WC500199157

ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
RAVICTI 1,1 g/ml líquido oral
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada mililitro de líquido contiene 1,1 g de fenilbutirato de glicerol. Lo cual corresponde a una
densidad de 1,1 g/ml.
Este medicamento no contiene excipientes.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Líquido oral.
Líquido transparente, de incoloro a amarillo claro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
RAVICTI está indicado para su uso como terapia adyuvante en el tratamiento crónico de pacientes
pediátricos de edad ≥ 2 meses y adultos con trastornos del ciclo de la urea (TCU) como deficiencias de
carbamoilfosfato-sintetasa I (CFS), ornitina carbamoiltransferasa (OTC), argininosuccinato-sintetasa
(ASS), argininosuccinato liasa (ASL), arginasa I (ARG) y síndrome de hiperamonemia-
hiperornitinemia-homocitrulinuria de ornitina-translocasa (HHH]), que no se pueden tratar solamente
con restricción de las proteínas alimentarias y/o suplementación de aminoácidos.
RAVICTI se debe emplear junto con restricción de las proteínas alimentarias y, en algunos casos,
suplementos nutricionales (p. ej., aminoácidos esenciales, arginina, citrulina o suplementos calóricos
sin proteínas).
4.2 Posología y forma de administración
RAVICTI debe prescribirlo un médico con experiencia en el tratamiento de los TCU.
Posología
RAVICTI se debe usar con restricción de proteínas en la dieta y a veces con suplementos alimentarios
(p. ej., aminoácidos esenciales, arginina, citrulina, suplementos calóricos sin proteínas) dependiendo
del consumo proteico alimentario diario que se necesita para fomentar el crecimiento y el desarrollo.
La dosis diaria se debe ajustar individualmente en función de la tolerancia del paciente a las proteínas
y al consumo proteico alimentarios diario que necesite.
Se podría necesitar tratamiento con RAVICTI de por vida a menos que se opte por un trasplante de
hígado ortotópico.
Pacientes pediátricos de edad ≥ 2 meses a 18 años y adultos
2
Las dosis recomendadas para los pacientes que no han recibido previamente ácido fenilbutírico y para
los pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio a RAVICTI son diferentes.
El intervalo de la dosis diaria total recomendada de RAVICTI es de 4,5 ml/m2/día a 11,2 ml/m2/día
[5,3 g/m2/día a 12,4 g/m2/día) y se debe tener en cuenta lo siguiente:
La dosis diaria total se debe dividir en cantidades equivalentes y administrar con cada comida o toma
(p. ej., de tres a seis veces al día). Cada dosis se debe redondear al número más próximo a 0,5 ml.
Dosis inicial recomendada en pacientes que no han recibido previamente fenilbutirato:

• 8,5 ml/m2/día (9,4 g/m2/día) en pacientes con una superficie corporal (SC) < 1,3 m2
• 7 ml/m2/día (8 g/m2/día) en pacientes con una SC ≥ 1,3 m2
Dosis inicial en pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio a RAVICTI:

Los pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio a RAVICTI deben recibir la dosis de RAVICTI
que contenga la misma cantidad de ácido fenilbutírico. La conversión es la siguiente:
• Dosis diaria total de RAVICTI (ml) = dosis diaria total de fenilbutirato de sodio en
comprimidos (g) x 0,86
• Dosis diaria total de RAVICTI (ml) = dosis diaria total de fenilbutirato de sodio en polvo (g) x
0,81
Ajuste y supervisión de la dosis en adultos y pacientes pediátricos de edad entre ≥ 2 meses y 18 años:
La dosis diaria se debe ajustar de forma individual de acuerdo con la capacidad estimada de síntesis de
urea del paciente, si la tuviera, la tolerancia a las proteínas y el consumo diario de proteínas
alimentarias necesario para promover el crecimiento y desarrollo. Las proteínas alimentarias son
aproximadamente un 16 % de nitrógeno en peso. Dado que aproximadamente el 47 % del nitrógeno
obtenido a través de la alimentación se excreta como producto de desecho y alrededor del 70 % de una
dosis administrada de ácido 4-fenilbutírico (AFB) será convertido a fenilacetilglutamina urinaria
(FAG-U), una dosis inicial estimada de fenilbutirato de glicerol durante un periodo de 24 horas es
0,6 ml de fenilbutirato de glicerol por gramo de proteína alimentaria consumida por cada periodo de
24 horas, suponiendo que todo el nitrógeno de desecho será cubierto por fenilbutirato de glicerol y
excretado en forma de fenilacetilglutamina (FAG).
Ajuste basado en el amoniaco plasmático

La dosis de fenilbutirato de glicerol se debe ajustar para producir una concentración plasmática de
amoniaco en ayunas que sea inferior a la mitad del límite superior de la normalidad (LSN) en
pacientes de 6 años en adelante. En lactantes y niños de corta edad (generalmente menores de 6 años),
en los que la obtención del amoniaco en ayunas es problemático debido a las frecuentes tomas o
comidas, se debe mantener el valor del primer amoniaco de la mañana por debajo del LSN.
Ajuste basado en la fenilacetilglutamina urinaria

Las determinaciones de la FAG-U se pueden emplear como ayuda para orientar el ajuste de la dosis de
fenilbutirato de glicerol y evaluar el cumplimiento terapéutico. Cada gramo de FAG-U excretado a lo
largo de 24 horas cubre el nitrógeno de desecho generado a partir de 1,4 gramos de proteínas
alimentarias. Si la excreción de FAG-U es insuficiente para cubrir el consumo diario de proteínas
alimentarias y el amoniaco en ayunas es superior a la mitad del LSN recomendado, la dosis de
fenilbutirato de glicerol se debe ajustar al alza. Para el ajuste de la dosis se debe tener en cuenta la
cantidad de proteínas alimentarias que no ha sido cubierta, según indique la concentración de FAG-U
a lo largo de 24 horas, y la dosis calculada de fenilbutirato de glicerol necesaria por gramo de proteína
alimentaria consumida.
Las concentraciones de FAG-U en una prueba rápida que sean inferiores a las siguientes pueden
indicar una administración inapropiada del medicamento y/o falta de cumplimiento terapéutico:
• 9000 microgramos (µg/ml) en pacientes menores de 2 años
• 7000 microgramos (µg/ml) en pacientes de edad > 2 años con una SC ≤ 1,3
• 5000 microgramos (µg/ml) en pacientes de edad > 2 años con una SC > 1,3
3
Si las concentraciones de FAG-U en una prueba rápida caen por debajo de estos valores, se debe
evaluar el cumplimiento terapéutico y/o la efectividad de la administración del medicamento (p. ej.,
mediante sonda nasogástrica) y considerar la posibilidad de aumentar la dosis de fenilbutirato de
glicerol en pacientes que cumplan con el tratamiento, a fin de alcanzar un control óptimo del amoniaco
(dentro del intervalo normal en pacientes menores de 2 años e inferior a la mitad del LSN en pacientes
mayores en ayunas).
Ajuste basado en el fenilacetato y la fenilacetilglutamina plasmáticos

Los síntomas como vómitos, náuseas, cefalea, somnolencia, confusión o letargo, en ausencia de un
valor elevado de amoniaco o una enfermedad intercurrente, pueden ser signos de toxicidad por ácido
fenilacético (AFA; ver sección 4.4, Toxicidad por AFA). Por tanto, es posible que la determinación de
la concentración plasmática de AFA y FAG sea útil para orientar la dosis. Se ha observado que, por lo
general, el cociente AFA/FAG en plasma (ambos medidos en µg/ml) es inferior a 1 en pacientes sin
acumulación de AFA. En pacientes con un cociente AFA/FAG superior a 2,5, es posible que un
incremento adicional de la dosis de fenilbutirato de glicerol no aumente la formación de FAG, aunque
la concentración plasmática de AFA sea mayor, debido a la saturación de la reacción de conjugación.
En tales casos, el incremento de la frecuencia de administración puede resultar en una menor
concentración plasmática de AFA y un menor cociente AFA/FAG. Se deben supervisar estrechamente
las concentraciones de amoniaco cuando se modifique la dosis de fenilbutirato de glicerol.
Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) y CITRIN (citrulinemia tipo 2)

No se han establecido la seguridad y eficacia de RAVICTI para el tratamiento de pacientes con
deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) y CITRIN (citrulinemia tipo 2).
Población pediátrica
Pacientes de edad > 2 meses hasta los 2 años

Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2.
Pacientes desde el nacimiento hasta una edad < 2 meses

No se recomienda porque no se han establecido todavía la seguridad y eficacia de RAVICTI en este
grupo de edad.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (65 años en adelante)
Los estudios clínicos de RAVICTI no han incluido un número suficiente de pacientes de edad
≥ 65 años para determinar si responden de forma distinta a los pacientes de menor edad. En general, la
selección de la dosis para un paciente de edad avanzada se debe hacer con cautela, habitualmente
comenzando en el extremo inferior del intervalo de dosis, que refleja la mayor frecuencia de
disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades u otros tratamientos farmacológicos
concomitantes.
Insuficiencia hepática
Dado que la conversión de AFA a FAG ocurre en el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática
grave pueden tener una menor capacidad de conversión y presentar una mayor concentración de AFA
y un mayor cociente AFA/FAG en plasma. Por tanto, la dosis para adultos y pacientes pediátricos con
insuficiencia hepática leve, moderada o grave se debe iniciar en el extremo inferior del intervalo de
dosis recomendado (4,5 ml/m2/día) y mantener al mínimo necesario para controlar la concentración de
amoniaco del paciente. Un cociente AFA/FAG en plasma superior a 2,5 puede indicar una saturación
de la capacidad de conversión de AFA a FAG y la necesidad de reducir la dosis y/o incrementar la
frecuencia de administración. El cociente AFA/FAG en plasma puede ser útil para supervisar la
posología (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios en pacientes con TCU e insuficiencia renal; se desconoce la seguridad de
fenilbutirato de glicerol en pacientes con insuficiencia renal. RAVICTI se debe utilizar con cautela en
4
pacientes con insuficiencia renal grave. A ser posible, se debe iniciar y mantener la dosis de dichos
pacientes al mínimo necesario para controlar la concentración de amoniaco en sangre.
Forma de administración
Vía oral o gastroentérica.
RAVICTI se debe tomar con las comidas y administrar directamente por vía oral mediante una jeringa
oral. No se debe añadir este medicamento a un gran volumen de otro líquido y mezclarlo con este
porque fenilbutirato de glicerol es más pesado que el agua y esto podría resultar en una administración
incompleta. Se han realizado estudios de compatibilidad (ver sección 4.5). RAVICTI se puede añadir a
una pequeña cantidad de puré de manzana, kétchup o puré de calabaza y se debe usar en un plazo de
2 horas cuando se conserva a temperatura ambiente (25 °C). El medicamento se puede mezclar con las
fórmulas médicas (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree y Citrulline) y
utilizar en un plazo de 2 horas cuando se conserva a 25 ºC, o hasta 24 horas refrigerado.
Para iniciar el tratamiento, la farmacia proporcionará un envase inicial con el medicamento, un

adaptador de tapón de frasco reutilizable y 7 jeringas orales con marcado CE del tamaño adecuado
para administrar la dosis correcta (ver sección 6.5). Después de iniciar el tratamiento, la farmacia
proporcionará un envase estándar con el medicamento y el adaptador de tapón de frasco reutilizable.
Se podrán pedir a la farmacia más jeringas orales con marcado CE compatibles con el adaptador de
tapón de frasco reutilizable.
Abra el frasco de RAVICTI ejerciendo presión en el tapón y girándolo hacia la izquierda. Gire el
adaptador de tapón reutilizable del frasco. Sitúe el extremo de la jeringa oral en el interior del
adaptador de tapón del frasco reutilizable. Ponga el frasco hacia abajo manteniendo todavía
introducida la jeringa oral. Llene la jeringa oral tirando del émbolo hacia atrás hasta que se llene con la
cantidad necesaria del medicamento. Dé un golpecito en la jeringa oral para eliminar las burbujas de
aire, asegurándose de haberla llenado con la cantidad correcta de líquido. Ingiera el líquido de la
jeringa oral o acóplela a un tubo de gastrostomía o nasogástrico. Se debe emplear la misma jeringa
oral para todas las dosis tomadas cada día. Es importante asegurarse de que la jeringa oral se mantiene
limpia y seca entre los intervalos de administración. No se deben enjuagar el tapón reutilizable del
frasco ni la jeringa oral entre dosis diarias, ya que la presencia de agua provoca la degradación del
fenilbutirato de glicerol. Cierre firmemente la lengüeta del adaptador del frasco reutilizable después
del uso. Tras la última dosis del día, se debe desechar la jeringa oral. El tapón reutilizable del frasco se
debe desechar cuando el frasco esté vacío o después de 14 días de que se haya abierto aunque el frasco
no esté vacío. Se debe emplear un nuevo tapón reutilizable para cada nuevo frasco que se abra.
RAVICTI se puede administrar también mediante sonda de silicona de grado médico para
gastrostomía o nasogástrica con la marca CE para los pacientes que no puedan tomar el medicamento
por la boca.
Para más información sobre la forma de administración y los estudios de compatibilidad/estabilidad en

uso, ver sección 6.6.
Preparación para la administración mediante sonda nasogástrica o de gastrostomía:

Los estudios in vitro para evaluar la recuperación porcentual de la dosis total administrada mediante
sondas nasogástricas, nasoyeyunales o de gastrostomía mostraron que el porcentaje de la dosis
recuperada fue > 99 % con dosis > 1 ml y de 70 % con una dosis de 0,5 ml. Los pacientes que puedan
tragar líquidos deben tomar RAVICTI por vía oral, incluso aquellos que tengan una sonda
nasogástrica y/o de gastrostomía. No obstante, si los pacientes no pueden tragar líquidos, se puede
utilizar una sonda nasogástrica y/o de gastrostomía para administrar RAVICTI de la siguiente manera:
• Utilice una jeringa oral para extraer la dosis prescrita de RAVICTI del frasco.
• Coloque la punta de la jeringa oral en el extremo de la sonda nasogástrica/de gastrostomía.
• Mediante el émbolo de la jeringa oral, administre RAVICTI haciéndolo pasar al interior de la
sonda.
5
• Enjuague una vez con 10 ml de agua o fórmula médica y deje que el líquido drene tras la
administración.
No se recomienda administrar una dosis de 0,5 ml o menor con sondas nasogástricas, de gastrostomía
o nasoyeyunales debido a la baja recuperación del fármaco en la administración.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo.

• Tratamiento de la hiperamonemia aguda
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Incluso aunque estén recibiendo tratamiento con fenilbutirato de glicerol, una proporción de pacientes
puede padecer hiperamonemia aguda, incluida encefalopatía hiperamonémica.
Reducción de la absorción de fenilbutirato en la insuficiencia pancreática o malabsorción intestinal

Las enzimas pancreáticas exocrinas hidrolizan fenilbutirato de glicerol en el intestino delgado y
separan el compuesto activo, fenilbutirato, del glicerol. Este proceso permite que el fenilbutirato sea
absorbido hacia la circulación. La insuficiencia o ausencia de enzimas pancreáticas o las enfermedades
intestinales que provocan una malabsorción de lípidos pueden hacer que la digestión de fenilbutirato
de glicerol y/o la absorción de fenilbutirato sea menor, o nula, y se reduzca el control del amoniaco
plasmático. Se debe supervisar estrechamente la concentración de amoniaco en pacientes con
insuficiencia pancreática o malabsorción intestinal.
Neurotoxicidad
Se han notificado manifestaciones clínicas indicativas de neurotoxicidad (p. ej., náuseas, vómitos,
somnolencia), asociadas a concentraciones de fenilacetato comprendidas entre 499 y 1285 µg/ml, en
pacientes con cáncer que recibieron AFA por vía intravenosa. Aunque estas manifestaciones no se han
observado en ensayos clínicos en pacientes con TCU, se debe sospechar la presencia de
concentraciones elevadas de AFA en pacientes con somnolencia, confusión, náuseas y letargo
idiopáticos que presenten valores de amoniaco normales o bajos.
Si hay síntomas como vómitos, náuseas, cefalea, somnolencia, confusión o letargo en ausencia de
valores elevados de amoniaco u otras enfermedades intercurrentes, se debe medir el AFA y el cociente
AFA/FAG plasmáticos; si la concentración de AFA excede los 500 µg/ml y el cociente AFA/FAG en
plasma es superior a 2,5, se debe considerar la reducción de la dosis de fenilbutirato de glicerol o el
incremento de la frecuencia de administración.
Supervisión y análisis de laboratorio

La dosis diaria se debe ajustar de forma individual de acuerdo con la capacidad estimada de síntesis de
urea del paciente, si la tuviera, la tolerancia a las proteínas y el consumo diario de proteínas
alimentarias necesario para promover el crecimiento y desarrollo. Quizá sean necesarias las
formulaciones suplementarias de aminoácidos para mantener los aminoácidos esenciales y ramificados
dentro del intervalo normal. El ajuste adicional se puede basar en la determinación del amoniaco
plasmático, la glutamina y la FAG-U y/o el AFA y la FAG plasmáticos, así como el cociente
AFA/FAG en plasma (ver sección 4.2).
Potencial de otros medicamentos de afectar al amoniaco

Corticoesteroides
El uso de corticoesteroides puede causar la degradación de las proteínas del organismo e incrementar
la concentración de amoniaco. Se debe supervisar estrechamente la concentración de amoniaco cuando
se utilicen corticoesteroides y fenilbutirato de glicerol de forma concomitante.
Ácido valproico y haloperidol
6
Haloperidol y ácido valproico pueden inducir hiperamonemia. Se debe supervisar estrechamente la
concentración de amoniaco cuando el uso de ácido valproico o haloperidol sea necesario en pacientes
con TCU.
Probenecid
Probenecid puede inhibir la excreción renal de metabolitos de fenilbutirato de glicerol, como la FAG.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces (ver sección 4.6).
Embarazo
No debe utilizarse RAVICTI durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando
métodos anticonceptivos, a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con
fenilbutirato de glicerol, ver sección 4.6.
Glicerol
El fenilbutirato de glicerol administrado a la máxima dosis recomendada contiene menos de 0,5 g de
glicerol por dosis.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Se debe proceder con cautela cuando se empleen de forma concomitante medicamentos que inhiben la
lipasa, ya que fenilbutirato de glicerol es hidrolizado por las lipasas digestivas a ácido fenilbutírico y
glicerol. Puede estar asociado a un mayor riesgo de interacciones farmacológicas con inhibidores de la
lipasa y la lipasa contenida en los tratamientos de reposición de enzimas pancreáticas.
No se puede descartar un posible efecto sobre la isoenzima CYP2D6 y se recomienda precaución en

pacientes tratados con medicamentos que son sustratos de la CYP2D6.
Se ha mostrado que fenilbutirato de glicerol y/o sus metabolitos, AFA y AFB son inductores débiles
de la enzima CYP3A4 in vivo. La exposición in vivo a fenilbutirato de glicerol redujo la exposición
sistémica a midazolam en un 32 % aproximadamente y aumentó la exposición a su metabolito 1-
hidroxi, lo que sugiere que la administración en estado estacionario de fenilbutirato de glicerol induce
la CYP3A4. El potencial de interacción de fenilbutirato de glicerol, como inductor de la CYP3A4, y
los productos metabolizados principalmente por la vía de la CYP3A4 es posible. Por tanto, tras la
administración concomitante con fenilbutirato de glicerol, los efectos terapéuticos y/o la concentración
de metabolitos de los medicamentos (incluidos algunos anticonceptivos orales) que son sustratos de
esta enzima se pueden ver reducidos y no se pueden garantizar sus efectos completos.
Otros medicamentos como corticoesteroides, ácido valproico, haloperidol y probenecid pueden tener
potencial para afectar a la concentración de amoniaco, ver sección 4.4.
Se han estudiado los efectos del fenilbutirato de glicerol sobre la isoenzima 2C9 del citocromo P450
(CYP) y la posibilidad de interacción con celecoxib en humanos sin ninguna evidencia de interacción
observada.
Los efectos de fenilbutirato de glicerol sobre otras isoenzimas del CYP no se han estudiado en seres
humanos y no se pueden descartar.
Los estudios de compatibilidad han demostrado la estabilidad en uso física y química de fenilbutirato
de glicerol con los siguientes alimentos y suplementos nutricionales: puré de manzana, kétchup, puré
de calabaza y cinco fórmulas médicas (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree
y Citrulline) consumidas habitualmente por pacientes con TCU (ver sección 4.2).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres
7
El uso de RAVICTI en mujeres en edad fértil debe ir acompañado del uso de anticonceptivos eficaces
(ver sección 4.4).
Embarazo
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Hay datos limitados relativos al uso de fenilbutirato de glicerol en mujeres embarazadas.
No se recomienda utilizar fenilbutirato de glicerol durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil
que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Se desconoce si fenilbutirato de glicerol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se
puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia
o interrumpir el tratamiento con fenilbutirato de glicerol tras considerar el beneficio de la lactancia
para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Fenilbutirato de glicerol no tuvo efectos sobre la fertilidad ni la función reproductora en ratas macho y
hembra (ver sección 5.3). No hay datos sobre la fertilidad en seres humanos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de RAVICTI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que
el tratamiento con fenilbutirato de glicerol podría provocar mareo o cefaleas (ver sección 4.8). Los
pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas mientras tengan estos efectos adversos.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La evaluación de las reacciones adversas se basó en la exposición de 114 pacientes con TCU
(65 adultos y 49 menores de edad entre 2 meses y 17 años) con deficiencias de CFS, OTC, ASS, ASL,
ARG o HHH, en 4 estudios clínicos a corto plazo y 3 a largo plazo, en los que 90 pacientes
completaron 12 meses de duración (mediana de la exposición = 51 semanas).
Al inicio del tratamiento, se pueden producir dolor abdominal, náuseas, diarrea y/o cefalea; estas
reacciones suelen desaparecer a los pocos días, aunque se continúe el tratamiento. Las reacciones
adversas (> 5 %) notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con fenilbutirato de glicerol
fueron diarrea, flatulencia y cefalea (8,8 % cada una); disminución del apetito (7,0 %), vómitos
(6,1 %); y fatiga, náuseas y olor cutáneo anormal (5,3 % cada una).
Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas, según la clasificación de órganos del sistema
MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia son muy frecuentes (≥1/10), frecuentes
(≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras
(<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las
reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Cualquier reacción adversa notificada en un paciente cumplió el criterio de «poco frecuente». Debido
a la infrecuencia de la población con TCU y al reducido tamaño de la base de datos de la población de
seguridad del medicamento (N = 114), la frecuencia de las reacciones adversas «raras» y «muy raras»
es de «frecuencia no conocida».
Clasificación por órganos y

Frecuencia Reacción adversa
sistemas MedDRA
Infecciones e infestaciones Poco frecuentes Infección vírica gastrointestinal
Trastornos endocrinos Poco frecuentes Hipotiroidismo
8
Trastornos del metabolismo y Disminución del apetito, aumento del
Frecuentes
de la nutrición apetito
Poco frecuentes Hipoalbuminemia, hipopotasemia
Trastornos psiquiátricos Frecuentes Aversión a los alimentos
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Mareo, cefalea, temblores
Poco frecuentes Disgeusia, letargo, parestesia,
hiperactividad psicomotora, somnolencia,
trastornos del habla
Poco frecuentes Estado confusional, estado depresivo
Trastornos cardiacos Poco frecuentes Arritmia ventricular
Trastornos vasculares Poco frecuentes Sofocos
Trastornos respiratorios, Poco frecuentes Disfonía, epistaxis, congestión nasal, dolor
torácicos y mediastínicos orofaríngeo, irritación de garganta
Trastornos gastrointestinales Frecuentes Flatulencia, diarrea, vómitos, náuseas,
dolor abdominal, dispepsia, distensión
abdominal, estreñimiento, molestias
bucales, arcadas
Poco frecuentes Molestias abdominales, heces anormales,
xerostomía, eructos, tenesmo rectal, dolor
en la parte superior del abdomen y/o dolor
en la parte inferior del abdomen,
defecación dolorosa, esteatorrea,
estomatitis
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes Dolor de la vesícula biliar
Trastornos de la piel y del tejido Frecuentes Olor cutáneo anormal, acné
subcutáneo Alopecia, hiperhidrosis, exantema
Poco frecuentes
pruriginoso
Trastornos musculoesqueléticos Dolor de espalda, artritis, espasmos
y del tejido conjuntivo Poco frecuentes musculares, dolor en las extremidades,
fascitis plantar
Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes Dolor vesical
Trastornos del aparato Frecuentes Metrorragia
reproductor y de la mama Poco frecuentes Amenorrea, menstruación irregular
Trastornos generales y Frecuentes Fatiga, edema periférico
alteraciones en el lugar de Hambre, pirexia
Poco frecuentes
administración
Exploraciones complementarias Frecuentes Aumento de la aspartato aminotransferasa,
aumento de la alanina aminotransferasa,
incremento del desequilibrio aniónico,
disminución del recuento de linfocitos,
descenso de la vitamina D
Poco frecuentes Aumento del potasio y los triglicéridos en
sangre, anomalías en el
electrocardiograma, incremento de las
lipoproteínas de baja densidad,
prolongación del tiempo de protrombina,
aumento del recuento de leucocitos,
aumento de peso, pérdida de peso
Las reacciones adversas notificadas en más pacientes pediátricos que adultos durante el tratamiento a
largo plazo con fenilbutirato de glicerol fueron dolor en la parte superior del abdomen (3 de 49
pacientes pediátricos [6,1 %] frente a 1 de 51 adultos [2,0 %]) e incremento del desequilibrio aniónico
(2 de 49 pacientes pediátricos [4,1 %] frente a 0 de 51 adultos [0 %]).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
9
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
El AFA, metabolito activo de fenilbutirato de glicerol, se asocia a signos y síntomas de neurotoxicidad

(ver sección 4.4) y se podría acumular en pacientes que reciban una sobredosis. En caso de sobredosis,
se debe interrumpir la administración del medicamento y vigilar al paciente para detectar cualquier
signo o síntoma de reacciones adversas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, otros productos
para el aparato digestivo y metabolismo, código ATC: A16AX09
Mecanismo de acción
Fenilbutirato de glicerol es un medicamento de unión al nitrógeno. Se trata de un triglicérido que

contiene 3 moléculas de AFB unidas a un esqueleto de glicerol.
Los TCU son deficiencias hereditarias de enzimas o transportadores necesarios para la síntesis de urea
a partir de amoniaco (NH3, NH4+). La ausencia de estos transportadores o enzimas provoca la
acumulación de niveles tóxicos de amoniaco en la sangre y el cerebro de los pacientes afectados.
Fenilbutirato de glicerol es hidrolizado por las lipasas pancreáticas a AFB, que es convertido mediante
oxidación beta a AFA, el metabolito activo del fenilbutirato de glicerol. En el hígado y los riñones, el
AFA se conjuga con glutamina (que contiene 2 moléculas de nitrógeno) por acetilación para formar
FAG, que se excreta por vía renal. Desde el punto de vista molar, la FAG, al igual que la urea,
contiene 2 moles de nitrógeno y constituye un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno de
desecho.
Efectos farmacodinámicos
Efectos farmacológicos
En el análisis agrupado de estudios en que los pacientes cambiaron de fenilbutirato de sodio a
fenilbutirato de glicerol, el AUC0-24h de amoniaco fue de 774,11 y 991,19 [(µmol/l)*hora] durante el
tratamiento con fenilbutirato de glicerol y fenilbutirato de sodio, respectivamente (n = 80, cociente de
las medias geométricas 0,84; intervalos de confianza del 95 % 0,740, 0,949).
Electrofisiología cardíaca
El efecto de dosis múltiples de fenilbutirato de glicerol de 13,2 g/día y 19,8 g/día (aproximadamente el
69 % y el 104 % de la dosis máxima diaria recomendada) sobre el intervalo QTc se evaluó en un
estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg), de
cuatro grupos de tratamiento, en 57 sujetos sanos. El límite superior del IC unilateral del 95 % del
mayor QTc ajustado por placebo y corregido por el valor basal, sobre la base del método de corrección
individual (QTcI) con fenilbutirato de glicerol, fue inferior a 10 ms, lo que demuestra que el
fenilbutirato de glicerol no tuvo efecto de prolongación del QT/QTc. La sensibilidad del análisis fue
confirmada por la significativa prolongación del intervalo QTc con el control positivo, moxifloxacino.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios clínicos en pacientes adultos con TCU
10
Estudio cruzado, con enmascaramiento, de no inferioridad, con control activo de 4 semanas
(estudio 1)
En un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, con control activo (estudio 1) se
compararon dosis equivalentes de fenilbutirato de glicerol y fenilbutirato de sodio, mediante la
evaluación de la concentración venosa de amoniaco de 24 horas en pacientes con TCU, que habían
recibido tratamiento con fenilbutirato de sodio antes de la inclusión para el control del TCU. Los
pacientes debían tener un diagnóstico de TCU con deficiencias de CFS, OTC o ASS, confirmadas
mediante pruebas enzimáticas, bioquímicas o genéticas. No debían tener ningún signo clínico de
hiperamonemia en el momento de la inclusión y no se les permitió recibir medicamentos que
aumentan la concentración de amoniaco (p. ej., ácido valproico) o el catabolismo de las proteínas
(p. ej., corticoesteroides), o afectan significativamente la depuración renal (p. ej., probenecid).
Fenilbutirato de glicerol no fue inferior a fenilbutirato de sodio con respecto al AUC de 24 horas del
amoniaco. En este análisis fueron evaluados 44 pacientes. La media del AUC de 24 horas del
amoniaco venoso durante la administración en equilibrio fue de 866 µmol/l*hora y 977 µmol/l*hora
con fenilbutirato de glicerol y fenilbutirato de sodio, respectivamente (n = 44, cociente de medias
geométricas 0,91; intervalo de confianza del 95 % 0,799, 1,034).
Al igual que con el amoniaco plasmático, la concentración de glutamina en sangre fue inferior durante
el tratamiento con fenilbutirato de glicerol, en comparación con fenilbutirato de sodio, en cada grupo
del estudio cruzado (descenso de 44,3 ± 154,43 µmol/l tras fenilbutirato de glicerol en comparación
con fenilbutirato de sodio; p = 0,064, prueba t pareada; p = 0,048, prueba de los rangos con signo de
Wilcoxon).
Estudio de extensión abierto no controlado en adultos

Se realizó un estudio a largo plazo (12 meses), abierto, o controlado (estudio 2) para evaluar
mensualmente el control del amoniaco y las crisis hiperamonémicas durante un periodo de 12 meses.
Un total de 51 pacientes adultos con deficiencias de CFS, OTC, ASS, ASL, ARG y HHH se
inscribieron en el estudio y todos menos 6 habían pasado de fenilbutirato de sodio a dosis equivalentes
de fenilbutirato de glicerol. Se supervisó mensualmente la concentración venosa de amoniaco. En el
estudio 2, los valores medios del amoniaco venoso en ayunas en adultos estuvieron dentro de los
límites normales durante el tratamiento a largo plazo con fenilbutirato de glicerol (intervalo: 6-30
µmol/l). De 51 pacientes adultos que participaron en el estudio 2, 7 (14 %) notificaron un total de
10 crisis hiperamonémicas durante el tratamiento con fenilbutirato de glicerol, en comparación con los
9 (18 %) que notificaron un total de 15 crisis en los 12 meses anteriores a la incorporación al estudio,
mientras recibían tratamiento con fenilbutirato de sodio.
Estudios clínicos en pacientes pediátricos con TCU

La eficacia de fenilbutirato de glicerol en pacientes pediátricos de 2 meses a 17 años de edad con
deficiencias de OTC, ASS, ASL y ARG se evaluó en 2 estudios de secuencia fija, abiertos, con
cambio de tratamiento de fenilbutirato de sodio a dosis equivalente de fenilbutirato de glicerol
(estudios 3 y 4). El estudio 3 duró 14 días y el estudio 4, 10 días.
Fenilbutirato de glicerol resultó no ser inferior a fenilbutirato de sodio con respecto al control del
amoniaco en ambos estudios pediátricos. En el análisis conjunto de los estudios a corto plazo en la
población pediátrica (estudios 3 y 4), el amoniaco en plasma fue significativamente menor después de
cambiar a fenilbutirato de glicerol; el AUC0-24h del amoniaco fue de 626,79 y 871,72 (µmol/l)*horas
durante el tratamiento con fenilbutirato de glicerol y fenilbutirato de sodio, respectivamente (n = 26,
cociente de medias geométricas 0,79; intervalo de confianza del 95 % 0,647, 0,955).
La media de la concentración de glutamina en sangre también fue no significativamente inferior

después del tratamiento con fenilbutirato de glicerol en comparación con fenilbutirato de sodio, en -
45,2 ± 142,94 µmol/l (p = 0,135, prueba t pareada; p = 0,114, prueba de los rangos con signo de
Wilcoxon).
11
Estudios de extensión abiertos no controlados en pacientes pediátricos
Se realizaron estudios a largo plazo (12 meses), abiertos, no controlados, para evaluar mensualmente
el control del amoniaco y las crisis hiperamonémicas durante un periodo de 12 meses en tres estudios
(estudio 2, que también incluyó a adultos, y estudios de extensión 3 y 4). Un total de 49 menores de
2 meses a 17 años de edad con deficiencias de OTC, ASS, ASL y ARG fueron incluidos, y todos
menos 1 habían pasado de fenilbutirato de sodio a fenilbutirato de glicerol. Los valores medios de
amoniaco venoso en ayunas estuvieron dentro de los límites normales durante el tratamiento a largo
plazo con fenilbutirato de glicerol (intervalo: 17-25 µmol/l). De los 49 pacientes pediátricos que
participaron en estos estudios de extensión, 12 (25 %) notificaron un total de 17 crisis
hiperamonémicas durante el tratamiento con fenilbutirato de glicerol, en comparación con 38 crisis en
21 pacientes (43 %) en los 12 meses anteriores a la incorporación al estudio, mientras recibían
tratamiento con fenilbutirato de sodio.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los

resultados de los ensayos realizados con fenilbutirato de glicerol en uno o más grupos de la población
pediátrica en el tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea (ver sección 4.2 para consultar la
información sobre el uso en la población pediátrica).
La reversión del deterioro neurológico preexistente es improbable después del tratamiento y el

deterioro neurológico puede continuar en algunos pacientes.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
RAVICTI es un profármaco del AFB. Con la ingestión, el AFB es liberado del esqueleto de glicerol en
el tubo digestivo por las lipasas pancreáticas. El AFB derivado del fenilbutirato de glicerol es
posteriormente convertido mediante β-oxidación en AFA.
En adultos sanos en ayunas que recibieron una dosis única oral de 2,9 ml/m2 de fenilbutirato de
glicerol, las concentraciones plasmáticas máximas de AFB, AFA y FAG se alcanzaron a las 2 h, 4 h y
4 h, respectivamente. Con la administración de una dosis única de fenilbutirato de glicerol, las
concentraciones plasmáticas de AFB fueron cuantificables en 15 de 22 participantes en el primer
punto temporal de toma de muestra posterior a la dosis (0,25 h). La media de la concentración máxima
(Cmáx) de AFB, AFA y FAG fue de 37,0 µg/ml, 14,9 µg/ml y 30,2 µg/ml, respectivamente En sujetos
sanos, no se detectó fenilbutirato de glicerol intacto en el plasma.
En sujetos sanos, la exposición sistémica a AFB, AFA y FAG aumentó de forma dependiente de la
dosis. Después de la administración de 4 ml de fenilbutirato de glicerol durante 3 días (3 veces al día
[3 v/d]), la media de la Cmáx y el AUC fue de 66 µg/ml y 930 µg·h/ml para AFB y 28 µg/ml y
942 µg·h/ml para AFA, respectivamente. En el mismo estudio, después de la administración de 6 ml
de fenilbutirato de glicerol durante 3 días (3 v/d), la media de la Cmáx y el AUC fue de 100 µg/ml y
1400 µg·h/ml para AFB y 65 µg/ml y 2064 µg·h/ml para AFA, respectivamente.
En pacientes adultos con TCU que recibieron dosis múltiples de fenilbutirato de glicerol, las
concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario (Cmáxss) de AFB, AFA y FAG se
alcanzaron a las 8 h, 12 h y 10 h, respectivamente, tras la primera dosis del día. En pacientes con TCU,
no fue detectable fenilbutirato de glicerol intacto en plasma.
La elaboración de modelos de farmacocinética poblacional y las simulaciones de administración

sugieren que el AFB pasa a la circulación un 70-75 % más despacio cuando se administra por vía oral
como fenilbutirato de glicerol, en comparación con fenilbutirato de sodio, e indica además que la
superficie corporal es la covariable más significativa para explicar la variabilidad de la depuración del
AFA.
Distribución
In vitro, el grado de unión a proteínas plasmáticas humanas de los metabolitos marcados con 14C fue
del 80,6 % al 98,0 % en el caso del AFB (más de 1-250 µg/ml) y del 37,1 % al 65,6 % en el caso del
12
AFA (más de 5-500 µg/ml). La unión a proteínas de la FAG fue del 7 % al 12 % y no se detectaron
efectos de la concentración.
Biotransformación
Tras la administración oral, las lipasas pancreáticas hidrolizan fenilbutirato de glicerol y liberan AFB.
El AFB es β-oxidado a AFA, que es conjugado con glutamina en el hígado y los riñones por la enzima
fenilacetil-CoA: L-glutamina- N-acetiltransferasa para formar FAG. A continuación, la FAG es
eliminada a través de la orina.
Los aumentos del cociente AFA/FAG en plasma con el aumento de la dosis y del grado de intensidad
de la insuficiencia hepática sugieren una saturación de la conjugación del AFA y la glutamina para
formar FAG.
En sujetos sanos, tras la administración de 4 ml, 6 ml y 9 ml 3 veces al día durante 3 días, el cociente
de la media del AUC0-23h de AFA/FAG fue de 1, 1,25, y 1,6, respectivamente. En un estudio aparte
en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh B y C), los cocientes de los valores medios de
AFA/FAG en todos los pacientes que recibieron 6 ml y 9 ml dos veces al día estuvieron comprendidos
entre 0,96 y 1,28, y los de los pacientes que recibieron 9 ml dos veces al día, entre 1,18 y 3,19.
En estudios in vitro, la actividad específica de las lipasas sobre fenilbutirato de glicerol se observó en
el siguiente orden decreciente: lipasa de triglicéridos del páncreas, lipasa de ésteres carboxílicos y
proteína 2 relacionada con la lipasa pancreática. Además, fenilbutirato de glicerol fue hidrolizado in
vitro por esterasas en el plasma humano. En estos estudios in vitro, una desaparición completa de
fenilbutirato de glicerol no produjo AFB equivalente molar, lo que es indicativo de la formación de
metabolitos mono- o bis-éster. Sin embargo, la formación de mono- o bis-ésteres no se ha estudiado en
seres humanos.
Eliminación
La media (DT) porcentual de AFB administrado eliminado en forma de FAG fue aproximadamente
del 68,9 % (17,2) en adultos y del 66,4 % (23,9) en pacientes pediátricos con TCU, en el estado
estacionario. AFA y AFB representaron metabolitos urinarios escasos; cada uno supuso menos del
1 % de la dosis administrada de AFB.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
En un estudio en pacientes con cirrosis clínicamente descompensada y encefalopatía hepática (Child-
Pugh B y C), la media de la Cmáx de AFA fue de 144 µg/ml (intervalo: 14-358 µg/ml) tras la
administración diaria de 6 ml de fenilbutirato de glicerol dos veces al día, mientras que la media de la
Cmáx de AFA fue de 292 µg/ml (intervalo: 57-655 µg/ml) tras la administración diaria de 9 ml de
fenilbutirato de glicerol dos veces al día. El cociente de los valores medios de AFA/FAG en los
pacientes que recibieron 9 ml 2 v/d fue de 0,96 a 1,28, y el de los pacientes que recibieron 9 ml dos
veces al día, de 1,18 a 3,19. Tras dosis múltiples, una concentración de AFA > 200 µg/ml se asoció a
un cociente de las concentraciones plasmáticas de AFA/FAG superior a 2,5.
Estos resultados indican de forma colectiva que la conversión de AFA a FAG se puede ver afectada en
pacientes con insuficiencia hepática grave y que un cociente AFA/FAG en plasma > 2,5 identifica a
pacientes en riesgo de presentar concentraciones elevadas de AFA.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de fenilbutirato de glicerol en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos
con nefropatía terminal (NT) o en hemodiálisis, no se ha estudiado.
Sexo
En voluntarios sanos adultos, se observó un efecto del sexo en todos los metabolitos; a un determinado
nivel de dosis, las mujeres generalmente tuvieron mayores concentraciones plasmáticas de todos los
metabolitos que los hombres. En voluntarias sanas, la media de la Cmáx de AFA fue un 51 % y 120 %
13
mayor que en los voluntarios varones después de la administración de 4 ml y 6 ml 3 veces al día
durante 3 días, respectivamente. La media del AUC0-23h normalizada por dosis de AFA fue un 108 %
mayor en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, la posología en pacientes con TCU debe ser
individualizada, según las necesidades metabólicas específicas y la capacidad enzimática residual del
paciente, independientemente de su sexo.
La elaboración de modelos de farmacocinética poblacional y las simulaciones de administración
sugieren que la superficie corporal es la covariable más significativa para explicar la variabilidad de la
depuración del AFA. La depuración del AFA fue de 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h, y 24,4 l/h,
respectivamente, en pacientes con TCU de edad ≤ 2, de 3 a 5 años, de 6 a 11 años y de 12 a 17 años.
En 7 pacientes pediátricos menores de 2 años que recibieron RAVICTI durante un máximo de 12
meses, las concentraciones de AFA, AFB y FAG no aumentaron durante el periodo de tratamiento y la
mediana global de las concentraciones de AFA, AFB y FAG en estos pacientes fue similar a la
observada en los grupos de edad pediátrica mayor.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.
Carcinogenia
En un estudio en ratas, el fenilbutirato de glicerol causó un aumento estadísticamente significativo de
la incidencia de adenoma, carcinoma y adenoma o carcinoma combinados de células acinares
pancreáticas, en machos y hembras, a una dosis 4,7 y 8,4 veces la dosis en pacientes adultos,
(6,87 ml/m2/día basada en el AUC combinada de AFB y AFA). La incidencia de los siguientes
tumores también aumentó en ratas hembra: adenoma, carcinoma y carcinoma o adenoma combinados
de células foliculares tiroideas, adenoma o carcinoma combinados cortical suprarrenal, schwannoma
cervical, pólipo del estroma endometrial y pólipo o sarcoma combinados.
Fenilbutirato de glicerol no fue tumorigénico en dosis de hasta 1000 mg/kg/día en un estudio de

26 semanas en ratones.
Fenilbutirato de glicerol se ha evaluado en varios estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no ha

mostrado actividad genotóxica.
Efectos sobre la fertilidad

Fenilbutirato de glicerol no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad ni la función reproductiva en ratas
macho y hembra a niveles de exposición clínica; sin embargo, con dosis orales de un máximo de
aproximadamente 7 veces la dosis en pacientes adultos, se observó toxicidad materna y para los
machos, y aumentó el número de embriones inviables.
Estudios del desarrollo

La administración oral de fenilbutirato de glicerol durante el periodo de organogenia en ratas y
conejos no tuvo efectos sobre el desarrollo embriofetal a 2,7 y 1,9 veces la dosis en pacientes adultos,
respectivamente. Sin embargo, se observaron toxicidad materna y efectos adversos sobre el desarrollo
embriofetal, como reducción del peso fetal y costillas cervicales en un estudio en ratas con una dosis
aproximadamente 6 veces la dosis en pacientes adultos, basada en el AUC combinada de AFB y AFA.
Tras la administración oral en ratas gestantes, durante la organogenia y la lactancia, no se observaron
anomalías en el desarrollo de las ratas hasta el día 92 posparto.
Estudio en animales inmaduros

En un estudio en ratas inmaduras con administración oral diaria desde el día 2 después del parto hasta
el apareamiento y la gestación tras la maduración, hubo una reducción del peso corporal terminal
dependiente de la dosis en machos y hembras, de hasta un 16 % y 12 %, respectivamente. La fertilidad
(número de ratas gestantes) se redujo hasta un 25 % a una dosis de 2,6 veces la dosis en pacientes
14
adultos. También se observó toxicidad embrionaria (aumento de resorciones) y reducción de tamaño
de la camada.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Ninguno.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
Tras la primera apertura del frasco, el medicamento se debe utilizar en un plazo de 14 días y el frasco
y sus contenidos se deben eliminar, aunque no estén vacíos.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frasco de vidrio tipo III, transparente, con un cierre de polietileno de alta densidad (HDPE) a prueba
de niños.
Cada frasco contiene 25 ml de líquido.
Tamaños de los envases de inicio:

• 1 envase de inicio contiene 1 frasco, 1 adaptador de tapón reutilizable y siete (7) jeringas
orales con marcado CE, 1 ml por caja
orales con marcado CE, 3 ml por caja
orales con marcado CE, 5 ml por caja y receta específica.
Estos tamaños de jeringa son adecuados para el intervalo posible de dosis de inicio y las cantidades
serán suficientes para una semana de tratamiento. Se deben conservar las jeringas restantes para
usarlas con otro frasco. Cada frasco se debe desechar después de 14 días. Después de iniciar el
tratamiento, se pueden pedir a la farmacia más jeringas orales con marcado CE compatibles con el
adaptador de tapón de frasco reutilizable. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan a su
disposición una cantidad suficiente de jeringas.
Tamaño de los envases estándar: 1 frasco y 1 adaptador de tapón de frasco reutilizable por caja.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Se debe emplear una jeringa oral cada día. No se deben enjuagar el adaptador de tapón reutilizable del
frasco ni la jeringa oral entre dosis diarias, ya que la introducción de agua provoca la degradación del
fenilbutirato de glicerol. Tras la última dosis de cada día, se debe desechar la jeringa oral. Se puede
15
utilizar el mismo adaptador de tapón reutilizable del frasco hasta que el frasco esté vacío. Se debe
emplear un nuevo adaptador de tapón reutilizable para cada nuevo frasco que se abra.
Se ha demostrado la compatibilidad química de fenilbutirato de glicerol con los tubos de silicona de

grado médico nasogástricos, nasoyeyunales y de gastrostomía. Los estudios in vitro para evaluar la
recuperación porcentual de la dosis total administrada mediante sondas nasogástricas o de
gastrostomía mostraron que el porcentaje de la dosis recuperada fue > 99 % con dosis > 1 ml y del
70 % con una dosis de 0,5 ml. Por tanto, se recomienda que solamente se utilicen sondas
nasogástricas, nasoyeyunales o de gastrostomía para administrar dosis > 1 ml. Si es necesario
administrar una dosis de 0,5 ml o inferior con dichas sondas nasogástricas, nasoyeyunales o de
gastrostomía, se debe tener en cuenta la baja recuperación de la dosis del fármaco en la
administración.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Horizon Pharma Ireland Limited

Connaught House, 1st Floor,
1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/15/1062/001
EU/1/15/1062/002
EU/1/15/1062/003
EU/1/15/1062/004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 27 de noviembre de 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
16
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN

DE LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y

USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON

LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
17
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes
AndersonBrecon (UK) Limited

Units 2-7
Wye Valley Business Park
Brecon Road
Hay-on-Wye
Hereford
Herefordshire
HR3 5PG
Reino Unido
Horizon Pharma GmbH

Joseph-Meyer-Str. 13-15
68167 Mannheim
Alemania
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN
• Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este
medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista
en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización
posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico

de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo

acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
18
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).
• Obligación de llevar a cabo medidas posautorización
El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:
Descripción Fecha límite

Estudio observacional posautorización de seguridad (EPAS):
Registro observacional, prospectivo y multicéntrico de pacientes con trastornos El informe
del ciclo de la urea en tratamiento con fenilbutirato de glicerol para caracterizar final del
los datos demográficos de los pacientes y para documentar los criterios de estudio se
valoración clínicos y de seguridad a largo plazo. espera a finales
de julio 2030.
19
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
20
A. ETIQUETADO
21
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA EXTERNA (ENVASE ESTÁNDAR)

Fenilbutirato de glicerol
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada ml contiene 1,1 g de fenilbutirato de glicerol.
3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Líquido oral.
1 frasco de 25 ml.
1 adaptador de tapón de frasco reutilizable.
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Utilizar en los 14 días posteriores a la apertura.
22
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
Irlanda
EU/1/15/1062/001
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
RAVICTI
23
EMBALAJE EXTERIOR (ENVASE DE INICIO, 1 ml)

Líquido oral.
Envase de inicio de 1 ml.
1 frasco de 25 ml.
7 jeringas orales de 1 ml.

Usar solo con la jeringa de 1 ml proporcionada.

CAD
24
CORRESPONDA)

COMERCIALIZACIÓN

1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
Irlanda
EU/1/15/1062/002
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
RAVICTI
25

Líquido oral.
1 frasco de 25 ml.


CAD
26
CORRESPONDA)

COMERCIALIZACIÓN

1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
Irlanda
EU/15/1062/003
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
RAVICTI
27

Líquido oral.
1 frasco de 25 ml.


CAD
28
CORRESPONDA)

COMERCIALIZACIÓN

1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
Irlanda
EU/1/15/1062/004
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
RAVICTI
29
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA DEL FRASCO DE 25 ml

Líquido oral.
1 frasco de 25 ml.


CAD

CORRESPONDA)
30
COMERCIALIZACIÓN

1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
Irlanda
EU/1/15/1062/001
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
31
B. PROSPECTO
32
Prospecto: Información para el paciente

fenilbutirato de glicerol
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
• Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.
Contenido del prospecto
1. Qué es RAVICTI y para qué se utiliza

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar RAVICTI
3. Cómo tomar RAVICTI
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de RAVICTI
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es RAVICTI y para qué se utiliza
RAVICTI contiene el principio activo «fenilbutirato de glicerol», que se utiliza para tratar seis
«trastornos del ciclo de la urea» (TCU) conocidos en adultos, adolescentes y niños de 2 meses en
adelante. Los TCU incluyen deficiencias de carbamoilfosfato-sintetasa I (CFS), ornitina
carbamoiltransferasa (OTC), argininosuccinato-sintetasa (ASS), argininosuccinato-liasa (ASL),
arginasa I (ARG) y síndrome de hiperamonemia-hiperornitinemia-homocitrulinuria de ornitina-
translocasa (HHH).
Acerca de los trastornos del ciclo de la urea

• En los trastornos del ciclo de la urea, el organismo no puede eliminar el nitrógeno de las
proteínas que consumimos.
• Normalmente, el organismo convierte el nitrógeno extra de las proteínas en un compuesto de
desecho llamado «amoniaco». A continuación, el hígado elimina el amoniaco del cuerpo a
través de un ciclo llamado «ciclo de la urea».
• En los trastornos del ciclo de la urea, el organismo no es capaz de producir las enzimas hepáticas
suficientes para eliminar el nitrógeno extra.
• Por este motivo, el amoniaco se acumula en el cuerpo. Si el amoniaco no se elimina del cuerpo,
puede dañar el cerebro y provocar una pérdida parcial del conocimiento o un coma.
• Los trastornos del ciclo de la urea son raros.
Cómo actúa RAVICTI

RAVICTI ayuda al organismo a eliminar el nitrógeno de desecho. De este modo se reduce la cantidad
de amoniaco en el cuerpo.
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar RAVICTI
No tome RAVICTI:
33
• si es alérgico al fenilbutirato de glicerol
• si padece hiperamonemia, que requiere una intervención más rápida.
Si no está seguro de si se encuentra en alguna de las circunstancias anteriores, consulte a su médico o

farmacéutico antes de tomar RAVICTI.
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar RAVICTI:
• si tiene problemas de hígado o riñón, ya que fenilbutirato de glicerol es eliminado del organismo
a través de estos
• si tiene problemas de páncreas, estómago o intestino, ya que estos órganos se encargan de la
absorción de fenilbutirato de glicerol en el organismo.
Si se encuentra en alguna de las circunstancias anteriores, consulte a su médico o farmacéutico antes

de tomar RAVICTI.
En algunos casos, como infección o posoperatorio, la cantidad de amoniaco puede aumentar a pesar
del tratamiento con fenilbutirato de glicerol y puede dañar al cerebro (encefalopatía hiperamonémica).
En otros casos la cantidad de amoniaco en sangre aumenta rápidamente. En este caso, fenilbutirato de
glicerol no hará que la cantidad de amoniaco en sangre aumente hasta niveles demasiado elevados.
Los niveles elevados de amoniaco en la sangre provocan ganas de vomitar (náuseas), vómitos o
sensación de confusión. Informe a su médico o acuda al hospital de inmediato si nota alguno de estos
signos.
RAVICTI se debe usar con una dieta especial baja en proteínas.

- Esta dieta la diseñarán para usted su médico y su dietista.
- Debe seguirla cuidadosamente.
- Deberá recibir tratamiento y llevar una dieta a lo largo de su vida, a menos que se someta a un
trasplante hepático con éxito.
Bebés
No se recomienda utilizar RAVICTI en niños menores de 2 meses.
Uso de RAVICTI con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que
tomar cualquier otro medicamento.
En particular, informe a su médico o farmacéutico si está tomando cualquiera de los siguientes
medicamentos, que pueden ser menos eficaces cuando se utilizan junto con fenilbutirato de glicerol. Si
está tomando estos medicamentos, es posible que se deba hacer análisis de sangre periódicos:
• midazolam y barbitúricos (se utilizan para la sedación, los problemas para dormir o la epilepsia)
• anticonceptivos
Asimismo, informe a su médico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos, ya que
pueden aumentar la cantidad de amoniaco en el cuerpo o cambiar el funcionamiento de fenilbutirato
de glicerol:
• corticoesteroides (utilizados para tratar las zonas inflamadas del cuerpo)
• ácido valproico (un medicamento para la epilepsia)
• haloperidol (utilizado para tratar algunos problemas de salud mental)
• probenecid (para tratar la presencia de grandes cantidades de ácido úrico en la sangre, que
pueden causar gota [«hiperuricemia»])
• inhibidores de lipasa (se utilizan para tratar la obesidad)
• lipasa en tratamientos de reposición de enzimas pancreáticas.
34
Si se encuentra en alguna de las circunstancias anteriores (o no está seguro), consulte a su médico
antes de tomar RAVICTI.
Embarazo, anticoncepción y lactancia

• Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención
de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar RAVICTI. Si se queda
embarazada durante el tratamiento con RAVICTI, consulte a su médico, ya que puede causar
daños al feto.
• Si es una mujer que se puede quedar embarazada, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz
durante el tratamiento con RAVICTI. Consulte a su médico cuál es el mejor método
anticonceptivo para usted.
• No debe tomar RAVICTI si está dando el pecho, ya que el medicamento puede pasar a la leche
materna y causar daños al bebé.
Conducción y uso de máquinas

La influencia de RAVICTI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
Cuando tome fenilbutirato de glicerol quizá se sienta mareado o le duela la cabeza. No conduzca ni
utilice máquinas mientras padezca estos efectos adversos.
3. Cómo tomar RAVICTI
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.
Debe seguir una dieta especial de bajo contenido en proteínas durante el tratamiento con fenilbutirato
de glicerol.
Cantidad que debe tomar

Su médico le indicará la cantidad de RAVICTI que debe tomar cada día.
• Su dosis diaria dependerá de su tamaño y peso, la cantidad de proteínas en su dieta y el estado
general del trastorno del ciclo de la urea.
• Su médico puede darle una dosis menor si tiene problemas renales o hepáticos.
• Necesitará análisis de sangre periódicos para que su médico pueda determinar la dosis correcta
para usted.
• Su médico podría indicarle que tome RAVICTI más de 3 veces al día. En niños de corta edad,
podría ser de 4 a 6 veces al día. Deben transcurrir al menos 3 horas entre cada dosis.
Toma de este medicamento

Su médico le dirá cómo tomar RAVICTI líquido oral. Se puede tomar de las siguientes formas:
• por vía oral
• a través de un tubo que va desde la tripa (abdomen) hasta el estómago llamada «sonda de
gastrostomía»
• a través de un tubo que va desde la nariz hasta el estómago llamada «sonda nasogástrica».
Tome RAVICTI por vía oral a menos que su médico se lo indique de otro modo.
RAVICTI y las comidas

Tome RAVICTI durante la comida o justo después. Los niños de corta edad deben recibir el
medicamento durante la toma o justo después.
Medición de la dosis
Utilice una jeringa oral para medir su dosis.
• Debe tener el medicamento con el adaptador de tapón de frasco reutilizable junto con una
jeringa oral para administrar la cantidad correcta de fenilbutirato de glicerol.
35
1. Abra el frasco de RAVICTI ejerciendo presión en el tapón y girándolo hacia la izquierda.
2. Gire el adaptador de tapón de frasco reutilizable.
3. Sitúe el extremo de la jeringa oral en el interior del adaptador de tapón de frasco reutilizable.
4. Ponga el frasco hacia abajo manteniendo todavía introducida la jeringa oral.
5. Llene la jeringa oral tirando del émbolo hacia atrás hasta que la jeringa se llene con la cantidad
de fenilbutirato de glicerol líquido que su médico le haya indicado que tome.
- Nota: si es posible, utilice el tamaño de la jeringa oral en mililitros que se aproxime
más a la dosis recomendada, sin ser menor que esta (por ejemplo, si la dosis es de
0,8 ml, utilice una jeringa oral de 1 ml).
6. Dele un golpecito a la jeringa oral para eliminar las burbujas de aire, asegurándose de haberla
llenado con la cantidad correcta de líquido.
7. Tráguese el líquido de la jeringa oral o conecte la jeringa oral a una sonda de gastrostomía o
sonda nasogástrica.
36
8. Nota importante: No añada RAVICTI a grandes volúmenes de líquido ni lo mezcle con
estos, por ejemplo agua o zumos, ya que la adición de agua provoca la degradación del
fenilbutirato de glicerol. Si RAVICTI se añade al agua, el líquido se vuelve turbio y es posible
que no obtenga la dosis completa.
9. RAVICTI se puede agregar a una pequeña cantidad de alimentos blandos, como kétchup,
fórmulas médicas, puré de manzana o puré de calabaza.
10. Si el volumen de la jeringa oral es menor que la dosis recetada, tendrá que repetir estos pasos
para obtener la dosis completa. Utilice una jeringa oral para todas las dosis tomadas cada día.
11. Después de tomar la dosis completa, beba un poco de agua para asegurarse de que no queda
medicamento en la boca, o enjuague la sonda nasogástrica o de gastrostomía con 10 ml de
agua utilizando una nueva jeringa oral. La jeringa utilizada para enjuagar la sonda nasogástrica
o de gastrostomía no se utilizará para medir la dosis de RAVICTI, para evitar el contacto del
agua con el medicamento.
12. Cierre la lengueta del adaptador de tapón de frasco reutilizable.
13. Nota importante: No enjuague el adaptador del tapón reutilizable del frasco ni la jeringa oral
entre las dosis diarias, ya que la adición de agua provoca la degradación del fenilbutirato de
glicerol. Si RAVICTI entra en contacto con el agua, el líquido se verá con aspecto turbio.
Conserve el frasco y la jeringa oral en un lugar limpio y seco entre las dosis.
14. Deseche la jeringa oral después de la última dosis del día. No reutilice la jeringa oral para
medir la dosis de RAVICTI otro día. Se puede utilizar el adaptador del tapón reutilizable del
frasco hasta que el frasco esté vacío. Se debe emplear un nuevo adaptador de tapón reutilizable
cuando abra un nuevo frasco.
15. Se deben conservar las jeringas restantes no utilizadas para usarlas con otro frasco. Cada
frasco se debe desechar después de 14 días.
Si toma más RAVICTI del que debe

Si toma más cantidad de este medicamento de la que debe, consulte a su médico.
Si nota alguno de los siguientes síntomas, consulte a un médico o acuda a un hospital de inmediato, ya
que pueden ser señales de sobredosis o amoniaco elevado:
• sensación de somnolencia, cansancio o mareo, a veces confusión
• dolor de cabeza
• cambios en el sentido del gusto
• problemas de audición
• sensación de desorientación
• disminución de la capacidad para recordar cosas
37
• los trastornos neurológicos existentes pueden empeorar.
Si olvidó tomar RAVICTI

Si olvida una dosis, tómela en cuanto se acuerde. Sin embargo, en adultos, si la siguiente dosis le toca
en menos de 2 horas, sáltese la dosis olvidada y tómese la siguiente a la hora habitual.
Para niños: si la siguiente dosis le toca en menos de 30 minutos, se debe saltar la dosis olvidada y
administrar la siguiente a la hora habitual.
• No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Si interrumpe el tratamiento con RAVICTI

Tendrá que tomar este medicamento y seguir una dieta especial con bajo contenido en proteínas
durante toda su vida. No deje de tomar fenilbutirato de glicerol sin consultar a su médico.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran. Este medicamento puede provocar los siguientes efectos adversos:
Efectos adversos graves

Informe a su médico de inmediato si:
• Tiene vómitos, que es un efecto adverso frecuente, más de una vez y no cesan.
Otros efectos adversos

Informe a su médico o farmacéutico si nota alguno de los siguientes efectos adversos:
Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

• hinchazón o dolor de estómago, estreñimiento, diarrea, acidez estomacal, gases, ganas de
vomitar (náuseas), dolor en la boca, arcadas
• hinchazón de las manos y los pies
• sensación de cansancio, de mareo, dolor de cabeza o temblores
• disminución o aumento del apetito, aversión a determinados alimentos
• sangrado entre periodos menstruales, acné, olor anormal de la piel
• resultados en análisis que muestran un aumento de las enzimas hepáticas, desequilibrios en las
sales de la sangre, poca cantidad de glóbulos blancos («linfocitos») o poca cantidad de
vitamina D.
Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

• sequedad de boca, alteración del gusto
• eructos, dolor de estómago, alteraciones en las heces, por ejemplo de aspecto aceitoso,
necesidad imperiosa de defecar, defecación dolorosa
• sensación de hambre, pérdida o aumento de peso
• aumento de la temperatura, sofocos
• dolor de vesícula biliar, de vejiga o de espalda
• dolor en las articulaciones, espasmos musculares, dolor en las manos y los pies, dolor en los
talones
• infección vírica gastrointestinal
• sensación de hormigueo, sensación de mucha inquietud, dificultad para despertarse,
somnolencia, problemas con el habla, sensación de confusión, depresión
• cese de la menstruación o periodos menstruales irregulares, ronquera, sangrado nasal,
congestión nasal, inflamación o dolor de garganta, caída del cabello, aumento de la sudoración,
erupción cutánea con picor, latidos cardiacos irregulares, disminución de la función tiroidea
• resultados en análisis que muestran un aumento o disminución de la cantidad de potasio en la
sangre
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• resultados en análisis que muestran un aumento de los triglicéridos, las lipoproteínas de baja
densidad o los glóbulos blancos en la sangre
• resultados anómalos en el ECG («electrocardiograma»)
• aumento del tiempo de protrombina en los análisis
• resultados en análisis que muestran una disminución de la albúmina en sangre.
Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.
5. Conservación de RAVICTI
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice RAVICTI después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y la etiqueta del frasco,
después de las letras CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Una vez abierto el frasco, debe
utilizar este medicamento en un plazo de 14 días tras la apertura. Se debe eliminar el frasco aunque no
esté vacío.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.
6. Contenido del envase e información adicional
Composición de RAVICTI
• El principio activo es fenilbutirato de glicerol.
• Cada mililitro del líquido contiene 1,1 g de fenilbutirato de glicerol. Esto corresponde a una
densidad de 1,1 g/ml.
• No hay otros componentes.
Aspecto del producto y contenido del envase

El líquido está contenido en un frasco de vidrio transparente de 25 ml con un tapón de plástico a
prueba de niños.
Al empezar el tratamiento, la farmacia debe proporcionar un envase de inicio que contenga 1 frasco de
RAVICTI, un adaptador de tapón de frasco reutilizable y 7 jeringas orales del tamaño adecuado para
cubrir una semana de tratamiento. El tamaño de la jeringa (1 ml, 3 ml o 5 ml) se incluirá en su receta.
Se deben conservar las jeringas restantes no utilizadas para usarlas con otro frasco. Se pueden obtener
en la farmacia jeringas orales adicionales con marcado CE compatibles con el adaptador de tapón de
frasco reutilizable. Pregúntele a su médico o farmacéutico que tipo de jeringas necesita. Después del
tratamiento inicial, recibirá un envase de inicio que contendrá 1 frasco de RAVICTI y un adaptador de
tapón de frasco reutilizable. Cada frasco se debe desechar después de 14 días.
39
Titular de la autorización de comercialización
1 Burlington Road,
Dublin 4, D04C5Y6
Irlanda
Responsable de la fabricación
AndersonBrecon (UK) Limited
Units 2-7,
Wye Valley Business Park,
Brecon Road,
Hay-on-Wye,
Hereford, Herefordshire, HR3 5PG
Reino Unido
Horizon Pharma GmbH

Joseph-Meyer-Str. 13-15
68167 Mannheim
Alemania
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:
België/Belgique/Belgien Lietuva
Swedish Orphan Biovitrum BVBA Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Tél/Tel: + 32 2880 6119 c/o UAB CentralPharma Communications
e-mail: [email protected] Tel: +370 5 2430444
e-mail: [email protected]
България Luxembourg/Luxemburg
Cyидиш Орфан Биовитрум Swedish Orphan Biovitrum BVBA
Клон България ООД Tél/Tel: + 32 2880 6119
Тел.: +359 2 437 4997 e-mail: [email protected]
Česká republika Magyarország

Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Magyarországi
Tel: +420 296 183 236 Fióktelepe
e-mail: [email protected] Tel: +36 1 998 9947
Danmark Malta
Swedish Orphan Biovitrum A/S Swedish Orphan Biovitrum S.r.l.
Tlf: + 45 32 96 68 69 Τel: +39 0521 19 111
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]
Deutschland Nederland
Swedish Orphan Biovitrum GmbH Swedish Orphan Biovitrum BVBA
Tel: +49 89 55066760 Tel: + 32 2880 6119
40
Eesti Norge
Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab Swedish Orphan Biovitrum AS
c/o CentralPharma Communications OÜ Tlf: +47 66 82 34 00
Tel. +372 6 015 540 e-mail: [email protected]
Ελλάδα Österreich
Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Swedish Orphan Biovitrum GmbH
Τηλ: +39 0521 19 111 Tel: +43 1 253 91 5584
España Polska
Swedish Orphan Biovitrum S.L Swedish Orphan Biovitrum Sp. z o.o. Oddział w
Tel: + 34 913 91 35 80 Polsce
e-mail: [email protected] Tel: +48 22 206 98 63
France Portugal
Swedish Orphan Biovitrum SARL Swedish Orphan Biovitrum S.L
Tél: +33 1 85 78 03 40 Tel: + 34 913 91 35 80
Hrvatska România
SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM, Glavna Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Praga - Sucursala
Podružnica Zagreb Bucuresti
Tel: +385 1 7776 836 Tel: +40 31 229 51 96
Ireland Slovenija
Swedish Orphan Biovitrum Ltd Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. - Podružnica v
Tel: + 44 1223 891854 Sloveniji
e-mail: [email protected] Tel: +386 1 828 0538
e-mail : [email protected]
Ísland Slovenská republika

Swedish Orphan Biovitrum A/S Swedish Orphan Biovitrum o.z.
Tlf: + 45 32 96 68 69 Tel: +421 2 3211 1540
Italia Suomi/Finland
Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Tel: +39 02 828 77 050 Puh/Tel: +358 201 558 840
Κύπρος Sverige
Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
Τηλ: +39 0521 19 111 Tel: +46 8 697 20 00
Latvija United Kingdom

Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab Swedish Orphan Biovitrum Ltd
c/o CentralPharma Communications SIA Tel: + 44 1223 891854
Tel. +371 67 450 497 e-mail: [email protected]
41
Fecha de la última revisión de este prospecto:
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web sobre
enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
42

WC500199157

Cargado por

WC500199157

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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RAVICTI 1,1 g/ml líquido oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Este medicamento no contiene excipientes.

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

RAVICTI debe prescribirlo un médico con experiencia en el tratamiento de los TCU.

Pacientes pediátricos de edad ≥ 2 meses a 18 años y adultos

Dosis inicial recomendada en pacientes que no han recibido previamente fenilbutirato:

Dosis inicial en pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio a RAVICTI:

Ajuste basado en el amoniaco plasmático

Ajuste basado en la fenilacetilglutamina urinaria

Ajuste basado en el fenilacetato y la fenilacetilglutamina plasmáticos

Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) y CITRIN (citrulinemia tipo 2)

Pacientes de edad > 2 meses hasta los 2 años

Pacientes desde el nacimiento hasta una edad < 2 meses

Vía oral o gastroentérica.

Para iniciar el tratamiento, la farmacia proporcionará un envase inicial con el medicamento, un

Para más información sobre la forma de administración y los estudios de compatibilidad/estabilidad en

Preparación para la administración mediante sonda nasogástrica o de gastrostomía:

• Hipersensibilidad al principio activo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reducción de la absorción de fenilbutirato en la insuficiencia pancreática o malabsorción intestinal

Supervisión y análisis de laboratorio

Potencial de otros medicamentos de afectar al amoniaco

Ácido valproico y haloperidol

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede descartar un posible efecto sobre la isoenzima CYP2D6 y se recomienda precaución en

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Tabla de reacciones adversas

Clasificación por órganos y

Notificación de sospechas de reacciones adversas

El AFA, metabolito activo de fenilbutirato de glicerol, se asocia a signos y síntomas de neurotoxicidad

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Fenilbutirato de glicerol es un medicamento de unión al nitrógeno. Se trata de un triglicérido que

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos en pacientes adultos con TCU

Estudio de extensión abierto no controlado en adultos

Estudios clínicos en pacientes pediátricos con TCU

La media de la concentración de glutamina en sangre también fue no significativamente inferior

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los

La reversión del deterioro neurológico preexistente es improbable después del tratamiento y el

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La elaboración de modelos de farmacocinética poblacional y las simulaciones de administración

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Fenilbutirato de glicerol no fue tumorigénico en dosis de hasta 1000 mg/kg/día en un estudio de

Fenilbutirato de glicerol se ha evaluado en varios estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no ha

Efectos sobre la fertilidad

Estudios del desarrollo

Estudio en animales inmaduros

6.1 Lista de excipientes

6.3 Periodo de validez

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada frasco contiene 25 ml de líquido.

Tamaños de los envases de inicio:

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se ha demostrado la compatibilidad química de fenilbutirato de glicerol con los tubos de silicona de

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Horizon Pharma Ireland Limited

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

Fecha de la primera autorización: 27 de noviembre de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA