermedades autoinmunes como la
diabetes mellitus y la enfermedad de graves, otra evidencia en la
importancia del CTLA 4 en la regulación es cuando los LT reg
expresan esta molécula y este va a actuar inhibiendo la capacidad
estimulante que tienen estas células presentadoras de el Ag en la
activación del LT, también ese CTLA 4 puede ser endocitado y al serlo
puede entrar en contacto con el B7 que está en el citoplasma celular
y así evita que el B7 pueda expresarse a nivel de la membrana y así
ejerce su efecto inhibitorio.
El factor de muerte 1 (PD1) tiene unas características muy similares
al CTLA 4 el cual requiere de receptores de membrana como el
ligando 1 del factor de muerte y el ligando 2 del factor de muerte, el 1
se expresa en células presentadoras de Ag y en célula tisulares y el
ligando del factor de muerte 2 solo se expresa en células
presentadoras de Ag de esta manera el PD1 va a inhibir la acción
activante que tienen las células presentadoras de Ag y las células
tisulares y la acción es muy semejante a la del CTLA 4 porque hay
fosfatasas producidas por ITIMs que actúan inhibiendo o quitando
grupos fosfatos que están a nivel receptores de membrana que se
podrían activar en células dendríticas, y a semejanza del CTLA4 estas
moléculas se producen entre 3 a 4 días después de la activación del
LT; se ha encontrado que la activación de esta moléculas está
asociada con contactos prolongados que el Ag ha tenido con los LT;
estos son los factores involucrados en este proceso.
Otra molécula es el FoxP3 que se expresa en LTreg, se le llama
también escurfina y esta molécula puede penetrar en células efectoras
luego de ser liberada por células reguladoras, y el FoxP3 va a competir
con factores de transcripción como el NF-AT y el factor AP1 por sus
regiones a las cuales estas moléculas se une que son las regiones
promotoras que va a dar lugar a ARNm para la síntesis de citoquinas
o para que la célula entre de una fase G0 a una fase G1, entonces al
bloquear estos factores de transcripción impiden que las células T se
activan, también se ha encontrado que el El FoxP3 se encuentra en
altas concentraciones en el embarazo y esto está asociado con una
citoquina que es el TGF-beta (factor transformante de crecimiento
beta) y la expresión de este FOXP3 es que es un marcador de
membrana que permite identificar a ese LT como un LTreg.
Otro factor importante es la cantidad de moléculas del TCR que
pueden ser expresadas por el LT, ha medida que va pasando el tiempo
y que se va produciendo la activación de las células efectoras de la
inmunidad adquirida y específicamente del LT entonces se va a ir
disminuyendo la expresión del TCR y parece ser que una molécula
que interviene en ese proceso de reducción de expresión del TCR son
unas ubiquitin ligasas conocidas como Cbl-b donde este Cbl-b
promueve la unión de la ubiquitina al TCR que está ensamblado a nivel
del citoplasma de la célula y al promover esta unión de la ubiquitina al
TCR intracitoplasmático esta ubiquitina se encargará de llevar el TCR
al proteosoma para que allí sea fragmentado; se ha encontrado que
cuando hay ausencia del Cbl-b estas personas tienen una alta
predilección por la autoinmunidad lo cual es una evidencia indirecta
del papel tan importante que juega el Cbl-b en la regulación de la
expresión de moléculas de clase I del CMH.
El BIM actúa a nivel mitocondrial y al hacero va a intervenir activando
o produciendo citocromo c y otras proteínas pro apoptóticas
importantes para la activación de la caspasa 3 y la 8 a nivel de las
células para que todo esto lleve a que se produzca una apoptosis y
así destruir esas células que ya no están cumpliendo una función
adecuada dentro del proceso de reconocimiento de Ag por parte de
LT, este BIM junto con el BID es una molécula que es antagonista de
moléculas antiapoptóticas como es el caso del Bcl-2 y el Bcl-X el cual
es estimulado por una citoquina que es el BAFF que esta actúa en el
LB muy tempranamente en el desarrollo del LB.
Otras moléculas que intervienen en la regulación de la respuesta
inmune en el LB es el FCr gamma2 que es un receptor de afinidad
intermedia por la IgG y cuando este Ac se une a este receptor y este
está anclado a la membrana se produce la eliminación de esta
molécula, también está el CD22, el Lyn, el CD5, el CD72, el CD66, el
PIR B y otra molécula importante es el CXCR5 que es un receptor
para quimioquinas como la CXCL13 y cuando hay expresion de
CXCR5 esto permite que el LB se ubique a nivel de folículos linfoides
y una vez llegue allí solo es esperar que llegue el Ag para que se
produzca la activación del LB pero si el LB no expresan el CXCR5 no
se une la CXCL13 y no hay activación del LB por lo que la expresión
de este receptor de membrana será clave para ubicar al LB en el sitio
en el cual este LB va a tener contacto con el Ag y de esa manera se
produzca una respuesta inmunológica adecuada.
A nivel del macrofago hay otra molécula que es el CD85 que será
reconocido por las células asesinas naturales para evitar que ellas
dañen ese macrofago, además el CD85 puede bloquear todos los
mecanismos de fagocitosis y así estimular todo el proceso de
activación de ese macrofago para la producción de eliminación del Ag
por medio de fagocitosis.
 En las células NK existen dos moléculas que son claves dentro del
proceso de inhibición de esta NK y estas son el KIR y el CD64, el KIR
es el receptor inhibidor de la lisis que hace contacto con moléculas de
clase I del CMH se habla de diferentes moléculas como el HLA-G,
HLA-F, HLA-A, HLA-B y HLA-C y entonces cuando la célula
presentadora de Ag tiene este receptor de membrana expresado este
va a encontar en contacto con el KIR 95 generando una señal de
inhibición de esta molécula para que intervenga dentro del proceso
citotóxico que puede llevara la destruccion de celulas blanco por
medio de perforinas.
 Malla idiotípica que es la capacidad que tienen los Ac de generar Ac
en el organismo y que llevan a que se eliminen los Ac que no cumplen
función y que pueden estar generando reconocimientos debido a
similitudes de epítopes que pueden existir con Ag propios lo que se
conoce como reacciones cruzadas. Este es el tercer mecanismo de
regulación de la respuesta inmune, consiste en la capacidad que
tienen los mismos Ac producidos por el organismo para bloquear la
acción de un Ac que ya no está cumpliendo su función de
neutralización, para que esta malla funcione se requiere que el Ac
exprese un determinante antigénico conocido como el idiotipo que
está ubicado en el sitio de contacto molécula de Ag con el Ac, allí
entonces en el sitio de unión del Ag se forma el idiotipo y cuando este
sitio o idiotipo está libre porque ya no hay Ag que se le vaya a pegar
al Ac entonces ese idiotipo actúa como un determinante antigénico y
al hacerlo va a inducir una respuesta inmune en el organismo y debido
a esta respuesta se generan los Ac anti idiotípicos conocidos
también como AB2 siendo el AB1 el que da lugar a esos Ac anti
idiotípicos, y también ese Ac anti idiotípico se le conoce como imagen
interna del Ag porque desde el punto de vista estructural, estructura
terciaria o conformacional va a ser exactamente igual al Ag, entonces
cuando el Ac anti idiotipo se pega a los idiotipos se generan complejos
inmunes que serán importantes en la eliminación de ese Ac que ya no
está cumpliendo su función porque el Ag ya no está presente y eso Ac
sin que estén unidos a un Ag formando un complejo inmune son un
riesgo por la capacidad que pueden tener estos Ac de reconocer de
manera cruzada otros Ag contra los que no están dirigidos. Cuando
esté Ac original ha sido eliminado el sistema inmune genera otro tipo
de Ac llamados Ac anti anti idiotípicos y estos vana a reconocer el Ac
anti idiotípico formando complejos inmune,s pero como el anti
idiotípico es conocido como imagen interna de Ag entonces este Ac
anti anti idiotípico es un Ac que va a ser desde el punto de vista de
reconocimiento del Ag muy parecido al Ac 1 y de esa manera entonces
ese Ac anti idiotípico podría tener contacto con el Ag en caso de que
hubiera algo de Ag por allí y podría de esa manera neutralizar el Ag.
 Efectos interactivos de citoquinas y otras moléculas, hay unas
antagonistas del efecto de otras citoquinas. Como se ha mencionado
en las citoquinas ellas pueden tener un efecto sinérgico pero también
antagónico, y este efecto antagónico será importante para regular
algunos poros de la respuesta inmunológica, estas citoquinas van a
ser clave en el proceso de regulación de los diferentes poros de
respuesta. En el caso de los LT cuando ese LT es un LT virgen es
decir un LT ayudadores 0 esta célula cuando entra en contacto con el
Ag y con diferentes tipos de citoquinas se puede convertir en
diferentes subpoblaciones de LT que existen 5 (Th1, Th2, Th17, Th21,
Th9 y adicionalmente está el LTh folicular, LTreg y el LTh3) frente a
las respuesta inmunológicas que se montan frente a diferentes tipos
de microorganismos se habla predominantemente de dos tipos o
poros de respuesta que son los que se han estudiado: que son la
respuesta Th1 y la respuesta Th2. La respuesta Th1 está dirigida
predominantemente a eliminar y a controlar cualquier infección
asociada con microorganismos intracelulares porque esta respuesta
genera citoquinas como el IFN gamma que es importante para la
generación de estimulo de macrofagos y de esa manera se produzca
la destrucción del Ag por fagocitosis o por citotoxicidad mediada por
células, pero también está la respuesta Th2 que es bastante
importante frente a microorganismos que son extracelulares y no
intracelulares y donde la producción del Ac es bastante importante
dentro del proceso de eliminación del Ag, entonces lo que se ha
encontrado en estas respuestas es que el LTh2 es antagónico al LTh1
y a su vez el LTh1 es antagónico al LTh2, pero de qué manera esto
puede funcionar? La IL-12 que es una citoquina producida por al
acción de la IL-1 y que es producida por los amcrofagos tiene la
capacidad de actuar sobre el LTh0 convirtiéndolo en un LTh1 y este
último va a intervenir generando o produciendo IFN gamma y
posteriormente esa producción de IFN gamma va a estimular la
producción de TNF, la IL-12 también potencia la producción de TNF y
ese IFN también potencia la producción de IL-12 entonces se forma
un feedback positivo que pretende que haya altas concentraciones de
IL-12, IFN gamma y TNF, a su vez el IFN gamma también puede
estimular la producción de otras citoquinas como es el caso de la IL-
15, IL-18 y la IL-2, entonces de esa manera se va a potenciando todo
este proceso asociado con el LTh1; a su vez el IFN gamma tiene la
característica de que puede bloquear la activación del LTh2 y de esa
manera puede evitar que ese LTh2 se active y produzca todo el patrón
de citoquinas que está acostumbrado a producir el LTh2, asimismo la
IL-12 puede actuar tambien sobre los amcrofagos o sobre células
presentadoras del Ag lo mismo que el TNF incidiendo por ejemplo en
las células presentadoras del Ag la producción de moléculas de clase
II del CMH que haga que esta celulas hagan presentación del Ag, pero
a su vez la IL-12 puede inhibir la expresión de moléculas de clase II
del CMH por parte de los LB los cuales al no producir está moléculas
de clase II no van a intervenir ejerciendo su acción de presentación
del Ag por parte de ese LB y por lo tanto no va a tener la capacidad
de que ese LB estimule al LT para que el LT a su vez genere estímulos
que haga que esa célula B empiece a convertirse en una célula
plasmática o en una célula de muerte. Por su parte la IL-4 puede
actuar directamente sobre el LTh0 para convertir este LT en un LTh2
y este LTh2 va a generar toda una serie de citoquinas tales como la
IL-10, IL-5, IL-6, IL-11, que son muy importantes en la producción de
subclases de Ac como es el caso de la IgA, IgE y también van a ser
importantes en la activación de otras células como el mastocito y
eosinófilo, entonces de esta manera el LTh2 va a estimular la acción
de LB en la producción de Ac y también de otras células que liberan
mediadores proinflamatorios como mastocito y eosinófilo para de esta
manera generar una respuesta inmune adecuada frente a ese Ag;
pero a su vez la IL-10 puede intervenir sobre el LTh1 inhibiendolo así
como también lo hacen otras moléculas como la IL-4 que bloquea la
expresión de moléculas de clase II del CMH en células presnetadoras
del Ag y especificamente en macrofagos y promueve la expresión de
moléculas de clase II en el LB, también va a bloquear la producción
de IL-18, IL-15, IL-3 e IL-2, igualmente estos mismos efectos pueden
ser producidos por otras citoquinas como la IL-13, IL-11, IL-5 y la IL-
6, por ejemplo la IL-13 inhibe la producción de IL-2, entonces estas
moléculas producidas en las dosis adecuadas pueden hacer que se
mantenga esa regulación fina de la respuesta inmune que va a ser
muy importante para evitar que el contacto con el Ag genere un efecto
inmunopatológico. De igual manera ocurre con el TGF-beta porque
este tiene la capacidad de inhibir la IL-15, IL-18 o inhibir la producción
de estas citoquinas por inhibición del efecto sintetizador de estas
citoquinas por parte de los LT. Dentro de estos factores que
eventualmente pueden ayudar en la inducción de algunas citoquinas
tenemos que las fibras simpáticas eferentes tienen la capacidad de
frenar la inflamación, mientras que las sensoriales aferentes estimulan
la inflamación. La IL-13 y la IL-4 pueden ser también inductoras de la
fibrosis pero este efecto fibrótico puede ser inhibido por la misma IL-
10 y por el IFN gamma.
Otras moléculas que pueden intervenir en la regulación son las
ceramidas que se expresan en las células dendríticas, estas
ceramidas bloquean el proceso de presentación del Ag por parte de
las células dendríticas y de esa manera al bloquear la presentación
del Ag se va a evitar que se produzca ese fenómeno y de esa manera
se controla el proceso de la activación de la respuesta inmune
asociada con los LT. En los glóbulos rojos hay la expresión del CD47
que va a ser reconocido por células NK y esto va a evitar que las
células NK destruyan a los glóbulos rojos y de esa manera pues
entonces bloquean este proceso. La leucoregulina, relaxina y
heparina frenan la producción de colágeno por parte de los
fibroblastos y de esa manera intervienen en la generación de un
fibroblasto que sea de buena calidad. La gelatinasa es otra molécula
importante que era producida por los PMN y es una metaloproteasa
que va a actuar frenando la acción de quimioquinas tales como el
MCP3 o proteína quimiotáctica de los macrofagos tambien llamada
como CCL7 y de esa manera bloquea el reclutamiento de más células
en el sitio en el cual se está produciendo ese potencial estímulo
Agenico; también se ha descrito que la presencia de HLA-G tiene que
ver con el proceso de inhibición del proceso inflamatorio debido a la
capacidad que tiene el HLA-G de actuar reconociendo el Ag en el LT
e inhibiendo su acción. En cuanto a la coagulación sanguínea se ha
encontrado que la proteína C es una molécula que tiene la capacidad
de inactivar la trombina y de esa manera bloquea todo el proceso de
respuesta frente a un determinado Ag; también está la indolamina
deoxigenasa que es inducida por el IFN gamma y al generarse gran
cantidad de esta enzima se degrada el indol en un aminoácido que es
 el triptófano, también se puede producir serotonina y melatonina a
partir de la indolamina deoxigenasa. Estas tres moléculas anteriores
son importantes para la iniciación de metabolitos inmunoreguladores
y neuroactivos que tienen la capacidad de producir entonces estos
metabolitos que colectivamente se conocen como quinoleinas las
cuales tienen la capacidad o propiedad de generar un efecto pro
apoptótico. También está la prostaglandina A1, D2, E1 y Falfa y
estas tienen también efectos regulatorios estas moléculas inhiben la a
activación de los LT así como también neutralizan la acción de algunas
moléculas como es el caso del factor de migracion de los macrofagos,
tambien tienen la capacidad de inhibir el efecto citolitico del LT,
también son importantes en la producción de Ac porque la disminuyen
y también disminuyen la producción de IL-1 y de IL-2.
 Red neuroinmunoendocrina o mecanismos neurofisiológicos en la
respuesta inmune, el sistema inmune tiene una fuerte interconexión
con el sistema neurológico y eso se debe a la inervación autónoma en
órganos del sistema inmune y también con hormonas producidas por
glándulas que pueden inhibir la respuestas inmunológica. Vía neural:
las investigaciones han demostrado que el sistema inmunológico está
conectado con el SNC y eso se ha visto como en órganos linfoides
primarios y secundarios hay gran cantidad de fibras nerviosa que
están inervando ese tejido y está fibras se caracterizan porque la gran
mayoría de ellas son adrenérgicas y está asociadas con la producción
de catecolaminas; ellas entran al órgano linfoide simultáneamente con
la circulación arterial y siguen paralelas a esta circulación para así
inervar el tejido en el cuales están localizando los linfocitos, y ais ellas
forman unas mallas que se distribuyen en todos los campos en los
cuales los linfocitos y los macrofagos estan presnetes allí en el
parénquima del organo linfoide generando de esa manera una
regulación regional que principalmente es encontrado en los LT y en
las membranas plasmáticas y van a estar ausentes a nivel de regiones
nodulares en las zonas de maduración de los LB. Estas terminales
nerviosa localizadas a nivel el tejido linfoide vana a formar sinapsis
con las células del sistema inmune que posiblemente vana tener los
receptores para estas moléculas de contacto con lo cual pueden
actuar sobre diferentes células como eosinófilos, mastocitos, linfocitos
y también sobre los macrofagos, estas cleulas expresan receptores
para la Ach o también pueden expresar receptores para la
norepinefrina y epinefrina, y tambiens e ha encontrado que algunas de
esta célula se producen receptores para moléculas peptidérgicas
como es el caso del VIP o contra péptido activante de la adenilciclasa
que se produce a nivel de la hipófisis o también contra el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina, o también puede expresar
receptores de membrana frente a otros tipos de péptidos como la
sustancia P, histamina y serotonina. Esos NT son liberados por la
acción de potenciales de acción que va a permitir que estos NT se
vayan propagando y de esa manera alteran el metabolismo,
bioquímica y expresión génica de patrones en las células de la
respuesta inmune, de esta manera el NT convierte una señal eléctrica
que proviene de las neuronas en moléculas que ejercen señales
discretas que van a hacer que las células inmunocompetentes que
están comprometidas con una respuesta inmune se bloqueen o se
induzcan y activen, y de esta manera vana regular todo el proceso de
la respuesta inmune, se ha encontrado que los NT pueden inducir la
producción de citoquinas como por ejemplo se ha encontrado con la
IL-13, IL-6 y con el M-CSF y también esto puede llevar a que se
produzca un estímulo en SNC por la estimulación de diferentes factor
por parte de las células del sistema inmune produciendo de esta
manera una expansión neural que puede ser muy importante durante
el proceso inflamatorio que se está produciendo durante la respuesta
inmune. Entonces además de la vía neural se ha encontrado que
existe otro mecanismo de activación que es la vía humoral y estos
mecanismos tienen que ver con moléculas que se van a encontrar en
la sangre y están asociadas con la presencia de hormonas que
pueden estar interviniendo, tambien estaran relacionadas con
mediadores de la inflamación y con citoquinas que vana controlar de
alguna manera la respuesta asociada con las células de la repsuestas
inmune sino que también vana controlar el mecanismo por medio del
cual el sistema nervioso puede intervenir dentro del proceso de
regulación. Para poder que las moléculas lleguen al SNC se ha
postulado que existen 5 mecanismos por medio de los cuales esas
moléculas pueden llegar (citoquinas o factores proinflamatorios) a
SNC: 1. Está relacionada con la región circunventricular del cerebro y
en esta región se ha encontrado que puede haber una barrera
hematoencefálica incompetetnte y por allí está moléculas pueden
entrar, además en el sitio donde hay interacción con la región posterior
del cerebro o en el tallo cerebral también hay un sitio en el cual estas
moléculas pueden entrar; 2. Está relacionado con el transporte activo
que pueden hacer las células endoteliales presentes en los vasos
sanguíneos presentes en el SNC que permiten que por el transporte
activo algunas citoquinas pueden atravesar la barrera
hematoencefálica, entonces tiene que haber la presencia de estos
transportadores que permiten el paso de estas moléculas al sitio
donde se puedan producir estos NT que puedan llevar a la activación
o la regulación de la repsuestas inmune, también se ha encontrado
que puede haber citoquinas en el LCE y la presencia de esta puede
estar asociada con la capacidad que tiene ellas de llegar al LCE; 3.
Está asociado con la capacidad que tiene el endotelio y los
macrofagos presnetes en la peri vasculatura para unirse a citoquinas
o PAMPs, esta unión a estas células pueden hacer que ellas ya en el
interior del SNC liberen otras citoquinas claves en el proceso de
defensa que se está generando contra un determinado
microorganismo que puede estar ubicado a nivel del SNC o en la
periferia; 4. También se ha encontrado que algunas célula de la
respuest inmune que está activada pueden tener la capacidad d e
atravesar los vasos sanguíneos localizados a nivel del SNC y así
ubicarse allí y producir un efecto pro inflamatorio; el 5. Está asociado
con citoquinas que pueden actuar en las terminaciones nerviosas
sensoriales generando potenciales de acción, activando neuronas y
células gliales y de esa manera haciendo que estas células produzcan
abundante cantidad de citoquinas.
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Y LA REGULACIÓN:
Varias moelculas y citoquinas producida por los macrofagos peudne
entrar al SNC dentro de ellas está la IL-1, IL-3, IL-4, TNF e IFN gamma
los cuales pueden actuar estimulando el sistema simpático y
parasimpático y al hacerlo puede generar a partir de ese estímulo NT
como es el caso de la Ach, noradrenalina y el neuropéptido Y y
también de catecolaminas los cuales van a actuar en receptores beta
adrenérgico en el linfocito haciendo que ese linfocito eventualmente
intervengan en un estado o actúe en un estado de no reposo. La nora
y el neuropéptido Y pueden actuar inhibiendo celuals como los
macrofagos o tambien pueden inetrcvenir inhibiendo mastocitos o
también pueden inhibir las NK, la Ach puede actuar directamente
sobre los macrofagos y asi bloquear todos etsos mecanismos de
respuesta que están asociados no solo con la inmunidad celular sino
también con la humoral. Las catecolaminas pueden unirse a
receptores beta adrenérgicos en linfocitos y así bloquear la acción de
los Lins. Otras moléculas producidas por nervios periféricos son la
sustancia P , el neuropéptido Y, la somatostatina y la proteína
relacionada con el gen de la calcitonina, son moléculas que van a
actuar directamente sobre las células epiteliales y fibroblastos, se ha
encontrado que también pueden actuar sobre el endotelio vascular,
músculo liso, linfocitos y macrofagos, puedne inducir y modular la
secreción de citoquinas proinflamatorias o pueden regular la expresión
de quimioquinas que pueden intervenir dentro de la respuest inmune
intestinal. Los nervios periféricos producen VIP y está VIP inhibe el
mastocito mientras que la sustancia P puede inducir la activación del
mastocito, la sustancia P también estimula el bazo y también se ha
encontrado que esa sustancia P puede actuar estimulando los
ganglios linfáticos haciendo que haya una hiperplasia en ellos y
además induciendo en ellos la activación de LT y células de la
inmunidad innata.
HORMONAS Y REGULACIÓN:
Se han encontrado 4 ejes importantes en la modulación de la
respuesta inmune por parte de las hormonas, donde dentro de estos
cuatro ejes tenemos:
1. Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA): va a ser muy
importante para la producción de ACTH (hormona
adrenocorticotropa) y de cortisol. Por la acción de citoquinas
como la IL-1, IL-3, IL-4, TNF, INF gamma ellas van a actuar
sobre el hipotálamo de dos maneras: 1. haciendo que el
hipotálamo libera moléculas que inducen la producción de
hormonas a nivel de la hipófisis como la hormona liberadora
ACTH, pero también algunas de estás moléculas como la IL-1,
IL-6 y TNF van a actuar sobre los núcleos termo regulatorios a
nivel hipotalámico bloqueando esos núcleos y haciendo que
haya un aumento de la temperatura corporal y este aumento se
va a producir por la acción del nervio vago que actúa como un
comunicador entre las señales neuronales y las mediadas por
la IL-1 y de esa manera se va a producir la fiebre que es muy
importante por el efecto fisiológico que produce sobre
microorganismos que no pueden crecer a temperaturas
superiores a 37°C, el nervio vago también puede conectar
órganos importantes del cuerpo con el tallo cerebral y de esta
 manera cumple una función sensorial y esto provee una ruta
muy importante y rápida para comunicar información sobre un
determinado órgano al cerebro. Entonces la hipófisis a producir
ACTH esta va a actuar sobre las glándulas suprarrenales
induciendo en ellas la producción de dehidroepiandrosterona
sulfato (DHEAS), de cortisol y estas dos moléculas son
antagónicas donde la DHEAS va a inhibir la acción del cortisol
y la DHEAS va a actuar estimulando en los LT la producción de
IL-2, IFn gamma e IL-3 o también puede estar estimulando la
producción de IL-10 o estimulando otras células como las NK y
los neutrófilos y de esa manera puede estar actuando en el
proceso de regulación de la respuesta inmunológica. En
cambio el cortisol esa una molécula netamente inhibidora
donde actúa sobre las células que están produciendo todas
estas citoquinas que indujeron la activación del sistema
simpático y además va a hacer que se inhiban algunas células
como los linfocitos, macrofagos, neutrofilos y los mastocitos y
de esa manera entra a controlar la respuesta inmune que se
está montando frente a un
agente.

2. Eje hipotalámico-hipofisario-gonadal: que va a intervenir estimulando la

producción de hormonas asociadas con las características sexuales masculinas y
femeninas generando entonces estrógenos, progestágenos y andrógenos. Donde
el hipotálamo es estimulado para producir la hormona liberadora de las
gonadotropinas las cuales van a actuar sobre la hipófisis haciendo que esta
produzca hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) y estas
dos hormonas van a actuar sobre los órganos genitales secundarios o externos y
allí van a actuar induciendo la producción de tres hormonas (progestágenos,
estrógenos y andrógenos), los estrógenos son moléculas que intervienen inhibiendo
la respuesta inmune bloqueando por ejemplo la producción de calcineurina y esta
producción es muy importante no solo para la activación del LT sino también para
la activación del LB, tambien pued eactuar sobre macrofagos que tienen el CD16 y
al actuar sobre ellos inhiben la producción por parte de ellos de IL-1, IL-6 y TNF alfa,
también intervienen inhibiendo el LTh1 haciendo que este no produzca unas
citoquinas como la IL-2, IFN gamma, linfotoxina que son claves para activar la
inmunidad mediada por células, los estrógenos van a tener un efecto activante sobre
los LTh2 es decir un efecto antagónico a lo que ocurre con el LTh1, y estimulan a
este LTh2 para que el produzca citocinas como IFN gamma, IL-5 y la IL-10. Los
andrógenos como la testosterona estimulan los LTh1 induciendo la producción de
citoquinas pero también pueden actuar bloqueando los LB y así bloqueando la
capacidad que tienen estos LB de producir Ac que actúan como anti Ac, en cambio
los estrógenos al producir el IFN gamma, IL-5 e IL-10 pueden actuar sobre el Linf
estimulando la producción de Ac entre ellos auto Ac.

3. Eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo: donde tenemos la

TRH (hormona liberadora de tirotropina) producida por el
hipotálamo la cual va a actuar sobre la hipófisis induciendo a la
producción de TSH (hormona estimulante de la tiroides) y este
TSH actúa sobre la tiroides haciendo que la tiroides produzca
sus hormonas para controlar y regular la respuesta
inmunológica.
4. Eje hipotalámico-prolactina-hormona del crecimiento:
donde vamos a ver como la prolactina puede actuar induciendo
una respuesta inmune mientras que la hormona del crecimiento
puede inhibir. El efecto de la prolactina y la HC son
antagónicos, el hipotálamo al ser estimulado produce la
hormona liberadora de la prolactina op prolactina, pero esta
prolactina también puede ser producida por otras células como
los LT que tiene la capacidad de expresar 3 tipos de prolactinas
diferentes en cantidades muy grande,se pueden producir hasta
300 picogramos de prolactina x mililitro que es una cantidad
muy buena para activar receptores de esa prolactina, también
se ha encontrado que a nivel del timo y de otros tejidos del
sistema inmune como el bazo, los agmgliso linfáticos y las
amígdalas puede haber también producción de esta prolactina
lo cual puede estar indicando que estos órganos linfoides
juegan un papel en el proceso de regulación paracrino y
autocrino en la acción de la prolactina sobre el sistema inmune;
entonces la prolactina va a intervenir estimulando a los Linf es
un factor de crecimiento que va a potenciar la acción de la IL-2
ya sea porque estimula en las células T la expresión de
receptores para la IL-2 o también porque tiene la capacidad de
actuar induciendo la producción de NO y esta producción está
asociada con la acción de la acción de la ornitin descarboxilasa
(ODC) y está al actuar sobre los LB, LT, esplenocitos o
macrofagos induce la producción de PKC y esta PKC es
importante en la estimulación del citoesqueleto y al estimular el
citoesqueleto estas células empiezan a proliferar o también
empiezan a movilizarse y a producir diferentes tipos de
citoquinas como el IFN gamma y la IL-1; también se ha
encontrado que otro factor que es el IRF-1 que es un factor
regulador de la producción de IFN gamma y este IRF-1 como
factor de transcripción puede intervenir induciendo unos
efectos semejantes en LT, LB, esplecnocitos y amcrofagos. Al
contrario de lo que ocurre con la prolactina la HC puede inducir
un efecto inhibitorio en estas células y asi dar un efecto
regulatorio de esta respuesta asociada con el LT o con la
prolactina.
¿DE QUÉ MANERA EL SISTEMA LINFOIDE ACTÚA COMO UN ÓRGANO
ENDOCRINO?
Por ejemplo el timo tiene la capacidad de producir timosina y esta timosina está
involucrada en la producción de hormonas tanto de tipo hipotalámico como de tipo
hipofisario; también se ha encontrado que el LT produce algunas hormonas como
la ACTH, prolactina, hormona del crecimiento, TSH y produce otras moléculas como
la vasopresina, doxiciclina, oxitocina y también otras moléculas como las
encefalinas y beta endorfinas; todas estas moléculas tienen un papel dentro de la
homeostasis de un organismo determinado o en la regulación de la respuesta
inmunológica. Los LT además de producir estas hormonas tienen la capacidad de
expresar receptores de membrana para hormonas haciendo que de esta manera
las hormonas intervienen regulando o estimulando estas células.

 LT reg o LT supresores, hace 4 o 5 años se han podido ir describiendo

algunas poblaciones de ellos pero aún no se conoce muy bien cómo
bloquean la respuesta inmunológica.
La evidencia de la presencia de los LTreg en la respuesta
inmunológica está desde hace muchos años (40 años) sin embargo
no se había descrito totalmente como era el mecanismo de regulación
de la respuesta inmune pero hoy en día se sabe algo acerca de esto.
En el caso de una respuesta inmune se ha encontrado que la acción
reguladora del LTreg es a diferentes niveles por ejemplo el LTreg
peude actúa suprimiendo la capacidad de migración del LT a
diferentes tejidos o también se LTreg pueden actuar sobre células de
la inmunidad innata o células proinflamatorias como mastocitos,
basófilos y eosinófilos ejerciendo un efecto supresor de la activación
de estas células, o también puede actuar sobre las CD induciendo la
no expresión de moléculas de clase II del CMH de esas CD evitando
que estás moléculas de clase II se unen al Ag y posteriormente ehaya
la presentación, o también porque pueden inducir la producción de
células dendríticas que generan gran cantidad de IL-10 que es una
citoquina que junto con el TGF-beta se consideran las más
importantes dentro del proceso de regulación, también puede actuar
sobre el LB evitando que ese LB se convierte en célula plasmática o
eventualmente se convierte en célula de memoria y de es amanera
pueda generar expansión clonal que lleve a la generación de
abundante cantidad de LB y células palmsat cias que sean
importantes en la producción de Ac. También está la capacidad que
tiene de inhibir la producción de LTh2 y esto inhibirá la producción de
citoquinas como la IL-4, IL-5 e IL-13 que son muy importantes en el
estímulo de células proinflamatorias como mastocitos, basófilos y
eosinófilos, también al inhibir la respuesta del LTh2 en la inducción de
producción de moco, o también pueden intervenir al inhibir la
producción de IL-4 e IL-13 en la producción de células plasmáticas
generadoras de IgE; también el LTreg puede actuar sobre los LTh1
haciendo que se produzca apoptosis de esas células y evitando que
ellas sigan produciendo diferentes patrones de citoquinas o también
puede actuar en el LTh17 inhibiendo su capacidad de producir IL-17,
IL-6, IL-8 y otras citoquinas como la IL-22 y la IL-26. Hasta el momento
se ha descrito con más detalle el mecanismo de acción de 2 LTreg
que son los LTreg naturales y los LTreg inducidos.
Los LTreg naturales se caracterizan por expresar una serie de
receptores de superficie que permiten entre otras cosas distinguirlos
de otros tipos de células T por ejemplo el LTreg es un LT CD4+ que a
nivel de citometro de flujo solo serviria para aumentar el recuento de
LT ayudadores de modo que se requeriría de otros marcadores de
membrana que permitan reconocer ese LTh. Estas células tienen una
serie de receptores como es el caso de la galectina y neurofisina y
esta última es específica de los LTreg y también expresa la cadena
alfa del receptor de la IL-2 que se le conoce como CD25 o también
expresa el CD134 que se le conoce también como OX40 y también
expresa el receptor del TGF inducido por glucocorticoides. También
hay expresión del receptor de la IL-7 y específicamente de la cadena
alfa de la IL-7 conocida como CD127 y este será un marcador bastante
importante de este tipo de células ya que permite distinguir a este
LTreg de células Th activadas y de esa manera puede servir para el
proceso de purificación de este tipo de células. También expresan en
su membrana el FoxP3 y estas células se han divido en 2 grupos,
aquellas que además del FoxP3 expresan el ICOS o aquellas que
expresan el FoxP3 pero no ICOS, las FoxP3 y ICOS pueden producir
IL-10 y TGF beta, mientras que las que solo son FoxP3 pueden
producir solo TGF beta, estas que son ICOS y que producen IL-10
está IL-10 puede actuar a nivel periférico induciendo la inhibición de
diferentes tipos de cleulas como es el caso de los macrofagos, CD,
Th1, Th2 y LB y también pueden inducir esta inhibición o este bloqueo
de la activación de estas células porque por ejemplo al actuar sobre
las CD o sobre macrofagos actiavdos la IL-10 puede inhibir la
expresión de moléculas de clase II del CMH y también inhibir la
producción de la IL-12 y ya vimos como esa IL-12 puede actuar
bloqueando o induciendo la producción de Th1. También el TGF beta
puede actuar y al hacerlo se ha encontrado que el tiene un papel dual,
un papel que puede estimular algunos tipos de célula so un papel
donde puede inhibir algunos tipos de células y dentro de esta sultimas
están los LB, LT, macrofagos y endotelio vascular, pero al actuar ese
TGF beta con la IL-6 puede estimular la producción de LTh17 o
también el TGF beta solo puede actuar induciendo la producción de
LT reguladores periféricos o inducidos o puede actuar a nivel de la
mucosas induciendo la producción de IgA por parte de los LB y de las
célula plasmáticas presentes a nivel del intestino predominantemente
o este TGF puede actuar en fibroblastos induciendo su activación y
haciendo que produzcan gran cantidad de colágeno y enzimas que se
van a encargar de modificar la matriz extracelular. El efecto de estos
LT naturales va a estar asociado con esta citoquinas pero también se
ha encontrado que puede producir una inhibición por un contacto
directo célula-célula y las moléculas que intervienen en este contacto
son el FAS, el receptor para el TNF alfa o también pueden tener una
acción inhibitoria asociada con los LT CD4+, también se ha
encontrado que estas células Treg juegan un papel importante en la
tolerancia de trasplantes.
El mecanismo de acción de los LTreg naturales inicia con el TGF beta
que estimula dos factores de transcripción en las células que es el
RUNX1 y RUNX3, el primero inhibe la producción de IFN gamma y de
IL-2 en las células peor puede estimular la producción de FoxP3 lo
mismo que el RUNX3 así como el ácido retinoico que pueden
estimular la producción de FoxP3 y esta producción será importante
para potenciar la producción de LT reguladores naturales, el TGF beta
y la IL-6 pueden estimular la producción de IL-17 sin embargo el ácido
retinoico puede a su vez inhibir la producción de IL-6 y evitar la
producción de LTh17. Otro factor que puede intervenir bloqueando el
FoxP3 es la glicoproteína A y esta molécula GATA3 especialmente en
el LTh2, el GATA3 está involucrado en la activación y generación de
LTh por lo que puede inhibir el FoxP3 y favorecer el desarrollo de este
tipo de células a nivel periférico.
Los LTreg inducidos pueden ser generados por diferentes factores: 1.
Por el LTreg natural, 2. Por aquellos LTreg que son FoxP3+, 3. Por
moléculas derivadas de patógenos como la hemaglutinina
filamentosa, 4. Por señales exógenas como la histamina, adenosina,
vitamina D3, y ácido retinoico; estos factores pueden intervenir en las
células dendríticas inmaduras o en maduración o sobre células
dendríticas productoras de IL-10, o plasmacitoides haciendo que estas
célula intervengan sobre los LTh0 haciendo que estos se conviertan
en un LTregulador inducible posiblemente por contacto que tienen las
CD con el LT por medio de moléculas de clase II del CMH unidas al
Ag más la producción de citoquinas como al IL-10.
Se han descrito otras células reguladoras pero aun nos e conoce su
acción bloqueando la respuesta inmune: tenemos algunos LT CD8+
que no son citotóxicos o también los mismos LT citotóxicos podrían
tener este efecto regulador, también están los LT con TCR gamma-
delta, LT doblemente negativos, los LB y células NK productoras de
IL-10, la misma IL-10 puede ser importante en el proceso de
regulación de la respuesta inmune, las CD productoras de IL-10 que
tienen que ver con el proceso de inhibición de la respuesta pero
también de la generación de los LTreg inducidos y también se ha
encontrado que algunas subpoblaciones de macrofagos pueden tener
este efecto regulador.
OCTAVA CLASE (lo de arriba)

INFLAMACIÓN
Proceso que inicialmente es fisiológico y posteriormente puede convertirse en un
proceso patológico. Es la generación de efectos sobre tejidos y vasos sanguíneos
que lleva a que las células del sistema inmune pasen fácilmente del espacio
intravascular al extravascular.

El inicio de la inflamación depende de la entrada de un determinado agente por la

puerta de entrada o puede ser por factores desencadenantes como: injuria física,
infección, otros factores como presencia de distran o cristales de ácido úrico que
pueden estimular la activación del complemento que llevará a la generación del
proceso inflamatorio.
FACTORES FACILITADORES
 Aumento del flujo sanguíneo: antes hay una vasoconstricción leve, las
arteriolas y lecho capilar están involucrados en este efecto, asociada con la
formación de nuevos vasos sanguíneos.
 La vasodilatación asociada con el aumento del flujo sanguíneo va a producir
incremento en el calor y rubor en el sitio del proceso inflamatorio.
 Aumento en la permeabilidad vascular: las uniones endoteliales se contraen
para que se aumente el tamaño de los poros que se forma por las uniones
intercelulares, esto permite el paso de moléculas, células, proteínas
plasmáticas como mediadores del proceso inflamatorio que provocará el
aumento del tamaño de un órgano o tejido debido al edema, aumentan el
dolor. Cuando hay injuria severa en el endotelio vascular puede haber
necrosis de células endoteliales que llevan a pérdida de proteínas, pérdida
de eritrocitos del espacio intravascular al extravascular generando vasculitis
que puede ir acompañada de necrosis.
 Aumento de migración celular: asociado con la capacidad de las moléculas
de poder difundirse del espacio extravascular al espacio intravascular, estas
quimioquinas pueden atraer células al sitio donde se produce el estímulo que
lleva al proceso inflamatorio.

CLASIFICACIÓN
1. AGUDA: Se presenta 24-48h desde que se produce el estímulo. Cuando hay
un trauma el proceso inflamatorio inicia unos pocos minutos después.
Presencia de mayoritaria de células de la inmunidad innata:
polimorfonucleares, mastocitos, basófilo, plaquetas; posteriormente se
pueden encontrar linfocitos B y células plasmáticas.
2. CRONICA: Sucede 15-20 días del inicio del proceso inflamatorio agudo. Se
encuentran: linfocitos, células mononucleares, células epitelioides y células
gigantes (estas últimas son un tipo especializado de macrófago), formación
de granulomas del cuerpo extraño. Asociado con la persistencia del
microorganismo en el tejido atacado.

FACTORES QUE INDUCEN EL PROCESO INFLAMATORIO

EXÓGENOS

 MICROBIANOS: PAMPS (patrones moleculares asociados con los

patógenos) moléculas que hacen parte de la membrana celular del
microorganismo, ejem: peptidoglicano, lipopolisacárido (responsable del
shock endotóxico: es un proceso inflamatorio generalizado), ácido
lipoteicoico, beta-glucanos, flagelina Factores de virulencia: liberación de
enzimas, liberación de toxinas.
 NO MICROBIANOS: alérgenos, cuerpos extraños, moléculas irritantes
(pueden irritar las mucosas, piel), productos de origen tóxico.

ENDÓGENOS
  Moléculas derivadas de células dañadas: cuando liberan los antígenos de su
interior, estos antígenos son reconocidos como extraños por los linfocitos B
por lo que lleva a la activación de diferentes células que van a llevar a la
inflamación.
 Derivados de tejidos, moléculas presentes en el plasma, derivados de la
matriz extracelular
Estas moléculas se producen por: estrés, daño tisular, células dañadas, mal
funcionamiento celular, cristales endógenos productos de la matriz extracelular

ETAPAS INICIALES DE LA INFLAMACIÓN

El agente endógeno, exógeno o el trauma pueden liberar antígenos o toxinas que
pueden estar presentes en la pared celular, provoca la activación de mastocitos, el
complemento y las plaquetas. El daño tisular es responsable de la generación de
productos de la degradación de daño tisular lo que puede llevar a la creación de
proteasas plasmáticas.

ACTIVACION DEL SISTEMA DE CONTACTO

Se activa por las superficies cargadas negativamente, exposición de colágeno en el
endotelio vascular, presencia de endotoxinas (lipopolisacárido), material inorgánico
(objetos de corrección o tratamiento a enfermedades. Ejem: válvulas cardiacas),
modificación de la membrana plasmática, exposición de cartílago; estos factores
llevan a la activación del factor XII (12) del complemento que va actuar sobre la
preCalicreína y la convierte en calicreína que actúa generando más factor 12 y el
criminógeno de alto peso molecular que induce la producción de la bradiquinina que
induce la producción de leucotrienos a partir de la activación de ácido araquidónico.
La calicreína activa el C1q que produce los factores: C3a, C5a, MAC (complejo de
ataque a la membrana). Los factores C3a y C5a actúan sobre células
proinflamatorias como el mastocito, basófilo, eosinófilo haciendo que estas células
se degranulan y se liberen factores proinflamatorios preformados. El C3a y C5a
pueden hacer quimiotaxis. El C3a puede atraer polimorfonucleares al sitio donde se
están produciendo las moléculas. Juntos pueden estimular a las células
polimorfonucleares induciendo sus mecanismos metabólicos para que produzcan
más moléculas proinflamatorias.La calicreína puede actuar sobre el plasminógeno
y convertirlo en plasmina, esta última controla la producción de fibrina y por lo tanto
controla la producción de coágulos; la plasmina estimula la producción del factor 12
y este activa el factor C3 del complemento por la vía alterna que lleva a la formación
de la C3 convertasa y C5 convertasa que va a producir C3a y C5a. La C3 convertasa
también produce C3b que es clave en el proceso de fagocitosis. El factor 12 lleva a
la activación del factor 11A que estimula la producción de trombina que a su vez
produce fibrina que por la acción de plasmina produce factores de degradación del
fibrinógeno como: dímero D, estos productos de degradación pueden ejercer un
efecto proinflamatorio más leve.
La BRADIQUININA es mediador de la inflamación, produce contracción del músculo
liso, aumento de la permeabilidad de vasos pequeños, vasoconstricción lo que
provoca que la sangre vaya del centro a la periferia.

ACTIVACIÓN DEL MASTOCITO Y BASÓFILO

Puede ser activado por el estímulo. El mastocito se encuentra en el tejido epitelial
predominantemente en el tejido conectivo, se encuentra cercano a las puertas de
entrada. El basófilo se encuentra a nivel sanguíneo. Los dos tienen receptores para:
IgE, C3a, C5a, quininas (bradiquininas) neuropéptidos, lectinas; cuando tienen
contacto con estas moléculas el mastocito y basófilo se activan lo que produce su
desgranulación, provoca la liberación de mediadores preformados como: histamina
(se difunde rápidamente en tejidos y sangre, vasodilatación, aumento de
permeabilidad vascular, interactúa con nervios periféricos) y heparina (efecto
anticoagulante, regulación del proceso proinflamatorio ya que puede bloquear
algunas moléculas proinflamatorias).
Los mastocitos y basófilos activados liberan mediadores de Novo que a partir del
ácido araquidónico se activan dos vías: Vía ciclooxigenasa: produce
prostaglandinas que tienen efectos proinflamatorios, inducen fiebre, dolor, aumento
en la permeabilidad vascular. Su producción está asociada a plaquetas, endotelio y
células mononucleares, acción de endotoxinas bacterianas, complejos inmunes,
C3a, bradiquinina, IL1 Produce tromboxanos: efectos similares a las
prostaglandinas, mantienen el proceso inflamatorio Vía de la lipoxigenasa:
leucotrienos pueden ser producidos por neutrófilos que genera leucotrieno A4 que
puede ser convertido en leucotrieno B4, C4, D4, plaquetas, endotelio vascular,
leucocitos (estos 3 últimos pueden producirlos porque captan el leucotrieno A4).
Median la vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de
adhesividad del endotelio a las células que van a migrar, leucotrieno B4 es molécula
quimiotáctica de neutrófilos que puede inducir la activación del neutrófilo.
Lipoxinas: pueden tener un efecto inhibitorio de la acción
inflamatoria/proinflamatoria de las moléculas anteriores.

OTROS FACTORES PRODUCIDOS POR MASTOCITOS

 CITOQUINAS: IL 6, TNF-a (factor de necrosis tumoral), IL 13 (la interacción
de los PAMPS con el TLR2 y TLR4 puede ser clave para producir IL 6, TNF-
a, IL 13).
 IL-1 (interacción del lipopolisacárido con TLR4) IL4, IL3, IL5, IL10 (interacción
con TLR2)
 QUIMIOQUINAS: CXCL5 y CXCL8 atrae polimorfonucleares, CCL5 atrae
linfocitos T CD8 (citotóxicos), CCL11 atrae células NK, CCL20 atrae células
dendríticas
 ENZIMAS: catelicidinas altamente microbicida
 Triptasa B2: son serin proteasas, intervienen en el proceso de la regulación
de la respuesta inmune
 Neurotensina: estimula neuropéptidos que produce hormona luteinizante y
prolactina, vasodilatadora
 Endotelina 1: induce vasoconstricción, producida a nivel del endotelio
vascular

ACTIVACIÓN DE PLAQUETAS
Las plaquetas tienen la capacidad de activarse de diferentes maneras, por ejemplo
la más usual la coagulación sanguínea porque hay exposición de la matriz
extracelular por ejemplo a nivel del endotelio porque se encuentra con superficies
cargadas positivamente y esto va a llevar a que el endotelio ayude a la activación,
pero también sin que haya coagulación puede activarse también, esto se debe a
que las plaquetas tienen una serie de receptores de membrana Como por ejemplo
la IgG la, IgA se activan porque son estimuladas por moléculas, como por ejemplo
el factor activador de plaquetas como ocurre con las sustancia P que es una
molécula que procede de los nervios del sistema nervioso autónomo la trombina
que proviene del proceso de coagulación sanguínea. Esto lleva a que la activaste
las plaquetas intervienen induciendo la producción de diferentes factores como
moléculas que están presentes en los gránulos de las plaquetas, cómo la
serotonina, el plasminógeno factores quimiotácticos como enzimas lisosomales o
microparticulas que juegan un papel importante Por ejemplo en artritis reumatoidea,
también el factor activador de plaquetas. Y por activación del proceso inflamatorio
o por acción del metabolismo de la célula también se activa la ciclooxigenasa o
lipooxigenasa Se va a producir Tromboxanos, prstaglandinas. Las plaquetas son
fragmentos que tienen la capacidad de producir fibrinógeno. Hay moléculas que son
antagónicas como el fibrinógeno y el plasminógeno o las prostaglandinas, y de esta
manera estos fragmentos celulares pueden intervenir activando o antagonizando la
inflamación.
El factor activador de plaquetas es muy importante ya que tiene la característica de
que es mucho más potente que la histamina, mucho más efectivo en el proceso de
vasodilatación en la generación de un edema debido a la liberación de esta molécula
y el factor activador de plaquetas puede inducir el edema, producir contracción del
músculo liso y también puede producir eventualmente cuando están en grandes
cantidades paro cardíaco e hipotensión además también tiene la característica de
que aumenta la adhesión al endotelio de los neutrófilos y esto se debe a que las
plaquetas inducen al endotelio vascular para la producción de selectinas e integrinas
que intervengan en el proceso de captura o de unión de los neutrófilos para que
estos pasen del espacio intravascular al extravascular.
Estos neutrófilos son muy importantes durante el proceso inflamatorio agudo porque
son las primeras células que se encuentran y van a cumplir con su función
predominante qué es la fagocitosis y también eventualmente pueden intervenir
como células proinflamatorias. Los neutrófilos y eosinófilos, son importantes porque
fuera de que intervienen de diferentes maneras dentro del proceso inmunológico
estimulando, generando fagocitosis o liberando moléculas citotóxicas que pueden
actuar directamente sobre el antígeno, también son células que pueden generar
factores proinflamatorios.
Estas dos células tienen la capacidad de producir leucotrieno A4 que va a ser
liberado al medio externo y para ser captado por los glóbulos rojos o las plaquetas
y el endotelio y de esta manera estas células y tejidos pueden generar otros tipos
de leucotrienos como el leucotrieno B4 qué es importante porque es una molécula
que se considera netamente quimioatrayente de neutrófilos iba a ser muy importante
para la atracción de estas células también se pueden generar el leucotrieno C4 el
cual posteriormente se va a convertir en leucotrieno D4 y E4 estas células van a ser
importantes en la producción de vasoconstricción, en la generación de quimiotaxis
qué es única y exclusiva del B4, Aumento de la permeabilidad vascular y aumento
de la adhesión al endotelio ese aumento en la adhesión está directamente
relacionada con la producción de estas diferentes moléculas a nivel del endotelio
vascular. Los macrofagos También son bastante importantes dentro del proceso
inflamatorio sin embargo tienen una característica y es que van a aparecer dentro
de la inflamación al cabo de varios días después de que el proceso ha empezado,
se dice que en un período de aproximadamente 4 a 5 días estos macrófagos
empiezan a aparecer en el sitio de la inflamación y van a ser claves en el proceso
de producción de la fagocitosis y también en la generación de citotoxicidad cuando
el microorganismo es demasiado grande o no es posible fagocitarlo, también en la
producción de citoquinas y dentro de estas citoquinas están por ejemplo el factor de
necrosis tumoral (TNF) y IL-1 que van a ser muy importante a nivel del hipotálamo
para la inducción de la fiebre y también a nivel del endotelio vascular para la
generación de selectinas e integrinas y también van a estimular el endotelio para la
producción de quimioquinas, estos tres factores van a hacer muy importantes para
que los neutrófilos puedan pasar de la parte vascular a la parte extravascular.
También el macrófago tiene la capacidad de producir IL-8 el cual va a atraer muchos
neutrófilos al sitio donde se está produciendo el proceso inflamatorio. El TNF y la
IL-1 tiene la característica de que puede inducir producción de proteínas de fase
aguda como la PROTEÍNA C REACTIVA que va a ser importante a nivel del proceso
inflamatorio porque ayuda en el proceso de eliminación de microorganismos
generando opsonización y ayudando al macrófago y el neutrófilo en la eliminación
de los agentes extraños que están induciendo el proceso inflamatorio y también
pueden intervenir dentro del proceso inflamatorio de manera directa al activar el
complemento por la vía clásica, al producirse la activación por la vía clásica del
complemento se va a generar factores proinflamatorios cómo el C3A, C4A, C5A que
van a ser importantes en el mantenimiento del estímulo del basófilo y en mastocito
e incluso del eosinófilo, el componente sérico amiloide que es muy importante en la
movilización de lipoproteínas de baja densidad, el fibrinógeno es muy importante
dentro del proceso inflamatorio porque al activarse y producir la fibrina que va a
generar una malla de fibrina que va a tratar de contener el microorganismo para
evitar que pueda pasar a otros sitios y esta manera se pueda dispersar, además si
hay daño a nivel del endotelio vascular el fibrinógeno va a ser clave para producir
coágulos y evitar una anemia o una muerte por pérdida de sangre, también la
proteína unidora de manosa Qué va a ser opsonizante y también importantes
porque van activar la vía de las lectinas que es una vía alterna a la vía clásica del
complemento haciendo que la vía clásica no siempre se active por los anticuerpos
sino que también intervendrá la proteína unidora de manosa, también la ALFA 1
ANTI PROTEASAS y ALFA 1 ANTIQUIMIOTRIPSINA qué son moléculas que
intervienen controlando algunas moléculas proinflamatorias como los eicosanoides,
bradiquinina, cininógeno de alto peso molecular, la calicreína, el factor 12 y de esta
manera hay un proceso de regulación que puede hacer que el proceso inflamatorio
no sea tan expandido y no produzca un daño celular en células que no tienen que
ver y que sea un proceso altamente controlado.

El macrófago también va a producir eicosanoides y dentro de ellos van a estar los

tromboxanos, prostaglandinas, leucotrienos y producir IL-12 que va a ser una
citoquina importante para atraer por ejemplo células NK qué van a tener un papel
importante en la eliminación de las células infectadas por microorganismos como
los virus y también las NK van a ser importantes en la eliminación de células
tumorales, también va a producir IL-6 Importante en el estímulo de las proteínas de
fase aguda, el macrofago junto con otros tipos de células puede producir
metaloproteasas como la gelatinasa y la de elastina que juegan un papel en el
proceso de desnaturalización de fibronectina, también puede producir colagenasa
qué van a actuar en el proceso de eliminación del colágeno, va a producirse
estromelisina que es una molécula que también va actuar en los proteoglucanos
desdoblándose, hay otras metaloproteasas como por ejemplo MPN1 qué puede
ayudar en el remodelamiento de los tejidos que han sido destruidos durante el
proceso inflamatorio por acción de estas células citotóxicas, modificando las
características del colágeno ayudando en la cicatrización, el MPN7 Que tiene la
característica de que ayuda en el proceso de eliminación del epitelio y la reparación
celular, el MPN2 y MPN 9 juegan un papel en el catabolismo de integrinas que son
moléculas que se expresan en la membrana celular del endotelio vascular o también
de muchas células que intervienen dentro del proceso de inducción de la
inflamación, también pueden tener una acción importante en la adición de moléculas
quimiotácticas y de esta manera se controla el proceso de llegada de células
efectoras al sitio donde se está produciendo la inflamación.
Las metaloproteasas son moléculas claves en el proceso de preparación del daño
celular que se está generando y también en el proceso de regulación del proceso
inflamatorio. Los neuropéptidos son producidos por el sistema nervioso autónomo,
estas moléculas van a actuar al ser estimulado el sistema nervioso autónomo por
parte de moléculas o citoquinas proinflamatorias cómo IL-1, IL-6 o TNF, donde hay
una serie de moléculas producidas que algunas van a tener un efecto estimulante
otras pueden tener un efecto regulatorio, también el mismo daño celular que se está
produciendo puede actuar sobre las neuronas y ser responsable de la producción
de los neuropéptidos dentro de los cuales tenemos la neuroquinina, eledoisina,
factor estimulante de crecimiento de las neuronas (FGN), estas moléculas pueden
actuar induciendo la producción de pápulas y eritema, produciendo también
vasodilatación, estimulación del músculo liso.
La sustancia P es otra molécula que tiene un efecto muy similar a la neuroquinina,
eledoisina y FGN. El VIP (péptido intestinal vasoactivo) el cuál va a actuar
produciendo vasodilatación y va a generar un efecto relajante a nivel del sistema
digestivo produciendo por ejemplo disminución a nivel de la activación del músculo
gástrico y puede producir relajación a nivel de los pulmones y la tráquea que pueden
eventualmente contribuir a disminuir los efectos nocivos que se pueden producir
cuando hay un proceso inflamatorio localizado a nivel respiratorio. La somatostatina
es una molécula que inhibe la acción de la hormona de crecimiento, inhibe la
producción de insulina e inhibe la producción de gastrina. El péptido relacionado
con el gen de la calcitonina, es una potente molécula vasodilatadora y también tiene
que ver con la producción de dolor, que es una característica que tienen todas estas
moléculas. Endopeptidasas neutras tienen un efecto antagónico sobre
prácticamente todas estas moléculas producidas por el sistema nervioso autónomo,
puede actuar sobre el péptido intestinal vasoactivo, la sustancia p, la somatostatina
o sobre el péptido relacionado con el gen de la calcitonina Y estás endopeptidasas
neutras son un grupo de moléculas que hacen parte de una gran familia de
moléculas que se conoce con el nombre de nefro lisinas Las cuales tienen esa
acción enzimática produciendo degradación de los neuropéptidos y de esta manera
disminuyendo la acción irritante o acción proinflamatoria que se puede generar por
el efecto de los neuropéptidos.

INFLAMASOMAS
Son complejos moleculares que se forman a nivel intracitoplasmático y esta
formación de estos complejos moleculares va a estar asociados con estímulos que
estas células tengan con diferentes microorganismos. es un complejo molecular de
alto peso, existen diferentes tipos de moléculas interactuando para formar estos
inflamasomas y la finalidad de estos es:
 La de inducción en la activación de caspasas como la caspasa 1, 4 y 5.
También al activar estas caspasas pueden llevar a tres efectos, el primero es
la inducción de piroftosis qué es un mecanismo de daño, la activación de la
caspasa 1 va a ser muy importante para la conversión de la pro IL-1 beta en
IL-1 beta o también de la pro IL-18 en IL-18.
Para la generación de estos inflamasomas se requiere de que haya un contacto con
los patrones asociados a patógenos (PAMPS) o también se pueden producir por
señales de peligro endógenos que se generen por parte de otras células y de esta
manera ser reconocidos por estas células que producen los inflamasomas y se van
a activar, también los inflamasomas van a ser muy importantes para que se genere
una respuesta frente a determinados patógenos. Lo que hoy se conoce hasta el
momento pues inflamasomas tienen que ver con el proceso de activación de las
caspasas y la generación de IL-1 beta, IL-18 y piroftosis, pero es posible que existan
otros mecanismos que todavía no se conozcan con suficiente profundidad para
poder determinar más funciones de estos inflamasomas. La excesiva producción de
los inflamasomas también tienen efectos nocivos porque puede llevar a la
producción de enfermedad autoinmune como por ejemplo la psoriasis que es una
de las enfermedades que más se asocian con los inflamasomas, el cáncer,
enfermedades neurodegenerativas o enfermedades metabólicas.

El primer inflamasoma es el NLRP1, qué está formado por la producción de algunas

moléculas por parte de los microorganismos como por ejemplo el muramil dipéptido,
el factor letal, también va a tener que ver con el toxoplasma gondii que es un parásito
intracelular. La unión del factor letal con receptores a nivel de membrana llevan a
que este se internalice en una vacuola y luego se da la liberación de este factor letal
que va a llevar a la activación de estos complejos moleculares, existen varias
moléculas asociadas como por ejemplo el NOD que son unos dominios asociados
con oligonucleótidos unas pérdidas ricos entre residuos de cisteína y también hay
una molécula denominada CARD qué es un dominio asociado con la activación de
las caspasas, estás moléculas pueden dimerizar y al dimerizar va a llevar a que a
el complejo molecular formado se una otra molécula como por ejemplo la
adaptadora ASC y esta molécula tiene adicionalmente un dominio de pirina que
permite que otra molécula que permite que los complejos de activación de las
caspasas se adhieran y esto va a llevar posteriormente a que la procaspasa 1 se
convierta en caspasa 1 la cuál va a llevar a la generación de estas tres acciones
que eventualmente se pueden generar y van a estar moduladas por otro tipo de
moléculas.
El factor NLRP3 Puede ser activado por microorganismos como él Staphylococcus
aureus, Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae, también algunos virus,
sobre todo virus ADN que tienen la capacidad de estimular este factor, factores o
moléculas que no hacen partes de micros microorganismos como cristales de ácido
úrico. Se considera que este inflamasoma va a ser muy importante en la producción
de la gota debido al aumento o la acumulación de estos cristales de ácido úrico, la
sílica y el asbesto importantes en la producción de cáncer a nivel pulmonar, el
aluminio sobre todo el presente en las vacunas como hidróxido de aluminio y este
puede estimular al factor proinflamatorio, el inflamasoma, y contribuir a que
eventualmente el hidróxido de aluminio ayude dentro del proceso de reconocimiento
del antígeno al activar células de la inmunidad innata y adquirida, también el ATP
extracelular puede inducir la activación de este factor NLRP3, a éste también se le
conoce con el nombre de la criopirina y este complejo molecular está formado por
los dominios asociados con oligonucleótidos, receptores ricos en lisina y también
otras moléculas como el NK7 qué van a servir para activar los dominios asociados
con la activación de caspasas que van a llevar a la activación de estas. En el
proceso de generación de este inflamasoma va tener mucho que ver el potasio que
puede salir de la célula y al salir puede llevar a que se activen todos estos factores
qué van a servir para la activación de este inflamasoma, también hay una disfunción
mitocondrial que puede hacer que se libere el ADN mitocondrial y esto junto con la
catepsina B puede llevar a que el potasio salga en grandes cantidades y también a
que se activa todos estos complejos moleculares que van a llevar a la activación de
la caspasa 1.

El NLRC4, también se le denomina CARD 12 o IPAF. Este inflamasoma se activa

por el reconocimiento que se hace de una manera indirecta de la flagelina que es
una molécula que hace parte de los flagelos de muchos microorganismos como la
salmonella typhimurium o pseudomonas aeruginosa, también puede ser estimulado
por los patrones moleculares asociados con el peligro como por ejemplo la
liberación de acetilcolina o liberación de fosfatidilinositol, pueden ser activado por
proteínas inhibitorias de la apoptosis neuronal como el NAIP5 y 6. estás moléculas
pueden actuar induciendo la generación o el estímulo de por ejemplo el NAIP ya
sea humano o murinus y esto lleva a la activación del complejo molecular formado
por CARD, NOK, regiones ricas en leucina y esto activa las card y los dominios de
piridinas qué van a llevar el activación de la caspasa 1.

El AIM2 puede ser estimulado por el ADN de doble cadena también por la flagelina
dónde se va a producir la activación no sólo de la caspasa 1 sino también de la
caspasa 11 esta caspasa se estimula por acción del lipopolisacárido asociado al
TRIF-1 este se va a unir al lípido a exasilado y de esta manera la caspasa 11 va a
producir la inducción de piroftosis y no está asociado con la producción de
citoquinas proinflamatorias el factor AIM2 está formado por un dominio HIN y
permite la activación del dominio SCAR dominios asociados con la activación de
caspasas va a llevar a la activación de la caspasa 11 que no sólo está asociado con
la flagelina o con el ADN del virus sino también con el ADN de bacterias
intracelulares o con el propio ADN liberado a partir del núcleo.
Cuándo el estímulo antigénico ha cesado porque todos los mecanismos efectores
de la inmunidad han actuado en el proceso de eliminación de este estímulo
entonces se procede a un proceso de resolución de la inflamación, donde este
proceso se caracteriza porque hay una regulación de todos todas las células y un
bloqueo o una catabólisis de todas las moléculas que intervienen dentro del proceso
inflamatorio entonces se da la activación de la muerte de las células proinflamatorias
y dentro de este proceso de muerte intervienen predominantemente TNF ALFA,
EICOSANOIDES, IL-10, ANTIOXIDANTES. No está muy claro cómo actúan los
eicosanoides y los antioxidantes, se sabe que los antioxidantes actúan sobre
radicales libres bloqueandolos y desdoblando los radicales libres, evitando que
puedan seguir produciendo daño celular. También el eje HIPOTALÁMICO-
HIPOFISARIO-ADRENAL es muy importante por la formación de los
glucocorticoides especialmente el cortisol que no sólo actúa sobre las células de la
inmunidad innata sino también sobre las células de la inmunidad adquirida. Se da
la liberación de mediadores antiinflamatorios como la IL-10 Juega un papel en la
activación de la caspasa 8 y 9 y de esta manera produce la inhibición de los
macrófagos, la IL-4 también juega un papel importante porque interviene inhibiendo
la producción de IL-6 que es una potente citoquinas proinflamatorias y también en
el mecanismo metabólico que va a llevar a la producción de moléculas como el
superóxido dismutasa a partir de la cual se puede generar peróxido de hidrógeno,
singles de oxígeno, radicales hidrógeno o radicales hidroxilo. También está el factor
transformante de crecimiento Beta (TGF-BETA) juega un papel en la supresión de
la hematopoyesis y también puede actuar sobre células de la inmunidad adquirida
y de la inmunidad innata inhibiendo la producción de citoquinas proinflamatorias y
también juega un papel bloqueando la expresión de carbohidratos por parte de las
células o de integrinas que hagan contacto con moléculas que se expresen a nivel
del endotelio vascular y que puedan llevar a que las células puedan migrar del
espacio e intravascular al extravascular.

REPARACION Y ANGIOGÉNESIS:
Dentro de este proceso intervienen las metaloproteasas producidas por los
macrófagos y también pueden ser producidas por otras células como los
fibroblastos, empieza un proceso de bridamiento en el cual los macrófagos y los
neutrófilos pueden jugar un papel importante no sólo por la liberación de moléculas
sino también porque pueden actuar por medio de sus trampas extracelulares o por
medio de mecanismos citotóxicos eliminando células dañadas o células muertas, se
produce un estímulo para la regeneración celular y restablecimiento de las
funciones, en este proceso van a intervenir los fibroblastos, el endotelio produciendo
endotelina, los epitelios, también los factores proinflamatorios generando un
estímulo en algunos tipos de células para que induzcan la producción de factores
que intervengan dentro del proceso de generación y multiplicación celular. La
angiogénesis en donde el endotelio vascular va a ser muy importante en la
generación de nuevos vasos sanguíneos que llevan a que haya una buena
oxigenación de los tejidos, también van a ver unas factores solubles que pueden
intervenir dentro de este proceso como por ejemplo el factor de crecimiento
epidermal, el factor de crecimiento de los queratinocitos, el factor de crecimiento de
los fibroblastos, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor
transformante de crecimiento Alfa y beta, las resolvinas y las protectinas. Dentro de
las células que intervienen en el proceso de producción de estas moléculas están
los macrófagos, los queratinocitos, los neutrófilos, las plaquetas, el mismo endotelio
vascular y los mastocitos. Adicionalmente existe un grupo de moléculas derivadas
de los adipocitos como las lectinas y las lipocalinas, las lectinas tienen la capacidad
de actuar a nivel del sistema digestivo regulando la captación de nutrientes a nivel
del intestino delgado pero también pueden actuar dentro de la respuesta
inflamatoria regulando la activación de macrófagos, induciendo la producción de
citoquinas, activando todos los procesos de cicatrización y angiogénesis, es una
molécula que se considera una molécula de fase aguda porque parece muy
tempranamente y está asociada con el factor de necrosis tumoral Alfa (TNF ALFA),
también están las lipocalinas qué son moléculas que forman estructuras moléculas
lipídicas hidrofóbicas, la gran mayoría de las lipocalina son producidas a nivel de la
piel y dentro de ellas está por ejemplo la ALFA 1 LIPOPROTEÍNA ALFA, ALFA 1
MICROGLOBULINA, CADENA GAMA DE C8 y LIPOCALINA ASOCIADA CON
GELATINASA DE LOS NEUTRÓFILOS, estas moléculas pueden intervenir
enzimáticamente bloqueando la acción de factores proinflamatorios como los
leucotrienos, tromboxanos, histamina y calicreína.

Si el microorganismo persiste, esta persistencia va a estar asociada con el hecho

de que muchas de estas moléculas y estos factores efectores de la inmunidad no
son efectivos en el proceso de eliminación del microorganismo, va a haber también
persistencia del mecanismo inflamatorio, entonces el organismo trata de buscar
alternativas en el proceso de eliminación de microorganismos y se genera el
proceso de INFLAMACIÓN CRÓNICA, hay una abundante acumulación de
macrófagos, linfocitos, aumento en la producción de fibroblastos, aumento en el
tejido vascular y esto va a llevar a que se produzca una serie de cambios a nivel de
este proceso inflamatorio crónico. Uno de los primeros cambios que se produce es
a nivel de los macrófagos qué van a convertirse en células epitelioides o en células
gigantes multinucleadas, el papel de estas células es tratar de eliminar a este
microorganismo por medio de la unión de esfuerzos por parte de estos macrófagos,
la activación de los macrófagos también va a producir la activación de otras células
como por ejemplo los linfocitos, las células plasmáticas o los fibroblastos los cuales
van a ser muy importante para la generación de este proceso inflamatorio crónico.
La consecuencia de este proceso inflamatorio crónico es la formación de los
granulomas, son una colección de células como los macrófagos, los linfocitos o los
fibroblastos y esta acumulación de células va a ocurrir alrededor del sitio en el cual
se está produciendo el estímulo inflamatorio, todo este grupo de células van a ser
encapsulados por los fibroblastos al generar abundante cantidad de material
fibrótico en el cual puede estar interviniendo el colágeno, también el mismo
fibrinógeno al convertirse en fibrina y va a formar esa cápsula, lo que se pretende al
formar esta cápsula fibrótica oeste granuloma es tratar de controlar la dispersión o
el crecimiento del microorganismo, el granuloma pretende privar de oxígeno al
microorganismo intracelular y evitar que el microorganismo al dividirse puede
dispersarse a otros sitios. Cuando los granulomas son capaces de eliminar el
microorganismo los granulomas pueden ser eliminados por la acción de reparación,
pero cuando no es posible simplemente los granulomas se van a calcificar y
eventualmente van a ir aumentando el tamaño generando lesiones que pueden ser
pseudotumorales y pueden generar un compromiso inmunopatológico, dentro de
ese proceso hay dos citoquinas que mediante este proceso inflamatorio crónico que
son el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón Gamma, y dentro de las
células una de las más importantes son los linfocitos T ayudadores 1 que van a ser
claves para que atraigan otros tipos de células como macrófagos y también van a
ser claves para que ustedes macrófagos tengan ese proceso de conversión que
lleve a la generación del proceso inflamatorio crónico y la formación de granulomas
de cuerpo extraño.
Durante las fases iniciales del proceso inflamatorio este puede ser netamente
fisiológico pero cuando el proceso inflamatorio es crónico puede que deje de ser
fisiológico para convertirse en patológico debido a la acción de ese granuloma al
ocupar espacio y puede taponar vasos sanguíneos y traer como consecuencia la
producción de necrosis.