3.2.P.5.3 Validación de Procedimientos Analíticos PARACETAMOL E IBUPROFENO

VA-L-0115-00 Clase Doc.
III
PARACETAMOL E IBUPROFENO-SUSPENSION
3.2.P.5.3 VALIDACIÓN DE PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS
Tabla de contenido
3.2.P.5.3.1 OBJETIVO.........................................................................................................................................2
3.2.P.5.3.2 ALCANCE Y FRECUENCIA...........................................................................................................2
3.2.P.5.3.3 RESPONSABILIDADES..................................................................................................................2
3.2.P.5.3.4 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN...................................................................................................2
3.2.P.5.3.4.1 PARÁMETROS DE DESEMPEÑO ANALÍTICO A ESTUDIAR...............................................2
3.2.P.5.3.4.2 INFORMACIÓN DEL PLACEBO, ESTÁNDARES Y LOTES DE PRODUCTO TERMINADO
..............................................................................................................................................................................2
3.2.P.5.3.4.3 EQUIPOS E INSTRUMENTOS.....................................................................................................2
3.2.P.5.3.4.4 DESARROLLO DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA PARA IBUPROFENO.......................3
3.2.P.5.3.4.4.11 ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES ANALÍTICAS........................................................8
3.2.P.5.3.4.4.12 APTITUD DEL SISTEMA........................................................................................................8
3.2.P.5.3.4.4.13 VERIFICACION DE LA METODOLOGIA ANALITICA EN PRODUCTO TERMINADO
“IBUPROFENO”.................................................................................................................................................9
3.2.P.5.3.4.5 DESARROLLO DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA PARA PARACETAMOL................10
3.2.P.5.3.4.5.11 ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES ANALÍTICAS......................................................15
3.2.P.5.3.4.5.12 APTITUD DEL SISTEMA......................................................................................................15
3.2.P.5.3.4.5.13 VERIFICACION DE LA METODOLOGIA ANALITICA EN PRODUCTO TERMINADO
“PARACETAMOL”...........................................................................................................................................16
3.2.P.5.3.6 RESULTADOS DE VALIDACIÓN...............................................................................................17
3.2.P.5.3.6.1 RESULTADOS DE VALIDACIÓN IBUPROFENO..................................................................17
3.2.P.5.3.6.1.7 VERIFICACIÓN DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA EN PRODUCTO TERMINADO27
3.2.P.5.3.6.2 RESULTADOS DE VALIDACIÓN PARACETAMOL.............................................................28
3.2.P.5.3.6.2.8 VERIFICACIÓN DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA EN PRODUCTO TERMINADO39
3.2.P.5.3.7 INFORME DE DESVIACIONES...................................................................................................39
3.2.P.5.3.8 CONCLUSIONES...........................................................................................................................40
3.2.P.5.3.9 Control de cambios...........................................................................................................................42
Fecha Emisión: 02.02.2023 Fecha Revisión: N/A
Redactado Revisado Aprobado Autorizado

Nombre: Luis F. Aquise C. Mavel Ayaviri C. Paola Ávila B. Betty Beltran T.
Responsable de
Responsable de Jefe de Investigación y Responsable
Cargo: Investigación y
Desarrollo Analítico Desarrollo Documental
Desarrollo
Fecha: 26.01.2023 30.01.2023 30.01.2023 02.02.2023
Firma:
CONFIDENCIAL 1 de 42
Departamento: Investigación y Desarrollo
III
3.2.P.5.3.1 OBJETIVO
Demostrar que el Procedimiento analítico es adecuado para el análisis del producto
terminado. La validación se realiza de acuerdo a la ICH Guideline Q2 (R1) “Validation of
Analytical Procedures: Text and Methodology”.
3.2.P.5.3.2 ALCANCE Y FRECUENCIA
Aplica para la validación de producto terminado. La frecuencia de aplicación es cada vez
que se requiera o en caso de modificaciones y a no ser que se incurran en los casos citados
en el título de Revalidación del POE-Q-0022 vigente.
3.2.P.5.3.3 RESPONSABILIDADES
Es responsabilidad de la aplicación y realización de la validación del método analítico. En
caso de reportar desviaciones comunicar a Aseguramiento de Calidad.
3.2.P.5.3.4 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
3.2.P.5.3.4.1 PARÁMETROS DE DESEMPEÑO ANALÍTICO A
ESTUDIAR
Características de desempeño analítico OK
Selectividad / Especificidad √
Linealidad e intervalo √
Precisión √
Exactitud √
Límite de detección X
Límite de cuantificación X
3.2.P.5.3.4.2 INFORMACIÓN DEL PLACEBO, ESTÁNDARES Y LOTES

DE PRODUCTO TERMINADO
Componente Nº de Lote Pureza / Calidad Estatus del Lote
Muestra para validación del
Producto terminado 4W0300A No aplica
método de análisis
Ibuprofeno Muestra para validación del
1131651 99.5 %
(estándar de trabajo) método de análisis
Paracetamol Muestra para validación del
0000101401 99.7 %
(estándar de trabajo) método de análisis
Placebo / Matriz Muestra para validación del
4010223 Sin Ibuprofeno
(Mezcla de excipientes) método de análisis.
Placebo / Matriz Muestra para validación del
4010323 Sin Paracetamol
(Mezcla de excipientes) método de análisis.
3.2.P.5.3.4.3 EQUIPOS E INSTRUMENTOS
Documentos de Manejo y
Equipo / Instrumento
Calificación
Sistema Cromatográfico Líquido (HPLC), Agilent Technologies Serie 1260 VWD
Infinity OP-000A3801 vigente (# 3801)
(Cod.SAP:10000542)
 Instructivo de manejo
IQ-F-A3801 (CI) vigente (#
 Certificación de instalación (CI)
3801)
 Certificación de Operación (CO) OQ-C-A3801 (CO) vigente (#
3801)
III
Balanza Analitica Sartorius Practum 224-1S
 Instructivo de manejo OP-10000540 vigente (# 3979)
(Cod.SAP:10000540)
 Certificación de instalación (CI) IQ-F-3979 vigente (# 3979)
3.2.P.5.3.4.4 DESARROLLO DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA

IBUPROFENO
La validación se realiza según el procedimiento analítico descrito, ver PA-L-0115 vigente.
3.2.P.5.3.4.4.1 EQUIPOS E INSTRUMENTOS
- Sistema Cromatográfico Líquido (HPLC), Agilent Technologies Serie 1260
Infinity, según OP-000A3801 vigente.
- Balanza analítica Sartorius Practum 224-1S, según OP-10000540 vigente.
3.2.P.5.3.4.4.2 REACTIVOS
Acetonitrilo grado HPLC
Agua destilada grado HPLC
Ácido Fosfórico 85% p.a.
Solución de Ácido Fosfórico 0.01 M: Preparar una solución mezclando 0.7 mL de Ácido
Fosfórico 85% p.a. en 1000 mL con agua destilada grado HPLC.
Fase Móvil: Mezcla filtrada y desgasificada de Solución Ácido fosfórico 0.01 M y
Acetonitrilo grado HPLC. (55:45).
Diluyente: Mezcla de Acetonitrilo grado HPLC. y Solución Ácido Fosfórico 0.01 M
(30:70)
3.2.P.5.3.4.4.3 CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS

Equipo : HPLC Agilent 1260 Infinity “VWD”
: LiChrospher® 100, RP-8 Endcapped 5µm (C8),
Columna
150 mm x 4.6 mm
Flujo : 2 mL/min.
Volumen de inyección : 10 µL
Temperatura : 25 ℃
Detector : 220 nm
Elución : Isocrático en diferentes canales
Tiempo de retención : Aproximadamente 8 min para Ibuprofeno
Tiempo de corrida : Aproximadamente 10 minutos
3.2.P.5.3.4.4.4 ESPECIFICIDAD
La Especificidad se demuestra analizando 6 preparaciones de Estándar y 6
preparaciones de Estándar + Matriz.
Concentración analítica de Ibuprofeno: 0.2 mg/mL

Para la prueba de especificidad se analizan las siguientes muestras:
III
 Estándar
(Figura 1)
 Estándar + Matriz (Figura 2)
 Matriz (Figura 3)
 Fase Móvil (Figura 4)
 Diluyente (Figura 5)
Figura 1. Preparación de muestras Estándar Ibuprofeno
20 mg Ibuprofeno
(2)
Filtrar
(1)
Matraz aforado 100 mL Equipo HPLC
Disolver con 60 mL de diluyente Determinar el área a una
Someter a ultrasonido durante 10 min. y longitud de onda de 220 nm
llevar a volumen con diluyente
Nota. - (1) Solución Estándar. (2)Filtrar la solución final por filtro calidad HPLC con membrana de Celulosa Regenerado de 0.2 µm de poro
Figura 2. Preparación de muestras Estándar Ibuprofeno + Matriz
20 mg Ibuprofeno
+ 1 mL de Matriz
(2)
Filtrar
(1)
III
Figura 3. Preparación de la Matriz

1 mL de matriz del producto terminado
(2)
Filtrar
(1)
Figura 4. Preparación de la Fase Móvil
Filtrar Fase móvil
(1)
Filtrar
Equipo HPLC
Determinar el área a una
longitud de onda de 220 nm
Nota.- (1)Filtrar la solución final por filtro calidad HPLC con membrana de Celulosa Regenerado de 0.2 µm de poro.
Figura 5. Preparación del Diluyente
Filtrar Diluyente
(1)
Filtrar
Equipo HPLC
3.2.P.5.3.4.4.5 CURVA DE CALIBRACIÓN

Se la construye analizando soluciones de Estándar preparadas a tres niveles de
concentración 80 %, 100 % y 120 % y servirá para calcular el porcentaje de recuperación
para la estabilidad de las soluciones.
III
Ibuprofeno 80 % 100 % 120 %

Cantidad “x” en (mg) 16 20 24
Concentración (mg/mL) 0.16 0.20 0.24
Figura 6. Preparación de muestras Estándar Ibuprofeno

“x” mg Ibuprofeno
(2)
Filtrar
(1)
3.2.P.5.3.4.4.6 LINEALIDAD
La linealidad se demuestra analizando preparaciones del estándar y estándar mezclados con
matriz, en cinco niveles de concentración por triplicado.
Rango Ibuprofeno : 80 % - 120 %
Concentración Ibuprofeno : 0.16 mg/mL – 0.24 mg/mL
Nivel 80 % 90 % 100 % 110 % 120 %

Cantidad Ibuprofeno pesar (mg) 16 18 20 22 24
Cantidad de Matriz “y” (mL) 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
Concentración Ibuprofeno (mg/mL) 0.16 0.18 0.20 0.22 0.24
III
Figura 7. Preparación de las muestras para Linealidad

“x” mg de Ibuprofeno
“y” mg de matriz del produto
(2)
Filtrar
(1)
3.2.P.5.3.4.4.7 PRECISIÓN
Las muestras de análisis son preparaciones independientes que se llevan a cabo mediante el
método de análisis descrito, desde la preparación de las muestras hasta el resultado final,
dentro de éste contexto se analizan los siguientes parámetros: Repetibilidad y precisión
intermedia.
3.2.P.5.3.4.4.8 REPETIBILIDAD
Se evalúa la repetibilidad utilizando nueve determinaciones que cubren el intervalo
especificado para el procedimiento, es decir, tres concentraciones y tres determinaciones
repetidas de cada concentración, se preparan muestras de Estándar y Estándar + Matriz.
Nivel 80 % 100 % 120 %
Cantidad Ibuprofeno a pesar (mg) 16 20 24
Cantidad de Matriz “y” (mL) 0.8 1.0 1.2
Concentración Ibuprofeno (mg/mL) 0.16 0.20 0.24
Figura 8. Preparación de las muestras para Repetibilidad
“x” mg de Ibuprofeno
(2)
Filtrar
(1)
III
3.2.P.5.3.4.4.9 PRECISIÓN INTERMEDIA

Los ensayos se realizan a la concentración del 100% por diferentes analistas y se preparan
muestras de Estándar y Estándar + Matriz.
Instrumento Día Analista X Analista Y
Análisis 1 Análisis 1
Día 1
HPLC
Día 2
3.2.P.5.3.4.4.10 EXACTITUD
La exactitud se demuestra analizando muestras Estándar y Estándar + Matriz, para tres
niveles de concentración por triplicado.
Utilizar las soluciones 80%, 100% y 120% obtenidas en “Preparación de muestras para
Repetibilidad” y calcular el porcentaje de recuperación utilizando soluciones estándar
preparadas a tres niveles de concentración (del 80%, 100% y 120%) por triplicado.
3.2.P.5.3.4.4.11 ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES ANALÍTICAS
Realizar inyecciones de una misma muestra correspondientes a un lote de producto
terminado y la solución estándar, para cada intervalo de tiempo durante 240 min, con los
siguientes intervalos 0 min, 60 min, 120 min, 180 min y 240 min.
Se calcula los % R de las Soluciones Estándar y Muestra con las concentraciones reales que
se obtienen utilizando una curva de calibración:
Para el análisis de datos se calcula la diferencia absoluta entre los promedios de % R a cada
intervalo y a tiempo cero.
Calculo Estabilidad de las Soluciones
ǀ%R t1 - %R t0ǀ
ǀ%R tn - %R t0ǀ
3.2.P.5.3.4.4.12 APTITUD DEL SISTEMA
Las condiciones cromatográficas se establecen de acuerdo a los parámetros optimizados, se
deja que la fase móvil se equilibre con la fase estacionaria que se verifica con la línea base
estable, se analizan muestras de estándar a la concentración de 100% y con cinco
repeticiones. De esta manera en los cromatogramas obtenidos se analizan los parámetros de
aptitud del sistema con respecto a su Precisión, Factor de retención (k`), Numero de platos
teóricos (N) y Factor de simetría (As, USP Tailing).
III
3.2.P.5.3.4.4.13 VERIFICACION DE LA METODOLOGIA ANALITICA
EN PRODUCTO TERMINADO “IBUPROFENO”
Figura 9. Preparación de las muestras de Estándar de Ibuprofeno
20 mg Ibuprofeno
(2)
Filtrar
(1)
Figura 10. Preparación de las muestras de Producto Terminado
1 mL de MEBIDOX® DUO
SUSPENSION
(2)
Filtrar
(1)
III
3.2.P.5.3.4.5 DESARROLLO DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA PARA
PARACETAMOL
La validación se realiza según el procedimiento analítico descrito, ver PA-L-0115 vigente.
3.2.P.5.3.4.5.1 EQUIPOS E INSTRUMENTOS
- Sistema Cromatográfico Líquido (HPLC), Agilent Technologies Serie 1260
Infinity, según OP-000A3801 vigente.
- Balanza analítica Sartorius Practum 224-1S, según OP-10000540 vigente.
3.2.P.5.3.4.5.2 REACTIVOS
Alcohol Metílico grado HPLC
Agua destilada grado HPLC
Fosfato Monobásico de Potasio p.a.
Solución de Fosfato Monobásico de Potasio 0.05 M: Disolver una cantidad de 6.8 g de
Fosfato Monobásico de Potasio p.a. en 900 ml de agua destilada grado HPLC y llevar a pH
6.0±0.1 con hidróxido de sodio. Llevar a un volumen de 1,000 mL con agua destilada grado
HPLC.
Solución de Ácido Fosfórico 0.01 M: Preparar una solución mezclando 0.7 mL de Ácido
Fosfórico 85% p.a. en 1000 mL con agua destilada grado HPLC.
Fase Móvil: Mezcla filtrada y desgasificada de Fosfato Monobásico de Potasio 0.05 M y
Alcohol Metílico grado HPLC. (95:5).
Diluyente: Mezcla de Acetonitrilo grado HPLC. y Solución Acido Fosfórico 0.01 M
(30:70)
3.2.P.5.3.4.5.3 CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS

Equipo : HPLC Agilent 1260 Infinity “VWD”
: LiChrospher® 100, Phenyl Endcapped 5µm, 250 mm
Columna
x 4.6 mm
Flujo : 1 mL/min.
Volumen de inyección : 3 µL
Temperatura : 25 ℃
Detector : 246 nm
Elución : Isocrático en diferentes canales
Tiempo de retención : Aproximadamente 18 min para Paracetamol
Tiempo de corrida : Aproximadamente 22 minutos
La Especificidad se demuestra analizando 6 preparaciones de Estándar y 6
preparaciones de Estándar + Matriz.
Concentración analítica de Paracetamol: 0.25 mg/mL
Para la prueba de especificidad se analizan las siguientes muestras:
 Estándar
(Figura 1)
III
 Estándar + Matriz (Figura 2)
 Matriz (Figura 3)
 Fase Móvil (Figura 4)
 Diluyente (Figura 5)
Figura 11. Preparación de muestras Estándar Paracetamol
25 mg Paracetamol
(2)
Filtrar
(1)
Figura 12. Preparación de muestras Estándar Paracetamol + Matriz
25 mg Paracetamol
+ 1 mL de Matriz
(2)
Filtrar
(1)
III
Figura 13. Preparación de la Matriz
1 mL de matriz del producto terminado
(2)
Filtrar
(1)
Figura 14. Preparación de la Fase Móvil
Filtrar Fase móvil
(1)
Filtrar
Equipo HPLC
Figura 15. Preparación del Diluyente
Filtrar Diluyente
(1)
Filtrar
Equipo HPLC
3.2.P.5.3.4.5.5 CURVA DE CALIBRACIÓN

Se la construye analizando soluciones de Estándar preparadas a tres niveles de
concentración 80 %, 100 % y 120 % y servirá para calcular el porcentaje de recuperación
para la estabilidad de las soluciones.
Paracetamol 80 % 100 % 120 %
Cantidad “x” en (mg) 20 25 30
Concentración (mg/mL) 0.20 0.25 0.30
III
Figura 16. Preparación de muestras Estándar Paracetamol
“x” mg Paracetamol
(2)
Filtrar
(1)
La linealidad se demuestra analizando preparaciones del estándar y estándar mezclados con
matriz, en cinco niveles de concentración por triplicado.
Rango Paracetamol : 80 % - 120 %
Concentración Paracetamol : 20 mg/mL – 30 mg/mL
Nivel 80 % 90 % 100 % 110 % 120 %

Cantidad Paracetamol a pesar (mg) 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0
Cantidad de Matriz “y” (mL) 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
Concentración Paracetamol (mg/mL) 0.200 0.225 0.250 0.275 0.300
Figura 17. Preparación de las muestras para Linealidad
“x” mg de Paracetamol
(2)
Filtrar
(1)
III
Las muestras de análisis son preparaciones independientes que se llevan a cabo mediante el
método de análisis descrito, desde la preparación de las muestras hasta el resultado final,
dentro de éste contexto se analizan los siguientes parámetros: Repetibilidad y precisión
intermedia.
3.2.P.5.3.4.5.8 REPETIBILIDAD
Se evalúa la repetibilidad utilizando nueve determinaciones que cubren el intervalo
especificado para el procedimiento, es decir, tres concentraciones y tres determinaciones
repetidas de cada concentración, se preparan muestras de Estándar y Estándar + Matriz.
Nivel 80 % 100 % 120 %
Cantidad Paracetamol a pesar (mg) 20.0 25.0 30.0
Cantidad de Matriz “y” (mL) 0.8 1.0 1.2
Concentración Paracetamol (mg/mL) 0.20 0.25 0.30
Figura 18. Preparación de las muestras para Repetibilidad
“x” mg de Paracetamol
(2)
Filtrar
(1)
3.2.P.5.3.4.5.9 PRECISIÓN INTERMEDIA

Los ensayos se realizan a la concentración del 100% por diferentes analistas y se preparan
muestras de Estándar y Estándar + Matriz.
Instrumento Día Analista X Analista Y
Día 1
HPLC
Día 2
III
3.2.P.5.3.4.5.10 EXACTITUD
La exactitud se demuestra analizando muestras Estándar y Estándar + Matriz, para tres
niveles de concentración por triplicado.
Utilizar las soluciones 80%, 100% y 120% obtenidas en “Preparación de muestras para
Repetibilidad” y calcular el porcentaje de recuperación utilizando soluciones estándar
preparadas a tres niveles de concentración (del 80%, 100% y 120%) por triplicado.
3.2.P.5.3.4.5.11 ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES ANALÍTICAS
Realizar inyecciones de una misma muestra correspondientes a un lote de producto
terminado y la solución estándar, para cada intervalo de tiempo durante 480 min, con los
siguientes intervalos 0 min, 60 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min, 360 min y 420
min
Se calcula los % R de las Soluciones Estándar y Muestra con las concentraciones reales que
se obtienen utilizando una curva de calibración:
Para el análisis de datos se calcula la diferencia absoluta entre los promedios de % R a cada
intervalo y a tiempo cero.
Calculo Estabilidad de las Soluciones
ǀ%R t1 - %R t0ǀ
ǀ%R tn - %R t0ǀ
3.2.P.5.3.4.5.12 APTITUD DEL SISTEMA
Las condiciones cromatográficas se establecen de acuerdo a los parámetros optimizados, se
deja que la fase móvil se equilibre con la fase estacionaria que se verifica con la línea base
estable, se analizan muestras de estándar a la concentración de 100% y con cinco
repeticiones. De esta manera en los cromatogramas obtenidos se analizan los parámetros de
aptitud del sistema con respecto a su Precisión, Factor de retención (k`), Numero de platos
teóricos (N) y Factor de simetría (As, USP Tailing).
3.2.P.5.3.4.5.13 VERIFICACION DE LA METODOLOGIA ANALITICA

EN PRODUCTO TERMINADO “PARACETAMOL”
Figura 19. Preparación de las muestras de Estándar Paracetamol
III
25 mg Paracetamol
(2)
Filtrar
(1)
Figura 20. Preparación de las muestras de Producto Terminado
1 mL de MEBIDOX® DUO
SUSPENSION
(2)
Filtrar
(1)
III
3.2.P.5.3.5 RESULTADOS DE VALIDACIÓN
3.2.P.5.3.5.1 RESULTADOS DE VALIDACIÓN IBUPROFENO
Los cromatogramas son presentados en las siguientes figuras:
Figura 21. Cromatograma de Estándar Ibuprofeno
Figura 22. Cromatogramas del Estándar Ibuprofeno + Matriz
Figura 23. Cromatograma de la Matriz
III
Figura 24. Cromatograma de la Fase Móvil
Figura 25. Cromatograma del Diluyente
Los cromatogramas no muestran superposición de los picos en el tiempo de retención del

Ibuprofeno y las interferencias normales de trabajo (Matriz, Fase Móvil y Diluyente).
3.2.P.5.3.5.1.1.1 RESULTADOS OBTENIDO
Concentración
Área Estándar Área Estándar + Matriz
(mg/mL)
0.2 2268.23120 2278.01538
0.2 2263.12549 2274.53467
0.2 2263.96094 2264.19946
0.2 2266.89355 2259.74609
0.2 2262.00171 2282.90698
0.2 2255.01147 2272.67090
III
3.2.P.5.3.5.1.1.2 EXPLORACION INICAL DE DATOS
Planteamiento de Criterio de α Valor P

Conclusión
Prueba Estadística aplicada Hipótesis aceptación Escogido hallado
H0: Existe
Distribución normal de datos
distribución normal.
(Estándar) de Anderson- Si P > α se acepta H0 0.05 0.580 Se acepta H0
H1: No existe
Darling
H0: Existe
(Estándar + Matriz) de Si P > α se acepta H0 0.05 0.771 Se acepta H0
H1: No existe
Anderson-Darling
Prueba de igualdad de H0: σ2E/ σ2E+M = 1
Si P > α se acepta H0 0.05 0.246 Se acepta H0
varianzas “2 varianzas” H1: σ2E/ σ2E+M ≠ 1
3.2.P.5.3.5.1.1.3 ANALISIS ESTADISTICO
Prueba Estadística aplicada Planteamiento de Criterio de aceptación α Valor P Conclusión
III
Hipótesis Escogido hallado
Prueba “t de 2 muestras” para H0: µE-µE+M = 0
varianzas iguales H1: µE-µE+M ≠ 0
3.2.P.5.3.5.1.2 CURVA DE CALIBRACION
CONC
Nº Nivel Área Estándar + Matriz
(mg/mL).
0.16 1854.25574
Nivel 1
0.16 1825.03320
80 %
0.16 1847.11572
0.18 2046.83459
Nivel 2
0.18 2063.84985
90 %
0.18 2038.52271
0.20 2271.32788
Nivel 3
0.20 2319.23999
100 %
0.20 2271.09229
0.22 2503.75610
Nivel 4
0.22 2528.68237
110 %
0.22 2528.79517
0.24 2730.79639
Nivel 5
0.24 2723.38672
120 %
0.24 2742.38940
III
Las gráficas demuestran que los residuos tienen una distribución normal por lo tanto los
datos pueden ser evaluados por mínimos cuadrados.
3.2.P.5.3.5.1.3.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Ecuación de la recta AREA = 35.5 + 11254 CONC. TEORICA (mg/mL)

Valor r 0.999
Valor r2 99.75%
Suma de cuadrados residuales 3742
Planteamiento Criterio de α Valor P

Prueba Estadística aplicada Conclusión
de Hipótesis aceptación Escogido hallado
Análisis de correlación.
 Prueba de hipótesis para el H0 : r = 0
Si P > α se acepta H0 0.05 0.000 Se rechaza H0
Coeficiente de correlación H1 : r ≠ 0
de Pearson “r”.
Análisis de regresión.
 Prueba de hipótesis para la H0 : b = 0 Si P > α se acepta H0 0.05 0.000 Se rechaza H0
pendiente “b”. H1 : b ≠ 0
 Prueba de hipótesis para la H0 : a = 0 Se acepta H0
ordenada al origen “a”. H1 : a ≠ 0 Si P > α se acepta H0 0.05 0.277
III
3.2.P.5.3.5.1.4 EXACTITUD
3.2.P.5.3.5.1.4.1 RESULTADOS OBTENIDOS
Conc. Área Área
% Recuperación
Teórica (mg/mL) Estándar Estándar + matriz
0.16 1769.97559 1854.25574 104.763
0.16 1799.05762 1825.03320 101.440
0.16 1803.19458 1847.11572 102.435
0.20 2276.31592 2271.32788 99.780
0.20 2259.32251 2319.23999 102.651
0.20 2265.36035 2271.09229 100.269
0.24 2729.78394 2730.79639 100.037
0.24 2747.77637 2723.38672 99.112
0.24 2744.24341 2742.38940 99.934
3.2.P.5.3.5.1.4.2 EXPLORACIÓN INICIAL DE DATOS

Conclusión
H0: Existe
(% Recuperación) de Si P > α se acepta H0 0.05 0.214 Se acepta H0
H1: No existe
Anderson-Darling
distibución normal.
3.2.p.5.3.5.1.4.3 Análisis estadístico
Prueba Estadística aplicada Planteamiento de Criterio de α Valor P Conclusión
III
Hipótesis aceptación Escogido hallado
“Prueba de t-Student de una H0: Media %R = 100
muestra” H1: Media %R ≠ 100
3.2.P.5.3.5.1.5.1 REPETIBILIDAD
3.2.P.5.3.5.1.5.1.1 RESULTADOS OBTENIDOS
Se evalúa la variabilidad de los datos de % Recuperación presentados en exactitud.
3.2.P.5.3.5.1.5.1.2 EXPLORACIÓN INICIAL DE DATOS

Pruebas realizadas en 3.2.P.5.3.5.3.2 Exploración inicial de datos exactitud.
3.2.P.5.3.5.1.5.1.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Desviación estándar de % Recuperación (s) 1.82

Desviación estándar relativa (DER) 1.80 %
Intervalo de confianza del 95 % para “s” 1.23 – 3.49
Criterio de Valor DER

aceptación hallado
Comparación de la Desviación Estándar Relativa
DER < 3.88 % 1.80 % Cumple
(DER) con un límite pre-establecido.
3.2.P.5.3.5.1.5.2 PRECISIÓN INTERMEDIA

(Estándar) (Estándar)
(Muestra) (Muestra)
Analista Áreas (%R) Analista Áreas (%R)
Áreas Áreas
Promedio Promedio
Analista 2266.89355 2259.74609 99.682 Analista 2276.31592 2271.32788 99.780
X 2262.00171 2282.90698 100.924 X 2259.32251 2319.23999 102.651
Día 1 2255.01147 2272.67090 100.785 Día 2 2265.36035 2271.09229 100.269
Y 2292.49219 2265.66943 99.833 Y 2294.57837 2271.98608 99.015
Día 1 2300.28809 2292.92480 99.678 Día 2 2301.35010 2323.48584 100.960
III

H0: Existe
distribución normal
(Analista X) de Anderson- Si P > α se acepta H0 0.05 0.253 Se acepta H0
H1: No existe
Darling
H0: Existe
(Analista Y) de Anderson- Si P > α se acepta H0 0.05 0.288 Se acepta H0
H1: No existe
Darling
Analista X
Desviación estándar relativa 1.08 %
III
Analista Y
Datos combinados analista X - Y

aceptación hallado
Analista X. Comparación de la Desviación
Estándar Relativa (DER) con un límite pre- DER < 3.88 % 1.08 % Cumple
establecido
Analista Y. Comparación de la Desviación
establecido
Datos Combinados (Analista X y Analista Y).
Comparación de la Desviación Estándar Relativa DER < 3.88 % 0.97 % Cumple
(DER) con un límite pre-establecido
3.2.P.5.3.5.1.6 RESULTADOS DE APTITUD DEL SISTEMA
3.2.P.5.3.5.1.6.1 RESULTADOS OBTENIDOS: PRECISIÓN, NÚMERO DE
PLATOS TEÓRICOS Y FACTOR DE SIMETRÍA.
Áreas Platos Factor de

(Precisión) Teóricos Simetría
Estándar 1 2284.9778 7527 0.93169
Estándar 2 2280.5330 7550 0.94394
Estándar 3 2280.8081 7698 0.96347
Estándar 4 2286.3982 7541 0.95095
Estándar 5 2286.3450 7682 0.94551
Promedio: 2283.8 7599.6 0.94711
Desviación estándar: 2.93 83.1 0.01154
Desviación estándar relativa 0.13 1.09 1.22
3.2.P.5.3.5.1.6.2 FACTOR DE RETENCIÓN (K’)
III
Tiempo muerto Tiempo de retención

0.6 7.87731
0.6 7.87978
0.6 7.87420
0.6 7.88003
0.6 7.87741
Promedio: 0.6 7.8777
Desviación estándar: 0.0 0.00001
Desviación estándar relativa: 0.00 0.03
Factor de retención (k): 12.12

Conclusión: Buena elución
3.2.P.5.3.5.1.6.3 COMPARACIÓN DE LOS RESULTADOS CON LOS

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
Criterio de
Resultados Conclusión
Aceptación
Desviación estándar
relativa de Precisión 0.13 % No más de 2.0 % Precisión Aceptable
(Áreas)
Platos Teóricos (N) 7599.6 > 2,000 Sistema cromatográfico eficiente
Factor de Simetría (As) 0.94711 0.8 – 2.0 Simetría Aceptable
Factor de retención (k) 12.12 >1 Buena elución
3.2.P.5.3.5.1.7 RESULTADOS DE ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES

ANALITICAS
3.2.P.5.3.5.1.7.1 ANALISIS DE DATOS DE LA SOLUCION ESTANDAR
Figura 26. Gráfica de Control Solución Estándar
Intervalo Diferencia Criterio de

% Recuperación | %R tn - %R t0 | Conclusión
de tiempo absoluta aceptación
0 min. 98.8716 No Aplica No Aplica No Aplica No Aplica
60 min. 99.1008 |99.1008– 98.8716| 0.229193 No más de 2 % El valor no excede el 2 %
III
3.2.P.5.3.5.1.7.2 ANALISIS DE DATOS DE LA SOLUCION MUESTRA
Figura 27. Gráfica de Control Solución Muestra

3.2.P.5.3.5.1.7 VERIFICACIÓN DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA EN
PRODUCTO TERMINADO
Promedio
Volumen Cantidad mg de
Áreas Áreas mg de Promedio
promedio de muestra Ibuprofeno %R
estándar muestras Ibuprofeno %R
(mL) (mL) /5 mL
/5 mL
2286.3 1 1 2266.4 99.23 99.2381
2286.4 1 2266.2 99.22 99.23 99.2294 99.2294
2280.8 1 2266.0 99.22 99.2206
2280.5
2285.0
PROMEDIO 2283.8
Contenido teórico: 100 mg / 5 mL
90 mg / 5 mL – 110 mg / 5 mL
Criterios de aceptación:
(90.0 % - 110.0 %)
Concentración real (mg / 5 mL): 99.23 mg / 5 mL
% Recuperación 99.23 %
Conclusión: Cumple
La técnica validada de valoración para Ibuprofeno es aplicable y reproducible para el
análisis del producto terminado “MEBIDOX® DUO-SUSPENSION”.
III
3.2.P.5.3.5.2 RESULTADOS DE VALIDACIÓN PARACETAMOL
Los cromatogramas son presentados en las siguientes figuras:
Figura 28. Cromatograma de Estándar Paracetamol
Figura 29. Cromatogramas del Estándar Paracetamol + Matriz
Figura 30. Cromatograma de la Matriz
III
Figura 31. Cromatograma de la Fase Móvil
Figura 32. Cromatograma del Diluyente
Los cromatogramas no muestran superposición de los picos en el tiempo de retención del

Paracetamol y las interferencias normales de trabajo (Matriz, Fase Móvil y Diluyente).
Concentración
Área Estándar Área Estándar + Matriz
(mg/mL)
0.25 2230.83984 2151.23413
0.25 2180.57202 2234.88354
0.25 2164.20386 2263.20239
0.25 2202.32446 2245.97363
0.25 2191.55444 2208.61841
0.25 2200.78979 2231.38257
III
3.2.P.5.3.5.2.1.2 EXPLORACION INICAL DE DATOS

Conclusión
H0: Existe
(Estándar) de Anderson- Si P > α se acepta H0 0.05 0.812 Se acepta H0
H1: No existe
Darling
H0: Existe
(Estándar + Matriz) de Si P > α se acepta H0 0.05 0.252 Se acepta H0
H1: No existe
Anderson-Darling
Prueba de igualdad de H0: σ2E/ σ2E+M = 1
varianzas “2 varianzas” H1: σ2E/ σ2E+M ≠ 1
3.2.P.5.3.5.2.1.3 ANALISIS ESTADISTICO
III
Planteamiento de α Valor P
Prueba Estadística aplicada Criterio de aceptación Conclusión
Hipótesis Escogido hallado
Prueba “t de 2 muestras” para H0: µE-µE+M = 0
varianzas iguales H1: µE-µE+M ≠ 0
3.2.P.5.3.5.2.2 CURVA DE CALIBRACION
CONC
Nº Nivel Área Estándar + Matriz
(mg/mL).
0.200 1773.41675
Nivel 1
0.200 1768.48743
80 %
0.200 1766.23633
0.225 1970.34900
Nivel 2
0.225 2003.88318
90 %
0.225 1978.55627
0.250 2219.37231
Nivel 3
0.250 2253.89185
100 %
0.250 2232.75293
0.275 2476.06104
Nivel 4
0.275 2457.44556
110 %
0.275 2465.38159
0.300 2644.71533
Nivel 5
0.300 2654.37720
120 %
0.300 2662.41333
III
Las gráficas demuestran que los residuos tienen una distribución normal por lo tanto los
datos pueden ser evaluados por mínimos cuadrados.
Ecuación de la recta AREA = -32.1 + 9017 CONC. TEORICA (mg/mL)

Valor r 0.999
Valor r2 99.71%
Suma de cuadrados residuales 4475
Planteamiento Criterio de α Valor P

de Hipótesis aceptación Escogido hallado
Análisis de correlación.
 Prueba de hipótesis para el H0 : r = 0
Si P > α se acepta H0 0.05 0.000 Se rechaza H0
Coeficiente de correlación H1 : r ≠ 0
de Pearson “r”.
Análisis de regresión.
 Prueba de hipótesis para la H0 : b = 0 Si P > α se acepta H0 0.05 0.000 Se rechaza H0
pendiente “b”. H1 : b ≠ 0
 Prueba de hipótesis para la H0 : a = 0 Se acepta H0
ordenada al origen “a”. H1 : a ≠ 0 Si P > α se acepta H0 0.05 0.365
III
3.2.P.5.3.5.2.4 EXACTITUD
3.2.P.5.3.5.2.4.1 RESULTADOS OBTENIDOS
Conc. Área Área
% Recuperación
Teórica (mg/mL) Estándar Estándar + matriz
0.20 1786.32617 1773.41675 99.278
0.20 1796.12622 1768.48743 98.296
0.20 1785.68323 1766.23633 98.908
0.25 2217.82593 2219.37231 100.072
0.25 2208.09937 2253.89185 102.213
0.25 2222.74951 2232.75293 100.454
0.30 2664.10059 2644.71533 99.272
0.30 2646.94727 2654.37720 100.283
0.30 2655.73560 2662.41333 100.252
3.2.P.5.3.5.2.4.2 EXPLORACIÓN INICIAL DE DATOS

Conclusión
H0: Existe
(% Recuperación) de Si P > α se acepta H0 0.05 0.409 Se acepta H0
H1: No existe
Anderson-Darling
distibución normal.
Prueba Estadística aplicada Planteamiento de Criterio de α Valor P Conclusión
III
“Prueba de t-Student de una H0: Media %R = 100
muestra” H1: Media %R ≠ 100
3.2.P.5.3.5.2.5.1 REPETIBILIDAD
Se evalúa la variabilidad de los datos de % Recuperación presentados en exactitud.
Pruebas realizadas en 3.2.P.5.3.5.3.2 Exploración inicial de datos exactitud.

Desviación estándar relativa (DER) 1.14 %

aceptación hallado
Comparación de la Desviación Estándar Relativa
DER < 3.88 % 1.14 % Cumple
(DER) con un límite pre-establecido.
3.2.P.5.3.5.2.5.2 PRECISIÓN INTERMEDIA

(Estándar) (Estándar)
(Muestra) (Muestra)
Analista Áreas (%R) Analista Áreas (%R)
Áreas Áreas
Promedio Promedio
X 2191.55444 2208.61841 100.776 X 2208.09937 2253.89185 102.954
Día 1 2200.78979 2231.38257 101.427 Día 2 2222.74951 2232.75293 99.829
Y 2243.44360 2230.28711 99.416 Y 2231.82031 2229.41821 99.933
Día 1 2234.39233 2245.85693 100.515 Día 2 2221.86279 2220.60718 100.515

III

H0: Existe
(Analista X) de Anderson- Si P > α se acepta H0 0.05 0.873 Se acepta H0
H1: No existe
Darling
H0: Existe
(Analista Y) de Anderson- Si P > α se acepta H0 0.05 0.505 Se acepta H0
H1: No existe
Darling
Analista X
III
Analista Y
Datos combinados analista X - Y

aceptación hallado
Analista X. Comparación de la Desviación
establecido
Analista Y. Comparación de la Desviación
establecido
Datos Combinados (Analista X y Analista Y).
Comparación de la Desviación Estándar Relativa DER < 3.88 % 1.11 % Cumple
(DER) con un límite pre-establecido
3.2.P.5.3.5.2.6 RESULTADOS DE APTITUD DEL SISTEMA
3.2.P.5.3.5.2.6.1 RESULTADOS OBTENIDOS: PRECISIÓN, NÚMERO DE
PLATOS TEÓRICOS Y FACTOR DE SIMETRÍA.

Estándar 1 2192.71 16207 0.99537
Estándar 2 2184.61 16218 0.99554
Estándar 3 2184.02 16198 0.99115
III
Estándar 4 2183.20 16241 0.99554
Estándar 5 2188.72 16206 0.99174
Promedio: 2186.7 16214 0.99387
Desviación estándar: 4.00 16.7 0.002
Desviación estándar relativa 0.18 0.10 0.22
3.2.P.5.3.5.2.6.2 FACTOR DE RETENCIÓN (K’)
Tiempo muerto Tiempo de retención

2.9 18.02538
2.9 18.02674
2.9 18.01591
2.9 18.02890
2.9 18.02230
Promedio: 2.9 18.0240
Desviación estándar: 0.0 0.00504
Desviación estándar relativa: 0.0 0.03
Factor de retención (k): 5.21

Conclusión: Buena elución
3.2.P.5.3.5.2.6.3 COMPARACIÓN DE LOS RESULTADOS CON LOS

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
Criterio de
Resultados Conclusión
Aceptación
Desviación estándar
relativa de Precisión 0.18 % No más de 2.0 % Precisión Aceptable
(Áreas)
Platos Teóricos (N) 16214 > 2,000 Sistema cromatográfico eficiente
Factor de Simetría (As) 0.99387 0.8 – 2.0 Simetría Aceptable
Factor de retención (k) 5.21 >1 Buena elución
3.2.P.5.3.5.2.7 RESULTADOS DE ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES

ANALITICAS
3.2.P.5.3.5.2.7.1 ANALISIS DE DATOS DE LA SOLUCION ESTANDAR
Figura 33. Gráfica de Control Solución Estándar
III

3.2.P.5.3.5.2.7.2 ANALISIS DE DATOS DE LA SOLUCION MUESTRA

Figura 34. Gráfica de Control Solución Muestra

60 min. 101.124 |101.124 – 101.255| 0.130911 No más de 2 % El valor no excede el 2 %
3.2.P.5.3.5.2.8 VERIFICACIÓN DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA EN

PRODUCTO TERMINADO
Áreas Volumen Cantidad Áreas mg de Promedio %R Promedio
estándar promedio de muestra muestras Paracetamol mg de %R
III
Paracetamol
(mL) (mL) /5 mL
/5 mL
2194.23 1 1 2247.76 127.87 102.301
2193.09 1 2244.92 127.71 127.74 102.172 102.196
2201.72 1 2243.72 127.64 102.117
2198.39
2198.62
PROMEDIO 2197.21
Contenido teórico: 125 mg / 5 mL

112.5 mg / 5 mL – 137.5 mg / 5 mL
Criterios de aceptación:
(90.0 % - 110.0 %)
Concentración real (mg / 5 mL): 127.74 mg / 5 mL
% Recuperación 102.196 %
Conclusión: Cumple
La técnica validada de valoración para Paracetamol es aplicable y reproducible para el

análisis del producto terminado “MEBIDOX® DUO-SUSPENSION”.
3.2.P.5.3.6 INFORME DE DESVIACIONES
Parámetro Descripción breve Conclusión
Ninguno N/A Ninguno
3.2.P.5.3.7 ANEXOS
Nº N° de
Parámetro Descripción
Anexo Hojas
1 ESPECIFICIDAD “IBUPROFENO” Cromatogramas 4
2 SELECTIVIDAD “IBUPROFENO” Cromatogramas 6
3 EXACTITUD “IBUPROFENO” Cromatogramas 9
4 LINEALIDAD “IBUPROFENO” Cromatogramas 8
5 PRECISION INT. AN. X 1-2 “IBUPROFENO” Cromatogramas 6
6 PRECISION INT. AN. Y 1-2 “IBUPROFENO” Cromatogramas 6
7 ESTABILIDAD DE INYECCIONES “IBUPROFENO” Cromatogramas 4
8 PRUEBA CON PRODUCTO TERMINADO “IBUPROFENO” Cromatogramas 4
9 APTITUD DE SISTEMA “IBUPROFENO” Cromatogramas 11
10 ESPECIFICIDAD “PARACETAMOL” Cromatogramas 4
11 SELECTIVIDAD “PARACETAMOL” Cromatogramas 6
12 EXACTITUD “PARACETAMOL” Cromatogramas 9
13 LINEALIDAD “PARACETAMOL” Cromatogramas 8
14 PRECISION INT. AN. X 1-2 “PARACETAMOL” Cromatogramas 6
15 PRECISION INT. AN. Y 1-2 “PARACETAMOL” Cromatogramas 6
16 ESTABILIDAD DE INYECCIONES “PARACETAMOL” Cromatogramas 4
17 PRUEBA CON PRODUCTO “PARACETAMOL” Cromatogramas 4
18 APTITUD “PARACETAMOL” Cromatogramas 11
3.2.P.5.3.8 CONCLUSIONES
III
3.2.P.5.3.8.1 VALIDACIÓN IBUPROFENO
Parámetro Conclusiones Cumple
Los cromatogramas no muestran superposición de los picos de Ibuprofeno y las interferencias
normales de trabajo (matriz, fase móvil y diluyente), por lo cual se demuestra la especificidad
del método analítico descrito.
Exploración inicial de datos.
o El gráfico de cajas de “Estándar” y “Estándar + Matriz” no muestra datos anómalos
Especificidad (Identificados como puntos por debajo o encima del gráfico). Si[x] No[ ]
o Los datos de Estándar” y “Estándar + Matriz” tienen una distribución aproximadamente
normal (con un 95 % de confianza).
La prueba de igualdad de varianzas nos indica (con un 95 % de confianza) que las varianzas de
“Estándar” y “Estándar + Matriz” no son iguales, por lo que para el cálculo no se asumen
varianzas homogéneas.
o Muestra que los residuos tienen una distribución normal por lo tanto los datos pueden ser
evaluados por mínimos cuadrados.
Análisis estadístico de datos.
o Análisis de correlación:
o El coeficiente de correlación de Pearson “r” es significativamente diferente de cero (95%
de confianza) por lo cual existe correlación entre las variables AREA vs. CONC. (mg/mL)
Linealidad Si[x] No[ ]
y es adecuado realizar un análisis de regresión.
o Análisis de regresión.
o La pendiente de la recta de regresión lineal “b” es significativamente diferente de cero
(95% de confianza) por lo cual existe una regresión adecuada.
o La ordenada al origen de la recta de regresión lineal “a” no es significativamente diferente
de cero (95% de confianza) por lo cual se puede afirmar que la recta de regresión pasa por
el origen.
Exploración inicial de datos (*).
o El grafico de cajas del % Recuperación no muestra datos anómalos (identificados como
puntos por debajo o encima del gráfico).
o Los datos % Recuperación tienen una distribución aproximadamente normal (con un 95 %
confianza).
Exactitud Si[x] No[ ]
o No existe diferencia estadísticamente significativa (con un 95 % de confianza) entre la
recuperación media y el 100 % (Prueba t de 1 muestra), por lo cual se puede afirmar que el
método es exacto en el intervalo de trabajo.

o Ver conclusión de exploración inicial de datos en Exactitud (*)
Repetibilidad Si[x] No[ ]
o La desviación estándar relativa de repetibilidad es menor al límite establecido (3.88 %),
por lo cual se concluye que el método tiene buena repetibilidad en el intervalo de trabajo
establecido.
o El grafico de cajas de % Recuperación de “Analista X” y “Analista Y” no muestra datos
anómalos (identificados como puntos por debajo o encima del gráfico).
o Los datos de % Recuperación del “Analista X” y “Analista Y” tienen una distribución
Precisión aproximadamente normal (con un 95 % confianza). Si[x] No[ ]
Intermedia Análisis estadístico de datos.
o Tanto la desviación estándar relativa del “Analista X” y “Analista Y” y la desviación
estándar relativa combinada son inferiores al límite establecido (3.88 %) por lo tanto la
precisión intermedia del método se considera adecuada.
III
o Con un 95 % de confianza se puede afirmar que no existe diferencia significativa entre la
respuesta inicial de la “Solución Estándar” y la respuesta a cada intervalo de tiempo de la
“Solución Estándar” por un lapso de 240 min., por lo tanto, las muestras preparadas de
Estabilidad de
estándar, son estables hasta máximo de 240 min. desde su preparación.
las soluciones Si[x] No[ ]
o Con un 95 % de confianza se puede afirmar que no existe diferencia significativa entre el
analíticas
% de Recuperación inicial de la “Solución Muestra de producto terminado” y el % de
Recuperación a cada intervalo de tiempo de la “Solución Muestra de producto terminado”
por un lapso de 240 min., por lo tanto, las muestras preparadas de producto terminado son
estables hasta máximo 240 min. desde de su preparación.
Aptitud del
Se tiene un sistema cromatografico con los parámetros adecuados. Si[x] No[ ]
sistema
Verificación de
Se verifica que la técnica validada es aplicable y reproducible para el análisis de Ibuprofeno en
la Metodología
el producto terminado MEBIDOX® DUO-SUSPENSION”, ya que permite la cuantificación
Analítica en el Si[x] No[ ]
del analito en presencia de los excipientes que lo acompañan, obteniéndose un porcentaje de
producto
recuperación de 99.23% y una concentración real de 99.23 mg/5 mL.
terminado
3.2.P.5.3.8.2 VALIDACIÓN PARACETAMOL
Los cromatogramas no muestran superposición de los picos de Paracetamol y las interferencias
normales de trabajo (matriz, fase móvil y diluyente), por lo cual se demuestra la especificidad
del método analítico descrito.
o El gráfico de cajas de “Estándar” y “Estándar + Matriz” no muestra datos anómalos
Especificidad (Identificados como puntos por debajo o encima del gráfico). Si[x] No[ ]
o Los datos de Estándar” y “Estándar + Matriz” tienen una distribución aproximadamente
normal (con un 95 % de confianza).
La prueba de igualdad de varianzas nos indica (con un 95 % de confianza) que las varianzas de
“Estándar” y “Estándar + Matriz” no son iguales, por lo que para el cálculo no se asumen
varianzas homogéneas.
o Muestra que los residuos tienen una distribución normal por lo tanto los datos pueden ser
evaluados por mínimos cuadrados.
o Análisis de correlación:
o El coeficiente de correlación de Pearson “r” es significativamente diferente de cero (95%
de confianza) por lo cual existe correlación entre las variables AREA vs. CONC. (mg/mL)
Linealidad Si[x] No[ ]
y es adecuado realizar un análisis de regresión.
o Análisis de regresión.
o La pendiente de la recta de regresión lineal “b” es significativamente diferente de cero
(95% de confianza) por lo cual existe una regresión adecuada.
o La ordenada al origen de la recta de regresión lineal “a” no es significativamente diferente
de cero (95% de confianza) por lo cual se puede afirmar que la recta de regresión pasa por
el origen.
Exploración inicial de datos (*).
o El grafico de cajas del % Recuperación no muestra datos anómalos (identificados como
puntos por debajo o encima del gráfico).
o Los datos % Recuperación tienen una distribución aproximadamente normal (con un 95 %
confianza).
Exactitud Si[x] No[ ]
o No existe diferencia estadísticamente significativa (con un 95 % de confianza) entre la
recuperación media y el 100 % (Prueba t de 1 muestra), por lo cual se puede afirmar que el
método es exacto en el intervalo de trabajo.
III
o Ver conclusión de exploración inicial de datos en Exactitud (*)
Repetibilidad Si[x] No[ ]
o La desviación estándar relativa de repetibilidad es menor al limite establecido (3.88 %),
por lo cual se concluye que el método tiene buena repetibilidad en el intervalo de trabajo
establecido.
o El grafico de cajas de % Recuperación de “Analista X” y “Analista Y” no muestra datos
Precisión
anómalos (identificados como puntos por debajo o encima del gráfico). Si[x] No[ ]
Intermedia
o Los datos de % Recuperación del “Analista X” y “Analista Y” tienen una distribución
aproximadamente normal (con un 95 % confianza).
o Tanto la desviación estándar relativa del “Analista X” y “Analista Y” y la desviación
estándar relativa combinada son inferiores al límite establecido (3.88 %) por lo tanto la
precisión intermedia del método se considera adecuada.
o Con un 95 % de confianza se puede afirmar que no existe diferencia significativa entre la
respuesta inicial de la “Solución Estándar” y la respuesta a cada intervalo de tiempo de la
“Solución Estándar” por un lapso de 420 min., por lo tanto, las muestras preparadas de
Estabilidad de
estándar, son estables hasta máximo de 420 min. desde su preparación.
las soluciones Si[x] No[ ]
o Con un 95 % de confianza se puede afirmar que no existe diferencia significativa entre el
analíticas
% de Recuperación inicial de la “Solución Muestra de producto terminado” y el % de
Recuperación a cada intervalo de tiempo de la “Solución Muestra de producto terminado”
por un lapso de 420 min., por lo tanto, las muestras preparadas de producto terminado son
estables hasta máximo 420 min. desde de su preparación.
Aptitud del
Se tiene un sistema cromatografico con los parámetros adecuados. Si[x] No[ ]
sistema
Verificación de
Se verifica que la técnica validada es aplicable y reproducible para el análisis de Paracetamol
la Metodología
en el producto terminado MEBIDOX® DUO-SUSPENSION”, ya que permite la
Analítica en el Si[x] No[ ]
cuantificación del analito en presencia de los excipientes que lo acompañan, obteniéndose un
producto
porcentaje de recuperación de 102.196 % y una concentración real de 127.74 mg/5 mL.
terminado
Por lo tanto, el método de análisis validado “MEBIDOX® DUO–SUSPENSION”,

demuestra ser específico, lineal, exacto y preciso en el rango de trabajo ensayado.
VALIDACIÓN: ACEPTADA √ RECHAZADA

3.2.P.5.3.9 CONTROL DE CAMBIOS
Motivo del Documentos
Reemplaza a: Cambio realizado
cambio afectados
Ninguno - N/A - Documento Nuevo Ninguno

3.2.P.5.3 Validación de Procedimientos Analíticos PARACETAMOL E IBUPROFENO

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VA-L-0115-00 Clase Doc.

3.2.P.5.3 VALIDACIÓN DE PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS

Fecha Emisión: 02.02.2023 Fecha Revisión: N/A

Redactado Revisado Aprobado Autorizado

3.2.P.5.3.4.2 INFORMACIÓN DEL PLACEBO, ESTÁNDARES Y LOTES

3.2.P.5.3.4.4 DESARROLLO DE LA METODOLOGÍA ANALÍTICA

3.2.P.5.3.4.4.3 CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS

Concentración analítica de Ibuprofeno: 0.2 mg/mL

Figura 3. Preparación de la Matriz

Filtrar Fase móvil

Figura 5. Preparación del Diluyente

3.2.P.5.3.4.4.5 CURVA DE CALIBRACIÓN

Ibuprofeno 80 % 100 % 120 %

Figura 6. Preparación de muestras Estándar Ibuprofeno

Nivel 80 % 90 % 100 % 110 % 120 %

Figura 7. Preparación de las muestras para Linealidad

3.2.P.5.3.4.4.9 PRECISIÓN INTERMEDIA

3.2.P.5.3.4.5.3 CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS

Filtrar Fase móvil

3.2.P.5.3.4.5.5 CURVA DE CALIBRACIÓN

Nivel 80 % 90 % 100 % 110 % 120 %

3.2.P.5.3.4.5.9 PRECISIÓN INTERMEDIA

3.2.P.5.3.4.5.13 VERIFICACION DE LA METODOLOGIA ANALITICA

Figura 22. Cromatogramas del Estándar Ibuprofeno + Matriz

Figura 23. Cromatograma de la Matriz

Figura 25. Cromatograma del Diluyente

Los cromatogramas no muestran superposición de los picos en el tiempo de retención del

Planteamiento de Criterio de α Valor P

Prueba Estadística aplicada Planteamiento de Criterio de aceptación α Valor P Conclusión

3.2.P.5.3.5.1.2 CURVA DE CALIBRACION

3.2.P.5.3.5.1.3.2 RESULTADOS OBTENIDO

Ecuación de la recta AREA = 35.5 + 11254 CONC. TEORICA (mg/mL)

Planteamiento Criterio de α Valor P

3.2.P.5.3.5.1.4.2 EXPLORACIÓN INICIAL DE DATOS

Planteamiento de Criterio de α Valor P

Prueba Estadística aplicada Planteamiento de Criterio de α Valor P Conclusión

3.2.P.5.3.5.1.5.1.2 EXPLORACIÓN INICIAL DE DATOS

3.2.P.5.3.5.1.5.1.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Desviación estándar de % Recuperación (s) 1.82

Criterio de Valor DER

3.2.P.5.3.5.1.5.2 PRECISIÓN INTERMEDIA

3.2.P.5.3.5.1.5.2.2 EXPLORACIÓN INICIAL DE DATOS

Planteamiento de Criterio de α Valor P

3.2.P.5.3.5.1.5.2.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Datos combinados analista X - Y

Criterio de Valor DER

Áreas Platos Factor de

Tiempo muerto Tiempo de retención

Factor de retención (k): 12.12

3.2.P.5.3.5.1.6.3 COMPARACIÓN DE LOS RESULTADOS CON LOS

3.2.P.5.3.5.1.7 RESULTADOS DE ESTABILIDAD DE LAS SOLUCIONES

Intervalo Diferencia Criterio de

Intervalo Diferencia Criterio de

Figura 29. Cromatogramas del Estándar Paracetamol + Matriz

Figura 30. Cromatograma de la Matriz

Figura 32. Cromatograma del Diluyente

Los cromatogramas no muestran superposición de los picos en el tiempo de retención del

Planteamiento de Criterio de α Valor P

3.2.P.5.3.5.2.2 CURVA DE CALIBRACION

Ecuación de la recta AREA = -32.1 + 9017 CONC. TEORICA (mg/mL)