TEST GENÉTICOS EN TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO ISSN 1669-9106

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ARTÍCULO ESPECIAL - REVISIÓN MEDICINA (Buenos Aires) 2022; Vol. 82 (Supl. I): 11-16

NUEVO ALGORITMO DE TEST GENÉTICOS PARA EVALUACIÓN DE

TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO

LUIS IZQUIERDO

Veritas Intercontinental. Madrid

Resumen En más de la mitad de los trastornos del neurodesarrollo se demuestra una etiología genética. La
detección de estas variantes patogénicas tiene un impacto enorme en el curso de la enfermedad
de estos pacientes. Permite la aceptación de la enfermedad por parte de los padres de los pacientes, emitir un
pronóstico, adelantarnos a las futuras consecuencias de la enfermedad y, en cada vez más casos, instaurar un
tratamiento o cambiar el ya establecido. Las técnicas genéticas que permiten estos diagnósticos etiológicos son
muy jóvenes y por lo tanto todavía no totalmente asumidas por los neuropediatras. Incluso en las guías de diag-
nóstico de las diferentes sociedades científicas, sus algoritmos están desfasados por la rápida incorporación de
nuevas técnicas. En este artículo se revisan las técnicas actuales así como los últimos avances en las mismas,
que se están incorporando a la práctica clínica.

Palabras clave: trastornos del neurodesarrollo, test genéticos, últimos avances

Abstract New genetic testing algorithm for evaluation of neurodevelopmental disorders. In more than
half of neurodevelopmental disorders, a genetic etiology is demonstrated. The detection of these
pathogenic variants has a huge impact on the course of the disease of these patients. It allows the acceptance of
the disease by the parents of the patients, issue a prognosis, anticipate the future consequences of the disease
and in more and more cases establish a treatment or change the one already established. The genetic techniques
that allow these etiological diagnoses are very recent therefore not yet fully assumed by neuropediatricians. Even
in the diagnostic guides of the different scientific societies, their algorithms are outdated by the quick incorpora-
tion of new techniques. This article reviews the current techniques as well as the latest advances in them that
are being incorporated into clinical practice.

Key words: neurodevelopmental disorders, genetic tests, latest advances

Los trastornos del neurodesarrollo son las afecciones describimos las tres modalidades de prueba principales y
médicas crónicas más prevalentes que se encuentran en sus rendimientos: microarreglo cromosómico, array-CGH
la atención primaria pediátrica. (Comparative Genomic Hybridization), secuenciación del
La atención integral de estos pacientes permite no sólo exoma (con / sin detección de variantes de número de
realizar diagnósticos apropiados y tratamientos basados copia) y análisis de repetición FMR1CGG (retraso mental
en la evidencia, sino que debe de incluir la búsqueda de frágil que contiene gen CGG repetido) para el síndrome de
un diagnóstico etiológico, principalmente mediante la X frágil. Además, recientemente se ha incorporado como
evaluación genética1. herramienta de diagnóstico la secuenciación completa
La identificación de una etiología genética subya- del genoma.
cente permite emitir un pronóstico, aclarar el riesgo de Dado el rendimiento diagnóstico de las pruebas gené-
recurrencia, dar forma al manejo clínico y dirigir a los ticas y el potencial de utilidad clínica y personal, existe el
pacientes y sus familias a recursos y apoyos específicos consenso que las pruebas genéticas deben ofrecerse a
de la afección. todos los pacientes con retraso global del desarrollo, dis-
Aquí revisamos la utilidad de las pruebas genéticas capacidad intelectual y / o trastorno del espectro autista.
en pacientes con trastornos del desarrollo neurológico y Existen recomendaciones y algoritmos diagnósticos
genéticos publicados por diversas sociedades científicas
para personas con discapacidad intelectual, retraso glo-
bal en el desarrollo o trastornos del espectro autista. La
Dirección postal: Dr. Luis Izquierdo López. Veritas Intercontinental
S.L. Paseo de la Castellana 101, Bajo 1, 28046, Madrid. incorporación de nuevas técnicas, gracias a su reducción
e-mail: [email protected] en el coste y mejora en el análisis, están cambiando es-
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tos algoritmos y no estamos lejos de la utilización de la Cuando se determina la etiología, el riesgo de recurren-
secuenciación completa del genoma como única prueba cia para una familia varía según las variantes genómicas
en estos casos, pues incluirá las anomalías genéticas ya identificadas. Para los padres de un niño con un trastorno
conocidas en estos pacientes mediante diferentes test, del neurodesarrollo, la recurrencia puede ser del 50%,
array, exoma, expansión, añadiendo por ejemplo otras por ejemplo, en el caso de una duplicación intersticial del
variantes causantes de enfermedad como las intrónicas cromosoma 15q11 – q13 heredado de origen materno,
profundas. del 25% en el caso de un trastorno autosómico recesivo
como el Síndrome de Smith- Lemli-Opitz, o aproximada-
mente la tasa de prevalencia del trastorno en particular
Utilidad de las pruebas genéticas en en la población general (p. ej. ~ 1.5% para TEA) si el niño
personas con trastornos del neurodesarrollo tiene una variante de novo, es decir no heredada de los
progenitores.
Establecer una base genética para el fenotipo del desarro- Esta información, explicada en una sesión de asesora-
llo neurológico de un niño puede proporcionar información miento genético, ofrece a los padres y otros miembros de
adicional sobre su pronóstico y permitir que los cuidadores la familia, hermanos, una comprensión de sus riesgos re-
comprendan las áreas potenciales de necesidad y las productivos y de las diferentes opciones para disminuir el
oportunidades para un mayor apoyo. riesgo mediante diagnóstico pre-implantacional o prenatal.
Por ejemplo, un diagnóstico genético y la informa- En el caso de etiologías hereditarias, la identificación
ción de pronóstico que proporciona pueden facilitar la de un diagnóstico genético para el probando, también
adquisición de servicios educativos, de discapacidad y puede proporcionar el diagnóstico de otros miembros
de empleo. de la familia con antecedentes de un trastorno del neu-
Aunque actualmente es poco frecuente en el caso de rodesarrollo.
los trastornos del desarrollo neurológico, un diagnóstico Además de la utilidad clínica conferida a través de un
genético también podría proporcionar acceso a tratamien- diagnóstico genético, la identificación de una etiología
tos específicos. también puede proporcionar un beneficio psicosocial a
Dado el número de tratamientos que se están exploran- las familias.
do actualmente en modelos animales y ensayos clínicos, Un diagnóstico genético puede proporcionar a las
es probable que tales terapias genéticas específicas se familias una explicación del historial de desarrollo de su
vuelvan más comunes. Mientras tanto, se desarrollan hijo y, por lo tanto, poner fin a la “odisea diagnóstica” del
nuevas terapias, un diagnóstico genético puede brindar niño que puede haber incluido años de incertidumbre,
acceso a protocolos de investigación específicos. ansiedad y evaluaciones y también puede orientar a los
Es importante señalar, que dilucidar las etiologías y los pacientes y sus familias hacia recursos y apoyos espe-
procesos fisiopatológicos es un paso necesario hacia el cíficos para cada afección.
desarrollo de modelos animales y líneas celulares huma- Recibir un diagnóstico aumenta el conocimiento, pro-
nas para su uso en estudios de patogénesis, ensayos clí- porciona una sensación de empoderamiento, produce
nicos y, en última instancia, tratamientos dirigidos basados​​ tranquilidad, aumenta la calidad de vida de los padres,
en mecanismos para los trastornos del neurodesarrollo. disminuye su culpabilidad y fomenta una mayor acepta-
Además de facilitar el manejo médico y el acceso a los ción de la discapacidad de su hijo.
servicios, un diagnóstico genético también puede permitir
a las familias evitar pruebas diagnósticas innecesarias, Pruebas genéticas en pacientes con trastornos
como resonancias magnéticas repetidas y, con un diag- del neurodesarrollo
nóstico etiológico en la mano, las familias pueden evitar
intervenciones terapéuticas que se basan en teorías En las últimas dos décadas, los rápidos avances en el
etiológicas infundadas y son potencialmente dañinas.(p. desarrollo de tecnologías de pruebas genéticas y la apli-
ej. terapia de quelación). cación de estas tecnologías a cohortes de pacientes bien
También, las pruebas genéticas pueden brindarles a caracterizadas han revolucionado nuestra capacidad para
los pacientes y a sus cuidadores la capacidad de identifi- realizar diagnósticos genéticos específicos en pacientes
car, tratar y / o prevenir comorbilidades médicas en el mo- que presentan trastornos del neurodesarrollo.
mento del diagnóstico, así como afecciones que pueden Se están conociendo nuevos genes implicados en el
desarrollarse más adelante en la vida, adelantándose a neurodesarrollo a un ritmo rápido. Actualmente se co-
las consecuencias de las mismas y mejorando la calidad nocen más de 900 genes con una relación probada con
de vida del paciente. trastornos del neurodesarrollo.
El conocimiento de la etiología genética permite el En la práctica, un diagnóstico etiológico genético puede
conocimiento sobre el riesgo de recurrencia y así poder sospecharse clínicamente y confirmarse mediante prue-
tomar diferentes opciones reproductivas. bas genéticas específicas de genes, (paneles).
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También más comúnmente, puede conseguirse me- 3) Significado incierto: CNV que no tienen suficiente in-
diante el análisis de regiones del genoma como son los formación para determinar si son patogénicas o benignas.
micro-arreglos cromosómicos (CMA), la secuenciación Cuando se identifica una CNV con significado incierto,
del exoma (ES) o el análisis de expansiones de CGG en se pueden utilizar estudios parentales para proporcionar
FMR1 para X frágil. información adicional para aclarar la patogenicidad.
Siendo este último un test inicial o de primera línea 4) Probablemente benignas: CNV que tienen evidencia
recomendado como parte de rutina de la evaluación de considerable para sugerir que no están asociadas con
un paciente con trastorno del neurodesarrollo en ausencia la enfermedad, pero donde evidencia adicional podría
de un síndrome clínicamente reconocible. aclarar esto.
5) Benignas: CNV que no se cree que estén asociadas
con una enfermedad. Suelen estar presentes en indivi-
Micro-arreglo cromosómico o array-CGH duos fenotípicamente normales o en la población general.
(CMA) Las interpretaciones pueden cambiar con el tiempo
a medida que surgen nuevas pruebas que informan la
El micro-arreglo cromosómico (una prueba de primer nivel patogenicidad de una variante. Debido a que la CMA
para varias indicaciones, incluso en pacientes con trastor- analiza todo el genoma, se pueden identificar hallazgos
no del CMA – Chromosomal microarray analysis) de todo incidentales o aquellos que no están relacionados con la
el genoma ha sido aprobado como Espectro Autista (TEA), indicación primaria.
Discapacidad Intelectual (DI), Trastorno Generalizado del Además de las CNV, los laboratorios que emplean
Desarrollo (TGD) y / o anomalías congénitas múltiples. CMA basada en SNP también pueden detectar regiones
Las tecnologías CMA (hibridación genómica compa- de homocigosidad (segmentos cromosómicos que son
rada (CGH) array CGH y las pruebas basadas en poli- idénticos entre sí). La identificación de regiones de homo-
morfismos de nucleótido único (SNP) detectan variantes cigosidad permite la detección potencial de condiciones
del número de copias (CNV): ganancias o pérdidas de que pueden ser causadas por disomía uniparental (UPD)
material cromosómico respecto a un genoma control. tales como los síndromes Silver-Russell (cromosoma 7
En algunos casos, tales ganancias o pérdidas afectan UPD materno), Angelman (cromosoma 15 UPD paterno)
la función de los genes y afectan a la salud y el desarrollo y Prader-Willi (cromosoma 15 UPD materno).
de su portador. Aunque la CMA puede detectar CNV, esta tecnología
La resolución, o el tamaño de las ganancias y pérdidas tiene una capacidad limitada para detectar reordena-
que puede detectar la CMA, varía y está determinada por mientos cromosómicos equilibrados (translocaciones,
la tecnología específica utilizada y la distancia genómica inversiones), expansiones de repetición de trinucleótidos,
entre las sondas de ADN. desequilibrios en el genoma mitocondrial, anomalías epi-
Las variantes en número de copias detectadas a través genéticas (p. ej., anomalías de metilación), variantes de
de CMA deben clasificarse en las siguientes categorías nivel de secuencia o niveles bajos de nivel de mosaicismo
de acuerdo con las pautas del American College of Me- para las CNV.
dical Genetics and Genomics (ACMG) y Clinical Genome Como se indicó anteriormente, el tamaño de las de-
Resource (ClinGen). leciones y / o duplicaciones que puede detectar CMA
1) Patogénicas: CNV, que se sabe que están asocia- varía. Las plataformas clínicas actuales de CMA pueden
das con enfermedades. Las CNV patogénicas son las detectar CNV de aproximadamente 400 kb de tamaño y
que explican el fenotipo del paciente, también aquellas muchos laboratorios detectan esas > 250 kb.
que están asociadas con el estado de portador de una Ciertas regiones pueden tener un objetivo más es-
condición recesiva y aquellas que indican riesgo de enfer- pecífico, lo que permite una detección de CNV aún más
medad por un fenotipo no relacionado, incidentales. Las pequeña, pero suelen complicar la asignación de estas
CNV patogénicas que son responsables del trastorno del microdeleciones nuevas con la clínica del paciente. Está
neurodesarrollo de un paciente pueden incluir deleciones recomendada una resolución de 400 kb.
o duplicaciones recurrentes, como el síndrome de dele- Las pruebas adicionales discutidas en esta revisión
ción 22q11.2 o la microdeleción recurrente 17p11.2 que pueden ayudar en la detección de algunas variantes que
causa el síndrome de Smith-Magenis, es decir CNV ya CMA no puede detectar, incluido el análisis de repetición
descritas o nuevas ganancias o pérdidas que afectan a CGG en FMR1 para la expansión de repetición de trinu-
la función del gen. cleótidos que causa el síndrome de X frágil y ES para la
2) Probablemente patogénicas: CNV que tienen detección de variantes de secuencia exónica. Las pruebas
pruebas considerables que sugieren que están aso- citogenéticas, incluido el cariotipo con bandas G y / o la
ciadas con una enfermedad, pero en las que pruebas hibridación in situ de florescencia (FISH), así como las
adicionales podrían aclarar aún más la patogenicidad pruebas de metilación, pueden detectar variantes adicio-
de la variante. nales o aclarar los resultados de la CMA.
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Rendimiento diagnóstico de CMA en TEA, SE también incluye el análisis de genes que aún no están
DI, TGD asociados con un fenotipo específico, por lo que es muy
importante pautar un re-análisis periódico en estos casos
El rendimiento diagnóstico de CMA es la proporción como en el de las variantes de significado incierto.
de pruebas realizadas que identifican una variante que También pueden detectarse variantes patogénicas no
se considera causante del fenotipo de un paciente. En relacionadas con la enfermedad del paciente, hallazgos
conjunto, puede identificar un resultado causal en el 15- incidentales, que se reportarán en el caso que en el con-
20% de las personas con DI / TGD, TEA y / o anomalías sentimiento informado se halla expresado la conformidad
congénitas múltiples. con su comunicación, por ejemplo: variantes patogénicas
en genes relacionados con cáncer familiar.
El ACMG ha recomendado que los médicos notifiquen
Secuenciación del exoma (SE) a sus pacientes si se identifica una variante que se sabe o
se espera que aumente el riesgo de enfermedad en una
En la última década, la llegada de tecnologías de se- lista de, actualmente, 59 genes clínicamente procesables.
cuenciación de alto rendimiento, denominadas colecti- ACMG ha especificado que los pacientes y las familias
vamente secuenciación de próxima generación (NGS) tienen la capacidad de optar por no participar en tales
o secuenciación masivamente paralela, ha reducido el hallazgos y continuará actualizando esta lista de genes
costo y aumentado la velocidad de secuenciación, lo que clínicamente procesables a medida que surja evidencia
permite a los laboratorios secuenciar grandes cantidades adicional.
de ADN. En lugar de analizar un solo gen o varios genes, Aunque SE captura la mayor parte del exoma, éste no
los laboratorios ahora pueden ofrecer la secuenciación está cubierto en su totalidad y la cobertura puede diferir
de amplios paneles de genes, de todo el exoma o el entre plataformas y laboratorios. Como resultado, SE
genoma completo. puede no detectar todas las variantes en la secuencia
En SE, se secuencian las regiones codificantes de codificante y por tanto dar un resultado no informativo en
proteínas, o exones, del genoma. El exoma constituye casos que realmente son debidos a variantes patogéni-
alrededor del 1.5% al 2% del genoma, pero la gran cas. Es por tanto importante al revisar un resultado que
mayoría de variantes patogénicas responsables de las se indique el tanto por ciento de cobertura en los genes
enfermedades monogénicas se localizan en las regiones estudiados por si es necesario realizar una técnica adi-
codificantes, los exones. cional para completar la cobertura.
SE permite la detección de variantes de un solo gen a SE también tiene una menor sensibilidad para la de-
nivel de secuencia en casi todo el exoma y un pequeño tección de mosaicismo y deleciones y/o duplicaciones a
número de nucleótidos intrónicos en los límites de cada nivel de exón en comparación con los paneles de genes
exón. que incluyen análisis de deleciones/ duplicaciones.
Además de la detección de variantes a nivel de secuen- Un número cada vez mayor de laboratorios está ana-
cia, varios laboratorios clínicos ahora están incorporando lizando CNV a partir de datos de SE. Sin embargo, los
el análisis de CNV en SE y pueden detectar deleciones laboratorios que detectan y notifican las CNV tienen una
y duplicaciones de múltiples exones y es probable que capacidad limitada para detectar deleciones o duplicacio-
más laboratorios agreguen esto a sus análisis de exomas nes que involucran solo uno o dos exones. Además, SE no
en el futuro. puede detectar secuencias de ADN repetitivas, incluidas
La secuenciación completa del exoma se está impo- repeticiones de trinucleótidos (p. ej., la expansión de la
niendo cómo prueba de primer nivel. Aunque el análisis repetición CGG que causa el síndrome de X frágil), varian-
limitado de un número de genes relacionados con la tes intrónicas/no codificantes, variantes mitocondriales,
clínica del paciente, es en principio más económico, la variantes epigenéticas (p. ej., anomalías de metilación)
complejidad en la descripción de la exploración física del o reordenamientos cromosómicos equilibrados.
paciente y los datos analíticos conducen a estudios sin El rendimiento diagnóstico del análisis de la secuen-
resultado que finalmente han de ser ampliados a secuen- ciación del exoma completo, es decir el tanto por ciento
ciación de exoma completo. de estudios que detectan una variante patogénica en los
Al igual que con CMA, las variantes detectadas por casos del trastorno del neurodesarrollo es de media un
ES se clasifican como patógenas, probablemente pato- 30% aunque diversas publicaciones dan un rango entre
génicas, de significado incierto, probablemente benignas el 25 y el 41%, debido seguramente a la selección de
o benignas de acuerdo con las pautas de interpretación los pacientes en los estudios, con o sin malformaciones
de variantes de secuencia de ACMG / Association for asociadas2.
Molecular Pathology (AMP). En el caso de discapacidad intelectual (IQ<50) el
Con el tiempo, la patogenicidad de una variante puede rendimiento es del 16 al 27% mientras que en trastornos
actualizarse a medida que surge nueva información. La del espectro autista (TEA) el rendimiento baja al 12-16%.
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Los algoritmos propuestos por las diferentes • Si CMA (en hombres y mujeres) y el análisis repe-
sociedades científicas en el momento actual son: ticiones de FMR1 (en hombres) no son diagnósticos,
considere:
Recomendaciones de las sociedades científicas o Secuenciación de MECP2 en todas las mujeres
Las recomendaciones de las principales sociedades con TEA
científicas con respecto al algoritmo de estudios genéticos o Prueba de duplicación MECP2 en hombres con ASD
en los casos de trastornos del neurodesarrollo son: si el fenotipo es sugestivo
• Prueba de PTEN en pacientes con TEA si la HCM
Academia Americana de Psiquiatría de niños y ado- es más de 2.5 DE por encima de la media para la edad
lescentes: • Análisis de repeticiones de FMR1 en mujeres con
• CMA en todas las personas con TEA, DI, TGD ASD y características adicionales que sugieren X frágil
• Análisis de repeticiones de FMR1 en hombres y (p. ej. antecedentes familiares y fenotipo)
mujeres con DI o antecedentes familiares • CMA es la prueba genética de primer nivel en pa-
• Dependiendo de la historia y el examen físico, con- cientes con anomalías congénitas múltiples que no son
siderar:  indicativas de un síndrome genético específico y aquellos
o Prueba de PTEN si la circunferencia de la cabeza con TEA, DI, TGD no sindrómico.
(HCM) es más de 2.5 DE por encima de la media para la
edad en un niño con TEA, DI, TGD Sociedad de Neurología Infantil de la Academia Ame-
o Prueba deMECP2 para el síndrome de Rett en mu- ricana de Neurología
jeres con identificación severa • Cariotipo de alta resolución y análisis de repeticiones
• Cariotipo si se sospecha un síndrome cromosómico de FMR1 para pacientes con TEA que también tienen DI,
• Si otras investigaciones no proporcionan una etiolo- antecedentes familiares de X frágil y/o DI, o características
gía y hay hallazgos clínicos no justificados, considere la dismórficas.
secuenciación de exoma completo y la prueba de ADN • Después de obtener una historia personal y fami-
mitocondrial. liar detallada para pacientes con TEA, DI, TGD, si se
considera una etiología específica, realice las pruebas
Academia Americana de Pediatría apropiadas, como pruebas de un solo gen, pruebas me-
• Si una historia y un examen completos son indicati- tabólicas o panel XLID.
vos de un síndrome o trastorno específico, proceda con • Si no se sospecha una etiología específica, realice
pruebas específicas en pacientes con TEA, DI, TGD CMA (o, si no es posible, cariotipo y FISH sub-telomérico)
• En todos los individuos con TEA, DI, TGD sin ha- para todas las personas con TEA, DI, TGD, prueba
llazgos específicos, considere realizar el análisis CMA MECP2 para mujeres con DI, TGD de moderada a grave
y FMR1 CGG. y análisis de repeticiones de FMR1 en todas las personas
• En mujeres con TEA, DI, TGD sin hallazgos especí- con DI, TGD leve.
ficos, considere la prueba MECP2. • Si estos y otros estudios etiológicos son negativos,
• En varones con DI, TGD sin hallazgos específicos, considere una derivación a genética.
considere un panel de DI ligado al X (XLID).
• Si no se identifica una etiología, considere una de- Conclusiones
rivación a genética para un estudio adicional, incluida la
secuenciación del exoma. Estos algoritmos serán en breve revisados a la vista de
los últimos estudios publicados sobre el rendimiento
Colegio Americano de Genética Médica diagnóstico del análisis del exoma y del genoma com-
• Tras una historia familiar detallada y un examen pleto así como la mayor capacidad de las técnicas de
físico, proceda con pruebas específicas para pacien- secuenciación masiva para detectar no solo variaciones
tes con TEA si se sospecha un síndrome o si las en el número de copia sino también las expansiones de
características sugieren una condición mitocondrial tripletes en el gen FMR1.
o metabólica. En 2019 ya se propuso el siguiente algoritmo por un
• Si los antecedentes familiares y el examen físico no comité de expertos:
sugieren un diagnóstico específico, una condición meta- • Secuenciación completa del exoma en pacientes con
bólica o mitocondrial, proceda con CMA para todos los discapacidad intelectual o TEA
pacientes con TEA y repita el análisis FMR1 para todos • Si no se halla variante patogénica, y no se han ana-
los hombres con TEA. lizado las CNVs realizar un CMA
16 MEDICINA - Suplemento I, 2022

• Si ninguno de los dos anteriores son diagnósticos, se Bibliografía

deben de reanalizar las variantes de significado incierto
halladas periódicamente. 1. Savatt JM, Myers SM. Genetic testing in neurodevelop-
mental disorders. Font Pediatr 2021; 9: 526779. doi.
En 2022 podríamos añadir como siguiente paso el
org/10.3389/fped.2021.526779
análisis de secuenciación completa del genoma. El 2. Srivastava S, Love-Nichols JA, Dies KA, et al. Meta-anal-
rendimiento del análisis del genoma en trastornos del ysis and multidisciplinary consensus statement: exome
neurodesarrollo está entre el 41 y el 73%, aunque las sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for indi-
viduals with neurodevelopmental disorders. Genet Med
series son todavía pequeñas es claro que se impondrá
2019; 21: 2413-21. 
en breve como test de primera línea3. 3. Lee HF, Chi CS, Tsai CR. Diagnostic yield and treatment
impact of whole-genome sequencing in pediatric neuro-
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar logical disorders. Dev Med Child Neurol 2021; 63: 934-8.